FI90343C - Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90343C FI90343C FI882945A FI882945A FI90343C FI 90343 C FI90343 C FI 90343C FI 882945 A FI882945 A FI 882945A FI 882945 A FI882945 A FI 882945A FI 90343 C FI90343 C FI 90343C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trans
- group
- cyano
- formula
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C10—PETROLEUM, GAS OR COKE INDUSTRIES; TECHNICAL GASES CONTAINING CARBON MONOXIDE; FUELS; LUBRICANTS; PEAT
- C10L—FUELS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NATURAL GAS; SYNTHETIC NATURAL GAS OBTAINED BY PROCESSES NOT COVERED BY SUBCLASSES C10G, C10K; LIQUEFIED PETROLEUM GAS; ADDING MATERIALS TO FUELS OR FIRES TO REDUCE SMOKE OR UNDESIRABLE DEPOSITS OR TO FACILITATE SOOT REMOVAL; FIRELIGHTERS
- C10L1/00—Liquid carbonaceous fuels
- C10L1/32—Liquid carbonaceous fuels consisting of coal-oil suspensions or aqueous emulsions or oil emulsions
Description
90 343
Menetelma korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihåirioitå vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdan-naisten valmistamiseksi 5 Esilla oleva keksinto kåsittelee sellaisten kromaa- nijohdannaisten valmistusta, joilla on verenpainetautia ja rytmihåirioitå vastustavaa aktiivisuutta.
BE-patentissa 829 611 esitetåån kokonainen sarja kroman-3-olijohdannaisia joilla on liiallista verenpainet-10 ta vastustavaa aktiivisuutta; naille johdannaisille on tyypillista se ettå 4-asemassa on ryhmå NR,R2, jossa R, on vety tai valinnaisesti substituoitu hiilivetyryhmå ja R2 on vety tai alkyyli, ja NR[R2 voi olla heterosyklinen ryhma, jossa on 3-8 atomia ja joka on substituoimaton tai substi-15 tuoitu yhdella tai kahdella metyyliryhmalla, ja ettå 6-asemassa tax 7-asemassa joissakin tapauksissa on suuri joukko mahdollisia substituentteja.
EP-hakemuksessa 76 075 esitetåån kroman-3-olijohdannaisia, joilla on verenpainetautia vastustavaa aktiivi- 20 suutta ja joille on tyypillista 2-oksopyrrolidin-l-yyli- ryhmå tai 2-oksopiperidin-l-yyliryhmå 4-asemassa ja joissakin tapauksissa suuri joukko mahdollisia substituentteja mukaan lukien syaaniryhmå 6-asemassa tai 7-asemassa.
Nyt on havaittu, ettå 2,2-dimetyylikroman-3-olijoh-25 dannaisilla, joille on tyypillistå se, ettå 4-asemassa on typpiatomi, joka muodostaa osan 6-jåsenisestå heterosyk-listå, joka sisåltåå kaksi kaksoissidosta konjugoituneena okso-ryhmån kanssa, on erinomainen verenpainetautia ja rytmihåirioitå vastustava aktiivisuus ja hyvin våhåinen 30 myrkyllisyys.
Siten esillå oleva keksinto kohdistuu menetelmåån korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihåirioitå vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten val-mistamiseksi, joilla on kaava 2 90 333 Π 5 ζ y\ J\ m y\/\/ (i) kAA? 10 jossa N:n ja CO:n valissa oleva A on ryhmM -CH=CH-E=CH-tai ryhma -n=C-C=C-; 15 R1R2R3 Z on halogeeni- tai syaani-, asetyyli-, trifluori-asetyyli-, nitro-, alkyylitio- tai dialkoksifosforyyliryh-ma, jolloin alkyylitio- ja alkoksiryhmåt sisaltåvåt 1-3 hiiliatomia; 20 E on typpiatomi tai ryhmS C(R4) ;
Rj on vetyatomi tai metyyli- tai hydroksyyliryhma ja R2 ja R3 ovat vety ja tai metyyliryhmia, jolloin vain yksi substituenteista R,, R2 ja R3 on metyyli; ja R4 on vety- tai halogeeniatomi tai metyyli- tai hyd-25 roksyyliryhma, jolloin menetelmalle on tunnusomaista, etta kromaaniepoksidi, jolla on kaava
Wv” 30 V\ Ac"3 (II)
v/ \0/ CH
3 jossa Z on edellå maåritelty, kasitellaan heterosyklisella 35 yhdisteella, jolla on toinen tautomeerisista muodoista 9 O 3 Ί 3 3 A -> (ΑΛ (III) Ν^νοη <— 5 Η jossa A on edella måaritelty.
Seuraavassa selostuksessa ja sitå seuraavissa pa-tenttivaatimuksissa tarkoitetaan halogeenilla fluor i-, kloori- 10 tai bromiatomia.
Kaavan I mukaisessa yhdisteisså on kaksi asymmet-rista hiiliatomia kromaanirenkaan 3-asemassa ja 4-asemas-sa. Kaavan I måaritelma sisaltaa molemmat stereoisomeerit seka rasemaatin.
15 Reaktio epoksidin (II) avaamiseksi suoritetaan lO - 100 °C:n lampotilassa inertissa orgaanisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, metyylitert-bu-tyylieetterissa, dimetyylisulfoksidissa tai dimetyylifor-mamidissa, emåksisen kondensaatioaineen kuten natriumhy- 20 dridin tai kvaternaarisen ammoniumhydroksidin, kuten ben- tsyylitrimetyyliammoniumhydroksidin låsnå ollessa. Naissa tyoskentelyolosuhteissa epoksidin (II) avaaminen johtaa kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, joilla on trans-konfigu-raatio.
25 Kun reaktio on taydellinen, saadaan yhdiste, jolla
on kaava A
e\ 0 (la)
30 V\A/H
kAA? jossa A ja Z ovat edella måariteltyjå, ja yhdiste eriste-t iiiin konvent ionaal isia menetelmiå kåyttåen.
4 ;O3'r3
Kaavan II raukaiset lahtoepoksidit ovat tunnettuja tai valmistetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti. Siten epoksidi (II), jossa Z on syaaniryhmå, esitetaan BE-paten-tissa 852 955; epoksidit (II), joissa Z on nitroryhma tai 5 asetyyliryhma, esitetaan julkaisussa J. Med. Chem. 26, (1983), 1582-1589; epoksidit (II), joissa Z on alkyylitio-ryhma, valmistetaan analogisella menetelmållå; ja epoksidit (II), joissa Z on halogeeni, valmistetaan julkaisusta Tetrahedron, 37, (15), (1981) 2613-2616, esitetaan.
10 Kaavan II mukaista yhdistetta, jossa Z on trifluo- riasetyyliryhma tai dialkoksifosforyyliryhma, ei esitetå kirjallisuudessa. Nama yhdisteet valmistetaan vastaavasta kromeenista, jolla on seuraava kaava 'Oft......
N/ CH3 20 jonka kanssa N-bromisukkinimidi saatetaan reagoimaan dime-tyylisulfoksidin vesiliuoksessa, jotta saadaan bromijoh-dannainen, jolla on kaava
OH
25 ‘ναΛ/'' ν^οΛε„Η;
Tata yhdistetta (V) kasitellåan alkalisella aineella veden 30 ja orgaanisen liuottimen seoksessa, esimerkiksi vesi/diok-saani-seoksessa, edullisesti huoneen låmpotilassa 8-20 tuntia, ja saatu kaavan II mukainen epoksidi eristetaån konventionaalisilla menetelmilla esimerkiksi konsentroi-malla reaktioseos, ottamalla talteen jåånnos liuottimella, 35 joka poistaa epapuhtaudet, kuten esimerkiksi metyleeniklo- 5 9 0 3 -3 ridilla, pesemållå vedellå ja konsentroimalla.
Kun Z on dialkoksifosforyyliryhmå, voidaan kromeeni IV valmistaa 6-bromi-2,2-dimetyylikromeenista (J. Chem. Soc. (1960), 3094-3098), jolla on kaava 5
Br . .
XXO; 10 reaktiolla trialkyylifosfiitin kanssa nikkelikloridin lasnå ollessa 180 °C:ssa.
