TW209860B

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Publication number: TW209860B
Application number: TW079106412A
Authority: TW
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1989-08-05
Filing date: 1990-08-02
Publication date: 1993-07-21
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Description

A6 B6 〇9動五、發明説明（1 ) 本發明係_於通式1所示之新穎色滿衍生物及其塩頬：

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中， 1 - τ R 不Η或a，經濟部中央標準局印製乎 4 (210X297 公簷) 4 ο 6 B 9ο 2

A B 經濟部中央標準局印裝五、發明説明（2 ) ，NH 2 » NHAc » COOH 和/ 或 COOA ， 6 7 _ R 和 R 各別示 Η * A，HO，A 0，CH 0 ，A C0 ， ACS ，HOOC »AOOC » AO—CS ，aGOO » A-CS—O，羥烷基，薙烷基，NO / NH2，NHA ， NA 2 * CN » F » Cl » B r * J » C F ^ ， AS O * AS 〇 _ * AO —SO » A〇—SO _ » A cNH ， 2 2 AO-CO-NH » H „NS〇 » HANSO » A NSO ， 2 2 H NSO , HANSO » A NSO » H NCO » 2 2 2 2 2 2 HANCO » H2NCO » H2 NCS » HANCS » A „NC S » ASONH . ASO „NH · c i AOSONH ，AOSO 2NH ，ACO —烷基，消烷基，氰烷基，A — C C=NOH)或 A~c C = NNH 2 )， R 8示H或A， Z示O，S，NH或一鍵結， A示C, e烷基， 1 — o —烷基示_6伸烷基，而 Ac示C，。烷醯基或C "芳醯基。 1 — 8 / — 11 本發明係基於發現具有有用性質（尤其是可用以製備藥 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •訂· .線· 肀 4(210X297 公釐） 5 卿 A6 B6 五、發明説明（3) 物之新穎化合物之目的。吾人已發現通式I化合物及其生理上可接受之塩類兼具優良耐受力以及有用之藥理，性質。因此，它們對心血管系統具有作用，其通常可見及在較低劑量下對冠狀動脈系統具有選擇性作用及在較高劑量下具有;ki&ii作用。在冠狀動脈系統中，擧冽來說，發生阻抗降低及流速增加而對心跳速率之釤響仍很低。此外，所述化合物對各種平滑肌器官c胃腸道，呼吸系統及子宮）具有鬆弛作用。前述化合物之作用可用已知方法〔冽如，EP— AI— 76075 * EP-A 1 - 1 7 3 8 4 8 或 AU-A-4 5 5 4 7/8 5 C Derwent Fa r m d 〇 c No. 86081 769 )及K.S.

Me e s ma η n e t a 1 . ，Arzneimi telporschung 25 C I I ) ， 1 9 7 5 » I 7 7 0 — 1 7 7 β 中所示者）測定。適當之實驗動物係如^鼠，天竺鼠，狗，貓’猿或豬。因此，所述化合物可被用爲人顒或獸類用藥之活性藥物化合物。此外，它們可被用爲其他活性藥物化合物製備中之中間體。在所示通式中，A宜爲具有I— 6，宜爲丨一4，尤其是1 ，2或3個碳原子之無支鏈烷基，詳而言之*宜爲甲基，此外，亦宜爲乙基*丙基，異丙基，丁基，異丁基，以凌宜爲第二丁基，第三丁基*戊基，異戊基c 3 —甲基丁基〕，己基或異己基（4 —甲基戊基〕° 甲 4 (210X297 公簷） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 名·· « 象經濟部中央標準局印製 ‘二〇9_ A6 B6 五、發明説明（4 ) “ ~•院基”一詞宜代表一CH 2—或一CH 2 CH 5 —。 mm I L· Ac宜爲（：丨_6烷醯基，尤其是C丨，C2 ，C3 4烷醯基，詳而言之*宜爲甲醯或乙醯，此外，宜爲丙醒，丁酿，異丁醱，戊醒或己醜，而苯醯，〇 —，m-或P —甲苯醯，丨—或2 —萘醯亦宜。 I R 宜爲A，尤其是甲基或乙基，宜爲甲基。 R2宜爲OA，尤其是甲氧基或乙氧基，R2又宜爲OH。 4 3 若R 爲H，R 宜爲0H，此外，又宜爲O-CHO 或 o-coch3 。 Z宜爲〇說一鍵結。 5 R — z基宜爲丨，2 —二氢—2 —合氧基一 1 —吡啶基*此外，2 —羥基一4 —吡啶氧基C =1，2-二氢一 2 —合氧基一4 —吡呢氧基），6 —經基~ 3 ~吡嗪氧基 (=1 ，6 —二氫一6 —合氧基一 3 —吡嗪氧基），2 —,3 —或4 —吡哫氧基，1, 6 —二氫一 3 —羥基一 6 —噠嗪酮一1—基，1，2 —二氫一4 —羥基一2-合氧基一 1—吡哫基，1，6 —二氫一1—甲基一6 —合氧基 -3-囉嗪氧基，1，$-二氫-1-乙基一6 —合氧基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •襄· •訂- •線· 二甲 4(210X297 公潑） 7 ‘二 0(3㈤v) A6 B6 五、發明説明（5 ) 經濟部中央標準局印製一 3—噠嗪氧基，2 -吡咯烷酮一1 —基或3 —合氧基一 1 一環戊烯氧基。 6 在R 及R 7中》以下列爲宜： A ：甲基*以及乙基； AO : 甲氧基，以及乙氧基； ACO ：乙醯，以及丙醯； ACS : 硫代乙醯，以及硫代丙醯； AOOC ：甲氧羰基，以及乙氧羰基；硫 A 0一 C S : 甲氧硫羰基以及乙氧羰基； Λ ACOO : 乙鳙氧基，以及丙醯氧基； ACSO ：硫C逐】乙醯氧基以及硫C逐】丙醯氧基）；羥烷基：羥甲基或1 —或2 —羥乙基；魏烷基：缝甲基或丨一漠2 —織乙基； NHA ：甲胺基，以及乙胺基； ΝΑ n ： 2 二甲胺基，以及二乙胺基； ASO : 甲亞磺醯*以及乙亞黃醱； as〇2 : 甲磺醯，以及乙磺醯； AO-SO：甲氧亞碌醯，以及乙氧55碌醯；氧 AO-S Ο 2 : 甲氧歳i適，以及乙^碟纖； A c — NH : 乙鵷胺基，以及甲繾胺基，丙醯胺基或苯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· ♦訂· •線· 甲 4(210X297 公簷） 8 經濟部中央標準局印裝 ς〇9&6ν> ---------- 五、發明説明（6) AO-CO-NH H A N S 0: A2 NSO : 醯胺基；甲氧羰胺基，以及乙氧羰胺基；甲胺基亞磺醯*以及乙胺基亞磺醯；二甲胺基亞磺醯*以及二乙胺基亞磺醯 φ I 甲胺基碌醯*以及乙胺基購酸；

HAN SO2 ： A 2NS〇2 : HAN CO ： A ^NOC： HANC S: A 2NCS : ASONH： aso2nh： AOSONH: AOSO 0NH 二甲胺基磺醯*以及二乙胺基磺醯 N—甲基甲胺醯，以及N—乙基甲胺醯 N，N —二甲基甲胺醣；以及N，N — 二乙基甲胺醯； N -甲基硫代甲胺醯，以及N —乙基硫代甲胺醯； N , N—二甲基硫代甲胺驢，以及N， N -二乙基硫代甲胺鐮；甲亞磺醯胺基，以及乙亞磺醯胺基，· 甲磺醯胺基，以及乙磺鳙胺基；甲氧基亞磺醯胺基，以及乙氧基亞磺醯胺基ί 碌甲氧基醯胺基，以及乙氧基磺醯胺基； Λ 甲 4 (210X297 公羶）

