NO860471L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye heterocykliske derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av nye heterocykliske derivater.

Info

Publication number
NO860471L
NO860471L NO860471A NO860471A NO860471L NO 860471 L NO860471 L NO 860471L NO 860471 A NO860471 A NO 860471A NO 860471 A NO860471 A NO 860471A NO 860471 L NO860471 L NO 860471L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
methyl
formula
dihydro
carboxylate
Prior art date
Application number
NO860471A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney Brian Hargreaves
Bernard Joseph Mcloughlin
Stuart Dennett Mills
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO860471L publication Critical patent/NO860471L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Det beskrives dihydropyridiner med fo. 1 2 3. hvor R er alkyl eller alkoksyalkyl, R og R hver er alkyl, benzenring A har én eller flere substituenter valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl og alkyl eller har substituenten =N-0-N= knyttet til 2- og 3-stillingene, Ar er fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl eller indenyl som er usubstituert eller har én eller flere substituenter, eller Ar er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel,. hvor ringen er mettet eller umettet og hvor ringen er usubstituert eller har én eller flere substituenter og hvor ringen også kan være kondensert til en benzenring, p er 0 eller 1,. X er -0- eller -NH-, Y er en rett eller forgrenet alkylenkjede med 2-12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt med én eller to grupper valgt fra oksygen, svovel, imino, substituert imino, fenylen, substituert fenylen, pyridylen, cykloalkylen, 1,4-piperazindiyl, 1,4-piperidindiyl og amidogrupper; eller et syreaddisjonssalt derav.Forbindelsene har beta-adrenerge blokkerende egenskaper og/eller blokkerende egenskaper på den langsomme kalsiumione-kanal og kan benyttes ved behandling av hypertensjon. Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Denne oppfinnelse angår nye heterocykliske derivater, spesielt nye dihydropyridin-derivater som har antihypertensive egenskaper.
Det er kjent en rekke 2,6-dialkyl-4-aryl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat-derivater som inhiberer bevegelsen
av kalsiumioner i det kardiovaskulære system hos varmblodige dyr, og som derved frembringer en antihypertensiv effekt. Den mest benyttede av disse er nifedipin, som er dimetyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-o-nitrofenylpyridin-3,5-dikarboksylat.
Det er også kjent mange 1-aryloksy-3-amino-propan-2-ol-derivater som har blokkerende virkninger på beta-adrenerge reseptorer og som også frembringer en antihypertensiv effekt. To av de mest benyttede av disse er propranolol og atenolol, som er henholdsvis 1 -(naft-1-yloksy)- og 1-p-karbamoylmetyl-fenoksy-3-isopropylaminopropan-2-ol.
Det eneste beskrevne forsøk på å kombinere disse to kjemiske strukturtyper til ett molekyl, er publisert av Merck-forskere i Journal of Medicinal Chemistry, 1981, Vol, 24,
s. 628-631, hvor en 3-amino-2-hydroksypropoksy-substituent ble innført i 4-aryl-substituenten av et 4-aryl-1,4-dihydropyridin-derivat, men uten særlig hell med hensyn til å oppnå en forbindelse med antihypertensive egenskaper av den type som forfatterne var ute etter.
Siden prioritetsdatoen for foreliggende søknad er det publisert to dokumenter som beskriver forbindelser som er nær beslektet med de foreliggende. Disse er Europeisk spesifikasjon 151066 til Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd., og japansk spesifikasjon 60/136558 (Derwent Abstract Reference No. 85-213 756/35) til Teikoku Hormone Manufacturing Ltd.