Kun Z on trifluoriasetyyliryhmå, voidaan kromeeni (IV) valmistaa 4-trifluoriasetyylifenolista (J. Med. Chem. 15 8, (1965), 229) lisååmållå 3-kloori-3-metyylibut-l-yyniå emåksisesså våliaineessa faasinsiirtokatalysaattorin låsnå ollessa.
Kaavan (III) mukaiset heterosykliset yhdisteet ovat tunnettuja ja kaupallisesti saatavissa tai ne valmistetaan 20 tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Keksinnon mukaisesti saadut yhdisteet kasvattavat sileiden lihaskuitujen polarisaatiota ja niillå on veri-suonia laajentavaa vaikutusta porttilaskimossa; niiden verenpainetautia vastustava vaikutus on havaittu elåimil-25 lå.
Lisåksi on havaittu, ettå esillå olevan keksinnon mukaisesti valmistetut yhdisteet kiihdyttåvåt sydånlihas-solujen uudelleen polarisoitumista; niiden rytmihåirioitå vastustava vaikutus on havaittu samoin elåinkokeilla.
30 Merkkejå myrkyllisyydestå ei ole havaittu nåillå yhdisteillå farmaseuttisesti aktiivisina annoksina.
Keksinnon mukaisesti saatavia yhdisteitå voidaan siten kåyttåå hoidettaessa verenpainetautia ja patologisia tiloja, joihin liittyy maha- ja suolialueen, hengitystei-35 den ja kohtu- ja virtsaelimistojen sileiden lihaskuitujen i-; C 3 r 3 6 supistumista esimerkiksi haavaumat, astma, ennen aikainen kohdun supistuminen ja pidatyskyvyttomyys, ja hoidettaessa muita sydanverisuonialueen patologisia tiloja kuten tuska-tilaa, sydamen vajaatoimintaa ja serebraalisia tai peri-5 feerisiå verisuonisairauksia. Lisaksi keksinnon mukaisesti saatavia yhdisteita voidaan kayttåa hoidettaessa sydamen rytmihairioita.
Lopuksi kaavan I mukaisia yhdisteita voidaan kayt-taa paikallisesti hoidettaessa kaljuuntumista.
10 Kaavan I mukaisia yhdisteita voidaan kåyttaå farma- seuttisina koostumuksina, jotka sisaltavat tehokkaan an-noksen kaavan I mukaista yhdistetta ja sopivia lisaainei-ta. Kyseiset lisaaineet valitaan farmaseuttisen muodon mukaisesti ja halutun annostelutavan mukaisesti.
15 Farmaseuttisissa koostumuksissa voidaan suun kaut- ta, kielenalta, ihonalaisesti, lihaksensisaisesti, laski-monsisåisesti, paikallisesti, ihon kautta tai perasuolen kautta annostella edellS esitettya kaavan I mukaista ak-tiivista aineosaa tai sen sopivaa suolaa elaimille tai 20 ihmisille annosteluyksikkomuodoissa sekoitettuna konven-tionaalisiin farmaseuttisiin kantaja-aineisiin ehkaisemaan tai hoitamaan edellS esitettyja hairiotiloja tai sairauk-sia. Sopivia yksikkomuotoja annostelua vårten ovat suun kautta annettavat muodot, kuten tabletit, gelatiinikapse-25 lit, jauheet, rakeet ja liuokset tai suspensiot, jotka voidaan antaa suun kautta; kielenalta ja posken kautta annettavat muodot; ihonalaisesti, lihaksen kautta ja las-kimon kautta ja perasuolen kautta annettavat muodot.
Paikallista annostelua vårten voidaan kaavan I mu-30 kaisia yhdisteita kayttåa voiteina, rasvoina, pomadana tai lotionina.
Jotta saavutetaan haluttu suojaava tai hoitava vai-kutus voi paivittainen aktiivisen aineosan annos vaihdella vålillå 0,01 - 5 mg/kg.
35 Kukin yksikkoannos voi sisSltaa 0,5 - 200 mg, edul- 7 9 0 3 43 lisesti 1 - 50 mg aktiivisia aineosia yhdistettynå farma-seuttiseen kantajaan. Tama yksikkoannos voidaan annostella 1-5 kertaa paivåsså, jotta påivittåiseksi annokseksi an-nostellaan 0,5 - 1000 mg, edullisesti 1 - 250 mg.
5 Kun kiintea koostumus valmistetaan tablettien muo- toon, sekoitetaan pååasiallinen aktiivinen aineosa farma-seuttisen kantajan kanssa, kuten gelatiinin, tarkkelyksen, laktoosin, magnesiumstearaatin, talkin, arabikumin tai vastaavan kanssa. Tabletit voidaan paallyståa sakkaroosiΙ-ΙΟ la, selluloosajohdannaisella tai muulla sopivalla aineel-la, tai ne voidaan kåsitellå siten, etta niilla on viivås-tynyt tai pitkittynyt vaikutus ja siten, etta vapautetaan etukåteen mååråtty mååra aktiivista aineosaa jatkuvasti.
Gelatiinikapselien muodossa oleva valmiste saadaan 15 sekoittamalla aktiivinen aineosa laimentimen kanssa ja kaatamalla saatu seos pehmeisiin tai koviin kelatiinikap-seleihin.
Valmiste, joka on siirappina tai eliksiirina tai joka on tarkoitettu annosteltavaksi tippoina, voi sisaltaå 20 aktiivisen aineosan makeuttimen kanssa, joka on edullisesti kaloritonta ja jossa on metyyliparabeenia ja propyyli-parabeenia antiseptisena aineena, makua parantavan aineen ja sopivan variaineen kanssa.
Veteen dispergoitavat jauheet tai rakeet voivat si-25 saltaa aktiivista aineosaa sekoitettuna dispergoivan aineen kanssa tai sekoitettuna kostuttimiin tai suspendoi-viin aineisiin, kuten polyvinyylipyrrolidoniin, ja makeut-timiin tai makua parantaviin aineisiin.
Peråsuolen kautta tapahtuvaan annosteluun kåytetåån 30 perapuikkoja, jotka valmistetaan sitovien aineiden kanssa ja jotka sulavat peråsuolen lampotilassa, esimerkiksi kåyttaen kaakaovoita tai polyetyleeniglykoleja.
Ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun kay-tetaan vesisuspensioita, isotoonisia suolaliuoksia tai 35 injektoitavia, steriilejå liuoksia, jotka sisaltavat far- δ 9 0 3-3 makologisesti sopivia dispergoivia aineita ja/tai kostut-tavia aineita, esimerkiksi propyleeniglykolia tai buty-leeniglykolia.
Aktiivinen aineosa voidaan valmistaa myos mikrokap-5 seleiksi, ja kun on sopivaa yhden tai useamman lisåaineen kanssa.
Koostumukset voivat sisaltaa edella esitetyn kaavan I tuotteen lisåksi muita aktiivisia aineosia esimerkiksi rauhoittavia aineita tai muita laakeaineita, jotka voivat 10 olla kayttokelpoisia hoidettaessa edella esitettyjå hairi-oitå tai sairauksia.
Seuraavat esimerkit selventavat esilla olevaa kek-sintoa sitå rajoittamatta. Esimerkeissa kuten myos koko selitysosassa ja patenttivaatimuksessa tuotteet on nimetty 15 kromaanijohdannaisiksi. Esilla olevat kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 2,2-dimetyyli-3,4-dihydro-2H-kromeenijoh-dannaisia ja siten termi "kromaani" tarkoittaa "3,4-dihy-dro-2H-kromeenia".
Valmiste I
20 a) 6-dietyylifosfono-2,2-dimetyyli-2H-kromeeni 16 g 6-bromi-2,2-dimetyyli-2H-kromeenia liuotetaan 100 ml:aan trietyylifosfiittia. Lisataån 2 g nikkelikloridia ja seosta kuumennetaan 180 °C:ssa 24 tuntia autoklaavissa. Jaljelle jååva trietyylifosfiitti konsentroidaan ja sitten 25 toivottu tuote tislataan 130 - 140 °C:ssa 133,322 Pa:ssa. Keratåån 11,5 g tuotetta.
b) trans-3-bromi-6-dietyylifosfono-2,2-dimetyyli-kroman-4-oli 11 g edella olevaa tuotetta liuotetaan 62 ml:aan 30 dimetyylisulfoksidia, joka sisaltaa 1,35 ml vettå. Lisa-taan 12,2 g N-bromisukkinimidia pienina annoksina, samalla kun lampotila pidetaan alle 20 °C:ssa. Seosta sekoitetaan huoneen lampotilassa 30 minuuttia, sitten lisataan 100 ml vetta ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Kuivataan nat-35 riumsulfaatilla, minka jålkeen orgaaninen faasi konsent- 9 903^3 roidaan ja jåånnos otetaan talteen 100 ml:aan asetonia ja 50 ml:aan vetta, ja seosta refluksoidaan sitten viisi tun-tia. Asetoni konsentroidaan, jaannos uutetaan eetterillå ja uute kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan.