請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· •訂· -線· A6 B6 09860 五、發明説明（7 ) ACO—規基：2 -合氧基丙基* 2 —合氧基丁基，3 —合氧基丁基，3 —合氧基戊基；硝烷基：硝甲基，】一或2—硝乙基；氰烷基：氰甲基，I 一或2 —氰乙基； A-CC =NGB : I —肟乙基，以及I -肟丙基； A—CC二NNH2 ) : 1—阱乙基，以及I —肼丙基。 6 7 R 及R 基宜在色滿系統中之6 —及7 —位置上。但是，它們亦可在5 —及6—* 5 —或7—» 5 —及8 —， 6 —及8 —與7 —及8 —位置上。 R6及R7基之一宜爲Η，而其他一者不爲Η。此一其他基宜在6 —位置上，但亦可在5 —，7— *或8—位置上，且其宜爲CN或NO 2，亦宜爲CH〇 * ACO C尤其是乙醯基），AOOC C尤其是甲氧羰基或乙氧羰基〕， ACOO C尤其是乙醯氧基），復宜爲F，C1，Br，I ，CF 3 ，H^NCO » H 2NCS ^ NH 2〇 R8基宜爲H，又宜爲甲基或乙基。因此，本發明特別係關於通式1化合物C式中，至少一上述基團具有前述理想定義之一〕。某些理想族系化合物可以通式I a — I i表示，其等於通式I但其中未更詳細定義之基團具有通式1中所示之定義，但其中，在1 a中 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· .線. 經濟部中央標準局印製甲 4(210X297 公《) 10 經濟部中央標準局印裂 209860_B6_ 五、發明説明（8) ，R1 示A而R 2示OA ; 在I b中，R 1示CH 而R2示OA ; w I 2 在lc中，R 示（：113而尺示OCH3; 在Id中，R5 — Z示】，2-二氫一2—合氧基一 1 一吡哫基，2—羥基一4 —吡哫氧基，6 —羥基~3~噠嗪氧基，1，6 —二氫< —丨—甲基—6 —合氧基一3—喔嗪氧基，2 —吡咯烷1 —基或3 —合氧基一環戊烯一1 —基一氧基； 5 一在le中’R — Z不2 —卩Jt略規嗣一1 一基；在]_f中，R — Z不丨，2 —二氧I— 2 —合氧基一1 — 吡哫基；在lg中，R1示CH3; R 2 示 OCH ; |J 不1，2~二墨4— 2 —合氧基一1—耻[1¾ 基，2 —徑基一4 一耻卩足氧基，6 —經基— 3 —喔嗓一氧基，1，6 —二氫一1 一甲基一 6 —合氧基一 3 —噠嗪氧基* 2 —吡咯烷酮一 1 一基或3 —合氧基一環戊筛—1 —基一氧基，以及 R 8 示 Η 或 C H q ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂· •線· 甲 4(210X297 公嬗) 11 ς〇9Β6〇 A6 B6 經濟部中央標準局印裝五、發明説明（g-) 在Ih 中，R1 示 Cil3，R2示〇CH3，R 5 — Z 示 2 —吡咯烷酮一丨—基，以及R8示Η或CH3 ；在工 i 中 * it!不 CH3 » R ^ <In O CH 3 * R ^ ~ Z <1\ 1，2 —二氯一2 —合氧每一 1—卩it嗎基*而 R 8示 Η 或 CH3 。通式1，及1 ’a至1。化合物亦宜*其係等於通式 1及I a至1 i，但其中在每情況下，額外的’ R 3示11 4 ，OH* 〇CH〇或0COC.H3而R 示Η ’尤其是通式 1，及]_，a至I ’ i化合物〔其中*在毎—情況下’ 3 4 R 爲OH而R 爲Η )。通式1 "及la "至1 i "化合物亦爲理想，其係等於通式 1及fla至1 i，但其中在每一情況下，R3和 R 4 —起示一鍵結。此外，通式1，1 f ，lf/，la至I i，1 a'至 I i '以及1 a "至1 i "化合物亦爲理想*其中，在每 —情況下， 6 7 (a)K 不爲Η而R 爲Η; 6 7 Cb )R 不爲Η且在6 —位置上而R 爲Η; 6 c c ) R 爲 NO 2，CN ，CHO . ACO * HOOC， {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •装· •訂· •線· 二甲 4(210X297公遵）經濟部中央標準局印製 A6^_ 五、發明説明（叫 AOOC » AC 00 * F * Cl * B r * I * CF3 » H2NC0 ， H2NCS 或 NH2 而 r7 爲 h • i 6 C d ) R 爲 NO 2，CN ，CHO » AGO，HOOC , AOOC » ACOO * F ， Cl * Br ， I , CF3 » H 2NC〇，H 2NCS 或 NH2 且在 6—位置上而R 7爲Η ; 6 C e ) R 爲 N〇2* CN ，CHO . CH 3〇0 , 7 CH0〇〇C » C ,ΗKOOC 或 CH^COO 而R 爲 J C 3 Λ H ； 6 C f ) R 爲 NO, ，CN ， CHO . CH CO » 2 3 ch3〇oc ，c 2h 5〇〇c 或 ch3coo 且在 6 — 7 位置上而R 爲Η ; 6 / C g ) R 爲NO 2或CN而R 爲H ; 6 7 C h ) R 爲N〇2^CN且在6 —位置上而R 爲Η; C i〕R6 爲 CN 而R7 爲 Η ; 6 7 Cj)R 爲CN且在6 —位置上而R 爲Η。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •線· 甲 4(210X297父簷） 13 〇9BG〇 A6 B6 五、發明説明（11 ) 此外，在以上或以下之R丨—R8 ，z，A，f/—烷基攻 A c基團具有通式I中所示之意義〔若其末特別指定本發明復關於

R

Π 3jygi式1所示色滿衍生物的方法，其特徵在於通式π所示色滿：式中，八一或-CHE-CR R —以及 E 示 C1 * Br (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •線· 經濟部中央標準局印裝

» R » R ，I或反應性經酯化0 Η基而R ，R ，R7，R8悉如通式1中所定義，與通式10化合物反應：甲 4 (210X297公嬗） 14 〇9Ββ〇 Α6 Β6 五、發明説明（12 RS - Ζ -Η

HI 式中， R 5和Z悉如通式1中所定義，卖香特徵在於爲製備通式1化合物（式中，R2示0Η或 ΝΗ 使用氢解試劑或溶劑分解試劑處理通式1化合 ί請先閲讀背面之注意事項再琪寫本頁) •裝· 物C其中，基爲—0R 或一NHR 取代，其中， R9係爲可由氫解或溶劑分解移除之保護基）* 和/或特徵在於通式1化合物（式中，尺示011而R 示Η〕經水解， 2 3 5 和/或特徵在於通式1化合物中之R ，R » R * R 和/或R 中2 —或更多基團被轉化成其他R » 3 5 6 7 , R » R » R 和/或R 之基團，和/或特徵在於通式1所示鹸性化合物藉由用酸處理而被轉化成其酸加成塩之一。經濟部中央標準局印装在其他情況下，通式I化合物係由已知方法，製成，冽如，在文獻中所載之方法C冽如，在諸如 Houben-We y 1 Z 標準硏究中，Methaden d e r 甲 4 (210X297 公廣） 15 ο 09860 Α6 Β6 Α、發明説明（U ) Organiscben Chemie C Methods of Organic Chemistry ) * Georg-Tbieme Ve r 1 a g » Stuttgart ； Organic Reactions » John Wiley & Sons · J n c . New York ，•以及上述專利申請案〕’尤其是在已知而適供上述反應之條件下。在此一情況下，亦可使用已知而此文中未更詳細說明之變數° 起始物若必要時亦可以不從反應混合物分離出來之方式當場立即形成而立即再進一步反應產生通式I化合物。理想的是，通式1化合物係由通式Π化合物與通式DI化合物，宜在惰性溶劑存在，約〇 t至丨5 〇 °C之間溫度下反應而製成。通式U所示起始物以. 〇 X _ Υ * — CH —CR —〔 —環氧基色滿）爲宜。 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •故· .訂· •線· - 經濟部中央標準局印製起始物III通常係爲已知的C网如，比較DE — OS 3726 26丨）。若其係屬未知，則可由已知方法製成。通式Π起始物 (X - γ -=

A

R )係可由2 —羥基苯酮 f 4(210X297 2 沒) 16 209860 A6 B6

五、發明説明（14 ) 2 - HO - R6R7CcH -COCH^ )與通式 R1 —CO 〇 i d —CH 2 R2所示之酮反應而得通式jy a所示之對應4 —色滿 6 R

