CN108101900B

CN108101900B - 阿齐沙坦的制备方法

Info

Publication number: CN108101900B
Application number: CN201810079176.9A
Authority: CN
Inventors: 郝志海; 崔宁; 张允�; 王翠翠; 仇渡先
Original assignee: Kexing Biopharmaceutical Co ltd
Current assignee: Kexing Biopharmaceutical Co ltd
Priority date: 2018-01-26
Filing date: 2018-01-26
Publication date: 2021-03-30
Anticipated expiration: 2038-01-26
Also published as: CN108101900A

Abstract

本发明公开了一种阿齐沙坦的制备方法，具体地本发明公开的阿齐沙坦的制备方法，包括步骤：将阿齐沙坦粗品投入有机溶剂中，搅拌加热溶解；和降温析晶，过滤获得阿齐沙坦精制品。本发明使用结晶的工艺对阿齐沙坦粗品进行精制，可以显著提高阿齐沙坦精制品的纯度。

Description

阿齐沙坦的制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体地说，本发明涉及一种阿齐沙坦的制备方法。

背景技术

阿齐沙坦(azilsartan)是新一代抗高血压药，属于选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)类。由日本武田制药开发，2012年1月在日本获得上市批准。阿齐沙坦通过阻断血管紧缩素II受体的活动而达到降低血压的效果，与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点。

阿齐沙坦不仅拮抗血管紧张素II的1型受体(AT1受体)，还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险，是一种双重功能ARBs。临床试验证明阿齐沙坦具有较好疗效，且不良反应发生率较低，依从性较好。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿齐沙坦的制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种阿齐沙坦的制备方法，所述方法包括步骤：

(1)将阿齐沙坦粗品投入有机溶剂中，搅拌加热溶解；

(2)降温析晶，过滤获得阿齐沙坦精制品。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述有机溶剂选自下组的一种或多种：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、和N,N-二甲基乙酰胺。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述有机溶剂选自下组的一种或多种：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二甲亚砜、和N,N-二甲基甲酰胺。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，将阿齐沙坦粗品溶于有机溶剂中之后或溶解过程中，向溶液中加入微晶纤维素，搅拌分散均匀；然后过滤或离心去除所述微晶纤维素。

在另一优选例中，所述阿齐沙坦粗品和所述微晶纤维素的重量比为100：10-0.5；优选为100：5-1。

在另一优选例中，所述微晶纤维素为酯化改性的微晶纤维素。

在另一优选例中，所述微晶纤维素为月桂酸、或豆蔻酸酯化改性的微晶纤维素。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述阿齐沙坦粗品和所述有机溶剂的投料比为1kg:5～30L；优选为1kg:8～20L。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，溶解过程中，将溶液温度加热至65～85℃，搅拌溶解完全；优选为70～80℃。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，降温至0～15℃进行析晶；优选为0～8℃。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，将所述阿齐沙坦粗品和所述微晶纤维素投入有机溶剂中，搅拌加热至65～85℃；然后降温至0～15℃进行析晶；析晶结束后再搅拌加热至60～75℃，过滤或离心去除所述微晶纤维素。

本发明的第二方面，提供了一种阿齐沙坦原料药，所述阿齐沙坦原料药中的阿齐沙坦通过本发明本发明第一方面所述的方法制备而得。

在另一优选例中，所述阿齐沙坦原料药中，如下杂质A、杂质B、杂质C、和/或杂质D的HPLC含量低于0.1％；优选地，低于0.05％：

附图说明

图1是本发明实施例中使用的阿齐沙坦粗品的HPLC检测图谱；

图2是本发明代表性的实施例精制获得的阿齐沙坦的HPLC检测图谱。

具体实施方式

阿齐沙坦(azilsartan)，化学名为2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，化学结构式如下式(I)：

阿齐沙坦中所含的杂质与其合成工艺及结构密切相关。阿齐沙坦中的杂质与4,5-二氢-5-氧代-噁二唑环侧基及苯并咪唑侧基稳定性有关。常见的杂质如下：

现有技术中采用一般采用乙酸乙酯或乙醇对阿齐沙坦进行精制。采用乙酸乙酯精制可以获得阿齐沙坦乙酸乙酯溶剂合物。但是该方法不能除杂质D，并且杂质A会随着样品放置时间的延长而增加。

采用乙醇精制的过程中，杂质D含量一般稳定，但是容易引入乙醇酯化的杂质C，杂质A也会略有增加。

因此，现有的阿齐沙坦精制方法不能有效清除杂质D，而且较难控制杂质A的增加，采用醇类溶剂很容易引入新的酯化杂质。结晶过程中，母液回收所得的粗品无法回收利用，因此，原料浪费严重。

