JP2852536B2 - イミダゾール抗不整脈剤 - Google Patents
イミダゾール抗不整脈剤Info
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- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はピペリジニルイミダゾール抗不整脈剤の類に
関する。本発明の別の面は心臓不整脈を処置する方法に
関する。更に別の面は心臓不整脈を処置するのに有用な
製剤組成物に関する。最後の別の面はそれらの製造に使
用される中間体に関する。
関する。本発明の別の面は心臓不整脈を処置する方法に
関する。更に別の面は心臓不整脈を処置するのに有用な
製剤組成物に関する。最後の別の面はそれらの製造に使
用される中間体に関する。
本発明に従って新しいクラスのピペリジニルイミダゾ
ール抗不整脈剤が発見され、これは次の一般式によって
記載できる 式中ＸはCO又はCHOHを表わし、ｍは１〜５の整数であ
り、R1は水素又はC1-4アルキルであり、Ｙは式 のアリール置換基の一つにより表わされ、ここでＲは一
価の置換基であり、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハ
ロゲン及び水素により表わされ、又はＲは二価の置換基
であり3,4−メチレンジオキシ又は3,4−エチレンジオキ
シ基により表わされる。又本発明は製薬上受け入れられ
るその酸付加塩にも関するものである。
ール抗不整脈剤が発見され、これは次の一般式によって
記載できる 式中ＸはCO又はCHOHを表わし、ｍは１〜５の整数であ
り、R1は水素又はC1-4アルキルであり、Ｙは式 のアリール置換基の一つにより表わされ、ここでＲは一
価の置換基であり、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハ
ロゲン及び水素により表わされ、又はＲは二価の置換基
であり3,4−メチレンジオキシ又は3,4−エチレンジオキ
シ基により表わされる。又本発明は製薬上受け入れられ
るその酸付加塩にも関するものである。
本明細書で使用する ａ）「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、又は臭
素原子を表わす。
素原子を表わす。
ｂ）「アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を
含有する分枝鎖又は直鎖アルキル基、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロイル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びイ
ソブチルを表わす。
含有する分枝鎖又は直鎖アルキル基、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロイル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びイ
ソブチルを表わす。
ｃ）「アルコキシ」という用語は、１〜４個の炭素原子
を含有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基、例えばメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ及びイソブトキシを指す。
を含有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基、例えばメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ及びイソブトキシを指す。
ｄ）「カルボニル」という用語は、次の構造式 を有する置換基を指す。
ｅ）「ヒドロキシメチル基」という用語は次の置換基、
−CHOH−を表わす。
−CHOH−を表わす。
ｆ）「3,4−メチレンジオキシ又は3,4−エチレンジオキ
シ」という用語は、次に置換基 −Ｏ−（CH2）ｎ−Ｏ− を表わす、ここでｎは１又は２に等しい。
シ」という用語は、次に置換基 −Ｏ−（CH2）ｎ−Ｏ− を表わす、ここでｎは１又は２に等しい。
ｇ）「ピペリジニル」という用語は次に置換基を表わ
す。
す。
ｈ）「ピリジニル」という用語及び「ピリジル」という
用語は次の置換基を表わし ｉ）「イミダゾイル」という用語は次の置換基を表わ
す。
用語は次の置換基を表わし ｉ）「イミダゾイル」という用語は次の置換基を表わ
す。
「製薬上受け入れられる酸付加塩」という表現は式Ｉ
により表わされる塩基化合物又は任意のその中間体の任
意の無毒の有機又は無機酸付加塩に適用する意図があ
る。適当な塩を形成する無機酸の例には、塩酸、臭化水
素酸、硫酸及び燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一
水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが含まれる。適当
な塩を形成する有機酸の例にはモノ、ジ及びトリカルボ
ン酸が含まれる。そのような酸の例は例えば酢酸、グリ
コール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グ
ルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、
安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮
酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸
及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸が含まれる。モノ
又はジ酸塩のいずれかが形成出来、そのような塩は水和
形又は実質的に無水形で存在できる。一般にこれらの化
合物の酸付加塩は水に可溶であり、種々の親水性有機溶
媒に可溶であり、それらの遊離塩基形と比較して一般に
より高い融点を示す。
により表わされる塩基化合物又は任意のその中間体の任
意の無毒の有機又は無機酸付加塩に適用する意図があ
る。適当な塩を形成する無機酸の例には、塩酸、臭化水
素酸、硫酸及び燐酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一
水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが含まれる。適当
な塩を形成する有機酸の例にはモノ、ジ及びトリカルボ
ン酸が含まれる。そのような酸の例は例えば酢酸、グリ
コール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グ
ルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、
安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮
酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸
及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸が含まれる。モノ
又はジ酸塩のいずれかが形成出来、そのような塩は水和
形又は実質的に無水形で存在できる。一般にこれらの化
合物の酸付加塩は水に可溶であり、種々の親水性有機溶
媒に可溶であり、それらの遊離塩基形と比較して一般に
より高い融点を示す。
式Ｉの化合物の幾つかは光学異性体として存在する。
本明細書で式Ｉによって表わされる化合物の一つについ
て述べるときは特定の光学異性体又は光学異性体の混合
物のいずれかを包含することを意味する。特定の光学異
性体はこの技術で知られた技術、例えば不斉せいち相上
のクロマトグラフィー又は不斉塩形成による分割及び選
択的な結晶化によるその後の分離などにより分離分割で
きる。
本明細書で式Ｉによって表わされる化合物の一つについ
て述べるときは特定の光学異性体又は光学異性体の混合
物のいずれかを包含することを意味する。特定の光学異
性体はこの技術で知られた技術、例えば不斉せいち相上
のクロマトグラフィー又は不斉塩形成による分割及び選
択的な結晶化によるその後の分離などにより分離分割で
きる。
式Ｉの化合物に於いてイミダゾール置換基は示された
フェニル環の４位に結合される。R1がC1-4アルキルで表
わされるときは、その置換基はイミダゾール環の２、
