JPH0366681A - クロマン誘導体 - Google Patents

クロマン誘導体

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JPH0366681A
JPH0366681A JP2205312A JP20531290A JPH0366681A JP H0366681 A JPH0366681 A JP H0366681A JP 2205312 A JP2205312 A JP 2205312A JP 20531290 A JP20531290 A JP 20531290A JP H0366681 A JPH0366681 A JP H0366681A
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JP
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methoxymethyl
methyl
oxo
dihydro
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Pending
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JP2205312A
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English (en)
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Rolf Dr Gericke
ロルフ・ゲリッケ
Manfred Dr Baumgarth
マンフレート・バウムガルト
Ingeborg Dr Lues
インゲボルグ・ルエス
Rolf Bergmann
ロルフ・バーグマン
Peyer Jacques De
ジャック・ド＝ペイヤー
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式工 ［式中、 Ｒ１は、ＨまたはＡであり、 Ｒ２は、ＦＳＣｌ、Ｂ「、１，０Ｈ１ＯＡ、０＾ｃ　、
　ＳＡ、ＮＯ□、ＮＨ，、ＮＨＡ　、　ＮＡ、　、ＣＮ
またはＣＯＯ＾であり、Ｒ３は、ＨｌＯＨ，ＯＡまたは
ＯＡＣであり、Ｒ４は、Ｈであり、 Ｒ３およびＲ４は、また、−緒になって単結合であって
もよく、 Ｒ５は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリ
ダジニル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒド
ロピラジニル、２−ピロリジノン−１−イルまたは３−
オキソシクロペンテン−１−イル基でありそしてこれら
の基は置換されていないかまたは１個または２個の＾、
Ｆ、Ｃ１，８ｒ、　　ｒ、ＯＨ，ＯＡ、　０＾ｃ　、　
ＳＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡｃ、　Ｃ０ＯＨおよび（
または）　Ｃ００Ａにより置換されており、 Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、）ｌ、Ａ、ＨＯ１ＡＯ５
Ｃ）１０　、ＡＣＯ、＾Ｃ３、ＨＯＯＣ１＾００Ｃ１＾
０−Ｃ３、ＡＣＯＯ５Ａ−Ｃ８−０、ヒドロキシアルキ
ル、メルカプトアルキル、ＮＯ７，８８２、ＮＨＡ　、
　Ｎ＾、　、ＣＭ、　Ｆ、　ＣＩｌ。
Ｂ「、１　、　ＣＦ３　、ＡＳＯ、ＡＳＯ２、＾０−Ｓ
Ｏ、＾０−ＳＯ，、ＡｃＮＨ１＾０−Ｃｏ−ＮＨ，）（
２ＮＳＯ、ＨＡＮＳＯ、Ａ２　Ｎ５Ｏ５Ｈ２８８０□、
ＨＡＮＳｏ２、ＡＪＳＯ□、）１．ＮＣＯ、ＨＡＮＣＯ
１Ａ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＣ５、ＨＡＮＣ３、Ａ２ＮＣ８、
ＡＳＯＮＨ１ＡＳＯ□ＮＨ，ＡＯ３ＯＮＨ１＾０８０２
８　Ｈ、ＡＣＯ−アルキル、ニトロアルキル、シアノア
ルキル、＾−Ｃ（＝ＮＱＨ）またはＡ−Ｃ（＝　ＮＮ）
＋２　）であり、Ｒ８は、ＨまたはＡであり、 ２は、０、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり、Ａは、１〜６
個のＣ原子を有するアルキルであり、 一アルキルは、１〜６個の０Ｍ子を有するアルキレンで
ありそして ＾Ｃは、１〜８個の０Ｍ子を有するアルカノイルまたは
７〜１１個のＣ原子を有するアロイルである］の新規な
りロマン誘導体およびそれらの塩に関するものである。
本発明の目的は、有用な性質を有する新規な化合物、特
に医薬の製造に使用することのできる化合物を見出さん
とするものである。
式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、良
好な許容性を有するとともに、有用な薬理学的性質を有
している。すなわち、これらの化合物は、心臓血管系に
対して作用を示し、通常、低い投与量において冠状動脈
系に対する選択的作用および高い投与量において低血圧
作用を観察することができる０例えば、冠状動脈系にお
いて、心拍数に対する影響を低く保持しながら、血流の
抵抗性の減少および血流の増加が起る。さらに、これら
の化合物は、種々な平滑筋器官（胃腸管、呼吸系および
子宮）に対する弛緩作用を示す、これらの化合物の作用
は、例えばＥＰ−ＡＩ−７６，０７５、ＥＰ−＾１−１
７３，８４８またはへ〇−＾−４５，５４７／８５　（
Ｄｅｒｗｅｎｔ　Ｆａｒｎｄｏｃ　ＮＱ８６０８１７６
９）ニオよびに、Ｓ、）ｌｅｅｓＩｌａｎｎ等によりＡ
ｒｚｎｅｉｎｉｔｔｅｌ−ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　２５（
１１）、１９７５．１７７０−１７７６に記載されてい
るようなそれ自体既知の方法の助けによって測定するこ
とができる。１当な実験動物は、例えばマウス、ラット
、モルモット、犬、猫、サルまたは豚である。
それ故に、これらの化合物は、ヒトの医薬および家畜の
医薬における活性な医薬化合物として使用することがで
きる。さらに、これらの化合物は、また、他の活性な医
薬化合物を製造するための中間体として使用することが
できる。
上記式において、Ａは、好ましくは、１〜６個、好まし
くは１〜４個、特に１個、２個または３個のＣＩｊＸ子
を有する非分枝鎖状のアルキル基、詳細には、好ましく
はメチル、さらに、好ましくはエチル、プロピル、イン
１０ビル、ブチル、イソブチル、およびさらに、好まし
くは第２ブチル、第３ブチル、ペンチル、イソペンチル
、（３−メチルブチル）、ヘキシルまたはイソヘキシル
（４−メチルペンチル）である。
基“−アルキル”は、好ましくは−ＣＨ２−または−Ｃ
）１２ｃ）１２−を示す。
Ａ、ｃは、好ましくは１〜６個、特に１個、２個、３個
または４個のＣ原子を有するアルカノイル、詳細には、
好ましくはホルミルまたはアセチル、さらに、好ましく
はプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイ
ルまたはへ寺すノイル、およびさらに、好ましくはベン
ゾイル、０、ｍ−またはｐ−）ルイル、１−または２−
ナフトイルである。
Ｒ１は、好ましくはＡ、特にメチルまたはエチル、好ま
しくはメチルである。
Ｒ２は、好ましくはＯＡ、特にメトキシまたはエトキシ
である。さらに、Ｒ２は、好ましくはＯＨである。
Ｒ４がＨである場合は、Ｒ３は、好ましくはＯＨ１そし
てさらに、好ましくは０−ＣＨＯまたは０−ＣＯＣＨ３
である。
Ｚは、好ましくは０または単結合である。
基Ｒ５−２は、好ましくは１．２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−ピリジル、さらに、２−ヒドロキシ−４−ピリ
ジルオキシ（＝　１．２−ジヒドロ−２−オキソ−４−
ピリジルオキシ）、６−ヒドロキシ−３−ピリダジニル
オキシ（＝　１．６−ジしドロー６−オキソ−３−ピリ
ダジニルオキシ）、２−１３−または４−ピリジルオキ
シ、１．６−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−ビリダジ
ノン−１−イル、１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−
２−オキソ−１−ピリジル、１，６−ジヒドロ−１−メ
チル−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ、１，６−
ジヒドロ−１−エチル−６−オキソ−３−ピリダジニル
オキシ、２−ピロリジノン−１−イルまたは３−オキソ
−１−シクロペンテニルオキシである。
Ｒ６およびＲγにおいて、記号は、好ましくは次の意味
を表わす。
＾：　　メチル、およびさらに、エチルアミノ　　メト
キシ、およびさらに、エトキシ＾ＣＯ：　　アセチル、
およびさらに、プロピオニＡＣ３：　　チオアセチル、
およびさらに、チオプロピオニル ＡＯＯＣ：　　メトキシカルボニル、およびさらに、エ
トキシカルボニル ＡＯ−Ｃ３：メトキシチオカルボニル、およびさらに、
エトキシチオカルボニル ＡＣＯＯ：　　アセトキシ、およびさらに、プロビオノ
キシ ＾ＣＳＯ：　　チオ（））アセトキシ、およびさらに、
チオ（））プロビオノキシ ヒドロキシアルキル：ヒドロキシメチルまたは１−また
は２−ヒドロキシエチル メルカプトアルキル：メルカプトメチルまたは１−また
は２−メルカプトエチル ＮＨＡ　：　　メチルアミノ、およびさらに、エチルア
ミノ ＮＡ３　：　ジメチルアミノ、およびさらにジエチルア
ミノ ＾ＳＯ：　　メチルスルフィニル、およびまたは、エチ
ルスルフィニル ＾Ｓ０２：　　メチルスルホニル、およびまたは、エチ
ルスルホニル ＡＯ−８ｏ　：メトキシスルフィニル、およびまたは、
エトキシスルフィニル ＾０−８Ｏ７：メトキシスルホニル、およびまたはエト
キシスルホニル Ａｃ−ＮＨ：アセトアミド、およびさらに、ホルムアミ
ド、プロピオンアミドまたはベン ズアミド ＾０−ＣＯ−ＮＨ：メトキシカルボニルアミノ、および
さらに、エトキシカルボニルアミノ ＨＡＮＳＯ：メチルアミノスルフィニル、およびさらに
、エチルアミノスルフィニル Ａ２Ｎ５Ｏニジメチルアミノスルフィニル、およびさら