本发明人在研究阿齐沙坦的精制工艺过程中，意外发现使用月桂酸酯化改性的微晶纤维素能够有效去除阿齐沙坦粗品中的杂质，获得高纯度阿齐沙坦精制品。

月桂酸酯化改性的微晶纤维素的制备方法如下：

将微晶纤维素与月桂酸乙醇溶液(质量浓度约15％)混合，微晶纤维素与月桂酸乙醇溶液的用量比为40g/L。在120℃反应120分钟，然后过滤，用无水乙醇离心洗涤，干燥后得到月桂酸酯化改性的微晶纤维素。

虽然实验结果表明，使用未经酯化改性的微晶纤维素也能够在一定程度上吸附杂质，但是未酯化改性的微晶纤维素对阿齐沙坦的吸附量较大，因而会显著降低阿齐沙坦精制品的收率。采用上述类似的方法，分用豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸对微晶纤维素进行酯化，并验证了吸附效果，其中，硬脂酸酯化的微晶纤维素杂质去除效果最差对杂质A和杂质B几乎没有去除效果；棕榈酸酯化的微晶纤维素对杂质A和杂质B去除效果不佳；豆蔻酸酯化的微晶纤维素对杂质的去除效果与月桂酸酯化改性的微晶纤维素相当，但是当采用乙醇精制工艺时，杂质C的剩余含量较高。因此，月桂酸酯化改性的微晶纤维素对杂质去除的综合效果最佳，不仅能够有效去除各种杂质，而且使用乙醇精制工艺时，杂质C的含量不会增加。

在本发明的一个实施方式中，将阿齐沙坦粗品和月桂酸酯化改性的微晶纤维素一起投入溶剂中，加热阿齐沙坦粗品溶解后，过滤去除微晶纤维素，然后降温析晶。

在本发明的一个优选地实施方式中，将阿齐沙坦粗品和月桂酸酯化改性的微晶纤维素一起投入溶剂中，加热后降温析晶，然后再加热溶解，过滤去除微晶纤维素，可以更有效的提高对杂质A和杂质B的去除效率。与上述仅在阿齐沙坦粗品溶解状态下，使用微晶纤维素除杂的工艺相比，杂质A和杂质B的去除效率可以提高40％以上。

本发明使用高效液相色谱(HPLC)分析的方法，检测精制过程中杂质去除的情况。

HPLC分析条件如下：

反相硅胶C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；以pH为2.5磷酸水溶液为流动相A，以pH为2.5的磷酸水溶液和乙腈体积比10：90为流动相B，梯度洗脱(30min,流动相A 100％至流动相B 100％)；检测波长为250nm；流速为0.8ml/min。

阿齐沙坦粗品的HPLC检测图谱如图1所示。

检测结果(主峰为阿齐沙坦)表明，阿齐沙坦粗品中杂质A、杂质B、杂质C和杂质D的含量均较高。

表1

峰名	相对保留时间	含量(HPLC)
			杂质A	0.656	0.465％
杂质B	0.752	0.546％
			阿齐沙坦	1	97.654％
杂质C	1.83	0.132％
			杂质D	2.437	0.367％

本发明的优点在于，使用结晶的工艺对阿齐沙坦粗品进行精制，可以显著提高阿齐沙坦精制品的纯度。同时，在精制过程中，使用月桂酸酯化改性的微晶纤维素去除粗品中的杂质，不仅能够有效去除各种杂质，而且使用乙醇精制工艺时，杂质C的含量不会增加。

下面结合具体实施例，进一步详陈本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明详细条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。

实施例1

本实施例提供的阿齐沙坦的制备方法包括步骤：

将阿齐沙坦粗品500g和月桂酸酯化改性的微晶纤维素25g投入6L乙醇中，搅拌加热至75℃，然后搅拌(50rpm)降温至0～5℃，析晶2h。

升温至75℃，搅拌60min，过滤去除微晶纤维素。然后搅拌(50rpm)降温至0～5℃，析晶2h。再次升温至75℃，搅拌溶解后，过滤去除微晶纤维素。

滤液降温至0～5℃，搅拌析晶8h，过滤，用冷水洗涤晶体两次，干燥3h得到阿齐沙坦精制品406g。

HPLC检测获得的阿齐沙坦精制品中，阿齐沙坦含量99.836％、杂质A含量为0.032％，杂质B含量为0.046％，杂质C、杂质D未检出。HPLC检测检测图谱如图2所示，检测结果如表2所示。

