KR20010020267A - 신규한 디하이드로피리딘 유도체 - Google Patents

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KR20010020267A
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니와세이지
오니시도모유키
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에가시라 구니오
아지노모토 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 (1)의 신규한 디하이드로피리딘 유도체, 이의 동족체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 N형 칼슘 채널에 선택적인 억제 활성을 나타낼 수 있고, N형 칼슘 채널에 관여하는 뇌경색, 뇌출혈의 발병후 급성기의 허혈에 따른 뇌장애, 알쯔하이머병 등의 각종 질병의 치료제로서 사용될 수 있다.
화학식 1

Description

신규한 디하이드로피리딘 유도체 {Novel dihydropyridine derivative}
발명의 배경
본 발명은 신규한 디하이드로피리딘 유도체 및 의약품으로서의 디하이드로피리딘 유도체의 용도에 관한 것이다. 뇌경색, 뇌출혈(지주막 하출혈 포함) 등의 발병후 급성기의 허혈에 따른 뇌장애, 알쯔하이머병, AIDS 관련 치매, 퍼킨슨씨병, 뇌혈관성 치매 및 ALS 등의 진행성 뇌변성 질환(progress neurodegenerative dlsease), 두부 손상에 따른 신경장애, 척수 손상이나 당뇨병 또는 폐색성 혈전 혈관염에 따른 동통, 수술 후의 통증, 편두통, 내장 통증 등의 각종 통증, 기관지 천식, 불안정 협심증 및 과민성 대장염증 질환 등의 심인성 스트레스에 따른 각종 질환, 기분 장애 및 에탄올 기호벽 금단증상 등의 약물 기호벽 금단증상 등의 병 상태에 있을 때에 N형 칼슘 채널의 활성화 관여가 보여지고 있으며, 본 발명의 화합물은 이의 N형 칼슘 채널 활성화에 대한 억제작용이고 이에 따라 상기 질환의 치료제로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
칼슘 채널은 현재 L, N, P, Q, R, T형 서브타입으로 분류되고 각 서브 타입은 장기 특이적으로 분포되어 있다. 특히, N형 칼슘 채널은 중추신경, 말초신경 및 부신 수질세포에 널리 분포하고 있으며 신경 세포사, 혈중 카테콜라민 동태 제어, 지각 등의 감각 제어에 관여하고 있는 것으로 공지되어 있다.
N형 칼슘 채널을 선택적으로 억제하는 펩타이드, 오메가코노톡신 GVIA 및 이의 오메가코노톡신 MVIIA는 뇌 슬라이스 표본으로부터 흥분성 신경 전달물질의 방출을 억제하고 동물 실험에서도 뇌혈관 장애시의 신경세포 괴사의 진전을 방지하는 것으로 확인되고 있으며 임상적으로 N형 칼슘 채널 억제작용을 가지는 화합물은 뇌경색, 뇌출혈(지주막 하출혈 포함) 등의 발병후 급성기의 허혈에 따른 뇌장애, 알쯔하이머병, AIDS 관련 치매, 퍼킨슨씨병, 뇌혈관성 치매 및 ALS 등의 진행성 뇌변성 질환, 두부 손상에 따른 신경장애의 치료에 효과적이라고 생각되고 있다. 또한, 오메가코노톡신 MVIIA는 포르말린 야기 동통, 가열판 동통, 말초 신경 뉴로퍼티로 인한 동통 등을 동물실험에서 억제하는 것이 확인되고 있는 점으로부터 임상적으로 척수 손상, 당뇨병 또는 폐색성 혈전 혈관염에 따른 동통, 수술 후의 통증, 편두통, 내장 통증 등의 각종 통증에 효과적이라고 생각되고 있다. 또한, 오메가코노톡신 GVIA는 배양 교감신경설 세포로부터 카테콜라민 방출, 지배신경의 전기 자극으로 인한 적출 혈관이 수축반응하고 개 부신 수질로부터 카테콜라민 분비항진 등을 억제하므로 N형 칼슘 채널 억제작용을 가지는 화합물은 임상적으로 기관지 천식, 불안정 협심증 및 과민성 대장염증 질환 등의 심인성 스트레스에 따른 각종 질환에 효과적이라고 생각되고 있다[참조 문헌: Neuropharmacol., 32, 1141 (1993)].
지금까지 N형 칼슘 채널에 선택적으로 작용하는 몇가지 펩타이드성 및 비펩타이드성의 화합물이 개시되어 있지만[참조 문헌: W0 제9313128호], 어느 것도 실제적인 약제로서 사용하는 데는 도달하고 있지 않다. 또한, 지금까지 N형 칼슘 채널에 작용하는 화합물은 N형 이외의 칼슘 채널에도 작용을 나타내며[참조 문헌: British Journal of Pharmacology. 122(1) 37­42, 1997], 예를 들면 압력 강하작용에 대단히 관련이 있는 L형 칼슘 채널에 대하여도 길항작용을 나타내는 화합물은 N형 길항제의 적응증(뇌졸중, 신경통, 말기암이나 척수 손상시의 통증 정지제 등)에는 금기이다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 N형 칼슘 채널에 선택적인 길항작용을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 N형 칼슘 채널 길항제를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 뇌경색 또는 뇌출혈의 발병후 급성기의 허혈에 따른 뇌장애, 알쯔하이머병, AIDS 관련 치매, 퍼킨슨씨병, 진행성 뇌변성 질환, 두부 손상에 따른 신경장애, 폐색성 혈전 혈관염에 따른 동통, 수술 후의 통증, 편두통, 내장 통증, 기관지 천식, 불안정 협심증, 과민성 대장염증 질환, 약물 기호벽 금단 증상 중의 어느 하나에 유용한 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 목적 및 또 다른 목적은 하기의 기재 및 실시예로부터 명백해진다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 각종 디하이드로피리딘 유도체를 합성하고 신규하게 합성된 화합물 및 공지된 디하이드로피리딘 유도체에 관해서 이의 N형 칼슘 전류 억제작용을 조사한 결과, 어떤 특정한 신규 디하이드로피리딘 유도체가 선택적으로 우수한 N형 칼슘 채널 길항작용을 갖는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 (1)의 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기식에서,
A는 하기 화학식 (2), 1-나프틸, 2-나프틸, 티오펜-2-일, 푸란-3-일, 푸란-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-2-일 중의 하나이고,
B는 카바모일기, 시아노기, 니트로기, 아세틸기 또는 카복실기이고,
C는 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 디메톡시메틸기이고,
D는 수소 원자, 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알킬기 또는 아릴 저급 알킬기이고,
E는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 디메톡시메틸기 또는 시아노기이고,
F는 하기 화학식 (3), 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, 푸란-3-일, 푸란-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-2-일 중의 하나이고,
X는 원자간 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH＝CH- 또는 -C≡C-이고,
Y는 하기 화학식 (4) 내지 (13) 중의 하나이다.
상기 화학식 (2) 내지 (13)에서,
R1, R3및 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알케닐기, 아릴 저급 알콕실기, 저급 알콕시카보닐기 또는 아로일기이고,
R2및 R4는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 아미노기, 시아노기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알케닐기, 아릴 저급 알콕실기, 저급 알콕시카보닐기 또는 아로일기이고,
R6, R7, R8, R9및 R10은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알케닐기, 아릴 저급 알콕실기, 저급 알콕시카보닐기 또는 아로일기이고,
R1내지 R3중 2개는 서로 결합하여 환을 형성할 수 있다.
본 발명은 화학식 (1)에서 A, C, D, E 및 X가 상기와 동일하고,
R1, R2, R3, R4및 R5가 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알킬기 또는 저급 알콕시카보닐기이되, 단 R2또는 R4중 하나는 반드시 니트로기이고,
B가 카바모일기, 니트로기 또는 아세틸기이고,
F가 화학식 (3), 사이클로헥실기, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, 푸란-3-일, 푸란-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-2-일 중의 하나이고,
R6, R7, R8, R9, R10이 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기 또는 저급 알콕시카보닐기이고,
Y가 화학식 (4) 내지 (12) 중의 하나인 화합물을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 (1)의 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 N형 칼슘 채널 길항제를 제공한다.
화학식 1
상기식에서,
A는 하기 화학식 (2), 1-나프틸, 2-나프틸, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, 푸란-3-일, 푸란-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-2-일 중의 하나이고,
B는 카바모일기, 시아노기, 니트로기, 아세틸기 또는 카복실기이고,
C는 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 디메톡시메틸기이고,
D는 수소 원자, 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알킬기 또는 아릴 저급 알킬기이고,
E는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 디메톡시메틸기 또는 시아노기이고,
F는 하기 화학식 (3), 사이클로헥실기, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, 푸란-3-일, 푸란-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-2-일 중의 하나이고,
X는 원자간 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH＝CH- 또는 -C≡C-이고,
Y는 하기 화학식 (4) 내지 (16) 중의 하나이다.
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 5
화학식 6
화학식 7
화학식 8
화학식 9
화학식 10
화학식 11
화학식 12
화학식 13
상기 화학식 (2) 내지 (16)에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알케닐기, 아릴 저급 알콕실기, 저급 알콕시카보닐기 또는 아로일기이고,
R6, R7, R8, R9및 R10은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알케닐기, 아릴 저급 알콕실기, 저급 알콕시카보닐기 또는 아로일기이고,
R1내지 R3중 2개는 서로 결합하여 환을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 다시 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, 뇌경색 또는 뇌출혈의 발병후 급성기의 허혈에 따른 뇌장애, 알쯔하이머병, AIDS 관련치매, 퍼킨슨씨병, 진행성 뇌변성 질환, 두부 손상에 따른 신경장애, 폐색성 혈전 혈관염에 따른 동통, 수술 후의 통증, 편두통, 내장 통증, 기관지 천식, 불안정 협심증, 과민성 대장염증 질환 및 약물 기호벽 금단 증상 중의 어느 하나에 유용한 치료제를 제공한다.
본 발명은 또한 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 담체 및/또는 희석제를 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명에서 「저급」이라는 단어는 탄소수 1 내지 6의 기이다. 알킬기, 알콕실기, 알케닐기, 알킬아미노기, 알킬티오기, 알카노일기의 성분으로서 알킬기는 직쇄 또는 측쇄상일 수 있다. 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 2급 및 3급기가 이러한 알킬기의 예이다. 이들 중에서 탄소수 1 내지 3의 기가 바람직하다. 아릴 저급 알콕실기는 예를 들면, 벤질옥시기 등을 들 수 있다. 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 요오드이다. 아릴기의 예는 페닐 및 치환된 페닐기이고 할로겐, 알킬 및 알콕시가 특히 치환기로서 고려된다. 아로일기의 예로서 벤조일기, 피리딜카보닐기 등을 들 수 있다.
본 발명의 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 N형 칼슘 채널 길항제, 뇌경색 또는 뇌출혈의 발병후 급성기의 허혈에 따른 뇌장애, 알쯔하이머병, AIDS 관련치매, 퍼킨슨씨병, 진행성 뇌변성 질환, 두부 손상에 따른 신경장애, 폐색성 혈전 혈관염에 따른 동통, 수술 후의 통증, 편두통, 내장 통증, 기관지 천식, 불안정 협심증, 과민성 대장염증 질환 및 약물 기호벽 금단 증상 중의 어느 하나에 유용한 치료제, 의약 중에서 화학식 (2)에서 R1, R2, R3, R4및 R5가 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알킬기, 또는 저급 알콕시카보닐기인 것이 바람직하다.
