CN111303071A - 一种非布司他杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种非布司他杂质的合成方法，本发明以2‑[3‑醛基‑4‑异丁氧基苯基]‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸为原料，通过四步合成方法制备得到非布司他杂质。本发明提供的合成工艺采用的反应条件温和，无需特殊化学试剂，产率高，纯度高达99％，可以作为标准品或对照品用于非布司他系列产品的质量控制。
Description
【技术领域】
本发明属于化学制药领域，涉及化学药物非布司他杂质以及其制备的方法。
【背景技术】
非布司他(Febuxostat),化学名：2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，结构式如下：
非布司他(febuxostat，TMX-67，TEI-6720)是帝人(Teijin)公司合成的新一代抗痛风药物，显示出极好的活性，它是一种选择性黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂，具有良好的开发前景。与别嘌呤治疗痛风的药物对比非布司他具有明显优势：对黄嘌呤氧化酶有明显的抑制作用，降低尿酸的能力更强大、更持久，不会影响嘌呤和吡啶代谢中各种酶的活性、更安全。
非布司他作为抗痛风药上市销售，其药品质量必须得到有效控制。药品质量一般是通过药品物理性状的观察、物理常数的测定、杂质及其限度检查、含量测定等来控制，其中药品的杂质(impurity)是药品中不具治疗作用，或对人体有危害或影响药品质量的物质，一般在药品中的含量较低，不易检测出来，但可能会严重影响药品质量，引起严重药物不良反应。按杂质来源不同，可分为一般杂质和特殊杂质：一般杂质是指在自然界中分布较广，在药物的生产和贮藏过程中容易引入的一般性杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属等；特殊杂质是指在药物生产和贮藏过程中引入的特定杂质，特别是在化学药品的生产过程中，由于采用了特殊的化学原料经过一系列的化学反应制备，在化学反应的时候发生副反产生，产生副产物杂质，或者药品在储藏过程中，由于遭受氧化、还原、高温、高湿、酸和碱等条件的破坏，产生一些特殊降解杂质，这些杂质一般称为药物的特殊杂质，如本发明专利所述的化合物1。
根据我国食品药品监督管理总局药品审批中心发布的《化学药物杂质研究技术指导原则》，对化学原料药中的杂质限度做了严格规定：
由表中规定的化学原料药杂质限度可见，超过0.10％的杂质需做化学结构确证，并将杂质控制在质控限度0.15％以下，如超过此限度，需要充分的依据，即杂质完整的药理毒理实验数据，以证明质控范围内杂质不会引起药物的不良反应。
由于药品中的杂质可能会给患者带来严重不良反应，如本发明专利所述的化合物1可能是是非布司他不良反应(如肾脏功能异常，全身性疼痛，心律失常，QT间期延长，肝毒性，发热，腹泻，恶心，呕吐，等)产生的主要原因之一，因此在药物开发与研究的过程中，需要将可能产生的杂质研究清楚。为达到药品严格的杂质控制要求，制药公司在药物开发过程中，要充分的研究药物生产和贮藏过程中可能产生的杂质。但往往在药物开发过程中，由于对生产工艺研究不够充分，或者药物降解破坏研究不够完善等原因，常常造成杂质研究遗漏，而这些遗漏的杂质可能会带来严重的药物不良反应，其造成的后果不堪设想。因此，必须充分发现和研究药物生产和储藏过程中产生的杂质，并将其控制在质控限度以下，对超过质控限度的药品杂质，需对该杂质药理毒理性质做全面分析和研究，来确保药品质量安全可靠。
为了全面研究药品中杂质药理毒理性质，必需制备纯度较高的杂质对照品，而众所周知，药物中的杂质是由副反应或降解反应产生，一般成分复杂，提纯和分离的难度极大，而采用化学反应定向合成杂质的难度极高，这也使得制备高纯度药物杂质对照品成为制约目前国内制药公司药品研发的最关键因素。由此可见，在药品的开发过程中，充分研究和发现药物中的杂质，并且找到一种简单且有效制备高纯度杂质对照品的方法，显得尤为重要。
非布司他原料药生产过程是以特定的化学原料经过一系列的化学反应制备，根据目前国内外专利及文献((例如JPH06329647A))报道的制备方法，化合物6经过一系类化学反应制备非布司他，合成路线如下：