４、又は５位の何れかに結合できる。イミダゾール環は
単一のアルキル部分で置換されることに限定されてい
る。
フェニル環の４位に結合される。R1がC1-4アルキルで表
わされるときは、その置換基はイミダゾール環の２、
４、又は５位の何れかに結合できる。イミダゾール環は
単一のアルキル部分で置換されることに限定されてい
る。
アリール置換基Ｙがピリジン基によって表わされる式
Ｉの化合物に於いて、ピリジン環はピリジン環の２、
３、又は４の何れかの位置に於いて示されるアルキレン
橋かけ基に結合出来る。ピリジン環は未置換のままであ
るべきである。
Ｉの化合物に於いて、ピリジン環はピリジン環の２、
３、又は４の何れかの位置に於いて示されるアルキレン
橋かけ基に結合出来る。ピリジン環は未置換のままであ
るべきである。
アリール置換基Ｙがフェニル環により表わされ、そし
てＲが一価の置換基を表わす式Ｉの化合物に於いて、３
個までのそのような置換が示されるフェニル環に於いて
も起こり得る。これらの置換基は示されたフェニル環の
２〜６の任意の位置に位置できる。これらの置換基は同
じものであるか又は互いに異なるものであり得る。Ｒが
二価の置換基（即ち3,4−メチレン又はエチレンジオキ
シ）を表わすときは示されるフェニル環はどの他の置換
基によっても置換されず、二価の置換基はフェニル環の
３及び４位置に結合する。
てＲが一価の置換基を表わす式Ｉの化合物に於いて、３
個までのそのような置換が示されるフェニル環に於いて
も起こり得る。これらの置換基は示されたフェニル環の
２〜６の任意の位置に位置できる。これらの置換基は同
じものであるか又は互いに異なるものであり得る。Ｒが
二価の置換基（即ち3,4−メチレン又はエチレンジオキ
シ）を表わすときは示されるフェニル環はどの他の置換
基によっても置換されず、二価の置換基はフェニル環の
３及び４位置に結合する。
式Ｉによって表わされる化合物の代表例には以下のも
のが含まれる。
のが含まれる。
１）［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニル］
［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］メ
タノン、 ２）α［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル］−１−（２−フェニルエチル−４−ピペリジンメタ
ノール、 ３）［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニル］
［１−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］−
４−ピペリジニル］メタノン、 ４）α−［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル］−１−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］−４−ピペリジンメタノール、 ５）［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニル］
［１−（４−ピリジルメチル）−４−ピペリジニル］メ
タノン、 ６）α−［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル］−１−（４−ピリジルメチル）−４−ピペリジンメ
タノール。
［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］メ
タノン、 ２）α［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル］−１−（２−フェニルエチル−４−ピペリジンメタ
ノール、 ３）［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニル］
［１−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］−
４−ピペリジニル］メタノン、 ４）α−［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル］−１−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］−４−ピペリジンメタノール、 ５）［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニル］
［１−（４−ピリジルメチル）−４−ピペリジニル］メ
タノン、 ６）α−［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル］−１−（４−ピリジルメチル）−４−ピペリジンメ
タノール。
式Ｉの化合物はこの技術で知られた類似の方法を用い
て合成できる。Ｘがカルボニル（CO）を表わす化合物を
合成する一つの方法は次の反応式である。
て合成できる。Ｘがカルボニル（CO）を表わす化合物を
合成する一つの方法は次の反応式である。
最初にＮ−アルキル化を式IIのアラルキルハライドと
式IIIのピペリドイル誘導体の間で下記の様に実施すべ
きである。
式IIIのピペリドイル誘導体の間で下記の様に実施すべ
きである。
式IIに於いてＹ及びｍは式Ｉに定義した通りであり、
Ｂはハロゲン原子、好ましくは臭素である。式IIIに於
いてＡはハロゲン原子、好ましくはフッ素である。式II
及びIIIの化合物並びにそれらの製造方法はこの技術に
知られている。
Ｂはハロゲン原子、好ましくは臭素である。式IIIに於
いてＡはハロゲン原子、好ましくはフッ素である。式II
及びIIIの化合物並びにそれらの製造方法はこの技術に
知られている。
この反応は式IVによって記載されるアリールピペリド
イル中間体を生成する。
イル中間体を生成する。
式中Ｙ、ｍ、及びＡは上に定義の通りである。使用さ
れる式IIのアラルキルハライドは、全てのその置換基が
最終生成物で保持されるので式Ｉのピペリジニルイミダ
ゾール中のその対応物と構造的に類似したものであるべ
きである（但し、Ｂによって表わされるハロゲン原子は
例外である）。式IIIのピペリドイル誘導体は、どんな
官能基によっても置換されるべきではないが、但し例外
として示されたフェニル環上に表われるパラハロゲンは
別である。
れる式IIのアラルキルハライドは、全てのその置換基が
最終生成物で保持されるので式Ｉのピペリジニルイミダ
ゾール中のその対応物と構造的に類似したものであるべ
きである（但し、Ｂによって表わされるハロゲン原子は
例外である）。式IIIのピペリドイル誘導体は、どんな
官能基によっても置換されるべきではないが、但し例外
として示されたフェニル環上に表われるパラハロゲンは
別である。
例えば、式Ｉの所望のピペリジニルイミダゾール誘導
体が（［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル］［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニ
ル］メタノンであるときは、４−フルオロフェニル−４
−ピペリジニルメタノンが１−ハロ−２−フェニルエタ
ンと反応され、それによって式IVの中間体、即ち４−フ
ルオロフェニル［１−（２−フェニルエチル）−４−ピ
ペリジニル］−メタノンを生成する。
体が（［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル］［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニ
ル］メタノンであるときは、４−フルオロフェニル−４
−ピペリジニルメタノンが１−ハロ−２−フェニルエタ
ンと反応され、それによって式IVの中間体、即ち４−フ
ルオロフェニル［１−（２−フェニルエチル）−４−ピ
ペリジニル］−メタノンを生成する。
Ｎ−アルキル化反応はこの技術で知られた技術を用い
て実施できる。典型的にはおよそ等モル量のアラルキル
ハライド及びピペリドイル誘導体を重炭酸カリウムなど
の弱塩基と接触させる。いずれかの出発物質の中程度の
過剰は反応に悪影響を及ぼさない。塩基は典型的には反
応媒体中に使用されるピペリドイル反応体の各モルにつ
いて約１モル〜約４モルの量で存在する。反応はまた典
型的には触媒量のヨウ化カリウムの存在下で実施され
る。反応体は典型的には約20〜約110℃の温度範囲に於
いて約２時間〜約72時間の範囲の期間撹拌される。反応
はまた例えばトルエン、アセトニトリル、又はジメチル
