JP4332902B2 - 新規ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

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Description

発明の背景
本発明は新規なジヒドロピリジン誘導体及び医薬品としてのジヒドロピリジン誘導体の使用に関するものである。脳梗塞、脳出血（クモ膜下出血を含む）などの発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、脳血管性痴呆及びALSなどの進行性脳変性疾患（progress neurodegenerative disease）、頭部損傷による神経障害、脊髄損傷や糖尿病あるいは閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、手術後の痛み、偏頭痛、内臓痛などの種々の痛み、気管支喘息、不安定狭心症および過敏性大腸炎症疾患などの心因性ストレスが関与する種々の疾患、気分障害及びエタノール嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状などの病態時にＮ型カルシウムチャンネルの活性化の関与が示されており、本発明の化合物はそのＮ型カルシウムチャンネル活性化に対する阻害作用を示し、これにより上記疾患の治療薬として有用な化合物に関する。
カルシウムチャンネルは現在Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ型サブタイプに分類され、各サブタイプは臓器特異的に分布している。特にＮ型カルシウムチャンネルは、中枢神経、末梢神経及び副腎随質細胞に広く分布しており、神経細胞死、血中カテコラミン動態制御、知覚などの感覚制御に関与していることが知られている。
Ｎ型カルシウムチャンネルを選択的に阻害するペプチド、オメガコノトキシンGVIAおよびそのオメガコノトキシンMVIIAは脳スライス標本からの興奮性神経伝達物質の放出を抑制し、動物実験においても脳血管障害時の神経細胞壊死の進展を防止することが確認されており、臨床的にＮ型カルシウムチャンネル阻害作用を持つ化合物は脳梗塞、脳出血（クモ膜下出血を含む）などの発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、脳血管性痴呆及びALSなどの進行性脳変性疾患、頭部損傷による神経障害の治療に有効であると考えられている。また、オメガコノトキシンMVIIAはホルマリン惹起疼痛、ホットプレート疼痛、末梢神経ニューロパチーによる疼痛等を動物実験で抑制することが確認されていることから、臨床的に脊髄損傷、糖尿病あるいは閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、手術後の痛み、偏頭痛、内臓痛などの種々の痛みに有効であると考えられている。さらに、オメガコノトキシンGVIAは培養交感神経節細胞からのカテコラミン放出、支配神経の電気刺激による摘出血管の収縮反応、イヌ副腎随質からのカテコラミン分泌亢進等を抑制することから、Ｎ型カルシウムチャンネル阻害作用を持つ化合物は臨床的に気管支喘息、不安定狭心症および過敏性大腸炎症疾患などの心因性ストレスが関与する種々の疾患に有効と考えられている（Neuropharmacol.,32,1141（1993））。
これまでＮ型カルシウムチャンネルに選択的に作用する幾つかのペプチド性および非ペプチド性の化合物が開示されているが（例えばWO 9313128）、いずれも実際の薬剤としての使用には至っていない。また、これまでのＮ型カルシウムチャネルに作用する化合物はＮ型以外のカルシウムチャネルにも作用を示すものがあり（British Journal of Pharmacology. 122（1）37-42, 1997）、例えば降圧作用に非常に関連のあるＬ型カルシウムチャネルに対しても拮抗作用を示す化合物はＮ型拮抗薬の適応症（脳卒中、神経痛、末期癌や脊髄損傷時の痛み止めなど）には禁忌であった。
発明の開示
本発明はＮ型カルシウムチャンネルに選択的に拮抗作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、脳梗塞、脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、進行性脳変性疾患、頭部損傷による神経障害、閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、手術後の痛み、偏頭痛、内臓痛、気管支喘息、不安定狭心症、過敏性大腸炎症疾患、薬物嗜癖禁断症状いずれかの治療剤を提供することを目的とする。
本発明の上記及び他の目的は、以下の記載及び実施例から明らかとなるであろう。
本発明者らは、上記の課題を解決するために、種々のジヒドロピリジン誘導体を合成し、新規に合成した化合物及び公知のジヒドロピリジン誘導体についてそのＮ型カルシウム電流阻害作用を調べた結果、ある特定の新規なジヒドロピリジン誘導体が選択的に優れたＮ型カルシウムチャンネル拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成するにいたった。
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で示されるジヒドロピリジン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
Figure 0004332902
〔Ａは下記一般式（２）、１−ナフチル、２−ナフチル、チオフェン−２−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イルのいずれかを表し、
Figure 0004332902
（式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5はそれぞれ同じでも異なっても良く、
水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、またはアロイル基を表し、
Ｒ2、Ｒ4はそれぞれ同じでも異なっても良く、
水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、またはアロイル基を表す。）
Ｂはカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、カルボキシル基を表し、
Ｃは水素原子、メチル基、エチル基、ジメトキシメチル基を表し、
Ｄは水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アリール低級アルキル基を表し、
Ｅは水素原子、メチル基、エチル基、ジメトキシメチル基、シアノ基を表し、
Ｆは下記一般式（３）、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イルのいずれかを表し、
Figure 0004332902
（式中Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ同じでも異なっても良く、
水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、またはアロイル基を表す。）
Ｘは原子間結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−を表し、
Ｙは下記一般式（４）〜（１３）のいずれかを表す。
Figure 0004332902
但し、Ｒ1〜Ｒ3はいずれか二つが結合して環を形成してもよい。］
本発明では、上記一般式（１）において、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＸが上記と同じであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ同じでも異なっても良く、
水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシカルボニル基を表わし、但し、Ｒ2またはＲ4のいずれかは必ずニトロ基であり、
Ｂはカルバモイル基、ニトロ基、アセチル基を表し、
Ｆは一般式（３）、シクロヘキシル基、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イルのいずれかを表し、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ同じでも異なっても良く、
水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、または低級アルコキシカルボニル基を表し、
Ｙが一般式（４）〜（１２）のいずれかを表わす化合物をも提供する。
また本発明は、下記一般式（１）で示されるジヒドロピリジン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするＮ型カルシウムチャンネル拮抗剤を提供する。
Figure 0004332902
〔Ａは下記一般式（２）、１−ナフチル、２−ナフチル、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イルのいずれかを表し、
Figure 0004332902
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ同じでも異なっても良く、
水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、またはアロイル基を表す。）
Ｂはカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、カルボキシル基を表し、
Ｃは水素原子、メチル基、エチル基、ジメトキシメチル基を表し、
Ｄは水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アリール低級アルキル基を表し、
Ｅは水素原子、メチル基、エチル基、ジメトキシメチル基、シアノ基を表し、
Ｆは下記一般式（３）、シクロヘキシル基、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イルのいずれかを表し、
Figure 0004332902
（式中Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ同じでも異なっても良く、
水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、またはアロイル基を表す。）
Ｘは原子間結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−を表し、
Ｙは下記一般式（４）〜（１６）のいずれかを表し、
Figure 0004332902
但し、Ｒ1〜Ｒ3はいずれか二つが結合して環を形成してもよい。］
さらに本発明は、又、上記ジヒドロピリジン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする脳梗塞、脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、進行性脳変性疾患、頭部損傷による神経障害、閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、手術後の痛み、偏頭痛、内臓痛、気管支喘息、不安定狭心症、過敏性大腸炎症疾患、薬物嗜癖禁断症状いずれかの治療剤を提供する。
本発明は、又、上記ジヒドロピリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩と担体及び／又は希釈剤とを含有する医薬組成物をも提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明に於ける「低級」という語は、炭素数が１〜６の基を示す。アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルカノイル基の成分としてのアルキル基は直鎖もしくは分岐鎖状であることができる。メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、セカンダリー及びターシャリーブチル基がそのようなアルキル基の例である。これらのうち、炭素数が１〜３の基が好ましい。アリール低級アルコキシ基は例えばベンジルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。アリール基の例はフェニル及び置換されたフェニル基でありハロゲン、アルキル及びアルコキシが特に置換基として考えられる。アロイル基の例としてはベンゾイル基、ピリジルカルボニル基等が挙げられる。
本発明の上記ジヒドロピリジン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするＮ型カルシウムチャンネル拮抗剤、脳梗塞、脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、進行性脳変性疾患、頭部損傷による神経障害、閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、手術後の痛み、偏頭痛、内臓痛、気管支喘息、不安定狭心症、過敏性大腸炎症疾患、薬物嗜癖禁断症状いずれかの治療剤、医薬中一般式（２）のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5がそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシカルボニル基であることが好ましい。
又、上記一般式（１）中、Ａが一般式（２）で示され（但し、式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子を、Ｒ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基を表す。）、Ｂがカルボキシル基であり、Ｃがメチル基、Ｄが水素原子、Ｅがメチル基、Ｆがフェニル基、Ｘが原子間結合、Ｙが一般式（１１）であるであるものも好ましい。
本発明では、一般式（２）のＲ1、Ｒ3、Ｒ5がそれぞれ同じでも異なっても良く、
水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシカルボニル基を表し、
Ｒ2、Ｒ4がそれぞれ同じでも異なっても良く、
水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシカルボニル基である一般式（１）記載のジヒドロピリジン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい（好ましい態様Ｉ）。
ここで、Ｄが水素原子、Ｘが原子間結合、Ｙが一般式（１１）であるのが好ましい。
さらにＢがカルボキシル基であるのが好ましい。
又、好ましい態様Ｉにおいて、Ａが一般式（２）で示され（但し、式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子を、Ｒ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基を表す）、Ｂがカルボキシル基、Ｃがメチル基、Ｄが水素原子、Ｅがメチル基、Ｆがフェニル基、Ｘが原子間結合であるのが好ましい。
又、Ａが一般式（２）で示され（但し、式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子を、Ｒ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基を表す）、Ｂがカルボキシル基、Ｃがメチル基、Ｄが水素原子、Ｅがメチル基、Ｆがフェニル基、Ｙが一般式（１１）であるのが好ましい。
ここで、Ａが一般式（２）で示され（但し、式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子を、Ｒ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基を表す）、Ｃがメチル基、Ｅがメチル基であるのが好ましい。
又、Ａが一般式（２）で示され（但し、式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子を、Ｒ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基を表す）、Ｃが水素原子、またはメチル基、Ｆがフェニル基であるのが好ましい。
好ましい態様Ｉにおいて、Ａが一般式（２）で示され（但し、式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子を、Ｒ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基を表す）、Ｂがカルボキシル基、Ｃがメチル基、Ｅがメチル基、Ｆがフェニル基、Ｘが原子間結合、Ｙが一般式（１１）であるのが好ましい。
又、Ａが一般式（２）で示され（但し、式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子を、Ｒ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基を表す）、Ｅがメチル基、Ｆがフェニル基であるのが好ましい。
又、Ａが一般式（２）で示され（但し、式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子を、Ｒ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基を表す）、Ｃがメチル基、Ｅがメチル基、Ｆがフェニル基であるのが好ましい。
又、Ｃがメチル基、Ｅがメチル基、Ｆがフェニル基であるのが好ましい。
さらに、Ａが一般式（２）で示され（但し、式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子を、Ｒ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基を表す）であるのが好ましい。
上記一般式（１）において、Ａが一般式（２）で示され（式中Ｒ1、Ｒ3はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、またはアロイル基を表し、
Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、またはアロイル基を表し、Ｒ4、Ｒ5は水素原子を表す。但し、Ｒ1〜Ｒ3はいずれか二つが結合して環を構成しても良い。）、Ｂがカルボキシル基、Ｃがメチル基、Ｄが水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アリール低級アルキル基、Ｅがメチル基、Ｆは一般式（３）で表され、式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アリール低級アルコキシ基、またはアロイル基を表し、
Ｘが原子間結合を表し、Ｙが一般式（５）、（１１）または（１２）を表すジヒドロピリジン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
本発明では、上記好ましいジヒドロピリジン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩を含有する、Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤、医薬組成物及び脳梗塞、脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、進行性脳変性疾患、頭部損傷による神経障害、閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、手術後の痛み、偏頭痛、内臓痛、気管支喘息、不安定狭心症、過敏性大腸炎症疾患、薬物嗜癖禁断症状いずれかの治療剤をも提供する。
本発明のジヒドロピリジン誘導体（１）は次に示した方法を用いることにより製造する事ができる。
例えば、Ｄが水素原子でＢがカルボキシル基であるジヒドロピリジン誘導体（1-1）は下記フローを用いて製造することができる。
Figure 0004332902
（式中Ａ、Ｆ、Ｘ、及びＹは、上記と同じである。）
すなわち、アルデヒド（１７）、３−アミノクロトン酸エステル（１８）及びアセト酢酸２−シアノエチルエステル（１９）を反応させることにより、またはアルデヒド（１７）とアセト酢酸エステル（２０）、３−アミノクロトン酸２−シアノエチルエステル（２１）を反応させることにより、ジヒドロピリジンジカルボン酸ジエステル（２２）を得ることができる。そして得られたジヒドロピリジンジカルボン酸ジエステルを例えば水酸化ナトリウム等の塩基にて処理すると、本発明のジヒドロピリジンカルボン酸誘導体（1-1）を製造することができる。
あるいは下記フローを用いて製造することもできる。
Figure 0004332902
すなわち、アルデヒド（１７）、アセト酢酸ベンジルエステル（２３）、３−アミノクロトン酸２−シアノエチルエステル（２１）を反応させることにより、ジヒドロピリジンジカルボン酸ベンジルエステルシアノエチルエステル（２４）を得ることができる。そして得られたエステル（２４）を酢酸エチル中パラジウム触媒の存在下で水素添加を行うと、ジヒドロピリジンジカルボン酸モノシアノエステル（２５）を得ることができる。これをアルコール（２６）とＷＳＣなどの縮合剤の存在下で反応させることにより、ジヒドロピリジンジカルボン酸ジエステル（２２）を得ることができる。そして得られたジヒドロピリジンジカルボン酸ジエステルを例えば水酸化ナトリウム等の塩基にて処理すると、本発明のジヒドロピリジンカルボン酸誘導体（1-1）を製造することができる。
またエステルの置換基がカルボキシル基置換シンナミルであるジヒドロピリジンカルボン酸誘導体（1-2）は次の方法によって製造できる。
Figure 0004332902
すなわちジヒドロピリジンジカルボン酸ジエステル（２８）をパラジウム触媒存在下でヘック反応を行ったのち、例えば水酸化ナトリウム等の塩基にて処理すると、本発明のジヒドロピリジンカルボン酸誘導体（1-2）を製造することができる。
また、Ｂがカルバモイル基であるジヒドロピリジン誘導体（1-3）は、アルデヒド（１７）、３−アミノクロトン酸エステル（１８）及びアセト酢酸アミド（３１）を反応させる下記フローにて製造することができる。
Figure 0004332902
（式中Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｘ、及びＹは、上記と同じである。）
また、Ｂがシアノ基であるジヒドロピリジン誘導体（1-4）は、アルデヒド（１７）アセト酢酸エステル（２０）、３−アミノクロトニトリル（３２）を反応させる下記フローにて製造することができる。
Figure 0004332902
また、Ｂがニトロ基であるジヒドロピリジン誘導体（1-5）は、アルデヒド（１７）、３−アミノクロトン酸エステル（１８）及びニトロアセトン（３３）を反応させる下記フローにて製造することができる。
Figure 0004332902
（式中Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｘ、及びＹは、上記と同じである。）
また、Ｂがアセチル基であるジヒドロピリジン誘導体（1-6）は、アルデヒド（１７）、３−アミノクロトン酸エステル（１８）及びアセチルアセトン（３４）を反応させる下記フローにて製造することができる。
Figure 0004332902
（式中Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｘ、及びＹは、上記と同じである。）
また、Ｄが水素原子以外の置換基で、Ｂがカルボキシル基であるジヒドロピリジン誘導体（1-7）は例えば次の様にして製造することができる。つまり、アルデヒド（１７）、３−アミノクロトン酸エステル（１８）及びアセト酢酸２−トリメチルシリルエチルエステル（３５）を反応させることにより、ジヒドロピリジンジカルボン酸ジエステル（３６）を得、これを例えば水素化ナトリウム等の塩基の存在下でハロゲン化アルキル等と作用させると（３７）が得られ、これを例えばフッ化テトラブチルアンモニウム等で処理すればＤが置換されたジヒドロピリジン誘導体（1-7）を製造することができる。
Figure 0004332902
（式中Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｘ、及びＹは、上記と同じである。）
また、Ｅが水素原子であるジヒドロピリジン誘導体（1-8）は例えばアセチレンカルボン酸エステル（３８）を出発原料とする下記フローにて製造することができる。
Figure 0004332902
（式中Ａ、Ｆ、Ｘ、及びＹは、上記と同じである。）
また、Ｃが水素原子であるジヒドロピリジン誘導体（1-9）は例えばアセチレンカルボン酸エステル（４１）を出発原料とする下記フローにて製造することができる。
Figure 0004332902
（式中Ａ、Ｆ、Ｘ、及びＹは、上記と同じである。）
また、ＣおよびＥがともに水素原子であるジヒドロピリジン誘導体（1-10）は例えばアセチレンカルボン酸エステル（３８）および（４１）を出発原料とする下記フローにて製造することができる。
Figure 0004332902
（式中Ａ、Ｆ、Ｘ、及びＹは、上記と同じである。）
また、Ｅがエチル基であるジヒドロピリジン誘導体（1-11）は例えば３−オキソ吉草酸エステル（４５）を出発原料とする下記フローにて製造することができる。
Figure 0004332902
（式中Ａ、Ｆ、Ｘ、及びＹは、上記と同じである。）
また、Ｃがエチル基であるジヒドロピリジン誘導体（1-12）は例えば３−オキソ吉草酸トリメチルシリルエステル（４７）を出発原料とする下記フローにて製造することができる。
Figure 0004332902
（式中Ａ、Ｆ、Ｘ、及びＹは、上記と同じである。）
また、Ｅがジメトキシメチル基であるジヒドロピリジン誘導体（1-13）は例えばケトエステル（４９）を出発原料とする下記フローにて製造することができる。
Figure 0004332902
（式中Ａ、Ｆ、Ｘ、及びＹは、上記と同じである。）
また、Ｅがシアノ基であるジヒドロピリジン誘導体（1-14）は下記フローにて製造することができる。すなわち、ジヒドロピリジンジエステル（５１）を酸処理後オキシム化、脱水反応、加水分解を行うことにより製造することができる。
Figure 0004332902
（式中Ａ、Ｆ、Ｘ、及びＹは、上記と同じである。）
出発原料として使用される３−アミノクロトン酸エステル（１８）はそれらが公知でないならば、次に示す方法等にて製造することができる。例えば、アルコール（２６）とジケテン（５４）と適当な塩基を加熱するとアセト酢酸エステル（２０）を得ることができる。これをアミンまたは酢酸アンモニウムと反応させることにより製造できる。
Figure 0004332902
（式中Ｄ、Ｆ及びＹは、上記と同じである。）
本発明の一般式（１）で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであれば良く、例えばアンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、モルホリン、ピペリジン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。
一般式（１）で示される化合物またはその塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散財、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、またはデボー剤にしてよく、普通の担体や希釈剤などの製剤助剤を用いて常法に従って製造する事ができる。例えば錠剤は、本発明の有効成分であるジヒドロピリジン誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤と混合することによって得られる。
