CN114685349A - 顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备方法 - Google Patents
顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种顺‑外‑二环[2.2.1]庚烷‑2,3‑二甲酰亚胺的制备方法，包括以下步骤：A)将式IV所示结构的化合物、第一溶剂、金属还原剂和催化剂混合，进行加热反应，得到的反应液经过后处理，得到浓缩物；B)将所述浓缩物与水混合，得到的混合液进行降温析晶，得到式I所示结构的顺‑外‑二环[2.2.1]庚烷‑2,3‑二甲酰亚胺。本发明提供的顺‑外‑二环[2.2.1]庚烷‑2,3‑二甲酰亚胺的制备方法具有较高的收率和纯度，杂质A和杂质B均未检出，同时，操作简便、生产效率高、安全，适用于工业化大生产，具有良好的市场应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备方法。
背景技术
坦度螺酮属于氮杂螺酮类药物，是由日本住友制药株式会社开发的具有选择性作用于脑内的5-HT1A受体的抗精神病药物，主要用于治疗焦虑或其他伴焦虑状态的疾病。坦度螺酮能够高度选择地与集中分布在情感中枢的海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系统以及缝腺核的5-HT1A受体结合，激动5-HT1A自身受体，发挥抗焦虑作用。坦度螺酮还可以同时发挥一定的抗抑郁作用。由于作用机制的特异性，坦度螺酮在临床上用于治疗焦虑症时，具有用药安全性高、副作用较少、镇静催眠作用弱、无松弛肌肉作用、无依赖性和停药戒断现象、长期应用后在体内无蓄积等优点。经长期临床实践证明，坦度螺酮对各种神经症所致的焦虑状态，轻中度抑郁症，以及多种躯体疾病如高血压、消化性溃疡等伴发的焦虑和/或抑郁状态都有良好的疗效，明显改善患者精神与躯体症状。作为身心共病的基础用药，坦度螺酮的临床应用前景广阔。
顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺(如式I所示)是合成坦度螺酮的重要中间体。
现有文献报道了多种顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺的合成方法。文献(Chem.Pharm.Bull.,1995，43：2139-2151)报道的合成方法中，以式III化合物经钯炭催化氢化还原得到式II化合物，再与氨水反应制得式I化合物。该方法收率不高，且需要高温封管反应，对设备要求苛刻，不适合大规模生产。
中国专利申请CN102863437A披露了一种式I化合物的制备方法，是将化合物III与氨水反应，制得化合物IV(顺-外-二环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二甲酰亚胺)，再经钯炭催化氢化还原制备得到化合物I。该方法第二步采用氢化的方式还原双键，该反应需要压力反应釜，对实验室和工厂装备要求苛刻；反应中用到的氢气属于易燃易爆气体，气态氢气难以控制和操作，容易泄露，存在较大的安全隐患；反应中使用的钯炭催化剂属于易燃物质，暴露于空气中时容易发生自燃，增加了工业生产的风险。此外，该反应所得化合物I纯度仅为98.34％，其中未反应原料(即化合物IV)和杂质含量为1.66％(见其说明书第[0022]段)。化合物IV在该步骤不能反应完全，会一直残留在产品中，导致最终产品质量不符合药用标准。
中国专利申请CN103896823A披露了化合物I的制备工艺，其是将化合物III与尿素进行反应，制备得到化合物IV，然后再经钯炭催化氢化还原，然后用甲苯重结晶得到化合物I。该反应所得的化合物I纯度最高为99.4％，其中内型异构体杂质(顺-内-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺，以下称杂质A)为0.17％(说明书第[0046]至[0048]段)。该反应未提及是否会有原料化合物IV残留，且该反应对杂质A去除效果不佳，增加了成品中对杂质A除去的难度。本发明人研究发现，该专利方法制备得到的化合物I，其中未反应原料(化合物IV，以下称杂质B)含量为0.37％。杂质A和杂质B会参与后续缩合、成盐反应，传递到最终产品枸橼酸坦度螺酮中，形成相应的杂质-1和杂质-2，导致最终产品质量不符合药用标准。
《中国药典》2020版第二部中，关于枸橼酸坦度螺酮中杂质限度要求如下：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质-1和杂质-2分别按外标法以峰面积计算，均不得超过0.1％，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.1％)，杂质总量不得过0.5％，小于灵敏度溶液主峰面积的色谱峰忽略不计。
因此，控制式I化合物顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺中的杂质A和杂质B的量，对于制备质量符合药典标准的枸橼酸坦度螺酮至关重要。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备方法，产品的收率和纯度均较高。