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 經濟部中央標準局印裝 JVa-X-Y = -CO-CH 2- 1ϋ 1VB-X-Y = -CO-CC =CH-R )-Fc-X-Y=-CHOH-CHR8-iV’d—X—Y —= —CH=CR — JVe -X-Y-=-CHB r-CR 8〇H- 必要時，縮合通式jR1(} — CHO CR1(]=C】 —5烷基）所示之醛而得通式jy b所示之3 —亞烷基一4 -色滿酮，用（例如N a BH 4)還原而得通式jy c所示色滿醇，脫氢 C冽如，用對一甲苯磺酸〕而得通式F d所示色滿烯及 17 甲 4(210X297 公簷） •訂· •線· A6 B6 五、發明說明（15 ) 氧化C列如*用3 —氯基苯酸】。最後所述之氧化反應亦可於許多步驟下進行，因此擧冽而言，通式jV e所示偕溴腈首先可用水溶液中之N —溴基琥珀醯亞胺製成而HB r 隨後再用鹼t列如，氫氧化鈉溶液）由其中消去。在通式Π化合物C — X-Y= — CHE-CR3 R 8—】中，可能的“經反應性酯化之0H ”尤其是指烷磺酸酯C其中，烷基含丨一6碳原子〕或芳磺醆酯C其中，芳基含6 — 10 碳原子〕°這些化合物可由通式IV c之4 —色滿醇與無機酸鹵化物〔諸如，PCI 3， PB r3 » SOC 1 ^ SOBr^ ) 或興磺醯氯化物C諸如甲烷磺醯氯或對一甲苯磺醯氣）反應而得。在Π與冚反應期間內，利於在鹸之存在下進行。適當之鹼宜爲鹼金屬烷化物C尤其是甲基鋰或丁基鋰）*鹸金屬二烷基豳胺化物C尤其是鋰代二異内基醯胺）*此外*冽如，鹸金屬或鹸土金屬之氢氧化物*碳酸塩，垸氧化物，氢化物攻_胺化排，其諸如NaOH ， KOH *

Ca COH) 2 , Na 2C〇3， K 2〇Q 3 ，甲氧化鈉或弔氧化鉀，乙氧化鈉或乙氧化鉀或第三丁氧化鈉或第三丁氧化鉀，

Na Η ，ΚΗ ，Can ，NaNH„ » KNH ，以及有機鹼，諸如三乙胺或吡啶，其亦可使用過量而同時當作溶劑庚用 Ο 甲 4(210X297 公殯） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 幸.

的㈤ A6 B6 五、發明説明（16 ) 適當之惰性溶劑係爲，尤其是醇類，諸如甲醇，乙醇，異丙醇*正丁醇或第三丁醇；醚頮，諸如二乙，二異丙醚，四氢呋晡CTHF )或二噁烷*二醇醚，諸如乙二醇，單甲醚或乙二醇單乙醚C甲基二©或乙基二醇），乙二醇二甲醚C diglyrae ) :_類*諸如丙_或丁_; 腈頬，諸如乙腈；硝基化合物，諸如硝基甲烷或硝基苯 ;酯類，諸如乙酸乙酯；醯胺類，諸如二甲基甲醯胺 C D M F )，二甲基乙鳙胺六甲基_醯胺；亞礪煩，諸如二甲基亞碾C DM S 0 );經氯化烴類，諸如二氯甲烷，氯仿*二氯乙烷* 1 ，2 —二氣基乙烷或四氯化碳；烴類，諸如苯*甲苯或二甲苯。這些溶劑彼此間所形成之混合物亦爲適當的。 0 環氧化物ID CX-Y = - 8 ―)亦可由鹼在對應之偕溴腈F e之作用而當場立即製成。最理想之方法包括在鹼C諸如吡哫〕存在下煑沸在醇穎 C諸如乙醇）中之通式II及Π1所示起始物一段時間。通式1化合物C式中，R2爲0H或NH2)宜藉由使用氫解劑或溶劑分解劑處理通式I化合物，但其式中R 2爲 —Ok9或一NHR9所取代C其中* R9爲可由氫解或溶劑分解移除2：保護基）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297 公羶) A6 B6 經濟部中央揉準局印裝五、發明説明（17 ) „ 2 起始物可由* _如，通式Π化合物C但其中R 爲一 OR3致—NHR9取代】興通式ϋί化合物反應而得。適當之保護基R9係爲傳統之羥基或胺基保護基，諸如在製備有化學化學中所用者’尤其是呔化學中所用者。某些R9之特性基團係爲苯甲基，四氢呋喃-2 —基，第三丁氧羰基，苯氧羰基，2 —烷氧基乙氧基甲基*諸如2 — 甲氧基乙氧基甲基C “ Μ ΕΜ ” ，其可用，例如，二氯甲烷中之ZnBr2或TiCl4移除〕*卖2-三烷基甲矽烷基乙氧基甲基，諸如2 —三甲基甲矽烷基乙氧基甲基（“ S JEM ”，其可用》例如，F —離子移除〕。 3 4 可通式1化合物（式中，R =〇H而R =Η )Λ藉使用脫水劑處理而被轉化成通式1化合物【式中’ R 3和 R 4 —起示—鍵結）β此可由前述鹼之一c冽如，NaOH 或NaH )，在所述溶劑之一〔冽如，Tfl F *二噁烷或 DMSO )中，介於fl— ι5〇Ό之間溫度下之作用而進行 Ο 此外，通式1化合物中之一或更多的尺2 » R3 » R 5 fi 7 R 和/或R 基可被轉化成其他R2, R3，R 5, R6和/或R 7基。列如，Η原子可由鹵化反應而爲鹵原子取代或由硝化反 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂. .線. 甲 4(210X297 公爱) A6 B6 五、發明説明：Μ) 應而爲硝基取代扣/或還原硝基成爲胺基和/或烷化或鳙胺基或羥基扣/或轉化氰基C阏如，在20 — I 0 0 °C下，使用水/甲_中;z HC 1 )成爲羧基或C冽如，在_酸鈉存在下，凌用水/乙酸/吡哫中之阮來鎳）甲醯基或C冽如，丨吏用第三丁醇中之KOH)甲胺醯或C冽如，使用吡啶/三乙胺中之H 2S〕硫代甲胺豳和/或將甲胺醯脫水C例如，用P〇ci3〕而成氰基和/或將 —CO—ΝΗ—基轉化C冽如，庚用Ρ之S 5或甲苯中之 Lawesson 試劑）成一CS — NH —或 ~C C SH 】=N — 基。硝化反應係在傳統條件下進行，例如*使用濃HN0 3 與濃H2S〇4之混合物，在Ω — 3(TC溫度間進行β若取代基R6及R7之至少一香係爲陰電性基團（諸如CN或 NO-〕，則硝化反應優先在R 5基發生*否則通常係得到硝基在R 5基上或在色滿環上之混合物。經濟部中央標準局印製此一慷況對鹵化反應而言亦然，其可以，冽如，使用在傳統惰性溶劑之一中的氣或漠:元素，在介於約0 一 30 1溫度間進行。一級或二級胺基和/或0H基可用烷化劑處理而被轉化成對應之二級或三級胺基和/或烷氧基。適當之烷化劑係

Ht (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297 公灌） A6 B6 209860 五、發明説明（19 ) 如通式A — C 1 * A — B r魏A — I所示之化合物或對應之硫酸或磺酸醒，其諸如甲基氯’甲基溴或甲基碘’硫酸二甲酯或對一甲苯磺酸甲酯。此外，擧冽而言，—或二個甲基可於甲酸存在下而用甲醛引入。貌化反應宜在上述惰性溶劑之一C冽如’ DMF )存在或不存在下’在介於約fl 至I 21) X：間溫度下進行，在此情況下，亦可存在—賭化劑，宜爲鹼C諸如第三丁氧化鉀或NaH〕° 醯化胺基或硝基用之適當醯化劑宜爲通式Ac 一 OH所示之羧酸的鹵化物（冽如，氣化物或漠=化物）或酐類*例如乙酸酐，丙醯氣，異丁醯溴，甲酸/乙酸肝及苯醯氯。醯化期間可能加入鹸，諸如吡腚或三乙胺。醒化反應宜在惰性溶劑〔冽如，陘類〔諸如甲苯】*腈類（諸如乙腊），醯胺類C諸如DMF )〕或過量三級驗【諸如耻呢或三乙胺〕存在卖不存在下，在介於約0一丨60 間溫度F ，宜爲介於2〇至丨2 α X：間溫度進行。甲醯化反應亦使用甲酸而在吡哫存在下進行。通式iz鹼可用酸轉化成對應之酸加成塩。形成生理上可接受之塩類的酸煩最適供此一反應之用β因此*可使用無機酸，冽如，硫酸*硝酸，氢鹵酸〔其諸如氫氯酸或氢溴酸）*磷酸c其諸如原磷酸），磺胺酸，以及亦可使用有機鈹，尤其是脂族，脂環族，芳脂族*芳族或雜環單元或茗元羧酸，磺酸或硫酸，列如，甲酸，乙酸，丙酸，戊酸 (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •裝· •線· 經濟部中央標準局印製甲 4 (210X297 公嬗) 22

