JPH02124885A - イミダゾール抗不整脈剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はピペリジニルイミダゾール抗不整脈剤の類に関
する。本発明の別の面は心臓不整脈を処置する方法に関
する。更に別の面は心臓不整脈を処置するのに有用な製
剤組成物に間する。最後の別の面はそれらの製造に使用
される中間体に関する。

本発明に従って新しいクラスのピペリジニルイミダゾー
ル抗不整脈剤が発見され、これは次の一般式によって記
載できる （ＣＨ２）□−Ｙ 式中ＸはＣＯ又はＣＨＯＨを表わし、ｍは１〜５の整数
であり、Ｒ１は水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｙは
式 のアリール置換基の一つにより表わされ、ここでＲは一
価の置換基であり、ｃ、−４アルキル、Ｃ１−４アルコ
キシ、ハロゲン及び水素により表わされ、又はＲは二価
の置換基であり３，４−メチレンジオキシ又は３，４−
エチレンジオキシ基により表わされる。

又本発明は製薬上受は入れられるその酸付加塩にも関す
るものである。

本明細書で使用する ａ）ｒハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、又は臭
素原子を表わす。

ｂ）「アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を
含有する分枝鎖又は直鎖アルキル基、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びイ
ソブチルを表わす。

ｃ）「アルコキシ」という用語は、１〜４個の炭素原子
を含有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基、例えばメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ及びイソブトキシを指す。

ｄ〉　「カルボニル」という用語は、次の構造式−Ｃ−
を有する置換基を指す。

ｅ）「ヒドロキシメチル基」という用語は次の置換基、
−ＣＨ０１１−を表わす。

ｆ）ｒ３，４−メチレンジオキシ又は３，４−エチレン
ジオキシ」という用語は、次に置換基 −０−（ＣＨ２）。−〇− を表わす、ここでｎはｌ又は２に等しい。

ｇ）「ピペリジニル」という用語は次に置換基を表わす
。

ｈ）「ピリジニル」という用語及び 「ピリジル」 という用語は次の置換基を表わし １）「イミダゾリル」という用語は次の置換基を表わす
。

八 「製薬上受は入れられる酸付加塩」という表現は式■に
より表わされる塩基化合物又は任意のその中間体の任意
の無毒の有機又は無機酸付加塩に適用する意図がある。

適当な塩を形成する無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸
、硫酸及び燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸−水素
ナトリウム及び硫酸水素カリウムが含まれる。適当な塩
を形成する有機酸の例にはモノ、ジ及びトリカルボン酸
が含まれる。そのような酸の例は例えば酢酸、グリコー
ル酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタ
ル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸１、ア
スコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安
息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、
サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸及び
２−ヒドロキシェタンスルホン酸が含まれる。モノ又は
ジ酸塩のいずれかが形成出来、そのような塩は水和形又
は実質的に無水形で存在できる。一般にこれらの化合物
の酸付加塩は水に可溶であり、種々の親水性有機溶媒に
可溶であり、それらの遊離塩基形と比較して一般により
高い融点を示す。

式Ｉの化合物の幾つかは光学異性体として存在する。本
明細書で式Ｉによって表わされる化合物の一つについて
述べるときは特定の光学異性体又は光学異性体の混合物
のいずれかを包含することを意味する。特定の光学異性
体はこの技術で知られた技術、例えば不斉せいち組上の
クロマトグラフィー又は不斉塩形成による分割及び選択
的な結晶化によるその後の分離などにより分離分割でき
る。

式Ｉの化合物に於いてイミダゾール置換基は示されたフ
ェニル環の４位に結合される。Ｒ１がＣ１−４アルキル
で表わされるときは、その置換基はイミダゾール環の２
．４、又は５位の何れかに結合できる。イミダゾール環
は単一のアルキル部分で置換されることに限定されてい
る。

アリール置換基Ｙがピリジン基によって表わされる式■
の化合物に於いて、ピリジン環はピリジン環の２．３、
又は４の何れかの位置に於いて示されるアルキレン橋か
け基に結合出来る。ピリジン環は未置換のままであるべ
きである。

アリール置換基Ｙがフェニル環により表わされ、モして
Ｒが一価の置換基を表わす式Ｉの化合物に於いて、３個
までのそのような置換が示されるフェニル環に於いて起
こり得る。これらの置換基は示されたフェニル環の２〜
６の任意の位置に位置できる。これらの置換基は同じも
のであるか又は互いに異なるものであり得る。Ｒが二価
の置換基（即ち３．４−メチレン又はエチレンジオキシ
）を表わすときは示されるフェニル環はどの他の置換基
によっても置換されず、二価の置換基はフェニル環の３
及び４位置に結合する。

