CN115611866B - 一种枸橼酸坦度螺酮的制备方法 - Google Patents
一种枸橼酸坦度螺酮的制备方法 Download PDFInfo
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- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
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Abstract
本发明涉及一种枸橼酸坦度螺酮的制备方法，以顺‑5‑降冰片烯‑外型‑2,3‑二甲酸酐为原料，环己烯作为还原剂，在钯碳的催化作用下进行还原反应，避免了现有氢化反应中加压氢化带来的安全隐患，再依次进行氨化环合反应和缩合反应，所得中间产物不需要进行处理，直接用于下一步反应，得到的反应液加水降温析晶，过滤得到坦度螺酮，无需额外纯化，整个后处理操作简便，产物的收率和纯度高，收率达到95％以上，纯度达到99％以上，再与一水柠檬酸进行成盐反应，得到目标产物枸橼酸坦度螺酮，收率达到95％以上，纯度达到99.9％以上，整个反应过程中，反应条件温和，安全性高，成本低，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种枸橼酸坦度螺酮的制备方法。
背景技术
坦度螺酮是由日本住友制药株式会社开发的一种新型抗焦虑药，化学名为(3aα,4β,7β,7aα)-六氢-2-[4[4-(2-嘧啶基)-1-(哌嗪基)-丁基]-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，它是一种5-羟色胺受体激动剂，属于第3代抗焦虑药，主要用于治疗焦虑或其他伴焦虑状态的疾病。1996年在日本获准上市，2004年开始进入中国市场，在国内抗焦虑领域的应用日益广泛。
坦度螺酮能够选择性作用于脑内5-HT 1A受体，作用部位集中在情感中枢的海马、杏仁核等大脑边缘系统并投射至5-HT能神经的中缝核，通过激活突触前5-HT 1A受体，抑制神经元放电，减少5-HT的合成，同时对突触后的5-HT 1A受体具有部分激动作用，从而达到综合调节突触的5-HT功能，发挥抗焦虑作用，同时还有一定抗抑郁作用。与传统镇静催眠药相比，坦度螺酮具有抗焦虑作用专一、副作用较少、镇静催眠作用弱、无肌肉松弛作用、无依赖性和停药戒断症状、长期应用后在体内无蓄积等优势，在抗焦虑领域应用前景广阔。
目前，临床上多使用坦度螺酮的枸橼酸盐(即枸橼酸坦度螺酮)进行治疗，CAS号：112457-95-1，结构式如下所示：
目前枸橼酸坦度螺酮的合成路线主要有以下几种：
US4507303为原研专利报道的合成路线，该路线以原冰片烷和1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)-哌嗪为起始原料，在吡啶条件下缩合得到坦度螺酮，再与枸橼酸成盐得枸橼酸坦度。但原料来源困难，后处理复杂，需要柱层析纯化，不适合大规模生产。
专利CN101362751B中以顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺为起始原料，顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺与特定的季胺盐类缩合得坦度螺酮碱，在无水乙醇溶液中与枸橼酸成盐得枸橼酸坦度螺酮粗品，用无水乙醇进行重结晶得成品。同时还提供了两种顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺的制备路线：(1)将马来酰亚胺与环戊二烯反应，通过结晶法得所需具有专一构型的物品，再经氢化即得制备坦度螺酮碱的顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺。(2)由降冰片烯二酸酐在190-210℃转型得转型物，转型物在钯碳为催化剂的条件下氢化得氢化物，氢化物经氨水氨化制得顺式-外-二环[2.2.1]庚烷-2.3-二甲酰亚胺。但在制备该中间体时不可避免的使用钯碳催化剂并加压氢化，存在安全隐患，不适合工业化生产。
专利CN101880274A中以NA酸酐为起始原料，在光照下发生转位，再与1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)-哌嗪缩合，将缩合物在Pd/C下还原，最后与枸橼酸成盐，得到最终产品。但使用钯碳催化剂并加压氢化，存在安全隐患，且成本较高。
专利CN106963766A以纯化后的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺作为原料，将1-(2-嘧啶基)哌嗪、1,4-二溴丁烷、碳酸钾、苄基三乙基氯化铵和甲苯加入到反应器中，回流反应3-4小时，加入纯化的顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺，回流4-5小时，反应液冷却至室温后加入到水中，分液，有机层加入盐酸溶液酸化至pH≤3.5，分出水层，加入有机溶剂洗涤，分出水层加入活性炭，过滤，滤液用氢氧化钠溶液调pH值至9以上，过滤，干燥得到游离碱，加入枸橼酸和乙醇的混合溶液，回流0.5-1小时，冷却，过滤，向滤饼中加入5-10倍量的乙醇，回流0.5-1小时，冷却，过滤，干燥得到产物。此路线过短且后处理麻烦，具有一定的局限性。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种枸橼酸坦度螺酮的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种枸橼酸坦度螺酮的制备方法，它包括如下步骤：