在开发此工艺路线的时候，经过对合成路线的仔细研究，充分考察可能的副反应杂质和降解杂质，并通过科学的化学光谱分析，我们惊奇的在非布司他原料药成品中发现了杂质化合物1，其结构通式如下：
与此同时，文献“非布索坦杂质的研究”姚刚,张彦君,李胜伟.化学与生物工程,2014,31(11):63-66.报道了3种不同取代基的非布司他杂质及其合成方法，报道的三种杂质结构式如下：
但未提出本发明提出的其他基团的杂质及合成方法，在药物研发和质量控制的过程当中，新杂质的发现和制备往往对于该药物品种的质量研究具有不容忽视的重要作用。
因此有必要发现非布司他中其他新杂质的存在，提供多种高纯度杂质对照品，对完善非布司他杂质研究以及药物不良反应风险控制起到重要作用。
【发明内容】
本发明是一种制备非布司他杂质的新思路和新方法，该方法通过四步简单化学反应可得化合物1，且所用的原料2-[3-甲酰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸(化合物5)国内市场大量供应，便宜易得，采用的反应条件温和，无需特殊化学试剂，所制备得到的化合物1纯度高，非常适合作为杂质对照品，供分析方法研究以及药理毒理实验的研究。简而言之，该方法是一种经济、高效、简单的制备方法，其合成路线如下：
本发明提供的非布司他杂质的合成步骤如下：
A)化合物5在第一溶剂和缚酸剂作用下与卤代物在60-80℃下缩合反应5-24h得到化合物4；
B)化合物4在第二溶剂中与氧化剂于50℃下反应12h得到化合物3；
C)化合物3在第一催化剂作用下，与第三溶剂在80-100℃下酯化反应12-24h得到化合物2；其结构式为：
其中，步骤C)中所述R1基团为苄基(Bn)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅氧基羰基(Teoc)、甲基(Me)、乙基(Et)，优选Bn、Cbz、Me、Et。
步骤C)中所述R2基团为Me、Et。
D)化合物2在第二催化剂的作用下，与第四溶剂在50℃下反应12h得到化合物1。
本发明提供的非布司他杂质的合成步骤，更进一步地：
步骤A)中，所述卤代物通式为R1X，所述基团X优选溴、氯、碘，更优选溴。
步骤A)中，所述卤代物与所述化合物5的摩尔数比优选(1-10)：1。
步骤A)中，所述缚酸剂，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，其用量与化合物5的摩尔数比优选(1-10)：1，更优选(1-2)：1。
步骤A)中，所述第一溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)；其体积用量与化合物5的质量比优选(1-100)ml：1g。
步骤B)中，所述氧化剂，优选高锰酸钾、间氯过氧苯甲酸、过氧化氢，更优选高锰酸钾；其用量与化合物4的摩尔数比优选(1-10)：1，更优选(1-3)：1。
步骤B)中，所述第二溶剂，优选甲苯、四氢呋喃、二氧六环；其体积用量与化合物4与质量比优选(1-100)ml：1g。
步骤C)中，所述催化剂，优选溴化氢、氯化氢、碘化氢；其用量与化合物3的摩尔比优选(1-100)：1，更优选(1-5)：1。
步骤C)中，所述第三溶剂，优乙醇、甲醇、乙酸乙酯；其体积用量与化合物3的质量比优选(1-100)ml：1g。
步骤D)中，所述催化剂，优选钯碳、二氧化铂、雷尼镍，更优选钯碳。其用量与化合物2的质量比优选(0.01-100)：1。
步骤D)中，所述第四溶剂，优选甲醇、四氢呋喃，乙醇，乙酸乙酯，其用量与化合物2的体积与质量比优选(1-100)ml：1g。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
本发明提供了一种非布司他杂质的合成方法，采用的反应条件温和，无需特殊化学试剂，产率高，纯度高达99％，对完善非布司他杂质研究以及药物不良反应风险控制起到重要作用，可以作为标准品或对照品用于非布司他系列产品的质量控制。
本发明还提供了一种有效分析化合物1检测方法：
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.02％磷酸水溶液为流动相A，以0.02％磷酸乙腈溶液为流动相B，柱温30℃，流速1.0ml/分，进样体积10微升，检测波长214nm，理论塔板数不低于2500。梯度特征：
