CN1261348A - 新型二氢吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明的以下式所示二氢吡啶衍生物,其类似体及其在医药上可被容许的盐具有选择性抑制N型钙离子通道的活性,可做为与N型钙离子通道有关的脑梗塞、脑出血的发病后急性期的缺血引起的脑障碍,阿尔兹海墨氏病等各种疾病的治疗药使用。

Description

新型二氢吡啶衍生物
发明领域
本发明涉及新型二氢吡啶衍生物及二氢吡啶做为医药品的用途。脑梗塞、脑出血(含蛛网膜下出血)等发病后，因急性期的缺血而引起的脑障碍、阿尔兹海默氏病、与AIDS有关的痴呆、帕金森氏病、脑血管性痴呆及ALS等的进行性脑变性疾病(Progressneurodegenerative disease)，头部损伤引起的神经障碍、脊椎损伤或糖尿病或闭塞性血栓血管炎带来的疼痛，手术后的疼痛、偏头痛、内脏痛等各种疼痛、支气管哮喘、不稳定心绞痛及过敏性大肠炎症疾病等的心理性压力有关的疾病，情绪障碍及酒精戒断症状等药物戒断症状等病态时，N型钙离子通道的活化与其有密切关系，本发明化合物对该N型钙离子通道的活化具有抑制作用，藉此可做为上述疾病的治疗药极有用的化合物者。
钙离子通道是现今被分类为L、N、P、Q、T型亚型，各种亚型特异性地分布于内脏器官者。尤其N型钙离子通道广泛地分布于中枢神经、末稍神经及肾上腺髓质细胞者，已知对神经细胞坏死、血中儿茶酚胺动态控制、知觉等感觉控制有密切关系。
选择性地阻碍N型钙离子通道的肽、ωconotoxin GVIA及该ωconotoxin MVIIA是可抑制自脑切片标本释出的兴奋性神经传导物质，并且在动物实验中亦被确认可防止脑血管障碍时神经细胞坏死的进展，所以临床上具有抑制N型钙离子通道作用的化合物应可以对于脑梗塞、脑出血(含蛛网膜出血)等发病后急性期缺血引起的脑障碍、阿尔兹海默氏病、与AIDS有关的痴呆、帕金森氏病、脑血管性痴呆及ALS等进行性脑变性疾病、头部损伤引起的神经障碍的治疗有效。又，在动物实验中已被确认ω conotoxin MVIIA可抑制福尔马林引起的疼痛、热板(hot plate)疼痛、末梢神经的神经病变引起的疼痛等，所以由此可推知对临床上的脊髓损伤、糖尿病或闭塞性血栓血管炎引起的疼痛，手术后的疼痛、偏头痛、内脏痛等各种疼痛有效。另外ωconotoxin GVIA可抑制自培养交感神经细胞释出儿茶酚胺、支配神经的电刺激引起的摘出血管收缩反应，抑制狗肾上腺髓质的儿茶酚胺的分泌亢进等，所以由此也可推知具有抑制N型钙离子通道作用的化合物对临床上支气管哮喘、不稳定心绞痛及过敏性大肠炎症疾病等心理性压力相关的各种疾病有效(Neuropharmacol.，32，1141(1993))。
以往曾有例如WO 9313128揭示的对N型钙离子通道可选择性作用的几种肽性及非肽性化合物，均未达到可做为实际药剂使用。又，以往对N型钙离子通道作用的化合物通常对N型以外的钙离子通道也具有作用(British Journal of Pharmacology.122(1)37-42，1997)，例如对降压作用极有关连的L型钙离子通道也具有拮抗作用的化合物对N型拮抗药的适应症(脑中风、神经痛、末期癌症或脊髓损伤等的止痛等)是禁忌的。
发明公开
本发明以目的在于提供对N型钙离子通道具有选择性拮抗作用的新颖化合物。
本发明的另一目的在于提供N型钙离子通道拮抗剂。
本发明的另一目的在于提供脑梗塞、脑出血发病后急性期的缺血引起的脑障碍、阿尔兹海默氏病、AIDS有关连痴呆、帕金森氏病、进行性脑变性疾病、头部损伤引起的神经障碍、闭塞性血栓血管炎引起的疼痛、手术后的疼痛、偏头痛、内脏痛、支气管哮喘、不稳定心绞痛、过敏性大肠炎症疾病、药物戒断症状中任一的治疗剂。
本发明的上述目的及其他目的可通过以下记载及实施例获得更进一步的了解。
本发明人等为解决上述课题，合成各种二氢吡啶衍生物，并针对新合成的化合物及公知的二氢吡啶衍生物对N型钙离子电流的抑制作用进行调查，结果发现某一特定新颖的二氢吡啶衍生物具有优异选择性的N型钙离子通道拮抗作用，从而完成本发明。
即，本发明在于提供以下式(1)所示二氢吡啶衍生物或其医药上可被容许的盐者。
Figure A9880656400201
(式中A表示以下式(2)，1-萘基、2-萘基、噻吩-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基中的任一。
(式中R1、R3、R5可分别相同或不同，表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烷氧基、卤化低级烯基、芳基低级烷氧基、低级烷氧基羰基、或芳酰基、
R2、R4可相同或不同，分别表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氨基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烷氧基、卤化低级烯基、芳基低级烷氧基、低级烷氧基羰基、或芳酰基)、
B表示氨基甲酰基、氰基、硝基、乙酰基、羧基、
C表示氢原子、甲基、乙基、二甲氧甲基、
D表示氢原子、低级烷基、羟基低级烷基、芳基低级烷基、
E表示氢原子、甲基、乙基、二甲氧甲基、氰基、
F表示以下式(3)、噻吩-3-基、噻吩-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基中的任一、
(式中R6、R7、R8、R9、R10可相同也可为不同，分别表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烷氧基、卤化低级烯基、芳基低级烷氧基、低级烷氧羰基、或芳酰基)、
X表示原子间键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、
Y表示以下式(4)～(13)的任一、
Figure A9880656400221
其中，R1～R3的任意二个可结合形成为环)。
本发明中亦提供上述式(1)中，A、C、D、E及X为与上述相同、
R1、R2、R3、R4、R5可相同或不相同，分别表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、卤化低级烷基或低级烷氧羰基、惟其中的R2或R4的任一必须为硝基、
B表示氨基甲酰基、硝基、乙酰基、
F表示式(3)、环己基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基中的任一、
R6、R7、R8、R9、R10可相同或不相同，分别表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、低级烷基、低级烷氧基、或低级烷氧羰基、
Y为表示式(4)～(12)的任一的化合物。
又，本发明也提供以式(1)所示二氢吡啶衍生物，或其医药上可被容许的盐为有效成分的N型钙离子通道拮抗剂。
Figure A9880656400231
(式中A表示以下式(2)，1-萘基、2-萘基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基中的任一)。
Figure A9880656400241
(式中R1、R2、R3、R4、R5可分别相同或不同，表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烷氧基、卤化低级烯基、芳基低级烷氧基、低级烷氧基羰基、或芳酰基)、
B表示氨基甲酰基、氰基、硝基、乙酰基、羧基、
C表示氢原子、甲基、乙基、二甲氧甲基、
D表示氢原子、低级烷基、羟基低级烷基、芳基低级烷基、
E表示氢原子、甲基、乙基、二甲氧甲基、氰基、
F表示以下式(3)、环己基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基中的任一、
Figure A9880656400242
(式中R6、R7、R8、R9、R10可相同也可为不同，分别表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烷氧基、卤化低级烯基、芳基低级烷氧基、低级烷氧基羰基、或芳酰基)、
X表示原子间键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、
Y表示以下式(4)～(16)的任一、
其中，R1～R3的任意二个可结合形成为环)。
又，本发明还提供以上述二氢吡啶衍生物、或其医药上可被容许的盐为有效成分的脑梗塞、脑出血发病后急性期的缺血引起的脑障碍、阿尔兹海默氏病、AIDS有关连痴呆、帕金森氏病、进行性脑变性疾病、头部损伤引起的神经障碍、闭塞性血栓血管炎引起的疼痛、手术后的疼痛、偏头痛、内脏痛、支气管哮喘、不稳定心绞痛、过敏性大肠炎疾病、药物戒断症状中任一的治疗剂。
又，本发明也提供含有上述二氢吡啶衍生物或其医药上可被容许的盐与载体和/或稀释剂的药物组合物。
实施本发明的最佳方案
本发明中所称“低级”指碳数1～6的基。烷基、烷氧基、烯基、烷氨基、烷硫基、烷酰基的烷基成分可为直链或支链状者。这种烷基可为例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲及叔丁基。其中优选碳数1～3的基。芳基低级烷氧基可为例如苯甲氧基等。卤素原子指氟、氯、溴、碘而言。芳基可为例如苯基及被取代的苯基，其取代基可为卤素、烷基及烷氧基。芳酰基可为例如为苯甲酰基、吡啶羰基等。
本发明的以上述二氢吡啶衍生物、或其医药上可被容许的盐为有效成分的N型钙离子通道拮抗剂、对脑梗塞、脑出血发病后急性期的缺血引起的脑障碍、阿尔兹海默氏病、AIDS相关连的痴呆、帕金森氏病、进行性脑变性疾病、头部损伤引起的神经障碍、闭塞性血栓血管炎引起的疼痛、手术后疼痛、偏头痛、内脏痛、支气管哮喘、不稳定心绞痛、过敏性大肠炎疾病、药物戒断症状中任一的治疗剂、医药中的式(2)的R1、R2、R3、R4、R5可以相同或不相同，优选分别表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、卤化低级烷基、或低级烷氧羰基。
又，上述式(1)中也以A为式(2)所示(式中R1、R3、R4、R5表示氢原子，R2表示氯原子、溴原子、碘原子、氰基)、B为羧基、C为甲基、D为氢原子、E为甲基、F为苯基、X为原子间键、Y为式(11)者为宜。
本发明中以式(2)的R1、R3、R5为分别相同也可不同，表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、卤化低级烷基、或低级烷氧羰基。
R2、R4为分别相同或不相同，表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤化低级烷基、或低级烷氧羰基的式(1)所示二氢吡啶衍生物、或其医药上可被容许的盐为宜(优选方案I)。
在此以D为氢原子、X为原子间键、Y为式(11)者为宜。
更以B为羧基为宜。
又，优选方案I中A为以式(2)所示(式中R1、R3、R4、R5表示氢原子、R2表示氯原子、溴原子、碘原子、氰基)、B为羧基、C为甲基、D为氢原子、E为甲基、F为苯基、X为原子间键为宜。
又以A为以(2)所示(式中R1、R3、R4、R5表示氢原子、R2表示氯原子、溴原子、碘原子、氰基)、B为羧基、C为甲基、D为氢原子、E为甲基、F为苯基、Y为式(11)较适宜。
在此更以A为式(2)所示(式中R1、R3、R4、R5表示氢原子、R2表示氯原子、溴原子、碘原子、氰基)、C为甲基、E为甲基较适宜。
又，以A为式(2)所示(式中R1、R3、R4、R5表示氢原子、R2表示氯原子、溴原子、碘原子、氰基)、C为氢原子或甲基、F为苯基较适宜。
又，优选方案I中，以A为式(2)所示(式中R1、R3、R4、R5表示氢原子、R2表示氯原子、溴原子、碘原子、氰基)、B为羧基、C为甲基、E为甲基、F为苯基、X为原子间键，Y为式(11)所示为宜。
又，以A为式(2)所示(式中R1、R3、R4、R5是氢原子、R2是氯原子、溴原子、碘原子、氰基)、E为甲基、F为苯基为宜。
又，以A为式(2)所示(式中R1、R3、R4、R5是氢原子、R2是氯原子、溴原子、碘原子、氰基)C为甲基、E为甲基、F为苯基为宜。
又以C为甲基、E为甲基、F为苯基为宜。
更以A为式(2)所示(式中R1、R3、R4、R5是氢原子、R2是氯原子、溴原子、碘原子、氰基)为宜。
上述式(I)中以A为式(2)所示(式中R1、R3可分别相同或不同、表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烷氧基、卤化低级烯基、芳基低级烷氧基、或芳酰基、
R2表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烷氧基、卤化低级烯基、芳基低级烷氧基、或芳酰基、R4、R5表示氢原子。其中R1～R3中的任二个也可结合构成为环)、B表示羧基、C表示甲基、D表示氢原子、低级烷基、羟基低级烷基、芳基低级烷基、E为甲基、F为以式(3)所示，式中R6、R7、R8、R9、R10可相同或不同表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烯基、卤化低级烷氧基、芳基低级烷氧基、或芳酰基、
X表示原子间键、Y为式(5)、(11)或(12)所示二氢吡啶衍生物、或其医药学上可容许的盐为宜。
本发明中也提供含有上述优选二氢吡啶衍生物或医药上可容许的盐的N型钙离子通道拮抗剂、药物组合物及脑梗塞、脑出血发病后急性期的缺血引起的脑障碍、阿尔兹海默氏病、AIDS相关连痴呆、帕金森氏病、进行性脑变性疾病、头部损伤引起的神经障碍、闭塞性血栓血管炎引起的疼痛、手术后疼痛、偏头痛、内脏痛、支气管哮喘、不稳定心绞痛、过敏性大肠炎症疾病、药物戒断症状中任一的治疗剂者。
本发明的二氢吡啶衍生物(1)可依以下方法制备。
例如D为氢原子、B为羧基的二氢吡啶衍生物(1-1)可依以下流程制备。
Figure A9880656400301
(式中A、F、X及Y如同上述)。
即，使醛类(17)、3-氨基巴豆酸酯(18)及乙酰乙酸2-氰基乙酯(19)反应，或使醛类(17)与乙酰乙酸酯(20)、3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯(21)反应，即可得二氢吡啶二甲酸二酯(22)。然后以例如氢氧化钠等碱处理所得二氢吡啶二甲酸二酯、即可制备本发明的二氢吡啶甲酸衍生物(1-1)。
也可依以下步骤制备。
Figure A9880656400321
即，使醛类(17)、乙酰乙酸苯甲酯(23)、3-氨基巴豆酸2-氰乙酯(21)反应，即可得二氢吡啶二甲酸苯甲酯氰乙酯(24)。在乙酸乙酯中钯催化剂存在下氢化所得酯(24)、即可得二氢吡啶二甲酸-氰酯(25)。在WSC等缩合剂存在下使其与醇类(26)反应，即可得二氢吡啶二甲酸二酯(22)。以氢氧化钠等碱处理所得的二氢吡啶二甲酸二酯、即可制备本发明的二氢吡啶甲酸衍生物(1-1)。
又，酯的取代基为羧基取代苯烯丙基的二氢吡啶甲酸衍生物(1-2)可依以下方法制备。
Figure A9880656400341
即，在钯催化剂存在下，使二氢吡啶二甲酸二酯(28)进行赫克(Heck)反应后，以氢氧化钠等碱予以处理，即可制备本发明的二氢吡啶甲酸衍生物(1-2)。
又，B为氨基甲酰基的二氢吡啶衍生物(1-3)可依下述步骤使醛类(17)、3-氨基巴豆酸酯(18)及乙酰乙酰胺(31)反应予以制备。
Figure A9880656400351
(式中A、D、F、X及Y如上述)。
又，B为氰基的二氢吡啶衍生物(1-4)可依下述步骤使醛类(17)与乙酰乙酸酯(20)、3-氨基巴豆腈(32)反应制备。
Figure A9880656400361
又，B为硝基的二氢吡啶衍生物(1-5)可依以下步骤使醛类(17)、3-氨基巴豆酸酯(18)及硝基丙酮(33)反应制备。
Figure A9880656400371
(式中A、D、F、X及Y如同上述)
又，B为乙酰基的二氢吡啶衍生物(1-6)可依以下步骤使醛类(17)、3-氨基巴豆酸酯(18)及乙酰基丙酮(34)反应制备。
(式中A、D、F、X及Y如同上述)。
又，D为氢原子以外的取代基，B为羧基的二氢吡啶衍生物(1-7)则可依如下制备。即，使醛类(17)、3-氨基巴豆酸酯(18)及乙酰乙酸2-三甲基硅烷基乙酯(35)反应，得到二氢吡啶二甲酸二酯(36)，再于例如氢化钠等碱的存在下使其与卤化烷基等反应以得到(37)，再以氟化四丁基铵等处理即可制备D被取代的二氢吡啶衍生物(1-7)。
Figure A9880656400391
(式中A、D、F、X及Y如同上述)。
又，E为氢原子的二氢吡啶衍生物(1-8)可用例如乙炔基甲酸酯(38)为起始原料，依以下步骤制备。
Figure A9880656400401
(式中A、F、X及Y如同上述)。
又，C为氢原子的二氢吡啶衍生物(1-9)以例如乙炔基甲酸酯(41)为起始原料、依以下步骤制备。
Figure A9880656400411
(式中A、F、X及Y如同上述)。
又，C及E均为氢原子的二氢吡啶衍生物(1-10)以例如乙炔基甲酸酯(38)及(41)为起始原料，依以下步骤即可制备。
Figure A9880656400421
(式中A、F、X及Y如同上述)。
又，E为乙基的二氢吡啶衍生物(1-11)以3-氧代戊酸酯(45)为起始原料、依以下步骤即可制备。
Figure A9880656400431
(式中A、F、X及Y如同上述)。
又，C为乙基的二氢吡啶衍生物(1-12)以例如3-氧代戊酸三甲基硅烷酯(47)为起始原料、依以下步骤即可制备。
Figure A9880656400441
(式中A、F、X及Y如同上述)。
又，E为二甲氧甲基的二氢吡啶衍生物(1-13)可以用酮酯(49)为起始原料依以下步骤制备。
Figure A9880656400451
(式中A、F、X及Y如同上述)。
又，E为氰基的二氢吡啶衍生物(1-14)可依以下步骤制备。即，酸处理二氢吡啶二酯(51)后，进行肟化、脱水反应、水解、即可制备。
Figure A9880656400461
(式中A、F、X及Y如同上述)。
起始原料使用的3-氨基巴豆酸酯(18)若为非公知时，可依以下方法等制备。例如加热醇类(26)与双烯酮(54)与适当的碱，即可得乙酰乙酸酯(20)。再使其与胺或乙酸铵反应即可制备。
Figure A9880656400471
(式中，D、F、及Y如同上述)。
本发明的式(1)所示化合物若可成为盐的形态时，其盐只要为医药上可被容许的盐即可，例如铵盐，与钠、钾等碱金属所成的盐，与钙、镁等碱土金属的盐，铝盐、锌盐，与吗啉、哌啶等的有机胺所成的盐，与精氨酸、赖氨酸等碱式氨基酸所成的盐。
式(1)所示化合物或其盐可直接或做为各种药物组合物给药。此种药物组合物的剂型可为例如片剂、粉剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、糖衣剂、或长效剂，可用普通的载体或烯释剂等制剂助剂依常法制备。例如片剂可混合本发明有效成分的二氢吡啶衍生物与已知的补助物质，例如乳糖、碳酸钙或磷酸钙等惰性稀释剂、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶等粘合剂、海藻酸、玉米淀粉或预先明胶化的淀粉等膨化剂、蔗糖、乳糖或糖精等甜味剂、薄荷、冬青油或樱桃等香味剂、硬脂酸镁、滑石或羧甲基纤维素等润滑剂而可制得。
以式(1)所示化合物或其盐为有效成分的N型钙离子通道拮抗剂可利用于脑梗塞、脑出血(含蛛网膜下出血)等发病后，因急性期的缺血而引起的脑障碍、阿尔兹海默氏病、AIDS相关痴呆、帕金森氏病、脑血管性痴呆及ALS等的进行性脑变性疾病(Progressneurodegenerative disease)，头部损伤引起的神经障碍、脊椎损伤或糖尿病或闭塞性血栓血管炎带来的疼痛、手术后的疼痛、偏头痛、内脏痛等各种疼痛、支气管哮喘、不稳定心绞痛及过敏性大肠炎症疾病等与精神压力有关的疾病、情绪障碍及酒精戒断症状等的药物戒断症状的治疗药。
为上述目的使用时的投药量，视其所欲得的治疗效果、投予方法、治疗期间、年龄、体重等予以决定，可通过口服或非口服，通常每一成人口服时为每天用1μg～5g，非口服等为每天用0.01μg～1g。
以下借由实施例详细说明本发明。惟此等本发明的较佳实施形态而已，不应受此等实施例所限制。实施例1
合成2，6-二甲基-4-苯基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成2，6-二甲基-4-苯基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
在15ml 2-丙醇中，于70℃加热搅拌一夜465mg(3.0mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯、654 mg(3.01mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯与0.305ml(3.0mmol)苯甲醛。减压下馏去2-丙醇后，以硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量679mg(1.53mmol)收率51.1％
MS(ESI，m/z)443(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2.36(6H，s)，2.59(2H，t)，4.20-4.32(2H，m)，4.64-4.80(2H，m)，5.03(1H，s)，5.70(1H，s)，6.23(1H，dt)，6.50(1H，d)，7.10-7.37(10H，m)
(2)合成2，6-二甲基-4-苯基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
溶解207mg(0.47mmol)2，6-二甲基-4-苯基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯于4ml甲醇中，加入1ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌2小时。加入2N盐酸后减压下馏去甲醇，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。以己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗净残渣，减压干燥得标题化合物。
收量119mg(0.31mmol)收率65.3％
MS(ESI，m/z)390(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，4.58-4.76(2H，m)，4.94(1H，s)，6.31(1H，dt)，6.50(1H，d)，7.06-7.40(10H，m)，8.77(1H，s)，11.66(1H，brd)实施例2
合成2，6-二甲基-4-(2-硝苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成2，6-二甲基-4-(2-硝苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自780mg(5.03mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，1.087g(5.00mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯与755mg(5.00mmol)2-硝基苯甲醛，得标题化合物。
收量1.41g(2.89mmol)收率57.7％
MS(ESI，m/z)510(M+Na)+