(1)顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐、环己烯和溶剂A混合均匀后，在氮气保护下，加入钯碳作为催化剂，在40～80℃的条件下进行还原反应，得到化合物II，过滤，所得滤液减压蒸干；向得到的浓缩物中加入溶剂B，搅拌均匀后，缓慢滴加氨水，再升温至70～120℃进行氨化环合反应，得到化合物III；向所得反应液中加入碱、聚乙二醇400和1,4-二溴丁烷，升温至60～100℃进行第一次缩合反应，制备化合物IV，再加入1-(2-嘧啶基)哌嗪，升温至70～150℃进行第二次缩合反应，待反应完成后，降温，将得到的反应液中加入水中，搅拌，降温析晶，过滤，干燥得到坦度螺酮；
(2)将步骤(1)中所得产物坦度螺酮与溶剂C混合，加入活性炭进行脱色处理，过滤，向所得滤液中加入一水柠檬酸，在50～120℃进行成盐反应，得到化合物I，即为枸橼酸坦度螺酮，具体合成路线如下：
本发明采用一锅法制备坦度螺酮，再与一水柠檬酸进行成盐反应，得到目标产物枸橼酸坦度螺酮，简化了反应步骤，缩短了反应时间，操作简单，提高了产物的收率，总收率达到90％以上，纯度达到99.9％以上，收率高，纯度高；后处理简单，无需额外纯化，并且化学废弃物减少；同时本发明使用的溶剂常用易得，且避免了氢化加压反应等具备危险性的操作，利于大规模工业化生产，确保了操作安全。
在步骤(1)中，在还原反应过程中，制备中间产物化合物II时，需要选择特定的还原剂，才可以使还原反应充分进行并避免掉加压氢化反应带来的安全隐患。在探索还原剂的实验过程中，本发明发现采用环己烯提供作为还原剂提供氢源，并严格控制其投加量，可完美替代通氢气加压的反应，且反应完全，提高了反应的效率，降低副反应发生的可能性，使得中间产物化合物II的收率和纯度高，减压蒸干溶剂A后直接参与下一步的反应，可以提高整个反应的效率，降低副反应发生的可能性，使得目标产物枸橼酸坦度螺酮的收率和纯度高，整体收率达到90％以上，纯度达到99.9％以上。此外，甲酸铵同样普遍适用于提供氢源的反应中，而与环己烯相比，甲酸铵存在易升华堵塞冷凝管道的危险，容易发生爆炸，同时，甲酸铵通过蒸馏无法完全除尽，会带入下一步影响反应，导致收率和纯度降低。
对于本发明而言，在步骤(1)中，在氮气保护下进行还原反应，以顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐为原料，环己烯作为还原剂，在一种优选方案中，顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与环己烯的摩尔比为1:1～20，可以但不局限于1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19或1:20，为了获得更好的效果，顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与环己烯的摩尔比为1:5～10，进一步优选地，顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与环己烯的摩尔比为1:5。
在步骤(1)中，在还原反应过程中，以钯碳作为催化剂，顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与钯碳的质量比为1:0.03～0.20，可以但不局限于1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.06、1:0.08、1:0.1、1:0.11、1:0.13、1:0.15、1:0.16、1:0.18或1:0.20，为了获得更好的效果，顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与钯碳的质量比为1:0.05～0.15，进一步优选地，顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与钯碳的质量比为1:0.10。
在步骤(1)中，在还原反应过程中，所提及的钯碳中有效成分含量为5～10％，优选为5％。
对于本发明而言，在步骤(1)中，在还原反应过程中，严格控制反应温度为40～80℃，可以但不局限于40℃、50℃、60℃、70℃或80℃，可以提高中间产物化合物II的收率和纯度，减压蒸干溶剂A后直接参与下一步的反应，可以提高整个反应的效率，降低副反应发生的可能性，使得目标产物枸橼酸坦度螺酮的收率和纯度高，后处理简单，降低了成本，适于工业化生产。当反应温度过高或过低时，不利于反应的进行，例如，反应温度为30℃时，在相同的条件下进行后续反应，导致产物坦度螺酮的收率和纯度大幅度下降。在一种优选方案中，反应温度为40～60℃。
在还原反应过程中，反应时间为1～24小时，优选为2～10小时，更优选为3～8小时。