Vi har nå funnet at forbindelser som har brukbar antihypertensiv virkning kan oppnås ved hensiktsmessig kombinasjon av en 3-aryloksy-2-hydroksypropylamino-del med en 1,4-dihydropyridin-del.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et dihydropyridin med formelen:
hvor R 1 er alkyl eller alkoksyalkyl hver med opp til 6 karbon-at orne r ; R 2 og R 3, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl med opp til 6 karbonatomer; Benzenring A har én eller flere substituenter valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl og alkyl med opp til 6 karbonatomer eller har substituenten
knyttet til 2- og 3-stillingene (dvs. under dannelse av en benzo-2,1,3-oksadiazol-kjerne);
Ar er fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl eller indenyl som er usubstituert eller som har én eller flere substituenter valgt.fra halogen, trifluormetyl, hydroksy, amino, nitro, karbamoyl og cyano, og alkyl, alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkoksyalkoksy, alkyltio, alkanoyl, karbamoylalkyl og alkanoylamino hver med opp til 6 karbonatomer;
eller Ar er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen er mettet eller umettet og hvor ringen er usubstituert eller har én eller flere substituenter valgt fra okso, halogen, trifluormetyl, fenyl og morfolino, og alkyl og alkoksy hver med opp til 6 karbonatomer, og arylalkyl med opp til 12 karbonatomer, og hvor ringen også kan være kondensert til en benzenring, Ar er bundet til resten av molekylet enten fra den heterocykliske ring eller fra den
kondenserte benzenring;
p er 0 eller 1;
X er -0- eller -NH-;
Y er en rett eller forgrenet alkylenkjede med 2-12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt med én eller to grupper valgt fra oksygen (-0-), svovel (-S-), imino og substituert
4 4
imino (-NR hvor R er hydrogen, alkyl eller alkanoyl hver med opp til 10 karbonatomer, fenyl eller aralkyl med opp til 12 karbonatomer), fenylen, substituert fenylen, pyridylen, cykloalkylen med opp til 6 karbonatomer, 1,4-piperazindiyl, 1,4-piperidindiyl og amido (-C0NH- eller -NHC0-) grupper; eller et syreaddisjonssalt derav.
Dihydropyridin-derivatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har minst to asymmetriske karbonatomer, nemlig karbonatomet på -CHOH-gruppen i alkanolaminkjeden og karbonatomet i dihydropyridinkjernens 4-stilling, og kan derfor fore-komme i racemiske og optisk aktive former. Det er underforstått at denne oppfinnelse omfatter både den racemiske form av dihydropyridin-derivatet og enhver optisk aktiv form som er i besittelse av antihypertensiv virkning. Hvorledes en racemisk forbindelse spaltes i optisk aktive former og hvorledes den antihypertensive virkning av disse former bestemmes, antas å være alminnelig kjent. Den beta-adrenerge blokkerende virkning er i alminnelighet størst i den optisk aktive form som har "S" absolutt konfigurasjon av den nevnte -CHOH-gruppe
i alkanolaminkjeden når p er 1, og "R" absolutt konfigurasjon når p er 0.
12 3 4
En passende betydning for R , R , R , R eller en substituent i benzenring A eller Ar når disse grupper er alkyl, er for eksempel metyl, etyl eller isopropyl.
En passende betydning for R 1 når den er alkoksyalkyl, er for eksempel metoksyetyl, etoksyetyl eller propoksyetyl.
En passende halogensubstituent i benzenring A eller i Ar, er for eksempel fluor, klor eller brom.
En passende betydning for alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkoksyalkoksy, alkyltio, karbamoylalkyl eller alkanoylamino-substituenten i Ar, er for eksempel allyl, metoksy, etoksy, isopropoksy, allyloksy, metoksyetoksy, metyltio, karbamoyl-
metyl eller acetamido.
En passende betydning for R 4 når den er alkanoyl, eller for en alkanoylsubstituent i Ar, er for eksempel formyl, acetyl eller benzoyl.
4
En passende betydning for R når den er aralkyl, eller for en aralkylsubstituent i Ar, er for eksempel benzyl.
En passende betydning for Ar når den er en heterocyklisk enten enkeltring eller benzokondensert ring er, for eksempel, 4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-yl, 1-metyl-4-indolyl, 2-okso-1,2,3,4-tetrahydro-5-kinolyl, 4-indolyl, 4-karbazolyl, 4-benzo[b]tienyl, 5-benzo[1,4]dioksanyl, 3-cyano-2-pyridyl eller 4-oksokroman-8-yl.
En passende betydning for Y er for eksempel et rettkjedet alkylen med formelen (~CH2)n-'nvor n er et heltall fra 2 til 12;
eller -(CHJ C(CH,)0-;
2 mil
eller -(CH2)m"NH-(CH2)R-
-(CH2)m-N(CH3)-(CH2)n-
-(CH2)m-0-(CH2)n-
-(CH-) -CONH-(CH0) -
2 m 2 n
hvor m og n, som kan være like eller forskjellige, hver er 2, 3, 4 eller 5;
-CH2CONH(CH2)n-hvor n er 2, 3, 4 eller 5;
og hvor m og n, som kan være like eller forskjellige, hver er 1, 2, 3 eller 4 og hvor dobbeltbindingene i den karbocykliske ring er valgfrie (dvs. cykloheksylen-bis-alkylen eller fenylen-bis-alkylen).