式■によって表わされる化合物の代表例には以下のもの
が含まれる。

１　）　［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル］［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニ
ル］メタノン、２）α−［４−（ＩＨ−イミダゾール−
１−イル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル−４
−ピペリジンメタノール、３　）　［４−（Ｉ）Ｉ−イ
ミダゾール−１−イル）フェニル］［１−［２−（３，
４−ジメトキシフェニル）エチルツー４−ピペリジニル
］メタノン、 ４）α−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル］−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル］−４−ピペリジンメタノール、 ５　）［４−（ＩＩＩ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル］［１−（４−ピリジルメチル）−４−ピペリジニ
ル］メタノン、６）α−［４−（０１−イミダゾール−
１−イル）フェニル］−１−（４−ピリジルメチル）−
４−ピペリジンメタノール。

弐■の、化合物はこの技術で知られた類似の方法を用い
て合成できる。Ｘがカルボニル（ＣＯ）を表わす化合物
を合成する一つの方法は次の反応式である。

最初にＮ−アルキル化を式■のアラルキルハライドと弐
■のピペリドイル誘導体の間で下記の様に実施すべきで
ある。

式 式 ■ 式■に於いてＹ及びｍは式■に定義した通りであり、Ｂ
はハロゲン原子、好ましくは臭素である。

弐■に於いてＡはハロゲン原子、好ましくはフッ素であ
る。式■及び■の化合物並びにそれらの製造方法はこの
技術に知られている。

この反応は式■によって記載されるアリールピペリドイ
ル中間体を生成する。

（ＣＨ２）、ｌｌ 式■ 式中Ｙ、ｍ、及びＡは上に定義の通りである。

使用される式■のアラルキルハライドは、全てのその置
換基が最終生成物で保持されるので式■のピペリジニル
イミダソール中のその対応物と構造的に類似したもので
あるべきである（但し、Ｂによって表わされるハロゲン
原子は例外である）。

弐■のピペリドイル誘導体は、とんな官能基によっても
置換されるべきではないが、但し例外として示されたフ
ェニル環上に表われるパラハロゲ゛ンは別である。

例えば、式！の所望のピペリジニルイミダゾール誘導体
が［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル］
［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニルメタ
ノンであるときは、４−フルオロフェニル−４−ピペリ
ジニルメタノンが１−ハロー２−フェニルエタンと反応
され、それによって弐■の中間体、即ち４−フルオロフ
ェニル［１−（２−フェニルエチル）−４−とペリジニ
ル］−メタノンを生成する。

Ｎ−アルキル化反応はこの技術で知られた技術を用いて
実施できる。典型的にはおよそ等モル量のアラルキルハ
ライド及びピペリドイル誘導体を重炭酸カリウムなどの
弱塩基と接触させる。いずれかの出発物質の中程度の過
剰は反応に悪影響を及゛ぼざない。塩基は典型的には反
応媒体中に使用されるピペリドイル反応体の各モルにつ
いて約１モル〜約４モルの置で存在する。反応はまた典
型的には触媒量のヨウ化カリウムの存在下で実施される
。反応体は典型的には約２０〜約１１０℃の温度範囲に
於いて約２時間〜約７２時間の範囲の期間攪拌される。

反応はまた例えばトルエン、アセトニトリル、又はジメ
チルホルムアミドなどの有機溶媒中で実施される。

アリールピペリドイル中間体はこの技術で知られた種々
の技術を用いて回収され分離できる。例えばアリールピ
ペリドイル中間体はその塩酸塩の形成後溶液から沈殿し
、従って濾過によって回収が出来ることとなる。この沈
殿はこの技術で知られた方法を用いて生成出来、例えば
反応帯域に塩１ヒ水素を添加することによる。別の方法
として水を最初の混合物の反応帯域に加え、そして中間
体を慣用の抽出技術で回収できる。

中間体はまた幾つかのこの技術で知られた方法で精製で
きる。中間体が塩酸塩酸付加塩の沈殿により回収される
ときは、最初の反応媒体は典型的には適当なりロマトグ
ラフ分離物質、例えばシリカゲルを通して塩酸塩沈殿生
成前に濾過するのが典型的である。生じる沈殿を典型的
にはメタノール／ブタノン又は２−プロパツールなどの
溶媒系中で再結晶にかける。中間体が抽出によって回収
されたとき、生じる抽出物を典型的にシリカゲルを通し
て濾過するか又は他のクロマトグラフ精製技術にかける
。溶離物の濃縮後、生じる濃縮残留物は典型的には例え
ば酢酸エチル、酢酸エチル／ヘキサン、シクロヘキサン
などの溶媒系から再結晶する。

式ｌのピペリジニルイミダゾール誘導体は次に式■によ
って記載されるイミダゾール誘導体であって、Ｒ１が水
素又はＣ１−４アルキルで表わされるもの、及び式■の
アリールピペリドイル中間体の間のＮ−７リ一ル化反応
を実施することによって造ることが出来る。