对于本发明而言，在步骤(1)中，在还原反应过程中，顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与溶剂A的质量比为1:5～20，可以但不局限于1:5、1:7、1:8、1:10、1:12、1:15、1:18或1:20，为了获得更好的效果，顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与溶剂A的质量比为1:8。
进一步地，在步骤(1)中，溶剂A为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿，优选为甲醇。待还原反应结束后，采用减压蒸除。
对于本发明而言，在步骤(1)中，在氨化环合反应过程中，反应温度为70～120℃，可以但不局限于70℃、80℃、90℃、100℃或120℃，为了获得更好的效果，反应温度为90～110℃，进一步优选地，反应温度为100℃。
在氨化环合反应过程中，反应时间为2～6小时，优选为2～3小时。
在步骤(1)中，在氨化环合反应过程中，顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与溶剂B的质量比为1:5～20，可以但不局限于1:5、1:7、1:8、1:10、1:12、1:15、1:18或1:20，为了获得更好的效果，顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与溶剂B的质量比为1:10。
进一步地，在步骤(1)中，溶剂B为DMF、DMAC、甲苯或二甲苯，优选为DMAC。
在步骤(1)中，在氨化环合反应过程中，顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与氨水的质量比为1:2～5，可以但不局限于1:2、1:3、1:4或1:5，为了获得更好的效果，顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与氨水的质量比为1:3。
在步骤(1)中，制备中间产物化合物Ⅳ时，相转移催化剂的选择也很重要，实验发现聚乙二醇400对于降低副反应发生，促进反应快速进行的效率特别好，同时不影响后续处理；而采用其他类似的催化剂，例如，苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵等，在相同的反应条件下，催化效率低，容易有副产物产生。因此，本发明在缩合反应中相转移催化剂选择为聚乙二醇400。
本发明所指的缩合反应包括第一缩合反应和第二缩合反应，在第一缩合反应过程中，顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与聚乙二醇400的质量比为1:0.1～0.8，可以但不局限于1:0.1、1:0.2、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7或1:0.8，为了获得更好的效果，顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与聚乙二醇400的质量比为1:0.2。
在第一缩合反应过程中，缚酸剂为碱，优选地，碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺或氨水，特别优选地，为碳酸氢钾。
在步骤(1)中，在第一次缩合反应过程中，顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与碱的摩尔比为1:2.0～5.0，可以但不局限于1:2.0、1:2.3、1:2.5、1:2.7、1:3.0、1:3.5、1:4.0或1:5.0，为了获得更好的效果，顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与碱的摩尔比为1:2.5。
在步骤(1)中，在第一次缩合反应过程中，反应温度为60～100℃，可以但不局限于60℃、70℃、80℃、90℃或100℃，为了获得更好的效果，反应温度为70～90℃，进一步优选地，反应温度为80℃。
在第一次缩合反应过程中，反应时间为4～8小时，优选为5小时。
在步骤(1)中，在第一次缩合反应过程中，顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与1,4-二溴丁烷的摩尔比为1:1.2～3.0，可以但不局限于1:1.2、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:2.0、1:2.5或1:3.0，为了获得更好的效果，顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与1,4-二溴丁烷的摩尔比为1:1.6。
在步骤(1)中，在第二次缩合反应过程中，反应温度为70～150℃，可以但不局限于70℃、80℃、90℃、100℃、120℃、130℃、140℃或150℃，为了获得更好的效果，反应温度为110～130℃，特别优选地，反应温度为120℃。
在第二次缩合反应过程中，反应时间为6～15小时，优选为9小时。