1H-NMR(CDCl3)：2.35(3H，s)，2.36(3H，s)，2.66(2H，t)，4.09-4.32(2H，m)，4.59-4.76(2H，m)，5.71(1H，s)，5.82(1H，s)，6.22(1H，dt)，6.48(1H，d)，7.20-7.36(6H，m)，7.43-7.54(2H，m)，7.70(1H，d)
(2)合成2，6-二甲基-4-(2-硝苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
溶解894mg(1.83mmol)2，6-二甲基-4-(2-硝苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯于15ml甲醇中，加入3.5ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌2.5小时。加入2N盐酸后在减压条件下馏去甲醇，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。以硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量459mg(1.06mmol)收率57.7％
MS(ESI，m/z)457(M+Na)+
1H-NMR(CDCl3)：2.32(3H，s)，2.35(3H，s)，4.58-4.74(2H，m)，5.70(1H，s)，5.80(1H，s)，6.18(1H，dt)，6.43(1H，d)，7.18-7.32(6H，m)，7.40-7.53(2H，m)，7.64(1H，d)实施例3
合成4-(3-氰苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-氰苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自784mg(5.05mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，1.083g(4.98mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯与661mg(5.04mmol)3-氰基苯甲醛，得标题化合物。
收量1.68g(3.58mmol)收率72.0％
MS(ESI，m/z)490(M+Na)+
1H-NMR(CDCl3)：2.38(6H，s)，2.62(2H，t)，4.18-4.31(2H，m)，4.64-4.79(2H，m)，5.06(1H，s)，5.81(1H，s)，6.22(1H，dt)，6.54(1H，d)，7.24-7.38(6H，m)，7.40-7.45(1H，m)，7.55-7.62(2H，m)
(2)合成4-(3-氰苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
溶解1.160g(2.48mmol)4-(3-氰苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯于30ml甲醇中，加入5 ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌2小时。加入2N盐酸后减压下馏去甲醇，加入水，过滤固体。以水，继而以己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗净，减压干燥得标题化合物。
收量737mg(1.78mmol)收率71.8％
MS(ESI，m/z)413(M-H)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.27(3H，s)，2.31(3H，s)，4.55-4.76(2H，m)，4.96(1H，s)，6.31(1H，dt)，6.50(1H，d)，7.20-7.62(9H，m)，8.91(1H，s)，1.78(1H，brd)实施例4
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自776mg(5.0mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯、1.086g(5.0mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯与0.566mg(5.0mmol)3-氯苯甲醛，得标题化合物。
收量1.514g(3.18mmol)收率64％
MS(ESI，m/z)499(M+Na)+
1H-NMR(CDCl3)：2.37(6H，s)，2.61(2H，t)，4.19-4.33(2H，m)，4.64-4.80(2H，m)，5.01(1H，s)，5.72(1H，bs)，6.24(1H，dt)，6.53(1H，d)，7.11-7.38(9H，m)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
溶解508mg(1.07mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯于10.7ml甲醇中，加入2.14ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌13小时。加入2N盐酸后在减压条件下馏去甲醇，以乙酸乙酯萃取有机层，以无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。以己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗净残渣，减压干燥标题化合物。
收量286mg(0.675mmol)收率63％
MS(ESI，m/z)422(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，4.59-4.77(2H，m)，4.93(1H，s)，6.32(1H，dt)，6.51(1H，d)，7.10-7.41(9H，m)，8.85(1H，s)实施例5
(1)合成4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
合成4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自776mg(5.0mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，1086mg(5.0mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯与875mg(5.0mmol)2，3-二氯苯甲醛，得标题化合物。
收量1.745g(3.42mmol)收率68％
MS(ESI，m/z)533(M+Na)+
1H-NMR(CDCl3)：2.33(6H，s)，2.63(2H，t)，4.23(2H，t)，4.62-4.76(2H，m)，5.48(1H，s)，5.75(1H，bs)，6.19(1H，dt)，6.47(1H，d)，7.04-7.35(8H，m)
(2)合成4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例4的(2)，自556mg(1.09mml)4-(2，3-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量167mg(0.364mmol)收率33％
MS(ESI，m/z)456 (M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.22(3H，s)，2.25(3H，s)，4.54-4.70(2H，m)，5.35(1H，s)，6.23(1H，dt)，6.39(1H，d)，7.20-7.39(8H，m)，8.82(1H，s)实施例6
合成4-(3-三氟甲基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-三氟甲基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)自466mg(3.0mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，652mg(3.0mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯与522mg(3.0mmol)3-三氟甲基苯甲醛，得标题化合物。
收量765mg(1.50mmol)收率50％
MS(ESI，m/z)533(M+Na)+
1H-NMR(CDCl3)：2.38(6H，s)，2.60(2H，t)，4.20-4.29(2H，m)，4.68-4.74(2H，m)，5.08(1H，s)，5.75(1H，bs)，6.22(1H，dt)，6.53(1H，d)，7.22-7.54(9H，m)
(2)合成4-(3-三氟甲基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例4的(2)，自756mg(1.48mmol)4-(3-三氟甲基苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量186mg(0.407mmol)收率27％
MS(ESI，m/z)456(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.27(3H，s)，2.31(3H，s)，4.58-4.74(2H，m)，5.01(1H，s)，6.30(1H，dt)，6.49(1H，d)，7.25-7.48(9H，m)，8.90(1H，s)实施例7
合成4-(3-氟苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-氟苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自578mg(3.72mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，811mg(3.73mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯与0.39ml(3.68mmol)3-氟苯甲醛，得标题化合物。
收量1.162g(2.52mmol)收率68.6％
MS(ESI，m/z)459(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.37(6H，s)，2.62(2H，t)，4.20-4.34(2H，m)，4.65-4.82(2H，m)，5.04(1H，s)，5.76(1H，s)，6.24(1H，dt，J＝16Hz)，6.53(1H，d，J＝16Hz)，6.79-6.87(1H，m)，6.96-7.02(1H，m)，7.08-7.22(2H，m)，7.23-7.38(5H，m)
(2)合成4-(3-氟苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3的(2)，自1.162g(2.52mmol)4-(3-氟苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量858mg(2.11mmol)收率83.6％
MS(ESI，m/z)406(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，4.59-4.78(2H，m)，4.96(1H，s)，6.33(1H，dt，J＝16Hz)，6.51(1H，d，J＝16Hz)，6.87-7.06(3H，m)，7.21-7.44(6H，m)，8.87(1H，s)实施例8
合成5-氨基甲酰基-4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
在15ml 2-丙醇中，于80℃加热搅拌2天653mg(3.01mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯、315mg(9.96mmol)乙酰乙酰胺与0.34ml(3.00mmol)3-氯苯甲醛。减压下馏去2-丙醇，以硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量129mg(0.31mmol)收率10.2％
MS(ESI，m/z)421(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.07(3H，s)，2.28(3H，s)，4.54-4.74(2H，m)，4.89(1H，s)，6.27(1H，d t，J＝16Hz)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，5.88(2H，brd)，7.12-7.20(3H，m)，7.21-7.40(6H， m)，8.44(1H，s)实施例9
合成4-(3-氯苯基)-5-氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
在40ml 2-丙醇中，于80℃加热搅拌2天2.198g(10.1mmol)乙酰乙酸苯丙烯酯，818mg(9.96mmol)3-氨基丁烯腈与1.15ml(10.2mmol)3-氯苯甲醛。减压下馏去2-丙醇，以硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量2.664mg(6.58mmol)收率66.1％
MS(ESI，m/z)403(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.10(3H，s)，2.39(3H，s)，4.56-4.74(3H，m)，5.82(1H，s)，6.09(1H，dt，J＝16Hz)，6.44(1H，d，J＝16Hz)，7.14-7.33(9H，m)实施例10
合成4-(3-溴苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-溴苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自466mg(3.0mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯、652mg(3.0mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯与555mg(3.0mmol)3-溴苯甲醛，得标题化合物。
收量1.08g(2.07mmol)收率50％
MS(ESI，m/z)545(M+Na)+
1H-NMR(CDCl3)：2.37(6H，s)，2.61(2H，t)，4.19-4.33(2H，m)，4.64-4.80(2H，m)，5.01(1H，s)，5.72(1H，bs)，6.24(1H，dt)，6.53(1H，d)，7.07(1H，t)，7.22-7.42(8H，m)
(2)合成4-(3-溴苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例4的(2)，自1.05g(2.01mmol)4-(3-溴苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量755mg(1.61mmol)收率80％
MS(ESI，m/z)466(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，4.58-4.77(2H，m)，4.93(1H，s)，6.32(1H，dt)，6.51(1H，d)，7.16-7.41(9H，m)，8.83(1H，bs)实施例11
合成4-(3-碘苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-碘苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自466mg(3.0mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯、652mg(3.0mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯与696mg(3.0mmol)3-碘苯甲醛，得标题化合物。
收量1.14g(2.01mmol)收率67％
1H-NMR(CDCl3)：2.37(6H，s)，2.61(2H，t)，4.19-4.33(2H，m)，4.64-4.80(2H，m)，4.98(1H，s)，5.72(1H，bs)，6.24(1H，dt)，6.53(1H，d)，6.94(1H，t)，7.24-7.62(8H，m)
(2)合成4-(3-碘苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例4的(2)，自1.14g(2.01mmol)4-(3-碘苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量903mg(1.75mmol)收率87％
MS(ESI，m/z)514(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，4.58-4.76(2H，m)，4.88(1H，s)，6.32(1H，dt)，6.51(1H，d)，7.03(1H，t)，7.16-7.54(8H，m)，8.84(1H，bs)实施例12
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙炔-1-基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙炔-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自309mg(2.0mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯，433g(2.0mmol)乙酰乙酸3-苯基-2-丙炔-1-基酯与0.227ml(2.0mmol)30-氯苯甲醛得标题化合物。
收量641mg(1.35mmol)收率68％
MS(ESI，m/z)497(M+N2)+
1H-NMR(CDCl3)：2.38(6H，s)，2.61(2H，t)，4.19-4.34(2H，m)，4.86(1H，d)，4.92(1H，d)，5.02(1H，s)，5.74(1H，bs)，7.10-7.46(9H，m)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙炔-1-基)酯
依据实施例4的(2)，自641mg(1.35mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯  5-(3-苯基-2-丙炔-1-基)酯，得标题化合物。
收量277mg(0.657mmol)收率49％
MS(ESI，m/z)420(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.27(3H，s)，2.29(3H，s)，4.89(1H，s)，4.92(2H，s)，7.12-7.23(4H，m)，7.38-7.43(5H，m)，8.85(1H，bs)实施例13
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自309mg(2.0mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯，505mg(2.0mmol)乙酰乙酸3-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-基酯，与0.227ml(2.0mmol)3-氯苯甲醛，得标题化合物。
收量681mg(1.33mmol)收率67％
MS(ESI，m/z)533(M+Na)+
1H-NMR(CDCl3)：2.35(6H，s)，2.60(2H，t)，420-4.27(2H，m)，4.59-4.79(2H，m)，4.99(1H，s)，5.71(1H，bs)，6.18(1H，dt)，6.42(1H，d)，7.08-7.26(8H，m)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例4的(2)，自681mg(1.33mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯  5-(3-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量331mg(0.721mmol)收率54％
MS(ESI，m/z)456(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.25(3H，s)，2.30(3H，s)，4.58-4.77(2H，m)，4.93(1H，s)，6.35(1H，dt)，6.48(1H，d)，7.11-7.44(8H，m)，8.84(1H，bs)实施例14
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(苯基氨基甲酰甲基)酯
(1)合成乙酰乙酸苯基氨基甲酰甲酯
在50ml甲苯中，于70℃加热搅拌7.5小时，4.36g(28.8mmol)2-羟基-N-苯基乙酰胺，0.8ml(5.74mmol)三乙胺与6.5ml(84.3mmol)双烯酮。于室温加入饱和碳酸氢钠水溶液后，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩得到标题化合物。
收量6.27g(26.7mmol)收率92.5％
MS(ESI，m/z)234(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.38(3H，s)，3.73(2H，s)，4.83(2H，s)，7.13(1H，t)，7.35(2H，t)，7.79(2H，d)，9.14(1H，brd)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(苯基氨基甲酰甲基)酯
依据实施例1的(1)，自487mg(3.16mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯，745g(3.17mmol)乙酰乙酸3-苯基氨基甲酰甲酯与0.36ml(3.18mmol)3-氯苯甲醛得标题化合物。
收量1.023g(2.07mmol)收率65.5％
MS(ESI，m/z)492(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.36(3H，s)，2.46(3H，s)，2.68(2H，t)，4.24-4.39(2H，m)，4.48(1H，d)，4.92(1H，d)，5.08(1H，s)，6.01(1H，s)，7.08-7.23(5H，m)，7.26-7.33(4H，m)
(3)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(苯基氨基甲酰甲基)酯
依据实施例3的(2)，自752mg(1.52mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(苯基氨基甲酰甲基)酯，得标题化合物。