使用される特定のイミダゾール誘導体は、全てのその非
反応性置喚基が最終生成物に保持されるので式■のピペ
リジニルイミダゾール中の対応物と構造的に類似のもの
であるべきである。例えば、もし式Ｉの所望のピペリジ
ニルイミダソールが［４−（ｌ）Ｉ−イミダゾール−１
−イル）フェニル］［＋−（２−フェニルエチル）−４
−ピペリジニルコメタノンであるときは、４−フルオロ
フェニル［１−（２−フェニルエチル）４−ピペリジニ
ル］メタノンがイミダゾールと反応させられるべきであ
る。

Ｎ−アリール化はこの技術で知られている類似技術を用
いて実施できる。一般におよそ等モル量の式■のアリー
ルピペリドイル中間体と式■のイミダゾール誘導体が弱
塩基、例えば炭酸化カリウムの存在下で接触される。塩
基は典型的には存在するイミダゾール誘導体の各モルに
対し約１モル〜約２モルの量で存在する。

反応体は典型的には約り０℃〜約１５０℃、好ましくは
１２０〜１５０℃の範囲の温度で約２〜約７２時間、好
ましくは４８〜７２時間の範囲の期間不活性雰囲気下、
例えばアルゴン下で一緒に攪拌される。Ｎ−アリール化
は典型的には溶媒、例えばジメチルスルホキシド、又は
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で実施される。

式■のピペリジニルイミダゾールはこの技術で知られた
方法により回収及び精製できる。例えば水を反応媒体に
加えることが出来、これは式■のピペリジニルイミダソ
ールの沈殿を生□、しる。粗製沈殿を次に任意付加的に
回収し、有機溶媒、例えばジクロロメタン中に溶解し、
水で洗浄し、生じる有機層を次に乾燥し濃縮する。ピペ
リジニルイミダゾールを次に生じる濃縮物をシリカゲル
上のアセトンなとの有機溶媒を溶離剤として使用するフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけることによって精製
することが出来る。生じる溶出物を次に濃縮し、残留物
を溶媒系、例えば２−ブタノン／ヘキサン又は酢酸エチ
ルから再結晶する。他の適当な溶媒系は当業者に明らか
である。

式■の化合物であってＸがカルボニル基であるものの別
の製法は、まずアミノ保護基を上に記載した式■のピペ
リドイル誘導体上に取り付けろ。

これはこの技術で知られて方法で実施できる。適当なア
ミノ保護基にはｔ−ＢＯＣ置換基が含まれる。

他の適当なアミノ保護基はカルボベンゾキシ基である。

各々の７ミノ保護基はこの技術で良く知られた方法を用
いて取り付けることが出来る。

反応経路の次の段階はＮ−保護ピペリドイル誘導体（式
■）と前に記載した式■のイミダゾール誘導体の間のＮ
−アリール化反応を実施することである。これによって
式■のピペリジニルイミダゾール誘導体が生成する。

式中Ｒ１は式ｌて定義した通りであり、Ｚはアミノ（呆
護基である。

この中間体は弐■のアリールピペリドイル中間体と式■
のイミダゾール誘導体の間のＮ−アリール化反応につい
て前に記載したのと類似の反応条件を用いて製造される
。式■の中間体はまたシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーなとのこの技術で知られた方法によって回
収及び精製でき、続いてシクロヘキサンなとの溶媒など
から再結晶する。

アミノ保護基を次に知られた技術、例えば中間体を鉱酸
又はトリフルオロ酢酸と接触することなどを用いてピペ
リジニルイミダゾール中間体から除去する。塩基化の後
、生じる遊離塩基をこの技術で知られた方法を用いて合
成に於ける次の利用の前に回収及び精製することが出来
る。

この別の反応経路に於ける最終段階は、生じる脱保護さ
れたＺが水素で表わされるピペリジニルイミダゾール中
間体（式■〉と、前に記載した式■のアラルキルハライ
ドとの間のＮ−アルキル化反応である。このＮ−アルキ
ル化は式■及び里の化合物の間のＮ−アルキル化につい
て前に記載したのと類似の反応条件を用いて達成できる
。式■の化合物は次に式Ｉの化合物について上に議論し
た同じ方法を用いて回収及び精製される。

ＸがＣＨＯＨを表わす式Ｉの化合物（即ちヒドロキシメ
チレン基）は次の方法で製造できる。最初に式Ｉのピペ
リジニルイミダゾールをＸがＣＯで表わされることを除
いて所望の化合物と構造的に同一なように製造する。こ
れは上に記載した技術を用いて行うことが出来る。この
化合物を次に還元し、それによってＸがＣＨＯＨを表わ
す式Ｉの所望化合物を製造する。