| 时间(min) | A(％) | B(％) |
| 0 | 50 | 50 |
| 40 | 10 | 90 |
| 50 | 10 | 90 |
| 50.1 | 50 | 50 |
| 60 | 50 | 50 |
【附图说明】
本发明附加的附图使实施例描述的结果变得更加明显，其中：
图1为根据本发明实施例得到化合物1(R2＝Et)的核磁氢谱；
图2为根据本发明实施例得到化合物1(R2＝Et)的质谱；
图3为根据本发明实施例得到化合物1(R2＝Et)的液相谱。
【具体实施方式】
为了使本发明的目的、技术方案和有益技术效果更加清晰明白，以下结合附图和具体实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的具体实施方式仅仅是为了解释本发明，并不是为了限定本发明。
实施例一：
S1：化合物4的制备(R1＝Bn)
反应瓶内加入化合物520.00g(0.063mol)，BnBr0.063mol，加入N,N-二甲基甲酰胺200ml，碳酸铯0.063mol，80℃反应12h，加水，过滤，干燥得到化合物4(R1＝Bn)，15.21g，纯度95.51％。
S2：化合物3的制备(R1＝Bn)
反应瓶内加入化合物4(R1＝Bn)10.00g(0.024mol)，高锰酸钾0.24mol，加入甲苯100ml，50℃反应12h，过滤，滤液旋干经分离纯化得到化合物3(R1＝Bn)7.40g，纯度96.24％。
S3：化合物2(R1＝Bn，R2＝Et)的制备
反应瓶内加入化合物3(R1＝Bn)3.00g(0.07mol)，乙醇30ml，加入溴化氢0.07mol，100℃反应12h，调碱后减压浓缩，经分离纯化得到化合物2(R1＝Bn，R2＝Et)1.21g，纯度82.67％。
S4：化合物1(R2＝Et)的制备
反应瓶内加入化合物2(R1＝Bn，R2＝Et)0.71g，Pd/C 0.10g,乙醇5.6ml，50℃反应12h，过滤，减压浓缩，经分离纯化得到化合物1(R2＝Et)0.52g。
图1为根据实施例一得到化合物1(R2＝Et)的核磁氢谱，化合物1(R2＝Et)的1HNMR结果如下：
1HNMR(DMSO-d6,400MHZ):13.36(s,1H),8.23(d,1H),8.07-8.10(m,1H),7.26(d,1H),4.32(t,2H),3.91(d,2H),2.67(s,3H),1.99-2.11(m,1H),1.26-1.34(m,3H),1.18-1.99(t,6H)
图2为根据实施例一得到化合物1(R2＝Et)的质谱，结果为：MS(m/z):364.1(M+1)+
图3为根据实施例一得到化合物1(R2＝Et)的液相谱，峰面积数据如表1所示。
表1：
由表1中数据可得实施例1制得的非布司他杂质纯度为99.57％。
实施例二：
S5：化合物4(R1＝Cbz)的制备
反应瓶内加入化合物520.00g(0.063mol)，Cbz-Br 15.32g(0.71mol)，加入DMF20ml，碳酸铯22.56g(0.69mol)，60℃反应24h，加水，过滤，干燥得到化合物4(R1＝Cbz)13.25g，纯度93.25％。
S6：化合物3(R1＝Cbz)的制备
反应瓶内加入化合物4(R1＝Cbz)11.23g(0.025mol)，间氯过氧苯甲酸0.025mol，加入四氢呋喃11ml，50℃反应12h，过滤，滤液旋干经分离纯化得到化合物3(R1＝Cbz)3.51g，纯度91.32％。
S7：化合物2(R1＝Cbz，R2＝Me)的制备
反应瓶内加入化合物3(R1＝Cbz)3.20g(0.007mol)，甲醇64ml，加入HBr0.035mol，80℃反应24h，调碱后减压浓缩，经分离纯化得到化合物2(R1＝Cbz，R2＝Me)0.91g，纯度87.33％。
S8：化合物1(R2＝Me)的制备
反应瓶内加入反应瓶内加入化合物2(R1＝Cbz，R2＝Me)0.70g，PtO20.007g,甲醇14ml，50℃反应12h，过滤，减压浓缩，经分离纯化得到化合物1(R2＝Me)0.32g，纯度95.24％。
实施例三：
S9：化合物4(R1＝Me)的制备
反应瓶内加入化合物520.00g(0.063mol)，MeBr 0.63mol，碳酸钾0.63mol，加入DMSO 400ml，60℃反应5h，旋干柱层析分离纯化，干燥得到化合物4(R1＝Me)11.23g，纯度96.37％。