一般式（１）で示される化合物またはその塩を有効成分とするＮ型カルシウムチャンネル拮抗剤は脳梗塞、脳出血（クモ膜下出血を含む）などの発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、脳血管性痴呆及びALSなどの進行性脳変性疾患（progress neurodegenerative disease）、頭部損傷による神経障害、脊髄損傷や糖尿病あるいは閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、手術後の痛み、偏頭痛、内臓痛などの種々の痛み、気管支喘息、不安定狭心症および過敏性大腸炎症疾患などの心因性ストレスが関与する種々の疾患、気分障害及びエタノール嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状の治療薬に利用できる。
上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜５ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用いる。
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様でありこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１ ２，６−ジメチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）２，６−ジメチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル４６５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル６５４ｍｇ（３．０１ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒド０．３０５ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール１５ｍｌ中、７０℃で１晩加熱撹拌した。減圧下で２−プロパノールを留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ２：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 ６７９ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ） 収率 ５１．１％
MS（ESI, m/z）443（M+H）+
1H-NMR（CDCl3）：2.36（6H, s）, 2.59（2H, t）, 4.20-4.32（2H, m）, 4.64-4.80（2H, m）, 5.03（1H, s）, 5.70（1H, s）, 6.23（1H, dt）, 6.50（1H, d）, 7.10-7.37（10H, m）
２）２，６−ジメチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
２，６−ジメチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル２０７ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍｌに溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。２規定塩酸を加えた後減圧下でメタノールを留去、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル１：１で洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量 １１９ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ） 収率 ６５．３％
MS（ESI, m/z）390（M+H）+
1H-NMR（DMSO-d6）：2.25（3H, s）, 2.29（3H, s）, 4.58-4.76（2H, m）, 4.94（1H, s）, 6.31（1H, dt）, 6.50（1H, d）, 7.06-7.40（10H, m）, 8.77（1H, s）, 11.66（1H, brd）
実施例２ ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル７８０ｍｇ（５．０３ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル１．０８７ｇ（５．００ｍｍｏｌ）と２−ニトロベンズアルデヒド７５５ｍｇ（５．００ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 １．４１ｇ（２．８９ｍｍｏｌ） 収率 ５７．７％
MS（ESI, m/z）510（M+Na）+
1H-NMR（CDCl3）：2.35（3H, s）, 2.36（3H, s）, 2.66（2H, t）, 4.09-4.32（2H, m）, 4.59-4.76（2H, m）, 5.71（1H, s）, 5.82（1H, s）, 6.22（1H, dt）, 6.48（1H, d）, 7.20-7.36（6H, m）, 7.43-7.54（2H, m）, 7.70（1H, d）
２）２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル８９４ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍｌに溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液３．５ｍｌを加え、室温で２．５時間撹拌した。２規定塩酸を加えた後減圧下でメタノールを留去、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ５０：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 ４５９ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）
収率 ５７．７％ MS（ESI, m/z）457（M+Na）+
1H-NMR（CDCl3）：2.32（3H, s）, 2.35（3H, s）, 4.58-4.74（2H, m）, 5.70（1H, s）, 5.80（1H, s）, 6.18（1H, dt）, 6.43（1H, d）, 7.18-7.32（6H, m）, 7.40-7.53（2H, m）, 7.64（1H, d）
実施例３ ４−（３−シアノフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル
１）４−（３−シアノフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル７８４ｍｇ（５．０５ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル１．０８３ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）と３−シアノベンズアルデヒド６６１ｍｇ（５．０４ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 １．６８ｇ（３．５８ｍｍｏｌ）
収率 ７２．０％ MS（ESI, m/z）490（M+Na）+
1H-NMR（CDCl3）：2.38（6H, s）, 2.62（2H, t）, 4-18-4.31（2H, m）, 4.64-4.79（2H, m）, 5.06（1H, s）, 5.81（1H, s）, 6.22（1H, dt）, 6.54（1H, d）, 7.24-7.38（6H, m）, 7.40-7.45（1H, m）, 7.55-7.62（2H, m）
２）４−（３−シアノフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−シアノフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル１．１６０ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍｌに溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。２規定塩酸を加えた後減圧下でメタノールを留去、水を加え固体を濾過した。水ついでヘキサン：酢酸エチル １：１で洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量 ７３７ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ） 収率 ７１．８％
MS（ESI, m/z）413（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.27（3H, s）, 2.31（3H, s）, 4.55-4.76（2H, m）, 4.96（1H, s）, 6.31（1H, dt）, 6.50（1H, d）, 7.20-7.62（9H, m）, 8.91（1H, s）, 11.78（1H, brd）
実施例４ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル７７６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル１．０８６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．５６６ｍｌ（５．０ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 １．５１４ｇ（３．１８ｍｍｏｌ） 収率 ６４％
MS（ESI, m/z）499（M+Na）+
1H-NMR（CDCl3）：2.37（6H, s）, 2.61（2H, t）, 4.19-4.33（2H, m）, 4.64-4.80（2H, m）, 5.01（1H, s）, 5.72（1H, bs）, 6.24（1H, dt）, 6.53（1H, d）, 7.11-7.38（9H, m）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル５０８ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）をメタノール１０．７ｍｌに溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液２．１４ｍｌを加え、室温で１３時間撹拌した。２規定塩酸を加えた後減圧下でメタノールを留去、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル １：１で洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量 ２８６ｍｇ（０．６７５ｍｍｏｌ） 収率 ６３％
MS（ESI, m/z）422（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.26（3H, s）, 2.30（3H, s）, 4.59-4.77（2H, m）, 4.93（1H, s）, 6.32（1H, dt）, 6.51（1H, d）, 7.10-7.41（9H, m）, 8.85（1H, s）
実施例５ ４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル７７６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル１０８６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）と２，３−ジクロロベンズアルデヒド８７５ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 １．７４５ｇ（３．４２ｍｍｏｌ） 収率 ６８％
MS（ESI, m/z）533（M+Na）+
1H-NMR（CDCl3）：2.33（6H, s）, 2.63（2H, t）, 4.23（2H, t）, 4.62-4.76（2H, m）, 5.48（1H, s）, 5.75（1H, bs）, 6.19（1H, dt）, 6.47（1H, d）, 7.04-7.35（8H, m）
２）４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル５５６ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）より実施例４の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 １６７ｍｇ（０．３６４ｍｍｏｌ）収率 ３３％
MS（ESI, m/z）456（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.22（3H, s）, 2.25（3H, s）, 4.54-4.70（2H, m）, 5.35（1H, s）, 6.23（1H, dt）, 6.39（1H, d）, 7.20-7.39（8H, m）, 8.82（1H, s）
実施例６ ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル４６６ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル６５２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）と３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド５２２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ７６５ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ） 収率 ５０％
MS（ESI, m/z）533（M+Na）+
1H-NMR（CDCl3）：2.38（6H, s）, 2.60（2H, t）, 4.20-4.29（2H, m）, 4.68-4.74（2H, m）, 5.08（1H, s）, 5.75（1H, bs）, 6.22（1H, dt）, 6.53（1H, d）, 7.22-7.54（9H, m）
２）４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル７５６ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）より実施例４の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 １８６ｍｇ（０．４０７ｍｍｏｌ） 収率 ２７％
MS（ESI, m/z）456（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.27（3H, s）, 2.31（3H, s）, 4.58-4.74（2H, m）, 5.01（1H, s）, 6.30（1H, dt）, 6.49（1H, d）, 7.25-7.48（9H, m）, 8.90（1H, s）
実施例７ ４−（３−フルオロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）４−（３−フルオロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル５７８ｍｇ（３．７２ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル８１１ｍｇ（３．７３ｍｍｏｌ）と３−フルオロベンズアルデヒド０．３９ｍｌ（３．６８ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 １．１６２ｇ（２．５２ｍｍｏｌ） 収率 ６８．６％
MS（ESI, m/z）459（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.37（6H, s）, 2.62（2H, t）, 4.20-4.34（2H, m）, 4.65-4.82（2H, m）, 5.04（1H, s）, 5.76（1H, s）, 6.24（1H, dt, J=16Hz）, 6.53（1H, d, J=16Hz）, 6.79-6.87（1H, m）, 6.96-7.02（1H, m）, 7.08-7.22（2H, m）, 7.23-7.38（5H, m）
２）４−（３−フルオロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−フルオロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル１．１６２ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ８５８ｍｇ（２．１１ｍｍｏｌ） 収率 ８３．６％
MS（ESI, m/z）406（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.26（3H, s）, 2.30（3H, s）, 4.59-4.78（2H, m）, 4.96（1H, s）, 6.33（1H, dt, J=16Hz）, 6.51（1H, d, J=16Hz）, 6.87-7.06（3H, m）, 7.21-7.44（6H, m）, 8.87（1H, s）
実施例８ ５−カルバモイル−４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸 （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
３−アミノクロトン酸シンナミル６５３ｍｇ（３．０１ｍｍｏｌ）、アセトアセトアミド３１５ｍｇ（９．９６ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．３４ｍｌ（３．００ｍｍｏｌ）を２−プロパノール１５ｍｌ中、８０℃で２日間加熱撹拌した。減圧下で２−プロパノールを留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ５０：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 １２９mｇ（０．３１ｍｍｏｌ） 収率 １０．２％
MS（ESI, m/z）421（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.07（3H, s）, 2.28（3H, s）, 4.54-4.74（2H, m）, 4.89（1H, s）, 6.27（1H, dt, J=16Hz）, 6.46（1H, d, J=16Hz）, 6.88（2H, brd）, 7.12-7.20（3H, m）, 7.21-7.40（6H, m）, 8.44（1H, s）
実施例９ ４−（３−クロロフェニル）−５−シアノ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸 （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸シンナミル２．１９８ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトニトリル８１８ｍｇ（９．９６ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド１．１５ｍｌ（１０．２ｍｍｏｌ）を２−プロパノール４０ｍｌ中、８０℃で２日間加熱撹拌した。減圧下で２−プロパノールを留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ２：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 ２．６６４ｇ（６．５８ｍｍｏｌ） 収率 ６６．１％
MS（ESI, m/z）403（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.10（3H, s）, 2.39（3H, s）, 4.56-4.74（3H, m）, 5.82（1H, s）, 6.09（1H, dt, J=16Hz）, 6.44（1H, d, J=16Hz）, 7.14-7.33（9H, m）
実施例１０ ４−（３−ブロモフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル
１）４−（３−ブロモフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル４６６ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル６５２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）と３−ブロモベンズアルデヒド５５５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 １．０８ｇ（２．０７ｍｍｏｌ） 収率 ５０％
MS（ESI, m/z）545（M+Na）+
1H-NMR（CDCl3）：2.37（6H, s）, 2.61（2H, t）, 4.19-4.33（2H, m）, 4.64-4.80（2H, m）, 5.01（1H, s）, 5.72（1H, bs）, 6.24（1H, dt）, 6.53（1H, d）, 7.07（1H, t）, 7.22-7.42（8H, m）
２）４−（３−ブロモフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−ブロモフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル１．０５ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）より実施例４の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ７５５ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ） 収率 ８０％
MS（ESI, m/z）466（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.26（3H, s）, 2.30（3H, s）, 4.58-4.77（2H, m）, 4.93（1H, s）, 6.32（1H, dt）, 6.51（1H, d）, 7.16-7.41（9H, m）, 8.83（1H, bs）
実施例１１ ４−（３−ヨードフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル
１）４−（３−ヨードフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル４６６ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル６５２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）と３−ヨードベンズアルデヒド６９６ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 １．１４ｇ（２．０１ｍｍｏｌ） 収率 ６７％
1H-NMR（CDCl3）：2.37（6H, s）, 2.61（2H, t）, 4.19-4.33（2H, m）, 4.64-4.80（2H, m）, 4.98（1H, s）, 5.72（1H, bs）, 6.24（1H, dt）, 6.53（1H, d）, 6.94（1H, t）, 7.24-7.62（8H, m）
２）４−（３−ヨードフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−ヨードフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル１．１４ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）より実施例４の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ９０３ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ） 収率 ８７％
MS（ESI, m/z）514（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.25（3H, s）, 2.29（3H, s）, 4.58-4.76（2H, m）, 4.88（1H, s）, 6.32（1H, dt）, 6.51（1H, d）, 7.03（1H, t）, 7.16-7.54（8H, m）, 8.84（1H, bs）
実施例１２ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロピン−１−イル）エステル
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロピン−１−イル）エステルの合成
３−アミノクロトン酸 ２−シアノエチル３０９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、アセト酢酸 ３−フェニル−２−プロピン−１−イル４３３ｇ（２．０ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．２２７ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ６４１ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ） 収率 ６８％
MS（ESI, m/z）497（M+Na）+
1H-NMR（CDCl3）：2.38（6H, s）, 2.61（2H, t）, 4.19-4.34（2H, m）, 4.86（1H, d）, 4.92（1H, d）, 5.02（1H, s）, 5.74（1H, bs）, 7.10-7.46（9H, m）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロピン−１−イル）エステルの合成 ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロピン−１−イル）エステル６４１ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）より実施例４の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ２７７ｍｇ（０．６５７ｍｍｏｌ） 収率 ４９％
MS（ESI, m/z）420（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.27（3H, s）, 2.29（3H, s）, 4.89（1H, s）, 4.92（2H, s）, 7.12-7.23（4H, m）, 7.38-7.43（5H, m）, 8.85（1H, bs）
実施例１３ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（４−クロロフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステル
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（４−クロロフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