例えば、α−［４−（＋ｏ−イミダゾールー１−イル）
フェニル］−１−（２−フェニルエチル−４−ピペリジ
ンメタノールは、［４−（ＩＮ−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル］［＋−（２−フェニルエチル）−４−ピ
ペリジニル］メタノンを還元することによって製造する
ことが出来る。

典型的には還元はＸがＣＯを表わす式■のピペリジニル
イミダゾールを水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素
化ホウ素ナトリウム又はカリウムと接触させることによ
って達成される。水素化ホウ禁物還元剤は、存在するピ
ペリジニルイミダゾールの各モル当たり約０．５モル〜
約４モルの量で存在する。還元は典型的には約θ℃〜約
５０℃、好ましくは約０℃から室温の範囲の温度で約ｌ
〜約７２時間の範囲の期間実施される。反応はまた典型
的にはアルコール溶媒、例えばメタノール中で実施され
る。

ＸがＣ）ＩＯＨである生しるピペリジニルイミダゾール
は、この技術で知られた種々の方法を用いて回収及び精
製できる。典型的にはピペリジニルイミダゾールは反応
媒体をシリカゲルを通して濾過することによって精製さ
れる。生じる濾渣を次にピペリジニルイミダゾールを回
収するために濃縮する。更に精製する前に残留物を有機
溶媒中に溶解し水で洗浄し、乾燥し再濃縮する。ヒドロ
キシメチル含有ピペリジニルイミダゾールは更に生じる
濃縮物を２−ブタノン又はテトラヒドロフラン中での再
結晶にかけることによって精製できる。所望により再結
晶は純度を確かなものにするために繰り返すことが出来
る。

別の方法として水を反応媒体に加え、生じる溶液を次に
懸濁液が得られるまで濃縮する。生じる懸濁液を有機溶
媒、例えばジクロロメタンで抽出し乾燥する。生じる有
機層を適当なりロマトグラフ分離物質、例えばシリカゲ
ルを通してアセトンなどの有機溶媒を溶離剤として用い
て濾過する。

生じる溶出物を濃縮し、濃縮した残留物を適当な溶媒、
例えば２−ブタノン又はテトラヒド口フラン中で再結晶
にかける。

式Ｉの化合物は、種々の経路で投与できる。これらは経
口的又は非経口的（１！ＩＩち、静脈内、筋肉内、又は
皮下）のいずれで投与されたときも有効である。

本発明の化合物は心臓抗不整脈剤として有用である。こ
れらは不整脈エピソードを終らせ、そして心筋を正常な
脈のリズムに戻すために不整脈エピソードにかかってい
る患者に投与出来、又は化合物は不整脈エピソードの再
発を防止するために予防のために投与することが出来る
。

式■の化合物は心筋組織の活動電位の朋間を増加して心
筋組織の不応間を増加する。従ってヴアグハン　ウィリ
アムスの分類系の下でこれらの化合物はクラス■抗不整
脈活性を示す。

これらの化合物の抗不整脈活性を実証する一つの方法は
次の試験プロトコルである。このプロトコルは単離され
た心筋！１Ｉｔｓの活動電位、例えば犬の心臓のベルキ
ニエ１１１％又はモルモットの心臓からの乳頭筋肉の活
動電位に対しどのような効果を化合物が有するかを実証
するものである。

麻酔をかけたモングレル大の心臓を外科的に除去し、ペ
ルキニエ繊維をいずれかの心室から切り取った。別にモ
ルモットの右心室から乳頭筋肉を除去した。ペルキニエ
繊維叉は乳頭筋肉を次に修正タイロート溶液１で連続的
に潅流した組織浴中に置いた。

脚注１ 修正タイロート溶液は次の組成をを有する　（ミリモル
）　。

ＮａＣ１１２７，０、Ｋ（シ１５．４、　ＮａＨ２ＰＯ
４０，５、Ｍ３ＣＩ。！、０、Ｎａ１１ＣＯ３２３，８
、ＣａＣｌ２１．８及びグルコース１１．１０９５％）
０２及び５％＋７）　ＣＯ２からなるガス混合物を溶液
に吹込む一方、ｐＨ範囲７．３〜７．４以内に保った。

心筋組織の電気生理学を慣用のガラスミクロ電極によっ
てモニターした。一つのミクロ電極を心筋繊維中の細胞
に挿入し、接地電極を組織浴中に置いた。、心ｌｌｌ細
胞の活動電位波形を見ることが出来るようにするために
慣用のオシロスコープを用いた。

心筋繊維は組織浴中に置いた一対のプラチナプレートを
通じてｌＨｚの周波数に於いて電気的に刺激された。こ
の刺激をおよそ１時間繊維の電気生理的特性を安定化す
るために続けた。