S10：化合物3(R1＝Me)的制备
反应瓶内加入化合物4(R1＝Me)10.22g(0.031mol)，KMnO45.02g(0.032mol)，加入甲苯1000ml，50℃反应12h，过滤，滤液旋干经分离纯化得到化合物3(R1＝Me)3.24g，纯度94.23％。
S11：化合物2(R1＝Me，R2＝Et)的制备
反应瓶内加入化合物3(R1＝Me)3.01g(0.009mol)，乙醇和乙酸乙酯混合溶剂300ml，加入溴化氢0.9mol，90℃反应18h，调碱后减压浓缩，经分离纯化得到化合物2(R1＝Me，R2＝Et)1.21g，纯度88.31％。
S12：化合物1(R2＝Et)的制备
反应瓶内加入反应瓶内加入化合物2(R1＝Me，R2＝Et)0.89g，Pd/C 0.01g,乙酸乙酯89ml，50℃反应12h，过滤，减压浓缩，经分离纯化得到化合物1(R2＝Et)0.12g，纯度96.35％。
实施例四：
S13：化合物4(R1＝Alloc)的制备
反应瓶内加入化合物520.00g(0.063mol)，AllocBr 0.63mol，加入N-甲基吡咯烷酮2000ml，碳酸铯2.26g(0.069mol)，80℃反应12h，加水，过滤，干燥得到化合物4(R1＝Alloc)16.53g，纯度94.85％。
S14：化合物3(R1＝Alloc)的制备
反应瓶内加入化合物4(R1＝Alloc)14.32g(0.033mol)，双氧水0.1mol，加入二氧六环150ml，50℃反应12h，过滤，滤液旋干经分离纯化得到化合物3(R1＝Alloc)4.63g，纯度95.32％。
S15：化合物2(R1＝Alloc，R2＝Me)的制备
反应瓶内加入化合物3(R1＝Alloc)4.00g，甲醇4ml，加入碘化氢0.04mol，100℃反应24h，调碱后减压浓缩，经分离纯化得到化合物2(R1＝Alloc，R2＝Me)2.32g，纯度91.78％。
S16：化合物1(R2＝Me)的制备
反应瓶内加入反应瓶内加入化合物2(R1＝Alloc，R2＝Me)1.52g，Pd/C 0.76g,乙酸乙酯12ml，50℃反应12h，过滤，减压浓缩，经分离纯化得到化合物1(R2＝Teoc)0.53g，纯度97.56％。
实施例五：
S17：化合物4的制备(R1＝Et)
反应瓶内加入化合物520.00g(0.063mol)，EtBr 0.63mol，加入DMF 160ml，碳酸铯2.26g(0.069mol)，60℃反应20h，旋干柱层析分离纯化，干燥得到化合物4(R1＝EtOH)6.32g，纯度94.27％。
S18：化合物3的制备(R1＝Et)
反应瓶内加入化合物4(R1＝Et)6.00g(0.017mol)，高锰酸钾2.23g(0.014mol)，加入四氢呋喃100ml，50℃反应12h，过滤，滤液旋干经分离纯化得到化合物3(R1＝Et)4.24g，纯度93.22％。
S19：化合物2(R1＝Et，R2＝Me)的制备
反应瓶内加入化合物3(R1＝Et)3.02g，甲醇60ml，加入氯化氢0.035mol，100℃反应24h，调碱后减压浓缩，经分离纯化得到化合物2(R1＝Et，R2＝Me)0.45g，纯度91.56％。
S20：化合物1(R2＝Me)的制备
反应瓶内加入化合物2R1＝Et，R2＝Me)0.30g，Pd/C 0.12g,甲醇5ml，50℃反应12h，过滤，减压浓缩，经分离纯化得到化合物1(R2＝Me)0.11g，纯度96.55％。
本发明并不仅仅限于说明书和实施方式中所描述，因此对于熟悉领域的人员而言可容易地实现另外的优点和修改，故在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念的精神和范围的情况下，本发明并不限于特定的细节、代表性的设备和这里示出与描述的图示示例。
Claims (10)
1.一种非布司他杂质的合成方法，该非布司他杂质的结构如下：
其特征在于，所述基团R2为甲基、乙基中的一种。
2.根据权利要求1所述的非布司他杂质，其特征在于，按照以下方法合成：
A)卤代物、缚酸剂和2-[3-醛基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸于第一溶剂中缩合反应得到化合物4，其结构式为：