３−アミノクロトン酸 ２−シアノエチル３０９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、アセト酢酸 ３−（４−クロロフェニル）−２−プロペン−１−イル５０５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．２２７ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ６８１ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ） 収率 ６７％
MS（ESI, m/z）533（M+Na）+
1H-NMR（CDCl3）：2.35（6H, s）, 2.60（2H, t）, 4.20-4.27（2H, m）, 4.59-4.79（2H, m）, 4.99（1H, s）, 5.71（1H, bs）, 6.18（1H, dt）, 6.42（1H, d）, 7.08-7.26（8H, m）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（４−クロロフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（４−クロロフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステル６８１ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）より実施例４の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ３３１ｍｇ（０．７２１ｍｍｏｌ） 収率 ５４％
MS（ESI, m/z）456（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.25（3H, s）, 2.30（3H, s）, 4.58-4.77（2H, m）, 4.93（1H, s）, 6.35（1H, dt）, 6.48（1H, d）, 7.11-7.44（8H, m）, 8.84（1H, bs）
実施例１４ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（フェニルカルバモイルメチル）エステルの合成
１）アセト酢酸 フェニルカルバモイルメチルの合成
トルエン５０ｍｌ中、２−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルアセトアミド４．３６ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．８ｍｌ（５．７４ｍｍｏｌ）とジケテン６．５ｍｌ（８４．３ｍｍｏｌ）を７０℃で７．５時間加熱撹拌した。室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量 ６．２７ｇ（２６．７ｍｍｏｌ） 収率 ９２．５％
MS（ESI, m/z）234（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.38（3H, s）, 3.73（2H, s）, 4.83（2H, s）, 7.13（1H, t）, 7.35（2H, t）, 7.79（2H, d）, 9.14（1H, brd）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（フェニルカルバモイルメチル）エステルの合成
３−アミノクロトン酸 ２−シアノエチル４８７ｍｇ（３．１６ｍｍｏｌ）、アセト酢酸 フェニルカルバモイルメチル７４５ｍｇ（３．１７ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．３６ｍｌ（３．１８ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 １．０２３ｇ（２．０７ｍｍｏｌ） 収率 ６５．５％
MS（ESI, m/z）492（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.36（3H, s）, 2.46（3H, s）, 2.68（2H, t）, 4.24-4.39（2H, m）, 4.48（1H, d）, 4.92（1H, d）, 5.08（1H, s）, 6.01（1H, s）, 7.08-7.23（5H, m）, 7.26-7.33（4H, m）
３）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（フェニルカルバモイルメチル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（フェニルカルバモイルメチル）エステル７５２ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ３０５ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ） 収率 ４５．５％
MS（ESI, m/z）439（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.29（3H, s）, 2.30（3H, s）, 4.63（2H, d）, 4.96（1H, s）, 7.02-7.34（7H, m）, 7.55（2H, d）, 8.93（1H, s）, 10.04（1H, s）
実施例１５ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
３−アミノクロトン酸 ２−シアノエチル５１０ｍｇ（３．２９ｍｍｏｌ）、アセト酢酸 ３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−イル８０９ｍｇ（３．２６ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．３７ｍｌ（３．２７ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ５１１mｇ（１．０１ｍｍｏｌ） 収率 ３０．９％
MS（ESI, m/z）505（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.36（3H, s）, 2.37（3H, s）, 2.61（2H, t）, 3.81（3H, s）, 4.19-4.33（2H, m）, 4.62-4.78（2H, m）, 5.00（1H, s）, 5.73（1H, s）, 6.11（1H, dt, J=16Hz）, 6.49（1H, d, J=16Hz）, 6.85（2H, d）, 7.09-7.23（4H, m）, 7.30（2H, d）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステル４４７ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ２７０ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ） 収率 ６７．６％
MS（ESI, m/z）452（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.26（3H, s）, 2.29（3H, s）, 3.75（3H, s）, 4.54-4.73（2H, m）, 4.91（1H, s）, 6.16（1H, dt, J=16Hz）, 6.47（1H, d, J=16Hz）, 6.89（2H, d）, 7.09-7.27（4H, m）, 7.33（2H, d）, 8.85（1H, s）
実施例１６ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（２−メチル−３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（２−メチル−３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
３−アミノクロトン酸 ２−シアノエチル６００ｍｇ（３．８９ｍｍｏｌ）、アセト酢酸 ２−メチル−３−フェニル−２−プロペン−１−イル９００ｍｇ（３．８７ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．４４ｍｌ（３．８８ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 １．１９５ｇ（２．４３ｍｍｏｌ） 収率 ６２．８％
MS（ESI, m/z）489（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：1.81（3H, s）, 2.37（3H, s）, 2.39（3H, s）, 2.62（2H, t）, 4.22-4.32（2H, m）, 4.62（2H, qua）, 5.02（1H, s）, 5.73（1H, s）, 6.41（1H, s）, 7.11-7.37（9H, m）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（２−メチル−３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（２−メチル−３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル８０１ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ５１５ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ） 収率 ７２．１％
MS（ESI, m/z）436（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：1.73（3H, s）, 2.25（3H, s）, 2.33（3H, s）, 4.47-4.68（2H, m）, 4.94（1H, s）, 6.38（1H, s）, 7.12-7.31（7H, m）, 7.35（2H, t）, 8.89（1H, s）
実施例１７ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステル１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
３−アミノクロトン酸 ２−シアノエチル３０９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、アセト酢酸 ３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−プロペン−１−イル５７５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．２２７ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ５０３ｍｇ（０．９２２ｍｍｏｌ） 収率 ４６％
MS（ESI, m/z）543（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.37（6H, s）, 2.63（2H, t）, 4.23-4.30（2H, m）, 4.61-4.81（2H, m）, 5.01（1H, s）, 5.78（1H, bs）, 6.20（1H, dt）, 6.34（1H, d）, 7.10-7.23（5H, m）, 7.35-7.40（2H, m）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステル５０３ｍｇ（０．６０１ｍｍｏｌ）より実施例４の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ２９６ｍｇ（０．６０１ｍｍｏｌ） 収率 ６５％
MS（ESI, m/z）490（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.25（3H, s）, 2.30（3H, s）, 4.58-4.77（2H, m）, 4.93（1H, s）, 6.37-6.51（2H, m）, 7.11-7.41（5H, m）, 7.56-7.64（2H, m）, 8.85（1H, bs）
実施例１８ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステル
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
３−アミノクロトン酸 ２−シアノエチル３０９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、アセト酢酸 ３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン−１−イル４６５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．２２７ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ６０３ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ） 収率 ６２％
MS（ESI, m/z）489（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.04（3H, s）, 2.34（3H, s）, 2.39（3H, s）, 2.61（2H, t）, 4.21-4.33（2H, m）, 4.63-4.78（2H, m）, 5.00（1H, s）, 5.74（1H, s）, 6.19（1H, dt）, 6.51（1H, d）, 7.10-7.28（8H, m）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステル６０３ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）より実施例４の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ３３ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ） 収率 ６％
MS（ESI, m/z）436（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.25（3H, s）, 2.28（3H, s）, 2.29（3H, s）, 4.57-4.74（2H, m）, 4.93（1H, s）, 6.24（1H, dt）, 6.47（1H, d）, 7.10-7.30（8H, m）, 8.81（1H, bs）
実施例１９ ４−（３−クロロフェニル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−トリメチルシリルエチル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−トリメチルシリルエチル１．０４ｇ（５．１３ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル１．１１ｇ（５．１１ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．５８ｍｌ（５．１２ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ９９５ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ） 収率 ３７．２％
MS（ESI, m/z）522（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：0.01（9H, s）, 0.92-1.02（2H, m）, 2.35（3H, s）, 2.37（3H, s）, 4.08-4.18（2H, m）, 4.63-4.82（2H, m）, 5.04（1H, s）, 5.60（1H, s）, 6.23（1H, dt, J=16Hz）, 6.53（1H, d, J=16Hz）, 7.08-7.43（9H, m）
２）４−（３−クロロフェニル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−トリメチルシリルエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−トリメチルシリルエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル２７７ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、水素化ナトリウム（６０％油性）４０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。ついでヨウ化メチル０．０５ｍｌ（０．８ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。減圧下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去後水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ３：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 １６６mｇ（０．３１ｍｍｏｌ） 収率 ５８．２％
MS（ESI, m/z）538（M+H）+
1H-NMR（CDCl3）：0.01（9H, s）, 0.97-1.04（2H, m）, 2.48（3H, s）, 2.51（3H, s）, 3.19（3H, s）, 4.14-4.26（2H, m）, 4.71-4.88（2H, m）, 5.21（1H, s）, 6.28（1H, dt, J=16Hz）, 6.58（1H, d, J=16Hz）, 7.04-7.18（4H, m）, 7.22-7.39（5H, m）
３）４−（３−クロロフェニル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−１，２，６−トリメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−トリメチルシリルエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル１６０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１．５ｍｌに溶解し、テトラブチルアンモニウムフロライド（１規定テトラヒドロフラン溶液）１．５ｍｌを加え１．５時間室温で撹拌した。酢酸エチルを加え、１規定塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ２：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 ５０mｇ（０．１１ｍｍｏｌ） 収率 ３８．３％
MS（ESI, m/z）436（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.51（6H, s）, 3.19（3H, s）, 4.70-4.88（2H, m）, 5.23（1H, s）, 6.28（1H, dt, J=16Hz）, 658（1H, d, J=16Hz）, 7.06-7.17（4H, m）, 7.19-7.39（5H, m）
実施例２０ ４−（３−メトキシフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）４−（３−メトキシフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル４６６ｍｇ（３．０１ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル６６０ｍｇ（３．０４ｍｍｏｌ）と３−メトキシベンズアルデヒド０．３６５ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ６２７ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ） 収率 ４４．２％
MS（ESI, m/z）471（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.35（3H, s）, 2.36（3H, s）, 2.61（2H, t）, 3.71（3H, s）, 4.23-4.30（2H, m）, 4.64-4.83（2H, m）, 5.02（1H, s）, 5.70（1H, s）, 6.25（1H, dt, J=16Hz）, 6.52（1H, d, J=16Hz）, 6.69（1H, dd）, 6.85-6.93（2H, m）, 7.14（1H, t）, 7.24-7.38（5H, m）
２）４−（３−メトキシフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−メトキシフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル４６０ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ２３０ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ） 収率 ５６．５％
MS（ESI, m/z）418（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.25（3H, s）, 2.29（3H, s）, 4.58-4.78（2H, m）, 4.93（1H, s）, 6.32（1H, dt, J=16Hz）, 6.50（1H, d, J=16Hz）, 6.67-6.80（3H, m）, 7.12（1H, t）, 7.23-7.42（5H, m）, 8.78（1H, s）
実施例２１ ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）４−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル４６５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル６５４ｍｇ（３．０１ｍｍｏｌ）と３，４−ジクロロベンズアルデヒド５３５ｍｇ（３．０６ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ９２６mｇ（１．８１ｍｍｏｌ） 収率 ６０．４％
MS（ESI, m/z）509（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.37（6H, s）, 2.63（2H, t）, 4.26（2H, dt）, 4.64-4.82（2H, m）, 4.99（1H, s）, 5.74（1H, s）, 6.23（1H, dt, J=16Hz）, 6.53（1H, d, J=16Hz）, 7.17（1H, dd）, 7.25-7.38（7H, m）
２）４−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル７２０ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ４７６ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ） 収率 ７３．７％
MS（ESI, m/z）456（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.26（3H, s）, 2.30（3H, s）, 4.58-4.78（2H, m）, 4.92（1H, s）, 6.31（1H, dt, J=16Hz）, 6.46（1H, d, J=16Hz）, 7.16（1H, dd）, 7.22-7.40（6H, m）, 7.48（1H, d）, 8.90（1H, s）
実施例２２ ２，６−ジメチル−４−（３−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）２，６−ジメチル−４−（３−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル４６７ｍｇ（３．０１ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル６５０ｍｇ（２．９９ｍｍｏｌ）と３−メトキシベンズアルデヒド０．３６ｍｌ（３．０５ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ５７９ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ） 収率 ４２．４％
MS（ESI, m/z）455（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.25（3H, s）, 2.36（6H, s）, 2.60（2H, t）, 4.21-4.33（2H, m）, 4.64-4.82（2H, m）, 4.99（1H, s）, 5.70（1H, s）, 6.24（1H, dt, J=16Hz）, 6.51（1H, d, J=16Hz）, 6.93-6.97（1H, m）, 7.08-7.12（2H, m）, 7.22-7.36（6H, m）
２）２，６−ジメチル−４−（３−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
２，６−ジメチル−４−（３−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル５１９ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ３１０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ） 収率 ６７．６％
MS（ESI, m/z）402（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.17（3H, s）, 2.25（3H, s）, 2.28（3H, s）, 4.57-4.77（2H, m）, 4.91（1H, s）, 6.32（1H, dt, J=16Hz）, 6.51（1H, d, J=16Hz）, 6.88-7.00（3H, m）, 7.08（1H, t）, 7.22-7.40（5H, m）, 8.74（1H, s）
実施例２３ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（３，４−ジメトキフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（３，４−ジメトキフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
３−アミノクロトン酸 ２−シアノエチル３２１ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）、アセト酢酸 ３−（３，４−ジメトキフェニル）−２−プロペン−１−イル５７３ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．２３ｍｌ（２．０３ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ５９１mｇ（１．１０ｍｍｏｌ） 収率 ５４．２％
MS（ESI, m/z）535（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.37（3H, s）, 2.38（3H, s）, 2.58-2.68（2H, m）, 3.89（3H, s）, 3.91（3H, s）, 4.22-4.29（2H, m）, 4.63-4.81（2H, m）, 5.01（1H, s）, 5.72（1H, s）, 6.12（1H, dt, J=16Hz）, 6.48（1H, d, J=16Hz）, 6.77-6.94（3H, m）, 7.07-7.27（4H, m）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（３，４−ジメトキフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（３，４−ジメトキフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステル４７８ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ２４５ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ） 収率 ５６．９％