およそ１時間後、繊維はオシロスコープにデイスプレィ
された波形により実証されるように安定な活動電位を示
す筈である。この時点に於いて代表的な対照活動電位が
記録され、コンピューターで分析される。

対照活動電位を確立した後、試験化合物を修正タイロー
ド溶液中に試験化合物がｔｏ−ｅ〜１０−５モル／１の
範囲で組織浴中に存在する量で導入する。

試験化合物の効果が安定な状態に達した後、活動電位を
再度記録し、上に述べた方法で分析する。

クラス■抗不整脈性質を有する本発明の化合物は心臓の
種々の不整脈症状を処置するのに有用である。本発明の
化合物で処置するのに適した不整脈症状の代表例には心
房頻搏、心房粗動、心房細動、及び生命を脅かす心室の
不整脈、例えば心室の頻搏、又は心室の細動が含まれる
。これらの化合物は上に述べた心室の不整脈の再発エピ
ソードを防止するであろう。

不整脈エピソードを処置するか又は不整脈エピソードの
再発を予防するのに必要とされる化合物の量（、Ｉ！ｌ
ｌち、抗不整脈量）は、投与経路、患者、患者の症状の
ひどさ、他の根底になる病状の存在、及び使用される特
定化合物に依存して変化する。

しかし−船釣なカイトラインとして、もし化合物が経口
的に投与されるなら１日体重キログラム当たり約１．０
ｍｇ〜約４００．０ｍｇの投与範囲内で投与されるのが
好ましい。同様にもし化合物が非経口的に投与されるな
らば１日体重キログラム当たり約０．１ｍ８〜約１２０
．０ｍｇの投与範囲内で投与されるのが好ましい。

化合物の繰り返しの毎日の投与は望ましく、使用される
化合物の量について上に概略を示した条件で変わり得る
。

化合物に対する患者の応答は、この技術で慣用的に用い
られているＥＫＧ又は任意の池の技術を経てモニター出
来る。

本明細書で使用する ａ）ｒ患者」という用語は、温血動物、例えばラット、
マウス、犬、猫、モルモット、及び人なとの霊長類を指
す。

ｂ）「不整脈」という用語は、心臓の鼓動の正常のリズ
ムからのいかなる変更も指すものである。

（）ｒ抗不整脈量」という用語は、不整脈を予防又は軽
減するいずれかに用いられる化合物の量を指す。

ｄ）ｒ不整脈を処置する、又は不整脈の処置」という用
語は、化合物が不整脈エピソードを伴出させるか又はそ
のひどさを軽減するかのいずれかの能力があること並ひ
に化合物が予防的に投与されたときに不整脈エピソード
の再発を予防する能力があることを指す。

経口投与のためには化合物は固体又は液体製剤、例えは
カプセル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、懸濁
液、又は乳化液に処方できる。固体単位投与形は、通常
のゼラチン型のカプセルであり得、例えば表面活性剤、
潤滑剤、及び不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、及びコ
ーンスターチを含有するか又はこれらは持続放出製剤で
あり得る。

別の具体例に於いて式■の化合物は慣用の錠剤基剤、例
えば乳糖、庶糖、及びコーンスターチを結合剤、例えば
アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチン、崩壊剤
、例えば馬鈴薯澱粉、又はアルギン酸、及び潤滑剤、例
えばステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムと組合
わせたものと共に錠剤化出来る。液体製剤は活性成分を
水性又は非水性の製薬学的に受は入れられる溶媒中に溶
解することによって作られ、溶媒もまた懸濁剤、甘味剤
、香味剤、及び防腐剤をこの技術で知られるように含有
することが出来る。

非経口投与のためには化合物は生理学的に受は入れられ
る製薬担体中に溶解出来、そして溶液又は懸濁液として
投与される。適当な製薬担体の例は水、塩水、デキスト
ロース溶液、フラクトース溶液、エタノール、又は動物
、植物、又は合成起源の油である。製薬担体はまた防腐
剤、緩衝液などをこの技術で知られるように含有できる
。

次の実施例は本発明を史に説明するために与えられるが
どのようなことがあっても本発明を限定するものとは解
釈されるべきてはない。

実施例　ｌ この実施例の目的は弐■に記載されたアリールピペリド
イル中間体の製造方法の一つを説明するものである。

トルエン（ｌｏＯｍｌ）中の４−フルオロフェニル−４
−ビペリジニルメタノン（２０，７ｇ、　９９．’Ｈリ
モル）及びｌ−ブロモ−２−フェニルエタン（２０，３
ｇ、　１１０ミリモル）の溶１夜を作り、重炭酸カリウ
ム（４０ｇ、４００ミリｔル）及びヨウ化カリウム（触
媒りで処理する。生しる混合物を次に７２時間遣流した
。トルエン（１００ｍ１）を加え、生しるスラリーを濾
過し、濾液を塩化水素でエーテル中で処理して白色固体
を得る。固体をメタノール／ブタノンから再結晶して４
−フルオロフェニル［１−（２−フェニルエチル）−４
−ピペリジニル］メタノンー塩酸塩（１８，９ｇ、５５
％）を白色結晶として生成する。融点２５６〜２５８℃
。