Et passende syreaddisjonssalt av dihydropyridin-derivatet fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er for eksempel et salt av uorganiske syrer, for eksempel hydroklorid, hydrobromid, fosfat eller sulfat, eller et salt av organiske syrer, for eksempel oksalat, laktat, succinat, tartrat, acetat, salicylat, citrat, benzoat, beta-naftoat eller adipat.
Et foretrukket dihydropyridin fremstillet i henhold til oppfinnelsen har den ovenfor angitte formel, hvor R i er alkyl eller alkoksyalkyl hver med opp til 4 karbonatomer, R 2 og R<3>begge er metyl, benzenring A har én eller to substituenter valgt fra fluor og klor eller har en cyano-, nitro-, trifluormetyl- eller metyl-substituent, eller har substituenten 2,3 =N-0-N=, Ar er fenyl som er usubstituert eller har én eller to klor- eller metyl-substituenter, eller en fluor-, klor-, nitro-, karbamoyl-, cyano-, metyl-, metoksy-, etoksy-,metoksyetoksy-, acetyl-, karbamoylmetyl- eller acetamido-substituent, eller Ar er usubstituert naftyl eller tetrahydronaftyl, eller Ar er 1,4-benzodioksan-5-yl, 4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-yl, 4-indolyl eller 4-oksokroman-8-yl; p er 0 eller 1;
X er -NH- og Y er et rettkjedet alkylen med 2-12 karbonatomer, eller et forgrenet alkylen med 2-6 karbonatomer, eller et rettkjedet alkylen med 2-12 karbonatomer som kan være avbrutt med en oksygen-, imino-, alkylimino-, aralkylimino-, fenylen-, cykloheksylen- eller amido-gruppe, eller som er avbrutt av to oksygengrupper; eller et syreaddisjonssalt derav.
Et annet foretrukket dihydropyridin fremstillet i.henhold til oppfinnelsen, har den ovenfor angitte formel, hvor R 1 , R 2, R 3, ring A og Ar har de betydninger som er angitte i siste avsnitt ovenfor, hvor p er 1, X er -0- og Y er et rettkjedet alkylen med 2-12 karbonatomer som er avbrutt med en imino-, alkylimino-, aralkylimino-, fenylen-, cykloheksylen- eller amido-gruppe;
eller et syreaddisjonssalt derav.
Et særlig foretrukket dihydropyridin fremstillet i henhold til oppfinnelsen er som beskrevet i ett av de to siste avsnitt ovenfor, hvor R 1 er metyl eller etyl, ring A har en 2- eller 3-nitro- eller 2-fluor-, 2-klor-, 2-trifluormetyl-eller 2-metyl-substituent, Ar er fenyl som er usubstituert eller har en 2-klor-, 2-cyano- eller 2-metoksy-substituent, eller Ar er usubstituert naftyl eller 1,4-benzodioksan-5-yl,
og p er 1.
Bestemte dihydropyridin-derivater fremstillet i henhold til oppfinnelsen fremgår av senere følgende eksempler. Av disse er følgende forbindelser foretrukket: metyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenyl-5-[3-[N-(2-[2-hydroksy-3-fenoksypropylamino]etyl)karbamoyl]propoksykarbonyl]-pyridin-3-karboksylat; metyl-5-N-[5-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)pentyl]-karbamoyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat; metyl-4-o-klorfenyl-1,4-dihydro-5-N-[5-(2-hydroksy-3-o-metoksyfenoksypropylamino)pentyl]karbamoyl-2,6-dimetylpyridin-3- karboksylat; metyl-1,4-dihydro-5-N-[5-(2-hydroksy-2-o-metoksyfenyletyl-amino)pentyl]karbamoyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat; mety1-4-o-klorfenyl-1,4-dihydro-5-N-[3-(2-hydroksy-3-fenoksy-propylaminometyl)benzyl]karbamoyl-2,6-dimetylpyridin-3-karboksylat; mety1-4-(2-klor-6-fluorfenyl)-5-N-[3-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylaminometyl)benzyl]karbamoyl-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3-karboksylat;
2- [3-[2-(2-hydroksy-3-fenoksypropylamino)etyl]fenyl]etyl-4-o-klorfenyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetylpyridin-3- karboksylat; og
4- [N-5-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksy-propylamino)pentyl-karbamoyl]-buty1-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat.