MS（ESI, m/z）482（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.26（3H, s）, 2.30（3H, s）, 3.75（3H, s）, 3.78（3H, s）, 4.55-4.75（2H, m）, 4.93（1H, s）, 6.20（1H, dt, J=16Hz）, 6.45（1H, d, J=16Hz）, 6.89-7.28（7H, m）, 8.85（1H, s）
実施例２４ ４−（３，５−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）４−（３，５−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル４６３ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル６５３ｍｇ（３．０１ｍｍｏｌ）と３，５−ジクロロベンズアルデヒド５３５ｍｇ（３．０６ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ９２１mｇ（１．８０ｍｍｏｌ） 収率 ６０．４％
MS（ESI, m/z）509（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.37（3H, s）, 2.38（3H, s）, 2.63（2H, t）, 4.20-4.32（2H, m）, 4.64-4.82（2H, m）, 4.99（1H, s）, 5.80（1H, s）, 6.25（1H, dt, J=16Hz）, 6.57（1H, d, J=16Hz）, 7.13（1H, t）, 7.17（2H, d）, 7.22-7.41（5H, m）
２）４−（３，５−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３，５−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル７２０ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ５１０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ） 収率 ７３．９％
MS（ESI, m/z）456（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.27（3H, s）, 2.31（3H, s）, 4.59-4.79（2H, m）, 4.93（1H, s）, 6.32（1H, dt, J=16Hz）, 6.53（1H, d, J=16Hz）, 7.11（2H, d）, 7.22-7.43（6H, m）, 8.94（1H, s）
実施例２５ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
３−アミノクロトン酸 ２−シアノエチル３１６ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）、アセト酢酸 ３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−イル５０１ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．２２５ｍｌ（１．９９ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ３２９mｇ（０．６５ｍｍｏｌ） 収率 ３２．６％
MS（ESI, m/z）505（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.36（3H, s）, 2.37（3H, s）, 2.61（2H, t）, 3.85（3H, s）, 4.20-4.33（2H, m）, 4.71-4.76（2H, m）, 5.01（1H, s）, 5.68（1H, s）, 6.26（1H, dt, J=16Hz）, 6.85-6.98（2H, m）, 7.09-7.28（6H, m）, 7.42（1H, dd）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステル２９５ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ２０２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ） 収率 ７６．５％
MS（ESI, m/z）452（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.26（3H, s）, 2.30（3H, s）, 3.81（3H, s）, 4.64-4.70（2H, m）, 4.93（1H, s）, 6.29（1H, dt, J=16Hz）, 6.86（1H, d, J=16Hz）, 6.88-7.03（2H, m）, 7.11-7.19（3H, m）, 7.20-7.29（2H, m）, 7.43（1H, dd）, 8.85（1H, s）
実施例２６ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（３−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（３−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
３−アミノクロトン酸 ２−シアノエチル３８９ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）、アセト酢酸 ３−（３−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−イル６２４ｍｇ（２．５１ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．２９ｍｌ（２．５６ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ６０４mｇ（０．６５ｍｍｏｌ） 収率 ４７．４％
MS（ESI, m/z）505（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.37（6H, s）, 2.62（2H, t）, 3.82（3H, s）, 4.18-4.32（2H, m）, 4.64-4.82（2H, m）, 5.01（1H, s）, 5.76（1H, s）, 6.23（1H, dt, J=16Hz）, 6.50（2H, m）, 6.78-6.97（3H, m）, 7.08-7.27（5H, m）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（３−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（３−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステル５２１ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ３６４ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ） 収率 ７８．０％
MS（ESI, m/z）452（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.26（3H, s）, 2.30（3H, s）, 3.76（3H, s）, 4.58-4.77（2H, m）, 4.93（1H, s）, 6.33（1H, dt, J=16Hz）, 6.47（1H, d, J=16Hz）, 6.81-6.86（1H, m）, 6.93-6.98（2H, m）, 7.11-7.29（5H, m）, 8.87（1H, s）
実施例２７ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（ピリジン−４−イル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）アセト酢酸 ３−（ピリジン−４−イル）−２−プロペン−１−イルの合成
トルエン２０ｍｌ中、３−（ピリジン−４−イル）−２−プロペン−１−オール４９５ｍｇ（３．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．６１ｍｌ（４．３８ｍｍｏｌ）とジケテン０．３５ｍｌ（４．５４ｍｍｏｌ）を７０℃で２時間加熱撹拌した。室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量 ８０８ｍｇ（３．６８ｍｍｏｌ） 収率 １００％
MS（ESI, m/z）220（M+H）+
1H-NMR（CDCl3）：2.30（3H, s）, 3.53（2H, s）, 4.84（2H, dd）, 6.48（1H, dt, J=16Hz）, 6.63（1H, d, J=16Hz）, 7.25（2H, dd）, 8.57（2H, dd）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（ピリジン−４−イル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
３−アミノクロトン酸 ２−シアノエチル４０８ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）、アセト酢酸 ３−（ピリジン−４−イル）−２−プロペン−１−イル５７１ｍｇ（２．６１ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．３０ｍｌ（２．６５ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ３７２mｇ（０．７８ｍｍｏｌ） 収率 ２９．３％
MS（ESI, m/z）476（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.37（3H, s）, 2.39（3H, s）, 2.63（2H, dt）, 4.24-4.32（2H, m）, 4.64-4.88（2H, m）, 5.03（1H, s）, 5.85（1H, s）, 6.32-6.50（2H, m）, 7.11-7.25（6H, m）, 8.52-8.58（2H, m）
３）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（ピリジン−４−イル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（ピリジン−４−イル）−２−プロペン−１−イル）エステル３６２ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ２３８ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ） 収率 ７４．０％
MS（ESI, m/z）423（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.26（3H, s）, 2.31（3H, s）, 4.62-4.83（2H, m）, 4.94（1H, s）, 6.39（1H, d, J=16Hz）, 6.64（1H, dt, J=16Hz）, 7.10-7.38（6H, m）, 8.51（2H, dd）, 8.90（1H, s）
実施例２８ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（チオフェン−２−イル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）アセト酢酸 ３−（チオフェン−２−イル）−２−プロペン−１−イルの合成
トルエン３０ｍｌ中、３−（チオフェン−２−イル）−２−プロペン−１−オール１．５０ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．５ｍｌ（３．５９ｍｍｏｌ）とジケテン１．０ｍｌ（１３．０ｍｍｏｌ）を７０℃で１．５時間加熱撹拌した。室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し表題化合物を得た。
収量 ２．４０ｇ（１０．７ｍｍｏｌ） 収率 １００％
MS（ESI, m/z）225（M+H）+
1H-NMR（CDCl3）：2.28（3H, s）, 3.49（2H, s）, 4.76（2H, dd）, 6.10（1H, dt, J=16Hz）, 6.80（1H, d, J=16Hz）, 6.95-7.03（2H, m）, 7.20（1H, d）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（チオフェン−２−イル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
３−アミノクロトン酸 ２−シアノエチル３８９ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）、アセト酢酸 ３−（チオフェン−２−イル）−２−プロペン−１−イル５７０ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．２８５ｍｌ（２．５２ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ４２４mｇ（０．８８ｍｍｏｌ） 収率 ３４．８％
MS（ESI, m/z）481（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.36（6H, s）, 2.62（2H, dt）, 4.19-4.33（2H, m）, 4.58-4.77（2H, m）, 5.00（1H, s）, 5.77（1H, s）, 6.06（1H, dt, J=16Hz）, 6.62（1H, d, J=16Hz）, 6.94-6.98（2H, m）, 7.10-7.26（5H, m）
３）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（チオフェン−２−イル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（チオフェン−２−イル）−２−プロペン−１−イル）エステル３６５ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ２１０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ） 収率 ６４．７％
MS（ESI, m/z）428（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.26（3H, s）, 2.29（3H, s）, 4.53-4.76（2H, m）, 4.91（1H, s）, 6.04（1H, dt, J=16Hz）, 6.65（1H, d, J=16Hz）, 6.97-7.06（2H, m）, 7.12-7.29（4H, m）, 7.43（1H, dd）, 8.87（1H, s）
実施例２９ （−）−４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
公知の技術（特開昭６３−２０８５７３）に準じてＬ−バリン ｔｅｒｔ−ブチルエステルを利用し、光学活性４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（シアノエチル）エステル （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルを得た。
この化合物３１７ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 １６１ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ） 収率 ５７．３％
光学収率 ９６％ｅ．ｅ．
［α］D-33.9（c1.02, MeOH）
1H-NMR（DMSO-d6）：2.26（3H, s）, 2.30（3H, s）, 4.56-4.77（2H, m）, 4.93（1H, s）, 6.32（1H, dt）, 6.51（1H, d）, 7.10-7.42（9H, m）, 8.86（1H, s）
実施例３０ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（ピリジン−２−イル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（ピリジン−２−イル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
３−アミノクロトン酸 ２−シアノエチル４６７ｍｇ（３．０３ｍｍｏｌ）、アセト酢酸 （３−（ピリジン−２−イル）−２−プロペニル）６５８ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．３４ｍｌ（３．００ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ５２０mｇ（１．０９ｍｍｏｌ） 収率 ３６．３％
MS（ESI, m/z）476（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.37（3H, s）, 2.38（3H, s）, 2.64（2H, dt）, 4.20-4.34（2H, m）, 4.66-4.82（2H, m）, 5.03（1H, s）, 5.80（1H, brd）, 6.56（1H, d）, 6.75（1H, dt）, 7.08-7.28（6H, m）, 7.63（1H, dd）, 8.55（1H, d）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（ピリジン−２−イル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（シアノエチル）エステル ５−（３−（ピリジン−２−イル）−２−プロペン−１−イル）エステル４２２ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ２９８ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ） 収率 ７９．３％
MS（ESI, m/z）423（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.27（3H, s）, 2.31（3H, s）, 4.66-4.83（2H, m）, 4.94（1H, s）, 6.54（1H, d）, 6.77（1H, dt）, 7.11-7.29（5H, m）, 7.34（1H, d）, 7.75（1H, t）, 8.52（1H, d）, 8.89（1H, s）
実施例３１ ４−（４−シアノフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル
１）４−（４−シアノフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル４６６ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル６５２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）と４−シアノベンズアルデヒド３９４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ７８１ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ） 収率 ５６％
MS（ESI, m/z）466（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.37（6H, s）, 2.62（2H, t）, 4.22-4.28（2H, m）, 4.63-4.79（2H, m）, 5.08（1H, s）, 5.95（1H, bs）, 6.19（1H, dt）, 6.51（1H, d）, 7.22-7.35（5H, m）, 7.40-7.45（2H, m）, 7.47-7.52（2H, m）
２）４−（４−シアノフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（４−シアノフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル７８１ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）をメタノール３３．４ｍｌに溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液３．３４ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。２規定塩酸を加えた後減圧下でメタノールを留去、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル １：１で洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量 ３３４ｍｇ（０．８０４ｍｍｏｌ） 収率 ４８％
MS（ESI, m/z）413（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.25（3H, s）, 2.30（3H, s）, 4.58-4.74（2H, m）, 5.00（1H, s）, 6.29（1H, dt）, 6.45（1H, d）, 7.22-7.39（7H, m）, 7.65-7.70（2H, m）, 8.90（1H, bs）
実施例３２ ４−（４−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル
１）４−（４−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル４６６ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル６５２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）と４−クロロベンズアルデヒド４２２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ８３０ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ） 収率 ５８％
MS（ESI, m/z）475（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.35（3H, s）, 2.36（3H, s）, 2.61（2H, t）, 4.21-4.29（2H, m）, 4.63-4.81（2H, m）, 5.00（1H, s）, 5.74（1H, bs）, 6.20（1H, dt）, 6.49（1H, d）, 7.16-7.34（9H, m）
２）４−（４−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（４−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル８３０ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）をメタノール３５ｍｌに溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液３．５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。２規定塩酸を加えた後減圧下でメタノールを留去、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル １：１で洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量 ５０９ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ） 収率 ６９％
MS（ESI, m/z）422（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.24（3H, s）, 2.29（3H, s）, 4.57-4.76（2H, m）, 4.93（1H, s）, 6.30（1H, dt）, 6.43（1H, d）, 7.16-7.38（9H, m）, 8.79（1H, bs）
実施例３３ ２，６−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル
１）２，６−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル３３７ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル４７２ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）と４−ニトロベンズアルデヒド３２８ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ７３４ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ） 収率 ６９％
MS（ESI, m/z）486（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.38（6H, s）, 2.63（2H, t）, 4.25（2H, t）, 4.64-4.79（2H, m）, 5.14（1H, s）, 5.83（1H, bs）, 6.20（1H, dt）, 6.52（1H, d）, 7.23-7.35（5H, m）, 7.45-7.51（2H, m）, 8.04-8.10（2H, m）
２）２，６−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
２，６−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル７３３ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍｌに溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。２規定塩酸を加えた後減圧下でメタノールを留去、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル １：１で洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量 ５３８ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ） 収率 ８３％
MS（ESI, m/z）433（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.27（3H, s）, 2.31（3H, s）, 4.58-4.75（2H, m）, 5.05（1H, s）, 6.30（1H, dt）, 6.45（1H, d）, 7.22-7.38（5H, m）, 7.41-7.46（2H, m）, 8.06-8.12（2H, m）, 8.94（1H, bs）