在步骤(1)中，在第二次缩合反应过程中，顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与1-(2-嘧啶基)哌嗪的摩尔比为1:0.8～1.5，可以但不局限于1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5，为了获得更好的效果，顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与1-(2-嘧啶基)哌嗪的摩尔比为1:1.0。
缩合反应后处理方式为将得到的反应液加入水中，降温析晶，过滤，干燥得到坦度螺酮，整个后处理操作简便，产物的收率和纯度高，收率达到95％以上，纯度达到99％以上。
对于本发明而言，在步骤(2)中，在成盐反应的过程中，反应温度为50～120℃，可以但不局限于50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃，为了获得更好的效果，反应温度为70～80℃。
在步骤(2)中，在成盐反应的过程中，反应时间为1～10小时，优选为3～5小时。
在步骤(2)中，在成盐反应的过程中，坦度螺酮与一水柠檬酸的摩尔比为1:1.0～2.0，可以但不局限于1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2.0，为了获得更好的效果，坦度螺酮与一水柠檬酸的摩尔比为1:1.2。
在步骤(2)中，在成盐反应的过程中，坦度螺酮与溶剂C的质量比为1:8～20，可以但不局限于1:8、1:10、1:12、1:15、1:18或1:20，为了获得更好的效果，坦度螺酮与溶剂C的质量比为1:12。
在成盐反应的过程中，溶剂C为水、甲醇或乙醇，优选为甲醇。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明提供的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，以顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐为原料，环己烯作为还原剂，在钯碳的催化作用下进行还原反应，避免了现有氢化反应中加压氢化带来的安全隐患，再依次进行氨化环合反应和缩合反应，所得中间产物不需要进行处理，直接用于下一步反应，得到的反应液加水降温析晶，过滤得到坦度螺酮，无需额外纯化，整个后处理操作简便，产物的收率和纯度高，收率达到95％以上，纯度达到99％以上，再与一水柠檬酸进行成盐反应，得到目标产物枸橼酸坦度螺酮，收率达到95％以上，纯度达到99.9％以上，整个反应过程中，反应条件温和，安全性高，成本低，适于工业化生产。
附图说明
图1是实施例1制备的枸橼酸坦度螺酮的氢谱图及其局部放大图；
图2是实施例1制备的枸橼酸坦度螺酮的碳谱图及其局部放大图；
图3是实施例1制备的枸橼酸坦度螺酮的质谱图；
图4是实施例1制备的坦度螺酮的HPLC图；
图5是实施例1制备的枸橼酸坦度螺酮的HPLC图。
具体实施方式
实施例1
(1)坦度螺酮的制备
1L三口瓶中加入400.00g甲醇，50.00g顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐和125.10g环己烯，搅拌均匀后氮气置换2次，加入5.00g钯炭(含量为10％)，氮气再次置换2次；在氮气保护下搅拌升温至50℃进行还原反应，保温反应3h，TLC中控至反应完全；将得到的反应液冷却至10～30℃，过滤，所得滤液在35～40℃的条件下减压蒸干；向所得浓缩物中加入500.00g DMAC，搅拌降温至10-20℃，在10-30℃的温度下滴加氨水150.00g，再升温至100℃进行氨化环合反应，保温搅拌2～3h，TLC中控至反应完全，再次将所得反应液降温至10～30℃；向其中依次加入76.24g碳酸氢钾、10.00g聚乙二醇400和105.22g 1,4-二溴丁烷，搅拌升温至80℃进行第一次缩合反应，反应时间为5h，TLC中控至反应完全；继续向反应液中加入50.01g 1-(2-嘧啶基)哌嗪，搅拌升温至120℃进行第二次缩合反应，反应时间为9h，TLC中控至反应完全；将得到的反应液降温至10～30℃，滴加入2000.00g水中，搅拌降温至15～20℃析晶2～3h，过滤，200.00g水淋洗，抽干，在50～60℃的条件下鼓风干燥，得到坦度螺酮，收率为95.4％，纯度99.57％，相关谱图见图4。
(2)枸橼酸坦度螺酮的制备
向1L三口烧瓶中加入20.00g坦度螺酮和240.00g无水乙醇，搅拌升温至回流溶清；加入1.00g活性炭保温脱色2h；过滤，所得滤液中加入13.15g一水柠檬酸，搅拌升温至70～80℃反应4h，降温至20℃析晶4～5h，过滤，所得滤饼用20.00g无水乙醇淋洗，抽干，在50℃的条件下减压干燥得到枸橼酸坦度螺酮，收率96.3％，纯度99.94％。相关谱图见图1-3和5。
实施例2
(1)坦度螺酮的制备