に、ジエチルアミノスルフィニル ＨＡＮＳＯ□：メチルアミノスルホニル、およびさらに
、エチルアミノスルホニル Ａ２Ｎ５Ｏ□ニジメチルアミノスルホニル、およびさら
に、ジエチルアミノスルホニル ）ＩＡＮｃＯ：　Ｎ−メチルカルバモイル、およびさら
に、Ｎ−エチルカルバモイル Ａ２Ｎ０Ｃ：　Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、および
さらに、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルＨＡＮＣ８：　
Ｎ−メチルチオカルバモイル、およびさらに、Ｎ−エチ
ルチオカルバモイル Ａ２ＮＣ５：　Ｎ、Ｎ−ジメチルチオカルバモイル、お
よびさらに、Ｎ、Ｎ−ジエチルチオカルバモイル ＡＳＯＮＨ：メチルスルフィニルアミノ、およびさらに
、エチルスルフィニルアミノ ＾ＳＯ□ＮＨ：メチルスルホニルアミノ、およびさらに
、エチルスルホニルアミノ ＾０３ＯＮＨ：メトキシスルフィニルアミン、およびさ
らに、エトキシスルフィニルアミノ ＡＯ３Ｏ２Ｎ　Ｈ：メトキシスルホニルアミノ、および
または、エトキシスルホニルアミノ ＡＣＯ−アルキル：２−オキソプロピル、２−オキソブ
チル、３−オキソブチル、３−オ キソペンチル ニトロアルキル：ニトロメチル、１−または２ニトロエ
チル シアノアルキル：シアノメチル、１−または２−シアノ
エチル Ａ−Ｃ（＝ＮＯＨ）　：　１−オキシイミノエチル、お
よびさらに、１−オキシイミノプロピル Ａ−Ｃ（＝　ＮＮ）＋２　）　：　１−ヒドラジノエチ
ル、およびさらに、１−ヒドラジノプロピル 基Ｒ６およびＲ７は、好ましくはクロマン系の６−位お
よび７−位に位置している。しかしながら、これらの基
は、また、５−位と６−位、５−位と７−位、５−位と
８−位、６−位と８−位ならびに７−位と８−位に位置
していてもよい。
基Ｒ６およびＲ７の一方は、好ましくはＨでありそして
他方は、■とは異なっている。この他方の基は、好まし
くは６−位に位置しているが５−位、７−位または８−
位に位置することもでき、そして、好ましくは、ＣＭま
たはＮＯ□、さらにまた、好ましくはＣＨＯ、＾Ｃｏ　
　（特に、アセチル）　、ＡＯＯＣ（特に、メトキシカ
ルボニルまたはエトキシカルボニル）　、ＡＣＯＯ（特
に、アセトキシ）、およびさらに、好ましくはＦ、ＣＪ
！、Ｂｒ、１　、　ＣＦ３、Ｈ２ＮＣ０、ｕ２ＮＣ３ま
たはＮＮ２である。
基Ｒ８は、好ましくはＨｌおよびさらに、好ましくはメ
チルまたはエチルである。
したがって、本発明は、特に、上述した基の少なくとも
１個が、上述した好ましい意義を有する式Ｉの化合物に
関するものである。若干の好ましい化合物群は、それぞ
れの式■ａ〜Ｉｉにおける基が以下に述べる意義を有し
、他の基が式工において示した意義を有する弐■に相当
する以下の式Ｉａ〜１１によって示される。
式工ａにおいては、 Ｒ１は、Ａでありそして Ｒ２は、ＯＡであり、 式Ｉｔ）においては、 Ｒ１は、ＣＨ３でありそして Ｒ２は、ＯＡであり、 式ｉｃにおいては、 Ｒ１は、ＣＨ３でありそして Ｒ２は、ＯＣＨ３であり、 式工ｄにおいては、 Ｒ５−Ｚは、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリ
ジル、２−ヒドロキシ−４−ピリジルオキシ、６−ヒド
ロキシ−３−ピリダジニルオキシ、１．６−ジヒドロ−
１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ、２
−ピロリジノン−１−イルまたは３−オキソ−シクロペ
ンテン−１−イル−オキシであり、 式工ｅにおいては、 Ｒ５−２は、２−ピロリジノン−１−イルであり、式Ｉ
ｆにおいては、 Ｒ５−Ｚは、１，２−ジヒド０−２−オキソー１−ピリ
ジルであり、 式Ｉｇにおいては、 Ｒ１は、ＣＨ３であり、 Ｒ２は、ＯＣＨ３であり、 Ｒ５−２’は、１．２−ジヒド０−２−、ｔキ’／−１
−ピリジル、２−ヒドロキシ−４−ピリジルオキシ、６
−ヒドロキシ−３−ピリダジニル−オキシ、１．６−ジ
ヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル−
オキシ、２−ピロリジノン−１−イルまたは３−オキソ
−シクロペンテン−１−イル−オキシでありそして Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３であり、 式Ｉｈにおいては、 Ｒ１は、ＣＨ３であり、 Ｒ２は、ＱＣ）＋３であり、 Ｒ５−Ｚは、２−ピロリジノン−１−イルでありそして Ｒ８は、■またはＣＨ３であり、 式工ｉにおいては、 Ｒ１は、ＣＨ３であり、 Ｒ２は、ＱＣ）＋３であり、 Ｒ５−Ｚは、１．２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリ
ジルでありそして Ｒ８は、ＨまたはＣＨ３である。
さらに、それぞれの場合においてＲ３がＨ１ＯＨ５ＯＣ
ＨＯまたはＯＣＯＣＨ３であり、そして、Ｒ４がＨであ
る以外は、式工および工ａ〜工ｉに相当する式工°およ
び■ａ°〜１１°の化合物、特にそれぞれの場合におい
てＲ３がＯＨでありそしてＲ４がＨである式工“および
■ａ’〜■ｉ°の化合物が、好ましい。
さらに、それぞれの場合において８３およびＲ４が一緒
になって単一結合である以外は、式Ｉおよび工ａ〜■ｉ
に相当する式Ｉ　”およびＩａ”〜工ｉ′の化合物が、
好ましい。
さらに、それぞれの場合において、基Ｒ６およびＲ７が
以下に述べる意義を有する式工、工。
Ｉ”　　　Ｉａ　〜Ｉｉ、Ｉａ’　〜Ｉｉ’およびＩａ
”〜■ｉ“°の化合物が、好ましい。
（ａ）　Ｒ６は、Ｈとは異なるものでありそしてＲ７は
、Ｈである。
（ｂ）　Ｒｅは、Ｈとは異なるものでありそして６−位
に位置しておりそして Ｒ７は、Ｈである。
（ｃ）　Ｒｅは、Ｎｏ□、ＣＭ、　ＣＨＯ、＾ＣＯ、Ｈ
ＯＯＣ１＾００Ｃ，ＡＣＯＯｌＦ、ＣＪｊ、Ｂｒ、Ｉ　
、　ＣＦ３　、Ｈ２ＮＣ０１）１．ＮｃｓまたはＮＯ２
でありそしてＲ７は、Ｈである。
（ｄ）　Ｒｅは、ＮＯ，、ＣＮ、　ＣＨＯ、＾ｃｏ　、
ＨＯＯＣ５ＡＯＯＣ，ＡＣＯＯｌＦ、ＣＪ！、Ｂ「、Ｉ
　、　ＣＦ３　、Ｉ（２ＮＣＯ１Ｈ２ＮＣ３またはＮＯ
２でありそして６−位に位置しておりそして Ｒ７は、■である。
（１３）　Ｒ”は、ＮＯ２、ＣＭ、　ＣＨＯ、ＣＨ３Ｃ
Ｏ、ＣＨ３００Ｃ１Ｃ２Ｈ５００ＣまたはＣＨ２Ｏ００
でありそしてＲ７は、Ｈである。
（ｆ）　Ｒ”は、ＮＯ２、ＣＮ、　ＣＨＯ、ＣＨ３ＣＯ
、ＣＨ３００Ｃ１Ｃ２Ｈ５００ＣまたはＣＨ２Ｏ００で
ありそして６−位に位置しておりそして Ｒ７は、Ｈである。
（！Ｉｔ）　Ｒ’は、ＮＯ２またはＣＮでありそしてＲ
７は、Ｈである。
（ｈ）　Ｒｅは、ＮＯ２またはＣＭでありそして６−位
に位置しておりそして Ｒ７は、Ｈである。
（ｉ）Ｒ８は、ＣＭでありそして Ｒ７は、Ｈである。
（ｊ）　Ｒ’は、ＣＮでありモして６−位に位置してお
りそして Ｒ７は、Ｈである。
前記および後記の基Ｒ１−Ｒ８、Ｚ、Ａ、　−アルキル
”およびＡｃは、また、異なったものとして明確に示さ
れない限りは、式工において示した意義を有する。
さらに、本発明は、式■ でありそしてＥは、ＣＩ、Ｂ「、■または反応性にエス
テル化されたＯＨ基でありそしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ式■において示した意
義を有する］のクロマンを、式■ Ｒ５−Ｚ−ＨＩＩＩ ［式中、Ｒ５および２は、式工において示した意義を有
する］の化合物と反応させるか、または、Ｒ２がＯＨま
たはＮＯ２である式Ｉの化合物を製造するために、式工
において、Ｒ２の代りに基−０Ｒ１または−ＮＨＲ’　
　（式中、Ｒ９は、水素化分解によりまたはソルボリシ
スにより除去できる保護基である）を有するほかは式工
に相当する化合物を水素化分解剤または加溶媒分解剤で
処理し、そして（または）、式工においてＲ３がＯＨで
ありそしてＲ４がＨである化合物を脱水し、そして（ま
たは）、式工の化合物において、１個または２個以上の
基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６および（または）　Ｒ７を他
の基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６および（または）　Ｒ７に
変換し、そして（または）、式Ｉの塩基性化合物を、酸
で処理することにより、その酸付加塩の１種に変換する
ことを特徴とする式工のクロマン誘導体およびそれらの
塩の製法に関するものである。
式工の化合物は、また、文献［例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗ
ｅｙｌ、Ｈｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃ
ｈｅｎ　Ｃｈｅｎｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　０ｒａ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｌｉｓｔｒｙ）　、Ｇｅｏｒａ　−Ｔ
ｈｉｅｌｅ　ＶｅｒｌａＯ、ｓｔｕｔｔｇａｒｔ　　；
　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃ−ｔｉｏｎｓ　、　Ｊｏｈ
ｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　、　　Ｉｎｃ、、Ｎｅ
ｗ　Ｙｏｒｋのような標準参考書および上記特許文献］
に記載されているようなそれ自体既知である方法によっ
て、特に上記反応について知られ且つ適当した反応条件
下で、製造される。この場合において、詳述していない
けれどもそれ自体既知である変形法も、また、使用する
ことができる。
出発物質は、また、必要に応じて、その出発物質を反応
混合物中から単離しないでそのまま直接に、さらに反応
させて式工の化合物を得ることができるような方法で、
反応系中で形成させることもできる。
好ましくは、式Ｉの化合物は、好ましくは約０および１
５０°の間の温度で不活性溶剤の存在下で、式■の化合
物を式■の化合物と反応させることにより製造される。
−エポキシクロマン〉が、好ましい。
出発物質■は、通常既知である（例えば、０Ｅ−Ｏ８３