表2

峰名	精制后含量
		杂质A	0.032％
杂质B	0.046％
		阿齐沙坦	99.836％
杂质C	-
		杂质D	-

实施例2

本实施例提供的阿齐沙坦的制备方法包括步骤：

将阿齐沙坦粗品100g和月桂酸酯化改性的微晶纤维素4g投入2L丙酮中，搅拌加热至70℃，然后搅拌(60rpm)降温至0～5℃，析晶2h。

升温至70℃，搅拌50min，过滤去除微晶纤维素。

滤液降温至0～5℃，搅拌析晶6h，过滤，用冷水洗涤晶体两次，干燥1h得到阿齐沙坦精制品82.4g。

HPLC检测获得的阿齐沙坦精制品中，阿齐沙坦含量99.786％、杂质A含量为0.038％，杂质B含量为0.052％，杂质C、杂质D未检出。检测结果如表3所示。

表3

峰名	精制后含量
		杂质A	0.038％
杂质B	0.052％
		阿齐沙坦	99.786％
杂质C	-
		杂质D	-

实施例3

本实施例提供的阿齐沙坦的制备方法包括步骤：

将阿齐沙坦粗品200g和月桂酸酯化改性的微晶纤维素15g投入4L异丙醇中，搅拌加热至75℃，然后搅拌(50rpm)降温至0～5℃，析晶2h。

滤液降温至0～5℃，搅拌析晶6h，过滤，用冷水洗涤晶体两次，干燥3h得到阿齐沙坦精制品163g。

HPLC检测获得的阿齐沙坦精制品中，阿齐沙坦含量99.924％、杂质A含量为0.026％，杂质B含量为0.037％，杂质C、杂质D未检出。检测结果如表4所示。

表4

峰名	精制后含量
		杂质A	0.026％
杂质B	0.037％
		阿齐沙坦	99.924％
杂质C	-
		杂质D	-

实施例4

本实施例提供的阿齐沙坦的制备方法包括步骤：

将阿齐沙坦粗品500g和月桂酸酯化改性的微晶纤维素20g投入3L N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌加热至80℃，然后搅拌(50rpm)降温至0～5℃，析晶2h。

升温至80℃，搅拌40min，过滤去除微晶纤维素。然后搅拌(50rpm)降温至0～5℃，析晶2h。再次升温至80℃，搅拌溶解后，过滤去除微晶纤维素。

滤液降温至0～5℃，搅拌析晶6h，过滤，用冷水洗涤晶体两次，干燥3h得到阿齐沙坦精制品462g。

HPLC检测获得的阿齐沙坦精制品中，阿齐沙坦含量99.735％、杂质A含量为0.046％，杂质B含量为0.048％，杂质C未检出、杂质D含量为0.013％。检测结果如表1所示。

表5

峰名	精制后含量
		杂质A	0.046％
杂质B	0.048％
		阿齐沙坦	99.924％
杂质C	-
		杂质D	0.013％

实施例5

本实施例提供的阿齐沙坦的制备方法包括步骤：

将阿齐沙坦粗品100g和月桂酸酯化改性的微晶纤维素5g投入3L N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌加热至90℃，然后搅拌(50rpm)降温至0～5℃，析晶2h。

升温至90℃，搅拌30min，过滤去除微晶纤维素。

滤液降温至0～5℃，搅拌析晶6h，过滤，用冷水洗涤晶体，干燥3h得到阿齐沙坦精制品87g。

HPLC检测获得的阿齐沙坦精制品中，阿齐沙坦含量99.716％、杂质A含量为0.052％，杂质B含量为0.063％，杂质C未检出、杂质D含量为0.018％。检测结果如表1所示。

表5

峰名	精制后含量
		杂质A	0.052％
杂质B	0.063％
		阿齐沙坦	99.924％
杂质C	-
		杂质D	0.018％

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种阿齐沙坦的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(1)将阿齐沙坦粗品投入有机溶剂中，搅拌加热溶解；和

(2)降温析晶，过滤获得阿齐沙坦精制品；

其中，所述步骤(1)中，所述有机溶剂选自下组的一种或多种：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、和N,N-二甲基乙酰胺；

并且，所述步骤(1)中，将阿齐沙坦粗品溶于有机溶剂中之后或溶解过程中，向溶液中加入微晶纤维素，搅拌分散均匀；然后过滤或离心去除所述微晶纤维素；其中，所述微晶纤维素为月桂酸酯化改性的微晶纤维素。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，将阿齐沙坦粗品和微晶纤维素一起投入所述有机溶剂中，搅拌加热；然后过滤或离心去除所述微晶纤维素。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述阿齐沙坦粗品和所述微晶纤维素的重量比为100：10-0.5。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述阿齐沙坦粗品和所述微晶纤维素的重量比为100：5-1。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述阿齐沙坦粗品和所述有机溶剂的投料比为1kg:5～30L。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，溶解过程中，将溶液温度加热至65～85℃，搅拌溶解完全。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，溶解过程中，将溶液温度加热至70～80℃。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，降温至0～15℃进行析晶。