收量305mg(0.69mmol)收率45.5％
MS(ESI，m/z)439(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.29(3H，s)，2.30(3H，s)，4.63(2H，d)，4.96(1H，s)，7.02-7.34(7H，m)，7.55(2H，d)，8.93(1H，s)，10.04(1H，s)实施例15
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-4-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(4-甲氧苯基)2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自510mg(3.29mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯，809mg(3.26mmol)乙酰乙酸3-(4-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基酯与0.37ml(3.27mmol)3-氯苯甲醛，得标题化合物。
收量511mg(1.01mmol)收率30.9％
MS(ESI，m/z)505(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.36(3H，s)，2.37(3H，s)，2.61(2H，t)，3.81(3H，s)，4.19-4.33(2H，m)，4.62-4.78(2H，m)，5.00(1H，s)，5.73(1H，s)，6.11(1H，dt，J＝16Hz)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，6.85(2H，d)，7.09-7.23(4H，m)，7.30(2H，d)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(4-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3的(2)，自447mg(0.88mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(4-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量270mg(0.59mmol)收率67.6％
MS(ESI，m/z)452(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.26(3H，s)，2.29(3H，s)，3.75(3H，s)，4.54-4.73(2H，m)，4.91(1H，s)，6.16(1H，dt，J＝16Hz)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，6.89(2H，d)，7.09-7.27(4H，m)，7.33(2H，d)，8.85(1H，s)实施例16
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-甲基-3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(2-甲基-3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自600mg(3.89mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯，900mg(3.87mmol)乙酰乙酸2-甲基-3-苯基-2-丙烯-1-基酯与0.44ml(3.88mmol)3-氯苯甲醛得标题化合物。
收量1.195g(2.43mmol)收率62.8％
MS(ESI，m/z)489(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：1.81(3H，s)，2.37(3H，s)，2.39(3H，s)，2.62(2H，t)，4.22-4.32(2H，m)，4.62(2H，qua)，5.02(1H，s)，5.73(1H，s)，6.41(1H，s)，7.11-7.37(9H，m)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-甲基-3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3的(2)，自801mg(1.63mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(2-甲基-3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量515mg(1.18mmol)收率72.1％
MS(ESI，m/z)436(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：1.73(3H，s)，2.25(3H，s)，2.33(3H，s)，4.47-4.68(2H，m)，4.94(1H，s)，6.38(1H，s)，7.12-7.31(7H，m)，7.35(2H，t)，8.89(1H，s)实施例17
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自309mg(2.0mmol)3-氨基巴豆酸2-氯乙酯，575mg(2.0mmol)乙酰乙酸3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯-1-基酯与0.227ml(2.0mmol)3-氯苯甲醛，得标题化合物。
收量503mg(0.922mmol)收率46％
MS(ESI，m/z)543(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.37(6H，s)，2.63(2H，t)，4.23-4.30(2H，m)，4.61-4.81(2H，m)，5.01(1H，s)，5.78(1H，bs)，6.20(1H，dt)，6.34(1H，d)，7.10-7.23(5H，m)，7.35-7.40(2H，m)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例4的(2)，自503mg(0.601mmol)4-3-氯苯基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量296mg(0.601mmol)收率65％
MS(ESI，m/z)490(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.25(3H，s)，2.30(3H，s)，4.58-4.77(2H，m)，4.93(1H，s)，6.37-6.51(2H，m)，7.11-7.41(5H，m)，7.56-7.64(2H，m)，8.85(1H，bs)实施例18
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(4-甲苯基)-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(4-甲苯基)-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自309mg(2.0mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯，465mg(2.0mmol)乙酰乙酸3-(4-甲苯基)-2-丙烯-1-基酯与0.227ml(2.0mmol)3-氯苯甲醛得标题化合物。
收量603mg(1.23mmol)收率62％
MS(ESI，m/z)489(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.04(3H，s)，2.34(3H，s)，2.39(3H，s)，2.61(2H，t)4.21-4.33(2H，m)，4.63-4.78(2H，m)，5.00(1H，s)，5.74(1H，s)，6.19(1H，dt)，6.51(1H，d)，7.10-7.28(8H，m)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(4-甲苯基)-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例4的(2)，自603mg(1.23mmol)4-(3-氯苯基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5(3-(4-甲苯基)-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量33mg(0.076mmol)收率6％
MS(ESI，m/z)436(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.29(3H，s)，4.57-4.74(2H，m)，4.93(1H，s)，6.24(1H，dt)，6.47(1H，d)，7.10-7.30(8H，m)，8.81(1H，bs)实施例19
合成4-(3-氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-三甲基甲硅烷乙基)酯
依据实施例1的(1)，自1.04g(5.13mmol)乙酰乙酸2-三甲基甲硅烷乙酯、1.11g(5.11mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯与0.58ml(5.12mmol)3-氯苯甲醛，得标题化合物。
收量995mg(1.90mmol)收率37.2％MS(ESI，m/z)522(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：0.01(9H，s)，0.92-1.02(2H，m)，2.35(3H，s)，2.37(3H，s)，4.08-4.18(2H，m)，4.63-4.82(2H，m)，5.04(1H，s)，5.60(1H，s)，6.23(1H，dt，J＝16Hz)，6.53(1H，d，J＝16Hz)，7.08-7.43(9H，m)
(2)合成4-(3-氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-三甲基甲硅烷乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
溶解277mg(0.53mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-三甲基甲硅烷基乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯于N，N-二甲基甲酰胺中，加入40mg(1.0mmol)氢化钠(60％油性)。继而加入0.05ml(0.8mmol)碘化甲烷，于室温搅拌2小时。减压下馏去N，N-二甲基甲酰胺后加入水，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。以硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣得标题化合物。
收量166mg(0.31mmol)收率58.2％
MS(ESI，m/z)538(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：0.01(9H，s)，0.97-1.04(2H，m)，2.48(3H，s)，2.51(3H，s)，3.19(3H，s)，4.14-4.26(2H，m)，4.71-4.88(2H，m)，5.21(1H，s)，6.28(1H，dt，J＝16Hz)，6.58(1H，d，J＝16Hz)，7.04-7.18(4H，m)，7.22-7.39(5H，m)
(3)合成4-(3-氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
溶解160mg(0.30mmol)4-(3-氯苯基)-1，2，6-三甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-三甲基甲硅烷乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯于1.5ml四氢呋喃，加入1.5ml氟化四丁基铵(1N四氢呋喃溶液)，于室温搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯，以1N盐酸、饱和氯化钠水溶液洗净，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩，以硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣得标题化合物。
收量50mg(0.11mmol)收率38.3％
MS(ESI，m/z)436(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.51(6H，s)，3.19(3H，s)，4.70-4.88(2H，m)，5.23(1H，s)，6.28(1H，dt，J＝16Hz)，6.58(1H，d，J＝16Hz)，7.06-7.17(4H，m)，7.19-7.39(5H，m)实施例20
合成4-(3-甲氧苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-甲氧苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自466mg(3.01mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯、660mg(3.04mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯与0.365mg(3.0mmol)3-甲氧苯甲醛，得标题化合物。
收量627mg(1.33mmol)收率44.2％
MS(ESI，m/z)471(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.35(3H，s)，2.36(3H，s)，2.61(2H，t)，3.71(3H，s)，4.23-4.30(2H，m)，4.64-4.83(2H，m)，5.02(1H，s)，5.70(1H，s)，6.25(1H，dt，J＝16Hz)，6.52(1H，d，J＝16Hz)，6.69(1H，dd)，6.85-6.93(2H，m)，7.14(1H，t)，7.24-7.38(5H，m)
(2)合成4-(3-甲氧苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3的(2)，自460mg(0.97mmol)4-(3-甲氧苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量230mg(0.55mmol)收率56.5％
MS(ESI，m/z)418(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，4.58-4.78(2H，m)，4.93(1H，s)，6.32(1H，dt，J＝16Hz)，6.50(1H，d，J＝16Hz)，6.67-6.80(3H，m)，7.12(1H，t)，7.23-7.42(5H，m)，8.78(1H，s)实施例21
合成4-(3，4-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3，4-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自465mg(3.0mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，654mg(3.01mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯与535mg(3.06mmol)3，4-二氯苯甲醛，得标题化合物。
收量926mg(1.81mmol)收率60.4％
MS(ESI，m/z)509(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.37(6H，s)，2.63(2H，t)，4.26(2H，dt)，4.64-4.82(2H，m)，4.99(1H，s)，5.74(1H，s)，6.23(1H，dt，J＝16Hz)，6.53(1H，d，J＝16Hz)，7.17(1H，dd)，7.25-7.38(7H，m)
(2)合成4-(3，4-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3的(2)，自720mg(1.41mmol)4-(3，4-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量476mg(1.04mmol)收率73.7％
MS(ESI，m/z)456(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，4.58-4.78(2H，m)，4.92(1H，s)，6.31(1H，dt，J＝16Hz)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.16(1H，dd)，7.22-7.40(6H，m)，7.48(1H，d)，8.90(1H，s)实施例22
合成2，6-二甲基-4-(3-甲苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成2，6-二甲基-4-(3-甲苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自467mg(3.01mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，650mg(2.99mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯与0.36ml(3.05mmol)3-甲氧苯甲醛，得标题化合物。
收量579mg(1.27mmol)收率42.4％
MS(ESI，m/z)455(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.25(3H，s)，2.36(6H，s)，2.60(2H，t)，4.21-4.33(2H，m)，4.64-4.82(2H，m)，4.99(1H，s)，5.70(1H，s)，6.24(1H，dt，J＝16Hz)，6.51(1H，d，J＝16Hz)，6.93-6.97(1H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.22-7.36(6H，m)
(2)合成2，6-二甲基-4-(3-甲苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3的(2)，自519mg(1.14mmol)2，6-二甲基-4-(3-甲苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量310mg(0.77mmol)收率67.6％
MS(ESI，m/z)402(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.17(3H，s)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，4.57-4.77(2H，m)，4.91(1H，s)，6.32(1H，dt，J＝16Hz)，6.51(1H，d，J＝16Hz)，6.88-7.00(3H，m)，7.08(1H，t)，7.22-7.40(5H，m)，8.74(1H，s)实施例23
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(3，4-二氧苯基)-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自321mg(2.08mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯，573mg(2.06mmol)乙酰乙酸3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯-1-基酯与0.23ml(2.03mmol)3-氯苯甲醛得标题化合物。
收量591mg(1.10mmol)收率54.2％
MS(ESI，m/z)535(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.37(3H，s)，2.38(3H，s)，2.58-2.68(2H，m)，3.89(3H，s)，3.91(3H，s)，4.22-4.29(2H，m)，4.63-4.81(2H，m)，5.01(1H，s)，5.72(1H，s)，6.12(1H，dt，J＝16Hz)，6.48(1H，d，J＝16Hz)，6.77-6.94(3H，m)，7.07-7.27(4H，m)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(3，4-二甲苯基)-2-丙烯-1-基)酯
依实施例3的(2)的方法，自478mg(0.89mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯-1-基)酯得标题化合物。
收量245mg(0.51mmol)收率56.9％
MS(ESI，m/z)482(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，3.75(3H，s)，3.78(3H，s)，4.55-4.75(2H，m)，4.93(1H，s)，6.20(1H，dt，J＝16Hz)，6.45(1H，d，J＝16Hz)，6.89-7.28(7H，m)，8.85(1H，s)实施例24
合成4-(3，5-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3，5-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自463mg(2.98mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯、653mg(3.01mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯与535mg(3.06mmol)3，5-二氯苯甲醛，得标题化合物。
收量921mg(1.80mmol)收率60.4％
MS(ESI，m/z)509(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.37(3H，s)，2.38(3H，s)，2.63(2H，t)，4.20-4.32(2H，m)，4.64-4.82(2H，m)，4.99(1H，s)，5.80(1H，s)，6.25(1H，dt，J＝16Hz)，6.57(1H，d，J＝16Hz)，7.13(1H，t)，7.17(2H，d)，7.22-7.41(5H，m)