本发明提供了一种顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备方法，包括以下步骤：
A)将式IV所示结构的化合物、第一溶剂、金属还原剂和催化剂混合，进行加热反应，得到的反应液经过后处理，得到浓缩物；
B)将所述浓缩物与水混合，得到的混合液进行降温析晶，得到式I所示结构的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺；
优选的，所述第一溶剂包括溶剂a和溶剂b；
所述溶剂a选自醚类溶剂和醇类溶剂中的至少一种；
所述溶剂b为水；
所述溶剂a和溶剂b的体积比为2～5：1。
优选的，所述醚类溶剂为四氢呋喃，所述醇类溶剂为异丙醇。
优选的，所述金属还原剂选自锌粉；
所述催化剂选自镍盐和镍盐水合物中的至少一种。
优选的，所述催化剂选自六水合氯化镍或溴化镍。
优选的，所述加热反应为回流反应。
优选的，所述金属还原剂与所述式IV所示结构的化合物的摩尔比为3～5：1；
所述催化剂与所述式IV所示结构的化合物的摩尔比为0.3～0.8：1。
优选的，所述后处理包括：
将所述反应液进行过滤，得到的滤液进行浓缩，将所述浓缩后的产物与第二溶剂混合，分液，浓缩有机层，得到浓缩物；
所述第二溶剂为二氯甲烷。
优选的，步骤B)采用的水与所述式IV所示结构的化合物的用量比为5～10mL：1g。
优选的，所述析晶的温度为0～15℃；
所述降温析晶后，还包括过滤和干燥。
本发明提供了一种顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备方法，包括以下步骤：A)将式IV所示结构的化合物、第一溶剂、金属还原剂和催化剂混合，进行加热反应，得到的反应液经过后处理，得到浓缩物；B)将所述浓缩物与水混合，得到的混合液进行降温析晶，得到式I所示结构的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺。本发明提供的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备方法具有较高的收率和纯度，杂质A和杂质B均未检出，同时，操作简便、生产效率高、安全，适用于工业化大生产，具有良好的市场应用前景。以本发明制备的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺为中间体制备得到的枸橼酸坦度螺酮纯度高，杂质-1和杂质-2均未检出，符合《中国药典》2020版中相关规定。
附图说明
图1为本发明实施例1的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备方法，包括以下步骤：
A)将式IV所示结构的化合物、第一溶剂、金属还原剂和催化剂混合，进行加热反应，得到的反应液经过后处理，得到浓缩物；
B)将所述浓缩物与水混合，得到的混合液进行降温析晶，得到式I所示结构的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺；
本发明先将式IV所示结构的化合物、第一溶剂、金属还原剂和催化剂混合，进行加热反应，得到的反应液经过后处理，得到浓缩物。
本发明对所述式IV所示结构的化合物的来源并无特殊的限制，在本发明的某些实施例中，所述式IV所示结构的化合物按照文献(中国新技术新产品，2014，8，13-14页)中的方法制备，得到的式IV化合物顺-外-二环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二甲酰亚胺的HPLC纯度为99.05％，内型异构体(顺-内-二环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二甲酰亚胺)的含量为0.79％。
在本发明的某些实施例中，所述第一溶剂包括溶剂a和溶剂b，所述溶剂a选自醚类溶剂和醇类溶剂中的至少一种，所述溶剂b为水。在本发明的某些实施例中，所述醚类溶剂为四氢呋喃。在本发明的某些实施例中，所述醇类溶剂为异丙醇。在本发明的某些实施例中，所述溶剂a和溶剂b的体积比为2～5：1。在某些实施例中，所述溶剂a和溶剂b的体积比为3：1、5：1或2：1。
在本发明的某些实施例中，所述第一溶剂与式IV所示结构的化合物的用量比为15～30mL：1g。在某些实施例中，所述第一溶剂与式IV所示结构的化合物的用量比为20mL：1g、30mL：1g或15mL：1g。
在本发明的某些实施例中，所述金属还原剂选自锌粉。
在本发明的某些实施例中，所述金属还原剂与所述式IV所示结构的化合物的摩尔比为3～5：1。在某些实施例中，所述金属还原剂与所述式IV所示结构的化合物的摩尔比为3：1或5：1。
在本发明的某些实施例中，所述催化剂选自镍盐和镍盐水合物中的至少一种。在本发明的某些实施例中，所述催化剂选自六水合氯化镍或溴化镍。
在本发明的某些实施例中，所述催化剂与所述式IV所示结构的化合物的摩尔比为0.3～0.8：1。在某些实施例中，所述催化剂与所述式IV所示结构的化合物的摩尔比为0.8：1、0.3：1或0.5：1。