또한, 화학식 (1)에서 A가 화학식 (2)(여기서, R1, R3, R4및 R5는 수소 원자이고, R2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 시아노기이다)이고, B가 카복실기이고, C가 메틸기이고, D가 수소 원자이고, E가 메틸기이고, F가 페닐기이고, X가 원자간 결합이고, Y가 화학식 (11)인 것도 바람직하다.
본 발명에서는 화학식 (2)에서 R1, R3및 R5가 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알킬기 또는 저급 알콕시카보닐기이고,
R2및 R4가 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 시아노기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알킬기 또는 저급 알콕시카보닐기인 화학식 (1) 기재의 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다(바람직한 양태 Ⅰ).
이때, D가 수소 원자이고, X가 원자간 결합이고, Y가 화학식 (11)인 것이 바람직하다.
또한 B가 카복실기인 것이 바람직하다.
또한, 바람직한 양태 Ⅰ에서 A가 화학식 (2)(여기서, R1, R3, R4및 R5는 수소 원자이고, R2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 시아노기이다)이고, B가 카복실기이고, C가 메틸기이고, D가 수소 원자이고, E가 메틸기이고, F가 페닐기이고, X가 원자간 결합인 것이 바람직하다.
또한, A가 화학식 (2)(여기서, R1, R3, R4및 R5는 수소 원자이고, R2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 시아노기이다)이고, B가 카복실기이고, C가 메틸기이고, D가 수소 원자이고, E가 메틸기이고, F가 페닐기이고, Y가 화학식 (11)인 것이 바람직하다.
이때, A가 화학식 (2)(여기서, R1, R3, R4및 R5는 수소 원자이고, R2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 시아노기이다)이고, C가 메틸기이고, E가 메틸기인 것이 바람직하다.
또한, A가 화학식 (2)(여기서, R1, R3, R4및 R5는 수소 원자이고, R2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 시아노기이다)이고, C가 수소 원자 또는 메틸기이고, F가 페닐기인 것이 바람직하다.
바람직한 양태 Ⅰ에서 A가 화학식 (2)(여기서, R1, R3, R4및 R5는 수소 원자이고, R2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 시아노기이다)이고, B가 카복실기이고, C가 메틸기이고, E가 메틸기이고, F가 페닐기이고, X가 원자간 결합이고, Y가 화학식 (11)인 것이 바람직하다.
또한, A가 화학식 (2)(여기서, R1, R3, R4및 R5는 수소 원자이고, R2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 시아노기이다)이고, E가 메틸기이고, F가 페닐기인 것이 바람직하다.
또한, A가 화학식 (2)(여기서, R1, R3, R4및 R5는 수소 원자이고, R2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 시아노기이다)이고, C가 메틸기이고, E가 메틸기이고, F가 페닐기인 것이 바람직하다.
또한, C가 메틸기이고, E가 메틸기이고, F가 페닐기인 것이 바람직하다.
또한, A가 화학식 (2)(여기서, R1, R3, R4및 R5는 수소 원자이고, R2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 시아노기이다)인 것이 바람직하다.
화학식 (1)에서 A가 화학식 (2)(여기서, R1및 R3은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 니트로기, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알케닐기, 아릴 저급 알콕실기 또는 아로일기이고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알케닐기, 아릴 저급 알콕실기 또는 아로일기이고, R4및 R5는 수소 원자이되, 단 R1내지 R3중 2개는 서로 결합하여 환을 형성할 수 있다)이고,
B가 카복실기이고,
C가 메틸기이고,
D가 수소 원자, 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알킬기 또는 아릴 저급 알킬기이고,
E가 메틸기이고,
F가 화학식 (3)(여기서, R6, R7, R8, R9및 R10은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 니트로기, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알콕실기, 아릴 저급 알콕실기 또는 아로일기이다)이고,
X가 원자간 결합이고,
Y가 화학식 (5), (11) 또는 (12)인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
본 발명에서는 상기한 바람직한 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 N형 칼슘 채널 길항제, 의약 조성물 및 뇌경색 또는 뇌출혈의 발병후 급성기의 허혈에 따른 뇌장애, 알쯔하이머병, AIDS 관련 치매, 퍼킨슨씨병, 진행성 뇌변성 질환, 두부 손상에 따른 신경장애, 폐색성 혈전 혈관염 에 따른 동통, 수술 후의 통증, 편두통, 내장 통증, 기관지 천식, 불안정 협심증, 과민성 대장염증 질환 및 약물 기호벽 금단 증상 중의 어느 하나에 유용한 치료제를 제공한다.
본 발명의 디하이드로피리딘 유도체(1)는 다음에 기재된 방법을 사용함으로써 제조될 수 있다.
예를 들면, D가 수소 원자이고 B가 카복실기인 디하이드로피리딘 유도체(1-1)는 하기 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
상기식에서,
A, F, X 및 Y는 상기와 같다.
즉, 알데히드(17), 3-아미노크로톤산에스테르(18) 및 아세토아세트산 2-시아노에틸에스테르(19)를 반응시키거나 알데히드(17)와 아세토아세트산 에스테르(20), 3-아미노크로톤산 2-시아노에틸에스테르(21)를 반응시킴으로써 디하이드로피리딘디카복실산디에스테르(22)를 수득할 수 있다. 그리고 수득되는 디하이드로피리딘디카복실산디에스테르를 예를 들면, 수산화나트륨 등의 염기로 처리하면 본 발명의 디하이드로피리딘카복실산 유도체(1-1)를 제조할 수 있다.
또는 하기 공정을 사용하여 제조할 수 있다.
즉, 알데히드(17), 아세토아세트산벤질에스테르(23), 3-아미노크로톤산 2-시아노에틸에스테르(21)를 반응시킴으로써 디하이드로피리딘디카복실산벤질에스테르시아노에틸에스테르(24)를 수득할 수 있다. 그리고 수득된 에스테르(24)를 아세트산에틸 속에서 팔라듐 촉매의 존재하에 수소 첨가를 실시하면 디하이드로피리딘디카복실산모노시아노에스테르(25)를 수득할 수 있다. 이것을 알콜(26)과 WSC 등의 축합제의 존재하에 반응시킴으로써 디하이드로피리딘디카복실산디에스테르(22)를 수득할 수 있다. 그리고 수득되는 디하이드로피리딘디카복실산디에스테르를 예를 들면, 수산화나트륨 등의 염기로써 처리하면 본 발명의 디하이드로피리딘카복실산 유도체(1­1)를 제조할 수 있다.
또한 에스테르의 치환기가 카복실기 치환 신나밀인 디하이드로피리딘카복실산 유도체(1-2)는 다음 방법에 따라 제조할 수 있다.
즉, 디하이드로피리딘카복실산디에스테르(28)를 팔라듐 촉매 존재하에 헤크반응을 실시한 다음, 예를 들면, 수산화나트륨 등의 염기로써 처리하면 본 발명의 디하이드로피리딘카복실산 유도체(1­2)를 제조할 수 있다.
또한, B가 카바모일기인 디하이드로피리딘 유도체(1­3)는 알데히드(17), 3-아미노크로톤산에스테르(18) 및 아세토아세트산아미드(31)를 반응시키는 하기 공정으로 제조할 수 있다.
상기식에서,
A, D, F, X 및 Y는 상기와 동일하다.
또한, B가 시아노기인 디하이드로피리딘 유도체 (1­4)는 알데히드(17), 아세토아세트산에스테르(20), 3-아미노크로토니트릴(32)를 반응시키는 하기 공정으로 제조할 수 있다.
또한, B가 니트로기인 디하이드로피리딘 유도체(1-5)는 알데히드(17), 3-아미노크로톤산에스테르(18) 및 니트로아세톤(33)을 반응시키는 하기 공정으로 제조할 수 있다.
상기식에서,
A, D, F, X 및 Y는 상기와 같다.
또한, B가 아세틸기인 디하이드로피리딘 유도체(1­6)는 알데히드(17), 3-아미노크로톤산에스테르(18) 및 아세틸아세톤(34)를 반응시키는 하기 공정으로 제조할 수 있다.
상기식에서,
A, D, F, X 및 Y는 상기와 같다.
또한, D가 수소 원자 이외의 치환기이며 B가 카복실기인 디하이드로피리딘 유도체(1-7)는 예를 들면, 다음과 같이 하여 제조할 수 있다. 요컨대, 알데히드(17), 3-아미노크로톤산에스테르(18) 및 아세토아세트산 2-트리메틸실릴에틸에스테르(35)를 반응시킴으로써 디하이드로피리딘디카복실산디에스테르(36)를 수득하고 이것을 예를 들면, 수소화나트륨 등의 염기의 존재하에 할로겐화 알킬 등과 작용시키면 (37)이 수득되며 이것을 예를 들면, 플루오로화테트라부틸암모늄 등으로 처리하면 D가 치환된 디하이드로피리딘 유도체(1-7)를 제조할 수 있다.
상기식에서,
A, D, F, X 및 Y는 상기와 같다.
또한, E가 수소 원자인 디하이드로피리딘 유도체(1­8)는 예를 들면, 아세틸렌카복실산에스테르(38)를 출발 원료로 하는 하기 공정으로 제조할 수 있다.
상기식에서,
A, F, X 및 Y는 상기와 같다.
또한, C가 수소 원자인 디하이드로피리딘 유도체(1­9)는 예를 들면, 아세틸렌카복실산에스테르(41)를 출발 원료로 하는 하기 공정으로 제조할 수 있다.
상기식에서,
A, F, X 및 Y는 상기와 같다.
또한, C 및 E가 함께 수소 원자인 디하이드로피리딘 유도체(1­10)는 예를 들면, 아세틸렌카복실산에스테르(38) 및 (41)을 출발 원료로 하는 하기 공정으로 제조할 수 있다.
상기식에서,
A, F, X 및 Y는 상기와 같다.
또한, E가 에틸기인 디하이드로피리딘 유도체(1­11)는 예를 들면, 3-옥소발레르산에스테르(45)를 출발 원료로 하는 하기 공정으로 제조할 수 있다.
상기식에서,
A, F, X 및 Y는 상기와 같다.
또한, C가 에틸기인 디하이드로피리딘 유도체(1­12)는 예를 들면, 3-옥소발레르산트리메틸실릴에스테르(47)를 출발 원료로 하는 하기 공정으로 제조할 수 있다.
상기식에서,
A, F, X 및 Y는 상기와 같다.
또한, E가 디메톡시메틸기인 디하이드로피리딘 유도체(1­13)는 예를 들면, 케토에스테르(49)를 출발 원료로 하는 하기 공정으로 제조할 수 있다.
상기식에서,
A, F, X 및 Y는 상기와 같다.
또한, E가 시아노기인 디하이드로피리딘 유도체(1-14)는 하기 공정으로 제조할 수 있다. 즉, 디하이드로피리딘디에스테르(51)를 산처리한 다음, 옥심화, 탈수반응, 가수분해을 실시함으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
A, F, X 및 Y는 상기와 같다.
출발 원료로서 사용되는 3-아미노크로톤산에스테르(18)는 이들이 공지가 아니면 다음에 기재된 방법 등으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 알콜(26)과 디케텐(54)와 적당한 염기를 가열하면 아세토아세트산에스테르(20)를 수득할 수 있다. 이것을 아민 또는 아세트산암모늄과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
D, F 및 Y는 상기와 같다.