R 經濟部中央標準局印製 Α6 Β6 五、發明説明（2°) ，二乙基乙酸，内二酸，琥珀酸，棕欄酸，富馬酸*馬來酸，乳酸，酒石酸，馬列酸，苯酸，水湯酸，2 —或3 — 苯基丙酸，檸檬酸，葡康酸，抗壊血酸，菸鹸酸，異菸鹼酸，甲烷磺酸或乙烷磺酸*乙烷二磺酸，2 -羥基乙烷磺酸，苯磺酸，對一甲苯磺酸，萘一磺酸及萘二磺酸，以及月桂基硫酸。含生理上不可接受酸之塩類【列如，苦味酸塩〕可供用以純化通式1化合齡。通式I化合物可具有一或.多個光學中心。因而，它們在製備期間可製爲消旋體形態或旋光性形態c若使用旋光性起始物】。若化合物具有二銳更多光學活性中心，則它們在合成期間可製爲消旋體混合物，由此混合物可分離出純一形態之各別消旋體，冽如，藉由使用惰性溶劑再結晶。 3 因而，擧冽而言，通式1化合物【式中，R = 0 H而 Η〕具有3個光學活性中心，但在π與ID反應期間内*主要僅形成R5 — z基與取代基R =〇H在反式位置上之二種消旋體。若必要時，所得消旋體可藉機械，化學卖生物化學方式而由已知方法分離成其對掌異構體。因此，非對映立體構體可藉由與旋光性析解劑之反應而由消旋體形成。通式1所示驗性化合物之適當析解劑係如旋光性酸騙，諸如D -和L —組態酒石酸’二苯醯酒石酸*二乙酿酒石酸*樟腦酸’漳腦礦酸’扁桃酸*馬列酸或乳酸甲 4(210X 297公簷） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) .裝. .線· ,09860 A6 B6 五、發明説明（21) °卡必醇〔 Car bi η 〇

,R 3 ΟΗ )可再經適經濟1 部中央榡準局印裂化後，利闬光學活性醯化劑，列如，D —或L 一異氛酸一 α—甲基苯甲酯t參考EP — 12〇,428 )析解。不同形態之非對映立體異構物可依已知方式分離C例如* 部份結晶】，而通式1之對掌異構物可依已知方式而由非對映立體異構物釋出。對掌異構物之析解還可藉由在旋光性戴體物質上之層析進行° 通式1化合物及其生理上可接受之塩類可供用以製備藥學組成物，尤其是依非化學方式。在此方法，它們可和至少一種固態，液態和/或半液態賦形劑或佐劑，以及，若必要時，綜合一說多種其他活性化合物而被製成適當之投服形態。本發明還關於含有至少一種通式1化合物和/或一種其生理上可接受塩類之試劑，尤其是藥學組成物° 這些組成物可被用爲人碩或獣須用藥品。適當之賦形劑係爲有機或無機物質，其適供經腸 c冽如，經口），非經陽或局部投藥且不與新穎化合物產生反應，冽如*水1 植物油，苯甲醇，聚乙二醇，甘油三乙酸塩，明膠，碳水化物C諸如乳糖或澱粉〕，硬脂酸鍈，滑石粉，羊毛脂卖石油膠。厅劑*包覆庁劑*膠_，糖漿，酊劑或滴劑特別適供口服使用*溶液•宜爲油性或水溶液以及懸浮液，乳液或植入物特別適供經腸投藥*而油胥*霜劑，糊劑，洗 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· -綠. 甲 4(210X297 公簷) 24 ο θ β 09 2

A B 經濟部中標準 Μ 五、’發明説明（22 ) 劑，凝膠，噴劑，泡沫别*氣溶膠，溶液C例如，醇類（諸如乙醇或異丙醇），乙腈，DMF，二甲基乙醯胺，1 ，2 —丙二醇或其彼此形成或與水形成之混合物中之溶液〕或粉末特別適供局部使用。所述新潁化合物亦可被低壓凍乾而所得低壓凍乾體再供甩以製備，网如，注射組成物。脂小體亦最適供局部使用。前述組成物可經殺菌和/或可包含助劑，諸如，潤滑劑，防腐劑，安定劑和/或潤濕劑，乳化劑，影響滲透壓用之塩類，緩衝物質，色料，香料和/或劳香劑。若必要時’它們亦可包含—変更多其他活性化合物，例如一銳多種維生素。通式1化合物及其生理上可接受之塩類可被投服至人類或動物，尤其是哺乳類，諸如，猿，狗，貓，家鼠或錢鼠而可供用於人類或動物體之治療以及控制疾病，尤其是治療和/或預防心臟血管系統之疾病，尤其是心功能不足，狹心症，心律不齊，周邊或大腦血管疾病，以及和高血壓有關之疾病症狀，以及和非血管肌中變化有關之疾病，例如，氣喘或尿失禁。在此方面，本發明物質經常依類似已知抗氣痛劑或低血壓 t 例如， nicorandil 說 cronaka lim ) Z方式投服，以介於約0 . 〇 1至 5mg，尤其是介於 0 · 〇 2及0· 5 m g /劑量單位的劑量爲宜。每天劑量宜介於約0 · β 0 01至0 . H ，尤其是介於0 . (Iflfl 3至 -----35---—- 甲 4(210X297公髮） (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •裝· •訂· •線· 經濟部中扣標準局印裝 A6 B6 五、發明説明（23) 0 . J]丨ra g / kg體重之阎。但是，每一特定病人之特定劑量係供各種因素而定，冽如，所用特定化合物之效力* 年齡，體重，一般健康情形，性別*食物，投服時間及途徑，分泌速率，樂物組合及施以治療之特定疾病的嚴重程度。α服方式爲較理想。通式1化合物及其塩鑕又特別適供局部使用以治療簇狀秃髮。爲了此一目的，特別使用適供局部投服頭皮之上述藥學組成物。它們包含約0.005 — 10,宜爲0·5 — 3 重量％至少一種通式1化合物和/或至少一種其塩類。此外，這些化合物可依類似WO 88/00822中所述之方式治療秃頭。在以下實例中，“皡統純化處理”意指：加入水C必要時）；用有機機溶劑C諸如乙酸乙酯）萃取混合物，分離有機層，在硫酸鈉上乾燥，過瀘及蒸發，而其殘餘物藉由層析和/或結晶純化。所有以上及以下所示溫度係以1表示。 nm ]_ 2 3.1 g2 —甲氧基甲基一2 —甲基一 3，4 —環氧基一6 —氰基色滿，9.5 S IH — 2 —吡哫綱，丨2 ml 吡哫及6〇flm 1乙_之混合物經煑沸72小時。蒸去約 300 ml ，冷却混合物及過嫌，分離溶液且其殘餘物依甲 4(210X297 公潘） 26 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •線· A6 B6