1L三口瓶中加入400.00g甲醇，50.00g顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐和250.20g环己烯，搅拌均匀后氮气置换2次，加入5.00g钯炭(含量为10％)，氮气再次置换2次；在氮气保护下搅拌升温至60℃进行还原反应，保温反应3h，TLC中控至反应完全；将得到的反应液冷却至10～30℃，过滤，所得滤液在35～40℃的条件下减压蒸干；向所得浓缩物中加入500.00g DMAC，搅拌降温至10-20℃，在10-30℃的温度下滴加氨水150.00g，再升温至100℃进行氨化环合反应，保温搅拌2～3h，TLC中控至反应完全，再次将所得反应液降温至10～30℃；向其中依次加入76.24g碳酸氢钾、10.00g聚乙二醇400和105.22g 1,4-二溴丁烷，搅拌升温至80℃进行第一次缩合反应，反应时间为5h，TLC中控至反应完全；继续向反应液中加入50.01g 1-(2-嘧啶基)哌嗪，搅拌升温至120℃进行第二次缩合反应，反应时间为9h，TLC中控至反应完全；将得到的反应液降温至10～30℃，滴加入2000.00g水中，搅拌降温至15～20℃析晶2～3h，过滤，200.00g水淋洗，抽干，在50～60℃的条件下鼓风干燥，得到坦度螺酮，收率为95.3％，纯度99.63％。
(2)枸橼酸坦度螺酮的制备
向1L三口烧瓶中加入20.00g坦度螺酮和240.00g无水乙醇，搅拌升温至回流溶清；加入1.00g活性炭保温脱色2h；过滤，所得滤液中加入13.15g一水柠檬酸，搅拌升温至70～80℃反应4h，降温至20℃析晶4～5h，过滤，所得滤饼用20.00g无水乙醇淋洗，抽干，在50℃的条件下减压干燥得到枸橼酸坦度螺酮，收率95.5％，纯度99.93％。
实施例3
(1)坦度螺酮的制备
1L三口瓶中加入400.00g甲醇，50.00g顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐和125.10g环己烯，搅拌均匀后氮气置换2次，加入5.00g钯炭(含量为10％)，氮气再次置换2次；在氮气保护下搅拌升温至40℃进行还原反应，保温反应8h，TLC中控至反应完全；将得到的反应液冷却至10～30℃，过滤，所得滤液在35～40℃的条件下减压蒸干；向所得浓缩物中加入500.00g DMAC，搅拌降温至10-20℃，在10-30℃的温度下滴加氨水150.00g，再升温至100℃进行氨化环合反应，保温搅拌2～3h，TLC中控至反应完全，再次将所得反应液降温至10～30℃；向其中依次加入76.24g碳酸氢钾、10.00g聚乙二醇400和105.22g 1,4-二溴丁烷，搅拌升温至80℃进行第一次缩合反应，反应时间为5h，TLC中控至反应完全；继续向反应液中加入50.01g 1-(2-嘧啶基)哌嗪，搅拌升温至120℃进行第二次缩合反应，反应时间为9h，TLC中控至反应完全；将得到的反应液降温至10～30℃，滴加入2000.00g水中，搅拌降温至15～20℃析晶2～3h，过滤，200.00g水淋洗，抽干，在50～60℃的条件下鼓风干燥，得到坦度螺酮，收率为95.6％，纯度99.66％。
(2)枸橼酸坦度螺酮的制备
向1L三口烧瓶中加入20.00g坦度螺酮和240.00g无水乙醇，搅拌升温至回流溶清；加入1.00g活性炭保温脱色2h；过滤，所得滤液中加入13.15g一水柠檬酸，搅拌升温至70～80℃反应4h，降温至20℃析晶4～5h，过滤，所得滤饼用20.00g无水乙醇淋洗，抽干，在50℃的条件下减压干燥得到枸橼酸坦度螺酮，收率96.1％，纯度99.94％。
实施例4
(1)坦度螺酮的制备
1L三口瓶中加入400.00g甲醇，50.00g顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐和125.10g环己烯，搅拌均匀后氮气置换2次，加入5.00g钯炭(含量为10％)，氮气再次置换2次；在氮气保护下搅拌升温至50℃进行还原反应，保温反应3h，TLC中控至反应完全；将得到的反应液冷却至10～30℃，过滤，所得滤液在35～40℃的条件下减压蒸干；向所得浓缩物中加入500.00g DMAC，搅拌降温至10-20℃，在10-30℃的温度下滴加氨水150.00g，再升温至100℃进行氨化环合反应，保温搅拌2～3h，TLC中控至反应完全，再次将所得反应液降温至10～30℃；向其中依次加入76.24g碳酸氢钾、5.00g聚乙二醇400和105.22g 1,4-二溴丁烷，搅拌升温至80℃进行第一次缩合反应，反应时间为12h，TLC中控至反应完全；继续向反应液中加入50.01g 1-(2-嘧啶基)哌嗪，搅拌升温至120℃进行第二次缩合反应，反应时间为9h，TLC中控至反应完全；将得到的反应液降温至10～30℃，滴加入2000.00g水中，搅拌降温至15～20℃析晶2～3h，过滤，200.00g水淋洗，抽干，在50～60℃的条件下鼓风干燥，得到坦度螺酮，收率为93.8％，纯度99.58％。
(2)枸橼酸坦度螺酮的制备
向1L三口烧瓶中加入20.00g坦度螺酮和240.00g无水乙醇，搅拌升温至回流溶清；加入1.00g活性炭保温脱色2h；过滤，所得滤液中加入13.15g一水柠檬酸，搅拌升温至70～80℃反应4h，降温至20℃析晶4～5h，过滤，所得滤饼用20.00g无水乙醇淋洗，抽干，在50℃的条件下减压干燥得到枸橼酸坦度螺酮，收率95.8％，纯度99.92％。
对比例1
(1)坦度螺酮的制备