(2)合成4-(3，5-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3的(2)，自720mg(1.41mmol)4-(3，5-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量510mg(1.11mmol)收率73.9％
MS(ESI，m/z)456(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.27(3H，s)，2.31(3H，s)，4.59-4.79(2H，m)，4.93(1H，s)，6.32(1H，dt，J＝16Hz)，6.53(1H，d，J＝16Hz)，7.11(2H，d)，7.22-7.43(6H，m)，8.94(1H，s)实施例25
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(2-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(2-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自316mg(2.05mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯，501mg(2.02mmol)乙酰乙酸3-(2-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基酯与0.225ml(1.99mmol)3-氯苯甲醛得标题化合物。
收量329mg(0.65mmol)收率32.6％
MS(ESI，m/z)505(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.36(3H，s)，2.37(3H，s)，2.61(2H，t)，3.85(3H，s)，4.20-4.33(2H，m)，4.71-4.76(2H，m)，5.01(1H，s)，5.68(1H，s)，6.26(1H，dt，J＝16Hz)，6.85-6.98(2H，m)，7.09-7.28(6H，m)，7.42(1H，dd)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(2-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3的(2)，自295mg(0.58mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(2-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量202mg(0.45mmol)收率76.5％
MS(ESI，m/z)452(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，3.81(3H，s)，4.64-4.70(2H，m)，4.93(1H，s)，6.29(1H，dt，J＝16Hz)，6.86(1H，d，J＝16Hz)，6.88-7.03(2H，m)，7.11-7.19(3H，m)，7.20-7.29(2H，m)，7.43(1H，dd)，8.85(1H，s)实施例26
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(3-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单3-(2-氰乙基)酯5-(3-(3-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自389mg(2.52mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯，624mg(2.51mmol)乙酰乙酸3-(3-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基酯与0.29ml(2.56mmol)3-氯苯甲醛得标题化合物。
收量604mg(0.65mmol)收率47.4％
MS(ESI，m/z)505(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.37(6H，s)，2.62(2H，t)，3.82(3H，s)，4.18-4.32(2H，m)，4.64-4.82(2H，m)，5.01(1H，s)，5.76(1H，s)，6.23(1H，dt，J＝16Hz)，6.50(2H，m)，6.78-6.97(3H，m)，7.08-7.27(5H，m)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(3-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3的(2)，自521mg(1.03mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(3-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量364mg(0.80mmol)收率78.0％
MS(ESI，m/z)452(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，3.76(3H，s)，4.58-4.77(2H，m)，4.93(1H，s)，6.33(1H，dt，J＝16Hz)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，6.81-6.86(1H，m)，6.93-6.98(2H，m)，7.11-7.29(5H，m)，8.87(1N，s)实施例27
合成4-(3-氯苯基)-2，6  二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成乙酰乙酸3-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-基)酯
在20ml甲苯中，于70℃加热搅拌2小时495mg(3.66mmol)3-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-醇，0.61ml(4.38mmol)三乙胺与0.35ml(4.54mmol)双烯酮。于室温加入饱和碳酸氢钠水溶液后，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩得标题化合物。
收量808mg(3.68mmol)收率100％
MS(ESI，m/z)220(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2.30(3H，s)，3.53(2H，s)，4.84(2H，dd)，6.48(1H，dt，J＝16Hz)，6.63(1H，d，J＝16Hz)，7.25(2H，dd)，8.57(2H，dd)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自408mg(2.65mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯，571mg(2.61mmol)乙酰乙酸3-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-基酯与0.30ml(2.65mmol)3-氯苯甲醛得标题化合物。
收量372mg(0.78mmol)收率29.3％
MS(ESI，m/z)476(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.37(3H，s)，2.39(3H，s)，2.63(2H，dt)，4.24-4.32(2H，m)，4.64-4.88(2H，m)，5.03(1H，s)，5.85(1H，s)，6.32-6.50(2H，m)，7.11-7.25(6H，m)，8.52-8.58(2H，m)
(3)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3的(2)，自362mg(0.76mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量238mg(0.56mmol)收率74.0％
MS(ESI，m/z)423(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.26(3H，s)，2.31(3H，s)，4.62-4.83(2H，m)，4.94(1H，s)，6.39(1H，d，J＝16Hz)，6.64(1H，d t，J＝16Hz)，7.10-7.38(6H，m)，8.51(2H，dd)，8.90(1H，s)实施例28
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成乙酰乙酸3-(噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基酯
在30ml甲苯中，于70℃加热搅拌1.5小时1.50g(10.7mmol)3-(噻吩-2-基)-2-丙烯-1-醇，0.5ml(3.59mmol)三乙胺与1.0ml(13.0mmol)双烯酮。于室温加入饱和碳酸氢钠水溶液后，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩得标题化合物。
收量2.40mg(10.7mmol)收率100％
MS(ESI，m/z)225(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2.28(3H，s)，3.49(2H，s)，4.76(2H，dd)，6.10(1H，dt，J＝16Hz)，6.80(1H，d，J＝16Hz)，6.95-7.03(2H，m)，7.20(1H，d)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自389mg(2.52mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯，570mg(2.54mmol)乙酰乙酸3-(噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基酯与0.285ml(2.52mmol)3-氯苯甲醛得标题化合物。
收量424mg(0.88mmol)收率34.8％
MS(ESI，m/z)481(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.36(6H，s)，2.62(2H，dt)，4.19-4.33(2H，m)，4.58-4.77(2H，m)，5.00(1H，s)，5.77(1H，s)，6.06(1H，dt，J＝16Hz)，6.62(1H，d，J＝16Hz)，6.94-6.98(2H，m)，7.10-7.26(5H，m)
(3)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3的(2)，自365mg(0.76mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量210mg(0.49mmol)收率64.7％
MS(ESI，m/z)428(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.26(3H，s)，2.29(3H，s)，4.53-4.76(2H，m)，4.91(1H，s)，6.04(1H，dt，J＝16Hz)，6.65(1H，d，J＝16Hz)，6.97-7.06(2H，m)，7.12-7.29(4H，m)，7.43(1H，dd)，8.87(1H，s)实施例29
合成(-)-4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据公知的技术(特开昭63-208573)，利用L-缬氨酸叔丁酯，得光学活性的4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(氰乙基)酯(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯。
依据实施例3的(2)，自317mg(0.66mmol)此化合物，得标题化合物。
收量161mg(0.38mmol)收率57.3％
光学收率96％e.e.
[α]D-33.9(c1.02，MeOH)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，4.56-4.77(2H，m)，4.93(1H，s)，6.32(1H，dt)，6.51(1H，d)，7.10-7.42(9H，m)，8.86(1H，s)实施例30
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(吡啶-2-基)-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(吡啶-2-基)-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自467mg(3.03mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯，658mg(3.00mmol)乙酰乙酸(3-(吡啶-2-基)-2-丙烯基)酯与0.34ml(3.00mmol)3-氯苯甲醛得标题化合物。
收量520mg(1.09mmol)收率36.3％
MS(ESI，m/z)476(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.37(3H，s)，2.38(3H，s)，2.64(2H，dt)，4.20-4.34(2H，m)，4.66-4.82(2H，m)，5.03(1H，s)，5.80(1H，brd)，6.56(1H，d)，6.75(1H，dt)，7.08-7.28(6H，m)，7.63(1H，dd)，8.55(1H，d)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(吡啶-2-基)-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3的(2)，自422mg(0.88mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(氰乙基)酯5-(3-(吡啶-2-基)-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量298mg(0.70mmol)收率79.3％
MS(ESI，m/z)423(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.27(3H，s)，2.31(3H，s)，4.66-4.83(2H，m)，4.94(1H，s)，6.54(1H，d)，6.77(1H，dt)，7.11-7.29(5H，m)，7.34(1H，d)，7.75(1H，t)，8.52(1H，d)，8.89(1H，s)实施例31
合成4-(4-氰苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(4-氰苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自466mg(3.0mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，652mg(3.0mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯，与394mg(3.0mmol)4-氰基苯甲醛，得标题化合物。
收量781mg(1.67mmol)收率56％
MS(ESI，m/z)466(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.37(6H，s)，2.62(2H，t)，4.22-4.28(2H，m)，4.63-4.79(2H，m)，5.08(1H，s)，5.95(1H，bs)，6.19(1H，dt)，6.51(1H，d)，7.22-7.35(5H，m)，7.40-7.45(2H，m)，7.47-7.52(2H，m)
(2)合成4-(4-氰苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
溶解781mg(1.67mmol)4-(4-氰苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯于33.4ml甲醇，加入3.34ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌2小时。加入2N盐酸后在减压条件下馏去甲醇，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。以己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗净残渣，减压干燥得标题化合物。
收量334mg(0.804mmol)收率48％
MS(ESI，m/z)413(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.25(3H，s)，2.30(3H，s)，4.58-4.74(2H，m)，5.00(1H，s)，6.29(1H，dt)，6.45(1H，d)，7.22-7.39(7H，m)，7.65-7.70(2H，m)，8.90(1H，bs)实施例32
合成4-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自466mg(3.0mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，652mg(3.0mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯，与422mg(3.0mmol)4-氯苯甲醛，得标题化合物。
收量830mg(1.74mmol)收率58％
MS(ESI，m/z)475(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.35(3H，s)，2.36(3H，s)，2.61(2H，t)，4.21-4.29(2H，m)，4.63-4.81(2H，m)，5.00(1H，s)，5.74(1H，bs)，6.20(1H，dt)，6.49(1H，d)，7.16-7.34(9H，m)
(2)合成4-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
溶解830mg(1.75mmol)4-(4-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯与35ml甲醇，加入3.5ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌2小时，加入2N盐酸后减压条件下馏去甲醇，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。以己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗净残渣，减压干燥得标题化合物。
收量509mg(1.20mmol)收率69％
MS(ESI，m/z)422(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.24(3H，s)，2.29(3H，s)，4.57-4.76(2H，m)，4.93(1H，s)，6.30(1H，dt)，6.43(1H，d)，7.16-7.38(9H，m)，8.79(1H，bs)实施例33
合成2，6-二甲基-4-(4-硝苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成2，6-二甲基-4-(4-硝苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自337mg(2.17mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，472mg(2.17mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯，与328mg(2.17mmol)4-硝基苯甲醛，得标题化合物。
收量734mg(1.50mmol)收率69％
MS(ESI，m/z)486(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.38(6H，s)，2.63(2H，t)，4.25(2H，t)，4.64-4.79(2H，m)，5.14(1H，s)，5.83(1H，bs)，6.20(1H，dt)，6.52(1H，d)，7.23-7.35(5H，m)，7.45-7.51(2H，m)，8.04-8.10(2H，m)
(2)合成2，6-二甲基-4-(4-硝苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
溶解733mg(1.50mmol)2，6-二甲基-4-(4-硝苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯于30ml甲醇，加入3ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌2小时。加入2N盐酸后在减压条件下馏去甲醇，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。以己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗净残渣，减压干燥得标题化合物。
收量538mg(1.24mmol)收率83％
MS(ESI，m/z)433(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.27(3H，s)，2.31(3H，s)，4.58-4.75(2H，m)，5.05(1H，s)，6.30(1H，dt)，6.45(1H，d)，7.22-7.38(5H，m)，7.41-7.46(2H，m)，8.06-8.12(2H，m)，8.94(1H，bs)实施例34
合成(+)-4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据公知的技术(特开昭63-208573)，利用D-缬氨酸叔丁酯，得光学活性的4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(氰乙基)酯(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3的(2)，自463mg(0.97mmol)此化合物，得标题化合物。
收量250mg(0.59mmol)收率60.8％
光学收率94％e.e.