及異構禮“ A 209B60 五、發明説明（24 ) 丨専統純化處理而得到2 —甲氧基甲基—2 —甲基—4一（ 1，二氢一2 —合氧基_ 1 一吡哫基）—6—氰基— 3-色滿_，立嬙賴物混合體〔“A ”），其可藉由層析C矽膠；乙酸乙酯/甲醇〕而分成異構體“ A】【 CH 。與OH在順式位匱上；m.P_ 216 —218 C)以 C CHL興OH在反式位置上；111 · P · 3 0-212 Ό 起始物係如下製得： e)50g[3 —乙醯一4 —羥基苯腈，70ml甲氧基—2 一丙酮，e ml吡咯烷及3〇〇 ml甲苯之混合物在水分離器中煑沸3小時。蒸發混合物’残餘物以傳統方式純化處理【乙酸乙酯/稀氫氯酸）而得2 一甲氧基甲基一 2 —甲基一6 —氰基—4 —色滿酮m.P· 7 9-81 °C ° b ) 7 g NaBH在攪挣同時逐份地加至ml甲醇中之3〗.4 g以上色滿_溶液中°再攪挣此混合物】小時及蒸發，殘餘物依傳統方式純化處理而得2 -甲氧基甲基一 2 —甲基一6—氰基一4 —色滿醇*立#異構體混合物，b.P· I6Q °C / 0.133 mbar C 空氣浴溫度，球管）。 c】100 ml甲苯中之13 g以上色滿醇及〇 . 8 g對一甲苯磺酸溶液在水分雜器中煑沸3小時。蒸發混合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) •裝· •線· 經濟部中央標準局印裝甲 4(210X297 公着） 27 A6 B6 209860 五、發明說明（25 ) 殘餘物溶入二氣甲烷中，溶液在矽膠上使用石油醚/ 乙醚層析而得2 —甲氧基甲基一2 —甲基一6 —氰基一 3 —色滿烯，b.p. 135 "C /0.133 mb a r C空氣浴溫度，球管）° d】丨00 ml二氣甲烷中之2丨•丨g間一氣基過苯酸溶液在攪挣及冰冷同時逐滴加至1二氣甲烷內之 13 g以上色滿烯溶液中。混合物於20 Ό下攪挣3.5 小時，再於3小時後逐滴加入30 m 1二氯甲烷中之5 g間一氯基過氧苯酸溶液，用NaOH褅釋溶液洗滌且依溥統方式純化處理而得2 —甲氧基甲基一 2 —甲基一3，4一環氧基一6 —氰基色滿異構體混合物，其可藉由層析C矽膠，石油醚/乙醚4 : 6】而分成二異構體Cm _p. 8 8— 9 0 Ό或油狀物〕。下列化合物係由類似方式製得： 2 一甲氧基甲基一 2—甲基一 3，4—環氧基一6—漠基色滿， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一 3，4 —環氧基一6 —硝基色滿， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一3，4 —環氧基~ 6 —甲氧觀基色滅，一請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •線· 經濟部中央標準局印製甲 4(210X297 公簷) 28 209860 A6 B6 經濟部中央標準局印裝五、發明說明（26 ) 2 —甲氧基甲基~ 2，3 -二甲基一3 ，4 —環氧基一6 — 氰基色滿， 2 —甲氧基甲基一2，3 —二甲基一3，4~環氧基一6 一漠基色滿， 2 —甲氧基甲基一2，3~二甲基一3，4 —環氧基一6 一硝基色滿， 2 —甲氧基甲基一 2， 3—二甲基一3，4—環氧基一 6 —甲氧羰基色滿， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基~ 3，4 —環氣基一6—甲胺蘧色滿，而由這些環氧化物與】H — 2 —吡哫_，4 一羥基一〗Η —2 —卩it Ρ足嗣，3 —經基一1,6 —二氣_ 3 —嚷嗦銅C =3 ，6 —噠嗪二醇〕，I -甲基一3—羥基一1 ，6 — 二氫一3 —噠嗓酮，2 —吡咯烷酮或丨，3 —環戊烷二酮可製得下列化合物： 2 —甲氧基甲基一 2 —甲基一4— ( 1，2 —二氫一2 — 合氧基一1 -吡哫基）一6 —溴基--3 —色滿醇， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4— ( 1 ，2 —二氫一2 — 合氧基一 1—吡哫基6 —硝基一3 —色滿醇，甲 4(210X297 公蘑） 29 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局印裂五、發明説明（27 ) 2—rp氧基甲基一 2 —甲基一4 一（ 1 ，2 —二氨一2 — 合氧基一 1—吡哫基）一 6 —甲氧基一3 —色滿醇， 2 ~甲氧基甲氧基一 2 —甲基一4 一（ 1 ，2—二氫一2 一合氧基—4一批捉氧基）一6 —氰基一3 —色滿醇， 2~甲氧基甲基一2 —甲基一4一（ 1 ，2 —二氫~2~ 合氧基一 4 —卩it略氧基）一6 —溴基一 3 —色滿醇 9 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4— ( 1，2 —二氫一 2 — 合氧基一 4 —耻捉氧基）一6 —硝基一3 —色滿醇， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4~~( 1 ，2 —二氫一 2 — 合氧基一 4 —吡哫氧基）一 6 —甲氧羰基一 3 —色滿醇 9 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4— (1 ，6 —二氣一6 — 合氧基一 3 —喔嗓氧基）一6 —氰基一3 —色滿醇， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4 — (1 ，6 —二氫一6 — 合氧基一 3 —喔嗓氧基）一6 —溴基一3 —色滿_， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4 一（ 1，6 —二氫一6 — 合氧基一 3—噠嗪氧基）一6 —硝基一 3 —色滿醇， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297 公釐） 30 經濟部中央標準局印製〇 ^_ 五、發明説明（28) 2 —甲氧基甲基一 2 —甲基一4 一（ 1 ，$_二氫一6 — 合氧基一 3—噠嗪氧基）一6 —甲氧羰基一 3 —色滿醇， 2 —甲氧基甲基一2—甲基一4 — ( 1，6 —二氫一1 — 甲基一6 —合氧基一 3 —噠嗪氧基）~ 6 —氰基一3 —色滿醇， 2~甲氧基甲基一 2 —甲基一4 — (1 ，6 —二氫甲基一6_合氧基一 3 —噠嗪氧基）一6 —溴基一 3 —色滿醇， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4 — ( 1，6 —二氫i — 1 — 甲基一6 —合氧基一 3 _嗦嗓氧基）一6 —硝基一3 —色滿醇， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一 4一（ 1，6 —二1 — 甲基一6 —合氧基一 3—噠嗪氧基）一6 —甲氧涙基一 3 一色滿醇， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4 — ( 2 —合氧基姐；塔院基 )~ 6 —氰基一 3 —色滿醇， 2—甲氧基甲基一2—甲基一4—(2—合氧基吡咯烷基）一6 —漠基一3—色滿醇， 2~甲氧基甲基一2_甲基一& 2 —合氧基吡咯烷基）一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •笟· •訂· •線· 甲 4 (210X297 公簷） 31 經濟部中央標準局印裝 2〇9咖五、發明説明（29) 6 —硝基一 3 —色滿醇， 2 —甲氧基甲基一 2 —甲基一 4 ~ ( 2 -合氧基吡咯烷基 )—6 —甲氧淚基一 3 —色滿醇， 2 ~甲氧基甲基~ 2 —甲基一 4 — ( 3 —合氧基~ 1 一環戊館氧基）一6 —氰基一 3 —色滿醇， 2 —甲氧基甲基—2-^基一4 — ( 3 —合氧基一1 —環戊席氧基）一6 ~~漠基一 3 —色滿醇， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4~ ( 3—合氧基一1 —環戊烯氧基）一 6 —硝基一 3 —色滿醇， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4 — ( 3 —合氧基一1 —環戊席氧基）一6 -甲氧淚基一 3 —色滿醇， 2 -甲氧基甲基一2，3 -二甲基一4—( 1，2 -二氫一 2 —合氧基一1—吡腚基6 —氰基一 3 —色滿醇， 2 —甲氧基甲基一 2， 3 —二甲基一4— (1,2 —二 2 —合军I基一 1 ―啦捉基）一6 —溴基一 3 —色滿醇， 2~甲氧基甲基一 2，3 —二甲基一4 — ( 1 ，2-二氫 ~ 2 —合军I基一 1 —耻卩笼基）~ 6 —硝基—3 —色滿醇， — 甲 4(210X297 公簷） A6 B6 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •線· 二 Α6 Β6 經濟部中央標準局印製五、發明說明（见） 2 —甲氧基甲基一2，3—二甲基一 4—( 1，2 —二邁 -2 —合氧基一1 —吡哫基）一6 —甲氧羰基一3-色滿. 2 —甲氧基甲基一2，3 —二甲基一4一（ 1，2 —二氨一2 —合氧基一4 —卩it陡氧基)一6—3—色滿醇， 2~甲氧基甲基一2 , 3 —二甲基一4 — ( 1，2 —二氫 —2 —合氧基一4 —吡哫氧基）一6 —溴基一 3 —色滿醇 9 2 —甲氧基甲基一2，3 —二甲基一 4 — ( 1 ，2 —二氧 —2 —合氧基一 4 一耻呢氧基）一6 —硝基一3 —色滿醇 9 2 —甲氧基甲基一2，3-二甲基一4 — ( 1，2 —二氫 —2 —合氧基一4 一耻捉氧基）一6 —甲氧3 —色滿醇， 2 —甲氧基甲基一2，3—二甲基一4 — ( 1，6 —二氫 —6 —合氧基一 3 —噠噪氧基）一6 —氰基一 3 _色滿醇，2 —甲氧基甲基一2 ，3 —二甲基一4 — ( 1 ，6 —二盡 —6 —合氧基一 3 —噠嗪氧基）一6 —溴基一 3 —色滿醇 9 2 —甲串I基甲基一2，3 —二甲基一4 — ( 1，6 —二m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •訂· •線· 甲 4(210X297 公嬗） 33 A6 B6 經濟部中央標準局印製五、發明說明（·31) —6 —合氧基一 3 —嘆嗪氧基）一6 —硝基一 3 —色滿醇 9 2 —甲氧基甲基一2，3 -二甲基一 4 — ( 1 ，6 —二氫 —6 —合氧基一 3 —噠嗪氧基）一6 —甲氧淚基一 3 —色滿醇， 2~甲氧基甲基一 2，3 ~二甲基一4—( 1 ，6 —二氣一 1—甲基一 6 —合氧基一 3 —噠嗪氧基）~ 6 —氰基一 3 —色滿醇， 2 —甲氧基甲基一2，3 —二甲基一4 — ( 1，6 —二氫 —1 —甲基一6 —合氧基一3 —噠嗓氧基）一6 —溴基一 3 —色滿醇’ 2 —甲氧基甲基~2，3 —二甲基一 4 — (1 ，6_二氣 ~ 1 —甲基一6 —合氧基_ 3 —镇曝氧基）一6 —硝基一 3 —色滿_ ’ 2 —甲氧基甲基一2，3~二甲基一4~( 1 ，6 —二氬~ 1 一甲基一6 —合氧基一 3 —喔嗪氧基）一6 —甲氧羰基一 3 —色滿黥， 2 —甲氧基甲基一一2，3 —二甲基一4 — ( 1 ，6 —二氮 —1 一甲基--6— 合氧基一 3 —喔曝氧基）一6 —氰 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •線. 甲 4 (210X297 公簷) 34 η φ3 〇9Β(>ν> Α6 Β6 五、發明說明（3.¾ 基一 3 —色滿醇， 2 —甲氧基甲基一2，3 ~二甲基一4 ~ ( 1，6_二氯 —1 ~甲基一6 —合氧基一 3—1獲嗓氧基）一6 —漠基一 3 ~色滿醇， 2 —甲氧基甲基一2，3~二甲基一4 — ( 1，6 —二氫一 1 -甲基一6 —合氧基一 3 —喔曝氧基）一6 —硝基一 3 _色滿醇， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 2 —甲氧基甲基，3 —二甲基一4— ( 1 ，6 —二氣一 1 —甲基 6 —合氧基一 3 _噠嚷氧基）~ 6 —甲氧觀基-3-色滿醇， 2~甲氧基甲基一2， 3-二甲基一4一（ 2 ~合氧基吡咯烷基）一6 —氰基一 3 —色滿醇， .線 2 —甲氧基甲基~2，3 —二甲基一4 ~( 2 —合氧基耻略貌基）一6 —溴基—3 —色滿醇， 2 —甲氧基甲基一2，3-二甲基一4 — (2 —合氧基耻咯烷基）~ 6—硝基一 3—色滿醇，經濟部中矣標準 Μ 印 2~甲氧基甲基一2 , 3 —二甲基一4 一（ 2—合氧基吡略規基）一6 —甲氧涙基一 3 —色滿醇，甲 4(210X297 公簷） 35 A6 B6 經濟部中央標準局印製五、發明説明（33 ) 2 —甲氧基甲基一2，3 ~二甲基一4 一（3 —合氧基一 1 -環戊浠氧基）一 6 —溴基一 3 —色滿醇， 2 —甲氧基甲基一2，3 —二甲基一4 — ( 3 —合氧基一1 —環戊稀氧基）一6— 溴基一3 —色滿醇， 2 —甲氧基甲基一2， 3 —二甲基一 4一（ 3—合氧基一 1 —環戊烯氧基）一6 —硝基一 3 —色滿醇， 2 —甲氧基甲基~ 2，3 —二甲基一4 — ( 3 —合氧基一 1~環戊烯氧基）一 6 —甲氧羰基一 3 —色滿醇， 2 —甲氧基甲基一2 -甲基一 4— ( 1，2 —二氫一 2 —合氧基一 1 —耻呢基）一6 ——甲胺酿一 3 —色滿醇〇實冽2 將 1.2 g80%NaH 加至 70ml DMSO 中之 2.96 g2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4 一溴基一6 —氰基色滿 C立體異構物混合體；可由2 —甲氧基甲基一2-甲基一6 —氰基一4—色滿醇與PBr3 在甲苯中*2(TC下製得）及2 g之丨H — 2 —吡哫酮溶液中並於20UC下攙挣3天。傳統純化處理而得2~甲氧基甲基一 2 —甲基一 4— ( 1 ，2 —二氫一 2 —合氧基—1 —卩Jt捉基）一6 —氰基一色滿，異構體混合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· •線· 二甲 4(210X297公餐） 36 * A h 經濟部中央標準局印製公〇9的0 五、發明説明（34) 實例3 10g“A”，3gNaOH 及 35Q ml 二噁烷Z 混合物經煑沸20分鐘。冷却混合物，過瀘，蒸發瀘液而得2 — 甲氧基甲基一2 —甲基一 4 一（1，2 —二氫一2 —合氧基一1—吡哫基）一6 —氰基一3 —色滿烯C “B ”〕， m. p . 1 6 0- 1 6 2 C ° 下列化合物係由對應之3 _色滿醇脫水的煩似方式製得 -二氫一 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4 — ( 1，2/- 2- 合氧基一 1 —吡哫基）~ 6 —溴基一 3 —色滿烯， —二氧— 2 —甲氧基甲基一 2 —甲基一4 — ( 1，2 — 2 —合氧基 Λ 一 1 —吡哫基）一6 —硝基一 3 —色滿烯， _二氫~ 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4 — ( 1 ，2y 2 —合氧基 —1—吡哫基）一6 —甲氧羰基一 3 —色滿烯， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4 — (1，2 ~二氫一 2 ~合_ —4 —耻卩定^^) — 6 —氰基一 3 —色滿缔， 2 —甲氧基甲基一2 -甲基一4 — ( 1，2—二感一2 -合氧基 —4 ~耻陡氧碁一6 —漠基一 3 —色滿席， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4 — ( 1，2 —二氫~ 2 —合氧基 A6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •訂· •線· 甲 4 (210X297 公沒） 37 經濟部中扣標準局印裝 B6 五、發明説明（35) 4 —卩比捉氧基）一6 —硝基一 3 —色滿筛， 2—甲氧基甲基一2-甲基一4 — ( 1 ，2 —二氫一2_ 合氧基一 4 —吡哫氧S)— 6 —甲氧羰基一 3 —色滿烯， 2 —甲氧基甲基一 2 —甲基一4— ( 1 ，6 —二氣一6 — 合氧基一 3—噠嗪氧基）一6—氰基-3—色滿浠， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4— ( 1 ，6 —二氫一6 — 合氧基一 3 -噠嗪氧基）一6 —溴基一3 — 色滿席， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4 一（ 1 ，6 —二氫一6 — 合氧基一 3 —喔嗪氧基）一6 —硝基一3 —色滿烯， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4 一（ 1 , 6 —二氫一6 — 合氧基一 3 —噠嗪氧基）一6 —甲氧羰基一3 —色滿烯， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4一（ 1 ，6 —二氫一1 — 甲基一6 —合氧基一 3 —喔嗓氧基）一6 —氰基一 3 —色滿烯， 2~甲氧基甲基一2 —甲基一 4 — ( 1 ，6 —二氫一1 — 甲基一 6 —合氧基一 3 —喔嗪氧基6 —漠基一 3 _色滿烯， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4 — ( 1 ，6 —二氫一1 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .襄. •訂· •線· 甲 4(210X297 公潑） 38 A6 B6 -〇9β^ν) 五、發明説明（36) 甲基一6 —合氧基一 3 —喔嗓氧基）一 6 —硝基一 3 —色滿席， 2 —甲氧基甲基一2—甲基一4 — ( 1 ， 6 —二氫一1 一甲基一6 —合氧基一 3 —键嗓氧基）一6 —甲氧淚基一 3 —色滿烯， 2 —甲氧基甲基一 2 —甲基一4 — ( 2 —合氧基吡咯烷基 )—6 —氰基一 3 —色滿席， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4 一（ 2 ~合氧基吡咯烷基） —6 —溴基一 3 —色滿浠， 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4 — ( 2 —合氧基吡咯烷基 )—6 —硝基 -3 —色滿烯， 2 —甲氧基甲基一 2 —甲基一4 一（ 2 —合氧基耻略嫁基 )~ 6 —甲氧涙基一 3 —色滿烯， 2 —甲氧基甲基一 2 —甲基一4 一（ 3 —合氧基一 1 一環戊席氧基）一6 —氰基 ~6 —氰基一 3 —色滿席， 2 —甲氧基甲基一 2 —甲基一 4 — ( 3 —合氧基一1 —環戊烯氧基）一6—溴基一 3 —色滿烯， 2~甲氧基甲基一2 —甲基一 4 一（ 3 —合氧基一1 _環戊烯氧基）一6 —硝基一 3 —色滿烯， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. .線. 經濟部中央標準局印製甲 4 (210X297 公嬗） 39 級濟部中央標準局印製五、發明説明（37 ) 2~甲氧基甲基一 2 —甲基一4— (3 —合氧基~ 1 —環戊烯氧基）一6 —甲氧羰基一3 —色滿烯， 2 —甲氧基甲基一 2，3 —二甲基一4— ( 1，2—二氫 —2 —合氧基一 1 —吡哫基）一6 —氰基一3 —色滿烯， 2 —甲氧基甲基一 2，3 —二甲基一4 — (1,2 —二氯 —2 —合氧基一 1 一此捉基）一6 —溴基一 3 —色滿筛， 2 —甲氧基甲基一 2，3-二甲基一4 — ( 1 ，2 —二氫一 2 —合氧基一 1—吡哫基）一6 —硝基一 3 —色滿烯， 2 —甲氧基甲基一2，3 —二甲基一4 — ( 1，2 —二氫一 2 —合氧基一 1 —吡哫基）一6 —甲氧羰基一 3 —色滿席 9 2 —甲氧基甲基一2，3 —二甲基一4 一（ 1，2 _二氫 —2 —合氧基一 4 一吡啶氧基）~6 —氰基一3_色滿烯 9 2 —甲氧基甲基一 2，二甲基一4 一（ 1 ，2 —二氫t — 2 —合氧基一4 —吡哫氧基）一6 —溴基一 3 —色滿烯， 2 —甲氧基甲基一2，3 —二甲基一4 — ( 1，2 —二氫 —2 —合氧基一 4 —吡哫氧基）一6 —硝基一3 —色滿席 A6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •線· 甲 4(210X297 公嬗) 經濟部中央標準局印裝 A6 ^- 五、發明説明（38 ) 2 —甲氧基甲洼一2 ，3 —二甲基一4-(1,2 -二氫一2 —合氧基一4~吡哫氧基）一6 —甲氧羰基一 3 ~色滿席， 2~甲氧基甲基一 2，3~二甲基一4 — ( 1，δ—二氫 ~ 6 —合氧基一 3 —噠嗪氧基）~6~氰基一 3 —色滿筛 9 2 —甲氧基甲基一 2 , 3~二甲基一4 — ( 1 ，6 —二氫 —6—合氧基一3 — _嗪氧基）一6 —溴基一3~色滿浠 9 2 —甲氧基甲基一2，3 —二甲基一4 — ( 1，6-二氫 —6 —合氧基一 3 — _嗪氧基）一6—硝基-色滿烯， 2~甲氧基甲基—2，3 —二甲基_4 — ( 1 ，6 —二氫一6 —合氧基一3 —噠嗪氧基）~6 —甲氧羰基 _3 —色滿筛， 2 —甲氧基甲基一2，3 —二甲基一4~( 1 , 二氫 1 —甲基—6 —合氧基一3—噠嗪氧基）_6_氰桌一 3 —色滿席， 2 -甲氧基甲基一 2，3 —二甲基一4 — ( J，6 ~二氫； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •線· 甲 4 (210X297 公簷） 41 經濟部中央標準局印製 ς〇9ΒΒν) Α6 Β6 五、發明説明（39 ) 一 1 —甲基一6 —合氧基一 3 —噠嗪氧基）一6 —溴基一 3 —色滿筛， 2~甲氧基甲基一2，3 —二甲基一 4 — ( 1，6 —二氫 —1 一甲基一6 —合氧基一3 —喔嗪氧基）~ 6 —硝基一 3 —色滿烯， 2 —甲氧基甲基一2，3~二甲基一4 一（ 1 ，6 —二氮 —1 —甲基一6 —合氧基一 3 —噠嗪氧基）一6-Φ氧羰基一 3 —色滿筛5 2—甲氧基甲基一2，3 —二甲基一 4 一（2 —合氧基吡咯烷基）一6 —氰基一 3—色滿烯， 2 —甲氧基甲基一2，3 —二甲基一 4 一（ 2 —合氧基吡咯貌基）一6 —漠基一 3 _色滿席’ 2 —甲氧碁甲基一2，3 —二甲基一4 — (2—合氧基吡咯烷基）一6 —硝基一色滿烯， 2 —甲氧基甲基一2，3 —二甲基一4— _( 2 —合氧基吡咯烷基）一6 —甲氧羰基一 3 —色滿烯， 2 —甲氧基甲基一2，3 —二甲基一4— ( 3 —合氧基一 ,1 —環戊筛氧基）一6 —氰基一3 —色滿席， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) -裝· •線. 甲 4 (210X297 公簷） 42 經濟部中央標準局印製 A6 B6 五、發明説明（40) 2 —甲氧基甲基一 2，3 —二甲基一4— ( 3 —合氧基一 1 一環戊烯氧基）一6 —溴基一3 —色滿烯， 2 —甲氧基甲基一2，3 —二甲基一 4 — ( 3 —合氧基~ 1 一環戊烯氧基）一6 —硝基一3 —色滿烯， 2 —甲氧基甲基一2，3 —二甲基一4 ~( 3 —合氧基一 1 —環戊筛氧基）一6 —甲氧涙基一3 —色滿席， 2 —甲氧基甲基一 2 —甲基一 4— ( 1，2 —二氫一2 — 合氧基一 1 —此捉基）一6 —甲胺醯一 3 —色滿烯。實冽4 lg2 —甲基一2— (2 —四氢吡喃氧基甲基）一4 — (1 ，2 —二氫一2 —合氧基一 1 —吡哫基）一6 —氰基 —3—色滿〔可由丨一C 2 —四氢吡喃基）一2 —丙酮經由2 —甲基一 2 —（ 2 —四氢吡喃氧基甲基）一6 —氰基 —4 一色滿_，2 ~甲基一2 — ( 2 —四氫>卩比喃氧基甲基 )一 6 —氣基一 4 —色滿醇，2 —甲基一2 — ( 2 —四氯吡喃氧基甲基）~6 —氰基一 3 —色滿烯及對應之3，4 —環氧化物製得〕及15m 1 Z 10 % H C1甲醇溶液的混合物經煑沸15分鐘。冷却且依傳統純化而得2 —羥甲基一 2 一甲基一4 — ( 1，2 —二氣一 2 —合氧基一 1—耻陡基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •線· 甲 4 (210X297 公沒） 43 五、發明説明（41) )—6 —氰基一 3 —色涵烯。實冽 A6 B6 在20 m 1二噁烷中之丨g 2 —苯甲氧羰胺基甲基—2 — 甲基_4— ( 1，2 —二氫一2 —合氧基一丨―吡啶基） —6 —氰基一 3 —色滿烯〔可由1 一苯甲氧羰胺基—2 — 丙_【“1—CBZ — 2 —丙酮”）經2— CBZ -胺甲基—2 —甲基一β 氰基一4 —色滿酮，對應之4 —色滿醇，對應;23 —色滿烯及對應之3 環氧化物製成〕在0.5 g之5%Pd —碳上，在汾^及^ bar下氢化直到已吸收理論數量之11〗爲止。過濾混合物，蒸發溶液而得2 —胺甲基一2 —甲基—4— ( 1，2 —二氫一2 — 合氧碁一1—吡哫基）—6 一氰基_3~色滿席。實例 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· •訂. 經濟部中標準局印裝 2g‘‘A”，mi甲酸及3.3 ml乙酸酑之混合物在2(TC下靜置比小時後，再熱至經】小時。蒸發及傳疏純化Μ理而得2 —甲氧基甲基—2—甲基一 3—甲鳙氧基一4 — ( 1，2 —二-氫一 2 —合氧基—1 一吡胺基） —6 —氰基色滿異構體混合物，其可藉層析予以分離。甲 4 (210X297 公羶）五、發明説明：42) 實例7 A，，與5 ml乙酸奸之混合物經煑沸丨小時。冷 W 讀却混合物，依傳統方式純化處理而得2 —甲氧基甲基一2 — I 一二一 2 —合氧基丨| % 一 1_吡啶基）一6—氰基色滿異構體混合物，其可藉由1¾ 瑱本頁