5 Odotettu tuote kiteytyy isopropyylieetteristå. Kiteet suo-datetaan ja kuivataan ja tuotetta otetaan sitten talteen
3,2 g. Sulamispiste: 124 °C
c) 6-dietyylifosfono-2,2-dimetyyli-3,4-epoksikro- maani 10 23 g edellisessa vaiheessa saatua yhdistetta sekoi- tetaan 12 g:aan natriumhydroksidia 900 ml:ssa dioksaania ja 100 ml:ssa vetta. Pidetaan 24 tuntia huoneen låmpoti-lassa, minkS jålkeen dioksaani konsentroidaan ja jaannos otetaan talteen vedellå ja uutetaan etyylieetterillå, ja 15 uute kuivataan natriumsulfaatilla. Konsentroinnin jålkeen saadaan 16,2 g toivottua tuotetta.
Valmiste II
a) 2,2-dimetyyli-6-trifluoriasetyylikromeeni Refluksoidaan 48 tuntia samalla sekoittaen seosta, 20 jolla on seuraava koostumus: 8,4 g 4-trifluoriasetyylife-nolia (valmistettu kuten julkaisussa J. Med. Chem. 8, (1965), 229 esitetåån), 1,8 g natriumhydroksidipelletteja, 50 ml metyleenikloridia, 30 ml vetta, 11 g 3 5-%:ista bent-syylitrimetyyliammoniumhydroksidin metanoliliuosta, 14 ml 25 tri(3,6-dioksaheptyyli)amiinia ja 6,1 g 3-kloori-3-metyy-libut-l-yynia. Lisataan 11 g 3-kloori-3-metyylibutyyniå ja seosta pidetaan palautusjaahdyttimen alla kuumennettuna nelja paivaa. Lisataan sitten 50 ml vetta ja 100 ml metyleenikloridia, minka jålkeen seoksen annetaan erottua ja 30 orgaaninen faasi peståån 1 N natriumhydroksidiliuoksella ja sitten vedellå, kuivataan ja sitten konsentroidaan tyh-josså, jolloin saadaan 10 g oljyå, jota kåytetåån raaka-tuotteena kiteytyksesså. Lisataan 40 ml 1,2-diklooribent-seeniå ja seosta refluksoidaan kaksi tuntia. Seos konsent-35 roidaan tyhjosså ja jaannos otetaan talteen 40 ml:aan hek- 10 9: 3 ' 3 saania ja kromatografoidaan 300 g:n piidioksidipylvaallå kayttaen eluoinnissa isopropyylieetteriå. Nain saadaan 3,5 g keltaista oljyå.
Saanto: 40 % 5 TLC piidioksidilla (heksaani/asetoni 7/3): Rf = 0,66 IR ja NMR spektrit varmistavat rakenteen.
b) 3-bromi-2,2-dimetyyli-4-hydroksi-6-trifluori-asetyy1ikromaani 3,4 g 2,2-dimetyyli-6-trifluoriasetyylikromeenia, 10 valmistettu edellisesså vaiheessa, sekoitetaan 30 mlraan diinetyy lisul foks id ia ja 5 ml:aan vetta 15 °C:ssa samalla sekoittaen. Lisåtåån 5 g N-bromisukkinimidiå 20 minuutin aikana ja seosta sekoitetaan kaksi tuntia. Seos kaadetaan jaaveteen ja muodostunut saostuma suodatetaan, peståan 15 vedella ja kuivataan. Tåmå liuotetaan 300 ml:aan heksaa-nia, minka jalkeen liukenematon aine suodatetaan ja suodos konsentroidaan, jolloin saadaan 3 g kellertavaa kiinteaå ainetta.
Saanto: 68 %
20 Sulamispiste: 103 °C
TLC piidioksidilla (heksaani/asetoni:7/3): Rf = 0,55 IR ja NMR-spektrit vahvistavat rakenteen.
c) 2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-6-trifluoriasetyyli-kromaani 25 Seosta, jossa on 2,9 g 3-bromi-2,2-dimetyyli-4-hyd- roksi-6-trifluoriasetyylikromaania, joka valmistettiin edellisesså vaiheessa, 25 ml dioksaania, 0,5 g natriumhy-droksidipellettejå ja 5 ml vetta, sekoitetaan 20 °C:ssa 20 tuntia. Konsentroidaan vakuumissa 40 °C:ssa, minka jål-30 keen jåånnos kåsitellåån neljå kertaa 100 ml :11a etyyli-eetteriå ja sitten uutokset kuivataan ja konsentroidaan tyhjosså, jolloin saadaan 2 g keltaista oljyå.
Saanto: 90 % TLC piidioksidilla (metyleenikloridi): Rf = 0,80 35 IR ja NMR-spektrit varmistavat rakenteen.
11 ", Γ'. 7 / V
- v . r J
Valmiste III
4-fluoripyrid-2-oni valmistetaan julkaisun Leznoff, C. C. et al., J. Het. Chem. , 22, (1985) 145, mukaisesti seuraavalla tavalla: 5 a) 2-metoksipyridiini-N-oksidivetykloridi
Tama yhdiste saadaan 21,8 g:sta 2-metoksipyridiinia ja 144,4 g:sta 45-%:ista metaklooriperbentsoehapon vesi-liuosta 500 ml:ssa metyleenikloridia.
Paino: 23,6 g 10 Saanto: 61 %
Sulamispiste: 123 °C
b) 2-metoksi-4-nitropyridiini-N-oksidi 30 ml konsentroitua rikkihappoa jaahdytettyna 0 °C:seen lisataan 15,5 g:aan 2-metoksipyridiini-N-oksidi-15 vetykloridia, minka jalkeen lisataan tipoittaon 42 ml sa-vuavaa typpihappoa ja 14 ml konsentroitua rikkihappoa 0 °C:ssa. Sitten kun lampdtilan on annettu nousta, reak-tioseosta kuumennetaan kolme tuntia 90 - 100 °C:ssa minka jalkeen se jaahdytetaan ja kaadetaan 50 g:aan jaita. Seos 20 neutraloidaan pH-arvoon 7 lisaåmållå konsentroitua ammoni- akin vesiliuosta låmpotilassa alle 10 °C. Vesifaasi uute-taan kuusi kertaa metyleenikloridilla, orgaaninen faasi kuivataan sitten natriumsulfaatilla ja konsentroidaan ja otetaan talteen 11 g keltaista kiinteaa ainetta, joka on 25 2-metoksi-4-nitropyridiini-N-oksidin ja 2-metoksi-5-nitro- pyridiini-N-oksidin seosta. Kaksi tuotetta erotetaan toi-sistaan kromatografisesti piidioksidilla kayttåen metylee-nikloridi/metanoli-seosta (95/5) eluointiaineena. Otetaan talteen 6,3 g 2-metoksi4-nitropyridiini-N-oksidia.
30 Sulamispiste: 180 °C
Saanto: 46,3 % c) 4-amino-2-metoksipyridiini
Seosta, jossa on 6,3 g 2-metoksi-4-nitropyridiini-N-oksidia ja 12,6 g rautajauhetta 150 ml:ssa etikkahappoa, 35 kuumennetaan yksi tunti 100 °C:ssa. Seos jaahdytetaan ja sitten lisataan natriumhydroksidia ja suodatetaan ja suo- 12 9 9 3 4 3 dattimella oleva aine peståån vedellå. Vesifaasi uutetaan etyylieetterillå. Kuivataan ja konsentroidaan, minkå jål-keen otetaan talteen 3,6 g dljyå, joka kiteytyy valkoisek-si kiinteåksi aineeksi.