[α]D+30.4(c1.01，MeOH)
1H-NMR(DMSO-d6)：2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，4.58-4.78(2H，m)，4.94(1H，s)，6.32(1H，dt)，6.51(1H，d)，7.12-7.43(9H，m)，8.86(1H，s)实施例35
合成2，6-二甲基-4-(2-苯乙炔基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成2，6-二甲基-4-(2-苯乙炔基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自414mg(2.67mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，574mg(2.64mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯，与0.325ml(2.66mmol)苯基炔丙醛，得标题化合物。
收量793mg(1.70mmol)收率64.4％
MS(ESI，m/z)465(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.36(3H，s)，2.36(3H，s)，2.76(2H，t)，4.32-4.51(2H，m)，4.75-5.02(2H，m)，5.02(1H，s)，5.82(1H，s)，6.36(1H，dt)，6.72(1H，d)，7.14-7.36(10H，m)
(2)合成2，6-二甲基-4-(4-苯乙炔基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3(2)，自532mg(1.14mmol)2，6-二甲基-4-(2-苯乙炔基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量387mg(0.93mmol)收率82.0％
MS(ESI，m/z)412(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，4.67-4.95(2H，m)，4.89(1H，s)，6.42(1H，dt)，6.71(1H，d)，7.21-7.33(8H，m)，7.34-7.40(2H，m)，8.98(1H，s)实施例36
合成2，6-二甲基-4-(2-甲苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成2，6-二甲基-4-(2-甲苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自306mg(1.97mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，434mg(2.00mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯，与0.23mg(1.99mmol)2-甲苯基醛，得标题化合物。
收量383mg(0.84mmol)收率42.6％
MS(ESI，m/z)455(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.34(3H，s)，2.34(3H，s)，2.54(3H，s)，2.59(2H，t)，4.24(2H，t)，4.67-4.74(2H，m)，5.18(1H，s)，5.63(1H，s)，6.18(1H，dt)，6.44(1H，d)，7.00-7.12(2H，m)，7.23-7.33(7H，m)
(2)合成2，6-二甲基-4-(2-甲苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3(2)，自378mg(0.83mmol)2，6-二甲基-4-(2-甲苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量225mg(0.56mmol)收率67.4％
MS(ESI，m/z)402(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.22(3H，s)，2.27(3H，s)，2.47(3H，s)，4.63(2H，m)，5.03(1H，s)，6.26(1H，dt)，6.42(1H，d)，6.91-7.00(2H，m)，7.02-7.09(1H，m)，7.20-7.38(6H，m)，8.68(1H，s)实施例37
合成2，6-二甲基-4-(吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成2，6-二甲基-4-(吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
在20ml 2-丙醇中，于80℃加热搅拌一夜384mg(2.48mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，542mg(2.49mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯与0.235ml(2.49mmol)3-吡啶甲醛。减压下馏去2-丙醇后以硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量758mg(1.71mmol)收率68.9％
MS(ESI，m/z)442(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.37(6H，s)，2.62(2H，t)，4.25(2H，dt)，4.72(2H，dt)，5.02(1H，s)，6.15(1H，brd)，6.23(1H，dt)，6.53(1H，d)，7.12-7.18(1H，m)，7.22-7.38(5H，m)，7.64(1H，dt)，8.38(1H，dd)，8.55(1H，d)
(2)合成2，6-二甲基-4-(吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3的(2)，自655mg(1.48mmol)2，6-二甲基-4-(吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量494mg(1.27mmol)收率85.6％
MS(ESI，m/z)389(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.27(3H，s)，2.31(3H，s)，4.60-4.76(2H，m)，4.92(1H，s)，6.31(1H，dt)，6.49(1H，d)，7.21-7.42(6H，m)，7.49-7.55(1H，m)，8.29-8.34(1H，m)，8.40(1H，d)，8.90(1H，s)实施例38
合成2，6-二甲基-4-(呋喃-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成2，6-二甲基-4-(呋喃-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自401mg(2.58mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，560mg(2.58mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯，与0.22mg(2.54mmol)3-呋喃甲醛，得标题化合物。
收量745mg(1.72mmol)收率66.8％
MS(ESI，m/z)431(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.33(6H，s)，2.68(2H，t)，4.24-4.40(2H，m)，4.72-4.87(2H，m)，5.01(1H，s)，6.29(1H，m)，6.30(1H，dt)，6.59(1H，d)，7.18-7.40(7H，m)
(2)合成2，6-二甲基-4-(呋喃-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3(2)，自602mg(1.39mmol)2，6-二甲基-4-(呋喃-3-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量373mg(0.98mmol)收率70.7％
MS(ESI，m/z)378(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.23(3H，s)，2.27(3H，s)，4.65-4.82(2H，m)，4.84(1H，s)，6.22(1H，m)，6.39(1H，dt)，6.58(1H，d)，7.16(1H，m)，7.22-7.38(3H，m)，7.39-7.46(3H，m)，8.82(1H，s)实施例39
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(吡啶-3-基)-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(吡啶-3-基)-2-丙烯-1-基)酯
在20ml 2-丙醇中，于80℃加热搅拌一夜387mg(2.51mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯，547mg(2.49mmol)(3-(吡啶-3-基)-2-丙烯-1-基)酯与0.285ml(2.51mmol)3-氯苯甲醛。减压下馏去2-丙醇，以硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制残渣，得标题化合物。(92)
收量492mg(1.03mmol)收率41.4％
MS(ESI，m/z)476(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.37(3H，s)，2.38(3H，s)，2.63(2H，t)，4.22-4.31(2H，m)，4.64-4.86(2H，m)，5.02(1H，s)，5.85(1H，s)，6.29(1H，dt)，6.45(1H，d)，7.09-7.28(5H，m)，7.67(1H，dd)，8.44-8.56(2H，m)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(吡啶-3-基)-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3(2)，自482mg(1.01mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(吡啶-3-基)-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量236mg(0.56mmol)收率55.0％
MS(ESI，m/z)423(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.26(3H，s)，2.31(3H，s)，4.61-4.81(2H，m)，4.94(1H，s)，6.49(2H，m)，7.12-7.20(3H，m)，7.22-7.29(1H，m)，7.34-7.40(1H，m)，7.85(1H，m)，8.45(1H，dd)，8.54(1H，d)，8.89(1H，s)实施例40
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(呋喃-2-基)-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(呋喃-2-基)-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1之(1)，自465mg(3.02mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯，653mg(3.13mmol)乙酰乙酸(3-(呋喃-2-基)-2-丙烯-1-基酯与0.34mg(3.0mmol)3-氯苯甲醛得标题化合物。
收量638mg(1.37mmol)收率45.5％
MS(ESI，m/z)465(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.36(6H，s)，2.63(2H，t)，4.19-4.38(2H，m)，4.61-4.80(2H，m)，5.00(1H，s)，5.76(1H，s)，6.16(1H，dt)，6.22-6.38(2H，m)，7.09-7.25(4H，m)，7.34(1H，s)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(呋喃-2-基)-2-丙烯-1-基)酯
依实施例3的(2)，自561mg(1.20mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(呋喃-2-基)-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量221mg(0.53mmol)收率44.6％
MS(ESI，m/z)412(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，4.55-4.75(2H，m)，4.91(1H，s)，6.10(1H，dt)，6.32(1H，d)，6.36-6.50(2H，m)，7.09-7.29(4H，m)，7.61(1H，s)，8.88(1H，s)实施例41
合成4-(3-羧苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-羧苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
在15ml 2-丙醇中，于70℃加热搅拌一夜466mg(3.0mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯652mg(3.0mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯与451mg(3.0mmol)3-羧苯甲醛。减压下馏去2-丙醇，以硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝9∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量833mg(1.71mmol)收率57％
MS(ESI，m/z)485(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.30(6H，s)，2.57(2H，t)，4.12-4.28(2H，m)，4.61-4.77(2H，m)，5.07(1H，s)，6.20(1H，dt)，6.50(1H，d)，7.17-7.37(7H，m)，7.49-7.57(1H，m)，7.78-7.86(1H，m)，7.99(1H，bs)
(2)合成4-(3-羧苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3(2)，自277mg(0.569mmol)4-(3-羧苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量101mg(0.232mmol)收率41％
MS(ESI，m/z)432(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，4.57-4.74(2H，m)，4.98(1H，s)，6.31(1H，dt)，6.48(1H，d)，7.20-7.43(7H，m)，7.67-7.72(1H，m)，7.81-7.84(1H，m)，8.86(1H，bs)实施例42
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-硝基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自312mg(3.03mmol)硝基丙酮、658mg(3.03mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯与0.34ml(3.0mmol)3-氯苯甲醛，得标题化合物。
收量259mg(0.61mmol)收率20.3％
MS(ESI，m/z)423(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.41(3H，s)，2.55(3H，s)，4.64-4.80(2H，m)，5.43(1H，s)，5.88(1H，s)，6.19(1H，dt)，6.53(1H，d)，7.13-7.16(2H，m)，7.21-7.38(7H，m)实施例43
合成2，6-二甲基-4-(2-萘基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成2，6-二甲基-4-(2-萘基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自310mg(2.0mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，435mg(2.0mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯，与313mg(2.0mmol)2-萘甲醛，得标题化合物。
收量429mg(0.873mmol)收率44％
MS(ESI，m/z)491(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.40(6H，s)，2.57(2H，t)，4.20-4.2 7(2H，m)，4.60-4.80(2H，m)，5.20(1H，s)，5.73(1H，bs)，6.17(1H，dt)，6.43(1H，d)，7.16-7.77(12H，m)
(2)合成2，6-二甲基-4-(2-萘基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3的(2)，自429mg(0.873mmol)2，6-二甲基-4-(2-萘基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量234mg(0.533mmol)收率61％
MS(ESI，m/z)438(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.28(3H，s)，2.32(3H，s)，4.56-4.77(2H，m)，5.12(1H，s)，6.27(1H，dt)，6.39(1H，d)，7.16-7.30(5H，m)，7.38-7.46(3H，m)，7.58-7.60(1H，m)，7.73-7.82(3H，m)，8.84(1H，bs)实施例44
合成2，6-二甲基-4-(3-苯基-2--丙烯-1-基)1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成2，6-二甲基-4-(3-苯基-2-丙烯-1-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自310mg(2.0mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，435mg(2.0mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯，与0.253mg(2.0mmol)3-桂皮醛，得标题化合物。
收量520mg(1.11mmol)收率56％
MS(ESI，m/z)467(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.34(6H，s)，2.70(2H，t)，4.30-4.42(2H，m)，4.66(1H，d)，4.70-4.92(2H，m)，5.69(1H，bs)，6.12-6.35(3H，m)，6.65(1H，d)，7.13-7.33(10H，m)
(2)合成2，6-二甲基-4-(3-苯基-2-丙烯-1-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3的(2)，自520mg(1.11mmol)2，6-二甲基-4-(3-苯基-2-丙烯-1-基)1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量146mg(0.351mmol)收率32％
MS(ESI，m/z)414(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.25(3H，s)，2.29(3H，s)，4.51(1H，t)，4.63-4.87(2H，m)，6.12(1H，d)，6.39(1H，dt)，6.63(1H，d)，7.13-7.37(10H，m)，8.79(1H，m)实施例45
合成4-(3-氯苯基)-2-二甲氧甲基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4，4-二甲氧基-3-氧丁酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
在40ml甲苯中加热回流二夜2.68g(14.1mmol)4，4-二甲氧基-3-氧基丁酸乙酯，5.14ml(40.0mmol)桂皮醇与244mg(2.0mmol)4-二甲氨基吡啶。所得反应液中加入磷酸缓冲液，以乙酸乙酯萃取，以饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶媒后以硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制残渣，，得标题化合物。
收量2.83mg(10.2mmol)收率72％
MS(ESI，m/z)277(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：3.42(6H，s)，3.63(2H，s)，4.59(1H，s)，4.78-4.83(2H，m)，6.28(1H，dt)，6.67(1H，d)，7.23-7.42(5H，m)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2-二甲氧甲基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯3-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
在7.5ml苯中，使2.09g(7.5mmol)4，4-二甲氧基-3-氧丁酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，0.85ml(7.5mmol)3-氯苯甲醛与0.1ml哌啶一边除去水一边加热回流一晚。以水洗净反应液后，以无水硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂。在37.5ml 2-丙醇中，于70℃加热搅拌四夜所得残渣与1.16g(7.5mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯。再于常压下馏去2-丙醇，一边于120℃加热搅拌一夜。残渣以硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制得标题化合物。
收量2.02mg(3.76mmol)收率76％
MS(ESI，m/z)535(M-H)
1H-NMR(CDCl3)：2.39(3H，s)，2.61(2H，t)，3.44(3H，s)，3.47(3H，s)，4.19-4.32(2H，m)，4.66-4.83(2H，m)，5.05(1H，s)，6.04(1H，s)，6.24(1H，dt)，6.56(1H，d)，6.83(1H，bs)，7.10-7.39(9H，m)
(3)合成4-(3-氯苯基)-2-二甲氧甲基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