S 甲基一3 —乙醯氧基一 4—( 層析予以分離。裝實冽 25 m 1甲醇中之丨g 2 —甲氧基甲基一 2 -甲基一4 一（1，2 —二氫一2 一合氧基一 1 一吡哫基）—6 —硝基一3 —色滿醇溶液在20°c及1 bar 下’在0·5 £之5 % P d/ C上氫化直到氢化反應停止。過濾混合物，蒸發瀘液而得2 —甲氧基甲基一 2 —甲基一4 — ( 1 ，2 —二氬一 2 —合氧基一1 —此呢基）一6 —胺基一3 —色滿醇異構體混合物，其可藉層析予以分離。實冽9 4 g之：2 —甲氧基甲基—甲基一4 — ( 1，2 —二氫 —2-合氧基一1 —吡哫基）~ 6 —甲胺醯一3-色滿烯之溶液於4 g之20%Pd - C上，在20Ό及I bar下，在 2 0 0 ml甲醇中氢化，過漶混合物，蒸發濾液而得2 — 甲 4 (210X297 公芨）經濟部中央標準局印製 ο 〇的㈤五、發明説明（43) 甲氧基甲基一 2—甲基一4 — ( 1，2 —二氫一 2 —合氧基一1 — tlJtP定基）一6 —甲胺醯色滿，m.p.丨77 — 1 7 9 °C 。實冽10_ 在15 ml甲酸及】m 1吡啶中Z I g 2 —甲氧基甲基一 2 —甲基一4 — ( 1，2 —二氣一2 —合氧基一 1—耻口笼基）一 6 —胺基一 3 —色滿醇溶液經煮沸24小時及蒸發。傳統純化處理而得2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4~( 1 ，2 —二氫i— 2 —合氧基一 1 一耻P笼基）一6 —甲醒胺基一 3 —色滿醇。實例11 •Ig2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4 — ( 1，2 —二氫一 2 —合氧基一 1 —吡哫基）一6 —胺基一 3 —色滿醇， 10 m 1乙酸酑與10 m 1吡哫之混合物靜置於2(TC下經24小時。蒸發混合物，依傳統方式純化處理而得2 ~甲氧基甲基--2 —甲基一 4 — (1,2—二氫一2—合氧基一 1 —耻呢基）一6 —乙酸胺基一3 —色滿醇。實例12 A6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· .線· 甲 4(210X297 公沒） 46 b 9 ο 2