1L三口瓶中加入400.00g甲醇，50.00g顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐和95.94g甲酸铵，搅拌均匀后氮气置换2次，加入5.00g钯炭(含量为10％)，氮气再次置换2次；在氮气保护下搅拌升温至50℃进行还原反应，保温反应3h，TLC中控至反应完全；将得到的反应液冷却至10～30℃，过滤，所得滤液在35～40℃的条件下减压蒸干；向所得浓缩物中加入500.00g DMAC，搅拌降温至10-20℃，在10-30℃的温度下滴加氨水150.00g，再升温至100℃进行氨化环合反应，保温搅拌2～3h，TLC中控至反应完全，再次将所得反应液降温至10～30℃；向其中依次加入76.24g碳酸氢钾、10.00g聚乙二醇400和105.22g 1,4-二溴丁烷，搅拌升温至80℃进行第一次缩合反应，反应时间为5h，TLC中控至反应完全；继续向反应液中加入50.01g 1-(2-嘧啶基)哌嗪，搅拌升温至120℃进行第二次缩合反应，反应时间为9h，TLC中控至反应完全；将得到的反应液降温至10～30℃，滴加入2000.00g水中，搅拌降温至15～20℃析晶2～3h，过滤，200.00g水淋洗，抽干，在50～60℃的条件下鼓风干燥，得到坦度螺酮，收率为82.1％，纯度97.32％。
(2)枸橼酸坦度螺酮的制备
向1L三口烧瓶中加入20.00g坦度螺酮和240.00g无水乙醇，搅拌升温至回流溶清；加入1.00g活性炭保温脱色2h；过滤，所得滤液中加入13.15g一水柠檬酸，搅拌升温至70～80℃反应4h，降温至20℃析晶4～5h，过滤，所得滤饼用20.00g无水乙醇淋洗，抽干，在50℃的条件下减压干燥得到枸橼酸坦度螺酮，收率94.7％，纯度98.89％。
对比例2
(1)坦度螺酮的制备
1L三口瓶中加入400.00g甲醇，50.00g顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐和125.10g环己烯，搅拌均匀后氮气置换2次，加入5.00g钯炭(含量为10％)，氮气再次置换2次；在氮气保护下搅拌升温至30℃进行还原反应，保温反应48h，TLC中控至反应完全；将得到的反应液冷却至10～30℃，过滤，所得滤液在35～40℃的条件下减压蒸干；向所得浓缩物中加入500.00g DMAC，搅拌降温至10-20℃，在10-30℃的温度下滴加氨水150.00g，再升温至100℃进行氨化环合反应，保温搅拌2～3h，TLC中控至反应完全，再次将所得反应液降温至10～30℃；向其中依次加入76.24g碳酸氢钾、10.00g聚乙二醇400和105.22g 1,4-二溴丁烷，搅拌升温至80℃进行第一次缩合反应，反应时间为5h，TLC中控至反应完全；继续向反应液中加入50.01g 1-(2-嘧啶基)哌嗪，搅拌升温至120℃进行第二次缩合反应，反应时间为9h，TLC中控至反应完全；将得到的反应液降温至10～30℃，滴加入2000.00g水中，搅拌降温至15～20℃析晶2～3h，过滤，200.00g水淋洗，抽干，在50～60℃的条件下鼓风干燥，得到坦度螺酮，收率为82.6％，纯度93.63％。
(2)枸橼酸坦度螺酮的制备
向1L三口烧瓶中加入20.00g坦度螺酮和240.00g无水乙醇，搅拌升温至回流溶清；加入1.00g活性炭保温脱色2h；过滤，所得滤液中加入13.15g一水柠檬酸，搅拌升温至70～80℃反应4h，降温至20℃析晶4～5h，过滤，所得滤饼用20.00g无水乙醇淋洗，抽干，在50℃的条件下减压干燥得到枸橼酸坦度螺酮，收率94.9％，纯度95.38％。
对比例3
(1)坦度螺酮的制备
1L三口瓶中加入400.00g甲醇，50.00g顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐和125.10g环己烯，搅拌均匀后氮气置换2次，加入5.00g钯炭(含量为10％)，氮气再次置换2次；在氮气保护下搅拌升温至40℃进行还原反应，保温反应8h，TLC中控至反应完全；将得到的反应液冷却至10～30℃，过滤，所得滤液在35～40℃的条件下减压蒸干；向所得浓缩物中加入500.00g DMAC，搅拌降温至10-20℃，在10-30℃的温度下滴加氨水150.00g，再升温至100℃进行氨化环合反应，保温搅拌2～3h，TLC中控至反应完全，再次将所得反应液降温至10～30℃；向其中依次加入76.24g碳酸氢钾、10.00g苄基三乙基氯化铵和105.22g 1,4-二溴丁烷，搅拌升温至80℃进行第一次缩合反应，反应时间为18h，TLC中控至反应完全；继续向反应液中加入50.01g 1-(2-嘧啶基)哌嗪，搅拌升温至120℃进行第二次缩合反应，反应时间为9h，TLC中控至反应完全；将得到的反应液降温至10～30℃，滴加入2000.00g水中，搅拌降温至15～20℃析晶2～3h，过滤，200.00g水淋洗，抽干，在50～60℃的条件下鼓风干燥，得到坦度螺酮，收率为88.6％，纯度99.25％。
(2)枸橼酸坦度螺酮的制备
向1L三口烧瓶中加入20.00g坦度螺酮和240.00g无水乙醇，搅拌升温至回流溶清；加入1.00g活性炭保温脱色2h；过滤，所得滤液中加入13.15g一水柠檬酸，搅拌升温至70～80℃反应4h，降温至20℃析晶4～5h，过滤，所得滤饼用20.00g无水乙醇淋洗，抽干，在50℃的条件下减压干燥得到枸橼酸坦度螺酮，收率95.7％，纯度99.90％。
对比例4
(1)坦度螺酮的制备