実施例３４ （＋）−４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
公知の技術（特開昭６３−２０８５７３）に準じてＤ−バリン ｔｅｒｔ−ブチルエステルを利用し、光学活性４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（シアノエチル）エステル （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルを得た。
この化合物４６３ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た
収量 ２５０ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ） 収率 ６０．８％
光学収率 ９４％ｅ．ｅ．
［α］D+30.4（c1.01, MeOH）
1H-NMR（DMSO-d6）：2.26（3H, s）, 2.30（3H, s）, 4.58-4.78（2H, m）, 4.94（1H, s）, 6.32（1H, dt）, 6.51（1H, d）, 7.12-7.43（9H, m）, 8.86（1H, s）
実施例３５ ２，６−ジメチル−４−（２−フェニルエチニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）２，６−ジメチル−４−（２−フェニルエチニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル４１４ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル５７４ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）とフェニルプロパルギルアルデヒド０．３２５ｍｌ（２．６６ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ７９３mｇ（１．７０ｍｍｏｌ） 収率 ６４．４％
MS（ESI, m/z）465（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.36（3H, s）, 2.36（3H, s）, 2.76（2H, t）, 4.32-4.51（2H, m）, 4.75-5.02（2H, m）, 5.02（1H, s）, 5.82（1H, s）, 6.36（1H, dt）, 6.72（1H, d）, 7.14-7.36（10H, m）
２）２，６−ジメチル−４−（２−フェニルエチニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
２，６−ジメチル−４−（２−フェニルエチニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル５３２ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ３８７ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ） 収率 ８２．０％
MS（ESI, m/z）412（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.25（3H, s）, 2.29（3H, s）, 4.67-4.95（2H, m）, 4.89（1H, s）, 6.42（1H, dt）, 6.71（1H, d）, 7.21-7.33（8H, m）, 7.34-7.40（2H, m）, 8.98（1H, s）
実施例３６ ２，６−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）２，６−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル３０６ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル４３４ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）と２−メチルフェニルアルデヒド０．２３ｍｌ（１．９９ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ３８３mｇ（０．８４ｍｍｏｌ） 収率 ４２．６％
MS（ESI, m/z）455（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.34（3H, s）, 2.34（3H, s）, 2.54（3H, s）, 2.59（2H, t）, 4.24（2H, t）, 4.67-4.74（2H, m）, 5.18（1H, s）, 5.63（1H, s）, 6.18（1H, dt）, 6.44（1H, d）, 7.00-7.12（2H, m）, 7.23-7.33（7H, m）
２）２，６−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
２，６−ジメチル−４−（２−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル３７８ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ２２５ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ） 収率 ６７．４％
MS（ESI, m/z）402（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.22（3H, s）, 2.27（3H, s）, 2.47（3H, s）, 4.63（2H, m）, 5.03（1H, s）, 6.26（1H, dt）, 6.42（1H, d）, 6.91-7.00（2H, m）, 7.02-7.09（1H, m）, 7.20-7.38（6H, m）, 8.68（1H, s）
実施例３７ ２，６−ジメチル−４−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）２，６−ジメチル−４−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル３８４ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル５４２ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌ）と３−ピリジルアルデヒド０．２３５ｍｌ（２．４９ｍｍｏｌ）を２−プロパノール２０ｍｌ中、８０℃で１晩加熱撹拌した。減圧下で２−プロパノールを留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ５０：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 ７５８mｇ（１．７１ｍｍｏｌ） 収率 ６８．９％
MS（ESI, m/z）442（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.37（6H, s）, 2.62（2H, t）, 4.25（2H, dt）, 4.72（2H, dt）, 5.02（1H, s）, 6.15（1H, brd）, 6.23（1H, dt）, 6.53（1H, d）, 7.12-7.18（1H, m）, 7.22-7.38（5H, m）, 7.64（1H, dt）, 8.38（1H, dd）, 8.55（1H, d）
２）２，６−ジメチル−４−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
２，６−ジメチル−４−（ピリジン−３−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル６５５ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ４９４ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ） 収率 ８５．６％
MS（ESI, m/z）389（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.27（3H, s）, 2.31（3H, s）, 4.60-4.76（2H, m）, 4.92（1H, s）, 6.31（1H, dt）, 6.49（1H, d）, 7.21-7.42（6H, m）, 7.49-7.55（1H, m）, 8.29-8.34（1H, m）, 8.40（1H, d）, 8.90（1H, s）
実施例３８ ２，６−ジメチル−４−（フラン−３−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）２，６−ジメチル−４−（フラン−３−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル４０１ｍｇ（２．５８ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル５６０ｍｇ（２．５８ｍｍｏｌ）と３−フリルアルデヒド０．２２ｍｌ（２．５４ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ７４５mｇ（１．７２ｍｍｏｌ） 収率 ６６．８％
MS（ESI, m/z）431（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.33（6H, s）, 2.68（2H, t）, 4.24-4.40（2H, m）, 4.72-4.87（2H, m）, 5.01（1H, s）, 6.29（1H, m）, 6.30（1H, dt）, 6.59（1H, d）, 7.18-7.40（7H, m）
２）２，６−ジメチル−４−（フラン−３−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
２，６−ジメチル−４−（フラン−３−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル６０２ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ３７３ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ） 収率 ７０．７％
MS（ESI, m/z）378（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.23（3H, s）, 2.27（3H, s）, 4.65-4.82（2H, m）, 4.84（1H, s）, 6.22（1H, m）, 6.39（1H, dt）, 6.58（1H, d）, 7.16（1H, m）, 7.22-7.38（3H, m）, 7.39-7.46（3H, m）, 8.82（1H, s）
実施例３９ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（ピリジン−３−イル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（ピリジン−３−イル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
３−アミノクロトン酸 ２−シアノエチル３８７ｍｇ（２．５１ｍｍｏｌ）、アセト酢酸（３−（ピリジン−３−イル）−２−プロペン−１−イル）エステル５４７ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．２８５ｍｌ（２．５１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール２０ｍｌ中、８０℃で１晩加熱撹拌した。減圧下で２−プロパノールを留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール １００：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 ４９２mｇ（１．０３ｍｍｏｌ） 収率 ４１．４％
MS（ESI, m/z）476（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.37（3H, s）, 2.38（3H, s）, 2.63（2H, t）, 4.22-4.31（2H, m）, 4.64-4.86（2H, m）, 5.02（1H, s）, 5.85（1H, s）, 6.29（1H, dt）, 6.45（1H, d）, 7.09-7.28（5H, m）, 7.67（1H, dd）, 8.44-8.56（2H, m）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（ピリジン−３−イル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（ピリジン−３−イル）−２−プロペン−１−イル）エステル４８２ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ２３６ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ） 収率 ５５．０％
MS（ESI, m/z）423（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.26（3H, s）, 2.31（3H, s）, 4.61-4.81（2H, m）, 4.94（1H, s）, 6.49（2H, m）, 7.12-7.20（3H, m）, 7.22-7.29（1H, m）, 7.34-7.40（1H, m）, 7.85（1H, m）, 8.45（1H, dd）, 8.54（1H, d）, 8.89（1H, s）
実施例４０ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（フラン−２−イル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（フラン−２−イル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
３−アミノクロトン酸 ２−シアノエチル４６５ｍｇ（３．０２ｍｍｏｌ）、アセト酢酸 （３−（フラン−２−イル）−２−プロペン−１−イル）エステル６５３ｍｇ（３．１３ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．３４ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ６３８mｇ（１．３７ｍｍｏｌ） 収率 ４５．５％
MS（ESI, m/z）465（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.36（6H, s）, 2.63（2H, t）, 4.19-4.38（2H, m）, 4.61-4.80（2H, m）, 5.00（1H, s）, 5.76（1H, s）, 6.16（1H, dt）, 6.22-6.38（2H, m）, 7.09-7.25（4H, m）, 7.34（1H, s）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（フラン−２−イル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（フラン−２−イル）−２−プロペン−１−イル）エステル５６１ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ２２１ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ） 収率 ４４．６％
MS（ESI, m/z）412（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.26（3H, s）, 2.30（3H, s）, 4.55-4.75（2H, m）, 4.91（1H, s）, 6.10（1H, dt）, 6.32（1H, d）, 6.36-6.50（2H, m）, 7.09-7.29（4H, m）, 7.61（1H, s）, 8.88（1H, s）
実施例４１ ４−（３−カルボキシフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル
１）４−（３−カルボキシフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル４６６ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル６５２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）と３−カルボキシベンズアルデヒド４５１ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール１５ｍｌ中、７０℃で１晩加熱撹拌した。減圧下で２−プロパノールを留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ1ム：メタノール ９：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 ８３３ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ） 収率 ５７％
MS（ESI, m/z）485（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.30（6H, s）, 2.57（2H, t）, 4.12-4.28（2H, m）, 4.61-4.77（2H, m）, 5.07（1H, s）, 6.20（1H, dt）, 6.50（1H, d）, 7.17-7.37（7H, m）, 7.49-7.57（1H, m）, 7.78-7.86（1H, m）, 7.99（1H, bs）
２）４−（３−カルボキシフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−カルボキシフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル２７７ｍｇ（０．５６９ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た
収量 １０１ｍｇ（０．２３２ｍｍｏｌ） 収率 ４１％
MS（ESI, m/z）432（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.26（3H, s）, 2.30（3H, s）, 4.57-4.74（2H, m）, 4.98（1H, s）, 6.31（1H, dt）, 6.48（1H, d）, 7.20-7.43（7H, m）, 7.67-7.72（1H, m）, 7.81-7.84（1H, m）, 8.86（1H, bs）
実施例４２ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−５−ニトロ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸 （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
ニトロアセトン３１２ｍｇ（３．０３ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸 ２−シアノエチル６５８ｍｇ（３．０３ｍｍｏｌ）、と３−クロロベンズアルデヒド０．３４ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た
収量 ２５９mｇ（０．６１ｍｍｏｌ） 収率 ２０．３％
MS（ESI, m/z）423（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.41（3H, s）, 2.55（3H, s）, 4.64-4.80（2H, m）, 5.43（1H, s）, 5.88（1H, s）, 6.19（1H, dt）, 6.53（1H, d）, 7.13-7.16（2H, m）, 7.21-7.38（7H, m）
実施例４３ ２，６−ジメチル−４−（２−ナフチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル
１）２，６−ジ1チル−４−（２−ナフチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル３１０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル４３５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）と２−ナフトアルデヒド３１３ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ４２９ｍｇ（０．８７３ｍｍｏｌ） 収率 ４４％
MS（ESI, m/z）491（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.40（6H, s）, 2.57（2H, t）, 4.20-4.27（2H, m）, 4.60-4.80（2H, m）, 5.20（1H, s）, 5.73（1H, bs）, 6.17（1H, dt）, 6.43（1H, d）, 7.16-7.77（12H, m）
２）２，６−ジメチル−４−（２−ナフチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
２，６−ジメチル−４−（２−ナフチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル４２９ｍｇ（０．８７３ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ２３４ｍｇ（０．５３３ｍｍｏｌ） 収率 ６１％
MS（ESI, m/z）438（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.28（3H, s）, 2.32（3H, s）, 4.56-4.77（2H, m）, 5.12（1H, s）, 6.27（1H, dt）, 6.39（1H, d）, 7.16-7.30（5H, m）, 7.38-7.46（3H, m）, 7.58-7.60（1H, m）, 7.73-7.82（3H, m）, 8.84（1H, bs）
実施例４４ ２，６−ジメチル−４−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル
１）２，６−ジメチル−４−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル３１０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル４３５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）とシンナムアルデヒド０．２５３ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ５２０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ） 収率 ５６％
MS（ESI, m/z）467（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.34（6H, s）, 2.70（2H, t）, 4.30-4.42（2H, m）, 4.66（1H, d）, 4.70-4.92（2H, m）, 5.69（1H, bs）, 6.12-6.35（3H, m）, 6.65（1H, d）, 7.13-7.33（10H, m）
２）２，６−ジメチル−４−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
２，６−ジメチル−４−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル５２０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。。
収量 １４６ｍｇ（０．３５１ｍｍｏｌ） 収率 ３２％
MS（ESI, m/z）414（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.25（3H, s）, 2.29（3H, s）, 4.51（1H, t）, 4.63-4.87（2H, m）, 6.12（1H, d）, 6.39（1H, dt）, 6.63（1H, d）, 7.13-7.37（10H, m）, 8.79（1H, m）
実施例４５ ４−（３−クロロフェニル）−２−ジメトキシメチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル
１）４，４−ジメトキシ−３−オキソ酪酸 （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４，４−ジメトキシ−３−オキソ酪酸 エチル２．６８ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）、シンナミルアルコール５．１４ｍｌ（４０．０ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン２４４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をトルエン４０ｍｌ中、２晩加熱環流させた。得られた反応液に燐酸緩衝液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ９：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 ２．８３ｇ（１０．２ｍｍｏｌ） 収率 ７２％
MS（ESI, m/z）277（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：3.42（6H, s）, 3.63（2H, s）, 4.59（1H, s）, 4.78-4.83（2H, m）, 6.28（1H, dt）, 6.67（1H, d）, 7.23-7.42（5H, m）
２）４−（３−クロロフェニル）−２−ジメトキシメチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−（２−シアノエチル）エステル ３−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４，４−ジメトキシ−３−オキソ酪酸 （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル２．０９ｇ（７．５ｍｍｏｌ）、３−クロロベンズアルデヒド０．８５ｍｌ（７．５ｍｍｏｌ）とピペリジン０．１ｍｌをベンゼン７．５ｍｌ中、水を除きつつ１晩加熱環流させた。反応液を水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣と３−アミノクロトン酸 ２−シアノエチル１．１６ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール３７．５ｍｌ中、７０℃で４晩加熱撹拌した。さらに常圧下で２−プロパノールを留去しつつ、１２０℃で１晩加熱撹拌した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ２：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 ２．０２ｇ（３．７６ｍｍｏｌ） 収率 ７６％