ホルムアミドなどの有機溶媒中で実施される。
て実施できる。典型的にはおよそ等モル量のアラルキル
ハライド及びピペリドイル誘導体を重炭酸カリウムなど
の弱塩基と接触させる。いずれかの出発物質の中程度の
過剰は反応に悪影響を及ぼさない。塩基は典型的には反
応媒体中に使用されるピペリドイル反応体の各モルにつ
いて約１モル〜約４モルの量で存在する。反応はまた典
型的には触媒量のヨウ化カリウムの存在下で実施され
る。反応体は典型的には約20〜約110℃の温度範囲に於
いて約２時間〜約72時間の範囲の期間撹拌される。反応
はまた例えばトルエン、アセトニトリル、又はジメチル
ホルムアミドなどの有機溶媒中で実施される。
アリールピペリドイル中間体はこの技術で知られた種
々の技術を用いて回収され分離される。例えばアリール
ピペリドイル中間体はその塩酸塩の形成後溶液から沈殿
し、従って濾過によって回収が出来ることとなる。この
沈殿はこの技術で知られた方法を用いて生成出来、例え
ば反応帯域に塩化水素を添加することによる。別の方法
として水を最初の混合物の反応帯域に加え、そして中間
体を慣用の抽出技術で回収できる。
々の技術を用いて回収され分離される。例えばアリール
ピペリドイル中間体はその塩酸塩の形成後溶液から沈殿
し、従って濾過によって回収が出来ることとなる。この
沈殿はこの技術で知られた方法を用いて生成出来、例え
ば反応帯域に塩化水素を添加することによる。別の方法
として水を最初の混合物の反応帯域に加え、そして中間
体を慣用の抽出技術で回収できる。
中間体はまた幾つかのこの技術で知られた方法で精製
できる。中間体が塩酸塩酸付加塩の沈殿により回収され
るときは、最初の反応媒体は典型的には適当なクロマト
グラフ分離物質、例えばシリカゲルを通して塩酸塩沈殿
生成前に濾過するのが典型的である。生じる沈殿を典型
的にはメタノール／ブタノン又は２−プロパノールなど
の溶媒系中で再結晶にかける。中間体が抽出によって回
収されたとき、生じる抽出物を典型的にシリカゲルを通
して濾過するか又は他のクロマトグラフ精製技術にかけ
る。溶離物の濃縮後、生じる濃縮残留物は典型的には例
えば酢酸エチル、酢酸エチル／ヘキサン、シクロヘキサ
ンなどの溶媒系から再結晶する。
できる。中間体が塩酸塩酸付加塩の沈殿により回収され
るときは、最初の反応媒体は典型的には適当なクロマト
グラフ分離物質、例えばシリカゲルを通して塩酸塩沈殿
生成前に濾過するのが典型的である。生じる沈殿を典型
的にはメタノール／ブタノン又は２−プロパノールなど
の溶媒系中で再結晶にかける。中間体が抽出によって回
収されたとき、生じる抽出物を典型的にシリカゲルを通
して濾過するか又は他のクロマトグラフ精製技術にかけ
る。溶離物の濃縮後、生じる濃縮残留物は典型的には例
えば酢酸エチル、酢酸エチル／ヘキサン、シクロヘキサ
ンなどの溶媒系から再結晶する。
式Ｉのピペリジニルイミダゾール誘導体は次に式Ｖに
よって記載されるイミダゾール誘導体であって、R1が水
素又はC1-4アルキルで表わされるもの、及び式IVのアリ
ールピペリドイル中間体の間のＮ−アリール化反応を実
施することによって造ることが出来る。
よって記載されるイミダゾール誘導体であって、R1が水
素又はC1-4アルキルで表わされるもの、及び式IVのアリ
ールピペリドイル中間体の間のＮ−アリール化反応を実
施することによって造ることが出来る。
使用される特定のイミダゾール誘導体は、全てのその
非反応性置換基が最終生成物に保持されるので式Ｉのピ
ペリジニルイミダゾール中の対応物と構造的に類似のも
のであるべきである。例えば、もし式Ｉの所望のピペリ
ジニルイミダゾールが［４−（1H−イミダゾール−１−
イル）フェニル］［１−（２−フェニルエチル）−４−
ピペリジニル］メタノンであるときは、４−フルオロフ
ェニル［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニ
ル］メタノンがイミダゾールと反応させられるべきであ
る。
非反応性置換基が最終生成物に保持されるので式Ｉのピ
ペリジニルイミダゾール中の対応物と構造的に類似のも
のであるべきである。例えば、もし式Ｉの所望のピペリ
ジニルイミダゾールが［４−（1H−イミダゾール−１−
イル）フェニル］［１−（２−フェニルエチル）−４−
ピペリジニル］メタノンであるときは、４−フルオロフ
ェニル［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニ
ル］メタノンがイミダゾールと反応させられるべきであ
る。
Ｎ−アリール化はこの技術で知られている類似技術を
用いて実施できる。一般におよそ等モル量の式IVのアリ
ールピペリドイル中間体と式Ｖのイミダゾール誘導体が
弱塩基、他えば炭酸化カリウムの存在下で接触される。
塩基は典型的には存在するイミダゾール誘導体の各モル
に対し約１モル〜約２モルの量で存在する。
用いて実施できる。一般におよそ等モル量の式IVのアリ
ールピペリドイル中間体と式Ｖのイミダゾール誘導体が
弱塩基、他えば炭酸化カリウムの存在下で接触される。
塩基は典型的には存在するイミダゾール誘導体の各モル
に対し約１モル〜約２モルの量で存在する。
反応体は典型的には約20℃〜約150℃、好ましくは120
〜150℃の範囲の温度で約２〜約72時間、好ましくは48
〜72時間の範囲の期間不活性雰囲気下、例えばアルゴン
下で一緒に撹拌される。Ｎ−アリール化は典型的には溶
媒、例えばジメチルスルホキシド、又はN,N−ジメチル
ホルムアミドの存在下で実施される。
〜150℃の範囲の温度で約２〜約72時間、好ましくは48
〜72時間の範囲の期間不活性雰囲気下、例えばアルゴン
下で一緒に撹拌される。Ｎ−アリール化は典型的には溶
媒、例えばジメチルスルホキシド、又はN,N−ジメチル
ホルムアミドの存在下で実施される。
式Ｉのピペリジニルイミダゾールはこの技術で知られ
た方法により回収及び精製できる。例えば水を反応媒体
に加えることが出来、これは式Ｉのピペリジニルイミダ
ゾールの沈殿を生じる。粗精沈殿を次に任意付加的に回
収し、有機溶媒、例えばジクロロメタン中に溶解し、水
で洗浄し、生じる有機層を次に乾燥し濃縮する。ピペリ
ジニルイミダゾールを次に生じる濃縮物をシリカゲル上
のアセトンなどの有機溶媒を溶離剤として使用するフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけることによって精製す
ることが出来る。生じる溶出物を次に濃縮し、残留物を
溶媒系、例えば２−ブタノン／ヘキサン又は酢酸エチル
から再結晶する。他の適当な溶媒系は当業者に明らかで
ある。
た方法により回収及び精製できる。例えば水を反応媒体
に加えることが出来、これは式Ｉのピペリジニルイミダ
ゾールの沈殿を生じる。粗精沈殿を次に任意付加的に回
収し、有機溶媒、例えばジクロロメタン中に溶解し、水
で洗浄し、生じる有機層を次に乾燥し濃縮する。ピペリ
ジニルイミダゾールを次に生じる濃縮物をシリカゲル上
のアセトンなどの有機溶媒を溶離剤として使用するフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけることによって精製す
ることが出来る。生じる溶出物を次に濃縮し、残留物を
溶媒系、例えば２−ブタノン／ヘキサン又は酢酸エチル
から再結晶する。他の適当な溶媒系は当業者に明らかで
ある。
式Ｉの化合物であってＸがカルボニル基であるものの
別の製法は、まずアミノ保護基を上に記載した式IIIの
ピペリドイル誘導体上に取り付ける。これはこの技術で
知られた方法で実施できる。適当なアミノ保護基にはｔ
−BCO置換基が含まれる。他の適当なアミノ保護基はカ
ルボベンゾキシ基である。各々のアミノ保護基はこの技
術で良く知られた方法を用いて取り付けることが出来
る。
別の製法は、まずアミノ保護基を上に記載した式IIIの
ピペリドイル誘導体上に取り付ける。これはこの技術で
知られた方法で実施できる。適当なアミノ保護基にはｔ
−BCO置換基が含まれる。他の適当なアミノ保護基はカ
ルボベンゾキシ基である。各々のアミノ保護基はこの技
術で良く知られた方法を用いて取り付けることが出来
る。
反応経路の次の段階はＮ−保護ピペリドイル誘導体
（式III）と前に記載した式Ｖのイミダゾール誘導体の
間のＮ−アリール化反応を実施することである。これに
よって式VIのピペリジニルイミダゾール誘導体が生成す
る。
（式III）と前に記載した式Ｖのイミダゾール誘導体の
間のＮ−アリール化反応を実施することである。これに
よって式VIのピペリジニルイミダゾール誘導体が生成す