5 Saanto: 78,4 %
Sularoispiste: 88 °C
d) 4-fluori-2-metoksipyridiini
Liuos, jossa on 3,6 g 4-amino-2-metoksipyridiiniå 15 ml:ssa 48-%:ista fluoriboorihappoa, jååhdytetåån 10 10 °C:seen. Lisåtåån 3 g natriumnitriittiå pienina annok- sina alle -5 °C:n låmpotilassa, ja seosta sekoitetaan sit-ten 45 minuuttia o °C:ssa. Seos låmmitetåån hitaasti huo-neen låmpotilaan ja sekoitetaan sitten vesihauteessa 30 minuuttia. Seos jååhdytetåån -10 °C:seen ja neutraloidaan 15 lisååmållå 3 M natriumhydroksidiliuosta pitaen samalla matalassa låmpotilassa. Seos uutetaan 50 ml:11a etyylieet-teriå, ja orgaaninen faasi peståån 5 ml:11a kylmåå vettå ja kuivataan vedettdmållå kaliumfluoridilla. Eetteri tis-lataan ilmakehån paineessa. Oljyistå jåånnostå kåytetåån 20 sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
e) 4-fluoripyrid-2-oni 5,85 g joditrimetyylisilaania 3 ml:ssa metyleeni-kloridia lisåtåån tipoittain argonatmosfåårisså liuokseen, jossa on 3,3 g edellå saatua tuotetta 13 ml:ssa metyleeni-25 kloridia. Seosta sekoitetaan huoneen låmpotilassa neljå tuntia, kuumennetaan sitten 40 °C:ssa yksi tunti ja pide-tåån yon yli huoneen låmpotilassa. Liuotin konsentroidaan tyhjosså, lisåtåån 10 ml metyleenikloridia ja seos konsentroidaan jålleen tyhjosså. Saatu jåånnos liuotetaan 30 metyleenikloridiin, lisåtåån muutamia kiteitå natrium- tiosulfaattia ja sitten seosta sekoitetaan, kunnes ruskea vårisåvy on håvinnyt. Seos suodatetaan ja suodos kuivataan natriumsulfaatilla. Epåorgaaninen jåånnos otetaan talteen metanol i in ja suodatetaan. Epåorgaaninen jåånnos kromato-3‘> qrat oidaan pi idioksidilla kåyttåen eluointiaineena mety- G η 7 * 7 13 J K < -3 'l· 5 leenikloridi/metanoliseosta (9/1). Saadaan 0,590 g val-koista kiinteåå ainetta.
Sulamispiste: 172 °C Esimerkki 1 5 trans-6-syaani-4-(1,2-dihvdro-2-oksopyrid-l-yyli)-2,2-di-metyylikroman-3-oli; SR 44 709 1 g 6-syaani-2,2-dimetyyli-3,4-epoksikromaania kuu-mennetaan palautusjaahdyttimen alla 40 tuntia yhdessa 1 g:n kanssa 2-hydroksipyridiiniå 10 ml:ssa dioksaania 10 siten, etta lasna on 0,20 ml metanoliliuosta, jossa on 35 % bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidia. Seos otetaan talteen kayttaen 30 ml vetta ja saatu saostuma suodate-taan, pestaan isopropyylieetterilla ja uudelleenkiteyte-tåan sitten 20 ml:sta absoluuttista etyylialkoholia, jol-15 loin saadaan 0,9 g haluttua tuotetta.
Sulamispiste: 243 °C samalla hajoten (kapillaariputki) Esimerkki 2 trans-6-dietyylifosfono-4- (1,2-dihydro-2-oksopyrid-l-yy-li)-2,2-dimetyylikroman-3-oli: SR 44 745 20 Seosta, jossa on 5,6 g 6-dietyylifosfono-2,2-dime- tyyli-3,4-epoksikromaania (valmiste I), 2,5 g 2-hydroksipyridiinia ja nelja tippaa bentsyylitrimetyyliammoniumhyd-roksidia, kuumennetaan palautusjaahdyttimen alla 48 tuntia. Dioksaani konsentroidaan, jaannos otetaan talteen 25 metyleenikloridiin ja seos pestaan kahdesti vedellå, minka jalkeen se kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan kuiviin. Lisataån etyylieetteria ja tuote kiteytyy. Uudel-leenkiteytetåån etyyliasetaatista, jolloin saadaan 1,5 g haluttua tuotetta.
30 Sulamispiste: 130,5 °C (kapillaariputki)
Esimerkki 3 trans-4-(1,2-dihydro-2-oksopyrid-l-yyli)-2,2-dimetyyli-6-trifluoriasetyylikroman-3-oli: SR 45 160
Seosta, jossa oli 1,9 g 2,2-dimetyyli-3,4-epoksi-6-tri f luoriasetyylikromaania (valmiste II), 1,4 g 2-hydrok- 14 9 P Vr 3 sipyridiiniå, 5 ml dioksaania ja 0,2 ml metanoliliuosta, jossa on 35 % bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidia, kuu-monnetaan palautusjååhdyttimen alla 20 tuntia. Tyhjossa konsentroimisen jalkeen saatu jaannos otetaan talteen 20 5 ml:aan vettå ja liukenematon jaannos suodatetaan ja pes-tåån vedellå ja kiehuvalla isopropyylieetterillå. Tuote kromatografoidaan 50 g:n piidioksidipylvååsså kåyttåen metyleenikloridi/etyyliasetaattia (7/3) eluointiaineena. Nåin saadaan 0,3 g kuivaa tuotetta.
10 Saanto: 12 % IR spektri: 1150 cm'1: C-O-C (kromaani) 1665 cm'1: CO (pyridoni) 1720 cm'1: CO (CF3CO)
3 670 cm1: OH
15
Esimerkki 4 trans-6-syaani-4-(l, 2-dihydro-4-hydroksi-2-oksopyrid-l-yy-li)-2,2-dimetyylikroman-3-oli: SR 44 793 3 g 6-syaani-2,2-dimetyyli-3,4-epoksikromaania kuu-20 mennetaan palautusjååhdyttimen alla 20 tuntia yhdesså 1,8 g:n kanssa 2,4-dihydroksipyridiiniå 30 ml:ssa dioksaania ja 20 ml:ssa dimetyyliformamidia siten, etta lasna on 0,6 ml metanoliliuosta, jossa on 35 % bentsyylitrimetyyliam-moniumhydroksidia. Liuottimet haihdutetaan tyhjossa ja 25 tåman jalkeen jaannos kiteytetåan lisaamalla isopropyyli-eetteriå. Saadut kiteet otetaan talteen veteen, suodatetaan ja peståån sitten asetonilla, jolloin saadaan 850 mg haluttua tuotetta.
Sulamispiste: 248 - 250 °C 30 Esimerkki 5 trans-6-syaani-4-(1,6-dihydro-6-oksopyridatsin-l-yyli)- 2,2-dimetyylikroman-3-oli: SR 44 758 1 g 6-syaani-2,2-dimetyyli-3,4-epoksikromaania ja 1 g 3-hydroksipyridatsiinia refluksoidaan 20 tuntia 5 ml:ssa 35 dioksaania siten, etta låsna on 0,20 ml metanoliliuosta, 9 Π X \ χ is y . ^ to joka sisåltaå 35 % bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidia. Seos konsentroidaan tyhjossa ja sen jalkeen jåannos jauhe-taan 20 mlrssa vetta; saatu saostuma suodatetaan, pestaan vedella ja isopropyylieetterilla ja uudelleenkiteytetåan 5 sitten 10 mlrsta isopropyylialkoholia, jolloin saadaan 0,9 g haluttua tuotetta.
Sulamispiste: 211 - 215 °C - Rf/piidioksidi (etyyli- asetaatti): 0,34
Esimerkki 6 10 trans-6-syaani-(l, 6-dihydro-3-hydroksi-6-oksopyridatsin-l-yyli)-2,2-dimetyylikroman-3-oli; SR 44 994
Seosta, jossa on 1 g 6-syaani-2,2-dimetyyli-3,4-epoksikromaania, 1,1 g 3,6-dihydroksipyridatsiinia ja 0,20 ml metanoliliuosta, jossa on 35 % bentsyylitrimetyyliam-15 moniumhydroksidia, 5 mlrssa dioksaania ja 5 mlrssa dime-tyyliformamidia, kuumennetaan palautusjaahdyttimen alla 50 tuntia. Tuote konsentroidaan tyhjossa ja sitten jaånnos jauhetaan 15 mlrssa vetta. Muodostunut saostuma suodatetaan ja pestaan vedella ja isopropyylieetterilla.