，７２６，２６１参照）、これらの化合物が既知でない
場合は、これらの化合物は、それ自体既知である方法に
より製造することができる０式％式％ トフェノンを式Ｒ１−Ｃ０−ＣｈＲ２のケトンと反応さ
せて式Ｎａの相当する４−クロマノンを得、７ Ｎａ　　　　−Ｘ−Ｙ−＝−ＣＯ−ＣＨ２−ＩＶｂ　　
　　−Ｘ−Ｙ−＝−ＣＯ−Ｃ（＝ＣＨ−Ｒ’０）−ＩＶ
　ｃ　　　　−Ｘ−Ｙ−＝　−ＣＨｏＨ−ＣＨＲｌｌ　
−ＩＶ　ｄ　　　　−Ｘ−Ｙ−＝　−ＣＨ＝ＣＲ８−Ｉ
Ｖｅ　　　　−Ｘ−Ｙ−＝−ＣＨＢｒ−ＣＲ８０Ｈ−必
要に応じて、式Ｒ’０−ＣＨＯ（Ｒ”＝　１〜５個のＣ
原子を有するアルキル〉のアルデヒドと縮合させて式Ｉ
Ｖｂの３−アルキリデン−４−クロマノンを得、例えば
ＮａＢＨｔで還元して式ＩＶｃのクロマノールを得、例
えばｐ−）ルエンスルホン酸で脱水して式ＩＶｄのクロ
メンを得、そして例えば３−クロロ安息香酸で酸化する
ことによって得ることができる。最後に述べた酸化は、
また、多数の工程により行うこともできる。すなわち、
例えば、はじめに水溶液中でＮ−プロモサクシンイミド
を使用して、式ＩＶｅのブロモヒドリンを製造しそして
次に塩基例えば水酸化ナトリウム溶液を使用して、これ
らの化合物からＨｅｒを除去することができる。
弐ｎ　（−Ｘ−Ｙ−＝−ＣＨＥ−ＣＲ３Ｒ８−）の化合
物において、“反応性にエステル化されたＯＨ基”は、
特にアルキルスルホン酸（アルキル基は１〜６個のＣ原
子を含有する）またはアリールスルホン酸（アリール基
は６〜１０個のＣ原子を含有する）とのエステルである
。これらの化合物は、ＰＣｌａ、ＰＢｒａ、５ｏｃＲ，
または５ＯＢｒ２のような無機酸ハライドまたはメタン
スルホニルクロライドまたはｐ　−トルエンスルホニル
クロライドのようなスルホニルクロライドとの反応によ
って、式ＩＶｃの４−クロマノールから得ることができ
る。
式■の化合物と式■の化合物との反応中、塩基の存在下
で反応を行うことが有利である。１！ｉ当な塩基は、好
ましくはアルカリ金属アルキル、特にメチルリチウムま
たはブチルリチウム、アルカリ金属ジアルキルアミド、
特にリチウムジイソプロピルアミド、さらに、例えばア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩
、アルコキシド、水素化物およびアミド、例えばＮａＱ
ＨｌにＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ
３、Ｈａメトキシドまたはにメトキシド、Ｎａエトキシ
ドまたはにエトキシドまたはＮａ第３ブトキシドまたは
に第３ブトキシド、ＮａＨ、ＫＨ，Ｃａ１２、ＮａＮＨ
２、ＫＮＨ２、およびさらに、有機塩基例えばトリエチ
ルアミンまたはピリジンである。この有機塩は、また、
過剰な量で使用し、そして、同時に溶剤として役立せる
ことができる。
適当な不活性溶剤は、特に、アルコール例えば、メタノ
ール、エタノール、インプロパノール、ｎ−ブタノール
または第３ブタノール、エーテル例えばジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＥ）、ｔたはジオキサン、グリコールエーテル例えば
、エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレ
ングリコールモノエチルエーテル（メチルグリコールま
たはエチルグリコール）、エチレングリコールジメチル
エーテル（ジグリム）、ケトン例えば、アセトンまたは
ブタノン、ニトリル例えば、アセトニトリル、ニトロ化
合物例えば、ニトロメタンまたはニトロベンゼン、エス
テル例えば、酢酸エチル、アミド例えば、ジメチルホル
ムアミド（ＤＨＦ）、ジメチルアセトアミドまたはへキ
サメチルホスホラミド、スルホキシド例えば、ジメチル
スルホキシド（ＤＨ３Ｏ）、塩素化炭化水素例えば、ジ
クロロメタン、クロロホルム、トリクロロエチレン、１
．２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素、炭化水素例え
ば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンである。さらに
、これら溶剤相互の混合物も、適している。
えば、相当するブロモヒドリン■ｅに対する塩基の作用
によって、反応系内で製造することもできる。
特に好ましい操作は、ピリジンのような塩基の存在下に
おいてエタノールのようなアルコール中で、式■および
式■の出発物質の相当する量を若干時間沸騰させること
からなる。
Ｒ２がＯＨであるかまたはＮＨ２である式工の化合物は
、好ましくは、式工におけるＲ２の代りに基−０Ｒ５ま
たは−ＮＨＲ’　　（式中、Ｒ９は水素化分解またはソ
ルボリシスにより除去できる保護基である〉を有する以
外は、式工に相当する化合物を水素化分解剤または加溶
媒分解剤で処理することにより製造される。
この出発物質は、例えば、Ｒ２の代りに基−０Ｒ９また
は−ＮＨＲ＊を有する以外は式■に相当する化金物を式
■の化合物と反応させることによって取得することがで
きる。
適当な保護基Ｒ９は、例えば製造有機化学、特にペプチ
ド化学において使用されているような慣用のヒドロキシ
ルまたはアミノ基の保護基である　Ｒ９の若干の特有の
基は、ベンジル、テトラヒドロビラン−２−イル、第３
ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−
アルコキシエトキシメチル例えば、２−メトキシエトキ
シメチル（’ＨＥＭ″、これは、例えばジクロロメタン
中で２ｎＢｒ２またはＴｉＣＪｊ４で除去することがで
きる）、または２−トリアルキルシリルエトキシメチル
例えば、２−トリメチルシリルエトキシメチル（“ＳＥ
Ｗ”、これは、例えば、Ｆ−イオンで除去することがで
きる）である。
Ｒ３＝ＯＨであり、Ｒ４＝Ｈである式工の化合物は、脱
水剤で処理することによって、Ｒ３およびＲ４が一緒に
なって単結合である式■の化合物に変換することができ
る。これは、例えば、０〜１５０゛の間の温度で前述し
た溶剤の１種例えば、ＴＨＥ　、ジオキサンまたは０８
３０中で前述した塩基の１種例えば、ＮａＯＨまたはＮ
ａＨを作用させることにより行われる。
さらに、基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６および（または）Ｒ
７の１個または２個以上は、式■における他の基Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６および（または）　Ｒ７に変換するこ
とができる。
例えば、ハロゲン化によりＨ原子をハロゲン原子により
置換するかまたはニトロ化によりＨ原子をニトロ基によ
り置換すること、および（または）、ニトロ基をアミノ
基に還元すること、および（または）、アミノ基または
ヒドロキシル基をアルキル化またはアシル化すること、
および（または）、シアノ基をカルボキシル基に変換（
例えば、２０〜１００°で水／メタノール中でＨＣＪＩ
を使用して）するかまたはシアノ基をホルミル基に変換
（例えば、ｆＩａナトリウムの存在下において水／酢酸
／ピリジン中でラネーニッケルを使用して）するかまた
はシアノ基をカルバモイル基に変換（例えば、第３ブタ
ノール中でＫＯＨを使用して）するかまたはシアノ基を
チオカルバモイル基に変換（例えば、ピリジン／トリエ
チルアミン中でＨ２Ｓを使用して）すること、および（
または）カルバモイル基を脱水（例えば、ＰＯＣｊ）３
を使用して）してシアノ基にすること、および（または
）　、−ＣＯ−ＮＨ−基を−Ｃ３−ＮＨ−基または−Ｃ
（ＳＨ）＝Ｎ−基に変換（例えば、Ｐ２Ｓ５を使用して
またはトルエン中でラウエソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ
　ｒｅａｑｅｎｔ　）を使用して）することができる。
ニトロ化は、慣用の条件下で、例えばＯ〜３０°の間の
温度で濃ＨＮＯ３および濃Ｈ２ＳＯ，の混合物を使用し
て行われる。置換分Ｒ６およびＲ７の少なくとも１個が
ＣＭまたはＮＯ２のような電気陰性基である場合は、ニ
トロ化は主として基Ｒ５において行われる。さもなけれ
ば、通常、ニトロ基が基Ｒ５，ｔたはクロマン環上にあ
る混合物が得られる。
これは、同様に、例えば約０〜３０°の間の温度で慣用
の不活性溶剤の１種中で元素状の塩素または臭素を使用
して行うことのできるハロゲン化に適用される。
第１７ミノ基または第２７ミノ基および（または）　Ｏ
Ｈ基は、アルキル化剤で処理することにより、相当する
第２アミノ基または第３７ミノ基および（または）アル
コキシ基に変換することができる。適当なアルキル化剤
は、例えば、式＾−ＣＩ、Ａ−ＢｒまたはＡ−Ｉの化合
物または相当する硫酸エステルまたはスルホン酸エステ
ル、例えば、塩化メチル、臭化メチルまたは沃化メチル
、硫酸ジメチルまたはｐ−トルエンスルホン酸メチルで
ある。さらに、例えば、ギ酸の存在下においてホルムア
ルデヒドを使用して１個または２個のメチル基を導入す
ることができる。
アルキル化は、好ましくは、約０〜３０°の間の温度で
前述した不活性溶剤の１種例えばＤＨＦの存在下または
不存在下において実施される。
この場合において、触媒、好ましくはカリウム第３ブト
キシドまたはＮａＨのような塩基を存在させることがで
きる。
アミノ基またはヒドロキシル基をアシル化するのに適し
たアシル化剤は、好ましくは、式ＡＣ−ＯＨのカルボン
酸のハライド（例えば、クロライドまたはブロマイド）
または無水物、例えば、酢酸無水物、塩化プロピオニル
、臭化イソブチリル、ギ酸／酢酸無水物および塩化ベン
ゾイルである。アシル化中、ピリジンまたはトリエチル
アミンのような塩基を添加することができる。好ましく
は、このアシル化は、不活性溶剤例えば、トルエンのよ
うな炭化水素、アセトニトリルのようなニトリル、ＤＨ
Ｆのようなアミドまたはピリジンまたはトリエチルアミ
ンのような第３塩基の過剰な量の存在下または不存在下
において、約００〜１６０°、好ましくは２０゛〜１２
０°の間の温度で行われる。また、ホルミル化は、ピリ
ジンの存在下においてギ酸を使用して行われる。
式Ｉの塩基は、酸を使用して、それぞれの酸付加塩に変
換することができる。生理学的に許容し得る塩を与える