在本发明的某些实施例中，所述加热反应为回流反应。具体的，可以为：搅拌升温至回流，进行保温反应。在本发明的某些实施例中，所述保温反应的时间为6～13h。在某些实施例中，所述保温反应的时间为10h。
在本发明的某些实施例中，所述后处理包括：
将所述反应液进行过滤，得到的滤液进行浓缩，将所述浓缩后的产物与第二溶剂混合，分液，浓缩有机层，得到浓缩物。
在本发明的某些实施例中，所述第二溶剂为二氯甲烷。
本发明对所述浓缩的方法和参数并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的浓缩的方法和参数即可。在本发明的某些实施例中，得到的滤液浓缩至无明显液滴。
得到浓缩物后，将所述浓缩物与水混合，得到的混合液进行降温析晶，得到式I所示结构的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺。
在本发明的某些实施例中，步骤B)采用的水与所述式IV所示结构的化合物的用量比为5～10mL：1g。在某些实施例中，步骤B)采用的水与所述式IV所示结构的化合物的用量比为8mL：1g、10mL：1g、5mL：1g或7mL：1g。
在本发明的某些实施例中，所述浓缩物与水的混合方式为加热搅拌混合。具体的，可以为：搅拌升温至所述浓缩物完全溶解，得到混合液。
在本发明的某些实施例中，所述析晶的温度为0～15℃。在某些实施例中，所述析晶的温度为5℃、0℃、15℃或10℃。在本发明的某些实施例中，所述析晶的时间为1～5h。在某些实施例中，所述析晶的时间为3h。
在本发明的某些实施例中，所述降温析晶后，还包括过滤和干燥。
本发明对所述过滤的方法和参数并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的过滤的方法和参数即可。
在本发明的某些实施例中，所述干燥为减压干燥。本发明对所述减压干燥的方法和参数并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的减压干燥的方法和参数即可。
本发明对上文采用的原料的来源并无特殊的限制，可以为一般市售。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备方法进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
本发明实施例中式IV所示结构的化合物按照文献(中国新技术新产品，2014，8，13-14页)中的方法制备，得到的式IV化合物顺-外-二环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二甲酰亚胺的HPLC纯度为99.05％，内型异构体(顺-内-二环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二甲酰亚胺)的含量为0.79％。
本发明实施例中式I所示结构的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺中的有关物质采用HPLC分析的色谱条件包括：
使用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用10wt％氢氧化钠溶液调pH至7.5)和乙腈为流动相，体积比为80：20，检测波长为243nm。
本发明实施例中枸橼酸坦度螺酮中的有关物质采用HPLC分析参照《中国药典》2020版第二部第884页，色谱条件包括：
使用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用10wt％氢氧化钠溶液调pH至7.5)和乙腈为流动相，体积比为60：40，检测波长为243nm。
本发明中所述的“HPLC纯度及有关物质数据”等描述，均是按照面积归一化法计算。
实施例1
顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备：
(1)将50.00g(0.306mol)式IV所示结构的化合物、60.11g(0.919mol)锌粉和58.26g(0.245mol)六水合氯化镍加入由750mL异丙醇和250mL水组成的混合溶剂中，搅拌升温至回流，保温反应10h。反应完毕，停止加热。过滤，收集滤液。浓缩滤液至无明显液滴，再加入250mL二氯甲烷，搅拌，分液，浓缩二氯甲烷层，得到浓缩物。
(2)向步骤(1)浓缩物中加入400mL水，搅拌升温至溶解完全，降温至5℃，保温析晶3h。过滤，减压干燥滤饼，得44.39g顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺，收率87.7％。
分析实施例1中的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图，如图1和图2所示。