20 Tuote kiteytetaan 60 mlrsta 95-%rista etanolia, jolloin saadaan 0,7 g haluttua tuotetta.
Sulamispiste: 251 - 252 °C - Rf/piidioksidi (etyyli- asetaatti/ etanoli:8/2): 0,63
Esimerkit 7 ia 8 2 5 trans-6-syaani-4-(l,6-dihydro-3-hydroksi-5-metyyli-6-okso- pyridatsin-l-yyli)-2,2-dimetyylikroman-3-oli: SR 45 209 (Esim. 7) ja trans-6-syaani-4-(l,6-dihydro-3-hydroksi-4-metyyli-6-okso-pyridatsin-l-yyli)-2,2-dimetyylikroman-3-oli: SR 45 218 30 (Esim. 8)
Seosta, jossa on 2 g 6-syaani-2,2-dimetyyli-3,4-epoksikromaania, 2,5 g 3,6-dihydroksi-4-metyylipyridatsii-nia, 30 ml dimetyyliformamidia ja 0,4 ml metanoliliuosta, jossa on 35 % bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidia, pi-is dotiian 120 °C:ssa kahdeksan tuntia.
16 U 5 'r O
Tuote konsentroidaan tyhjossa ja sen jalkeen jaan-nos jauhetaan 30 ml:ssa vetta, suodatetaan, peståån abso-luuttisella etanolilla ja kiteytetåån sitten 40 ml:sta metanolia, jolloin saadaan 1,3 g kahden tuotteen seosta, 5 jotka erotetaan kromatografioimalla piidioksidipylvåassa. SR 45 209: Rf (etyyliasetaatti/etyylialkoholi: 8/2): 0,80 SR 45 218: Rf (etyyliasetaatti/etyylialkoholi: 8/2): 0,71 Kahden tuotteen rakenteet varmistetaan niiden NMR-spektrin avulla, joka ajetaan 250 MHz:11a DMS0:ssa.
10 Seuraavia lyhenteitå on kaytetty kuvaamaan spekt- ria: s = singletti d = dubletti m = multipletti tai ratkaisemattomia signaaleja 15 J = kytkentavakio 17 9 0 3-:3
NMR-SPEKTRI
SR 45 209 'A/··
\ A
XNX 0 Ha H'a ‘ ‘ vÅAÆ 10 „å/aA™3
He : Delta ppm : Esiintymi- : Protonit : Tulkinta : 15 ________________n_e n________________________________ : 1,25 : 2s : 6 H : 2CH3 : 1,40 : : : : 2,09 : s : 3 H : CHj : . . . . (pyridatsiini); 20 :: : : : : : d'n d ; ·· ; : : 3,80 : J = 6Hz, : 1 H : H'b : : J = 8Hz : : : 5,87 : d,J = 8Hz : 1 H : H’a : 25 :::: : : 5,90 : d,J = 6Hz : 1 H : OH : : 6,95 : d,J = 10Hz: 1 H : He : : 7,19 : s : 1 H : Hd : 3 0 ; : d1 n d : : : : 7,67 : J = 10Hz, : 1 H : Hb : : J = 2Hz : : : 7,73 : d,J = 2Hz : 1 H : Ha : 3 5 : 12 : s : 1 H : 0H2 : 18 9 C ^ ' 3
NMR-SPEKTRI
™3 .'JR 4 rj 218 2H\/^\/Hd il [ 5 N l \ /¾
N' O
Ha H'a
yyA
'νΑοΛι- I ->
Hc ^5 : Delta ppm : Esiinty- :Protonio : Tulkinta : minen : 1,29 : 2 s : 6 H : 2CH3 : : 1,40 : : : : 2,09 : s 3 H : CH3 : . (pyridatsiini) 20 ; · · : d'n d : : : 3,83 : J = 4Hz, IH: H'b : : J = 6Hz : : : 5,78 : d,J = 6Hz : IH : H'a : 2 5 : : 5,90 : d,J = 4Hz : IH : 0Ηχ : 6,80 : s : 1 H Hd 7,00 : d.J = 8Hz -.IH: Hc : 30 ; 7,68 d,J = 8Hz : IH Hb : 7,78 s : 1 H : Ha : : 12,10< : s : 1 H OH2 : : >11,8 : leveS : : 35 ....
90 3',3 19
Esimerkki 9 trans-6-syaani-4-(1,6-dihydro-3-metyyli-6-~oksopyr idatsin-l-yyli)-2,2-dimetyylikroman-3-oli: SR 45 225
Valmistetaan seos, joka sisåltåå 1 g 6 syaani-2,2-5 dimetyyli-3,4-epoksikromaania ja 1,1 g 6-metyylipyridat- sin3-onia (valmistettu menetelmålla, joka esitetåan jul-kaisussa J. Chem. Soc. (1947), 241, jossa etyylilevuli- naatti saatetaan ragoimaan hydratsiinihydraatin kanssa) 10 ml:ssa dioksaania, joka sisåltåå 0,1 ml 35-%:ista bentsyy-10 litrimetyyliammoniurnhydroksidin metanoliliuosta. Seosta pidetåån kaksi paivaa huoneen lampbtilassa ja sitten seos laimennetaan vedella ja suodatetaan, suodattimella oleva aine liuotetaan etyyliasetaattiin, vesi dekantoidaan ja orgaaninen faasi kuivataan ja konsentroidaan. Uudelleenki-15 teytetaan etyyliasetaatti/isopropyylieetterista, jolloin saadaan 0,6 g toivottua tuotetta.
Sulamispiste: > 257 °C
Tuote karakterisoidaan NMR-spektrillaan, joka aje-taan 250 MHz:11a.
20 r, η 7 / 7
^ J ' r J
NMR-SPEKTRI
He CH i Hd
5 W
II
N\ Λ N O Ha H’a
N = c I X OH
10 L 1 L-ch, / /\ /\ 3
Hb ^i/ 0^ CH_ I 3
Hc 15 : Delta ppm : Esiintymi-: Protonit: Tulkinta : 20 :.......................:......................: : 1,25 : s : 6 H : 2CH3 : : 1,46 : s : 2,2 : s : 3 H : CH3 : 25 : : : : (pyriditsiini) : 4,15 : m : 1 H : H’b : : 5,78 : d,J = 8Hz : 1 H : OH : 30 : :6 :m :1H: H'a : : 6,96 - 7,68 : m : 5 H : Ha, Hb, Hc, : : : Hd, He : 35 21 ο η 7 ’ 7 - „ r ϋ
Esimerkki 10 trans-6-syaani-4- (l,2-dihydro-4-fluori-2-oksopyrid-l-yy-li)2,2-dimetyylikroman-3-oli: SR 45 311
Seosta, joka sisaltaa 460 mg 6-syaani-2,2-dimetyy-5 li3,4-epoksikromaania, 283 mg 4-fluoripyrid-2-onia (val-miste III) ja 0,05 ml metanoliliuosta, joka sisaltaa 35 % bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidia, 5 ml:ssa tetrahyd-rofuraania, keitetåån palautusjååhdyttimen alia 24 tuntia. Liuotin konsentroidaan, jaannos otetaan talteen etyyliase-10 taattiin ja orgaaninen faasi pestaan sitten vedella, kui-vataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan tyhjdssa. Saatu jaannos kromatografoidaan piidioksidilla kayttåen metyleenikloridi/metanoliseosta (97/3) eluointiaineena. Nain saadaan 200 ml valkoista kiinteaa ainetta.
15 Sulamispiste: 235 °C
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka on koottu tau-lukkoon 1, on myos valmistettu kayttåen samanlaista mene-telmåå.
22 90343
Taulukko 1
O
VvV
Uk Λοη3 X/ 0X CH3 10 15 . Esimer-.Tuotteen . : A : Sulamispiste .
kin nro nro Z' "\ (uudelleenkitey- : : : Z : ( j : tyksen liuotin) :
V
: : : : N 0 : : ::: : Cl : :
20 ; I
: 11 : SR 45012 : CN ; /v ; 260 - 261°C : : : : : P I : (AcOEt) : ::: : 0 : : 25 : : : : N : : : 12 : SR 45067 : CN : / 251 - 253°C : : : : : I ] : (AcOEt - CH2C12) : :: : N^O : :
: : : : CH
30 . I .