1L三口瓶中加入400.00g甲醇，50.00g顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐和125.10g环己烯，搅拌均匀后氮气置换2次，加入5.00g钯炭(含量为10％)，氮气再次置换2次；在氮气保护下搅拌升温至40℃进行还原反应，保温反应8h，TLC中控至反应完全；将得到的反应液冷却至10～30℃，过滤，所得滤液在35～40℃的条件下减压蒸干；向所得浓缩物中加入500.00g DMAC，搅拌降温至10-20℃，在10-30℃的温度下滴加氨水150.00g，再升温至100℃进行氨化环合反应，保温搅拌2～3h，TLC中控至反应完全，再次将所得反应液降温至10～30℃；向其中依次加入76.24g碳酸氢钾、10.00g聚乙二醇和105.22g 1,4-二溴丁烷，搅拌升温至60℃进行第一次缩合反应，反应时间为24h，TLC中控至反应完全；继续向反应液中加入50.01g 1-(2-嘧啶基)哌嗪，搅拌升温至120℃进行第二次缩合反应，反应时间为9h，TLC中控至反应完全；将得到的反应液降温至10～30℃，滴加入2000.00g水中，搅拌降温至15～20℃析晶2～3h，过滤，200.00g水淋洗，抽干，在50～60℃的条件下鼓风干燥，得到坦度螺酮，收率为85.8％，纯度97.39％。
(2)枸橼酸坦度螺酮的制备
向1L三口烧瓶中加入20.00g坦度螺酮和240.00g无水乙醇，搅拌升温至回流溶清；加入1.00g活性炭保温脱色2h；过滤，所得滤液中加入13.15g一水柠檬酸，搅拌升温至70～80℃反应4h，降温至20℃析晶4～5h，过滤，所得滤饼用20.00g无水乙醇淋洗，抽干，在50℃的条件下减压干燥得到枸橼酸坦度螺酮，收率95.4％，纯度98.35％。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (19)
1.一种枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
(1)顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐、环己烯和溶剂A混合均匀后，在氮气保护下，加入钯碳作为催化剂，在40～60℃的条件下进行还原反应，得到化合物II，过滤，所得滤液减压蒸干；向得到的浓缩物中加入溶剂B，搅拌均匀后，缓慢滴加氨水，再升温至70～120℃进行氨化环合反应，得到化合物III；向所得反应液中加入碱、聚乙二醇400和1,4-二溴丁烷，升温至70～90℃进行第一次缩合反应，制备化合物IV，再加入1-(2-嘧啶基)哌嗪，升温至110～130℃进行第二次缩合反应，待反应完成后，降温，将得到的反应液中加入水中，搅拌，降温析晶，过滤，干燥得到坦度螺酮；
其中，
在还原反应过程中，所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与环己烯的摩尔比为1:1～20；所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与钯碳的质量比为1:0.03～0.20，所述钯碳中有效成分含量为5～10％；
在氨化环合反应过程中，反应温度为90～110℃，所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与氨水的质量比为1:2～5；
在第一次缩合反应过程中，所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与1,4-二溴丁烷的摩尔比为1:1.2～3.0，所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与聚乙二醇400的质量比为1:0.1～0.8；所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与碱的摩尔比为1:2.0～5.0，所述碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺或氨水；
在第二次缩合反应过程中，所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与1-(2-嘧啶基)哌嗪的摩尔比为1:0.8～1.5；
(2)将步骤(1)中所得产物坦度螺酮与溶剂C混合，加入活性炭进行脱色处理，过滤，向所得滤液中加入一水柠檬酸，在70～80℃进行成盐反应，得到化合物I，即为枸橼酸坦度螺酮，具体合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在还原反应过程中，所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与环己烯的摩尔比为1:5～10；反应时间为1～24小时。
3.根据权利要求2所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在还原反应过程中，所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与环己烯的摩尔比为1:5；
反应时间为2～10小时。
4.根据权利要求3所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在还原反应过程中，反应时间为3～8小时。