溶解50.5mg(0.094mmol)4-(3-氯苯基)-2-二甲氧甲基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯3-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯与1.88ml甲醇，加入0.188ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌2小时，加入硫酸氢钾水溶液后，减压下馏去甲醇，以水及己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗净残渣，减压干燥得标题化合物。
收量11.0mg(0.023mmol)收率24％
MS(ESI.m/z)482(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.38(3H，s)，3.43(3H，s)，3.47(3H，s)，4.65-4.83(2H，m)，5.06(1H，s)，6.04(1H，s)，6.23(1H，dt)，6.54(1H，d)，6.86(1H，bs)，7.07-7.38(9H，m)实施例46
合成4-(3-氯苯基)-2-氰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2-甲酰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯3-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
溶解1.82mg(3.38mmol)4-(3-氯苯基)-2-二甲氧甲基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯3-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯与12.7ml丙酮，加入1.27ml 6N盐酸，于0℃搅拌6小时。减压下馏去丙酮后加入水，以氯仿萃取，依序以饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂后，以硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量290mg(0.590mmol)收率17％
MS(ESI，m/z)489(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.44(3H，s)，2.62(2H，t)，4.22-4.30(2H，m)，4.76-4.91(2H，m)，5.14(1H，s)，6.25(1H，dt)，6.62(1H，d)，7.03(1H，bs)，7.14-7.40(9H，m)，10.51(1H，s)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2-氰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯3-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
在1.78ml乙酸中，于45℃加热搅拌5小时290mg(0.590mmol)4-(3-氯苯基)-2-甲酰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯3-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯、49.6mg(0.711mmol)羟基胺盐酸盐与72.6mg(0.886mmol)乙酸钠。反应液中加入0.195ml(2.06mmol)醋酐，于45℃加热搅拌1.5小时后再于100℃加热搅拌一夜。减压下馏去溶剂后。加入饱和碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯萃取。以水洗净有机层后，以无水硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂后，以硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量155mg(0.318mmol)收率54％
MS(ESI，m/z)486(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.39(3H，s)，2.62(2H，t)，4.18-4.33(2H，m)，4.75-4.93(2H，m)，5.08(1H，s)，6.25(1H，dt)，6.63(1H，d)，7.16-7.39(9H，m)
(3)合成4-(3-氯苯基)-2-氰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯溶解82.3mg(1.69mmol)4-(3-氯苯基)-2-氰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯3-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯与1.69ml四氢呋喃，加入0.338ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌7小时。加入硫酸氢钾水溶液后，减压下馏去四氢呋喃。以水及己烷∶乙酸乙酯＝1∶2洗净残渣，减压干燥得标题化合物。
收量33.2mg(0.076mmol)收率45％
MS(ESI，m/z)433(M-H)-
1H-NMR(d6-DMSO)：2.29(3H，s)，4.70-4.90(2H，m)，5.02(1H，s)，6.31(1H，dt)，6.60(1H，d)，7.10-7.42(9H，m)实施例47
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-苯氧基乙基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙基)酯
在100ml 2-丙醇中，于80℃加热搅拌3天3.53g(22.9mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯、4.40g(22.9mmol)乙酰乙酸苯甲酯与2.60ml(23.0mmol)3-氯苯甲醛。减压下馏去2-丙醇，得4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(氰乙基)酯5-苯甲酯。在其中加入100ml乙酸乙酯、10％钯碳，常压氢环境中于室温搅拌7天，过滤反应液，减压下馏去滤液。以氯仿洗净残渣，得标题化合物。
收量4.82g(13.4mmol)收率58.4％
MS(ESI，m/z)359(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.27(3H，s)，2.29(3H，s)，2.79-2.86(2H，m)，4.15(2H，t)，4.87(1H，s)，7.10-7.28(5H，m)，8.90(1H，s)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(2-苯氧基乙基)酯
在10ml二氯甲烷中，于室温搅拌二天250mg(0.69mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙基)酯，0.1ml(0.8mmol)2-苯氧基乙醇，187mg(0.98mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，18mg(0.15mmol)4-二甲氨基吡啶。加入水，以氯仿萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下馏去溶剂后，以薄层硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量168mg(0.35mmol)收率50.3％
MS(ESI，m/z)479(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.34(3H，s)，2.37(3H，s)，2.56(2H，t)，4.08-4.28(4H，m)，4.33-4.48(2H，m)，4.99(1H，s)，5.73(1H，s)，6.88-7.11(4H，m)，7.17-7.23(2H，m)，7.26-7.33(3H，m)
(3)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-苯氧基乙基)酯
依据实施例3(2)，自161mg(0.33mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(2-苯氧基乙基)酯，得标题化合物。
收量109mg(0.25mmol)收率77.2％
MS(ESI，m/z)426(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.25(3H，s)，2.27(3H，s)，4.02-4.38(4H，m)，4.88(1H，s)，6.91-6.99(3H，m)，7.10-7.18(4H，m)，7.29(2H，t)，8.84(1H，s)实施例48
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(4-苯丁基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(4-苯丁基)酯
在7.2ml二氯甲烷中，于室温搅拌一夜259mg(0.718mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙基)酯，0.122ml(0.79mmol)4-苯基丁醇，193mg(1.01mmol)1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐与17.5mg(0.144mmol)4-二甲氨基吡啶。反应液中加入水，以氯仿萃取，以无水硫酸钠干燥有机层。减压下馏去溶剂后，以薄层硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量135.5mg(0.275mmol)收率38％
MS(ESI，m/z)491(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：1.54-1.76(4H，m)，2.33(6H，s)，2.54-2.70(2H，m)，3.97-4.14(2H，m)，4.14-4.30(2H，m)，4.95(1H，s)，5.86(1H，bs)，7.10-7.30(9H，m)
(3)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(4-苯丁基)酯
溶解135.5mg(0.275mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(4-苯丁基)酯于2.75ml四氢呋喃，加入0.55ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌16小时，加入2N盐酸后馏去四氢呋喃。以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。以己烷∶乙酸乙酯＝5∶1洗净残渣，减压干燥得标题化合物。
收量42.3mg(0.0961mmol)收率35％
MS(ESI，m/z)438(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：1.45-1.55(4H，m)，2.24(3H，s)，2.26(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，3.92-4.08(2H，m)，4.86(1H，s)，7.07-7.30(9H，m)，8.77(1H，bs)实施例49
合成4-(3-羟苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-羟苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自454mg(2.92mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，641mg(2.95mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯，与358mg(2.93mmol)3-羟基苯甲醛，得标题化合物。
收量651mg(1.42mmol)收率48.7％
MS(ESI，m/z)457(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.32(3H，s)，2.37(3H，s)，2.67(2H，t)，4.16-4.42(2H，m)，4.62-4.82(2H，m)，4.99(1H，s)，5.78(1H，s)，6.23(1H，dt)，6.51(1H，d)，6.66(1H，dd)，6.82(1H，d)，6.94(1H，m)，7.09(1H，t)，7.20-7.38(5H，m)
(2)合成4-(3-羟苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3的(2)，自541mg(1.18mmol)4-(3-羟苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量358mg(0.88mmol)收率74.6％
MS(ESI，m/z)404(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.24(3H，s)，2.29(3H，s)，4.60-4.77(2H，s)，4.89(1H，s)，6.33(1H，dt)，6.46-6.55(2H，m)，6.60-6.66(2H，m)，6.97(1H，t)，7.22-7.42(5H，m)，8.75(1H，s)，9.12(1H，s)实施例50
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯氧基丙基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯氧基丙基)酯
在10ml二氯甲烷中，于室温搅拌一夜250mg(0.69mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙基)酯，130mg(0.85mmol)3-苯氧基丙醇，162mg(0.84mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、21mg(0.17mmol)4-二甲氨基吡啶。加入水，以二氯甲烷萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下馏去溶剂后，以硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量195mg(0.39mmol)收率57.0％
MS(ESI，m/z)493(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.04-2.13(2H，m)，2.35(3H，s)，2.36(3H，s)，2.57-2.63(2H，m)，3.88-3.96(2H，m)，4.18-4.35(4H，m)，4.94(1H，s)，6.68(1H，s)，6.82-6.98(3H，m)，7.08-7.38(6H，m)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯氧基丙基)酯
依据实施例3(2)，自195mg(0.39mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯氧基丙基)酯，得标题化合物。
收量104mg(0.23mmol)收率59.5％
MS(ESI，m/z)440(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：1.95-2.02(2H，m)，2.24(3H，s)，2.27(3H，s)，3.82-3.94(2H，m)，4.02-4.20(2H，m)，4.87(1H，s)，6.81-6.96(3H，m)，7.08-7.36(6H，m)，8.83(1H，s)实施例51
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-苯基环丙基甲基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(2-苯基环丙基甲基)酯
在10ml二氯甲烷中，于室温搅拌1小时306mg(0.85mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙基)酯，188mg(1.27mmol)2-苯基环丙基甲醇，243mg(1.27mmol)1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、23mg(0.18mmol)4-二甲氨基吡啶。加入水，以二氯甲烷萃取，以无水硫酸钠干燥有机层。减压下馏去溶剂后，以硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量187mg(0.38mmol)收率44.7％
MS(ESI，m/z)489(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：0.84-1.02(2H，m)，1.42-1.52(1H，m)，1.79-1.88(1H，m)，2.35(3H，s)，2.37(3H，s)，2.56(2H，t)，3.96-4.12(2H，m)，4.18-4.30(2H，m)，4.99(1H，s)，5.70(1H，s)，7.00-7.33(9H，m)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-苯基环丙基甲基)酯
依据实施例3(2)，自181mg(0.37mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(2-苯基环丙基甲基)酯，得标题化合物。
收量41mg(0.09mmol)收率25.3％
MS(ESI，m/z)436(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：0.78-1.00(2H，m)，1.31-1.43(1H，m)，1.82-1.92(1H，m)，2.26(6H，s)，3.88-4.08(2H，m)，4.90(1H，s)，7.01-7.32(9H，m)，8.81(1H，s)实施例52
合成4-(3-氯苯基)-2-乙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成3-氧戊酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
在20ml甲苯中，加热回流一夜126ml(10.0mmol)3-氧戊酸甲酯，2.57ml(20.0mmol)苯丙烯醇与122mg(1.0mmol)4-二甲氨基吡啶。所得反应液中加入磷酸缓冲液，以乙酸乙酯萃取，以饱和食盐水洗有机层后，以无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂后，以硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量1.94mg(8.36mmol)收率84％
MS(ESI，m/z)231(M-H)-
1H-NM，R(CDCl3)：1.09(3H，t)，2.57(2H，d)，3.49(2H，s)，4.80(2H，d).6.28(1H，dt)，6.67(1H，d)，7.23-7.42(5H，m)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2-乙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯3-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
在10ml 2-丙醇中，于70℃加热搅拌一夜465mg(2.0mmol)3-氧戊酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，309mg(2.0mmol)3-氨基巴豆酸(2-氰乙基)酯与0.227ml(2.0mmol)3-氯苯甲醛，然后常压下馏去2-丙醇，同时于120℃加热搅拌3小时，以硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量494mg(1.01mmol)收率50％
MS(ESI，m/z)489 (M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：1.19-1.29(3H，m)，2.37(3H，s)，2.62(2H，t)，2.65-2.87(2H，m)，4.19-4.33(2H，m)，4.64-4.80(2H，m)，5.01(1H，s)，5.82(1H，bs)，6.23(1H，dt)，6.53(1H，d)，7.08-7.38(9H，m)
(3)合成4-(3-氯苯基)-2-乙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
溶解494mg(1.01mmol)4-(3-氯苯基)-2-乙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯3-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯于10.1ml甲醇，加入1.01ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌4小时。加入2N盐酸后在减压条件下馏去甲醇，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。以己烷∶乙酸乙酯＝5∶1洗净残渣，减压干燥得标题化合物。
收量329mg(1.61mmol)收率74％
MS(ESI，m/z)436(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：1.10-1.20(3H，m)，2.26(3H，s)，2.63-2.80(2H，m)，4.58-4.77(2H，m)，4.93(1H，s)，6.34(1H，dt)，6.50(1H，d)，7.10-7.41(9H，m)，8.85(1H，bs)实施例53
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3，3-二苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3，3-二苯基-2-丙烯-1-基)酯
在10ml二氯甲烷中，于室温搅拌1小时308mg(0.85mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙基)酯，348mg(1.65mmol)3，3-二苯基-2-丙烯-1-醇，260mg(1.36mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐与26mg(0.21mmol)4-二甲氨基吡啶。加入水，以二氯甲烷萃取，以无水硫酸钠干燥有机层。减压下馏去溶剂后，以硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量1.16mg(0.21mmol)收率24.6％
MS(ESI，m/z)551(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.36(3H，s)，2.37(3H，s)，2.63(2H，t)，4.20-4.34(2H，m)，4.54-4.68(2H，m)，4.99(1H，s)，5.69(1H，s)，6.13(1H，t)，7.09-7.36(14H，m)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3，3-二苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3(2)，自112mg(0.21mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3，3-二苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量27mg(0.05mmol)收率25.6％