る。
式中R1は式Ｉで定義した通りであり、Ｚはアミノ保護
基である。
基である。
この中間体は式IVのアリールピペリドイル中間体と式
Ｖのイミダゾール誘導体の間のＮ−アリール化反応につ
いて前に記載したものと類似の反応条件を用いて製造さ
れる。式VIの中間体はまたシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーなどのこの技術で知られた方法によっ
て回収及び精製でき、続いてシクロヘキサンなどの溶媒
などから再結晶する。
Ｖのイミダゾール誘導体の間のＮ−アリール化反応につ
いて前に記載したものと類似の反応条件を用いて製造さ
れる。式VIの中間体はまたシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーなどのこの技術で知られた方法によっ
て回収及び精製でき、続いてシクロヘキサンなどの溶媒
などから再結晶する。
アミノ保護基を次に知られた技術、例えば中間体を鉱
酸又はトリフルオロ酢酸と接触することなどを用いてピ
ペリジニルイミダゾール中間体から除去する。塩基化の
後、生じる遊離塩基をこの技術で知られた方法を用いて
合成に於ける次の利用の前に回収及び精製することが出
来る。
酸又はトリフルオロ酢酸と接触することなどを用いてピ
ペリジニルイミダゾール中間体から除去する。塩基化の
後、生じる遊離塩基をこの技術で知られた方法を用いて
合成に於ける次の利用の前に回収及び精製することが出
来る。
この別の反応経路に良ける最終段階は、生じる脱保護
されたＺが水素で表わされるピペリジニルイミダゾール
中間体（式VI）と、前に記載した式IIのアラルキルハラ
イドとの間のＮ−アルキル化反応である。このＮ−アル
キル化は式II及びIIIの化合物の間のＮ−アルキル化に
ついて前に記載したのと類似の反応条件を用いて達成で
きる。式Ｉの化合物は次に式Ｉの化合物について上に議
論した同じ方法を用いて回収及び精製される。
されたＺが水素で表わされるピペリジニルイミダゾール
中間体（式VI）と、前に記載した式IIのアラルキルハラ
イドとの間のＮ−アルキル化反応である。このＮ−アル
キル化は式II及びIIIの化合物の間のＮ−アルキル化に
ついて前に記載したのと類似の反応条件を用いて達成で
きる。式Ｉの化合物は次に式Ｉの化合物について上に議
論した同じ方法を用いて回収及び精製される。
ＸがCHOHを表わす式Ｉの化合物（即ちヒドロキシメチ
レン基）は次の方法で製造できる。最初に式Ｉのピペリ
ジニルイミダゾールをＸがCOで表わされることを除いて
所望の化合物と構造的に同一なように製造する。これは
上に記載した技術を用いて行うことが出来る。この化合
物を次に還元し、それによってＸがCHOHを表わす式Ｉの
所望化合物を製造する。
レン基）は次の方法で製造できる。最初に式Ｉのピペリ
ジニルイミダゾールをＸがCOで表わされることを除いて
所望の化合物と構造的に同一なように製造する。これは
上に記載した技術を用いて行うことが出来る。この化合
物を次に還元し、それによってＸがCHOHを表わす式Ｉの
所望化合物を製造する。
例えば、α−［４−（1H−イミダゾール−１−イル）
フェニル］−１−（２−フェニルエチル−４−ピペリジ
ンメタノールは、［４−（1H−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル］［１−（２−フェニルエチル）−４−ピ
ペリジニル］メタノールを還元することによって製造す
ることが出来る。
フェニル］−１−（２−フェニルエチル−４−ピペリジ
ンメタノールは、［４−（1H−イミダゾール−１−イ
ル）フェニル］［１−（２−フェニルエチル）−４−ピ
ペリジニル］メタノールを還元することによって製造す
ることが出来る。
典型的には還元はＸがCOを表わす式Ｉのピペリジニル
イミダゾールを水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素
化ホウ素ナトリウム又はカリウムと接触させることによ
って達成される。水素化ホウ素物還元剤は、存在するピ
ペリジニルイミダゾールの各モル当たり約0.5モル〜約
４モルの量で存在する。還元は典型的には約０℃〜約50
℃、好ましくは約０℃から室温の範囲の温度で約１〜約
72時間の範囲の期間実施される。反応はまた典型的には
アルコール溶媒、例えばメタノール中で実施される。
イミダゾールを水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素
化ホウ素ナトリウム又はカリウムと接触させることによ
って達成される。水素化ホウ素物還元剤は、存在するピ
ペリジニルイミダゾールの各モル当たり約0.5モル〜約
４モルの量で存在する。還元は典型的には約０℃〜約50
℃、好ましくは約０℃から室温の範囲の温度で約１〜約
72時間の範囲の期間実施される。反応はまた典型的には
アルコール溶媒、例えばメタノール中で実施される。
ＸがCHOHである生じるピペリジニルイミダゾールは、
この技術で知られた種々の方法を用いて回収及び精製で
きる。典型的にはピペリジニルイミダゾールは反応媒体
をシリカゲルを通して濾過することによって精製され
る。生じる濾液を次にピペリジニルイミダゾールを回収
するために濃縮する。更に精製する前に残留物を有機溶
媒中に溶解し水で洗浄し、乾燥し再濃縮する。ヒドロキ
シメチル含有ピペリジニルイミダゾールは更に生じる濃
縮物を２−ブタノン又はテトラヒドロフラン中で再結晶
にかけることによって精製できる。所望により再結晶は
純度を確かなものにするために繰り返すことが出来る。
この技術で知られた種々の方法を用いて回収及び精製で
きる。典型的にはピペリジニルイミダゾールは反応媒体
をシリカゲルを通して濾過することによって精製され
る。生じる濾液を次にピペリジニルイミダゾールを回収
するために濃縮する。更に精製する前に残留物を有機溶
媒中に溶解し水で洗浄し、乾燥し再濃縮する。ヒドロキ
シメチル含有ピペリジニルイミダゾールは更に生じる濃
縮物を２−ブタノン又はテトラヒドロフラン中で再結晶
にかけることによって精製できる。所望により再結晶は
純度を確かなものにするために繰り返すことが出来る。
別の方法として水を反応媒体に加え、生じる溶液を次
に懸濁液が得られるまで濃縮する。生じる懸濁液を有機
溶媒、例えばジクロロメタンで抽出し乾燥する。生じる
有機層を適当なクロマトグラフ分離物質、例えばシリカ
ゲルを通してアセトンなどの有機溶媒を溶離剤として用
いて濾過する。生じる溶出物を濃縮し、濃縮した残留物
を適当な溶媒、例えば２−ブタノン又はテトラヒドロフ
ラン中で再結晶にかける。
に懸濁液が得られるまで濃縮する。生じる懸濁液を有機
溶媒、例えばジクロロメタンで抽出し乾燥する。生じる
有機層を適当なクロマトグラフ分離物質、例えばシリカ
ゲルを通してアセトンなどの有機溶媒を溶離剤として用
いて濾過する。生じる溶出物を濃縮し、濃縮した残留物
を適当な溶媒、例えば２−ブタノン又はテトラヒドロフ
ラン中で再結晶にかける。
式Ｉの化合物は、種々の経路で投与できる。これらは
経口的又は非経口的（即ち、静脈内、筋肉内、又は皮
下）のいずれで投与されたときも有効である。
経口的又は非経口的（即ち、静脈内、筋肉内、又は皮
下）のいずれで投与されたときも有効である。
本発明の化合物は心臓抗不整脈剤として有用である。
これらは不整脈エピソードを終らせ、そして心筋を正常
な脈のリズムに戻すために不整脈エピソードにかかって
いる患者に投与出来、又は化合物は不整脈エピソードの
再発を防止するために予防のために投与することが出来
る。
これらは不整脈エピソードを終らせ、そして心筋を正常
な脈のリズムに戻すために不整脈エピソードにかかって
いる患者に投与出来、又は化合物は不整脈エピソードの
再発を防止するために予防のために投与することが出来
る。
式Ｉの化合物は心筋組織の活動電位の期間を増加して
心筋組織の不応期を増加する。従ってヴァグハン ウィ
リアムスの分類系の下でこれらの化合物はクラスIII抗
不整脈活性を示す。
心筋組織の不応期を増加する。従ってヴァグハン ウィ
リアムスの分類系の下でこれらの化合物はクラスIII抗
不整脈活性を示す。
これらの化合物の抗不整脈活性を実証する一つの方法
は次の試験プロトコルである。このプロトコルは単離さ
れた心筋組織の活動電位、例えば犬の心臓のペルキニエ
繊維又はモルモットの心臓からの乳頭筋肉の活動電位に
対しどのような効果を化合物が有するかを実証するもの
である。
は次の試験プロトコルである。このプロトコルは単離さ
れた心筋組織の活動電位、例えば犬の心臓のペルキニエ