酸が、特にこの反応に適している。無機酸例えば、硫酸
、硝酸、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素
酸、オルト燐酸のような燐酸、スルファミン酸、および
さらに、有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳
香族または複素環式の一塩基性または多塩基性のカルボ
ン酸、スルホン酸または硫酸例えば、ギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク
酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石
酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−または３−
フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコ
ルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホ
ン酸またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２
−ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−）ルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸お
よび−ジスルホン酸およびラウリル硫酸を使用すること
ができる。生理学的に許容し得ない酸との塩例えば、ピ
クリン酸塩は、式工の化合物を精製するために使用する
ことができる。
式Ｉの化合物は、１個または２個以上のカイラル中心を
有することができる。それ故に、その製造に際して、ラ
セミ体が得られる場合がある。あるいはまた、光学的に
活性な出発物質を使用する場合は、光学的に活性な形態
の化合物を生成させることができる。これらの化合物が
２個または３個以上のカイラル中心を有する場合は、こ
れらの化合物は合成に際してラセミ体の混合物として得
られる場合がある。これらの混合物から、個々のラセミ
体は、例えば不活性溶剤からの再結晶によって、純粋な
形態で単離することができる。すなわち、例えば、Ｒ３
＝　ＯＨでありＲ４＝　Ｈである式■の化合物は、３個
のカイラル中心を有している。しかしながら、式■の化
合物と式■の化合物との反応による製造に際して、極め
てほとんど、Ｒ５−Ｚ基および置換砂Ｒ３＝　ＯＨがト
ランス−位にある２種のラセミ体のみが形成される。得
られたラセミ体は、必要に応じて、それ自体既知である
方法により機械的、化学的または生化学的手段により、
その鏡像体に分割することができる。すなわち、光学的
に活性な分割剤との反応によって、ラセミ体からジアス
テレオマーを形成させることができる。
式工の塩基性化合物に対する適当な分割剤は、例えばＤ
−形態およびＬ−形態の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、
ジアセチル酒石酸、カンファン酸、樟脳スルホン酸、マ
ンデル酸、リンゴ酸または乳酸のような光学的に活性な
酸である。
カルビノール（Ｉ、Ｒ３＝ＯＨ）は、また、カイラル性
のアシル化試薬、例えばＤ−またはＬ−α−メチルベン
ジルイソシアネートを使用してエステル化しそしてそれ
から分割することができる（　ＥＰ−Ａ１−１２０，４
２８参照）０種々の形態のジアステレオマーをそれ自体
既知の方法で例えば分別結晶によって分離することがで
きそして式■の鏡像体をそれ自体既知の方法でジアステ
レオマーから遊離することができる。さらに、鏡像体の
分割は、光学的に活性な支持物質上のクロマトグラフィ
ーにより実施される。
式■の化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、特
に化学的でない方法で医薬製剤を製造するために使用す
ることができる。これに関連して、これらの化合物は、
少なくとも１種の固体、液体および（または）単一液体
の賦形剤または補助剤と一緒にそして、必要に応じて、
１種または２種以上の他の活性化合物と組み合わせて、
適当な投与形態にすることができる。
さらに、本発明は、医薬製剤、特に式■の化合物の少な
くとも１種および（または）その生理学的に許容し得る
塩の１種を含有する医薬製剤に間するものである。
これらの製剤は、ヒトのための医薬または家畜のための
医薬における薬剤として使用することができる。適当な
賦形剤は、経腸（例えば経口）投与、非経口投与または
局所投与に適しそして本発明の新規な化合物と反応しな
い有機または無機の物質例えば、水、植物油、ベンジル
アルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールト
リアセテート、ゼラチン、ラクトースまたは澱粉のよう
な炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノ
リンまたはワセリンである９錠剤、被覆錠剤、カプセル
、シロップ、エリキサ−または滴下剤が、特に経口投与
により投与され、坐剤が、特に直腸投与に使用され、溶
液、好ましくは油性溶液または水性溶液およびさらに懸
濁液、乳濁液または移植が、特に非経口投与に使用され
そして軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、
スプレー、フオーム、エアロゾール、溶液（例えばエタ
ノールまたはイソプロパノールのようなアルコール、ア
セトニトリル、ＤＨＦ　、ジメチルアセトアミド、１．
２−プロパンジオールまたはこれらの溶剤相互の混合物
および（または）これらの溶剤と水と混合物中の溶液）
または粉剤が、特に局所適用に使用される０本発明の新
規な化合物は、また、凍結乾燥しそして得られた凍結乾
燥物を例えば注射製剤の製造に使用することができる。
また、リポソーム製剤は、特に局所適用に適している。
上述した製剤は、滅菌することができそして（または）
補助剤例えば、滑沢剤、防腐剤、安定剤および（または
）湿潤剤、乳化剤、滲透圧に影響を与える塩、Ｍ衝物質
、着色剤、風味剤および（または）芳香剤を含有するこ
とができる。製剤は、また、必要に応じて、１種または
２種以上の他の活性化合物、例えば１種または２種以上
のビタミンを含有することができる。
式工の化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、ヒ
トまたは動物、特にサル、犬、猫、ラットまたはマウス
のような哺乳動物に投与することができ、そして、ヒト
または動物体の治療処理および病気の抑制、特に心臓血
管系の疾患、特に代償障害心不全、狭心症、不整脈、末
梢血管または脳血管の疾患および高血圧に関連した疾患
およびさらに非−血管筋の変化に関連した疾患、例えば
喘息または膀胱失禁の治療および（または）予防に使用
することができる。
これに関連して、本発明による物質は、通常、既知の抗
アンギナ剤または血圧低下剤例えば、ニコランジルまた
はクロマノールと同様に、好ましくは１投与単位当り約
０．０１〜５１１ｇ、特に０．０２〜０．５■の間の投
与量で投与される。１日当りの投与蓋は、好ましくは体
重１−当り約ｏ、ｏｏｏｉ〜０．１■、特に０．０００
３〜０．０１■の間にある。しかしながら、それぞれの
特定の患者に対する具体的な投与量は、種々な因子、例
えば、使用される特定の化合物の効力、年令、体重、−
船釣な健康状態、性別、食品、投与回数および投与方法
、排泄速度、薬剤の組み合わせおよび治療しようとする
特定の病気の程度に依存する。経口投与が好ましい。
さらに、式■の化合物およびその塩は、特に局所適用に
よって円形脱毛症を治療するのに適している。この目的
に対して、特に、頭皮の局所治療に適した上述した医薬
製剤が使用される。これらの製剤は、式■の少なくとも
１種の化合物および（または）その塩の少なくとも１種
約０．００５〜１０重量％、好ましくは０．５〜３重量
％を含有する。さらに、これらの化合物は、１１０８８
１００８２２における説明に準じて脱毛症に対して使用
することができる。
以下の例において、“慣用の処理”とは、必要に応じて
水を加え、混合物を酢酸エチルのような有機溶剤を使用
して抽出し、その有機相を分離し、硫酸ナトリウムを用
いて乾燥し、濾過し次に蒸発しそして残留物をクロマト
グラフィーおよび（または）結晶化によって精製する、
ことを意味する。
前記および後記の温度は、すべて、℃である。
例　　１ ２−メトキシメチル−２−メチル−３，４−エポキシ−
６−シアノクロマン２３．１　ｇ、ＩＨ−２−ピリドン
９．５ｇ、ピリジン１２−およびエタノール６００ｎｊ
の混合物を、７２時間沸騰する。約３００ｎｊを蒸溜に
より除去し、混合物を冷却しそして濾過し、溶液を蒸発
′し次に残留物を慣用の方法で処理する。２−メトキシ
メチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オ
キソ−１−ピリジル）−６−シアノ−３−クロマノール
立体異性体混合物（以下“Ａ”という）を得る。
この化合物は、クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸
エチル／メタノール）によって、異性体“＾１″　（シ
スー位のＣＨ３およびＯＨ；融点２１６〜２１８°）お
よび異性体Ａ２″　（トランス−位のＣＨ３およびＯＨ
，融点２１０〜２１２°）に分離することができる。
出発物質は、次のようにして得られる：（ａ）３−アセ
チル−４−ヒドロキシベンゾニトリル５０ｇ、メトキシ
−２−プロパノン７０−、ピロリジン６−およびトルエ
ン３００１１Ｊの混合物を、水分離器中で３時間沸騰す
る。混合物を蒸発し、残留物を慣用の方法で処理しく酢
酸エチル／稀塩酸）そして２−メトキシメチル−２−メ
チル−６−シアノ−４−クロマノンを得る。
融点７９〜８１゜ （ｔｌ）　ＮａＢＨ４７ｇを、撹拌下で少量づつ、メタ
ノール６００ｉｊ中の上記クロマノン３１．４ｇの溶液
に加える。混合物をさらに１時間撹拌しそして蒸発し、
残留物を慣用の方法で処理しそして２−メトキシメチル
−２−メチル−６−シアノー４−クロマノールを得る。
立体異性体混合物。