본 발명의 화학식 (1)의 화합물 및 이의 염의 형태를 이룰 수 있는 경우, 이의 염은 약제학적으로 허용되는 것이면 양호하며, 예를 들면, 암모늄염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염, 알루미늄염, 아연염, 모르폴린, 피페리딘 등의 유기 아민과의 염, 알기닌, 라이신 등의 염기성 아미노산과의 염을 들 수 있다.
화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염은 그대로 또는 각종 의약 조성물로서 투여된다. 이러한 의약 조성물의 제형으로서는 예를 들면, 정제, 산제, 환제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 용액제, 당의제 또는 데포제로 할 수 있으며 보통의 담체나 희석제등의 제제 조제를 사용하여 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 정제는 본 발명의 유효 성분인 디하이드로피리딘 유도체를 공지된 보조 물질, 예를 들면, 유당, 탄산칼슘 또는 인산칼슘 등의 불활성 희석제, 아라비아 검, 콘스타치 또는 젤라틴 등의 결합제, 알긴산, 콘스타치 또는 전기 젤라틴화 전분 등의 팽화제, 자당, 유당 또는 사카린 등의 감미제, 페퍼민트, 철죽유 또는 체리 등의 향미제, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 카복시메틸셀룰로스 등의 윤활습윤제와 혼합함으로써 수득된다.
화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 하는 N형 칼슘 채널 길항제는 뇌경색, 뇌출혈(지주막 하출혈 포함) 등의 발병후 급성기의 허혈에 따른 뇌장애, 알쯔하이머병, AIDS 관련 치매, 퍼킨슨씨병, 뇌혈관성 치매 및 ALS 등의 진행성 뇌변성 질환(progress neurodegenerative disease), 두부 손상에 따른 신경장애, 척수 손상이나 당뇨병 또는 폐색성 혈전 혈관염에 따른 동통, 수술 후의 통증, 편두통, 내장 통증 등의 각종 통증, 기관지 천식, 불안정 협심증 및 과민성 대장염증 질환 등의 심인성 스트레스에 따른 각종 질환, 기분 장애 및 에탄올 기호벽 금단 증상 등의 약물 기호벽 금단 증상의 치료제에 이용될 수 있다.
상기 목적을 위해 사용되는 투여량은 목적하는 치료효과, 투여방법, 치료기간, 연령, 체중 등에 따라 결정되지만 경구 또는 비경구의 경로에 의해 통상적인 성인 일일당 투여량으로서 경구 투여되는 경우에 1μg 내지 5g, 비경구 투여의 경우에 0.01μg 내지 1g을 사용한다.
하기 실시예에 따라 본 발명을 상세하게 설명한다. 이들은 본 발명의 바람직한 실시 양태이고 이들 실시예로 한정되지 않는다.
실시예 1
2,6-디메틸-4-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산모노(3-페닐-2-프로펜-1­일)에스테르의 합성
1) 2,6-디메틸-4-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 465mg(3.0mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 654mg(3.01mmol)과 벤즈알데히드 0.305ml(3.0mmol)를 2-프로판올 15ml중, 70℃에서 하룻밤 가열 교반한다. 감압하에 2-프로판올을 증류 제거한 다음, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로(헥산:아세트산에틸 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 679mg(1.53mmol) 수율 51.1%
2) 2,6-디메틸-4-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
2,6-디메틸-4-페닐-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 207mg(0.47mmol)을 메탄올 4ml에 용해하여 1규정 수산화나트륨 수용액 1ml를 가하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 2규정 염산을 가한 다음, 감압하에 메탄올을 증류 제거하고 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축한다. 잔사를 헥산:아세트산에틸 1:1로 세정하여 감압 건조하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 119mg(0.31mmol) 수율 65.3%
실시예 2
2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3­페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 780mg(5.03mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 1.087g(5.00mmol)과 2-니트로벤즈알데히드 755mg(5.00mmol)로부터 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 1.41g(2.89mmol) 수율 57.7%
2) 2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 894mg(1.83mmo1)을 메탄올 15m1에 용해하고 1규정 수산화나트륨 수용액 3.5ml를 가하고 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 2규정 염산을 가한 다음, 감압하에 메탄올을 증류 제거하고 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 농축한다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 50:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 459mg(1.06mmol)
수율 57.7%
MS(ESI, m/z) 457(M+Na)+
실시예 3
4-(3-시아노페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르
1) 4-(3-시아노페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 784mg(5.05mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 1.083g(4.98mmol)과 3-시아노벤즈알데히드 661mg(5.04mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 1.68g(3.58mmol)
수율 72.0%
MS(ESI, m/z) 490(M+Na)+
2) 4-(3-시아노페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-시아노페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 1.160g(2.48mmol)을 메탄올 30ml에 용해하여 1규정 수산화나트륨 수용액 5ml를 가하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 2규정 염산을 가한 다음, 감압하에 메탄올을 증류 제거하고 물을 가하여 고체를 여과한다. 물, 이어서 헥산: 아세트산에틸 1:1로 세정하여 감압 건조하고 표제 화합물을 수득한다.
수득량 737mg(1.78mmol) 수율 71.8%
실시예 4
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 776mg(5.0mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 1.086g(5.0mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 0.566ml(5.0mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 1.514g(3.18mmol) 수율 64%
2) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 508mg(1.07mmol)을 메탄올 10.7ml에 용해하고 1규정 수산화나트륨 수용액 2.14ml를 가하여 실온에서 13시간 동안 교반한다. 2규정 염산을 가한 다음, 감압하에 메탄올을 증류 제거하고 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 농축한다. 잔사를 헥산:아세트산에틸 1:1로 세정하여 감압 건조하고 표제 화합물을 수득한다.
수득량 286mg(0.675mmol) 수율 63%
실시예 5
4-(2,3-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 4-(2, 3-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 776mg(5.0mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 1086mg(5.0mmol)과 2, 3-디클로로벤즈알히드 875mg(5.0mmol)에서 실시예 1의 l)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 1.745g(3.42mmol) 수율 68%
2) 4-(2, 3-디클로로페닐)-2.6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(2, 3-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 556mg(1.09mmol)에서 실시예 4의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 167mg(0.364mmol) 수율 33%
실시예 6
4-(3-트리플루오로메틸페닐)-2,6-디메틸-1,4­디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 466mg(3.0mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 652mg(3.0mmol)과 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드 22mg(3.0mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 765mg(1.50mmol) 수율 50%
2) 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-11-일)에스테르의 합성
4-(3-트리플루오로메틸페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 756mg(1.48mmol)에서 실시예 4의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 186mg(0.407mmol) 수율 27%
실시예 7
4-(3-플루오로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 4-(3­플루오로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 578mg(3.72mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 81 1mg(3.73mmol)과 3-플루오로벤즈알데히드 0.39ml(3.68mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 1.162g(2.52mmol) 수율 68.6%
2) 4-(3-플루오로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-플루오로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 1.162g(2.52mmol)에서 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 858mg(2.11mmol) 수율 83.6%
실시예 8
5-카바모일-4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산(3-페닐-2­프로펜-1-일)에스테르의 합성
3-아미노크로톤산신나밀 653mg(3.01mmol), 아세트아세트아미드 315mg(9.96mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 0.34ml(3.00mmol)를 2-프로판올 15ml 중, 80℃에서 2일 동안 가열 교반한다. 감압하에 2-프로판올을 증류 제거한 다음, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 50:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 129mg(0.31mmol) 수율 10.2%
실시예 9
4-(3-클로로페닐)-5-시아노-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산 (3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산신나밀 2.198g(10.1mmol), 3-아미노클로트니트릴 818mg (9.96mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 1.15ml(10.2mmol)를 2-프로판올 40ml중, 80℃에서 2일 동안 가열 교반한다. 감압하에 2-프로판올을 증류 제거한 다음, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 2.664g(6.58mmol) 수율 66.1%
실시예 10
4-(3-브로모페닐)-2,6-디메틸-1,4­디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르
1) 4-(3-브로모페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 466mg(3.0mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 652mg(3.0mmol)과 3-브로모벤즈알데히드 555mg(3.0mmol)에서 실시예 1의 l)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 1.08g(2.07mmol) 수율 50%
2) 4-(3-브로모페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-브로모페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 1.05g(2.01mmol)에서 실시예 4의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 755mg(1.61mmol) 수율 80%
실시예 11
4-(3-요오드페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르
1) 4-(3-요오드페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 466mg(3.0mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 652mg(3.0mmol)과 3-요오드벤즈알데히드 696mg(3.0mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 1.14g(2.01mmol) 수율 67%
2) 4-(3-요오드페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-요오드페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 1.14g(2.01mmol)에서 실시예 4의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 903mg(1.75mmol) 수율 87%
실시예 12
4-3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로핀-1-일)에스테르
1) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로핀-l-일)에스테르의 합성
3-아미노크로톤산 2-시아노에틸 309mg(2.0mmol), 아세토아세트산 3-페닐-2- 프로핀-1-일 433g(2.0mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 0.227ml(2.0mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 641mg(1.35mmol) 수율 68%
2) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로핀-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로핀-1-일)에스테르 64lmg(1.35mmol)에서 실시예 4의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 277mg(0.657mmol) 수율 49%
실시예 13
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(4-클로로페닐)-2-프로펜-1­일)에스테르
1) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(4-클로로페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
3-아미노크로톤산 2-시아노에틸 309mg(2.0mmol), 아세토아세트산 3-(4-클로로페닐)-2-프로펜-1-일 505mg(2.0mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 0.227ml(2.0mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 681mg(1.33mmol) 수율 67%
2) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(4-클로로페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(4-클로로페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르 681mg(1.33mmol)에서 실시예 4의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 331mg(0.721mmol) 수율 54%
실시예 14
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(페닐카바모일메틸)에스테르의 합성
1) 아세토아세트산페닐카바모일메틸의 합성
톨루엔 50ml중, 2-하이드록시-N -페닐아세트아미드 4.36g(28.8mmol), 트리에틸아민 0.8ml(5.74mmol)와 디케텐 6.5ml(84.3mmol)를 70℃에서 7.5시간 동안 가열 교반한다. 실온에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 다음, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 6.27g(26.7mmol) 수율 92.5%
2) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(페닐카바모일메틸)에스테르의 합성
3-아미노크로톤산 2-시아노에틸 487mg(3.16mmol), 아세토아세트산페닐카바모일메틸 745mg(3.17mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 0.36ml(3.18mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 1.023g(2.07mmol) 수율 65.5%
3) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(페닐카바모일메틸)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(페닐카바모일메틸)에스테르 752mg(1.52mmol)에서 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 305mg(0.69mmol) 수율 45.5%
실시예 15
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(4-메톡시페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(4-메톡시페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
3-아미노크로톤산 2-시아노에틸 510mg(3.29mmol), 아세토아세트산 3-(4-메톡시페닐)-2-프로펜-1-일 809mg(3.26mmo1)과 3-클로로벤즈알데히드 0.37ml(3.27mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 511mg(1.01mmol) 수율 30.9%
2) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(4-메톡시페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(4-메톡시페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르 447mg(0.88mmol)에서 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 270mg(0.59mmol) 수율 67.6%
실시예 16
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(2-메틸-3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(2-메틸-3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
3-아미노크로톤산 2-시아노에틸 600mg(3.89mmol), 아세토아세트산 2-메틸-3-페닐-2-프로펜-1-일 900mg(3.87mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 0.44ml(3.88mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 1.195g(2.43mmol) 수율 62.8%
2) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(2-메틸-3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5­디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(2-메틸-3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 80lmg(1.63mmol)에서 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 515mg(1.18mmol) 수율 72.1%
실시예 17
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(3,4-디클로로페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르
1) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(3,4-디클로로페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
3-아미노크로톤산 2-시아노에틸 309mg(2.0mmol), 아세토아세트산 8-(3,4-디클로로페닐)-2-프로펜-1-일 575mg(2.0mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 0.227ml(2.0mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 503mg(0.922mmol) 수율 46%
2) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5­카복실산 모노(3-(3,4-디클로로페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(3,4-디클로로페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르 503mg(0.60 1mmol)에서 실시예 4의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 296mg(0.601mmol) 수율 65%
실시예 18
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(4-메틸페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르
1) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(4-메틸페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
3-아미노크로톤산 2-시아노에틸 309mg(2.0mmol), 아세토아세트산 3-(4-메틸페닐)-2-프로펜-1-일 465mg(2.0mmo1)과 3-클로로벤즈알데히드 0.227ml(2.0mmo1)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 603mg(1.23mmol) 수율 62%
2) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(4-메틸페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(4-메틸페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르 603mg(1.23mmol)에서 실시예 4의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 33mg(0.076mmol) 수율 6%
실시예 19
4-(3-클로로페닐)-2,6-트리메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-트리메틸실릴에틸)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-트리메틸실릴에틸 1.04g(5.13mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 1.11g(5.11mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 0.58ml(5.12mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 995mg(1.90mm) 수율 37.2%
2) 4-(3-클로로페닐)-1,2,6-트리메틸-1.4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-트리메틸실릴에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-트리메틸실릴에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 277mg(0.53mmo1)을 N, N-디메틸포름아미드에 용해하고 수소화나트륨(60% 오일성) 40mg(1.0mmol)을 가한다. 이어서 요오드화메틸 0.05ml(0.8mmol)를 가하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 감압하에 N, N-디메틸포름아미드를 증류 제거한 다음, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 농축한다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 166mg(0.31mmol) 수율 58.2%
3) 4-(3-클로로페닐)-1,2,6-트리메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-l-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-1,2,6-트리메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-트리메틸실릴에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 160mg(0.30mmol)을 테트라하이드로푸란 1.5ml에 용해하고 테트라부틸암모늄플루오라이드(1규정 테트라하이드로푸란 용액) 1.5ml를 가하고 1.5시간 동안 실온에서 교반한다. 아세트산에틸을 가하여 1규정 염산, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 농축한다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피( 헥산:아세트산에틸 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 50mg(0.11mmol) 수율 38.3%
실시예 20
4-(3-메톡시페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 4-(3-메톡시페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 466mg(3.01mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 660mg(3.04mmol)과 3-메톡시벤즈알데히드 0.365ml(3.0mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 627mg(1.33mmol) 수율 44.2%
2) 4-(3-메톡시페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-메톡시페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 460mg(0.97mmol)에서 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 230mg(0.55mmol) 수율 56.5%
실시예 21
4-(3,4-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 4-(3,4-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 465mg(3.0mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 654mg(3.01mmol)과 3,4-디클로로벤즈알데히드 535mg(3.06mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 926mg(1.81mmol) 수율 60.4%
2) 4-(3,4-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3,4-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 720mg(1.41mmo1)에서 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 476mg(1.04mmol) 수율 73.7%
실시예 22
2,6-디메틸-4-(3-메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 2,6-디메틸-4-(3-메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 467mg(3.01mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 650mg(2.99mmol)과 3-메톡시벤즈알데히드 0.36ml(3.05mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 579mg(1.27mmol) 수율 42.4%
2) 2,6-디메틸-4-(3-메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
2,6-디메틸-4-(3-메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 519mg(1.14mmol)에서 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 310mg(0.77mmol) 수율 67.6%
실시예 23
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(3,4-디메톡페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(3,4-디메톡페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
3-아미노크로톤산 2-시아노에틸 321mg(2.08mmol), 아세토아세트산 3-(3,4-디메톡페닐)-2-프로펜-1-일 573mg(2.06mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 0.23ml(2.03mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 591mg(1.10mmol) 수율 54.2%
2) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(3,4-디메톡시페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(3,4-디메톡페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르 478mg (0.89mmol)에서 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 245mg(0.51mmol) 수율 56.9%
실시예 24
4-(3,5-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 4-(3,5-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1, 4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 463mg(2.98mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 653mg(3.01mmol)과 3,5-디클로로벤즈알데히드 535mg(3.06mmol)에서 실시예 1의 l)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 921mg(1.80mmol) 수율 60.4%
2) 4-(3,5-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-l-일)에스테르의 합성
4-(3,5-디클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 720mg(1.41mmo1)에서 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 510mg(1.11mmol) 수율 73.9%
실시예 25
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(2-메톡시페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(2-메톡시페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
3-아미노크로톤산 2-시아노에틸 316mg(2.05mmol), 아세토아세트산 3-(2-메톡시페닐)-2-프로펜-1-일 501mg(2.02mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 0.225ml (1.99mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 329mg(0.65mmol) 수율 32.6%
2) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(2-메톡시페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4­(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(2-메톡시페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르 295mg (0.58mmol)에서 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 202mg(0.45mmol) 수율 76.5%
실시예 26
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(3-메톡시페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(3-메톡시페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
3-아미노크로톤산 2-시아노에틸 389mg(2.52mmol), 아세토아세트산 3-(3-메톡시페닐)-2-프로펜-1-일 624mg(2.51mmo1)과 3-클로로벤즈알데히드 0.29ml(2.56mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 604mg(0.65mmol) 수율 47.4%
2) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(3-메톡시페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(3-메톡시페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르 521mg(1.03mmol)에서 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 364mg(0.80mmol) 수율 78.0%
실시예 27
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(피리딘-4-일)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 아세토아세트산 3-(피리딘-4-일)-2-프로펜-1-일의 합성
톨루엔 20ml중, 3-(피리딘-4-일)-2-프로펜-1-올 495mg(3.66mmol), 트리에틸아민 0.61ml(4.38mmo1)과 디케텐 0.35ml(4.54mmol)를 70℃에서 2시간 동안 가열 교반한다. 실온에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 다음, 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조하여 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 808mg(3.68mmol) 수율 100%
2) 4-(3­클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(피리딘-4-일)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
3-아미노크로톤산 2-시아노에틸 408mg(2.65mmol), 아세토아세트산 3-(피리딘-4-일)-2-프로펜-1-일 571mg(2.61mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 0.30ml (2.65mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 372mg(0.78mmol) 수율 29.3%
3) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(피리딘-4-일)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(피리딘-4-일)-2-프로펜-1-일)에스테르 362mg(0.76mmol)에서 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 238mg(0.56mmol) 수율 74.0%
실시예 28
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(티오펜-2-일)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 아세토아세트산 3-(티오펜-2-일)-2-프로펜-1-일의 합성
톨루엔 30ml중, 3-(티오펜-2-일)-2-프로펜-1-올 1.50g(10.7mmol), 트리에틸아민 0.5ml(3.59mmol)와 디케텐 1.0ml(13.0mmol)를 70℃에서 1.5시간 동안 가열 교반한다. 실온에서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 다음, 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 2.40g(l0.7mmol) 수율 100%
2) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(티오펜-2-일)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
3-아미노크로톤산 2-시아노에틸 389mg(2.52mmol), 아세토아세트산 3-(티오펜-2-일)-2-프로펜-1-일 570mg(2.54mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 0.285ml (2.52mmo1)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 424mg(0.88mmol) 수율 34.8%
3) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸­1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(티오펜-2-일)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(티오펜-2-일)-2-프로펜-1-일)에스테르 365mg(0.76mmol)에서 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 210mg(0.49mmol) 수율 64.7%
실시예 29
(-)-4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
공지된 기술[참조 문헌: 일본 공개 특허 공보 제(소)63-208573호]에 준하여 L-발린 3급-부틸에스테르를 이용하여 광학활성 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(시아노에틸)에스테르 (3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르를 수득한다.
이러한 화합물 317mg(0.66mmol)에서 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 161mg(0.38mmol) 수율 57.3%
광학수율 96% e. e.
실시예 30
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(피리딘-2-일)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(피리딘-2-일)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
3-아미노크로톤산 2-시아노에틸 467mg(3.03mmol), 아세토아세트산 (3-(피리딘-2-일)-2-프로페닐) 658mg(3.00mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 0.34ml(3.00mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 520mg(0.38mmol) 수율 36.3%
2) 4-(3­클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(피리딘-2-일)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3­클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(시아노에틸)에스테르 5-(3-(피리딘-2-일)-2-프로펜-1-일)에스테르 422mg(0.88mmol)에서 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 298mg(0.70mmol) 수율 79.3%
실시예 31
4-(4-시아노페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르
1) 4-(4-시아노페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 466mg(3.0mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 652mg(3.0mmol)와 4-시아노벤즈알데히드 394mg(3.0mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 781mg(1.67mmol) 수율 56%
2) 4-(4-시아노페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(4-시아노페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3­페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 781mg(1.67mmol)을 메탄올 33.4ml에 용해하고 1규정 수산화나트륨 수용액 3.34ml를 가하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 2규정 염산을 가한 다음, 감압하에 메탄올을 증류 제거하고 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 농축한다. 잔사를 헥산:아세트산에틸 1:1로 세정하여 감압 건조하고 표제 화합물을 수득한다.
수득량 334mg(0.804mmol) 수율 48%
실시예 32
4-(4-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르
1) 4-(4-클로로페닐)-2,6-디메틸-1.4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 466mg(3.0mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 652mg(3.0mmol)와 4-클로로벤즈알데히드 422mg(3.0mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 830mg(1.74mmol) 수율 58%
2) 4-(4-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(4-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3­페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 830mg(1.75mmol)을 메탄올 35ml에 용해하고 1규정 수산화나트륨 수용액 3.5ml를 가하여 실온에서 2시간 동안교반한다. 2규정 염산을 가한 다음, 감압하에 메탄올을 증류 제거하고 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 농축한다. 잔사를 헥산:아세트산에틸 1:1로 세정하고 감압 건조하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 509mg(1.20mmol) 수율 69%
실시예 33
2,6-디메틸-4-(4-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르
1) 2,6-디메틸-4-(4-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 337mg(2.17mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 472mg(2.17mmol)과 4-니트로벤즈알데히드 328mg(2.17mmol)에서 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 734mg(1.50mmol) 수율 69%
2) 2,6-디메틸-4-(4-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
2,6-디메틸-4-(4-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 733mg(1.50mmol)을 메탄올 30ml에 용해하여 1규정 수산화나트륨 수용액 3ml를 가하여 실온에서 2시간 동안 교반한다. 2규정 염산을 가한 다음, 감압하에 메탄올을 증류 제거하고 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 농축한다. 잔사를 헥산:아세트산에틸 1:1로 세정하고 감압 건조하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 538mg(1.24mmol) 수율 83%
실시예 34
(+)-4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
공지된 기술[참조 문헌: 일본 공개 특허 공보 제(소)63-208573호]에 준하여 D-발린 3급-부틸에스테르를 이용하고, 광학활성 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(시아노에틸)에스테르 (3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르를 수득한다.