MS（ESI, m/z）535（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.39（3H, s）, 2.61（2H, t）, 3.44（3H, s）, 3.47（3H, s）, 4.19-4.32（2H, m）, 4.66-4.83（2H, m）, 5.05（1H, s）, 6.04（1H, s）, 6.24（1H, dt）, 6.56（1H, d）, 6.83（1H, bs）, 7.10-7.39（9H, m）
３）４−（３−クロロフェニル）−２−ジメトキシメチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２−ジメトキシメチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−（２−シアノエチル）エステル ３−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル５０．５ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）をメタノール１．８８ｍｌに溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液０．１８８ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。硫酸水素カリウム水溶液を加えた後減圧下でメタノールを留去した。残渣を水、およびヘキサン：酢酸エチル ３：１で洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量 １１．０ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ） 収率 ２４％
MS（ESI, m/z）482（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.38（3H, s）, 3.43（3H, s）, 3.47（3H, s）, 4.65-4.83（2H, m）, 5.06（1H, s）, 6.04（1H, s）, 6.23（1H, dt）, 6.54（1H, d）, 6.86（1H, bs）, 7.07-7.38（9H, m）
実施例４６ ４−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル
１）４−（３−クロロフェニル）−２−ホルミル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−（２−シアノエチル）エステル ３−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２−ジメトキシメチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−（２−シアノエチル）エステル ３−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル１．８２ｇ（３．３８ｍｍｏｌ）をアセトン１２．７ｍｌに溶解し６規定塩酸１．２７ｍｌを加え、０℃で６時間撹拌した。減圧下でアセトンを留去した後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ３：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 ２９０ｍｇ（０．５９０ｍｍｏｌ） 収率 １７％
MS（ESI, m/z）489（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.44（3H, s）, 2.62（2H, t）, 4.22-4.30（2H, m）, 4.76-4.91（2H, m）, 5.14（1H, s）, 6.25（1H, dt）, 6.62（1H, d）, 7.03（1H, bs）, 7.14-7.40（9H, m）, 10.51（1H, s）
２）４−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−（２−シアノエチル）エステル ３−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２−ホルミル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−（２−シアノエチル）エステル ３−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル２９０ｍｇ（０．５９０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩４９．６ｍｇ（０．７１１ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム７２．６ｍｇ（０．８８６ｍｍｏｌ）を酢酸１．７８ｍｌ中、４５℃で５時間加熱撹拌した。反応液に無水酢酸０．１９５ｍｌ（２．０６ｍｍｏｌ）を加え４５℃で１．５時間加熱撹拌した後、さらに１００℃で１晩加熱撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 １５５ｍｇ（０．３１８ｍｍｏｌ） 収率 ５４％
MS（ESI, m/z）486（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.39（3H, s）, 2.62（2H, t）, 4.18-4.33（2H, m）, 4.75-4.93（2H, m）, 5.08（1H, s）, 6.25（1H, dt）, 6.63（1H, d）, 7.16-7.39（9H, m）
３）４−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２−シアノ−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−（２−シアノエチル）エステル ３−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル８２．３ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１．６９ｍｌに溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液０．３３８ｍｌを加え、室温で７時間撹拌した。硫酸水素カリウム水溶液を加えた後減圧下でテトラヒドロフランを留去した。残渣を水、およびヘキサン：酢酸エチル １：２で洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量 ３３．２ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ） 収率 ４５％
MS（ESI, m/z）433（M-H）-
1H-NMR（d6-DMSO）：2.29（3H, s）, 4.70-4.90（2H, m）, 5.02（1H, s）, 6.31（1H, dt）, 6.60（1H, d）, 7.10-7.42（9H, m）
実施例４７ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（２−フェニルオキシエチル）エステルの合成
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（２−シアノエチル）エステルの合成
３−アミノクロトン酸 ２−シアノエチル３．５３ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）、アセト酢酸 ベンジルエステル４．４０ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド２．６０ｍｌ（２３．０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール１００ｍｌ中、８０℃で３日間加熱撹拌した。減圧下で２−プロパノールを留去し４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（シアノエチル）エステル ５−ベンジルエステルを得た。これに酢酸エチル１００ｍｌ、１０％パラジウム炭素を加え、常圧水素雰囲気下室温で７日間撹拌した。反応液を濾過、濾液を減圧下留去した。残渣をクロロホルムで洗浄し表題化合物を得た。
収量 ４．８２ｇ（１３．４ｍｍｏｌ） 収率 ５８．４％
MS（ESI, m/z）359（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.27（3H, s）, 2.29（3H, s）, 2.79-2.86（2H, m）, 4.15（2H, t）, 4.87（1H, s）, 7.10-7.28（5H, m）, 8.90（1H, s）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（２−フェニルオキシエチル）エステルの合成
ジクロロメタン１０ｍｌ中４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（２−シアノエチル）エステル２５０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、２−フェニルオキシエタノール０．１ｍｌ（０．８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１８７ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１８ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を室温で２日間撹拌した。水を加えクロロホルム抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ２：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 １６８mｇ（０．３５ｍｍｏｌ） 収率 ５０．３％
MS（ESI, m/z）479（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.34（3H, s）, 2.37（3H, s）, 2.56（2H, t）, 4.08-4.28（4H, m）, 4.33-4.48（2H, m）, 4.99（1H, s）, 5.73（1H, s）, 6.88-7.11（4H, m）, 7.17-7.23（2H, m）, 7.26-7.33（3H, m）
３）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（２−フェニルオキシエチル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（２−フェニルオキシエチル）エステル１６１ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 １０９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ） 収率 ７７．２％
MS（ESI, m/z）426（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.25（3H, s）, 2.27（3H, s）, 4.02-4.38（4H, m）, 4.88（1H, s）, 6.91-6.99（3H, m）, 7.10-7.18（4H, m）, 7.29（2H, t）, 8.84（1H, s）
実施例４８ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（４−フェニルブチル）エステル
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（４−フェニルブチル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ−（２−シアノエチル）エステル２５９ｍｇ（０．７１８ｍｍｏｌ）、４−フェニルブチルアルコール０．１２２ｍｌ（０．７９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１９３ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン１７．５ｍｇ（０．１４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７．２ｍｌ中、室温で１晩撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 １３５．５ｍｇ（０．２７５ｍｍｏｌ） 収率 ３８％
MS（ESI, m/z）491（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：1.54-1.76（4H, m）, 2.33（6H, s）, 2.54-2.70（2H, m）, 3.97-4.14（2H, m）, 4.14-4.30（2H, m）, 4.95（1H, s）, 5.86（1H, bs）, 7.10-7.30（9H, m）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（４−フェニルブチル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（４−フェニルブチル）エステル１３５．５ｍｇ（０．２７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２．７５ｍｌに溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液０．５５ｍｌを加え、室温で１６時間撹拌した。２規定塩酸を加えた後減圧下でテトラヒドロフランを留去、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル ５：１で洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量 ４２．３ｍｇ（０．０９６１ｍｍｏｌ） 収率 ３５％
MS（ESI, m/z）438（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：1.45-1.55（4H, m）, 2.24（3H, s）, 2.26（3H, s）, 2.45-2.55（2H, m）, 3.92-4.08（2H, m）, 4.86（1H, s）, 7.07-7.30（9H, m）, 8.77（1H, bs）
実施例４９ ４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル４５４ｍｇ（２．９２ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル６４１ｍｇ（２．９５ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシベンズアルデヒド３５８ｍｇ（２．９３ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ６５１mg （１．４２ｍｍｏｌ） 収率 ４８．７％
MS（ESI, m/z）457（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.32（3H, s）, 2.37（3H, s）, 2.67（2H, t）, 4.16-4.42（2H, m）, 4.62-4.82（2H, m）, 4.99（1H, s）, 5.78（1H, s）, 6.23（1H, dt）, 6.51（1H, d）, 6.66（1H, dd）, 6.82（1H, d）, 6.94（1H, m）, 7.09（1H, t）, 7.20-7.38（5H, m）
２）４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル５４１ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ３５８ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ） 収率 ７４．６％
MS（ESI, m/z）404（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.24（3H, s）, 2.29（3H, s）, 4.60-4.77（2H, s）, 4.89（1H, s）, 6.33（1H, dt）, 6.46-6.55（2H, m）, 6.60-6.66（2H, m）, 6.97（1H, t）, 7.22-7.42（5H, m）, 8.75（1H, s）, 9.12（1H, s）
実施例５０ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニルオキシプロピル）エステルの合成
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニルオキシプロピル）エステルの合成
ジクロロメタン１０ｍｌ中４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（２−シアノエチル）エステル２５０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、３−フェニルオキシプロパノール１３０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１６２ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン２１ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を室温で１晩撹拌した。水を加えジクロロメタン抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ２：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 １９５mg （０．３９ｍｍｏｌ） 収率 ５７．０％
MS（ESI, m/z）493（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.04-2.13（2H, m）, 2.35（3H, s）, 2.36（3H, s）, 2.57-2.63（2H, m）, 3.88-3.96（2H, m）, 4.18-4.35（4H, m）, 4.94（1H, s）, 6.68（1H, s）, 6.82-6.98（3H, m）, 7.08-7.38（6H, m）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニルオキシプロピル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニルオキシプロピル）エステル１９５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 １０４ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ） 収率 ５９．５％
MS（ESI, m/z）440（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：1.95-2.02（2H, m）, 2.24（3H, s）, 2.27（3H, s）, 3.82-3.94（2H, m）, 4.02-4.20（2H, m）, 4.87（1H, s）, 6.81-6.96（3H, m）, 7.08-7.36（6H, m）, 8.83（1H, s）
実施例５１ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（２−フェニルシクロプロピルメチル）エステルの合成
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（２−フェニルシクロプロピルメチル）エステルの合成
ジクロロメタン１０ｍｌ中４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（２−シアノエチル）エステル３０６ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）、２−フェニルシクロプロピルメタノール１８８ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２４３ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン２３ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。水を加えジクロロメタン抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ２：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 １８７mg （０．３８ｍｍｏｌ） 収率 ４４．７％
MS（ESI, m/z）489（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：0.84-1.02（2H, m）, 1.42-1.52（1H, m）, 1.79-1.88（1H, m）, 2.35（3H, s）, 2.37（3H, s）, 2.56（2H, t）, 3.96-4.12（2H, m）, 4.18-4.30（2H, m）, 4.99（1H, s）, 5.70（1H, s）, 7.00-7.33（9H, m）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（２−フェニルシクロプロピルメチル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（２−フェニルシクロプロピルメチル）エステル１８１ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ４１ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ） 収率 ２５．３％
MS（ESI, m/z）436（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：0.78-1.00（2H, m）, 1.31-1.43（1H, m）, 1.82-1.92（1H, m）, 2.26（6H, s）, 3.88-4.08（2H, m）, 4.90（1H, s）, 7.01-7.32（9H, m）, 8.81（1H, s）
実施例５２ ４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル
１）３−オキソ吉草酸 （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
３−オキソ吉草酸 メチル１．２６ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ）、シンナミルアルコール２．５７ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン１２２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌ中、１晩加熱環流させた。得られた反応液に燐酸緩衝液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ９：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 １．９４ｇ（８．３６ｍｍｏｌ） 収率 ８４％
MS（ESI, m/z）231（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：1.09（3H, t）, 2.57（2H, d）, 3.49（2H, s）, 4.80（2H, d）, 6.28（1H, dt）, 6.67（1H, d）, 7.23-7.42（5H, m）
２）４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−（２−シアノエチル）エステル ３−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
３−オキソ吉草酸 （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル４６５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸 （２−シアノエチル）エステル３０９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．２２７ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール１０ｍｌ中、７０℃で１晩加熱撹拌した。さらに常圧下で２−プロパノールを留去しつつ、１２０℃で３時間加熱撹拌した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ２：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 ４９４ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ） 収率 ５０％
MS（ESI, m/z）489（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：1.19-1.29（3H, m）, 2.37（3H, s）, 2.62（2H, t）, 2.65-2.87（2H, m）, 4.19-4.33（2H, m）, 4.64-4.80（2H, m）, 5.01（1H, s）, 5.82（1H, bs）, 6.23（1H, dt）, 6.53（1H, d）, 7.08-7.38（9H, m）
３）４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−（２−シアノエチル）エステル ３−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル４９４ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をメタノール１０．１ｍｌに溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液１．０１ｍｌを加え、室温で４時間撹拌した。２規定塩酸を加えた後減圧下でメタノールを留去、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル ５：１で洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量 ３２９ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ） 収率 ７４％
MS（ESI, m/z）436（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：1.10-1.20（3H, m）, 2.26（3H, s）, 2.63-2.80（2H, m）, 4.58-4.77（2H, m）, 4.93（1H, s）, 6.34（1H, dt）, 6.50（1H, d）, 7.10-7.41（9H, m）, 8.85（1H, bs）
実施例５３ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３，３−ジフェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３，３−ジフェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