沸点１６０°１０．１３３１ｂａｒ　（空気浴温度、バ
ルブチューブ）。
（Ｃ）トルエン１００旧中の上記クロマノール１３ｇお
よびｐ−トルエンスルホン酸０．８ｇの溶液を、水分離
器中で３時間沸騰する。混合物を蒸発し、残留物をジク
ロロメタンに溶解し、溶液を、石油エーテル／エーテル
を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理しそ
して２−メトキシメチル−２−メチル−６−シアノ−３
−クロメンを得る。沸点１３５°１０．１３３　ＩＩｂ
ａｒ（空気浴温度、バルブチューブ）。
（ｄ）ジクロロメタン１００ｎＪ中のｍ−クロロ過安息
香酸２１．１ｇの溶液を、撹拌および水冷下で、ジクロ
ロメタン５〇−中の上記クロメン１３ｇの溶液に滴加す
る。混合物を２０’で３．５時間撹拌し、さらに３時間
後にジクロロメタン３０ｒｍｅ中のｍ−クロロ過安息香
酸５ｇの溶液を滴加し、稀水酸化ナトリウム溶液で洗浄
し次にさらに慣用の方法で処理する。２−メトキシメチ
ル−２−メチル−３，４−エポキシ−６−シアノクロマ
ンが異性体混合物として得られる。このものは、クロマ
トグラフィー（シリカゲル；４：６の石油エーテル／エ
ーテル）によって２つの異性体く融点８８〜９０°また
は油〉に分離することができる。
同様にして、次の化合物が得られる。
２−メトキシメチル−２−メチル−３，４−エポキシ−
６−ブロモクロマン ２−メトキシメチル−２−メチル−３，４−エポキシ−
６−ニトロクロマン ２−メトキシメチル−２−メチル−３，４−エポキシ−
６−メトキシカルボニルクロマン２−メトキシメチル−
２，３−ジメチル−３，４−エボキシ−６−シアノクロ
マン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−３，４−エボ
キシ−６−ブロモクロマン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−３，４−エポ
キシ−６−二トロクロマン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−３，４−エポ
キシ−６−メトキシカルボニルクロマン２−メトキシメ
チル−２−メチル−３，４−エポキシ−６−カルバモイ
ルクロマン およびこれらのエポキシドとＩＨ−２−ピリドン、４−
ヒドロキシ−ＩＨ−２−ピリドン、３−ヒドロキシ−１
，６−ジヒドロ−３−ビリダジノン（＝３．６−ピリダ
ジンジオール）、１−メチル−３−ヒドロキシ−１，６
−ジヒドロ−３−ビリダジノン、２−ピロリジノンまた
は１．３−シクロベンタンジオンから、 ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−ブロモ−３−
クロマノール ２−メトキシメチル−２〜メチル−４−（１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６ニトロー３−ク
ロマノール ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１−ピリジル〉−６−メトキシカル
ボニル−３−クロマノール２−メトキシメチル−２−メ
チル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリ
ジルオキシ）−６−シアノ−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−４−ピリジルオキシ）−６−ブロモ
−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−４−ピリジルオキシ）−６−ニトロ
−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−４−ピリジルオキシ）−６−メトキ
シカルボニル−３−クロマノール２−メトキシメチル−
２−メチル−４−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３
−ピリダジニルオキシ）−６−シアノ−３−クロマノー
ル２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，６−ジ
ヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ）−６−
ブロモ−３−クロマノール２−メトキシメチル−２−メ
チル−４−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリ
ダジニルオキシ）−６−ニトロ−３−クロマノール２−
メトキシメチル−２−メチル−４−（１，６−ジヒドロ
−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ〉−６−メトキ
シカルボニル−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，６−ジヒ
ドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニルオキ
シ）−６−シアノ−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，６−ジヒ
ドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニルオキ
シ）−６−ブロモ−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，６−ジヒ
ドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニルオキ
シ）−６−ニトロ−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，６−ジヒ
ドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニルオキ
シ）−６−メトキシカルボニル−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（２−オキソピ
ロリジノ）−６−シアノ−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（２−オキソビ
ロリジノ）−６−ブロモ−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（２−オキソピ
ロリジノ）−６−ニトロ−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（２−オキソピ
ロリジノ）−６−メトキシカルボニル−３−クロマノー
ル ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（３−オキソ−
１−シクロペンテニルオキシ）−６−シアノ−３−クロ
マノール ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（３−オキソ−
１−シクロペンテニルオキシ）−６−ブロモ−３−クロ
マノール ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（３−オキソ−
１−シクロペンテニルオキシ）−６ニトロー３−クロマ
ノール ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（３オキソ−１
−シクロペンテニルオキシ）−６−メトキシカルボニル
−３−クロマノール２−メトキシメチル−２，３−ジメ
チル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリ
ジル〉＝６−シアノ−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル〉−６−ブロモ
−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）６−ニトロ−
３−クロマノール ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４（１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−メトキシ
カルボニル−３−クロマノール２−メトキシメチル−２
，３−ジメチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−４−ピリジルオキシ）−６−シアノ−３−クロマノー
ル２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（１，
２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリジルオキシ）−６
−ブロモ−３−クロマノール２−メトキシメチル−２，
３−ジメチル−４（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４
−ピリジルオキシ）−６−ニトロ−３−クロマノール２
−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリジルオキシ）−６−メ
トキシカルボニル−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−〈１．６
−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ）−
６−シアノ−３−クロマノール２−メトキシメチル−２
，３−ジメチル−４−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ
−３−ピリダジニルオキシ）−６−ブロモ−３−クロマ
ノール２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（
１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニルオキ
シ）−６−ニトロ−３−クロマノール２−メトキシメチ
ル−２，３−ジメチル−４（１，６−ジヒドロ−６−オ
キソ−３−ピリダジニルオキシ）−６−メトキシカルボ