이러한 화합물 463mg(0.97mmol)으로부터 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 250mg(0.59mmol) 수율 60.8%
광학 수율 94% e.e.
실시예 35
2,6-디메틸-4-(2-페닐에티닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 2,6-디메틸-4-(2-페닐에티닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 (3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 414mg(2.67mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 574mg(2.64mmol)과 페닐프로팔길알데히드 0.325ml(2.66mmol)로부터 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 793mg(1.70mmol) 수율 64.4%
2) 2,6-디메틸-4-(2-페닐에티닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
2,6-디메틸-4-(2-페닐에티닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 (3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 532mg(1.14mmol)으로부터 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 387mg(0.93mmol) 수율 82.0%
실시예 36
2,6-디메틸-4-(2-메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 2,6-디메틸-4-(2-메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 (3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 306mg(1.97mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 434mg(2.00mmol)과 2-메틸페닐알데히드 0.23ml(1.99mmol)로부터 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 383mg(0.84mmol) 수율 42.6%
2) 2,6-디메틸-4-(2-메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
2,6-디메틸-4-(2-메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 (3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 378mg(0.83mmol)으로부터 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 225mg(0.56mmol) 수율 67.4%
실시예 37
2,6-디메틸-4-(피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 2,6-디메틸-4-(피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 (3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 384mg(2.48mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 542mg(2.49mmol)과 3-피리딜알데히드 0.235ml(2.49mmol)를 2-프로판올 20ml 중, 80℃에서 하룻밤 가열 교반한다. 감압하에서 2-프로판올을 증류 제거후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 50:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 758mg(1.71mmol) 수율 68.9%
2) 2,6-디메틸-4-(피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
2,6-디메틸-4-(피리딘-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 (3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 655mg(1.48mmol)으로부터 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 494mg(1.27mmol) 수율 85.6%
실시예 38
2,6-디메틸-4-(푸란-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 2,6-디메틸-4-(푸란-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 (3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 401mg(2.58mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 560mg(2.58mmol)과 3-푸릴알데히드 0.22ml(2.54mmol)로부터 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 745mg(1.72mmol) 수율 66.8%
2) 2,6-디메틸-4-(푸란-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
2,6-디메틸-4-(푸란-3-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 (3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 602mg(1.39mmol)으로부터 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 373mg(0.98mmol) 수율 70.7%
실시예 39
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(피리딘-3-일)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(피리딘-3-일)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
3-아미노크로톤산 2-시아노에틸 387mg(2.51mmol), 아세토아세트산(3-(피리딘-3-일)-2-프로펜-1-일)에스테르 547mg(2.49mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 0.285ml(2.51mmol)를 2-프로판올 20ml 중, 80℃에서 하룻밤 가열 교반한다. 감압하에서 2-프로판올을 증류 제거후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 100:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 492mg(1.03mmol) 수율 41.4%
2) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(피리딘-3-일)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(피리딘-3-일)-2-프로펜-1-일)에스테르 482mg(1.01mmol)으로부터 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 236mg(0.56mmol) 수율 55.0%
실시예 40
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(푸란-2-일)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(푸란-2-일)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
3-아미노크로톤산 2-시아노에틸 465mg(3.02mmol), 아세토아세트산(3-(푸란-2-일)-2-프로펜-1-일)에스테르 653mg(3.13mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 0.34ml(3.0mmol)로부터 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 638mg(1.37mmol) 수율 45.5%
2) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(푸란-2-일)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(푸란-2-일)-2-프로펜-1-일)에스테르 561mg(1.20mmol)으로부터 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 221mg(0.53mmol) 수율 44.6%
실시예 41
4-(3-카복시페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르
1) 4-(3-카복시페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 466mg(3.0mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 652mg(3.0mmol)과 3-카복시벤즈알데히드 451mg(3.0mmol)을 2-프로판올 15ml 중, 70℃에서 하룻밤 가열 교반한다. 감압하에서 2-프로판올을 증류 제거후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 833mg(1.71mmol) 수율 57%
2) 4-(3-카복시페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-카복시페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 277mg(0.569mmol)으로부터 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 101mg(0.232mmol) 수율 41%
실시예 42
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-5-니트로-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
니트로아세톤 312mg(3.03mmol), 3-아미노크로톤산 2-시아노에틸 658mg(3.03mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 0.34ml(3.0mmol)로부터 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 259mg(0.61mmol) 수율 20.3%
실시예 43
2,6-디메틸-4-(2-나프틸)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐 -2-프로펜-1-일)에스테르
1) 2,6-디메틸-4-(2-나프틸)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 310mg(2.0mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 435mg(2.0mmol)과 2-나프토알데히드 313mg(2.0mmol)으로부터 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 429mg(0.873mmol) 수율 44%
2) 2,6-디메틸-4-(2-나프틸)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
2,6-디메틸-4-(2-나프틸)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 429mg(0.873mmol)으로부터 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 234mg(0.533mmol) 수율 61%
실시예 44
2,6-디메틸-4-(3-페닐-2-프로펜-1-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르
1) 2,6-디메틸-4-(3-페닐-2-프로펜-1-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 310mg(2.0mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 435mg(2.0mmol)과 신남알데히드 0.253ml(2.0mmol)로부터 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 520mg(1.11mmol) 수율 56%
2) 2,6-디메틸-4-(3-페닐-2-프로펜-1-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
2,6-디메틸-4-(3-페닐-2-프로펜-1-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 520mg(1.11mmol)으로부터 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 146mg(0.351mmol) 수율 32%
실시예 45
4-(3-클로로페닐)-2-디메톡시메틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르
1) 4,4-디메톡시-3-옥소부티르산(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4,4-디메톡시-3-옥소부티르산에틸 2.68g(l4.1mmol), 신나밀알콜 5.14ml(40.0mmol)와 4-디메틸아미노피리딘 244mg(2.0mmol)을 톨루엔 40ml 중, 2 일밤 가열 환류시킨다. 수득된 반응액에 인산 완충액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압하에서 증류 제거후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 2.83 g(10.2mmol) 수율 72%
2) 4-(3-클로로페닐)-2-디메톡시메틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 5-(2-시아노에틸)에스테르 3-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4,4-디메톡시-3-옥소부티르산(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 2.09 g(7.5mmol), 3-클로로벤즈알데히드 0.85ml(7.5mmol)와 피페리딘 0.1ml를 벤젠 7.5ml 중, 물을 제거하면서 하룻밤 가열 환류시킨다. 반응액을 물로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거한다. 수득된 잔사와 3-아미노크로톤산 2-시아노에틸 1.16g(7.5mmol)을 2-프로판올 37.5ml 중, 70℃에서 4일밤 가열 교반한다. 또한 상압하에서 2-프로판올을 증류 제거하면서, 120℃에서 하룻밤 가열 교반한다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 2.02 g(3.76mmol) 수율 76%
3) 4-(3-클로로페닐)-2-디메톡시메틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2-디메톡시메틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-카복실산 5-(2-시아노에틸)에스테르
3-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 50.5mg(94mmol)을 메탄올 1.88ml에 용해하고 1규정 수산화나트륨 수용액 0.188ml를 가하고, 실온에서 2시간 교반한다. 황산수소칼륨 수용액을 가한 후 감압하에서 메탄올을 증류 제거한다. 잔사를 물, 및 헥산:아세트산에틸 3:1로 세정, 감압 건조하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 11.0mg(0.023mmol) 수율 24%
실시예 46
4-(3-클로로페닐)-2-시아노-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르
1) 4-(3-클로로페닐)-2-포르밀-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 5-(2-시아노에틸)에스테르 3-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2-디메톡시메틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 5-(2-시아노에틸)에스테르 3-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 1.82 g(3.38mmol)을 아세톤 12.7ml에 용해하고 6규정 염산 1.27ml를 가하고, 0℃에서 6 시간 교반한다. 감압하에서 아세톤을 증류 제거한 후, 물을 가하여 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압하에서 증류 제거후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 290mg(0.590mmol) 수율 17%
2) 4-(3-클로로페닐)-2-시아노-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 5-(2-시아노에틸)에스테르 3-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2-포르밀-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 5-(2-시아노에틸)에스테르 3-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 290mg(0.590mmol), 하이드록실아민 염산염 49.6mg(0.711mmol)와 아세트산나트륨 72.6mg(0.886mmol)을 아세트산 1.78ml 중, 45℃에서 5시간 가열 교반한다. 반응액에 무수아세트산 0.195ml(2.06mmol)를 가하고 45℃에서 1.5시간 가열 교반한 후, 또한 100℃에서 하룻밤 가열 교반한다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출한다. 유기층을 물로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압하에서 증류 제거후 잔사를 박층 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 155mg(0.318mmol) 수율 54%
3) 4-(3-클로로페닐)-2-시아노-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2-시아노-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 5-(2-시아노에틸)에스테르 3-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 82.3mg(1.69mmol)을 테트라하이드로푸란 1.69ml에 용해하고 1규정 수산화나트륨 수용액 0.338ml를 가하고, 실온에서 7시간 교반한다. 황산수소칼륨 수용액을 가한 후 감압하에서 테트라하이드로푸란을 증류 제거한다. 잔사를 물, 및 헥산:아세트산에틸 1:2로 세정, 감압 건조하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 33.2mg(0.076mmol) 수율 45%
실시예 47
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(2-페닐옥시에틸)에스테르의 합성
1) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(2-시아노에틸)에스테르의 합성
3-아미노크로톤산 2-시아노에틸 3.53 g(22.9mmol), 아세토아세트산 벤질에스테르 4.40g(22.9mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 2.60ml(23.0mmol)를 2-프로판올 100ml 중, 80℃에서 3 일간 가열 교반한다. 감압하에서 2-프로판올을 증류 제거하여 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(시아노에틸)에스테르 5-벤질에스테르를 수득한다. 이것에 아세트산에틸 100ml, 10% 팔라듐 탄소를 가하고, 상압 수소 분위기하 실온에서 7일간 교반한다. 반응액을 여과, 여과액을 감압하 증류 제거한다. 잔사를 클로로포름으로 세정하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 4.82 g(13.4mmol) 수율 58.4%
2) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(2-페닐옥시에틸)에스테르의 합성
디클로로메탄 10ml 중 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(2-시아노에틸)에스테르 250mg(0.69mmol), 2-페닐옥시에탄올 0.1ml(0.8mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 187mg(0.98mmol), 4-디메틸아미노피리딘 18mg(0.15mmol)을 실온에서 2 일간 교반한다. 물을 가하여 클로로포름 추출, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하에서 용매를 증류 제거후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 168mg(0.35mmol) 수율 50.3%
3) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(2-페닐옥시에틸)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(2-페닐옥시에틸)에스테르 161mg(0.33mmol)으로부터 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 109mg(0.25mmol) 수율 77.2%
실시예 48
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(4-페닐부틸)에스테르
1) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(4-페닐부틸)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노-(2-시아노에틸)에스테르 259mg(0.718mmol), 4-페닐부틸알콜 0.122ml(0.79mmol, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 193mg(1.01mmol)과 4-디메틸아미노피리딘 17.5mg(0.144mmol)을 디클로로메탄 7.2ml 중, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액에 물을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압하에서 증류 제거후 잔사를 박층 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 135.5mg(0.275mmol) 수율 38%
2) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(4-페닐부틸)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(4-페닐부틸)에스테르 135.5mg(0.275mmol)을 테트라하이드로푸란 2.75ml에 용해하고 1규정 수산화나트륨 수용액 0.55ml를 가하고, 실온에서 16 시간 교반한다. 2규정 염산을 가한 후 감압하에서 테트라하이드로푸란을 증류 제거, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하 농축한다. 잔사를 헥산:아세트산에틸 5:1로 세정, 감압 건조하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 42.3mg(0.0961mmol) 수율 35%
실시예 49
4-(3-하이드록시페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 4-(3-하이드록시페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 (3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 454mg(2.92mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 641mg(2.95mmol)과 3-하이드록시벤즈알데히드 358mg(2.93mmol)으로부터 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 651mg(1.42mmol) 수율 48.7%