图1为本发明实施例1的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的核磁共振氢谱图。核磁共振氢谱分析：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6),δ＝1.156-1.259(m,2H)；1.273-1.293(m,2H)；1.515-1.567(m,2H),2.453(s,2H),2.508(s,2H),11.181(s,1H,D2O交换后消失)。
图2为本发明实施例1的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的核磁共振碳谱图。核磁共振碳谱分析：13C-NMR(100MHz,DMSO-d6),δ＝27.77,33.27,39.76,49.91,180.69。(+)-ESI-LC-MS:m/z＝166.03{[M+H]+}。
实施例2
顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备：
(1)将50.00g(0.306mol)式IV所示结构的化合物、100.18g(1.532mol)锌粉和21.85g(0.092mol)六水合氯化镍加入由1250mL异丙醇和250mL水组成的混合溶剂中，搅拌升温至回流，保温反应10h。反应完毕，停止加热。过滤，收集滤液。浓缩滤液至无明显液滴，再加入250mL二氯甲烷，搅拌，分液，浓缩二氯甲烷层，得到浓缩物。
(2)向步骤(1)浓缩物中加入500mL水，搅拌升温至溶解完全，降温至0℃，保温析晶3h。过滤，减压干燥滤饼，得44.04g顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺，收率87.0％。
对实施例2制备的物质的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图进行分析，确认得到的物质为顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺。
实施例3
顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备：
(1)将50.00g(0.306mol)式IV所示结构的化合物、60.11g(0.919mol)锌粉和36.42g(0.153mol)六水合氯化镍加入由500mL四氢呋喃和250mL水组成的混合溶剂中，搅拌升温至回流，保温反应10h。反应完毕，停止加热。过滤，收集滤液。浓缩滤液至无明显液滴，再加入250mL二氯甲烷，搅拌，分液，浓缩二氯甲烷层，得到浓缩物。
(2)向步骤(1)浓缩物中加入250mL水，搅拌升温至溶解完全，降温至15℃，保温析晶3h。过滤，减压干燥滤饼，得45.05g顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺，收率89.0％。
对实施例3制备的物质的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图进行分析，确认得到的物质为顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺。
实施例4
顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备：
(1)将50.00g(0.306mol)式IV所示结构的化合物、60.11g(0.919mol)锌粉和36.42g(0.153mol)六水合氯化镍加入由750mL四氢呋喃和250mL水组成的混合溶剂中，搅拌升温至回流，保温反应10h。反应完毕，停止加热。过滤，收集滤液。浓缩滤液至无明显液滴，再加入250mL二氯甲烷，搅拌，分液，浓缩二氯甲烷层，得到浓缩物。
(2)向步骤(1)浓缩物中加入350mL水，搅拌升温至溶解完全，降温至10℃，保温析晶3h。过滤，减压干燥滤饼，得46.31g顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺，收率91.5％。
对实施例4制备的物质的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图进行分析，确认得到的物质为顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺。
实施例5
顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备：
(1)将50.00g(0.306mol)式IV所示结构的化合物、60.11g(0.919mol)锌粉和33.48g(0.153mol)溴化镍加入由750mL四氢呋喃和250mL水组成的混合溶剂中，搅拌升温至回流，保温反应10h。反应完毕，停止加热。过滤，收集滤液。浓缩滤液至无明显液滴，再加入250mL二氯甲烷，搅拌，分液，浓缩二氯甲烷层，得到浓缩物。
(2)向步骤(1)浓缩物中加入350mL水，搅拌升温至溶解完全，降温至10℃，保温析晶3h。过滤，减压干燥滤饼，得44.54g顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺，收率88.0％。