ニル−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（１，８
−ジヒドｏ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニ
ルオキシ）−６−シアノ−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（１，８
−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニ
ルオキシ）−６−ブロモ−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（１，６
−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニ
ルオキシ）−６−ニトロ−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（１，６
−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニ
ルオキシ〉−６−メトキシカルボニル−３−クロマノー
ル ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（２−オ
キソピロリジノ）−６−シアノ−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（２−オ
キソピロリジノ）−６−ブロモ−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（２−オ
キソピロリジノ）−６−ニトロ−３−クロマノール ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（２−オ
キソピロリジノ）−６−メトキシカルボニル−３−クロ
マノール ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（３−オ
キソ−１−シクロペンテニルオキシ）−６−シアノ−３
−クロマノール ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（３−オ
キソ−１−シクロペンテニルオキシ）−６−ブロモ−３
−クロマノール ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（３−オ
キソ−１−シクロペンテニルオキシ〉−６−ニトロ−３
−クロマノール ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（３−オ
キソ−１−シクロペンテニルオキシ）−６−メトキシカ
ルボニル−３−クロマノール２−メトキシメチル−２−
メチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピ
リジル）−６−カルバモイル−３−クロマノール。
例　　２ ８０％ＮａＨ１，２ｇを、ＤＨ３Ｏ７０Ｉｌｊ中の２−
メトキシメチル−２−メチル−４−プロモー６−シアノ
クロマン（立体異性０体温合物；２０°のトルエン中の
２−メトキシメチル−２−メチル−６−シアノ−４−ク
ロマノールおよびＰｅｔａから得ることができる）２．
９６ｇおよびＩＨ−２−ピリドン２ｇの溶液に加えそし
て混合物を２０”で３日撹拌する。慣用の処理によって
、２−メトキシメチル−２−メチル−４−＜１．２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−シアノ−ク
ロマン異性体混合物を得る。
＠　３ Ａ”　１０ｇ、　ＮａＯＨ３ｇおよびジオキサン３５０
ＩＩＣの混合物を、２０分沸騰する。混合物を冷却し、
ｒ過し、ｒ液を蒸発しそして２−メトキシメチル−２−
メチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピ
リジル）−６−シアノ−３−クロメン（以下Ｂ′″とい
う〉を得る。融点１６０〜１６２＠ 同様にして、相当する３−クロマノールの脱水によって
、次の化合物を得る。
２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−ブロモ−３−
クロメン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６ニトロー３−ク
ロメン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−メトキシカル
ボニル−３−クロメン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−４−ピリジルオキシ）−６−シア、
ノー３−クロメン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−４−ピリジルオキシ）−６−ブロモ
−３−クロメン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−４−ピリジルオキシ）−６−ニトロ
−３−クロメン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−４−ピリジルオキシ）−６−メトキ
シカルボニル−３−クロメン２−メトキシメチル−２−
メチル−４−（１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピ
リダジニルオキシ）−６−シアノ−３−クロメン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ）−６−ブ
ロモ−３−クロメン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ〉−６−ニ
トロ−３−クロメン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ）−６−メ
トキシカルボニル−３−クロメン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，６−ジヒ
ドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニルオキ
シ）−６−シアノ−３−クロメン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，６−ジヒ
ドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニルオキ
シ）−６−ブロモ−３−クロメン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，６−ジヒ
ドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニルオキ
シ〉−６−ニトロ−３−”Ｄメン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，６−ジヒ
ドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニルオキ
シ）−６−メトキシカルボニル−３−クロメン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（２−オキソビ
ロリジノ）−６−シアノ−３−クロメン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（２−オキソピ
ロリジノ〉−６−ブロモ−３−クロメン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（２−オキソピ
ロリジノ）−６−ニトロ−３−クロメン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（２−オキソピ
ロリジノ）−６−メトキシカルボニル−３−クロメン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（３−オキソ−
１−シクロペンテニルオキシ）−６−シアノ−３−クロ
メン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（３−オキソ−
１−シクロペンテニルオキシ）−６−ブロモ−３−クロ
メン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（３−オキソ−
１−シクロペンテニルオキシ）−６ニトロー３−クロメ
ン ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（３−オキソ−
１−シクロペンテニルオキシ）−６−メトキシカルボニ
ル−３−クロメン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル〉−６−シアノ
−３−クロメン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−ブロモ
−３−クロメン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−ニトロ
−３−クロメン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−メトキ
シカルボニル−３−クロメン２−メトキシメチル−２，
３−ジメチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
４−ピリジルオキシ）−６−シアノ−３−クロメン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリジルオキシ）−６−
ブロモ−３−クロメン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（１，２
−ジヒドロ−２−オキソ−４−ビリジルオキシ）−６−
ニトロ−３−クロメン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４（１，２−
ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリジルオキシ）−６−メ