MS(ESI，m/z)498(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.25(3H，s)，2.27(3H，s)，4.47(2H，m)，4.89(1H，s)，6.13(1H，t)，7.05-7.42(14H，m)，8.84(1H，s)实施例54
合成4-(3-氯苯基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成丙炔酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
溶解2.71ml(44mmol)丙炔酸与5.14ml(40mmol)苯丙烯醇于20ml干燥乙醚，冷却为-20℃后，滴入9.27g(45mmol)二环己基碳化二亚胺与0.36g(30mmol)4-二甲氨基吡啶的100ml干燥乙醚溶液。升温为室温搅拌一晚后滤去不溶物，以2N盐酸、饱和食盐水洗净滤液后以无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂后，以硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量4.78mg(25.7mmol)收率64％
1H-NMR(CDCl3)：2.89(1H，s)，4.84(2H，d)，6.28(1H，dt)，6.70(1H，d)，7.23-7.42(5H，m)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
在3.0ml苯中，一边除去水一边加热回流7小时466mg(3.0mmol)乙酰乙酸(2-氰乙基)酯、0.34ml(3.0mmol)3-氯苯甲醛与0.0297ml哌啶。以水洗净反应液后，以无水硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂。在3ml乙酸中，于70℃加热搅拌13小时所得残渣与559mg(3.0mmol)丙炔酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，232mg(3.0mmol)乙酸铵，再于120℃加热搅拌4小时。减压下馏去乙酸，以硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量257mg(0.556mmol)收率19％
MS(ESI，m/z)461(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.34(3H，s)，2.58(2H，t)，4.18-4.31(2H，m)，4.61-4.81(2H，m)，4.94(1H，s)，6.21(1H，dt)，6.48(1H，bs)，6.53(1H，d)，7.10-7.41(10H，m)
(3)合成4-(3-氯苯基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
溶解257mg(0.556mmol)4-(3-氯苯基)-2-甲基1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯与5.56ml甲醇，加入0.556ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌7小时。加入2N盐酸后在减压条件下镏去甲醇，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。以己烷∶乙酸乙酯＝5∶1洗净残渣，减压干燥得标题化合物。
收量68mg(0.166mmol)收率30％
MS(ESI，m/z)408(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.26(3H，s)，4.60-4.78(2H，m)，4.83(1H，s)，6.33(1H，dt)，6.54(1H，d)，7.13-7.43(10H，m)，9.19(1H，bd)实施例55
合成4-(3-氯苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成丙炔酸(2-氰乙基)酯
溶解2.71ml(44mmol)丙炔酸与2.73ml(40mmol)2-氰基乙醇于20ml干燥乙醚，冷却为-20℃后，滴入9.27g(45mmol)二环己基碳化二亚胺与0.36g(30mmol)4-二甲氨基吡啶的100ml干燥乙醚溶液。升温为室温搅拌一晚后滤去不溶物，以2N盐酸、饱和食盐水洗净滤液后以无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂后，以硅胶色谱法(乙酸乙酯)精制残渣，得标题化合物。
收量1.80g(14.6mmol)收率37％
1H-NMR(CDCl3)：2.75(2H，t)，3.02(1H，s)，436(2H，t)
(2)合成4-(3-氯苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
在8ml乙酸中，于60℃加热搅拌12小时493mg(4.0mmol)丙炔酸(2-氰乙基)酯，745mg(4.0mmol)丙炔酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，0.453ml(4.0mmol)3-氯苯甲醛与617mg(mmol)乙酸铵。减压下馏去乙酸，以硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量104mg(0.231mmol)收率6％
MS(ESI，m/z)447(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.62(2H，t)，4.18-4.32(2H，m)，4.61-4.81(2H，m)，4.92(1H，s)，6.20(1H，dt)，6.52(1H，bs)，7.10-7.43(12H，m)
(3)合成4-(3-氯苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
溶解104mg(0.231mmol)4-(3-氯苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯于2.3ml甲醇，加入0.231ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌2小时。加入2N盐酸后在减压条件下馏去甲醇，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。以己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗净残渣，减压干燥得标题化合物。
收量62mg(0.157mmol)收率68％
MS(ESI，m/z)394(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：4.59-4.73(2H，m)，4.76(1H，s)，6.32(1H.dt)，6.52(1H，d)，7.10-7.30(11H，m)，9.18(1H，bt)实施例56
合成4-(3-氯苯基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯3-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
在3.0ml苯中，一边除去水一边加热回流一夜655mg(3.0mmol)乙酰乙酸苯丙烯酯，0.34ml(3.0mmol)3-氯苯甲醛与0.0297ml哌啶。以水洗净反应液后，以无水硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂。在3ml乙酸中，于70℃加热搅拌二夜所得残渣与370mg(3.0mmol)丙炔酸(2-氰乙基)酯，232mg(3.0mmol)乙酸铵。减压下馏去乙酸，以硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)精制残渣，得标题化合物。
收量271mg(0.587mmol)收率20％
MS(ESI，m/z)461(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.37(3H，s)，2.63(2H，t)，4.14-4.34(2H，m)，4.61-4.77(2H，m)，4.97(1H，s)，6.19(1H，dt)，6.27(1H，bd)，6.51(1H，d)，7.09-7.37(10H，m)
(3)合成4-(3-氯苯基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例4(2)，自271mg(0.587mmol)4-(3-氯苯基)-2-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯3-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量144mg(0.351mmol)收率60％
MS(ESI，m/z)408(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.30(3H，s)，4.58-4.74(2H，m)，4.85(1H，s)，6.30(1H，dt)，6.49(1H，d)，7.08-7.43(10H，m)，9.21(1H，bd)实施例57
合成2，6-二甲基-4-(4-甲氧苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成2，6-二甲基-4-(4-甲氧苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自311mg(2.00mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，437mg(2.01mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯，与0.245ml(2.01mmol)4-甲氧基苯甲醛，得标题化合物。
收量259mg(0.55mmol)收率27.4％
MS(ESI，m/z)471(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.35(3H，s)，2.36(3H，s)，2.61(2H，t)，3.73(3H，s)，4.20-4.31(2H，m)，4.63-4.83(2H，m)，4.97(1H，s)，5.63(1H，s)，6.22(1H，dt)，6.48(1H，d)，6.74(2H，d)，7.22(2H，d)，7.24-7.34(5H，m)
(2)合成2，6-二甲基-4-(4-甲氧苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3(2)，自259mg(0.55mmol)2，6-二甲基-4-(4-甲氧苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯得标题化合物。
收量138mg(0.33mmol)收率60.0％
MS(ESI，m/z)418(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.24(3H，s)，2.28(3H，s)，3.66(3H，s)，4.56-4.77(2H，m)，4.87(1H，s)，6.30(1H，dt)，6.44(1H，d)，6.75(2H，d)，7.08(2H，d)，7.22-7.39(5H，m)，8.72(1H，s)实施例58
合成2，6-二甲基-4-(4-甲苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成2，6-二甲基-4-(4-甲苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自316mg(2.04mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，439mg(2.02mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯，与0.235ml(1.99mmol)4-甲基苯甲醛，得标题化合物。
收量350mg(0.77mmol)收率38.6％
MS(ESI，m/z)455(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.27(3H，s)，2.35(3H，s)，2.36(3H，s)，2.61(2H，t)，4.20-4.30(2H，m)，4.63-4.82(2H，m)，4.99(1H，s)，5.64(1H，s)，6.22(1H，dt)，6.47(1H，d)，7.02(2H，d)，7.20(2H，d)，7.23-7.34(5H，m)
(2)合成2，6-二甲基-4-(4-甲苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3(2)，自340mg(0.75mmol)2，6-二甲基-4-(4-甲苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量226mg(0.56mmol)收率75.2％
MS(ESI，m/z)402(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.20(3H，s)，2.23(3H，s)，2.28(3H，s)，4.56-4.76(2H，m)，4.90(1H，s)，6.30(1H，dt)，6.43(1H，d)，6.99(2H，d)，7.06(2H，d)，7.22-7.38(5H，m)，8.74(1H，s)实施例59
合成2，6-二甲基-4-(吡啶-4-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成2，6-二甲基-4-(吡啶-4-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自465mg(3.00mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，655mg(3.01mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯，与0.285ml(2.99mmol)4-吡啶甲醛，得标题化合物。
收量776mg(1.75mmol)收率58.5％
MS(ESI，m/z)442(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.38(6H，s)，2.63(2H，dt)，4.27(2H，dt)，4.66-4.82(2H，m)，5.05(1H，s)，5.96(1H，s)，6.23(1H，dt)，6.54(1H，d)，7.23(2H，d)，7.24-7.38(5H，m)，8.45(2H，d)
(2)合成2，6-二甲基-4-(吡啶-4-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3(2)，自498mg(1.12mmol)2，6-二甲基-4-(吡啶-4-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量351mg(0.90mmol)收率80.3％
MS(ESI，m/z)389(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.27(3H，s)，2.31(3H，s)，4.61-4.77(2H，m)，4.95(1H，s)，6.33(1H，dt)，6.50(1H，d)，7.16(2H，dd)，7.22-7.42(5H，m)，8.40(2H，dd)，8.94(1H，s)实施例60
合成5-乙酰基-4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自0.21ml(2.05mmol)乙酰基丙酮、442mg(2.04mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯，与0.23ml(2.03mmol)3-氯苯甲醛，得标题化合物。
收量383mg(0.91mmol)收率44.7％
MS(ESI，m/z)420(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.17(3H，s)，2.33(3H，s)，2.37(3H，s)，4.70-4.88(2H，m)，5.05(1H，s)，5.72(1H，s)，6.30(1H，dt)，6.62(1H，d)，7.11-7.20(3H，m)，7.23-7.41(6H，m)实施例61
合成2，6-二甲基-4-(吡啶-2-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成2，6-二甲基-4-(吡啶-2-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自472mg(3.03mmol)乙酰乙酸2氰乙酯，660mg(3.04mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯，与0.285ml(3.00mmol)2-吡啶甲醛，得标题化合物。
收量484mg(1.09mmol)收率36.3％
MS(ESI，m/z)442(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.28(6H，s)，2.60(2H，dt)，4.15-4.33(2H，m)，4.62-4.78(2H，m)，5.23(1H，s)，6.22(1H，dt)，6.52(1H，d)，7.11-7.17(1H，m)，7.22-7.38(6H，m)，7.45(1H，d)，7.57(1H，dt)，8.50(1H，d)
(2)合成2，6-二甲基-4-(吡啶-2-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3(2)，自468mg(1.06mmol)2，6-二甲基-4-(吡啶-2-基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量305mg(0.78mmol)收率74.0％
MS(ESI，m/z)389(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.23(3H，s)，2.27(3H，s)，4.58-4.77(2H，m)，5.09(1H，s)，6.31(1H，dt)，6.52(1H，d)，7.08-7.42(7H，m)，7.59(1H，dt)，8.42(1H，d)，8.75(1H，s)实施例62
合成4-(4-溴苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(4-溴苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例1的(1)，自406mg(2.62mmol)乙酰乙酸2-氰乙酯，566mg(2.60mmol)3-氨基巴豆酸苯丙烯酯，与488mg(2.64mmol)4-溴苯甲醛，得标题化合物。
收量709mg(1.36mmol)收率52.3％
MS(ESI，m/z)519(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.25(3H，s)，2.36(3H，s)，2.62(2H，dt)，4.25(2H，dt)，4.63-4.82(2H，m)，4.99(1H，s)，5.72(1H，s)，6.20(1H，dt)，6.48(1H，d)，7.19(2H，d)，7.23-7.36(7H，m)
(2)合成4-(4-溴苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
依据实施例3(2)，自698mg(1.33mmol)4-(4-溴苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，得标题化合物。
收量495mg(1.06mmol)收率79.5％
MS(ESI，m/z)466(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.24(3H，s)，2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，4.56-4.78(2H，m)，4.90(1H，s)，6.29(1H，dt)，6.42(1H，d)，7.13(2H，d)，7.22-7.44(7H，m)，8.83(1H，s)实施例63
合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(4-羧苯基)-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-(-4-(2-氰乙氧羰基)苯基)-2-丙烯-1-基)酯
在5ml DMF中，于100℃加热搅拌一夜307mg(0.77mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(2-丙烯-1-基)酯，278mg(0.92mmol)4-碘代苯甲酸2-氰乙酯，19mg(0.08mmol)乙酸钯与0.14ml(1.0mmol)三乙胺。加入水，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。以硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量192mg(0.33mmol)收率43.4％
MS(ESI，m/z)572(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2.37(3H，s)，2.39(3H，s)，2.63-2.90(4H，m)，4.22-4.58(4H，m)，4.65-4.87(2H，m)，5.03(1H.s)，6.02(1H，s)，6.35(1H，dt)，6.50(1H，d)，7.08-7.32(5H，m)，7.41(2H，d)，8.01(2H，d)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-(4-羧苯基)-2-丙烯-1-基)酯
溶解185mg(0.32mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3  (2-氰乙基)酯5-(3-(4-(2-氰乙氧羰基)苯基)-2-丙烯-1-基)酯于10ml甲醇，加入1ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌3小时。加入2N盐酸后在减压条件下馏去甲醇，加入水、过滤固体。以薄层硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得标题化合物。
收量8mg(0.02mmol)收率5.3％
MS(ESI，m/z)466(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2.26(3H，s)，2.31(3H，s)，4.52-4.82(2H，m)，4.94(1H，s)，6.42-6.55(1H，m)，6.59(1H，d)，7.08-7.45(5H，m)，7.48(2H，d)，7.88(2H，d)，8.89(1H，s)实施例64
合成4-(3-甲氧羰基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