: 13 : SR 45135 : CN : : 266 - 267°C : : Ο 1 : <THF> :: : : NX 0 : : : : : 1 35 90 3 ' 3 23 : 14 : SR 45373 : Br ; /v ; 248°C : 5 ' ; : l X ((ip'>2°> ::: : 0 : : t : 15 : SR 45434 : Cl : ,/^V : 250°C : 10 : : : : J : (AcOEt) : : N' 0 : : 16 : SR 45484 : CJ^CO ; a ; 260°C : : : : : U 1 (THF) :
15 \ A
::: : 0 : : ::: : 1 : : 17 : SR 45485 : N02 : ./\v : 224 - 226°C : : : : : 1) I : (AcOEt) : 20 : : : : X N'\> : :
: 18 : SR 45512 : CH.S : /'V, : 154°C
'O· : : : : iT 0 25 ; ; ; I .
— - — - — - — - -- -- •- •«-----J·-»-»-··«, - .
Silloin kun tuote uudelleenkiteytettiin, kaytetty uudelleenkiteytysliuotin on esitetty suluissa. Lyhenteiden 30 merkitykset ovat seuraavat:
AcOEt: etyyliasetaatti THF: tetrahydrofuraani (IPr)20: isopropyylieetteri
Valmistettiin farmaseuttisia koostumuksia, jotka 35 sisalsivåt keksinnon mukaisesti valmistettuja tuotteita.
24 903 43
Esimerkki 19 Paallvstettv tabletti
Tabletit voidaan valmistaa rakeistamalla markånå. Etyylialkoholia ja puhdistettua vetta kaytetaan apuliuot-5 timina. Naiden liuottimien haihduttamisen jålkeen lisataan magnesiumstearaattia ulkoisena faasina liuottimeksi. Tainan jalkeen tabletit paallystetaan.
Koostumus SR 44 709 1 mg 10 95 % etyylialkoholi 0,02 ml
Mikrokiteinen selluloosa 48 mg
Laktoosi 69,8 mg
Magnesiumstearaatti 1,2 mg
Puhdistettu vesi lisataan tilavuuteen 120 mg 15 Paallysteen koostumus:
Metyylihydroksipropyyliselluloosa, 6 cps 0,14 mg
Titaanidioksidi 0,04 mg
Polyoksietyleeniglykoli 6000 0,02 mg 20 Puhdistettu vesi 1,8 mg
Kalvopaallysteisiin tabletteihin lisataan kunnes saadaan tarkoitettu talkki 122 mg:n paallystetty tabletti 25 Esimerkki 20
Iniektoitava muoto SR 44 709 1 mg
Polyoksietyleeniglykoli 400 0,5 ml
Injektoitaviin valmisteisiin tarkoi-30 tettu puhdistettu vesi lisataan tilavuuteen 1 ml
Esimerkki 21 Iniektoitava muoto SR 44 709 1 mg
Polysorbaatti 80R 0,1 ml 35 Propyleeniglykoli 0,1 g
Injektoitaviin valmisteisiin tarkoitettu puhdistettu vesi lisataan tilavuuteen 1 ml 25 c η 7 > 7 V 1: O 'r ό
Keksinnon mukaisesti valmistettuja tuotteita tut-kittiin seuraavissa elavån organismin ulkopuolisissa ja sisaisissa farmakologisissa kokeissa A), B) ja C). trans-6-syaani-4-(2-oksopyrrolidin-l-yyli)-2,2-dimetyyli-5 kroman-3-olia, jolla on kaava o 0 ’\λΛ; C A A™ 0 CH3 ja joka on esitetty EP-julkaisussa 76 075 ja johon tåmån 15 jålkeen viitataan "tuotteena A", kaytettiin vertailuyhdis-teena ja testattiin samoissa olosuhteissa.
A) Eristettv rotan porttilaskimo
Koiraspuolisia Spraque Dawley -rottia (250-300 g) nukutetaan ja veri lasketaan pois kurkun leikkaamisen jal-20 keen. Porttilaskimo sidottuna kahdesta kohdasta 15 mm:n paasså toisistaan eristetaån, leikataan pitkittain ja lii-tetaan sitten vertikaalisesti koeastiaan, joka sisaltaa fysiologista liuosta, jolla on seuraava koostumus 37 °C:-ssa (mmol/1) : NaCl: 137; KC1: 5,4; MgCl2: 1,05; CaCl2: 25 1,8; NaH2P04: 1,2; NaHC03: 15,5; glukoosia: 11,5 ja johon kuplitetaan kaasuseosta, jossa on 95 % happea ja 5 % hii-lidioksidia.
Laskimoon kohdistetaan 500 mg:n paine. Stabiloitu-misajan (noin 1 h 30 min) kuluttua tallennetaan spontaanit 30 supistumisaktiivisuudet isometrisen ilmaisimen avulla. Kukin mittaus suoritetaan perMkkain neljalla valmisteella.
Tuotetta tutkitaan kasvattamalla perakkain konsent-raatioita (15 min konsentraatiota kohti), kunnes spontaanit supistukset on estetty kokonaan. Tulokset esitetaan 35 molaarisena konsentraationa, joka aiheuttaa 50-prosentti- 26 c η 7 * 7, sen estymisen spontaanissa supistumisaktiivisuudessa (IC«) .
Saadut tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon 2. Tulossarake esittåå ICjo-arvot spontaaneille supis-5 tumisaktiivisuuksille eristetyista rotan porttilaskimois-sa.
Taulukko 2
Spontaanien supistumisaktiivisuuksien eståminen 10 Ρςΐ ·.
: TUote : ,, . : ICcn M
merkki 50 : SR 44 709 : 1 : 9,0. 1θ"8 : - 15 : SR 44 758 : 5 : 1,3. 10~7 : : SR 44 793 : 4 : 3,4. 10~8 : : SR 44 994 : 6 : 9,0. 10"9 : : SR 45 012 : 11 : 2,6. lO"8 : : SR 45 067 : 12 : 7,7. 10"8 : 20 : SR 45 135 : 13 : 8,0. 10~8 : : SR 45 209 : 7 : 5,8. 10"8 : : SR 45 218 : 8 :2,0. ίο" 8 : : SR 45 225 : 9 : 8,8. 10~ 8 : : SR 45 311 : 10 :5,0 ίο" 8 : 25 : Tuote A ·· - : 6,8. 10 8 :
Kaikilla tutkituilla yhdisteillå on oleellisesti 30 estavåa vaikutusta spontaania laskimon supistumista vas-taan ja vaikutus on vahintaan sama kuin vertailutuotteel-la. Nelja yhdisteistå - SR 44 994, SR 44 793, SR 45 012 ja SR 45 218 - joiden ICS0-arvot ovat samoja tai pienempia kuin 3,4.10*, on tassa kokeessa vahintaan viisi kertaa ak-Jb tiivisempia kuin tuote A.
90 3 43 27 B) Marsun nvstvlihas
Koiraspuolisia Albino Charles River -marsuja (300-400 g) nukutetaan ja veri lasketaan pois kaulan katkaise-. misen jalkeen. Sydan eristetaan ja avataan, ja oikeanpuo- 5 leinen nystylihas poistetaan ja pidetaån elossa koeastias-sa, joka sisaltaa fysiologista liuosta 36 °C:ssa (koostu-mus esitetty edella).
Preparaattia stimuloidaan bipolaarisen elektrodin 1 avulla, joka on yhdistetty stimulaattoriin (taajuus = 60 10 sykettå minuutissa). Kammioaktiivisuuspotentiaali mitataan konventionaalisella mikroelektrodimenetelmalla. Karakte-ristiset parametrit mitattiin vaikutuspotentiaaleina (AP) ennen ja jalkeen koeyhdisteiden lisåamistå kolmella perak-kaisella nousevalla konsentraatiolla (30 minuuttia lapi-15 virtausta konsentraatiota kohti). Esitetaan konsentraatio, joka tuottaa 50-prosenttisen pienentymisen AP:n kestoon (IC5o) ·
Tulokset esitetaan seuraavassa taulukossa 3.