对实施例5制备的物质的核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图进行分析，确认得到的物质为顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺。
对比例1
顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备：
将50.00g(0.306mol)式IV所示结构的化合物、60.11g(0.919mol)锌粉和36.42g(0.153mol)六水合氯化镍加入由250mL四氢呋喃和250mL水组成的混合溶剂中，搅拌升温至回流，保温反应10h。TLC检测反应，原料大量剩余，停止反应。
对比例2
顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备：
(1)将50.00g(0.306mol)式IV所示结构的化合物、60.11g(0.919mol)锌粉和36.42g(0.153mol)六水合氯化镍加入由750mL四氢呋喃和250mL水组成的混合溶剂中，搅拌升温至回流，保温反应10h。反应完毕，停止加热。过滤，收集滤液。浓缩滤液至无明显液滴，再加入250mL二氯甲烷，搅拌，分液，浓缩二氯甲烷层，得到浓缩物。
(2)向步骤(1)浓缩物中加入350mL甲苯，搅拌升温至溶解完全，降温至10℃，保温析晶3h。过滤，减压干燥滤饼，得42.26g顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺，收率83.5％。
对比例3
顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备：
(1)将50.00g(0.306mol)式IV所示结构的化合物、60.11g(0.919mol)锌粉和36.42g(0.153mol)六水合氯化镍加入由750mL四氢呋喃和250mL水组成的混合溶剂中，搅拌升温至回流，保温反应10h。反应完毕，停止加热。过滤，收集滤液。浓缩滤液至无明显液滴，再加入250mL二氯甲烷，搅拌，分液，浓缩二氯甲烷层，得到浓缩物。
(2)向步骤(1)浓缩物中加入350mL乙酸乙酯，搅拌升温至溶解完全，降温至10℃，保温析晶3h。过滤，减压干燥滤饼，得37.96g顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺，收率75.0％。
对比例4
顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备(参照文献：中国新技术新产品，2014，8，13-14页)：
向反应瓶中加入10.00g式IV所示结构的化合物、100mL乙酸乙酯和2.00g钯炭，搅拌，氢气置换，于40℃略带压氢化反应3h，过滤，浓缩，干燥得9.92g顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺，收率98.0％。
对比例5
顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备(参照中国专利CN 102863437 A中实施例4)
将69.00g式IV所示结构的化合物溶于400mL四氢呋喃，加入10.00g环己烯和10％的钯炭(3.50g)加热回流12h。停止反应，滤除钯炭，滤液旋干，得到68.10g顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺，收率97.5％。
对比例6
顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备(参照中国专利CN 103896823 A中实施例4)
室温下先后加入100mL甲醇、10.00g式IV所示结构的化合物、0.50g钯炭，通氢气常压搅拌3h。过滤除去钯炭，减压浓缩滤液得到白色固体，用甲苯重结晶得到白色晶体9.06g，收率89.5％。
表1列出本发明实施例1～5及对比例1～6的反应条件、HPLC纯度以及有关物质数据。
表1本发明实施例1～5及对比例1～6的反应条件、HPLC纯度以及有关物质数据(杂质A为顺-内-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺，杂质B为式IV所示化合物)
由表1可以看出，本发明制备得到的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺纯度高于99.70％，杂质A和杂质B均未检出。因此，本发明可以有效控制中间体顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺中杂质A和杂质B的量，所制得的化合物顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺参与后续反应，有利于制备合格的枸橼酸坦度螺酮。
本申请人尝试将有机溶剂和水的体积比调整为1：1(对比例1)。实验结果证明，在该条件下，反应不完全，原料大量剩余。
本申请人还尝试了其他有机溶剂作为析晶溶剂(对比例2、3)。结果证明，甲苯对杂质A和杂质B去除效果不佳。乙酸乙酯可以有效除去杂质B，但是对杂质A除去效果不佳。