2) 4-(3-하이드록시페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-하이드록시페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 (3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 541mg(1.18mmol)으로부터 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 358mg(0.88mmol) 수율 74.6%
실시예 50
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐옥시프로필)에스테르의 합성
1) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐옥시프로필)에스테르의 합성
디클로로메탄 10ml 중 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(2-시아노에틸)에스테르 250mg(0.69mmol), 3-페닐옥시프로판올 130mg(0.85mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 162mg(0.84mmol), 4-디메틸아미노피리딘 21mg(0.17mmol)을 실온에서 하룻밤 교반한다. 물을 가하여 디클로로메탄 추출, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하에서 용매를 증류 제거후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 195mg(0.39mmol) 수율 57.0%
2) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐옥시프로필)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐옥시프로필)에스테르 195mg(0.39mmol)으로부터 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 104mg(0.23mmol) 수율 59.5%
실시예 51
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(2-페닐사이클로프로필메틸)에스테르의 합성
1) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(2-페닐사이클로프로필메틸)에스테르의 합성
디클로로메탄 10ml 중 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(2-시아노에틸)에스테르 306mg(0.85mmol), 2-페닐사이클로프로필메탄올 188mg(1.27mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 243mg(1.27mmol), 4-디메틸아미노피리딘 23mg(0.18mmol)을 실온에서 1시간 교반한다. 물을 가하여 디클로로메탄 추출, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하에서 용매를 증류 제거후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 187ml(0.38mmol) 수율 44.7%
2) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(2-페닐사이클로프로필메틸)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(2-페닐사이클로프로필메틸)에스테르 181mg(0.37mmol)으로부터 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 41mg(0.09mmol) 수율 25.3%
실시예 52
4-(3-클로로페닐)-2-에틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르
1) 3-옥소발레르산(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
3-옥소발레르산메틸 1.26ml(10.0mmol), 신나밀알콜 2.57ml(20.0mmol)와 4-디메틸아미노피리딘 122mg(1.0mmol)을 톨루엔 20ml 중, 하룻밤 가열 환류시킨다. 수득된 반응액에 인산 완충액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압하에서 증류 제거후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 1.94g(8.36mmol) 수율 84%
2) 4-(3-클로로페닐)-2-에틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 5-(2-시아노에틸)에스테르 3-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
3-옥소발레르산(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 465mg(2.0mmol), 3-아미노크로톤산(2-시아노에틸)에스테르 309mg(2.0mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 0.227ml(2.0mmol)를 2-프로판올 10ml 중, 70℃에서 하룻밤 가열 교반한다. 또한 상압하에서 2-프로판올을 증류 제거하면서, 120℃에서 3시간 가열 교반한다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 494mg(1.01mmol) 수율 50%
3) 4-(3-클로로페닐)-2-에틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2-에틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 5-(2-시아노에틸)에스테르 3-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 494mg(1.01mmol)을 메탄올 10.1ml에 용해하고 1규정 수산화나트륨 수용액 1.01ml를 가하고, 실온에서 4 시간 교반한다. 2규정 염산을 가한 후 감압하에서 메탄올을 증류 제거, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하 농축한다. 잔사를 헥산:아세트산에틸 5:1로 세정, 감압 건조하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 329mg(1.61mmol) 수율 74%
실시예 53
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산모노(3,3-디페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3,3-디페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
디클로로메탄 10ml 중 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(2-시아노에틸)에스테르 308mg(0.85mmol), 3,3-디페닐-2-프로펜-1-올 348mg(1.65mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 260mg(1.36mmol), 4-디메틸아미노피리딘 26mg(0.21mmol)을 실온에서 1시간 교반한다. 물을 가하여 디클로로메탄 추출, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하에서 용매를 증류 제거후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 116mg(0.21mmol) 수율 24.6%
2) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3,3-디페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3,3-디페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 112mg(0.21mmol)으로부터 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 27mg(0.05mmol) 수율 25.6%
실시예 54
4-(3-클로로페닐)-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르
1) 프로피올산(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
프로피올산 2,71ml(44mmol)과 신나밀알콜 5.14ml(40mmol)를 건조 에테르 20ml에 용해하고, 120℃로 냉각한 후 디사이클로헥실카보디이미드 9.27g(45mmol)과 4-디메틸아미노피리딘 0.36g(30mmol)의 건조 에테르 용액 100ml를 적하한다. 실온으로 승온시켜 하룻밤 교반한 후 불용물을 여과제거하고, 여과액을 2 N 염산, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압하에서 증류 제거후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 4.78g(25.7mmol) 수율 64%
2) 4-(3-클로로페닐)-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산(2-시아노에틸)에스테르 466mg(3.0mmol), 3-클로로벤즈알데히드 0.34ml(3.0mmol)와 피페리딘 0.0297ml를 벤젠 3.0ml 중, 물을 제거하면서 7시간 가열 환류시킨다. 반응액을 물로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거한다. 수득된 잔사와 프로피올산(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 559mg(3.0mmol), 아세트산암모늄 232mg(3.0mmol)을 아세트산 3ml 중, 70℃에서 13시간 가열 교반하고, 또한 120℃에서 4시간 가열 교반한다. 감압하에서 아세트산을 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 257mg(0.556mmol) 수율 19%
3) 4-(3-클로로페닐)-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 257mg(0.556mmol)을 메탄올 5.56ml에 용해하고 1규정 수산화나트륨 수용액 0.556ml를 가하고, 실온에서 7시간 교반한다. 2규정 염산을 가한 후 감압하에서 메탄올을 증류 제거, 아세트산에테르로 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하 농축한다. 잔사를 헥산:아세트산에틸 5:1로 세정, 감압 건조하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 68mg(0.166mmol) 수율 30%
실시예 55
4-(3-클로로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르
1) 프로피올산(2-시아노에틸)에스테르의 합성
프로피올산 2.71ml(44mmol)와 2-시아노에탄올 2.73ml(40mmol)를 건조 에테르 20ml에 용해하고, 120℃로 냉각한 후 사이클로헥실카보디이미드 9.27g(45mmol)과 4-디메틸아미노피리딘 0.36g(30mmol)의 건조 에테르 용액 100ml를 적하한다. 실온으로 승온시켜 하룻밤 교반한 후 불용물을 여과제거하고, 여과액을 2 N 염산, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압하에서 증류 제거후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 1.80g(14.6mmol) 수율 37%
2) 4-(3-클로로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
프로피올산(2-시아노에틸)에스테르 493mg(4.0mmol), 프로피올산(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 745mg(4.0mmol), 3-클로로벤즈알데히드 0.453ml(4.0mmol)와 아세트산암모늄 617mg(mmol)을 아세트산 8ml 중, 60℃에서 12시간 가열 교반한다. 감압하에서 아세트산을 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 104mg(0.231mmol) 수율 6%
3) 4-(3-클로로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 104mg(0.231mmol)을 메탄올 2.3ml에 용해하고 1규정 수산화나트륨 수용액 0.231ml를 가하고, 실온에서 2시간 교반한다. 2규정 염산을 가한 후 감압하에서 메탄올을 증류 제거, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하 농축한다. 잔사를 헥산:아세트산에틸 3:1로 세정, 감압 건조하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 62mg(0.157mmol) 수율 68%
실시예 56
4-(3-클로로페닐)-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르
1) 4-(3-클로로페닐)-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 5-(2-시아노에틸)에스테르 3-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산신나밀 655mg(3.0mmol), 3-클로로벤즈알데히드 0.34ml(3.0mmol)와 피페리딘 0.0297ml를 벤젠 3.0ml 중, 물을 제거하면서 하룻밤 가열 환류시킨다. 반응액을 물로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거한다. 수득된 잔사와 프로피올산(2-시아노에틸)에스테르 370mg(3.0mmol), 아세트산암모늄 232mg(3.0mmol)을 아세트산 3ml 중, 70℃에서 2일밤 가열 교반한다. 감압하에서 아세트산을 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 3:2)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 271mg(0.587mmol) 수율 20%
2) 4-(3-클로로페닐)-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 5-(2-시아노에틸)에스테르 3-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 271mg(0.587mmol)으로부터 실시예 4의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 144mg(0.351mmol) 수율 60%
실시예 57
2,6-디메틸-4-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 2,6-디메틸-4-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 311mg(2.00mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 437mg(2.01mmol)과 4-메톡시벤즈알데히드 0.245ml(2.01mmol)로부터 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 259mg(0.55mmol) 수율 27.4%
2) 2,6-디메틸-4-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
2,6-디메틸-4-(4-메톡시페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 259mg(0.55mmol)으로부터 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 138mg(0.33mmol) 수율 60.0%
실시예 58
2,6-디메틸-4-(4-메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 2,6-디메틸-4-(4-메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 316mg(2.04mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 439mg(2.02mmol)과 4-메틸벤즈알데히드 0.235ml(1.99mmol)로부터 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 350mg(0.77mmol) 수율 38.6%
2) 2,6-디메틸-4-(4-메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
2,6-디메틸-4-(4-메틸페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 340mg(0.75mmol)으로부터 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 226mg(0.56mmol) 수율 75.2%
실시예 59
2,6-디메틸-4-(피리딘-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 2,6-디메틸-4-(피리딘-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 (3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 465mg(3.00mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 655mg(3.01mmol)과 4-피리딜알데히드 0.285ml(2.99mmol)로부터 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 776mg(1.75mmol), 수율 58.5%
2) 2,6-디메틸-4-(피리딘-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐 -2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
2,6-디메틸-4-(피리딘-4-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 (3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 498mg(1.12mmol)으로부터 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 351mg(0.90mmol) 수율 80.3%
실시예 60
5-아세틸-4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실산(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세틸아세톤 0.21ml(2.05mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 442mg(2.04mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 0.23ml(2.03mmol)로부터 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 383mg(0.91mmol) 수율 44.7%
실시예 61
2,6-디메틸-4-(피리딘-2-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 2,6-디메틸-4-(피리딘-2-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 (3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 472mg(3.03mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 660mg(3.04mmol)과 2-피리딜알데히드 0.285ml(3.00mmol)로부터 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 484mg(1.09mmol) 수율 36.3%
2) 2,6-디메틸-4-(피리딘-2-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노( 3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
2,6-디메틸-4-(피리딘-2-일)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 (3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 468mg(1.06mmol)으로부터 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 305mg(0.78mmol) 수율 74.0%
실시예 62
4-(4-브로모페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 4-(4-브로모페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
아세토아세트산 2-시아노에틸 406mg(2.62mmol), 3-아미노크로톤산신나밀 566mg(2.60mmol)와 4-브로모벤즈알데히드 488mg(2.64mmol)으로부터 실시예 1의 1)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 709mg(1.36mmol) 수율 52.3%
2) 4-(4-브로모페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(4-브로모페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 698mg(1.33mmol)으로부터 실시예 3의 2)에 준하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 495mg(1.06mmol) 수율 79.5%
실시예 63
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(4-카복시페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
1) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(4-(2-시아노에틸옥시카보닐)페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(2-프로펜-1-일)에스테르 307mg(0.77mmol), 4-요오드벤조산 2-시아노에틸에스테르 278mg(0.92mmol), 아세트산팔라듐 19mg(0.08mmol)과 트리에틸아민 0.14ml(1.0mmol)를 DMF 5ml 중 100℃에서 하룻밤 가열 교반한다. 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하 농축한다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 192mg(0.33mmol) 수율 43.4%
2) 4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노(3-(4-카복시페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-(4-(2-시아노에틸옥시카보닐)페닐)-2-프로펜-1-일)에스테르 185mg(0.32mmol)을 메탄올 10ml에 용해하여 1규정 수산화나트륨 수용액 1ml를 가하고, 실온에서 3시간 교반한다. 2규정 염산을 가한 후 감압하에서 메탄올을 증류 제거, 물을 가하여 고체를 여과한다. 이것을 박층 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 8mg(0.02mmol) 수율 5.3%
실시예 64
4-(3-메톡시카보닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 모노( 3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르
4-(3-카복시페닐)-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-시아노에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 277mg(0.569mmol)을 메탄올 1.45ml에 용해하고 트리메틸실릴디아조메탄의 헥산 용액(1mol/l) 0.725ml를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 감압하에서 메탄올을 증류 제거, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하 농축한다. 잔사를 메탄올 5.7ml에 용해하고 1규정 수산화나트륨 수용액 0.57ml를 가하고, 실온에서 3시간 교반한다. 2규정 염산을 가한 후 감압하에서 메탄올을 증류 제거한다. 잔사를 물 및 헥산:아세트산에틸 1:1로 세정, 감압 건조하고 표제 화합물을 수득한다.