A B 五、發明説明（44 ) 將HC1通入5〇1111甲醇及21111水中之12“8”沸騰溶液中，同時加以攪拌12小時。讓混合物冷却而靜置過夜。瀘出沈澱之2 —甲氧基甲基一2 —甲基一 4 — ( 1， 2 —二氫一 2 —合氧基一 1 一吡腚基）一 3 —色滿烯一6 —羧酸。實例13 2.98 g2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4— ( 1，2 — 二氫一 2合氧基一 1 —吡腚基）一 6 —甲胺醯色滿，2ml p〇C 1 及200 ml 1，2 —二氣乙烷之混合物經煑沸 3 45分鐘。冷却及依傳統方式純化處理而得2 —甲氧基甲基一 2 —甲基一 4— ( 1，2 —二氫一2 —合氧基一1—吡啶基）一6 —氰基色滿。實例14 — —— ~ i g ‘‘ B，，，S磷酸三鈉塩十二水合物，9 m 1吡哫 ,9ml水，22π)1乙酸及8g阮來鎳C水一潤濕）之混合物在2(TC下撹拌3小時。過爐混合物’激液依傳統方式純化Μ理而得2 —甲氧基甲基—2 —甲基一 4— ( 1，2 一二爾一2 —合氧基一 1 —耻捉基）—6 —甲醒一 3 —色滿烯。甲 4(210X297 公廣) (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) .裝. •線. 47 經濟部中央標準局印裂 t 0的⑼ A6 B6 五、發明説明（45) 實例15 在20 Ό下將H 2S通入在7m 1吡哫及7m 1三乙胺中之I g “B ”溶液中經3小時，蒸發混合物，殘餘物依傳統方式純化處理而得2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4 —( 1，2 —二氫一2 —合氧基一 1 —吡哫基）~6 —硫代甲胺醯一 3 _色滿烯。 .實冽16 2 8 Ω mg 2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4~( 1 ，2 一二氣一2 —合氧基一 1 —耻呢基）一6 —漠:基一3 — 色滿醇溶液在140 mg之20%Pd — C上，80m 1甲醇中，2(TC及】bar下氢化，過濾混合物*蒸發瀘液而在矽膠上層析純化製得2 —甲氧基甲基一2 —甲基一4 —( 1，2 —二氫一2 —合氧基一 1-吡哫基）一 3 —色滿醇 » m . p . 2 4 4 -246 °C 。以下實例係關於含有通式1化合物和/或其生理上可接受之塩類的藥學組成物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -策. •打. 例實劑片甲 4(210X297 公簷） 48 o t b 9 ο