5.根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在还原反应过程中，所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与钯碳的质量比为1:0.05～0.15；所述钯碳中有效成分含量为5％。
6.根据权利要求5所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在还原反应过程中，所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与钯碳的质量比为1:0.10。
7.根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在还原反应过程中，所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与溶剂A的质量比为1:5～20；所述溶剂A为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。
8.根据权利要求7所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在还原反应过程中，所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与溶剂A的质量比为1:8；
所述溶剂A为甲醇。
9.根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在氨化环合反应过程中，反应温度为100℃；反应时间为2～6小时；所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与溶剂B的质量比为1:10；所述溶剂B为DMF、DMAC、甲苯或二甲苯；所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与氨水的质量比为1:3。
10.根据权利要求9所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在氨化环合反应过程中，反应时间为2～3小时；所述溶剂B为DMAC。
11.根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在第一次缩合反应过程中，反应温度为80℃；反应时间为4～8小时；所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与1,4-二溴丁烷的摩尔比为1:1.6；所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与聚乙二醇400的质量比为1:0.2。
12.根据权利要求11所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在第一次缩合反应过程中，反应时间为5小时。
13.根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在第一次缩合反应过程中，所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与碱的摩尔比为1:2.5；所述碱为碳酸氢钾。
14.根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在第二次缩合反应过程中，反应温度为120℃；反应时间为6～15小时；所述顺-5-降冰片烯-外型-2,3-二甲酸酐与1-(2-嘧啶基)哌嗪的摩尔比为1:1.0。
15.根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在第二次缩合反应过程中，反应时间为9小时。
16.根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，在成盐反应的过程中，反应时间为1～10小时；所述坦度螺酮与一水柠檬酸的摩尔比为1:1.0～2.0。
17.根据权利要求16所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，在成盐反应的过程中，反应时间为3～5小时；所述坦度螺酮与一水柠檬酸的摩尔比为1:1.2。
18.根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，在成盐反应的过程中，所述坦度螺酮与溶剂C的质量比为1:8～20；所述溶剂C为水、甲醇或乙醇。
19.根据权利要求18所述的枸橼酸坦度螺酮的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，在成盐反应的过程中，所述坦度螺酮与溶剂C的质量比为1:12；所述溶剂C为甲醇。
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| GR01 | Patent grant | ||
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