수득량 89mg(0.198mmol) 수율 35%
실시예 65
4-(3-클로로페닐)-2-에틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르
1) 3-옥소발레르산(2-트리메틸실릴에틸)에스테르의 합성
3-옥소발레르산메틸 1.26ml(10.0mmol), 2-트리메틸실릴에탄올 2.87ml(20.0mmol)와 4-디메틸아미노피리딘 122mg(1.0mmol)을 톨루엔 20ml 중, 하룻밤 가열 환류시킨다. 수득된 반응액에 인산 완충액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압하에서 증류 제거후 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 2.17g(10.0mmol) 수율 100%
2) 4-(3-클로로페닐)-2-에틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-트리메틸실릴에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
3-옥소발레르산(2-트리메틸실릴에틸)에스테르 649mg(3.0mmol), 3-아미노크로톤산(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 652mg(3.0mmol)과 3-클로로벤즈알데히드 0.340ml(3.0mmol)를 2-프로판올 15ml 중, 70℃에서 3일밤 가열 교반한다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸 5:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 674mg(1.26mmol) 수율 42%
3) 4-(3-클로로페닐)-2-에틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르의 합성
4-(3-클로로페닐)-2-에틸-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산 3-(2-트리메틸실릴에틸)에스테르 5-(3-페닐-2-프로펜-1-일)에스테르 674mg(1.26mmol)을 테트라하이드로푸란 3.78ml에 용해하여 플루오르화테트라부틸암모늄의 테트라하이드로푸란 용액(1mol/l) 3.78ml를 가하고, 40℃에서 3일밤 교반한다. 감압하에서 테트라하이드로푸란을 증류 제거하고, 메탄올 및 2규정 염산을 가한 후 감압하에서 메탄올을 증류 제거, 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 감압하 농축한다. 잔사를 헥산:아세트산에틸 1:1로 세정, 감압 건조하여 표제 화합물을 수득한다.
수득량 151mg(0.344mmol) 수율 27%
상기된 바와 같이 합성된 화합물의 구조식을 하기의 표에 실시예 번호와 함께 나타낸다.
(시험예)
N형 칼슘 채널 억제 활성
래트 상경교감신경절(上頸交感神經節) 세포의 칼슘 전류를 포르셀볼테지크램프법에 의해 검출하는 하기에 나타내는 방법을 사용하는 것에 의해, 본 발명의 디하이드로피리딘 유도체의 N형 칼슘 채널에 대한 억제 활성을 측정한다.
1) 래트 상경교감신경절 세포의 조제법
Wistar계 래트(2-4 주령)를 펜토발비탈 마취하에서 경부를 절개하여 상경신경절을 노출시킨다. 꺼낸 한 쌍의 신경절은 곧 빙냉한 Ca2+-free Tyrode 액으로 세정하고, 각각 3 내지 4개로 절단하여 15분후, 파파인(Washington Biochemicals (lot#35J557); 20U/ml)로 20분, 2형 콜라게나제(Washington Biochemicals(CLS2) ;5900 U/ml)와 디스파제(Calbiochem(lot#1312973); 16mg/ml)의 혼합액으로 1시간 처리한다. 효소 처리후, 피펫팅 조작에 의해 신경절 세포를 기계적으로 단리한다. 또한, 단리 신경절 세포는 6시간 이내에 실험에 사용한다.
2) 칼슘 전류 측정
포르셀볼테지크램프법에 의해 막전위 고정하에 칼슘 전류를 측정한다. 피펫 전극은 유리관(내경 1.5mm: 나리시게)을 전극작성기(PB-7, 나리시게)를 사용하여 2 단(段) 당김에 의해 작성한다. 이온 전류는 패치 증폭기(CEZ-2300, 니혼고덴)로 증폭하고, 10kHz에서 노이즈를 커트(E-3201B, NF 일렉트로닉 인스트루먼트)한 후에 스토레지 오실로스코프(DS-9121, Iwatsu)로 모니터하고, 동시에 DAT 데이타 기록기(RD-120TE, TEAC)로 가져왔다. 그 다음, 1kHz의 필터를 통과하고, 3kHz에서 pCLAMP 소프트웨어(액손 인스트루먼트)를 사용하여, 컴퓨터(Compaq DeskPro)에 기록한다. 실험은 전부 실온(25±2℃)에서 행한다. 칼슘 채널을 통한 전류 측정은 차지 캐리어로서 칼슘의 대신에 10mM 바륨을 사용한다(용액 조성 참조). 교감 신경절 세포에 있어서 바륨은 칼슘보다 칼슘 채널의 투과성이 좋고, 또한 칼슘 의존성의 채널 불활성화 작용도 적다.
시험 화합물은 문헌[참조: 무라세 등, 브레인·리서치(Brain Res.) 525, 84(1990)]의 Y-튜브 법에 의해 급속투여한다. 화합물을 DMSO에 용해시켜 10mM 모액을 조제한다. 사용한 최고의 약물 농도에서, 비히클(0.1%)은, 칼슘 전류에 대하여 유의의 효과를 갖지 않는다.
2) 용액 조성
Normal Tyrode's 액: NaCl;143, KCl;4, MgCl2; 0.5, CaCl2; 1.8, 글루코즈; 5.5, NaH2P04; 0.33, HEPES; 5(mM), pH는 트리스-OH로 7.4로 조정한다. Ca-free Tyrode's 액: Normal Tyrode's 액의 조성으로부터 CaCl2를 제외한 것을 사용한다.
칼슘 전류의 측정용 외액: 외액 조성(mM) TEACl; 144, CsCl; 4, BaCl2; 1.8, MgCl2; 0.53, 글루코즈; 5.5, HEPES; 5(pH 7.4)
패치 전극 내액: CsCl; 140, MgCl2; 5, CaCl2; 0.28, HEPES; 10(pH 7.2), EGTA; 5. (pH 7.2)
3) 결과
전류는 -60mV의 유지 전위로부터 0mV의 시험 전위까지 50ms간 탈분극시키는 것에 의해 유발한다. 이러한 시험 전위가 전류 전압 관계의 피크이고, 유지 전위의 드리프트에 의한 오차가 감소하는 이 시점에서 억제 작용을 평가한다. 상경신경절 세포는 Tsein 등의 보고대로, L형 성분은 거의 없고(5% 이하), 85% 이상은 N형 성분이다. 일정한 칼슘 전류를 5 연속 펄스에 대하여 기록한 후, 시험 화합물을 0.1, 1, 10uM의 농도로 누적적으로 가하여 평가한다. 각 농도의 화합물의 전처치 시간은 2분으로 하고, 이와 같이 측정한 디하이드로피리딘 유도체의 억제 활성은 1 uM에서 10 내지 70% 이었다.
또한, 0.1 uM에서의 디하이드로피리딘 유도체의 억제 활성의 측정 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 N형 억제0.1 uM(%) L형 억제100 nM(%) IC50,nM
3 47.49 98 6.3(1.7)
8 31.45 75 32(21)
9 21.34 56 82(4.7)
14 28.56 70 50(3.2)
20 24.29 38 250(53)
상기로부터 명백한 것과 같이 신규 디하이드로피리딘 유도체는 우수한 N형 칼슘 채널 억제 활성을 나타내었다. 또한, L형 칼슘 채널의 억제 활성을 측정한 바 어느 것이나 활성은 약하다.
본 발명의 신규 디하이드로피리딘 유도체는 선택적으로 N형 칼슘 채널 억제 활성을 나타낸다. 따라서 본 발명의 신규 디하이드로피리딘 유도체는 뇌경색, 뇌출혈(지주막 하출혈 포함) 등의 발증후 급성기의 허혈에 따른 뇌장애의 개선, 알쯔하이머병, AIDS 관련 치매, 퍼킨슨씨병, 뇌혈관성 치매 및 ALS 등의 진행성 뇌변성 질환(progress neurodegenerative disease)의 여러가지 증상 개선, 두부 손상에 따른 뇌장애의 개선, 당뇨병 또는 폐색성 혈전혈관염에 따른 동통 및 냉감의 개선, 수술 후의 통증, 편두통, 내장 통증 등의 각종 통증의 개선, 기관지 천식, 불안정 협심증 및 과민성 대장염증 질환 등의 내인성 스트레스에 따른 각종 질환, 기관 장애 및 에탄올 기호벽 금단 증상 등의 약물 기호벽 금단 증상의 치료 방법을 제공하는 것이다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 (1)의 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    상기식에서,
    A는 하기 화학식 (2), 1-나프틸, 2-나프틸, 티오펜-2-일, 푸란-3-일, 푸란-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-2-일 중의 하나이고,
    B는 카바모일기, 시아노기, 니트로기, 아세틸기 또는 카복실기이고,
    C는 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 디메톡시메틸기이고,
    D는 수소 원자, 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알킬기 또는 아릴 저급 알킬기이고,
    E는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 디메톡시메틸기 또는 시아노기이고,
    F는 하기 화학식 (3), 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, 푸란-3-일, 푸란-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-2-일 중의 하나이고,
    X는 원자간 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH＝CH- 또는 -C≡C-이고,
    Y는 하기 화학식 (4) 내지 (13) 중의 하나이다.