Dihydropyridin-derivatene kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved en hvilken som helst kjemisk prosess som egner seg for fremstilling av analoge kjemiske forbindelser.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av et dihydropyridin-derivat består i omsetning av et amin med formelen:
1 2 3 hvor A, R , R , R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger, med et epoksyd med formelen: hvor Ar og p har de ovenfor angitte betydninger, eller, når p er 0, omsetning av epoksydet med et halogenketon med formelen:
hvor Ar har den ovenfor angitte betydning og Hal står for en halogengruppe, for eksempel brom, hvorpå det oppnådde aminoketon reduseres, for eksempel med natriumborhydrid.
Omsetningen kan foretas i et alkoholisk fortynnings-eller oppløsningsmiddel, for eksempel i isopropanol, ved temperaturer opp til kokepunktet for dette.
En annen foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av et dihydropyridin-derivat hvor gruppen -Y- er alkylen med de ovenfor angitte avbrudd, består i å forene de to molekyldelene i avbruddsstedet for Y. Når for eksempel Y er alkylen avbrutt av en amidogruppe -CONH-, omfatter fremgangsmåten reaksjonen av en syre med formelen:
1 2 3
hvor A, R , R , R og X har de ovenfor angitte betydninger, eller et aktivert derivat derav, med et amin med formelen:
H2N-Y<2->NHCH2CHOH(CH20)pAr
hvor Ar og p har de ovenfor angitte betydninger, og hvor Y
2 12
og Y er valgt slik at -Y -CONH-Y - har den betydning som ovenfor er angitt for Y.
En tredje fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et dihydropyridin, består i omsetning av en syre med formelen:
1 2 3 hvor A, R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller et aktivert derivat derav, med en alkohol eller amin med formelen:
hvor Ar, p, X og Y har de ovenfor angitte betydninger.
En fjerde fremgangsmåte for fremstilling av et dihydropyridin, består i omsetning av en forbindelse med formelen:
1 2 3 hvor A, R , R , R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger og hvor Z står for en utskiftbar gruppe, med et amin med formelen:
hvor Ar og p har de ovenfor angitte betydninger.
En passende betydning for Z er for eksempel en halogengruppe, for eksempel en brom- eller klorgruppe, eller en sulfonyloksygruppe, for eksempel en metansulfonyloksygruppe eller p-toluensulfonyloksygruppe.
En femte fremgangsmåte for fremstilling av et dihydropyridin, består i omsetning av et aldehyd med formelen:
hvor A har den ovenfor angitte betydning, med et aminokrotonat med formelen: hvor R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, og et ketosyre-derivat med formelen:
hvor Ar, p, R 3, X og Y har de ovenfor angitte betydninger.
Prosessen kan foretas i et fortynnings- eller oppløsnings-middel ved de høyere temperaturer som vanligvis benyttes for Hantszch-syntesen av dihydropyridiner.
Som nevnt har dihydropyridin-derivatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, antihypertensiv virkning. Dette fremgår av forbindelsens evne til å redusere blodtrykket til en spontant hypertensiv rotte eller en rotte som er hypertensiv som følge av behandling med deoksykortikosteronacetat, eller til en hund som er gjort hypertensiv ved Goldblatfs teknikk ved unilateral nefrektomi og tilstramming av den kontralaterale nyre. Dette er standardtester som benyttes for å påvise antihypertensive virkninger av medikamenter.
Noen av dihydropyridin-derivatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har beta-adrenerge blokkerende egenskaper, noen har blokkerende virkning på den langsomme kalsiumione-kanal og noen, deriblant et foretrukket dihydropyridin-derivat, har begge virkninger. Beta-adrenerg blokkerende virkning kan demonstreres in vivo ved forbindelsens evne til å inhibere isoprenalin-indusert tachykardi hos rotte eller katt, eller in vitro på et marsvin-atrium ved å forskyve dose-resons-kurven overfor isoprenalin mot høyre. Blokkerende virkning av den langsomme kalsiumione-kanal kan demonstreres in vitro ved forbindelsens evne til å redusere spontan kontraksjon i et portvene-preparat fra rotte. Også disse utgjør standardtester som benyttes for å påvise de angitte virkninger.