A B 經濟部中央標準局印製五、發明説明（46 ) 0 · 2 kg 之 “ B ”，i 3 6 . 3 kg 磷酸一氫鈣，15 kg 玉米澱粉，10 kg微晶狀繳維，5 5 kg不可溶之聚乙烯基吡咯 Λ 烷酮CP»VP)，丨.5 kg高度分散之二氧化矽及丨.5 kg硬脂酸鎂之混合物依傳統方式壓縮而得片劑。每一 J7〇 rag片劑中含有0.2 mg活性化合物。〜實例？ ;_ 包覆片劑依類似實冽I之方式壓製片劑，但不加入PVP *其後 *再以傳統方式*包覆一層蔗糖，玉米澱粉，滑石粉，黃蓍膠及色料之塗層。 /實冽3 淸漆化片劑片劑核心C丨7 0 mg〕隨後依傳統方式淸漆化而使~ 淸漆化片劑塗覆3.922 mg淸漆C其包含2.2 rag羥丙基甲基纖維素，0 · 5 3 聚乙二醇4Q0，0.85 rag 二氧化鈦，il_丨2 mg氧化鐵till) C黃色），G.002 mg氧化鐵CU) t紅色）及fl.22 mg矽酮油），該片劑核心係由fl _ 2 kg " B ”》1 5丨· 3 kg乳糖，10 kg微 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •襄· .線. 甲 4(210X297 公嬗) 49 ‘0 A6 B6 五、發明説明（47 ) 晶狀纖維素* 5 之二氧化矽以及 kg不可溶之PVP，1 5 kg硬脂酸鈣壓製成。 kg高度分軟實冽膠囊顆粒係由10g“A，，，27.5 kg乳糖’ 0.35 kg翔丙基甲基欺維素及〇. 7 kg玉米灘粉製成，這些再和0*J5 酸 kg高度分散之二氧化矽及〇.3 kg硬脂鍈混合，再將混合物依傳統方式傾入硬式膠_中而使每一膠_含Q·1 mg活性化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 二實例安瓿 .線. 在7〇升1 ，2 —丙二醇中之i〇g “A2 ”溶液用雙重蒸餾過之水製成1Q0升，殺菌過瀘，再將溶液塡入lral 安瓿中，然後，以殺菌方式密封起來。每一安缻含j m g活性化合物。經濟部中央標準局印裂甲 4(210X297 公瘇） 50

Claims

第 -ο ο 4 2 BTW 號

A B c D 81年12月赃

種通式I所示之色滿衍生物及其塩類 R R - Z R

R 先聞-背而之;±^事坏為-*"窝^; 式中， J R 示A， R 2 示 Ο A， R d示⑽， R 4，R 7和R 8分别示Η， 3 4 R 和R —起’亦示一鍵結 R 5示合氧基二氫吡啶基， R β 示 C Ν , Ζ示一鐽，下 4(210X 297Z犮） AT BT CT D7 六、申請專利死® 2 . a〕2 —甲氧基甲基一 2 —甲基一4 — ( 1，2 —二氣一2—合氧基一1 一啦陡基）~ 6 —氣基—· 3 — 色滿醇； b)2 —甲氧基甲基一 2-甲基一4 —( 1 ，2 —二氫— 2 —合氧基—1 一耻捉基）一6 —氧基一 3 —色滿嫌。 3 . 造如申諝粵利範圆第〗項之通式I所示έ滿衍1生物的方法，其恃徴在於妞式Π所示色滿： .. (汸先閱話背一§之注意事".*-填艿本1K) R

〇 R X、 Υ CH 2R Π f 4(210X 297^'^) 2 ο6b9ο 2,. A B c D 六中請專十liLffl 式中，. 〇 . 8 3 8 X ~ Y <j~ — C Η — CR —說一C Η Ε — C R R —以及 i 2 Ε示C i , Β r，J說反應性經酯化Ο Η基而R · R R 3，R6，R7及K 8悉如通式1中所定義码通式II丨化合物反應： (诂先閲.^计面之注意事β再填艿·- rlA R Ζ - Η - ΠΙ 式中 R 5和Ζ悉如迎式1中所定務或者特徵在於爲巧備妞式1化合物C式中，R 示ΟΗ m. Ν Η 使ffl铤解.試劑袈溶劑分解試劑處理迎式1 化合物c其中，r 3魂s — or9 m. -nhr9 取代，其中，R 9 係爲可由S解或溶剮分解移除之保護基）， 3 ' l 和/或持徴在於妞式1化合物C式中，R 示OH而R 示Η )經水解， :i u /或特徴在於紐式1化合物中之R R R ΤΜ(21〇Χ 297 1'為） 3 ο 6 Φ ο A B c D 六，申2專利死ffi R 6和/或R 7中之一荬更多基_被轉化成其他r2 ， R3 ，r5 ，r6和/或r7之基團’和/或斧徵在於通式I所示鹸性化合物藉由用酸處理而被轉化成其酸加成塩之一。 4. 一種供治療或預防心功能不足，狹心症及高血壓之藥學組成物，其包含至少一種通式I化合物和/或其生理上可接受之酸加成塩之一。 f 4(210X 297