溶解277mg(0.569mmol)4-(3-羧苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-氰乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯于1.45ml甲醇，加入0.725ml三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(1mol/l)，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。将残渣溶解于5.7ml甲醇，加入0.57ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌3小时。加入2N盐酸后在减压条件下馏去甲醇，以水及己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗净残渣，减压干燥得标题化合物。
收量89mg(0.198mmol)收率35％
1H-NMR(DMSO-d6)：2.26(3H，s)，2.30(3H，s)，3.76(3H，s)，4.57-4.75(2H，m)，4.99(1H，s)，6.29(1H，dt)，6.48(1H，d)，7.24-7.47(7H，m)，7.68-7.74(1H，m)，7.81-7.84(1H，m)，8.87(1H，bs)实施例65
合成4-(3-氯苯基)-2-乙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
(1)合成3-氧戊酸(2-三甲基甲硅烷基乙基)酯
在20ml甲苯中加热回流一夜1.26ml(10.0mmol)3-氧戊酸甲酯，2.87ml(20.0mmol)2-三甲基甲硅烷基乙醇与122mg(1.0mmol)4-二甲氨基吡啶。所得反应液中加入磷酸缓冲液，以乙酸乙酯萃取，以饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂后，以硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量2.17g(10.0mmol)收率100％
1H-NMR(CDCl3)：0.03(9H，s)，0.97-1.03(2H，m)，1.07(3H，t)，2.56(2H，q)，3.42(2H，s)，4.08-4.14(2H，m)
(2)合成4-(3-氯苯基)-2-乙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-三甲基甲硅烷基乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
在15ml 2-丙醇中，于70℃加热搅拌三夜649mg(3.0mmol)3-氧戊酸(2-三甲基甲硅烷基乙基)酯，652mg(3.0mmol)3-氨基巴豆酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，0.340ml(3.0mmol)3-氯苯甲醛。减压下馏去溶剂后，以硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制残渣，得标题化合物。
收量674mg(1.26mmol)收率42％
MS(ESI，m/z)536(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：0.02(9H，s)，0.87-1.07(2H，m)，1.20(3H，s)，2.35(3H，s)，2.60-2.87(2H，m)，4.14(2H，t)，4.65-4.82(2H，m)，5.06(1H，s)，6.01(1H，s)，6.24(1H，dt)，6.55(1H，d)，7.07-7.38(9H，m)
(3)合成4-(3-氯苯基)-2-乙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
溶解674mg(1.26mmol)4-(3-氯苯基)-2-乙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(2-三甲基甲硅烷基乙基)酯5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯于3.78ml四氢呋喃，加入3.78ml氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(1mol/l)，于40℃搅拌三夜。减压下馏去四氢呋喃，加入甲醇及2N盐酸后减压下馏去甲醇，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。以己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗净残渣，减压干燥得标题化合物。
收量151mg(0.344mmol)收率27％
1H-NMR(DMSO-d6)：1.03-1.19(2H，m)，2.30(3H，s)，2.60-2.77(2H，m)，4.59-4.77(2H，m)，4.92(1H，s)，6.33(1H，dt)，6.53(1H，d)，8.86(1H，bs)
在此将上述合成的化合物结构式示于以下表，以实施例号码示之。
Figure A9880656401131
Figure A9880656401151
Figure A9880656401161
Figure A9880656401201
Figure A9880656401211
试验例 N型钙离子通道抑制活性
借由全细胞电夹法依以下方法侦测出大鼠上颌交感神经节细胞的钙电流，由此测定本发明二氢吡啶衍生物对N型钙离子通道的抑制活性。(1)大鼠上颈交感神经节细胞的调制方法
在戊巴比妥麻醉下切开Wister大鼠(2-4周龄)的颈部，露出上颌神经节。取出的一对神经节立即以冰冷的Ca2+-free台罗德氏液洗净，分别切为3～4个，放置于Ca2+-free台罗德氏液中15分钟。15分钟后，以木瓜蛋白酶(Washington Biochemicals(lot#35J557)；20U/ml)处理20分钟，以2型胶原酶(WashingtonBiochemicals(CLS2)；5900U/ml)与分散酶(dispace)(Calbiochem(lot#1312973)；16mg/ml的混合液处理1小时。酶处理后，经移液操作机械性地分离神经节细胞。又，分离得到的神经节细胞于6小时内供予实验。(2)钙电流测定
借全细胞电夹法，于膜电位固定下测定钙电流。移液电极是使用电极制作器(PB-7，Narishige)分2段拉出玻璃管(内径1.5mm；Narishige)来制作。离子电流以局部放大器(CEZ-2300，日本光电)增幅，以10kHz消除噪音(E-3201B，NF Electronic Instrument)后，以储存示波器(DS-9121，Iwatsu)监控，同时记录于DAT数据记录器(RD-120TE，TEAC)。其后通过1KHz的滤器，以3kHz使用pCLAMP软件(Axon Instrument)，记录于电脑(CompaqDeskPro)。实验均在室温(25±2℃)下进行。介由钙离子通道的电流测定是使用10mM钡(溶液组成参照)代替钙做为电荷载体。钡在交感神经节细胞中与钙相比其钙离子通道的透过性更佳，又，钙依赖性的通路惰性化作用亦较少。
试验化合物依村赖等Brain Res.525，84(1990)的Y-tube法急速给药。化合物溶解于DMSO，调制为10mM母液。于使用的最高药物浓度，载体(0.1％)对钙电流不具显著效果。
2)溶液组成Normal台罗德氏液：NaCl；143，KCl；4，MgCl2；0.5，CaCl2；1.8，葡萄糖；5.5，NaH2PO4；0.33，HEPES；5(mM)，pH以tris-OH调节为7.4。Ca-free台罗德氏液：使用自Normal Tyrode’s液的组成中除去CaCl2者。
测定钙电流用外液：外液组成(mM)TEACl；144，CsCl，4，BaCl2；1.8，MgCl2；0.53，葡萄糖；5.5，HEPES；5(pH7.4)。
局部电极内液：CsCl；140，MgCl2；5，CaCl2；0.28，HEPES；10(pH 7.2)，EGTA；5。(pH 7.2)。(3)结果
电流是通过由-60mV的保持电位至0mV的试验电位之间50ms去极化而诱发的。此试验电位为电流电压关系的峰值，在因保持电位的偏差而产生的误差减少的此点，评估抑制作用。上颌神经节细胞如Tsein等的报告所述，几乎无L型成分(5％以下)，85％以上是N型成分。记录5连续脉冲下的一定钙电流后，以0.1，1，10μM浓度累计地加入试验化合物进行评估。各浓度化合物的预处理时间为2分钟，如此所测定的二氢吡啶衍生物的抑制活性是1μM下为10～70％。
在此将测定0.1μM的二氢吡啶衍生物的抑制活性结果示于表2。
表2
实施例    N-型抑制    L-型抑制
          0.1Um         100Nm(％)    IC 50，nM
3         47.49         98           6.3(1.7)
8         31.45         75           32(21)
9         21.34         56           82(4.7)
14        28.56         70           50(3.2)
20        24.29         38           250(53)
由上述可知，新颖的二氢吡啶衍生物具有优异的抑制N型钙离子通道的活性。又，测定抑制L型钙离子通道的活性时均显示其活性较弱。
本发明的新颖二氢吡啶衍生物选择性地对N型钙离子通道具有抑制活性。因此本发明的新颖二氢吡啶衍生物是对脑梗塞、脑出血(包括蛛网膜出血)发病后急性期的缺血引起的脑障碍的改善，阿尔兹海墨氏病、AIDS相关连的痴呆、帕金森氏脑血管性痴呆及ALS等进行脑变性疾病的各种症状的改善，改善因头部受伤引起的脑障碍，改善糖尿病或闭塞性血栓血管炎引起的疼痛及冷感、改善手术后的疼痛、偏头痛、内脏痛等各种疼痛、并可提供治疗支气管哮喘、不稳定心绞痛及过敏性大肠炎症疾病等精神压力相关的各种疾病、情绪障碍及酒精戒断症状等药物上戒断症状的方法者。

Claims (29)

1.一种以下式(1)所示二氢吡啶衍生物或其医药上可被容许的盐
(式中A表示以下式(2)，1-萘基、2-萘基、噻吩-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基中的任一，
Figure A9880656400022
(式中R1、R3、R5可分别相同或不同，表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烯基、芳基低级烷氧基、低级烷氧羰基、或芳酰基、
R2、R4可相同或不同，分别表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氨基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烯基、芳基低级烷氧基、低级烷氧羰基、或芳酰基)、
B表示氨基甲酰基、氰基、硝基、乙酰基、羧基、
C表示氢原子、甲基、乙基、二甲氧甲基、
D表示氢原子、低级烷基、羟基低级烷基、芳基低级烷基、
E表示氢原子、甲基、乙基、二甲氧甲基、氰基、
F表示以下式(3)、噻吩-3-基、噻吩-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基中的任一、
Figure A9880656400031
(式中R6、R7、R8、R9、R10可相同也可为不同，分别表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烷氧基、卤化低级烯基、芳基低级烷氧基、低级烷氧羰基、或芳酰基)、
X表示原子间键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、
Y表示以下式(4)～(13)的任一、
Figure A9880656400041
其中，R1～R3的任意二个可结合形成为环)。
2.如权利要求1的二氢吡啶衍生物或其医药学上可被容许的盐，其中式(2)的R1、R3、R5可分别相同也可不同，表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、卤化低级烷基、或低级烷氧羰基、
R2、R4可分别相同或不相同，表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、卤化低级烷基、或低级烷氧羰基。
3.如权利要求2的二氢吡啶衍生物或其医药学上可被容许的盐，其中D为氢原子、X为原子间键、Y为式(11)。
4.如权利要求3的二氢吡啶衍生物或其医药学上可被容许的盐，其中B为羧基。
5.如权利要求2的二氢吡啶衍生物或其医药学上可被容许的盐，其中A为式(2)所示(其中式中R1，R3，R4，R5表示氢原子、R2表示氯原子、溴原子、碘原子、氰基)、B为羧基、C为甲基、D为氢原子、E为甲基、F为苯基、X为原子间键。
6.如权利要求2的二氢吡啶衍生物或其医药学上可被容许的盐，其中A为式(2)所示(其中式中R1，R3，R4，R5表示氢原子、R2表示氯原子、溴原子、碘原子、氰基)、B为羧基、C为甲基、D为氢原子、E为甲基、F为苯基、Y为式(11)。
7.如权利要求4的二氢吡啶衍生物或其医药学上可被容许的盐，其中A为式(2)所示(式中R1，R3，R4，R5表示氢原子、R2表示氯原子、溴原子、碘原子、氰基)、C为甲基、E为甲基。
8.如权利要求4的二氢吡啶衍生物或其医药学上可被容许的盐，其中A为式(2)所示(式中R1，R3，R4，R5表示氢原子、R2表示氯原子、溴原子、碘原子、氰基)、C为氢原子或甲基、F为苯基。
9.如权利要求2的二氢吡啶衍生物或其医药学上可被容许的盐，其中A为式(2)所示(式中R1，R3，R4，R5表示氢原子、R2氯原子、溴原子、碘原子、氰基)、B为羧基、C为甲基、E为甲基、F为苯基、X为原子间键，Y为式(11)所示。
10.如权利要求4的二氢吡啶衍生物或其医药学上可被容许的盐，其中A为式(2)所示(式中R1，R3，R4，R5表示氢原子、R2是氯原子、溴原子、碘原子、氰基)、E为甲基、F为苯基。
11.如权利要求3的二氢吡啶衍生物或其医药学上可被容许的盐，其中A为式(2)所示(式中R1，R3，R4，R5表示氢原子、R2为氯原子、溴原子、碘原子、氰基)、C为甲基、E为甲基、F为苯基。
12.如权利要求4的二氢吡啶衍生物或其医药学上可被容许的盐，其中C为甲基、E为甲基、F为苯基。
13.如权利要求12的二氢吡啶衍生物或其医药学上可被容许的盐，其中A为式(2)所示(式中R1，R3，R4，R5是氢原子、R2是氯原子、溴原子、碘原子、氰基)。
14.如权利要求1的二氢吡啶衍生物或其医药学上可被容许的盐，其中A为式(2)所示(式中R1、R3可分别相同或不同、表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烯基、芳基低级烷氧基、或芳酰基、
R2表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烯基、芳基低级烷氧基、或芳酰基、R4、R5表示氢原子，其中R1～R3中的任二个也可结合构成为环)、B表示羧基、C表示甲基、D表示氢原子、低级烷基、羟基低级烷基、芳基低级烷基、E为甲基、F为以式(3)所示，式中R6、R7、R8、R9、R10可分别相同或不同表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烯基、卤化低级烷氧基、芳基低级烷氧基、或芳酰基、
X表示原子间键、Y为式(5)、(11)或(12)所示。
15.一种以下式(1)所示二氢吡啶衍生物或其医药学上可被容许的盐、
(式中A表示以下式(2)，1-萘基、2-萘基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基中的任一，
(式中R1、R2、R3、R4、R5可分别相同或不同，表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氰基、硝基、低级烷基、烷基烷氧基、卤化低级烷基、或低级烷氧羰基、其中R2或R4的任一必须为硝基)、
B表示氨基甲酰基、硝基、乙酰基、
C表示氢原子、甲基、乙基、二甲氧甲基、
D表示氢原子、低级烷基、羟基低级烷基、芳基低级烷基、
E表示氢原子、甲基、乙基、二甲氧甲基、氰基、
F表示以下式(3)、环己基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基中的任一、
Figure A9880656400081
(式中R6、R7、R8、R9、R10可相同也可为不同，分别表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、低级烷基、低级烷氧基、或低级烷氧基羰基)、
X表示原子间键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、
Y表示以下式(4)～(12)的任一、
Figure A9880656400091
其中，R1～R3的任意二个可结合形成为环)。
16.一种N型钙离子通道拮抗剂，其特征为以下述通式(1)所示二氢吡啶衍生物或其医药学上可被容许的盐为有效成分、
(式中A表示以下式(2)，1-萘基、2-萘基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基中的任一)、
(式中R1、R2、R3、R4、R5可分别相同或不同，表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烷氧基、卤化低级烯基、芳基低级烷氧基、低级烷氧基羰基、或芳酰基)、
B表示氨基甲酰基、氰基、硝基、乙酰基、羧基、
C表示氢原子、甲基、乙基、二甲氧甲基、
D表示氢原子、低级烷基、羟基低级烷基、芳基低级烷基、
E表示氢原子、甲基、乙基、二甲氧甲基、氰基、
F表示以下式(3)、环己基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基中的任一、
Figure A9880656400111
(式中R6、R7、R8、R9、R10可相同也可为不同，分别表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级炔基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烷氧基、卤化低级烯基、芳基低级烷氧基、低级烷氧基羰基、或芳酰基)、
X表示原子间键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、
Y表示以下式(4)～(16)的任一、
Figure A9880656400121
其中，R1～R3的任意二个可结合形成为环)。
17.如权利要求16的N型钙离子通道拮抗剂，其中式(2)的R1、R2、R3、R4、R5可分别相同也可不同，表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、卤化低级烷基、或低级烷氧羰基。
18.如权利要求17的N型钙离子通道拮抗剂，其中D为氢原子、X为原子间键、Y为式(11)。
19.如权利要求18的N型钙离子通道拮抗剂，其中B为羧基。
20.如权利要求19的N型钙离子通道拮抗剂，其中A为以式(2)所示(式中R1、R3、R4、R5表示氢原子，R2表示氯原子、溴原子、碘原子、氰基)、C为甲基、E为甲基、F为苯基。
21.如权利要求19记载的二氢吡啶衍生物或其医药上允许的盐作为有效成分的N型钙离子通道拮抗剂，其中A为式(2)所示(式中R1、R3、R4、R5表示氢原子，R2表示硝基)，C为甲基、E为甲基、F为苯基。
22.如权利要求16的N型钙离子通道拮抗剂，其中A为式(2)所示(式中R1、R3可分别相同或不同、表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烷氧基、卤化低级烯基、芳基低级烷氧基、或芳酰基、
R2表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烷氧基、卤化低级烯基、芳基低级烷氧基、或芳酰基、R4、R5表示氢原子、其中R1～R3中的任二个也可结合构成为环)、B表示羧基、C表示甲基、D表示氢原子、低级烷基、羟基低级烷基、芳基低级烷基、E为甲基、F为以式(3)所示，式中R6、R7、R8、R9、R10可相同或不同分别表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烯基、卤化低级烷氧基、芳基低级烷氧基、或芳酰基、
X表示原子间键、Y为式(5)、(11)或(12)所示。
23.一种脑梗塞、脑出血的发病后急性期的缺血引起的脑障碍、阿尔兹海默氏病、AIDS相关连痴呆、帕金森氏病、进行性脑变性疾病、头部损伤引起的神经障碍、闭塞性血栓血管炎引起的疼痛、手术后疼痛、偏头痛、内脏痛、支气管哮喘、不稳定心绞痛、过敏性大肠炎症疾病、药物戒断症状的任一的治疗剂，其特征为以式(1)所示二氢吡啶衍生物或其医药上可被容许的盐为有效成分，
Figure A9880656400141
(式中A表示以下式(2)，噻吩-3-基、噻吩-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基中的任一，
Figure A9880656400142
(式中R1、R2、R3、R4、R5可分别相同或不同，表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基.卤化低级烷基、卤化低级烷氧基、卤化低级烯基、芳基低级烷氧基、低级烷氧羰基、或芳酰基、
B表示氨基甲酰基、氰基、硝基、乙酰基、羧基、
C表示氢原子、甲基、乙基、二甲氧甲基、
D表示氢原子、低级烷基、羟基低级烷基、芳基低级烷基、
E表示氢原子、甲基、乙基、二甲氧甲基、氰基、
F表示以下式(3)、环己基、噻吩-3-基、噻吩-2-基、呋喃-3-基、呋喃-2-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基中的任一、
Figure A9880656400151
(式中R6、R7、R8、R9、R10可相同也可为不同，分别表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烷氧基、卤化低级烯基、芳基低级烷氧基、低级烷氧基羰基、或芳酰基)、
X表示原子间键、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、
Y表示以下式(4)～(16)的任一、其中，R1～R3的任意二个可结合形成为环)。
24.如权利要求23的治疗剂，其中式(2)的R1、R2、R3、R4、R5可分别相同也可不同，表示氢原子、卤素原子、羟基、羧基、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、卤化低级烷基、或低级烷氧基羰基。
25.如权利要求24的治疗剂，其中B为羧基、D为氢原子、X为原子间键、Y为式(11)。
26.如权利要求23的治疗剂，其中A为式(2)所示(式中R1、R3可分别相同或不同、表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烷氧基、卤化低级烯基、芳基低级烷氧基、或芳酰基、
R2表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烷氧基、卤化低级烯基、芳基低级烷氧基、或芳酰基、R4、R5表示氢原子、其中R1～R3中的任二个也可结合构成为环)、B表示羧基、C表示甲基、D表示氢原子、低级烷基、羟基低级烷基、芳基低级烷基、E为甲基、F为以式(3)所示，式中R6、R7、R8、R9、R10可相同或不同分别表示氢原子、卤素原子、羟基、氨基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烯基、低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷酰基、羟基低级烷基、羟基低级烷氧基、羟基低级烯基、卤化低级烷基、卤化低级烯基、卤化低级烷氧基、芳基低级烷氧基、或芳酰基、
X表示原子间键、Y为式(5)、(11)或(12)所示。
27.一种药物组合物，其特征为含有如权利要求1的二氢吡啶衍生物或其医药上可被容许的盐，与载体和/或稀释剂。
28.一种药物组合物，其特征为含有如权利要求2的二氢吡啶衍生物或其医药上可被容许的盐，与载体和/或稀释剂。
29.一种药物组合物，其特征为含有如权利要求3的二氢吡啶衍生物或其医药上可被容许的盐，与载体和/或稀释剂。
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