実施例　■ この実施例の目的は式Ｉによって定義されるピペリジニ
ルイミダゾールの製造のための一方法を実証することで
ある。

実施例１で製造された４−フルオロフェニル［１−く２
−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］メタノン（１
７，５ｇ、５６．２ミリモル）及びイミダゾール（３，
８３ｇ、５６．３ミリｔル）の溶液をジメチルスルホキ
シド（９０ｍ１）中で調製し、炭酸カリウム（８，７ｇ
、６３ミリモル）で処理し、そしてアルゴン下で１２０
℃で４８時間攪拌した。冷却した？ａ液を冷水中に注ぎ
（１立）、そして生じるスラリーを濾過し白色固体を得
た。固体をジクロロメタン中に溶解し、水で２回洗浄し
、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、そして蒸発して褐色の固体
を得た（　１８．８ｇ）。この固体をシリカゲル上でア
セトンで溶離してクロマトグラフィーにかけ、白色固体
として生成物を得た（　９．９ｇ、２７ミリモル、４９
％）。

これを２〜ブタノン／ヘキサンから再結晶して［４−（
ＩＨ−ゴミ。ダシールー１−イル）フェニルコ［１−（
２−フェニルエチル）−４−ピペリジニルメタノンを白
色結晶性物質として生成したく２３％）。融点１４３〜
１４４゜５℃。

実施例　■ この実施例の目的はＸがヒドロキシメチレン基を表わす
式■て記載されるピペリジニルイミダゾールを製造する
一方法を例示することである。

メタノール（３５０ｍｌ）中の［４−（＋ｕ−イミダゾ
ールー１−イル）フェニル］［＋−（２−フェニルエチ
ル）−４−ピペリジニルメタノン（５，００ｇ、１３．
９ミリモル）の攪拌溶液に０°Ｃて一度に水素化ホウ素
ナトリウム（６００ｍｇ、１５．９ミリモル）を加えた
。２時間撹拌後、溶製をシリカゲルの詰めものを通して
濾過し、次に濃縮して琥珀色の油を得た。油を酢酸エチ
ル中に溶解し、２回水てｉ′ｌｃ浄し、塩水で一度洗浄
し、乾燥しくＭｉｓ０４）、そして褐色の固体に蒸発し
た（　４．５ｇ）。固体を２−ブタノンから３回再結晶
してα−［４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル１ｌ−（２−フェニルエチル−４−ピペリジンメタ
ノールをバニラ色の粉末として得た（　１．６ｇ、３２
％）。融点１６２〜１６３℃。

実施例　■ この実施例の目的は弐■の中間体を製造する方法を例示
することである。

４−フルオロフェニル−４−ピペリジニルメタノン−塩
酸塩（２７，５ｇ、　１１３ミリ【ル）及び１−ブロモ
−２−（３’。

４′−ジメトキシフェニル）−エタン（２７，３ｇ、１
１１ミ１ル１１）の溶液をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（４００ｍｌ）中で製造し、炭酸カリウム（３０，０
ｇ、２　＋　７　ミＩＩ　Ｅル）及びヨウ化カリウム（
触媒りで処理し、そしてアルゴン下で９５℃で２０時間
攪拌した。冷却溶液を濃縮し水中に注いた。この水性懸
濁液を酢酸エチルで２回抽出した。−緒にした有Ｎ層を
乾燥しくＭｇ５０４）、シリカゲルの詰めものを通して
濾過し、そして酢酸エチル中の塩化水素で処理し、白色
固体を得た。この固体を２−プロパツールから再結晶し
、白色結晶として（４−フルオロフェニル）［１−［２
−（３４−ジメトキシフェニル）エチルコー４−ピペリ
ジニルコメタノン塩酸塩を得た（　２４．０ｇ、５３％
）。融点２００〜２０１℃。

実施例　Ｖ この実施例の目的はＹがピリジニルアルキル基を表わす
式■の中間体を製造する方法を例示することである。

水（２０ｍｌ）中の４−フルオロフェニル−４−ピペリ
ジニルメタノン−塩酸塩（５゜ＯＯｇ、２０．５ミｌＩ
モル）及び４−ピコリルクロライド塩酸塩（３，３６ｇ
、　２０．５ミリモル）の攪拌溶液に炭酸カリウム（７
，ＩＯｇ、５１．４ミｌｉｔル）を加えた。アセトニト
リル（２００ｍｌ）を加え、溶液を２０時間還流した。