トキシカルボニル−３−クロメン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（１，６
〜ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ）−
６−シアノ−３−クロメン２−メトキシメチル−２，３
−ジメチル−４−（１，６〜ジヒドロ−６−オキソ−３
−ピリダジニルオキシ）−６−ブロモ−３−クロメン２
−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（１，６−
ジヒドロ−６−オキソ−３−ビリダシ−１：　ルオ”ｒ
シ）−６−ニトロ−３−クロメン２−メトキシメチル−
２，３−ジメチル−４−（１６−ジヒドロ−６−オキソ
−３−ピリダジニルオキシ）−６−メトキシカルボニル
−３−クロメン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（１，６
−ジヒド０−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニ
ルオキシ）−６−シアノ−３−クロメン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４（１，６−
ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ３−ピリダジニルオ
キシ）−６−ブロモ−３−クロメン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（１，６
−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニ
ルオキシ）−６−ニトロ−３クロメン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（１，６
−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニ
ルオキシ）−６−メトキシカルボニル−３−クロメン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（２−オ
キソピロリジノ）−６−シアノ−３−クロメン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４（２−オキ
ソピロリジノ〉−６−ブロモ−３−クロメン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（２−オ
キソピロリジノ）−６−ニトロ−３−クロメン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（２−オ
キソピロリジノ）−６−メトキシカルボニル−３−クロ
メン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（３−オ
キソ−１−シクロペンテニルオキシ）６−シアノ−３−
クロメン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（３−オ
キソ−１−シクロペンテニルオキシ）−６−ブロモ−３
−クロメン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−く３−オ
キソ−１−シクロペンテニルオキシ〉−６−ニトロ−３
−クロメン ２−メトキシメチル−２，３−ジメチル−４−（３−オ
キソ−１−シクロペンテニルオキシ）−６−メトキシカ
ルボニル−３−クロメン２−メトキシメチル−２−メチ
ル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジ
ル）−６−カルバモイル−３−クロメン。
例　　４ ２−メチル−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシメ
チル）　−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−
ピリジル）゛−６−シアノー３−クロマン［２−メチル
−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル〉−６
−シアノ−４−クロマノン、２〜メチル−２−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシメチル）−６−シアノ−４−
クロマノール、２−メチル−２−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシメチル）−６−シアノ−３−クロメンおよ
び相当する３、４−エポキシドを経て１−（２−テトラ
ヒドロピラニル）−２−プロパノンから得ることができ
る］Ｉｇおよび１０％メタノール性ＨＣＪ溶液１ｓｒｓ
ｅの混合物を、１５分沸騰する。冷却および慣用の処理
によって、２−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−（
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−
シアノ−３−クロメンを得る。
例　　５ ジオキサン２０ｍｅ中の２−ベンジルオキシカルボニル
アミノメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−１−ピリジル）−６シアノー３−クロメン
［２−ＣＢＺ−アミノメチル−２−メチル−６−シアノ
−４−クロマノン、相当する４−クロマノール、相当す
る３−クロメンおよび相当する３、４−エポキシドを経
て１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−プロパノ
ン（“１−ＣＢ２−２−プロパノン″）から得ることが
できる］Ｉｇの溶液を、２０”および１バールで５％Ｐ
ｄ−炭素０．５ｇ上で、計算量のＨ２が吸収されるまで
水素添加する。混合物を濾過し、溶液を蒸発しそして２
−アミノメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒドロ
−２＝オキソ−１−ピリジル）−６−シアノ−３−クロ
メンを得る。
例　　６ “Ａ”２ｇ、ギ酸１１．７−および酢酸無水物３、３ｎ
ｊの混合物を、２０°で１６時間放置しそして次に１時
間４０°に加温する。蒸発および慣用の処理によって、
２−メトキシメチル−２−メチル−３−ホルミルオキシ
−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル
〉−６−シアノクロマン異性体混合物を得る。このもの
は、クロマトグラフィーにより分離することができる。
例　　７ “Ａ”１ｇおよび酢ａ！！水物５Ｉ１１！の混合物を、
１時間沸騰する。混合物を冷却し、慣用の方法で処理し
そして２−メトキシメチル−２−メチル−３−アセトキ
シ−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジ
ル）−６−シアノクロマン異性体混合物を得る。このも
のは、クロマトグラフィーにより分離することができる
。
例８ メタノール２Ｓｄ中の２−メトキシメチル−２−メチル
−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル
）−６−ニトロ−３−クロマノール１ｇの溶液を、２０
°および１バールで５％Ｐｄ−Ｃ０，５ｇ上で水素添加
が中止されるまで水素添加する。混合物を濾過し、炉液
を蒸発しそして２−メトキシメチル−２−メチル−４−
（１，２ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−
アミノ−３−クロマノール異性体混合物を得る。このも
のは、クロマトグラフィーにより分離することができる
。
例　　９ ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−カルバモイル
−３−クロメン４ｇの溶液を、メタノール２０Ｏｎｊ中
において２０°および１バールで２０％Ｐｄ−Ｃ４ｇ上
で水素添加し、混合物を濾過し、炉液を蒸発しそして２
−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−１−ピリジル〉−６−カルバモイルク
ロマンを得る。融点１７７〜１７９゜ 例　　１０ ギ酸１５！１１！およびピリジンｌｌｌＩ２中の２−メ
トキシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒドロ−
２−オキソ−１−ピリジル〉−６−アミノ−３−クロマ
ノール１ｇの溶液を、２４時間沸騰しそして蒸発する。
慣用の処理によって、２−メトキシメチル−２−メチル
−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル
）−６−ホルムアミド−３−クロマノールを得る。
例　　１１ ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒ
ドｏ−２−オキソー１−ピリジル）−６−アミノ−３−
クロマノール１ｇ、酢酸無水物１０−およびピリジン１
０−の混合物を、２０°で２４時間放置する。混合物を
蒸発し、慣用の方法で処理しそして２−メトキシメチル
−２−メチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
１−ピリジル）−６−アセトアミド−３−クロマノール
を得る。
例１２ メタノール５０ｍ！および水２　ａｔ！中の“Ｂ”１ｇ
の沸騰溶液に、撹拌しながら、１２時間ＨＣｊを通す、
混合物を冷却しそして一夜放置する。沈澱した２−メト
キシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−１−ピリジル）−３−クロメン−６−カルボ
ン酸を枦去する。
例１３ ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２＝ジヒ
ドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−カルバモイル
クロマン２．９８ｇ、　ＰＯＣｊａ　２−および１，２
−ジクロロエタン２００ｎｊの混合物を、４５分沸騰す