På grunn av de beta-adrenerge og/eller kalsium-kanal blokkerende egenskaper, kan et dihydropyridin fremstillet i henhold til oppfinnelsen også være egnet ved behandling av hjertelidelser så som angina pectoris og hjertearytmier.
Ved dihydropyridin-derivat-doser som gir effektiv antihypertensiv aktivitet hos rotte eller hund, kan det ikke iakttas symptomer på toksisitet.
Dihydropyridin-derivatene fremstillet i henhold til opp-
finnelsen kan gis til varmblodige dyr, innbefattet mennesket,
i form av et farmasøytisk preparat som inneholder minst ett av de nye dihydropyridin-derivater, eller et syreaddisjonssalt derav, som virkestoff, sammen med et farmasøytisk aksept-abelt fortynnings- eller bæremiddel.
Egnede preparater utgjøres for eksempel av tabletter, kapsler, vandige eller oljebaserte oppløsninger eller suspensjoner, dispergerbare pulvere, spray- eller aerosol-formuleringer.
De farmasøytiske preparatene kan foruten dihydropyridin-derivatet, inneholde ett eller flere medikamenter valgt blant sedativer, for eksempel fenobarbiton, meprobamat, klorpromazin og de sedative benzodiazepinmedikamenter, for eksempel klor-diazepoksyd og diazepam; vasodilaterende midler, for eksempel glyceryl-trinitrat, pentaerytritol-tetranitrat, isosorbid-dinitrat og hydralazin; diuretika, for eksempel klortalidon, bendrofluazid, hydroklortiazid og klortiazid; andre antihypertensive midler, for eksempel reserpin, betanidin og guanetidin; hjertemembran-stabiliserende midler, for eksempel kinidin; midler anvendt ved behandling avParkinson's sykdom og andre muskelskjelvinger, for eksempel benzhexol; kardiotoniske midler, for eksempel digitalispreparater og alfa-adrenerge blokkerende midler, for eksempel fentolamin.
Ved behandling av hjertelidelser, for eksempel angina pectoris og hjertearytmier, eller ved behandling av human hypertensjon, gis dihydropyridin-derivatene i en total peroral dagsdose på mellom 20 mg og 600 mg, eller i en intravenøs dose på mellom 1 mg og 20 mg.
Foretrukne orale doseringformer er tabletter og kapsler som inneholder 10-100 mg, fortrinnsvis 10-50 mg, virkestoff. Foretrukne intravenøse doseringsformer er sterile oppløsninger av dihydropyridin-derivatet eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, med et virkestoff-innhold på 0,05-1 % vekt/volum, fortrinnsvis 0,1 % vekt/volum.
Eksempel 1
En omrørt blanding av 4-[1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyrid-3-yl-karbonyloksy]smørsyre (1,46 g), 1-(2-aminoetylamino)-3-fenoksypropan-2-ol (1,05 g), 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin (0,86 g) og dimetylsulfoksyd (25 ml) ble oppvarmet til 60°C i 24 timer, fortynnet med vann (500 ml), gjort alkalisk med mettet vandig bikarbonatoppløsning (20 ml) og ekstrahert tre ganger med etylacetat (100 ml hver gang). De kombinerte ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet og residuet ble renset ved hurtig-kromatografi (flash chromato-graphy) på en silikagelkolonne (Merck 9385, 200 g) ved bruk av en blanding av etylacetat, metanol og eddiksyre (25:25:1 volumdeler) som eluent. I form av en olje ble det derved oppnådd metyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenyl-5-[3-[N-(2-[2-hydroksy-3-fenoksypropylamino]etyl)karbamoyl]propoksykarbonyl]-pyridin-3-karboksylat-hemihydrat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved elementanalyse og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Elementanalyse
Beregnet for C30<H>38N4o9*iH2°: c'6°/1%; H>6,3%; N, 9,0% Funnet: C, 60,1%; H, 6,4%; N, 8,9%
Protonmagnetisk resonansspektroskopi ( i CDCl.,)
Smørsyre-derivatet som ble benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En kraftig omrørt blanding av 1,4-dihydro-5-metoksy-karbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylsyre (8,3 g), etyl-4-brombutyrat (4,9 g), vannfri kaliumkarbonat (3,5 g) og aceton (200 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer, filtrert, hvorpå filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Vandig 3N natriumhydroksyd-oppløsning (0,3 ml) ble tilsatt til en oppløsning av residuet i etanol (100 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat og den vandige oppløsning fraskilt, surgjort med 1N saltsyre og ekstrahert tre ganger med etylacetat (80 ml hver gang). De' kombinerte ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorpå residuet ble krystallisert fra metanol. Det ble derved oppnådd 4-[1,4-dihydro-5-metoksy-karbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyrid-3-ylkarbonyloksy]-smørsyre, smp. 162-165°C.