本申请人还重现了现有技术中常用的钯炭催化氢化还原反应(对比例4～6)。结果表明，按照现有技术制备得到的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺，其杂质A和杂质B含量较高，不利于用于制备高纯度的枸橼酸坦度螺酮。
枸橼酸坦度螺酮的制备：
将实施例1～5、对比例2～6所得的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺分别按照如下操作继续进行反应，制备枸橼酸坦度螺酮：
将1-(2-嘧啶基)哌嗪16.40g，1,4-二溴丁烷22.70g，碳酸钾34.50g，苄基三乙基氯化铵2.00g，甲苯200mL加入到反应器中，搅拌回流反应3.5h，加入16.50g顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺，搅拌回流4.5h，反应液冷却至室温后加入到水中，搅拌，静置，分液，有机层加入盐酸溶液酸化，调pH至2～3，分出水层，加入乙酸乙酯洗涤，分出水层加入适量活性炭，充分搅拌，过滤，滤液用氢氧化钠溶液调pH值至10～11，过滤，干燥得到游离碱，加入枸橼酸21.00g和乙醇200mL的混合溶液，搅拌回流0.8h，冷至室温，过滤，向滤饼中加入8倍量的乙醇，搅拌回流0.8h，冷至室温，过滤，干燥得到枸橼酸坦度螺酮。
所得产物的HPLC检测数据及炽灼残渣数据如表2所示。
表2实施例1～5、对比例2～6的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺分别制备得到的枸橼酸坦度螺酮的HPLC检测数据及炽灼残渣数据
从表2可以看出，以本发明实施例1～5所得的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺为中间体制备得到的枸橼酸坦度螺酮纯度高，杂质-1和杂质-2均未检出，符合《中国药典》2020版中相关规定。以对比例2～3的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺为中间体制备得到的枸橼酸坦度螺酮，杂质-1不符合中国药典标准，且产品的炽灼残渣也不符合中国药典标准。以对比例4～6所得顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺为中间体制备得到的枸橼酸坦度螺酮，杂质-1和杂质-2均不符合中国药典标准。
因此，本发明提供的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备方法具有较高的收率和纯度，同时，操作简便、生产效率高、安全，适用于工业化大生产，具有良好的市场应用前景。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备方法，包括以下步骤：
A)将式IV所示结构的化合物、第一溶剂、金属还原剂和催化剂混合，进行加热反应，得到的反应液经过后处理，得到浓缩物；
B)将所述浓缩物与水混合，得到的混合液进行降温析晶，得到式I所示结构的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂包括溶剂a和溶剂b；
所述溶剂a选自醚类溶剂和醇类溶剂中的至少一种；
所述溶剂b为水；
所述溶剂a和溶剂b的体积比为2～5：1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醚类溶剂为四氢呋喃，所述醇类溶剂为异丙醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属还原剂选自锌粉；
所述催化剂选自镍盐和镍盐水合物中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自六水合氯化镍或溴化镍。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加热反应为回流反应。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属还原剂与所述式IV所示结构的化合物的摩尔比为3～5：1；
所述催化剂与所述式IV所示结构的化合物的摩尔比为0.3～0.8：1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述后处理包括：
将所述反应液进行过滤，得到的滤液进行浓缩，将所述浓缩后的产物与第二溶剂混合，分液，浓缩有机层，得到浓缩物；
所述第二溶剂为二氯甲烷。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B)采用的水与所述式IV所示结构的化合物的用量比为5～10mL：1g。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述析晶的温度为0～15℃；
所述降温析晶后，还包括过滤和干燥。
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