繊維又はモルモットの心臓からの乳頭筋肉の活動電位に
対しどのような効果を化合物が有するかを実証するもの
である。
麻酔をかけたモングレル犬の心臓を外科的に除去し、
ペルキニエ繊維をいずれかの心室から切り取った。別に
モルモットの右心室から乳頭筋肉を除去した。ペルキニ
エ繊維又は乳頭筋肉を次に修正タイロード溶液１で連続
的に潅流した組織浴中に置いた。
ペルキニエ繊維をいずれかの心室から切り取った。別に
モルモットの右心室から乳頭筋肉を除去した。ペルキニ
エ繊維又は乳頭筋肉を次に修正タイロード溶液１で連続
的に潅流した組織浴中に置いた。
脚注１ 修正タイロード溶液は次の組成をを有する（ミ
リモル）。
リモル）。
NaCl127.0、KCl5.4、NaH2PO40.5、MgCl21.0、NaHCO3
23.8、CaCl2 1.8及びグルコース11.1。95％のO2及び５
％のCO2からなるガス混合物を溶液に吹込む一方、pH範
囲7.3〜7.4以内に保った。
23.8、CaCl2 1.8及びグルコース11.1。95％のO2及び５
％のCO2からなるガス混合物を溶液に吹込む一方、pH範
囲7.3〜7.4以内に保った。
心筋組織の電気生理学を慣用のガラスミクロ電極によ
ってモニターした。一つのミクロ電極を心筋繊維中の細
胞に挿入し、接地電極を組織浴中に置いた。心臓細胞の
活動電位波形を見ることが出来るようにするために慣用
のオシロスコープを用いた。
ってモニターした。一つのミクロ電極を心筋繊維中の細
胞に挿入し、接地電極を組織浴中に置いた。心臓細胞の
活動電位波形を見ることが出来るようにするために慣用
のオシロスコープを用いた。
心筋繊維は組織浴中に置いた一対のプラチナプレート
を通じて1Hzの周波数に於いて電気的に刺激された。こ
の刺激をおよそ１時間繊維の電気生理的特性を安定化す
るために続けた。
を通じて1Hzの周波数に於いて電気的に刺激された。こ
の刺激をおよそ１時間繊維の電気生理的特性を安定化す
るために続けた。
およそ１時間後、繊維はオシロスコープにディスプレ
イされた波形により実証されるように安定な活動電位を
示す筈である。この時点に於いて代表的な対照活動電位
が記録され、コンピューターで分析される。
イされた波形により実証されるように安定な活動電位を
示す筈である。この時点に於いて代表的な対照活動電位
が記録され、コンピューターで分析される。
対照活動電位を確立した後、試験化合物を修正タイロ
ード溶液中に試験化合物が10-8〜10-5モル/1の範囲で組
織浴中に存在する量で導入する。試験化合物の効果が安
定な状態に達した後、活動電位を再度記録し、上に述べ
た方法で分析する。
ード溶液中に試験化合物が10-8〜10-5モル/1の範囲で組
織浴中に存在する量で導入する。試験化合物の効果が安
定な状態に達した後、活動電位を再度記録し、上に述べ
た方法で分析する。
クラスIII抗不整脈性質を有する本発明の化合物は心
臓の種々の不整脈症状を処置するのに有用である。本発
明の化合物で処置するのに適した不整脈症状の代表例に
は心房頻搏、心房粗動、心房細動、及び生命を脅かす心
室の不整脈、例えば心室の頻搏、又は心室の細動が含ま
れる。これらの化合物は上に述べた心室の不整脈の再発
エピソードを防止するであろう。
臓の種々の不整脈症状を処置するのに有用である。本発
明の化合物で処置するのに適した不整脈症状の代表例に
は心房頻搏、心房粗動、心房細動、及び生命を脅かす心
室の不整脈、例えば心室の頻搏、又は心室の細動が含ま
れる。これらの化合物は上に述べた心室の不整脈の再発
エピソードを防止するであろう。
不整脈エピソードを処置するか又は不整脈エピソード
の再発を予防するのに必要とされる化合物の量（即ち、
抗不整脈量）は、投与経路、患者、患者の症状のひど
さ、他の根底になる症状の存在、及び使用される特定化
合物に依存して変化する。しかし一般的なガイドライン
として、もし化合物が経口的に投与されるなら１日体重
キログラム当たり約1.0mg〜約400.0mgの投与範囲内で投
与されるのが好ましい。同様にもし化合物が非経口的に
投与されるならば１日体重キログラム当たり約0.1mg〜
約120.0mgの投与範囲内で投与されるのが好ましい。
の再発を予防するのに必要とされる化合物の量（即ち、
抗不整脈量）は、投与経路、患者、患者の症状のひど
さ、他の根底になる症状の存在、及び使用される特定化
合物に依存して変化する。しかし一般的なガイドライン
として、もし化合物が経口的に投与されるなら１日体重
キログラム当たり約1.0mg〜約400.0mgの投与範囲内で投
与されるのが好ましい。同様にもし化合物が非経口的に
投与されるならば１日体重キログラム当たり約0.1mg〜
約120.0mgの投与範囲内で投与されるのが好ましい。
化合物の繰り返しの毎日の投与は望ましく、使用され
る化合物の量について上に概略を示した条件で変わり得
る。
る化合物の量について上に概略を示した条件で変わり得
る。
化合物に対する患者の応答は、この技術で慣用的に用
いられているEKG又は任意の他の技術を経てモニター出
来る。
いられているEKG又は任意の他の技術を経てモニター出
来る。
本明細書で使用する ａ）「患者」という用語は、温血動物、例えばラット、
マウス、犬、猫、モルモット、及び人などの霊長類を指
す。
マウス、犬、猫、モルモット、及び人などの霊長類を指
す。
ｂ）「不整脈」という用語は、心臓の鼓動の正常のリズ
ムからのいかなる変更も指すものである。
ムからのいかなる変更も指すものである。
ｃ）「抗不正脈量」という用語は、不整脈を予防又は軽
減すいずれかに用いられる化合物の量を指す。
減すいずれかに用いられる化合物の量を指す。
ｄ）「不整脈を処置する、又は不整脈の処置」という用
語は、化合物が不整脈エピソードを停止させるか又はそ
のひどさを軽減するかのいずれかの能力があること並び
に化合物が予防的に投与されたときに不整脈エピソード
の再発を予防する能力があることを指す。
語は、化合物が不整脈エピソードを停止させるか又はそ
のひどさを軽減するかのいずれかの能力があること並び
に化合物が予防的に投与されたときに不整脈エピソード
の再発を予防する能力があることを指す。
経口投与のためには化合物は固体又は液体製剤、例え
ばカプセル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、懸
濁液、又は乳化液に処方できる。固体単位投与形は、通
常のゼラチン型のカプセルであり得、例えば表面活性
剤、潤滑剤、及び不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、及
びコーンスターチを含有するか又はこれらは持続放出製
剤であり得る。別の具体的に於いて式Ｉの化合物は慣用
の錠剤基材、例えば乳糖、庶糖、及びコーンスターチを
結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ、又はゼ
ラチン、崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉、又はアルギン酸、
及び潤滑剤、例えばステアリン酸又はステアリン酸マグ
ネシウムと組合わせたものと共に錠剤化出来る。液体製
剤は活性成分を水性又は非水性の製薬学的に受け入れら
れる溶媒中に溶解することによって作られ、溶媒もまた
懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び防腐剤をこの技術で知ら
れるように含有することが出来る。
ばカプセル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、懸
濁液、又は乳化液に処方できる。固体単位投与形は、通
常のゼラチン型のカプセルであり得、例えば表面活性
剤、潤滑剤、及び不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、及
びコーンスターチを含有するか又はこれらは持続放出製
剤であり得る。別の具体的に於いて式Ｉの化合物は慣用
の錠剤基材、例えば乳糖、庶糖、及びコーンスターチを
結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ、又はゼ
ラチン、崩壊剤、例えば馬鈴薯澱粉、又はアルギン酸、
及び潤滑剤、例えばステアリン酸又はステアリン酸マグ
ネシウムと組合わせたものと共に錠剤化出来る。液体製
剤は活性成分を水性又は非水性の製薬学的に受け入れら
れる溶媒中に溶解することによって作られ、溶媒もまた
懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び防腐剤をこの技術で知ら
れるように含有することが出来る。
非経口投与のためには化合物は生理学的に受け入れら
れる製薬担体中に溶解出来、そして溶液又は懸濁液とし
て投与される。適当な製薬担体の例は水、塩水、デキス
トロース溶液、フラクトース溶液、エタノール、又は動
物、植物、又は合成起源の油である。製薬担体はまた防
腐剤、緩衝液などをこの技術で知られるように含有でき
る。
れる製薬担体中に溶解出来、そして溶液又は懸濁液とし
て投与される。適当な製薬担体の例は水、塩水、デキス
トロース溶液、フラクトース溶液、エタノール、又は動
物、植物、又は合成起源の油である。製薬担体はまた防
腐剤、緩衝液などをこの技術で知られるように含有でき
る。
次の実施例は本発明を更に説明するために与えられる
がどのようなことがあっても本発明を限定するものとは
解釈されるべきではない。
がどのようなことがあっても本発明を限定するものとは
解釈されるべきではない。
実施例 Ｉ この実施例の目的は式IVに記載されたアリールピペリ
ドイル中間体の製造方法の一つを説明するものである。
ドイル中間体の製造方法の一つを説明するものである。
トルエン（100ml）中の４−フルオロフェニル−４−
ピペリジニルメタノン（20.7g、99.7ミリモル）及び１
−ブロモ−２−フェニルエタン（20.3g、110ミリモル）
の溶液を作り、重炭酸カリウム（40g、400ミリモル）及
びヨウ化カリウム（触媒量）で処理する。生じる混合物
を次に72時間還流した。トルエン（100ml）を加え、生
じるスラリーを濾過し、濾液を塩化水素でエーテル中で
処理して白色固体を得る。固体をメタノール／ブタノン
から再結晶して４−フルオロフェニル［１−（２−フェ
ニルエチル−）−４−ピペリジニル］メタノン一塩酸塩
（18.9g、55％）を白色結晶として生成する。融点256〜
258℃。
ピペリジニルメタノン（20.7g、99.7ミリモル）及び１
−ブロモ−２−フェニルエタン（20.3g、110ミリモル）
の溶液を作り、重炭酸カリウム（40g、400ミリモル）及
びヨウ化カリウム（触媒量）で処理する。生じる混合物
を次に72時間還流した。トルエン（100ml）を加え、生
じるスラリーを濾過し、濾液を塩化水素でエーテル中で
処理して白色固体を得る。固体をメタノール／ブタノン
から再結晶して４−フルオロフェニル［１−（２−フェ
ニルエチル−）−４−ピペリジニル］メタノン一塩酸塩
（18.9g、55％）を白色結晶として生成する。融点256〜
258℃。
実施例 II この実施例の目的は式Ｉによって定義されるピペリジ
ニルイミダゾールの製造のための一方法を実証すること
である。
ニルイミダゾールの製造のための一方法を実証すること
である。
実施例Ｉで製造された４−フルオロフェニル［１−
（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］メタノン
（17.5g、56.2ミリモル）及びイミダゾール（3.83g、5
6.3ミリモル）の溶液をジメチルスルホキシド（90ml）
中で調製し、炭酸カリウム（8.7g、63ミリモル）で処理
し、そしてアルゴン下で120℃で48時間撹拌した。冷却
した溶液を冷水中に注ぎ（１立）、そして生じるスラリ
ーを濾過し白色固体を得た。固体をジクロロメタン中に
溶解し、水で２回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして蒸
発して褐色の固体を得た（18.8g）。この固体をシリカ
ゲル上でアセトンで溶離してクロマトグラフィーにか
け、白色固体として生成物を得た（9.9g、27ミリモル、
49％）。これを２−ブタノン／ヘキサンから再結晶して
［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニル］［１
−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］メタノ
ンを白色結晶性物質として生成した（23％）。融点143
〜144.5℃。
（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］メタノン
（17.5g、56.2ミリモル）及びイミダゾール（3.83g、5
6.3ミリモル）の溶液をジメチルスルホキシド（90ml）
中で調製し、炭酸カリウム（8.7g、63ミリモル）で処理
し、そしてアルゴン下で120℃で48時間撹拌した。冷却
した溶液を冷水中に注ぎ（１立）、そして生じるスラリ
ーを濾過し白色固体を得た。固体をジクロロメタン中に
溶解し、水で２回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして蒸
発して褐色の固体を得た（18.8g）。この固体をシリカ
ゲル上でアセトンで溶離してクロマトグラフィーにか
け、白色固体として生成物を得た（9.9g、27ミリモル、
49％）。これを２−ブタノン／ヘキサンから再結晶して
［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニル］［１
−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］メタノ
ンを白色結晶性物質として生成した（23％）。融点143
〜144.5℃。
実施例 III この実施例の目的はＸがヒドロキシメチレン基を表わ
す式Ｉで記載されるピペリジニルイミダゾールを製造す
る一方法を例示することである。
す式Ｉで記載されるピペリジニルイミダゾールを製造す
る一方法を例示することである。
メタノール（350ml）中の［４−（1H−イミダゾール
−１−イル）フェニル］［１−（２−フェニルエチル）
−４−ピペリジニル］メタノン（5.00g、13.9ミリモ
ル）の撹拌溶液に０℃で一度に水素化ホウ素ナトリウム
（600mg、15.9ミリモル）を加えた。２時間撹拌後、溶
液をシリカゲルの詰めものを通して濾過し、次に濃縮し
て琥珀色の油を得た。油を酢酸エチル中に溶解し、２回
水で洗浄し、塩水で一度洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そ
して褐色の固体に蒸発した（4.5g）。固体を２−ブタノ
ンから３回再結晶してα−［４−（1H−イミダゾール−
１−イル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル−４
−ピペリジンメタノールをバニラ色の粉末として得た
（1.6g、32％）。融点162〜163℃。
−１−イル）フェニル］［１−（２−フェニルエチル）
−４−ピペリジニル］メタノン（5.00g、13.9ミリモ
ル）の撹拌溶液に０℃で一度に水素化ホウ素ナトリウム
（600mg、15.9ミリモル）を加えた。２時間撹拌後、溶
液をシリカゲルの詰めものを通して濾過し、次に濃縮し
て琥珀色の油を得た。油を酢酸エチル中に溶解し、２回
水で洗浄し、塩水で一度洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そ
して褐色の固体に蒸発した（4.5g）。固体を２−ブタノ
ンから３回再結晶してα−［４−（1H−イミダゾール−
１−イル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル−４
−ピペリジンメタノールをバニラ色の粉末として得た
（1.6g、32％）。融点162〜163℃。
実施例 IV この実施例の目的は式IVの中間体を製造する方法を例
示することである。
示することである。
４−フルオロフェニル−−４−ピペリジニルメタノン
一塩酸塩（27.5g、113ミリモル）及び１−ブロモ−２−
（３′,4′−ジメトキシフェニル）−エタン（27.3g、1
11ミリモル）の溶液をN,N−ジメチルホルムアミド（400
ml）中で製造し、炭酸カリウム（30.0g、217ミリモル）
及びヨウ化カリウム（触媒量）で処理し、そしてアルゴ
ン下で95℃で20時間撹拌した。冷却溶液を濃縮し水中に
注いだ。この水性懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。
一緒にした有機層を乾燥し（MgSO4）、シリカゲルの詰
めものを通して濾過し、そして酢酸エチル中の塩化水素
で処理し、白色固体を得た。この固体を２−プロパノー
ルから再結晶し、白色結晶として（４−フルオロフェニ