る。冷却および慣用の処理によって、２−メトキシメチ
ル−２−メチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ
−１−ピリジル）−６−シアノクロマンを得る。
例１４ ′Ｂ″１ｇ、燐酸三ナトリウム１２水和物１０ｇ、ピリ
ジン９　ｔｉｅ、水９−１酢酸２２−およびラネーニッ
ケル（水−湿潤）８ｇの混合物を、２０°で３時間撹拌
する。混合物をｒ過し、ｒ液を慣用の方法で処理しそし
て２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−ホルミル−
３−クロメンを得る。
例１５ Ｈ２Ｓを、２０１のピリジン７−およびトリエチルアミ
ン７−の混合物中の“Ｂ”１ｇの溶液に、３時間通し、
混合物を蒸発し、残留物を慣用の方法で処理しそして２
−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−チオカルバモイ
ル−３−クロメンを得る。
例１６ ２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−６−プロモー３−
クロマノール２８０ＩＩＪｒの溶液を、メタノール８０
ｄ中において、２０’および１バールで２０％Ｐｄ−Ｃ
Ｉ４０■上で水素添加し、混合物をｒ過し、炉液を蒸発
しそしてシリカゲル上のクロマトグラフィー精製後に、
２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−３−クロマノール
を得る０Ｍ点２４４〜２４６＠ 以下の例は、式Ｉの化合物および（または〉その生理学
的に許容し得る塩を含有する医薬製剤に関するものであ
る。
製剤例１：錠　剤 ’Ｂ”　　０．２ｋｇ、燐酸水素カルシウム１３６．３
ｋｇ、とうもろこし粉１５眩、微小結晶性セルローズ１
０ｋｇ、不溶性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）　５．
５ｋｌｉ、高分散シリカ１．５ｋｇおよびステアリン酸
マグネシウム１．５ｈｇの混合物を、慣用の方法で打錠
して錠剤を得る。それぞれの１７ＯＮの錠剤は、活性化
合物０．２■を含有する。
製剤例２：被被覆剤 ＰｖＰを添加しない以外は例１と同様にして錠剤を打錠
しそして次に、慣用の方法で、シュクローズ、とうもろ
こし粉、タルク、トラガントゴムおよび着色剤の被膜で
被覆する。
製剤例３ニラツカー処理した錠剤 “Ｂ”　０．２ｓｔｇ、ラクトース１５１．３ｋｇ、微
小結晶性セルローズ１０ｋＩｒ、不溶性ＰＶＰ　５．５
ｋｇ、高分散シリカ１．ｓｈｇおよびステアリン酸カル
シウム１．５ｋｔから打錠した錠剤芯（１７０ｎｒ）を
、それぞれのラッカー処理した錠剤が、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルローズ２．２■、ポリエチレングリコー
ル４０００．５３■、二酸化チタン０．８５ｆ、ｔ、酸
化鉄（■）（黄色）０．１２■、酸化鉄（ＩＩＩ）（赤
色）　　０．００２■およびシリコーン油０．２２■か
らなるラッカー３．９２２Ｍで被覆されるように慣用の
方法でラッカー処理する。
製剤例４：カプセル “＾１”１０ｇ、ラクトース２７．５ｈｌｒ、ヒドロキ
シプロピルメチルセルローズ０．３５ｍおよびとうもろ
こし粉０．７ｋｇから顆粒を製造し、これらを高分散シ
リカ０．１５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム０．
３ｓｔｇと混合しそしてこの混合物を、それぞれのカプ
セルが活性化合物０．１■を含有するように、慣用の方
法で硬質ゼラチンカプセルに注入する。
製剤例５：アンプル １．２−７”ロバ７ジオール７（Ｈ中／）’Ａ２″１０
ｇの溶液を、二重−蒸溜水で１００ｊにし、滅菌枦遇し
そしてこの溶液を１−のアンプルに充填し、次にこれを
滅菌方式で密封する。それぞれのアンプルは、 活性化合物 ０．１ｒｗを特徴する

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、 Ｒ＾１は、ＨまたはＡであり、 Ｒ＾２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｃ、
    ＳＡ、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＮＨＡ、ＮＡ＿２、ＣＮま
    たはＣＯＯＡであり、 Ｒ＾３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＡまたはＯＡｃであり、Ｒ＾４
    は、Ｈであり、 Ｒ＾３およびＲ＾４は、また、一緒になって単結合であ
    ってもよく、 Ｒ＾５は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
    ラジニル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピ
    リダジニル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒ
    ドロピラジニル、２−ピロリジノン−１−イルまたは３
    −オキソシクロペンテン−１−イル基でありそしてこれ
    らの基は置換されていないかまたは１個または２個のＡ
    、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｃ、ＳＨ、Ｎ
    Ｏ＿２、ＮＨ＿２、ＮＨＡｃ、ＣＯＯＨおよび（または
    ）ＣＯＯＡにより置換されており、Ｒ＾６およびＲ＾７
    は、それぞれ、Ｈ、Ａ、ＨＯ、ＡＯ、ＣＨＯ、ＡＣＯ、
    ＡＣＳ、ＨＯＯＣ、ＡＯＯＣ、ＡＯ−ＣＳ、ＡＣＯＯ、
    Ａ−ＣＳ−Ｏ、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキ
    ル、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、ＮＨＡ、ＮＡ＿２、ＣＮ、Ｆ
    、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、ＡＳＯ、ＡＳＯ＿２、Ａ
    Ｏ−ＳＯ、ＡＯ−ＳＯ＿２、ＡＣＮＨ、ＡＯ−ＣＯ−Ｎ
    Ｈ、Ｈ＿２ＮＳＯ、ＨＡＮＳＯ、Ａ＿２ＮＳＯ、Ｈ＿２
    ＮＳＯ＿２、ＨＡＮＳＯ＿２、Ａ＿２ＮＳＯ＿２、Ｈ＿
    ２ＮＣＯ、ＨＡＮＣＯ、Ａ＿２ＮＣＯ、Ｈ＿２ＮＣＳ、
    ＨＡＮＣＳ、Ａ＿２ＮＣＳ、ＡＳＯＮＨ、ＡＳＯ＿２Ｎ
    Ｈ、ＡＯＳＯＮＨ、ＡＯＳＯ＿２ＮＨ、ＡＣＯ−アルキ
    ル、ニトロアルキル、シアノアルキル、Ａ−Ｃ（＝ＮＯ
    Ｈ）またはＡ−Ｃ（＝ＮＮＨ＿２）であり、Ｒ＾８は、
    ＨまたはＡであり、 Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたは単結合であり、 Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、 −アルキルは、１〜６個のＣ原子を有するアルキレンで
    ありそして Ａｃは、１〜８個のＣ原子を有するアルカノイルまたは
    ７〜１１個のＣ原子を有するアロイルである］のクロマ
    ン誘導体およびそれらの塩。
  2. （２） ａ）２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１，２−
    ジヒドロ−２−オキソ−１−ピ リジル）−６−シアノ−３−クロマノ−ル； ｂ）２−メトキシメチル−２−メチル−４−（１−ベン
    ジル−１，２−ジヒドロ−２− オキソ−１−ピリジル）−６−シアノ−３−クロメン。
  3. （３）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II ［式中、Ｘ−Ｙは、−ＣＨ−ＣＲ＾８−または−ＣＨＥ
    −ＣＲ＾３Ｒ＾８−でありそしてＥは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
    または反応性にエステル化されたＯＨ基でありそしてＲ
    ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は
    、それぞれ式 I において示した意義を有する］のクロ
    マンを、式III Ｒ＾５−Ｚ−ＨIII ［式中、Ｒ＾５およびＺは、式 I において示した意義
    を有する］の化合物と反応させるか、または、Ｒ＾２が
    ＯＨまたはＮＨ＿２である式 I の化合物を製造するた
    めに、式 I においてＲ＾２の代りに基−ＯＲ＾３また
    は−ＮＨＲ＾９（式中、Ｒ＾９は、水素化分解によりま
    たはソルボリシスにより除去できる保護基である）を有
    するほかは式 I に相当する化合物を水素化分解剤また
    は加溶媒分解剤で処理し、そして（または）、式 I に
    おいてＲ＾３がＯＨでありそしてＲ＾４がＨである化合
    物を脱水し、そして（または）、式 I の化合物におい
    て、１個または２個以上の基Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５、
    Ｒ＾６および（または）Ｒ＾７を他の基Ｒ＾２、Ｒ＾３
    、Ｒ＾５、Ｒ＾６、および（または）Ｒ＾７に変換し、
    そして（または）、式 I の塩基性化合物を、酸で処理
    することにより、その酸付加塩の１種に変換することを
    特徴とする請求項（１）記載の式 I のクロマン誘導体
    およびそれらの塩の製法。
  4. （４）式 I の化合物および（または）その生理学的に
    許容し得る塩の１種を、少なくとも１種の固体、液体ま
    たは半−液体の賦形剤または補助剤と一緒に、適当な投
    与形態にすることを特徴とする医薬製剤の製法。
  5. （５）式 I の少なくとも１種の化合物および（または
    ）その生理学的に許容し得る塩の１種を含有する医薬製
    剤。
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