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    화학식 8
    화학식 9
    화학식 10
    화학식 11
    화학식 12
    화학식 13
    상기 화학식 (2) 내지 (13)에서,
    R1, R3및 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알케닐기, 아릴 저급 알콕실기, 저급 알콕시카보닐기 또는 아로일기이고,
    R2및 R4는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 아미노기, 시아노기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알케닐기, 아릴 저급 알콕실기, 저급 알콕시카보닐기 또는 아로일기이고,
    R6, R7, R8, R9및 R10은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알케닐기, 아릴 저급 알콕실기, 저급 알콕시카보닐기 또는 아로일기이고,
    R1내지 R3중 2개는 서로 결합하여 환을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (2)에서 R1, R3및 R5가 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알킬기 또는 저급 알콕시카보닐기이고, R2및 R4가 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 시아노기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알킬기 또는 저급 알콕시카보닐기인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, D가 수소 원자이고, X가 원자간 결합이고, Y가 화학식 (11)인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, B가 카복실기인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제2항에 있어서, A가 화학식 (2)(여기서, R1, R3, R4및 R5는 각각 수소 원자이고, R2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 시아노기이다)이고, B가 카복실기이고, C가 메틸기이고, D가 수소 원자이고, E가 메틸기이고, F가 페닐기이고, X가 원자간 결합인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제2항에 있어서, A가 화학식 (2)(여기서, R1, R3, R4및 R5는 각각 수소 원자이고, R2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 시아노기이다)이고, B가 카복실기이고, C가 메틸기이고, D가 수소 원자이고, E가 메틸기이고, F가 페닐기이고, Y가 화학식 (11)인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제4항에 있어서, A가 화학식 (2)(여기서, R1, R3, R4및 R5는 각각 수소 원자이고, R2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 시아노기이다)이고, C가 메틸기이고, E가 메틸기인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제4항에 있어서, A가 화학식 (2)(여기서, R1, R3, R4및 R5는 각각 수소 원자이고, R2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 시아노기이다)이고, C가 수소 원자 또는 메틸기이고, F가 페닐기인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제2항에 있어서, A가 화학식 (2)(여기서, R1, R3, R4및 R5는 각각 수소 원자이고, R2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 시아노기이다)이고, B가 카복실기이고, C가 메틸기이고, E가 메틸기이고, F가 페닐기이고, X가 원자간 결합이고, Y가 화학식 (11)인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제4항에 있어서, A가 화학식 (2)(여기서, R1, R3, R4및 R5는 각각 수소 원자이고, R2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 시아노기이다)이고, E가 메틸기이고, F가 페닐기인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제3항에 있어서, A가 화학식 (2)(여기서, R1, R3, R4및 R5는 각각 수소 원자이고, R2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 시아노기이다)이고, C가 메틸기이고, E가 메틸기이고, F가 페닐기인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제4항에 있어서, C가 메틸기이고, E가 메틸기이고, F가 페닐기인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, A가 화학식 (2)(여기서, R1, R3, R4및 R5는 각각 수소 원자이고, R2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 시아노기이다)인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, A가 화학식 (2)(여기서, R1및 R3은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알케닐기, 아릴 저급 알콕실기 또는 아로일기이고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알케닐기, 아릴 저급 알콕실기 또는 아로일기이고, R4및 R5는 각각 수소 원자를 나타내되, 단 R1내지 R3중 2개는 서로 결합하여 환을 구성할 수 있다)이고, B가 카복실기이고, C가 메틸기이고, D가 수소 원자, 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알킬기 또는 아릴 저급 알킬기이고, E가 메틸기이고, F가 화학식 (3)(여기서, R6, R7, R8, R9및 R10은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알콕실기, 아릴 저급 알콕실기 또는 아로일기이다)이고, X가 원자간 결합을 나타내고, Y가 화학식 (5), (11) 또는 (12)인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 하기 화학식 (1)의 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    상기식에서,
    A는 하기 화학식 (2), 1-나프틸, 2-나프틸, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, 푸란-3-일, 푸란-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-2-일 중의 하나이고,
    B는 카바모일기, 니트로기 또는 아세틸기이고,
    C는 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 디메톡시메틸기이고,
    D는 수소 원자, 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알킬기 또는 아릴 저급 알킬기이고,
    E는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 디메톡시메틸기 또는 시아노기이고,
    F는 하기 화학식 (3), 사이클로헥실기, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, 푸란-3-일, 푸란-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-2-일 중의 하나이고,
    X는 원자간 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-이고,
    Y는 하기 화학식 (4) 내지 (12) 중의 하나이다.
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    화학식 8
    화학식 9
    화학식 10
    화학식 11
    화학식 12
    상기 화학식 (2) 내지 (12)에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알킬기 또는 저급 알콕시카보닐기이되, 단 R2또는 R4중 하나는 반드시 니트로기이고,
    R6, R7, R8, R9및 R10은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기 또는 저급 알콕시카보닐기이고,
    R1내지 R3중 2개는 서로 결합하여 환을 형성할 수 있다.
  16. 하기 화학식 (1)의 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 N형 칼슘 채널 길항제.
    화학식 1
    상기식에서,
    A는 하기 화학식 (2), 1-나프틸, 2-나프틸, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, 푸란-3-일, 푸란-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-2-일 중의 하나이고,
    B는 카바모일기, 시아노기, 니트로기, 아세틸기 또는 카복실기이고,
    C는 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 디메톡시메틸기이고,
    D는 수소 원자, 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알킬기 또는 아릴 저급 알킬기이고,
    E는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 디메톡시메틸기 또는 시아노기이고,
    F는 하기 화학식 (3), 사이클로헥실기, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, 푸란-3-일, 푸란-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-2-일 중의 하나이고,
    X는 원자간 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-이고,
    Y는 하기 화학식 (4) 내지 (16) 중의 하나이다.
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    화학식 8
    화학식 9
    화학식 10
    화학식 11
    화학식 12
    화학식 13
    화학식 14
    화학식 15
    화학식 16
    상기 화학식 (2) 내지 (16)에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알케닐기, 아릴 저급 알콕실기, 저급 알콕시카보닐기 또는 아로일기이고,
    R6, R7, R8, R9및 R10은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알케닐기, 아릴 저급 알콕실기, 저급 알콕시카보닐기 또는 아로일기이고,
    R1내지 R3중 2개는 서로 결합하여 환을 형성할 수 있다.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 (2)에서 R1, R2, R3, R4및 R5가 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알킬기 또는 저급 알콕시카보닐기인 N형 칼슘 채널 길항제.
  18. 제17항에 있어서, D가 수소 원자이고, X가 원자간 결합이고, Y가 화학식 (11)인 N형 칼슘 채널 길항제.
  19. 제18항에 있어서, B가 카복실기인 N형 칼슘 채널 길항제.
  20. 제19항에 있어서, A가 화학식 (2)(여기서, R1, R3, R4및 R5는 각각 수소 원자이고, R2는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 시아노기이다)이고, C가 메틸기이고, E가 메틸기이고, F가 페닐기인 N형 칼슘 채널 길항제.
  21. 제19항에 있어서, A가 화학식 (2)(여기서, R1, R3, R4및 R5는 각각 수소 원자이고, R2는 니트로기를 나타낸다)이고, C가 메틸기이고, E가 메틸기이고, F가 페닐기인 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 N형 칼슘 채널 길항제.
  22. 제16항에 있어서, A가 화학식 (2)(여기서, R1및 R3은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알케닐기, 아릴 저급 알콕실기 또는 아로일기이고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알케닐기, 아릴 저급 알콕실기 또는 아로일기이고, R4및 R5는 각각 수소 원자를 나타내되, 단 R1내지 R3중 2개는 서로 결합하여 환을 형성할 수 있다)이고, B가 카복실기이고, C가 메틸기이고, D가 수소 원자, 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알킬기 또는 아릴 저급 알킬기이고, E가 메틸기이고, F가 화학식 (3)(여기서, R6, R7, R8, R9및 R10은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알콕실기, 아릴 저급 알콕실기 또는 아로일기이다)이고, X가 원자간 결합을 나타내고, Y가 화학식 (5), (11) 또는 (12)인 N형 칼슘 채널 길항제.
  23. 하기 화학식 (1)의 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는, 뇌경색 또는 뇌출혈의 발병후 급성기의 허혈에 따른 뇌장애, 알쯔하이머병, AIDS 관련 치매, 퍼킨슨씨병, 진행성 뇌변성 질환, 두부 손상에 따른 신경장애, 폐색성 혈전 혈관염에 따른 동통, 수술 후의 통증, 편두통, 내장 통증, 기관지 천식, 불안정 협심증, 과민성 대장염증 질환 및 약물 기호벽 금단 증상 중의 어느 하나에 유용한 치료제.
    화학식 1
    상기식에서,
    A는 하기 화학식 (2), 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, 푸란-3-일, 푸란-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-2-일 중의 하나이고,
    B는 카바모일기, 시아노기, 니트로기, 아세틸기 또는 카복실기이고,
    C는 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 디메톡시메틸기이고,
    D는 수소 원자, 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알킬기 또는 아릴 저급 알킬기이고,
    E는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 디메톡시메틸기 또는 시아노기이고,
    F는 하기 화학식 (3), 사이클로헥실기, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, 푸란-3-일, 푸란-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-2-일 중의 하나이고,
    X는 원자간 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH＝CH- 또는 -C≡C-이고,
    Y는 하기 화학식 (4) 내지 (16) 중의 하나이다.
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    화학식 8
    화학식 9
    화학식 10
    화학식 11
    화학식 12
    화학식 13
    화학식 14
    화학식 15
    화학식 16
    상기 화학식 (2) 내지 (16)에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알케닐기, 아릴 저급 알콕실기, 저급 알콕시카보닐기 또는 아로일기이고,
    R6, R7, R8, R9및 R10은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알케닐기, 아릴 저급 알콕실기, 저급 알콕시카보닐기 또는 아로일기이고,
    R1내지 R3중 2개는 서로 결합하여 환을 형성할 수 있다.
  24. 제23항에 있어서, 화학식 (2)에서 R1, R2, R3, R4및 R5가 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 카복실기, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알킬기 또는 저급 알콕시카보닐기인 치료제.
  25. 제24항에 있어서, B가 카복실기이고, D가 수소 원자이고, X가 원자간 결합이고, Y가 화학식 (11)인 치료제.
  26. 제23항에 있어서, A가 화학식 (2)(여기서, R1및 R3은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알케닐기, 아릴 저급 알콕실기 또는 아로일기이고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕실기, 할로게노 저급 알케닐기, 아릴 저급 알콕실기 또는 아로일기이고, R4및 R5는 각각 수소 원자이되, 단 R1내지 R3중 2개는 서로 결합하여 환을 형성할 수 있다)이고, B가 카복실기이고, C가 메틸기이고, D가 수소 원자, 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알킬기 또는 아릴 저급 알킬기이고, E가 메틸기이고, F가 화학식 (3)(여기서, R6, R7, R8,R9및 R10은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 니트로기, 저급 알킬기, 저급 알콕실기, 저급 알케닐기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알카노일기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알콕실기, 하이드록시 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알케닐기, 할로게노 저급 알콕실기, 아릴 저급 알콕실기 또는 아로일기이다)이고, X가 원자간 결합을 나타내고, Y가 화학식 (5), (11) 또는 (12)인 치료제.
  27. 제1항에 따른 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 담체 및/또는 희석제를 함유하는 의약 조성물.
  28. 제2항에 따른 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 담체 및/또는 희석제를 함유하는 의약 조성물.
  29. 제3항에 따른 디하이드로피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 담체 및/또는 희석제를 함유하는 의약 조성물.
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