ル）［１−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］−４−ピペリジニル］メタノン塩酸塩を得た（24.0
g、53％）。融点200〜201℃。
一塩酸塩（27.5g、113ミリモル）及び１−ブロモ−２−
（３′,4′−ジメトキシフェニル）−エタン（27.3g、1
11ミリモル）の溶液をN,N−ジメチルホルムアミド（400
ml）中で製造し、炭酸カリウム（30.0g、217ミリモル）
及びヨウ化カリウム（触媒量）で処理し、そしてアルゴ
ン下で95℃で20時間撹拌した。冷却溶液を濃縮し水中に
注いだ。この水性懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。
一緒にした有機層を乾燥し（MgSO4）、シリカゲルの詰
めものを通して濾過し、そして酢酸エチル中の塩化水素
で処理し、白色固体を得た。この固体を２−プロパノー
ルから再結晶し、白色結晶として（４−フルオロフェニ
ル）［１−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］−４−ピペリジニル］メタノン塩酸塩を得た（24.0
g、53％）。融点200〜201℃。
実施例 Ｖ この実施例の目的はＹがピリジニルアルキル基を表わ
す式IVの中間体を製造する方法を例示することである。
す式IVの中間体を製造する方法を例示することである。
水（20ml）中の４−フルオロフェニル−４−ピペリジ
ニルメタノン一塩酸塩（5.00g、20.5ミリモル）及び４
−ピコリルクロライド塩酸塩（3.36g、20.5ミリモル）
の撹拌溶液に炭酸カリウム（7.10g、51.4ミリモル）を
加えた。アセトニトリル（20ml）を加え、溶液を20時間
還流した。冷却溶液を濾過し、濃縮し、生じる油を水と
ジクロロメタンの間で分配した。層を分離し水層をジク
ロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を乾燥（MgSO
4）し、そしてシリカゲルの詰めものを通して濾過した
（酢酸エチルで溶離）。溶出物を濃縮し、生じる固体を
２−プロパノールから再結晶し（４−フルオロフェニ
ル）［１−［２−（４−ピリジニル）メチル］−４−ピ
ペリジニル］メタノンを白色粉末（3.0g、49％）として
生成した。融点139〜140℃。
ニルメタノン一塩酸塩（5.00g、20.5ミリモル）及び４
−ピコリルクロライド塩酸塩（3.36g、20.5ミリモル）
の撹拌溶液に炭酸カリウム（7.10g、51.4ミリモル）を
加えた。アセトニトリル（20ml）を加え、溶液を20時間
還流した。冷却溶液を濾過し、濃縮し、生じる油を水と
ジクロロメタンの間で分配した。層を分離し水層をジク
ロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を乾燥（MgSO
4）し、そしてシリカゲルの詰めものを通して濾過した
（酢酸エチルで溶離）。溶出物を濃縮し、生じる固体を
２−プロパノールから再結晶し（４−フルオロフェニ
ル）［１−［２−（４−ピリジニル）メチル］−４−ピ
ペリジニル］メタノンを白色粉末（3.0g、49％）として
生成した。融点139〜140℃。
実施例 VI この実施例の目的は式Ｉのピペリジニルイミダゾール
の製造方法を例示することである。
の製造方法を例示することである。
（４−フルオロフェニル）［１−［２−（3,4−ジメ
トキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノ
ン（15.7g、42.3ミリモル）及びイミダゾール（2.9g、4
2.6ミリモル）の溶液をメモリスルオキシド（60ml）中
で作り、炭酸カリウム（6.78g、49.1ミリモル）で処理
し、アルゴン下で120℃で70時間撹拌した。冷却溶液を
水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機
層を水で２回洗浄し、塩水で一度洗浄し、乾燥し（MgSO
4）、そしてシリカゲルの詰めものを通して濾過した
（アセトンで溶離）。溶質物を濃縮し、生じる固体を酢
酸エチルから再結晶して［４−（1H−イミダゾール−１
−イル）フェニル］［１−［２−（3,4−ジメトキシフ
ェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノンを白色
結晶として生成した（4.1g、23％）。融点135〜136℃。
トキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノ
ン（15.7g、42.3ミリモル）及びイミダゾール（2.9g、4
2.6ミリモル）の溶液をメモリスルオキシド（60ml）中
で作り、炭酸カリウム（6.78g、49.1ミリモル）で処理
し、アルゴン下で120℃で70時間撹拌した。冷却溶液を
水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機
層を水で２回洗浄し、塩水で一度洗浄し、乾燥し（MgSO
4）、そしてシリカゲルの詰めものを通して濾過した
（アセトンで溶離）。溶質物を濃縮し、生じる固体を酢
酸エチルから再結晶して［４−（1H−イミダゾール−１
−イル）フェニル］［１−［２−（3,4−ジメトキシフ
ェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノンを白色
結晶として生成した（4.1g、23％）。融点135〜136℃。
実施例 VII この実施例の目的はＸがCOを表わす式Ｉのピペリジニ
ルイミダゾールを製造する方法を例示することである。
ルイミダゾールを製造する方法を例示することである。
（４−フルオロフェニル）［１−［２−（４−ピリジ
ニル）メチル］−４−ピペリジニル］メタノン（24.9
g、83.5ミリモル）及びイミダゾール（5.70g、83.7ミリ
モル）の溶液をメチルスルホキシド（150ml）中で作
り、炭酸カリウム（13.6g、98.6ミリモル）で処理し、
アルゴン下で120℃で70時間撹拌した。冷却溶液を水に
注ぎ３回ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層
を乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。生じる固体をシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（100×150mm）
アセトンで溶離した。適当なフラクションを一緒にし、
そして濃縮して固体を生成し、これを酢酸エチルから再
結晶して［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル］［１−（４−ピリジルメチル）−４−ピペリジニ
ル］メタノン（19.5g、67％）を得た。融点121〜122
℃。
ニル）メチル］−４−ピペリジニル］メタノン（24.9
g、83.5ミリモル）及びイミダゾール（5.70g、83.7ミリ
モル）の溶液をメチルスルホキシド（150ml）中で作
り、炭酸カリウム（13.6g、98.6ミリモル）で処理し、
アルゴン下で120℃で70時間撹拌した。冷却溶液を水に
注ぎ３回ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層
を乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。生じる固体をシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（100×150mm）
アセトンで溶離した。適当なフラクションを一緒にし、
そして濃縮して固体を生成し、これを酢酸エチルから再
結晶して［４−（1H−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル］［１−（４−ピリジルメチル）−４−ピペリジニ
ル］メタノン（19.5g、67％）を得た。融点121〜122
℃。
実施例 VIII この実施例の目的はＸがCHOHを表わす式Ｉのピリジニ
ルイミダゾールを製造する方法を例示することである。
ルイミダゾールを製造する方法を例示することである。
メタノール（100ml）中の［４−（1H−イミダゾール
−１−イル）フェニル］［１−［２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノン
（5.90g、14.1ミリモル）の０℃に於ける撹拌溶液に等
しく３回に分けて水素化ホウ素ナトリウム（1.80g、47.