ジクロロメタン１０ｍｌ中４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（２−シアノエチル）エステル３０８ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）、３，３−ジフェニル−２−プロペン−１−オール３４８ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２６０ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン２６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。水を加えジクロロメタン抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で溶媒を留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ２：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 １１６mｇ（０．２１ｍｍｏｌ） 収率 ２４．６％
MS（ESI, m/z）551（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.36（3H, s）, 2.37（3H, s）, 2.63（2H, t）, 4.20-4.34（2H, m）, 4.54-4.68（2H, m）, 4.99（1H, s）, 5.69（1H, s）, 6.13（1H, t）, 7.09-7.36（14H, m）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３，３−ジフェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３，３−ジフェニル−２−プロペン−１−イル）エステル１１２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ２７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ） 収率 ２５．６％
MS（ESI, m/z）498（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.25（3H, s）, 2.27（3H, s）, 4.47（2H, m）, 4.89（1H, s）, 6.13（1H, t）, 7.05-7.42（14H, m）, 8.84（1H, s）
実施例５４ ４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル
１）プロピオール酸 （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
プロピオール酸２．７１ｍｌ（４４ｍｍｏｌ）とシンナミルアルコール５．１４ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）を乾燥エーテル２０ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した後ジシクロヘキシルカルボジイミド９．２７ｇ（４５ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン０．３６ｇ（３０ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル溶液１００ｍｌを滴下した。室温に昇温させて１晩撹拌した後不溶物を濾去し、濾液を２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １０：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 ４．７８ｇ（２５．７ｍｍｏｌ） 収率 ６４％
1H-NMR（CDCl3）：2.89（1H, s）, 4.84（2H, d）, 6.28（1H, dt）, 6.70（1H, d）, 7.23-7.42（5H, m）
２）４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 （２−シアノエチル）エステル４６６ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、３−クロロベンズアルデヒド０．３４ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）とピペリジン０．０２９７ｍｌをベンゼン３．０ｍｌ中、水を除きつつ７時間加熱環流させた。反応液を水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣とプロピオール酸 （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル５５９ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム２３２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を酢酸３ｍｌ中、７０℃で１３時間加熱撹拌し、さらに１２０℃で４時間加熱撹拌した。減圧下で酢酸を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 ２５７ｍｇ（０．５５６ｍｍｏｌ） 収率 １９％
MS（ESI, m/z）461（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.34（3H, s）, 2.58（2H, t）, 4.18-4.31（2H, m）, 4.61-4.81（2H, m）, 4.94（1H, s）, 6.21（1H, dt）, 6.48（1H, bs）, 6.53（1H, d）, 7.10-7.41（10H, m）
３）４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル２５７ｍｇ（０．５５６ｍｍｏｌ）をメタノール５．５６ｍｌに溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液０．５５６ｍｌを加え、室温で７時間撹拌した。２規定塩酸を加えた後減圧下でメタノールを留去、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル ５：１で洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量 ６８ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ） 収率 ３０％
MS（ESI, m/z）408（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.26（3H, s）, 4.60-4.78（2H, m）, 4.83（1H, s）, 6.33（1H, dt）, 6.54（1H, d）, 7.13-7.43（10H, m）, 9.19（1H, bd）
実施例５５ ４−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル
１）プロピオール酸 （２−シアノエチル）エステルの合成
プロピオール酸２．７１ｍｌ（４４ｍｍｏｌ）と２−シアノエタノール２．７３ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）を乾燥エーテル２０ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した後ジシクロヘキシルカルボジイミド９．２７ｇ（４５ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン０．３６ｇ（３０ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル溶液１００ｍｌを滴下した。室温に昇温させて１晩撹拌した後不溶物を濾去し、濾液を２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し表題化合物を得た。
収量 １．８０ｇ（１４．６ｍｍｏｌ） 収率 ３７％
1H-NMR（CDCl3）：2.75（2H, t）, 3.02（1H, s）, 4.36（2H, t）
２）４−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
プロピオール酸 （２−シアノエチル）エステル４９３ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）、プロピオール酸 （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル７４５ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）、３−クロロベンズアルデヒド０．４５３ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム６１７ｍｇ（ｍｍｏｌ）を酢酸８ｍｌ中、６０℃で１２時間加熱撹拌した。減圧下で酢酸を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 １０４ｍｇ（０．２３１ｍｍｏｌ） 収率 ６％
MS（ESI, m/z）447（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.62（2H, t）, 4.18-4.32（2H, m）, 4.61-4.81（2H, m）, 4.92（1H, s）, 6.20（1H, dt）, 6.52（1H, bs）, 7.10-7.43（12H, m）
３）４−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル１０４ｍｇ（０．２３１ｍｍｏｌ）をメタノール２．３ｍｌに溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液０．２３１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。２規定塩酸を加えた後減圧下でメタノールを留去、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル ３：１で洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量 ６２ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ） 収率 ６８％
MS（ESI, m/z）394（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：4.59-4.73（2H, m）, 4.76（1H, s）, 6.32（1H, dt）, 6.52（1H, d）, 7.10-7.30（11H, m）, 9.18（1H, bt）
実施例５６ ４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル
１）４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−（２−シアノエチル）エステル ３−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸シンナミル６５５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、３−クロロベンズアルデヒド０．３４ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）とピペリジン０．０２９７ｍｌをベンゼン３．０ｍｌ中、水を除きつつ１晩加熱環流させた。反応液を水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣とプロピオール酸 （２−シアノエチル）エステル３７０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム２３２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を酢酸３ｍｌ中、７０℃で２晩加熱撹拌した。減圧下で酢酸を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ３：２）で精製し表題化合物を得た。
収量 ２７１ｍｇ（０．５８７ｍｍｏｌ） 収率 ２０％
MS（ESI, m/z）461（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.37（3H, s）, 2.63（2H, t）, 4.14-4.34（2H, m）, 4.61-4.77（2H, m）, 4.97（1H, s）, 6.19（1H, dt）, 6.27（1H, bd）, 6.51（1H, d）, 7.09-7.37（10H, m）
３）４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−（２−シアノエチル）エステル ３−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル２７１ｍｇ（０．５８７ｍｍｏｌ）より実施例４の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 １４４ｍｇ（０．３５１ｍｍｏｌ） 収率 ６０％
MS（ESI, m/z）408（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.30（3H, s）, 4.58-4.74（2H, m）, 4.85（1H, s）, 6.30（1H, dt）, 6.49（1H, d）, 7.08-7.43（10H, m）, 9.21（1H, bd）
実施例５７ ２，６−ジメチル−４−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）２，６−ジメチル−４−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル３１１ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル４３７ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンズアルデヒド０．２４５ｍｌ（２．０１ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ２５９ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ） 収率 ２７．４％
MS（ESI, m/z）471（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.35（3H, s）, 2.36（3H, s）, 2.61（2H, t）, 3.73（3H, s）, 4.20-4.31（2H, m）, 4.63-4.83（2H, m）, 4.97（1H, s）, 5.63（1H, s）, 6.22（1H, dt）, 6.48（1H, d）, 6.74（2H, d）, 7.22（2H, d）, 7.24-7.34（5H, m）
２）２，６−ジメチル−４−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
２，６−ジメチル−４−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル２５９ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 １３８ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ） 収率 ６０．０％
MS（ESI, m/z）418（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.24（3H, s）, 2.28（3H, s）, 3.66（3H, s）, 4.56-4.77（2H, m）, 4.87（1H, s）, 6.30（1H, dt）, 6.44（1H, d）, 6.75（2H, d）, 7.08（2H, d）, 7.22-7.39（5H, m）, 8.72（1H, s）
実施例５８ ２，６−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）２，６−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル３１６ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル４３９ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）と４−メチルベンズアルデヒド０．２３５ｍｌ（１．９９ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ３５０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ） 収率 ３８．６％
MS（ESI, m/z）455（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.27（3H, s）, 2.35（3H, s）, 2.36（3H, s）, 2.61（2H, t）, 4.20-4.30（2H, m）, 4.63-4.82（2H, m）, 4.99（1H, s）, 5.64（1H, s）, 6.22（1H, dt）, 6.47（1H, d）, 7.02（2H, d）, 7.20（2H, d）, 7.23-7.34（5H, m）
２）２，６−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
２，６−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル３４０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ２２６ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ） 収率 ７５．２％
MS（ESI, m/z）402（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.20（3H, s）, 2.23（3H, s）, 2.28（3H, s）, 4.56-4.76（2H, m）, 4.90（1H, s）, 6.30（1H, dt）, 6.43（1H, d）, 6.99（2H, d）, 7.06（2H, d）, 7.22-7.38（5H, m）, 8.74（1H, s）
実施例５９ ２，６−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）２，６−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル４６５ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル６５５ｍｇ（３．０１ｍｍｏｌ）と４−ピリジルアルデヒド０．２８５ｍｌ（２．９９ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ７７６ｍｇ （１．７５ｍｍｏｌ） 収率 ５８．５％
MS（ESI, m/z）442（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.38（6H, s）, 2.63（2H, dt）, 4.27（2H, dt）, 4.66-4.82（2H, m）, 5.05（1H, s）, 5.96（1H, s）, 6.23（1H, dt）, 6.54（1H, d）, 7.23（2H, d）, 7.24-7.38（5H, m）, 8.45（2H, d）
２）２，６−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
２，６−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル４９８ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ３５１ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ） 収率 ８０．３％
MS（ESI, m/z）389（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.27（3H, s）, 2.31（3H, s）, 4.61-4.77（2H, m）, 4.95（1H, s）, 6.33（1H, dt）, 6.50（1H, d）, 7.16（2H, dd）, 7.22-7.42（5H, m）, 8.40（2H, dd）, 8.94（1H, s）
実施例６０ ５−アセチル−４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸 （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセチルアセトン０．２１ｍｌ（２．０５ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル４４２ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．２３ｍｌ（２．０３ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ３８３mｇ（０．９１ｍｍｏｌ） 収率 ４４．７％
MS（ESI, m/z）420（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.17（3H, s）, 2.33（3H, s）, 2.37（3H, s）, 4.70-4.88（2H m）, 5.05（1H, s）, 5.72（1H, s）, 6.30（1H, dt）, 6.62（1H, d）, 7.11-7.20（3H, m）, 7.23-7.41（6H, m）
実施例６１ ２，６−ジメチル−４−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）２，６−ジメチル−４−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル４７２ｍｇ（３．０３ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル６６０ｍｇ（３．０４ｍｍｏｌ）と２−ピリジルアルデヒド０．２８５ｍｌ（３．００ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ４８４mg （１．０９ｍｍｏｌ） 収率 ３６．３％
MS（ESI, m/z）442（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.28（6H, s）, 2.60（2H, dt）, 4.15-4.33（2H, m）, 4.62-4.78（2H, m）, 5.23（1H, s）, 6.22（1H, dt）, 6.52（1H, d）, 7.11-7.17（1H, m）, 7.22-7.38（6H, m）, 7.45（1H, d）, 7.57（1H, dt）, 8.50（1H, d）
２）２，６−ジメチル−４−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
２，６−ジメチル−４−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル４６８ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ３０５ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ） 収率 ７４．０％
MS（ESI, m/z）389（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.23（3H, s）, 2.27（3H, s）, 4.58-4.77（2H, m）, 5.09（1H, s）, 6.31（1H, dt）, 6.52（1H, d）, 7.08-7.42（7H, m）, 7.59（1H, dt）, 8.42（1H, d）, 8.75（1H, s）
実施例６２ ４−（４−ブロモフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）４−（４−ブロモフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
アセト酢酸 ２−シアノエチル４０６ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸シンナミル５６６ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）と４−ブロモベンズアルデヒド４８８ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）より実施例１の１）に準じて表題化合物を得た。
収量 ７０９ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ） 収率 ５２.．３％
MS（ESI, m/z）519（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.25（3H, s）, 2.36（3H, s）, 2.62（2H, dt）, 4.25（2H, dt）, 4.63-4.82（2H, m）, 4.99（1H, s）, 5.72（1H, s）, 6.20（1H, dt）, 6.48（1H, d）, 7.19（2H, d）, 7.23-7.36（7H, m）
２）４−（４−ブロモフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（４−ブロモフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル６９８ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）より実施例３の２）に準じて表題化合物を得た。
収量 ４９５ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ） 収率 ７９．５％
MS（ESI, m/z）466（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.24（3H, s）, 2.23（3H, s）, 2.29（3H, s）, 4.56-4.78（2H, m）, 4.90（1H, s）, 6.29（1H, dt）, 6.42（1H, d）, 7.13（2H, d）, 7.22-7.44（7H, m）, 8.83（1H, s）
実施例６３ ４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（４−カルボキシフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
１）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（４−（２−シアノエチルオキシカルボニル）フェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（２−プロペン−１−イル）エステル３０７ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、４−ヨード安息香酸 ２−シアノエチルエステル２７８ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム１９ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌ中１００℃で１晩加熱撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ２：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 １９２ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ） 収率 ４３．４％