冷却溶液を濾過し、濃縮し、生しる油を水とジクロロメ
タンの間で分配した。

層を分離し水層をジクロロメタンで抽出した。

緒にした有機層を乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　シ、そしてシリ
カゲルの詰めものを通して濾過した（酢酸エチルで溶離
）。溶出物を濃縮し、生しる固体を２−プロパツールか
ら再結晶しく４−フルオロフェニル）［ｌ−［２−（４
−ピリジニル）メチル］−４−ピペリジニル］メタノン
を白色粉末（３，０ｇ、４９％）として生成した。

融点１３９〜１４０℃。

実施例　■ この実施例の目的は式Ｉのピペリジニルイミダゾールの
製造方法を例示することである。

（４−フルオロフェニル）［１−［２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノ
ン（１５゜７ｇ、４２　、３　ｉ　ＩＩ　ｆが）及びイ
ミダゾール（２，９ｇ、４２．６ミリｔル）の溶液をメ
チルスルホキシド（６０ｍｌ）中で作り、炭酸カリウム
（６，７８ｇ、　４９．１ミリモル）で処理し、アルゴ
ン下で１２０　”Ｃで７０時間撹拌した。冷却溶液を水
に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。−緒にした有機層
を水で２回洗浄し、塩水で一度洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ
５Ｏ４）、そしてシリカゲルの詰めものを通して濾過し
たくアセトンで溶離）。溶質物を濃縮し、生じる固体を
酢酸エチルから再結晶して［４−（＋１１−イミダゾー
ル−１−イル）フェニル］［１−［２−（３゜４−ジメ
トキシフェニル）エチルツー４−ビペリジニルコメタノ
ンを白色結晶として生成した（４．１ｇ、２３％）。

融点１３５〜１３６°Ｃ６ 実施例　■ この実施例の目的はＸがＣＯを表わす式Ｉのビペノジニ
ルイミダソールを製造する方法を例示することてあ、る
。

（４−フルオロフェニル冗１−［２−（４−ピリジニル
）メチル］−４−ビペリジニルコメタノン（２４，９ｇ
、　８３．５ミリモル）及びイミダゾール（５，７０ｇ
、　８３．７ミリモル）の溶液をメチルスルホキシド（
１５０ｍｌ）中で作り、炭酸カリウム（１３，６ｇ、９
８．６ミリ【ル）で処理し、アルゴン下で１２０℃で７
０時間撹拌した。冷却溶液を水に注ぎ３回ジクロロメタ
ンで抽出した。−緒にした有機層を乾燥しくＭｇ５０４
）、そして濃縮した。

生じる固体をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
（１００Ｘ　１５０ｍｍ）アセトンで溶離した。適当な
フラクションを一緒にし、そして濃縮して固体を生成し
、これを酢酸エチルから再結晶して［４−（ＩＨ−イミ
ダゾール−１−イル）フェニル］［１−（４−ピリジル
メチル）−４−ピペリジニル］メタノン（１９，５ｇ、
６７％）を得た。融点＋２１−１２２℃。

実施例　■ この実施例の目的はＸがＣ）１０８を表わす式■のピペ
リジニルイミダソールを製造する方法を例示することで
ある。

メタノール（ｌｏｏｍｌ） 中の［４−（ＩＨ−イミダゾール− １−イル）フェニル］［Ｉ−［２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノン（
５，９０ｇ。

＋４．１ミ１１モル）の０℃に於ける攪拌溶液に等しく
３回に分けて水素化ホウ素ナトリウム（１，，８０ｇ、
４７　、６　ミＩＩＥル）を２４時間かけて加えた。水
を加え、溶液を白色懸濁液に濃縮した。この水性懸濁液
をジクロロメタンで２回抽出した。−緒にした有機層を
乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）　、シリカゲルの詰めものを通
して濾過した（アセトンで溶離）。溶出物を濃縮し、生
しる固体をテトラヒドロフランから再結晶しα−［４−
（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニルコー１−［
２−（３゜４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−ピ
ペリジンメタノール（２，９ｇ、　４９％）を得た。融
点５９〜６０℃。

実施例　■ この実施例の目的はＸがＣＨＯＨで表わされる式■のピ
ペリジニルイミダゾールの製造の方法を例示することで
ある。

メタノール（１００ｍｌ）中の［４−（ＩＨ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル］［１−（４−ピリジルメチ
ル〉−４−ピペリジニル、コメタノン（５，７０ｇ、１
６．５ミリｔル）の０℃に於ける撹拌溶液に２４時間を
かけて水素化ホウ素ナトリウム（２，１ｇ、　５６ミリ
ｔ　１１　）を３回ずつ等しい量で加えた。水を加え溶
液を白色懸濁液に濃縮した。