所述基团R1为苄基、苄氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅氧基羰基、甲基、乙基中的一种；
B)氧化剂和化合物4在第二溶剂中发生氧化反应得到化合物3，其结构式为：
C)化合物3在第一催化剂作用下，与第三溶剂发生酯化反应得到化合物2，其结构式为：
D)化合物2在第二催化剂作用下，与第四溶剂发生取代反应得到化合物1，所述化合物1即为非布司他杂质。
3.根据权利要求2中的非布司他杂质合成方法，其特征在于：
步骤A):取摩尔数比为(1-10)：(1-10)：1的卤代物、缚酸剂和2-[3-醛基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸于第一溶剂中在60-80℃下反应5-24h得到化合物4；
所述卤代物的通式为R1X，所述基团X为溴、氯、碘中的一种；
所述缚酸剂，为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种；
所述卤代物、缚酸剂和2-[3-醛基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸摩尔比为(1-10)：(1-10)：1；
所述第一溶剂为为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮的一种；
所述第一溶剂的体积与2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的质量比为1—100ml：1g；
步骤B):取摩尔比为(1-10)：1的与氧化剂和化合物4，加第二溶剂，于50℃下反应12h得到化合物3；
所述氧化剂，为高锰酸钾、间氯过氧苯甲酸、过氧化氢中的一种；
所述第二溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氧六环中的一种或几种；
所述第二溶剂的体积与化合物4的质量比为(1—100)ml：1g；
步骤C):化合物3在第一催化剂作用下，与第三溶剂在80-100℃下反应12-24h得到化合物2；
所述第一催化剂，为溴化氢、氯化氢、碘化氢的一种；
所述第一催化剂与化合物3的摩尔比为(1—100)：1；
所述基团R2为甲基时所述第三溶剂为甲醇，当所述基团R2为乙基时所述第三溶剂溶剂为乙醇、乙酸乙酯的一种或两种；
所述第三溶剂的体积与化合物3的质量比为(1—100)ml：1g；
步骤D):化合物2在第二催化剂作用下，与第四溶剂在50℃下反应12h得到化合物1；
所述第二催化剂，为钯碳、二氧化铂、雷尼镍中的一种；
所述第二催化剂与化合物2的质量比为(0.01—100)：1；
所述第四溶剂，为甲醇、四氢呋喃，乙醇，乙酸乙酯中的一种或几种；
所述第四溶剂的体积与化合物2的质量比为(1—100)ml：1g。
4.根据权利要求2中的非布司他杂质合成方法，其特征在于，步骤A)中所述卤代物R1X中基团R1为苄基、苄氧羰基、甲基、乙基中的一种。
5.根据权利要求2中的非布司他杂质合成方法，其特征在于，步骤A)中所述缚酸剂和2-[3-醛基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸摩尔比为(1-2)：1。
6.根据权利要求2中的非布司他杂质合成方法，其特征在于，步骤B)中所述氧化剂为高锰酸钾。
7.根据权利要求2中的非布司他杂质合成方法，其特征在于，步骤B)中所述氧化剂与化合物4的摩尔比为(1-3)：1。
8.根据权利要求2中的非布司他杂质合成方法，其特征在于，步骤C)所述催化剂与化合物3的摩尔比为(1—5)：1。
9.根据权利要求2中的非布司他杂质合成方法，其特征在于，步骤D)中所述催化剂为钯碳。
10.如权利要求1中所述非布司他杂质合成方法在作为标准品或对照品用于非布司他系列产品的质量控制的用途。
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| CN112961119A (zh) * | 2021-01-21 | 2021-06-15 | 廊坊师范学院 | 一种非布司他杂质的制备方法 |
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