MS（ESI, m/z）572（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：2.37（3H, s）, 2.39（3H, s）, 2.63-2.90（4H, m）, 4.22-4.58（4H, m）, 4.65-4.87（2H, m）, 5.03（1H, s）, 6.02（1H, s）, 6.35（1H, dt）, 6.50（1H, d）, 7.08-7.32（5H, m）, 7.41（2H, d）, 8.01（2H, d）
２）４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−（４−カルボキシフェニル）−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−（４−（２−シアノエチルオキシカルボニル）フェニル）−２−プロペン−１−イル）エステル１８５ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。２規定塩酸を加えた後減圧下でメタノールを留去、水を加え固体を濾過した。これを薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 ８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ） 収率 ５．３％
MS（ESI, m/z）466（M-H）-
1H-NMR（DMSO-d6）：2.26（3H, s）, 2.31（3H, s）, 4.52-4.82（2H, m）, 4.94（1H, s）, 6.42-6.55（1H, m）, 6.59（1H, d）, 7.08-7.45（5H, m）, 7.48（2H, d）, 7.88（2H, d）, 8.89（1H, s）
実施例６４ ４−（３−メトキシカルボニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 モノ（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル
４−（３−カルボキシフェニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−シアノエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル２７７ｍｇ（０．５６９ｍｍｏｌ）をメタノール１．４５ｍｌに溶解しトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（１mol/l）０．７２５ｍｌを加え、室温で１晩撹拌した。減圧下でメタノールを留去、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をメタノール５．７ｍｌに溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液０．５７ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。２規定塩酸を加えた後減圧下でメタノールを留去した。残渣を水およびヘキサン：酢酸エチル １：１で洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量 ８９ｍｇ（０．１９８ｍｍｏｌ） 収率 ３５％
1H-NMR（DMSO-d6）：2.26（3H, s）, 2.30（3H, s）, 3.76（3H, s）, 4.57-4.75（2H, m）, 4.99（1H, s）, 6.29（1H, dt）, 6.48（1H, d）, 7.24-7.47（7H, m）, 7.68-7.74（1H, m）, 7.81-7.84（1H, m）, 8.87（1H, bs）
実施例６５ ４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル
１）３−オキソ吉草酸 （２−トリメチルシリルエチル）エステルの合成
３−オキソ吉草酸 メチル１．２６ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ）、２−トリメチルシリルエタノール２．８７ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン１２２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌ中、１晩加熱環流させた。得られた反応液に燐酸緩衝液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル １０：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 ２．１７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ） 収率 １００％
1H-NMR（CDCl3）：0.03（9H, s）, 0.97-1.03（2H, m）, 1.07（3H, t）, 2.56（2H, q）, 3.42（2H, s）, 4.08-4.14（2H, m）
２）４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−トリメチルシリルエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
３−オキソ吉草酸 （２−トリメチルシリルエチル）エステル６４９ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）、３−アミノクロトン酸 （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル６５２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）と３−クロロベンズアルデヒド０．３４０ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール１５ｍｌ中、７０℃で３晩加熱撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ５：１）で精製し表題化合物を得た。
収量 ６７４ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ） 収率 ４２％
MS（ESI, m/z）536（M-H）-
1H-NMR（CDCl3）：0.02（9H, s）, 0.87-1.07（2H, m）, 1.20（3H, s）, 2.35（3H, s）, 2.60-2.87（2H, m）, 4.14（2H, t）, 4.65-4.82（2H, m）, 5.06（1H, s）, 6.01（1H, s）, 6.24（1H, dt）, 6.55（1H, d）, 7.07-7.38（9H, m）
３）４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステルの合成
４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（２−トリメチルシリルエチル）エステル ５−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）エステル６７４ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３．７８ｍｌに溶解しフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１mol/l）３．７８ｍｌを加え、４０℃で３晩撹拌した。減圧下でテトラヒドロフランを留去し、メタノール及び２規定塩酸を加えた後減圧下でメタノールを留去、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル １：１で洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。
収量 １５１ｍｇ（０．３４４ｍｍｏｌ） 収率 ２７％
1H-NMR（DMSO-d6）：1.03-1.19（2H, m）, 2.30（3H, s）, 2.60-2.77（2H, m）, 4.59-4.77（2H, m）, 4.92（1H, s）, 6.33（1H, dt）, 6.53（1H, d）, 8.86（1H, bs）
上記で合成した化合物の構造式を下記の表に実施例の番号とともに示す。
Figure 0004332902
Figure 0004332902
Figure 0004332902
Figure 0004332902
Figure 0004332902
Figure 0004332902
Figure 0004332902
Figure 0004332902
Figure 0004332902
（試験例）Ｎ型カルシウムチャンネル阻害活性
ラット上頸交感神経節細胞のカルシウム電流をホールセルボルテージクランプ法により検出する下記に示す方法を用いることにより、本発明のジヒドロピリジン誘導体のＮ型カルシウムチャンネルに対する阻害活性を測定した。
１）ラット上頸交感神経節細胞の調製法
Wistar系ラット（2-4週齢）をペントバルビタール麻酔下に頚部を切開し上頸神経節を露出させた。取り出した一対の神経節はすぐに氷冷したCa2+-free Tyrode液で洗浄し、各々3-4個に切断し15分間Ca2+-free Tyrode液に放置した。15分後、パパイン（Washington Biochemicals（lot#35J557）；20U/ml）で20分、２型コラゲナーゼ（Washington Biochemicals（CLS2）；5900U/ml）とディスパーゼ（Calbiochem（lot#1312973）；16mg/ml）の混合液で1時間処理した。酵素処理後、ピペッティング操作により神経節細胞を機械的に単離した。なお、単離神経節細胞は６時間以内に実験に使用した。
２）カルシウム電流測定
ホールセルボルテージクランプ法により膜電位固定下にカルシウム電流を測定した。ピペット電極は硝子管（内径1.5mm；ナリシゲ）を電極作成器（PB-7, ナリシゲ）を用いて２段引きにより作成した。イオン電流はパッチアンプ（CEZ-2300, 日本光電）で増幅し、10kHzでノイズをカット（E-3201B, NF Electronic Instrument）した後にストレージオシロスコープ（DS-9121, Iwatsu）でモニターし、同時にDAT data recorder（RD-120TE, TEAC）に取り込んだ。その後、1kHzのフィルターを通し、3kHzでpCLAMP software（Axon Instrument）を用い、コンピュター（Compaq DeskPro）に記録した。実験はすべて室温（25±2℃）で行なった。カルシウムチャンネルを介する電流測定はチャージキャリアとしてカルシウムの代わりに10mMバリウムを用いた（溶液組成参照）。上顎神経節細胞においてバリウムはカルシウムよりカルシウムチャンネルの透過性が良く、またカルシウム依存性のチャンネル不活性化作用も少なかった。
試験化合物は村瀬ら、ブレイン・リサーチ（Brain Res.）525, 84（1990）のY-tube法により急速投与した。化合物はDMSOに溶解させて、10mM母液を調製した。使用した最高の薬物濃度で、ビヒクル（0.1%）は、カルシウム電流に対して有意な効果を有しなかった。
２） 溶液組成Normal Tyrode’s液：NaCl; 143, KCl; 4, MgCl2; 0.5, CaCl2; 1.8, glucose; 5.5, NaH2PO4; 0.33, HEPES; 5（mM）, pHはtris-OHで7.4に調整した。Ca-free Tyrode’s液：Normal Tyrode’s液の組成からCaCl2を除いたものを使用した。
カルシウム電流の測定用外液：外液組成（mM）TEACl; 144, CsCl; 4, BaCl2; 1.8, MgCl2; 0.53, glucose; 5.5, HEPES; 5（pH7.4）
パッチ電極内液：CsCl; 140, MgCl2; 5, CaCl2；0.28, HEPES; 10（pH 7.2）, EGTA; 5。（pH 7.2）
３）結果
電流は-60mVの保持電位から0mVの試験電位まで50ms間脱分極させることにより誘発した。この試験電位が電流電圧関係のピークであって、保持電位のドリフトによる誤差が減少するこの時点で阻害作用を評価した。上頸神経節細胞はTseinらの報告通り、Ｌ型成分は殆どなく（5%以下）、85％以上はＮ型成分であった。一定のカルシウム電流を5連続パルスについて記録した後、試験化合物を0.1、1、10uMの濃度で累積的に加えて評価した。各濃度の化合物の前処置時間は２分とし、このように測定したジヒドロピリジン誘導体の阻害活性は１uMで１０〜７０％であった。
さらに、０．１uMでのジヒドロピリジン誘導体の阻害活性の測定結果を表−２に示す。
Figure 0004332902
上記から明らかの如く新規ジヒドロピリジン誘導体は優れたＮ型カルシウムチャンネル阻害活性を示した。また、Ｌ型カルシムチャネルの阻害活性を測定したところいずれも活性は弱い物であった。
本発明の新規ジヒドロピリジン誘導体は選択的にＮ型カルシウムチャンネル阻害活性を示した。従って本発明の新規ジヒドロピリジン誘導体は脳梗塞、脳出血（クモ膜下出血を含む）などの発症後急性期の虚血による脳障害の改善、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、脳血管性痴呆及びALSなどの進行性脳変性疾患（progress neurodegenerative disease）の諸症状改善、頭部損傷による脳障害の改善、糖尿病あるいは閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛および冷感の改善、手術後の痛み、偏頭痛、内臓痛などの種々の痛みの改善、気管支喘息、不安定狭心症および過敏性大腸炎症疾患などの心因性ストレスが関与する種々の疾患、気分障害及びエタノール嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状の治療方法を提供するものである。

Claims (21)

  1. 下記一般式（１）で示されるジヒドロピリジン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩。
    Figure 0004332902
    〔Ａは下記一般式（２）、１−ナフチル、２−ナフチル、チオフェン−２−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イルのいずれかを表し、
    Figure 0004332902
    （式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、またはアロイル基を表し、Ｒ2、Ｒ4はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、またはアロイル基を表す。）
    Ｂはカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、カルボキシル基を表し、Ｃは水素原子、メチル基、エチル基、ジメトキシメチル基を表し、Ｄは水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アリール低級アルキル基を表し、Ｅは水素原子、メチル基、エチル基、ジメトキシメチル基、シアノ基を表し、Ｆは下記一般式（３）、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イルのいずれかを表し、
    Figure 0004332902
    （式中Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、またはアロイル基を表す。）
    Ｘは原子間結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｙは下記一般式（４）、（７）、（１１）又は（１２）のいずれかを表す。
    Figure 0004332902
    但し、Ｒ1〜Ｒ3はいずれか二つが結合して環を形成してもよい。］
  2. 一般式（２）のＲ1、Ｒ3、Ｒ5がそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ2、Ｒ4がそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシカルボニル基である請求項１記載のジヒドロピリジン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩。
  3. Ｄが水素原子、Ｘが原子間結合、Ｙが一般式（１１）である請求項２記載のジヒドロピリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  4. Ｂがカルボキシル基である請求項３記載のジヒドロピリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  5. Ａが一般式（２）で示され（但し、式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子を、Ｒ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基を表す）、Ｆがフェニル基、Ｘが原子間結合である請求項２記載のジヒドロピリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  6. Ａが一般式（２）で示され（但し、式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子を、Ｒ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基を表す）、Ｂがカルボキシル基、Ｃがメチル基、Ｄが水素原子、Ｅがメチル基、Ｆがフェニル基、Ｘが原子間結合である請求項２記載のジヒドロピリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  7. Ａが一般式（２）で示され（但し、式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子を、Ｒ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基を表す）、Ｂがカルボキシル基、Ｃがメチル基、Ｄが水素原子、Ｅがメチル基、Ｆがフェニル基、Ｙが一般式（１１）である請求項２記載のジヒドロピリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  8. Ａが一般式（２）で示され（但し、式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子を、Ｒ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基を表す）、Ｃがメチル基、Ｅがメチル基である請求項４記載のジヒドロピリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  9. Ａが一般式（２）で示され（但し、式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子を、Ｒ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基を表す）、Ｃが水素原子、またはメチル基、Ｆがフェニル基である請求項４記載のジヒドロピリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  10. Ａが一般式（２）で示され（但し、式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子を、Ｒ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基を表す）、Ｂがカルボキシル基、Ｃがメチル基、Ｅがメチル基、Ｆがフェニル基、Ｘが原子間結合、Ｙが一般式（１１）である請求項２記載のジヒドロピリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  11. Ａが一般式（２）で示され（但し、式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子を、Ｒ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基を表す）、Ｅがメチル基、Ｆがフェニル基である請求項４記載のジヒドロピリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  12. Ａが一般式（２）で示され（但し、式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子を、Ｒ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基を表す）、Ｃがメチル基、Ｅがメチル基、Ｆがフェニル基である請求項３記載のジヒドロピリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  13. Ｃがメチル基、Ｅがメチル基、Ｆがフェニル基である請求項４記載のジヒドロピリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  14. Ａが一般式（２）で示され（但し、式中Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は水素原子を、Ｒ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基を表す）である請求項１３記載のジヒドロピリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
  15. Ａが一般式（２）で示され（式中Ｒ1、Ｒ3はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、またはアロイル基を表し、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、またはアロイル基を表し、Ｒ4、Ｒ5は水素原子を表す。但し、Ｒ1〜Ｒ3はいずれか二つが結合して環を構成しても良い。）、Ｂがカルボキシル基、Ｃがメチル基、Ｄが水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アリール低級アルキル基、Ｅがメチル基、Ｆは一般式（３）で表され、式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アリール低級アルコキシ基、またはアロイル基を表し、Ｘが原子間結合を表し、Ｙが一般式（１１）または（１２）を表す請求項１記載のジヒドロピリジン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩。
  16. 請求項１〜１５のいずれか１項記載のジヒドロピリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩と担体及び／又は希釈剤とを含有する医薬組成物。
  17. 下記一般式（１’）で示されるジヒドロピリジン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、進行性脳変性疾患、頭部損傷による神経障害、閉塞性血栓血管炎に伴う疼痛、手術後の痛み、偏頭痛、内蔵痛、気管支喘息、不安定狭心症、過敏性大腸炎症疾患、薬物嗜癖禁断症状いずれかの治療剤。
    Figure 0004332902
    〔Ａ’（は下記一般式（２’）、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イルのいずれかを表し、
    Figure 0004332902
    （式中Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ4’、Ｒ5’はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、またはアロイル基を表す。）
    Ｂ’はカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基、カルボキシル基を表し、Ｃ’は水素、メチル基、エチル基、ジメトキシメチル基を表し、Ｄ’は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アリール低級アルキル基を表し、Ｅ’は水素、メチル基、エチル基、ジメトキシメチル基、シアノ基を表し、Ｆ’は下記一般式（３’）、シクロヘキシル基、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イルのいずれかを表し、
    Figure 0004332902
    （式中Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ8’、Ｒ9’、Ｒ10’はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、またはアロイル基を表す。）
    Ｘ’は原子間結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−を表し、Ｙ’は下記一般式（４）、（７）、（８）、（１１）又は（１２）のいずれかを表し、
    Figure 0004332902
    但し、Ｒ1’〜Ｒ3’はいずれか二つが結合して環を形成してもよい。］
  18. 一般式（２’）のＲ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ4’、Ｒ5’がそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、または低級アルコキシカルボニル基である請求項１７記載の治療剤。
  19. Ｂ’がカルボキシル基、Ｄ’が水素原子、Ｘ’が原子間結合、Ｙ’が一般式（１１）である請求項１８記載の治療剤。
  20. Ａ’が一般式（２’）で示され（式中Ｒ1’、Ｒ3’はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、またはアロイル基を表し、Ｒ2’は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、またはアロイル基を表し、Ｒ4’、Ｒ5’は水素原子を表す。但し、Ｒ1’〜Ｒ3’はいずれか二つが結合して環を構成しても良い。）、Ｂ’がカルボキシル基、Ｃ’がメチル基、Ｄ’が水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アリール低級アルキル基、Ｅ’がメチル基、Ｆ’は一般式（３’）で表され、式中、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ8’、Ｒ9’、Ｒ10’はそれぞれ同じでも異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アリール低級アルコキシ基、またはアロイル基を表し、Ｘ’が原子間結合を表し、Ｙ’が一般式（５）、（１１）または（１２）である請求項１７記載の治療剤。
  21. Ａ’が一般式（２’）で示され（但し、式中Ｒ1’、Ｒ3’、Ｒ4’、Ｒ5’は水素原子を、Ｒ2’は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基を表す）、Ｆ’がフェニル基、Ｘ’が原子間結合である請求項１７記載の治療剤。
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