この水性懸濁液を３回ジクロロメタンで抽出した。

−緒にした有機層を乾燥しくＪＳＯａ）、シリカゲルの
詰めものを通して濾過した（アセトンで溶Ｈ）。

溶質物を濃縮し、生しる固体をテトラヒドロフランから
再結晶し、所望の生成物α−［４−（Ｉｌｌ−イミダソ
ール−１−イル）フェニルト１−（４−ピリジルメチル
）−４−ピペリジンメタノール（２，５ｇ、４３％）を
得た。

融点１７４〜１７５’（、：。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＸはＣＯ又はＣＨＯＨを表わし、ｍは１〜５の整
   数であり、Ｒ＿１は水素又はＣ＿１＿−＿４アルキルで
   あり、Ｙは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアリール置換基であり、ここでＲは一価の置換基であ
   り、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキ
   シ、ハロゲン又は水素により表わされるか、又はＲは二
   価の置換基であり３，４−メチレンジオキシ又は３，４
   −エチレンジオキシ基により表わされる〕の化合物又は
   製薬上受け入れられるその酸付加塩。 ２、ＸがＣＯで表わされる特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ３、ＸがＣＨＯＨにより表わされる特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。 ４、Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼ によって表わされる特許請求の範囲第２項に記載の化合
   物。 ５、Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼ によって表わされる特許請求の範囲１項に記載の化合物
   。 ６、Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼ によって表わされる特許請求の範囲第３項に記載の化合
   物。 ７、Ｙが ▲数式、化学式、表等があります▼ によって表わされる特許請求の範囲第３項に記載の化合
   物。 ８、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の抗不整脈量
   を含む必要とする患者に投与すべき心臓不整脈の処置剤
   。 ９、製薬上受け入れられる担体と混合して抗不整脈量で
   存在する特許請求の範囲第１項に記載の化合物を含んで
   いる薬剤組成物。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１が水素又はＣ＿１＿−＿４アルキルであり
   、Ｘはカルボニルであり、Ｚはアミノ保護基である〕の
   化合物。 １１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＸはＣＯ又はＣＨＯＨを表わし、ｍは１〜５の整
   数であり、Ｒ＿１は水素又はＣ＿１＿−＿４アルキルで
   あり、Ｙは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアリール置換基の一つによって表わされ、ここでＲは
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、
   ハロゲン及び水素により表わされ、又はＲは二価の置換
   基であり３，４−メチレンジオキシ又は３，４−エチレ
   ンジオキシ基により表わされる〕の化合物又は製薬上受
   け入れられるその酸付加塩を製造する方法に於いて ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａはハロゲン原子である〕のピペリドイル誘導体
   を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙ及びｍは上に定義の通りであり、Ｂはハロゲン
   原子である〕のアラルキルハライドとのＮ−アルキル化
   反応にかけ、それによって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙ、ｍ、及びＡは上に定義の通りである〕のピペ
   リドイル中間体を生成し、 ｂ）このピペリドイル中間体を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は上に定義の通りである〕のイミダゾール
   とのＮ−アリール化にかけてそれによってＸがＣＯによ
   り表わされる式 I の化合物を製造し、そして ｃ）任意付加的に段階（ｂ）で生じた生成物を、ＸがＣ
   ＨＯＨで表わされるべきときに、還元反応にかけてもよ
   いことからなる方法。 １２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＸはＣＯ又はＣＨＯＨを表わし、ｍは１〜５の整
   数であり、Ｒ＿１は水素又はＣ＿１＿−＿４アルキルで
   あり、Ｙは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアリール置換基の一つによって表わされ、ここでＲは
   Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、
   ハロゲン及び水素により表わされるか、又はＲは二価の
   置換基であり３，４−メチレンジオキシ又は３，４−エ
   チレンジオキシ基により表わされる〕の化合物又は製薬
   上受け入れられるその酸付加塩を製造する方法に於いて ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｚは適当な保護基を表わし、Ａはハロゲン原子を
   表わす〕保護されたピペリドイル誘導体を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は上の通りである〕のイミダゾールとのＮ
   −アリール化反応にかけて、それによって式▲数式、化
   学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１及びＺは上に定義の通りである〕の中間体
   を生成し、 ｂ）この中間体をＺによって表わされる保護基を除去し
   、その位置に水素原子を残す役目をする脱保護反応にか
   け、次に ｃ）この脱保護中間体を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｙ及びｍは上に定義の通りであり、Ｂはハロゲン
   原子である〕のアラルキルハライドとのＮ−アルキル化
   反応にかけ、それによってＸがＣＯによって表わされる
   式 I による化合物を生成し、そして ｄ）任意付加的に段階（ｃ）の最終生成物中でＸがＣＨ
   ＯＨにより表わされるべきときは還元反応にかけてもよ
   いことからなる方法。