6ミリモル）を24時間かけて加えた。水を加え、溶液を
白色懸濁液に濃縮した。この水性懸濁液をジクロロメタ
ンで２回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（MgS
O4）、シリカゲルの詰めものを通して濾過した（アセト
ンで溶離）。溶出物を濃縮し、生じる固体をテトラヒド
ロフランから再結晶しα−［４−（1H−イミダゾール−
１−イル）フェニル］−１−［２−（3,4−ジメトキシ
フェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール（2.9
g、49％）を得た。融点59〜60℃。
−１−イル）フェニル］［１−［２−（3,4−ジメトキ
シフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノン
（5.90g、14.1ミリモル）の０℃に於ける撹拌溶液に等
しく３回に分けて水素化ホウ素ナトリウム（1.80g、47.
6ミリモル）を24時間かけて加えた。水を加え、溶液を
白色懸濁液に濃縮した。この水性懸濁液をジクロロメタ
ンで２回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（MgS
O4）、シリカゲルの詰めものを通して濾過した（アセト
ンで溶離）。溶出物を濃縮し、生じる固体をテトラヒド
ロフランから再結晶しα−［４−（1H−イミダゾール−
１−イル）フェニル］−１−［２−（3,4−ジメトキシ
フェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール（2.9
g、49％）を得た。融点59〜60℃。
実施例 IX この実施例の目的はＸがCHOHで表わされる式Ｉのピペ
リジニルイミダゾールの製造の方法を例示することであ
る。
リジニルイミダゾールの製造の方法を例示することであ
る。
メタノール（100ml）中の［４−（1H−イミダゾール
−１−イル）フェニル］［１−（４−ピリジルメチル）
−４−ピペリジニル］メタノン（5.70g、16.5ミリモ
ル）の０℃に於ける撹拌溶液に24時間をかけて水素化ホ
ウ素ナトリウム（2.1g、56ミリモル）を３回ずつ等しい
量で加えた。水を加え溶液を白色懸濁液に濃縮した。こ
の水性懸濁液を３回ジクロロメタンで抽出した。一緒に
した有機層を乾燥し（MgSO4）、シリカゲルの詰めもの
を通して濾過した（アセトンで溶離）。溶質物を濃縮
し、生じる固体をテトラヒドロフランから再結晶し、所
望の生成物α−［４−（1H−イミダゾール−１−イル）
フェニル］−１−（４−ピリジルメチル）−４−ピペリ
ジンメタノール（2.5g、43％）を得た。融点174〜175
℃。
−１−イル）フェニル］［１−（４−ピリジルメチル）
−４−ピペリジニル］メタノン（5.70g、16.5ミリモ
ル）の０℃に於ける撹拌溶液に24時間をかけて水素化ホ
ウ素ナトリウム（2.1g、56ミリモル）を３回ずつ等しい
量で加えた。水を加え溶液を白色懸濁液に濃縮した。こ
の水性懸濁液を３回ジクロロメタンで抽出した。一緒に
した有機層を乾燥し（MgSO4）、シリカゲルの詰めもの
を通して濾過した（アセトンで溶離）。溶質物を濃縮
し、生じる固体をテトラヒドロフランから再結晶し、所
望の生成物α−［４−（1H−イミダゾール−１−イル）
フェニル］−１−（４−ピリジルメチル）−４−ピペリ
ジンメタノール（2.5g、43％）を得た。融点174〜175
℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン イー．コールナー アメリカ合衆国 45236 オハイオ州 シンシナチ ヘイバーヒル レーン 8762 (72)発明者 タン リ アメリカ合衆国 45237 オハイオ州 シンシナチ キャッスルトン プレイス 7519 (72)発明者 デイビッド エー．ヘイ アメリカ合衆国 45249 オハイオ州 シンシナチ ビレッジ ブルック コー ト 11473 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/10 C07D 401/14 ＣＡ ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】式 〔式中ＸはCO又はCHOHを表わし、ｍは１〜５の整数であ
り、R1は水素又はC1-4アルキルであり、Ｙは式 のアリール置換基であり、ここでＲは一価の置換基であ
り、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン又は水素
により表わされるか、又はＲは二価の置換基であり3,4
−メチレンジオキシ又は3,4−エチレンジオキシ基によ
り表わされる〕の化合物又は製薬上受け入れられるその
酸付加塩。 - 【請求項２】式 〔式中R1は水素又はC1-4アルキルであり、Ｘはカルボニ
ルであり、Ｚはアミノ保護基である〕の化合物。 - 【請求項３】式 〔式中ＸはCO又はCHOHを表わし、ｍは１〜５の整数であ
り、R1は水素又はC1-4アルキルであり、Ｙは式 のアリール置換基の一つによって表わされ、ここでＲは
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン及び水素によ
り表わされ、又はＲは二価の置換基であり3,4−メチレ
ンジオキシ又は3,4−エチレンジオキシ基により表わさ
れる〕の化合物又は製薬上受け入れられるその酸付加塩
を製造する方法に於いて ａ）式 〔式中Ａはハロゲン原子である〕のピペリドイル誘導体
を式 〔式中Ｙ及びｍは上に定義に定義の通りであり、Ｂはハ
ロゲン原子である〕のアラルキルハライドとのＮ−アル
キル化反応にかけ、それによって式 〔式中Ｙ、ｍ、及びＡは上に定義の通りである〕のピペ
リドイル中間体を生成し、 ｂ）このピペリドイル中間体を式 〔式中R1は上に定義の通りである〕のイミダゾールとの
Ｎ−アリール化にかけてそれによってＸがCOにより表わ
される式Ｉの化合物を製造し、そして ｃ）必要ならば、段階（ｂ）で生じた生成物を、ＸがCH
OHで表わされるべきときに、還元反応にかけてもよいこ
とからなる方法。 - 【請求項４】式 〔式中ＸはCO又はCHOHを表わし、ｍは１〜５の整数であ
り、R1は水素又はC1-4アルキルであり、Ｙは式 のアリール置換基の一つによって表わされ、ここでＲは
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン及び水素によ
り表わされるか、又はＲは二価の置換基であり3,4−メ
チレンジオキシ又は3,4−エチレンジオキシ基により表
わされる〕の化合物又は製薬上受け入れられるその酸付
加塩を製造する方法に於いて ａ）式 〔式中Ｚは適当な保護基を表わし、Ａはハロゲン原子を
表わす〕の保護されたピペリドイル誘導体を式 〔式中R1は上の通りである〕のイミダゾールとのＮ−ア
リール化反応にかけて、それによって式 〔式中R1及びＺは上に定義の通りである〕の中間体を生
成し、 ｂ）この中間体をＺによって表わされる保護基を除去
し、その位置に水素原子を残す役目をする脱保護反応に
かけ、次に ｃ）この脱保護中間体を式 〔式中Ｙ及びｍは上に定義の通りであり、Ｂはハロゲン
原子である〕のアラルキルハライドとのＮ−アルキル化
反応にかけ、それによってＸがCOによって表わされる式
Ｉによる化合物を生成し、そして ｄ）必要ならば、段階（ｃ）の最終生成物中でＸがCHOH
により表わされるべきときは還元反応にかけてもよいこ
とからなる方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/248,768 US4868194A (en) | 1988-09-23 | 1988-09-23 | Imidazole antiarrhythmics |
| US248,768 | 1988-09-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02124885A JPH02124885A (ja) | 1990-05-14 |
| JP2852536B2 true JP2852536B2 (ja) | 1999-02-03 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1243564A Expired - Fee Related JP2852536B2 (ja) | 1988-09-23 | 1989-09-21 | イミダゾール抗不整脈剤 |
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-
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