Taulukko 3 20 Vaikutuspotentiaalin kesto Ρςί - : Tuote : : ICcr. : merkki 50 25 : SR 44 709 : 1 : 2,0. 10*5 : : SR 44 793 : 4 : 2,7. 10’6 : : SR 44 994 : 6 : 4,0. 10*6 : : Tuote A : : 1,6. io”5 : 30
Taulukosta havaitaan, etta vaikutuspotentiaalin kesto pienentyy merkittavasti. Erityisesti konsentraatiot SR 44 793:11a ja SR 44 994:11a, jotka aiheuttavat 50-prosenttisen pienentymisen tassa parametrissa, ovat 5-10 35 kertaa matalampia kuin tuotteella A ja kuvastavat suurem- c η ί * 7
28 ' " ' 'J
paa elektrofysiologista aktiivisuutta kalvolåpaisevyydel-le, joka vastaa tastå uudelleen polarisoitumisfaasista.
Tutkittujen kolmen yhdisteen elektrofysiologiset profiilit ovat samanlaisia: ei merkittavåå vaikutusta 5 jåånnospotentiaaliin ja suurimpaan depolaroitumisnopeu- teen; tamå tarkoittaa sita, ettei tutkituilla yhdisteilla ole paikallista anesteettista vaikutusta.
C) Verenpainetautia vastustava vaikutus valppail-la. spontaanisesti korkean verenpaineen omaavilla rotilla 10 (SHm
Koe on suoritettu koiraspuolisilla SHRrilla (Wistar-laji), ika 11-12 viikkoa; pentobarbitaalinukutuk-sessa katetri on sijoitettu kaulavaltimoon paivaa ennen koetta. Kokeessa tallennetaan diastolinen paine (DP) ja 15 systolinen paine (SP) virkeiltå elaimilta yksi tunti ennen koetta ja kaksi tuntia tuotteen annostelemisen jalkeen. Sydåmen nopeus (HR) mååritetaån pulssipaineen avulla ja se tallennetaan jatkuvasti samanaikaisesti.
Tuotteita suspendoituina 5-%:iseen arabikumin vesi-20 liuokseen annosteltiin suun kautta tilavuutena 2 ml 100 g:n kehonpainoa kohti.
Tulokset esitetaan seuraavassa taulukossa 4.
90 3 (3 29
Taulukko 4
Verenpaineen alentuminen 5 : : Esi- : Annos : Suurin pienenty-: . Tuote . merkki . mg/kg . minen keskimaa- .
’suun raisessa veren- : '· : kautta paineessa : . . . mm Hg (+ s.e) ; : SR 44 709 : 1 : 0,06 : 21+5 : : : : 0,10 : .39 + 12 : : SR 44 758 : 5 : 0,03 : 12+2 : : 0,10 : 33+5 : 15 : SR 44 793 : 4 : 0,03 : 22+2 : : : : 0,06 : 26 + 3 : : : 0,10 : 50+9 : : SR 44 994 : 6 : 0,03 : 14+0 : 20 : : : 0,10 : 37+4 : : Tuote A : - : 0,03 : 16+5 : : : 0,10 : 30+10 : 25 s.e = keskivirhe
Keksinnon mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tehokkaita verenpainetautia vastustavia aineita, joiden aktiivisuus on samaa suuruusluokkaa kuin tuotteella A.
30 Toisaalta havaitaan, etta kahdella esustavalla yh- disteellå - SR 44 793:11a ja SR 44 994:11a - on pidemmat vaikutusajat kuin tuotteella A.
Keksinnon mukaisesti valmistetut tuotteet tutkit-tiin myos rytmihairioita vastustavan aktiivisuuden suhteen 35 seuraavassa kokeessa D).
90 343 30 D) Rvtmihairioita vastustava aktiivisuus virkeilla koirilla Kåytetty menetelma on Dupuis et al'n. esittåma (Br. J. Pharmacol., 58, (1976), 409), jossa aiheutetaan akuutti 5 infarkti sijoittamalla kuparispiraali sepelvaltimokiertoon rinta suljettuna. Såhkosydånkayra mitataan telemetrillM ja ylimåårainen sydamen supistuminen analysoidaan ja laske-taan automaattisesti, samalla kun elainta tarkkaillaan si-saisella televisiopiirillå. Tuotteita annosteltiin suun 10 kautta elåimille, joilla oli våhintåan 50-prosenttia yli-maåråista sydamen supistumista.
Kahdella esilla olevan keksinnon mukaisesti valmis-tetulla yhdisteellå - SR 44 709:11a annosteltuna suun kautta annoksena 1 mg/kg ja SR 44 793:11a annosteltuna 15 suun kautta annoksena 0,1 - 0,5 mg/kg - oli oleellista rytmihåirioitå vastustavaa aktiivisuutta, ja ne pienensi-vat ylimååråisten sydamen supistumisten måaraå tai palaut-tivat sinusrytmin ajaksi, joka vaihtelee 2-10 tuntiin elaimestå riippuen.
20 Edellå esitetyt biologiset tiedot osoittavat, etta keksinnon mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tehokkaita verenpainetautia vastustavia aineita ja potentiaalisia rytmihairioita vastustavia aineita.
Yhden keksintoa kaavan I mukaisen yhdisteen -25 SR 44 709:n akuutti toksisuus mitattiin kymmenene hiiren ryhmalla annostelemalla suun kautta annoksina 10, 50, 500 ja 1 000 mg/kg ja verrattiin tuotteeseen A.
SR 44 709:n tapauksessa jåivat kaikki elaimet henkiin an-noksella 1 000 mg/kg, kun taas tuotteella A kaikki 10 30 elainta kuolivat annoksella 1 000 mg/kg.
Claims (6)
1. Menetelmå korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihåirioita vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-5 olijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava o y\A/H \AoA“j 15 jossa N:n ja CO:n valisså oleva A on ryhmå -CH=CH-E=CH-tai ryhma -n=C-C=C-; I I t R1R2R3 20. on halogeeni- tai syaani-, asetyyli-, trifluori- asetyyli-, nitro-, alkyylitio- tai dialkoksifosforyyliryh-ma, jolloin alkyylitio- ja alkoksiryhmat sisaltåvåt 1-3 hiiliatomia; E on typpiatomi tai ryhma <3(1*4);
25 Rt on vetyatomi tai metyyli- tai hydroksyyliryhma ja R2 ja R3 ovat vetyja tai metyyliryhmia, jolloin vain yksi substituenteista Rj, R2 ja R3 on metyyli; ja R4 on vety- tai halogeeniatomi tai metyyli- tai hydroksyyliryhma, tunnettu siita, etta 30 kromaaniepoksidi, jolla on kaava vw kA A“s (ii> 3 5 χ0κ ch3 32 ~ r y a 7 ^ 1' J r 3 jossa Z on edellå mååritelty, kåsitellåån heterosyklisellå yhdisteellå, jolla on toinen tautomeerisista muodoista 5 ---> C ^ (III) <- γ\ H jossa A on edella mååritelty.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siitå, etta kasittely suoritetaan låmpo-tilassa 10 - 100 °C inertissS orgaanisessa liuottimessa emaksisen kondensointiaineen lasna ollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelma, 15 tunnettu siitå, ettå kåsitellaan kaavan II mukais- ta epoksidia, jossa Z on syaaniryhmå.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene-telmå, tunnettu siitå, ettå kaavan III mukainen yhdiste on 2-hydroksipyridiini ja saatu yhdiste on trans- 20 6-syaani-4- (1,2-dihydro-2-oksopyrid-l-yyli) -2,2-dimetyyli- kroman-3-oli.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelma, tunnettu siitå, ettå kaavan III mukainen yhdiste on 2,4-dihydroksipyridiini ja saatu yhdiste on 2. trans-6-syaani-4- (1,2-dihydro-4-hydroksi-2-oksopyrid-l-yy- li) -2,2-dimetyylikroman-3-oli.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelma, tunnettu siitå, ettå kaavan III mukainen yhdiste on 3,6-dihydroksipyridatsiini ja saatu yhdiste on 3. trans-6-syaani-4- (1,6-dihydro-3-hydroksi-6-oksopyridatsin- 1-yyli)-2,2-dimetyyli-5-kroman-3-oli. 33 90343
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8708830 | 1987-06-23 | ||
| FR8708830A FR2617165B1 (fr) | 1987-06-23 | 1987-06-23 | Derives du dimethyl-2, 2 chromannol-3 |
| FR8800278 | 1988-01-12 | ||
| FR8800278A FR2625744B1 (fr) | 1988-01-12 | 1988-01-12 | Derives du dimethyl-2,2 chromannol-3 procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR8803064A FR2628424B1 (fr) | 1988-03-09 | 1988-03-09 | Derives du dimethyl-2,2 chromannol-3 procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR8803064 | 1988-03-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882945A0 FI882945A0 (fi) | 1988-06-20 |
| FI882945A FI882945A (fi) | 1988-12-24 |
| FI90343B FI90343B (fi) | 1993-10-15 |
| FI90343C true FI90343C (fi) | 1994-01-25 |
Family
ID=27251476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882945A FI90343C (fi) | 1987-06-23 | 1988-06-20 | Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0296975A1 (fi) |
| JP (1) | JPS6426578A (fi) |
| KR (1) | KR890000470A (fi) |
| DK (1) | DK343388A (fi) |
| FI (1) | FI90343C (fi) |
| IL (1) | IL86798A (fi) |
| NO (1) | NO170216C (fi) |
| NZ (1) | NZ225117A (fi) |
| PT (1) | PT87788B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| US5387587A (en) * | 1986-12-23 | 1995-02-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| US5284838A (en) * | 1987-06-23 | 1994-02-08 | Elf Sanofi | Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma |
| US4971982A (en) * | 1987-07-06 | 1990-11-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzopyran derivatives |
| US5021432A (en) * | 1988-04-26 | 1991-06-04 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzopyran compound and its pharmaceutical use |
| JPH03500542A (ja) * | 1988-05-09 | 1991-02-07 | ビーチャム グループ ピーエルシー | 新規な化合物及び治療法 |
| US5254557A (en) * | 1988-05-09 | 1993-10-19 | Beecham Group P.L.C. | Compound and treatment |
| DE3837809A1 (de) * | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Merck Patent Gmbh | Tetralinderivate |
| DE68921972T2 (de) * | 1988-12-13 | 1995-11-16 | Beecham Group Plc | Benzopyran und verwandte Verbindungen. |
| US5239090A (en) * | 1989-02-01 | 1993-08-24 | Beecham Group P.L.C. | Certain optically active 3,4-dihydrobenzopyran-4-ols which are intermediates |
| GB8902118D0 (en) * | 1989-02-01 | 1989-03-22 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| US5066816A (en) * | 1989-03-03 | 1991-11-19 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2h-1-benzopyran compounds and intermediates therefor |
| US5162553A (en) * | 1989-03-03 | 1992-11-10 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran compounds and intermediates therefor |
| FR2645021A1 (fr) * | 1989-03-30 | 1990-10-05 | Sanofi Sa | Utilisation d'un agoniste potassique dans le traitement du glaucome |
| DE3923839A1 (de) * | 1989-07-19 | 1991-01-31 | Beiersdorf Ag | Benzopyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| GB8916683D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| DE3924417A1 (de) * | 1989-07-24 | 1991-01-31 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| DE3926001A1 (de) * | 1989-08-05 | 1991-02-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| FR2657872B2 (fr) * | 1989-11-06 | 1992-06-12 | Sanofi Sa | Derive d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| FR2654103B1 (fr) * | 1989-11-06 | 1992-02-21 | Sanofi Sa | Derives d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5185345A (en) * | 1989-11-06 | 1993-02-09 | Sanofi | 4-amidino pyrano (3,2-c) pyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4115465A1 (de) * | 1991-05-11 | 1992-11-12 | Beiersdorf Ag | Neue in 4-stellung durch aryl oder n-heteroaryl substituierte 2h-benzo(b)pyran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| HUT70745A (en) * | 1991-12-05 | 1995-10-30 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition for treatment of disorders of respiratory tract and hypertension containing (3s,4r)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-piperidinyl)-6-pentafluorethyl-2h-1-benzopyranol |
| GB9203596D0 (en) * | 1992-02-20 | 1992-04-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9207400D0 (en) * | 1992-04-02 | 1992-05-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel use |
| KR100231634B1 (ko) * | 1992-08-17 | 1999-11-15 | 나가야마 오사무 | 벤조피란 및 벤족사진 유도체 |
| US6031115A (en) * | 1993-05-14 | 2000-02-29 | Smithkline Beecham Plc | Process for preparing epoxides |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0076075B1 (en) * | 1981-09-25 | 1986-11-20 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active benzopyran compounds |
| EP0107423B1 (en) * | 1982-10-19 | 1986-07-23 | Beecham Group Plc | Novel chromans and chromenes |
| EP0172352B1 (en) * | 1984-06-22 | 1990-08-29 | Beecham Group Plc | Active benzopyran compounds |
| DE3726261A1 (de) * | 1986-12-23 | 1988-07-07 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
-
1988
- 1988-06-20 FI FI882945A patent/FI90343C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-06-20 IL IL86798A patent/IL86798A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-21 NZ NZ225117A patent/NZ225117A/xx unknown
- 1988-06-22 NO NO882762A patent/NO170216C/no unknown
- 1988-06-22 PT PT87788A patent/PT87788B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-22 DK DK343388A patent/DK343388A/da unknown
- 1988-06-23 EP EP88401580A patent/EP0296975A1/fr not_active Withdrawn
- 1988-06-23 KR KR1019880007608A patent/KR890000470A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-06-23 JP JP63155989A patent/JPS6426578A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO170216B (no) | 1992-06-15 |
| FI882945A0 (fi) | 1988-06-20 |
| DK343388D0 (da) | 1988-06-22 |
| NO882762D0 (no) | 1988-06-22 |
| EP0296975A1 (fr) | 1988-12-28 |
| JPS6426578A (en) | 1989-01-27 |
| PT87788B (pt) | 1992-10-30 |
| NO882762L (no) | 1988-12-27 |
| IL86798A0 (en) | 1988-11-30 |
| NZ225117A (en) | 1990-02-26 |
| DK343388A (da) | 1988-12-24 |
| FI882945A (fi) | 1988-12-24 |
| PT87788A (pt) | 1988-07-01 |
| IL86798A (en) | 1992-12-01 |
| NO170216C (no) | 1992-09-23 |
| KR890000470A (ko) | 1989-03-14 |
| FI90343B (fi) | 1993-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90343C (fi) | Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi | |
| Fujioka et al. | Novel positive inotropic agents: synthesis and biological activities of 6-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-2 (1H)-quinolinone derivatives | |
| FI86722B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbart 5-(6-imidazo(1,2-a)pyridyl)pyridinderivat. | |
| US20040048883A1 (en) | Novel fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors | |
| NL8801258A (nl) | Benzobpyranen en pyranopvridinen en werkwijzen voor het bereiden van deze verbindingen en hun toepassing. | |
| CN109776511B (zh) | 一种n-取代咪唑甲酸酯类衍生物及其用途 | |
| CN107382966B (zh) | 一类荜茇酰胺-川芎嗪杂合物、制备方法及医药用途 | |
| RU2036922C1 (ru) | Производные 1,4-дигидропиридина или их гидрохлориды, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к ионам кальция | |
| CN101195597A (zh) | 1-取代-4,4-二取代氨基硫脲类化合物、其制备方法以及其用途 | |
| FI90545B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,2-dimetyylikromeenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0328111B1 (en) | Cancer cell metastasis inhibitors | |
| CS207666B2 (en) | Method of making the 2-bromergosin and the additive salts thereof with the acid | |
| SK47894A3 (en) | 2-amino-4-chinolyl-dihydropyridines, method of their production treatments containing thereof, method of their production, and using of these compounds | |
| SK48094A3 (en) | Condensated chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of production and using of these compounds | |
| FI96312C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia tienopyraaneja | |
| WO1997026242A1 (fr) | Derives de 3-(bis-phenylmethylene substitue) oxindole | |
| AU618007B2 (en) | 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| US5284838A (en) | Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma | |
| US4609659A (en) | 2,6-disubstituted derivatives of 3-nitropyrazines useful as adjuncts to radiation therapy | |
| Shimoji et al. | Synthesis and biological action of aminotetrahydroisoquinocarbazoles and related compounds: a new class of compounds with antiarrhythmic activity | |
| JPH0680041B2 (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| Bell et al. | 2 (1H)-Quinolinones with cardiac stimulant activity. 3. Synthesis and biological properties of 6-imidazol-1-yl derivatives | |
| DD242406A5 (de) | 4-oxo-pyrido (2,3-d) pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| CN114149423B (zh) | 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| KR920005275B1 (ko) | 1,3-디티올-2-일리덴 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK PATENT GMBH |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERCK PATENT GMBH |