Eksempel 2
En blanding av 4-[1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyrid-3-yl-karbonyloksy]smørsyre (2,09 g), 1-(2-aminoetylamino)-3-fenoksypropan-2-ol (1,05 g), 1-hydroksybenzotriazol (0,84 g) , dicykloheksylkarbodiimid (1,13 g) og metylenklorid (500 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18
timer, avkjølt til 0°C og filtrert. Filtratet ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (100 ml) og deretter med vann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385, 200 g) ved bruk av en blanding av etylacetat, metanol og konsentrert vandig ammoniumhydroksyd-oppløsning (90:10:3 volumdeler) som eluent. I form av en olje ble det derved oppnådd metyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenyl-5-[3-[N-(2-[2-hydroksy-3-fenoksypropylamino]-etyl)karbamoyl]propoksykarbonyl]pyridin-3-karboksylat, som var identisk med produktet beskrevet i Eksempel 1.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt ved
bruk av en passende dihydropyridin-3-yl-karbonyloksy-alkansyre og den passende 1 -(omega-aminoalkylamino)-3-aryloksypropan-2-ol som utgangsmaterialer, hvorved forbindelsene beskrevet i den etterfølgende tabell ble oppnådd som oljer. Forbindelsenes struktur ble bekreftet ved elementanalyse og protonmagnetisk resonansspektroskopi:
Alkansyre-utgangsmaterialene ble fremstillet etter en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i annen del av Eksempel 1, ved å gå ut fra en passende dihydropyridin-3-karboksylsyre og den passende halogenalkanoat-ester. De av mellomproduktene som blekarakterisert vedderes smeltepunkt, hadde formelen:
Eksempel 3
En oppløsning av metyl-5-(N-5-aminopentylkarbamoyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat (2,08 g) og 1-o-cyanofenoksy-2,3-epoksypropan (0,87 g) i isopropanol (20 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer og deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av en blanding av etylacetat, etanol og trietylamin (80:20:3 volumdeler) som eluent. I form av en olje ble det derved oppnådd metyl-5-N-[5-(3-o-cyano-fenoksy-2-hydroksypropylamino)pentyl]karbamoyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved elementanalyse og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Elementanalyse
Beregnet for: C^H^N^: C, 60,2%; H, 6,5%; N, 11,3% Funnet: C, 60,3%; H, 6,3%; N, 11,7%
Protonmagnetisk resonansspektroskopi (i CDCl^)
Karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Dicykloheksylkarbodiimid (22,7 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av 1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylsyre (33,2 g) og 1-hydroksy benzotriazol (14,85 g) i dimetylformamid (300 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, filtrert, hvorpå filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med etylacetat, blandingen filtrert og filtratet inndampet til tørrhet, hvorpå prosedyren ble gjentatt inntil det ikke dannet seg mer bunnfall. Residuet etter den siste inn-dampning krystalliserte og ga benzotriazol-1-yl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat, smp. 173-176°C.
En oppløsning av ovennevnte forbindelse (15,9 g) i metylenklorid (50 ml) ble langsomt tilsatt til en omrørt, iskald oppløsning av pentametylen-1,5-diamin (50 ml), og blandingen ble omrørt og fikk i løpet av 2 timer anta romtemperatur og ble deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av en blanding av toluen, etanol, etylacetat og vandig ammoniumhydroksyd (spesifikk vekt 0,88)
(12:7:4:2 volumdeler) som eluent. I form av en olje ble det derved oppnådd metyl-5-(N-5-aminopentylkarbamoyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat.
Eksempel 4
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 ble gjentatt ved å benytte et passende 5-aminoalkylkarbamoyl-1,4-dihydropyridin og det passende aryloksyepoksypropan eller aryloksiran som utgangsmaterialer, hvorved forbindelsene angitt i den etter-følgende tabell ble oppnådd som oljer. Forbindelsenes struktur ble bekreftet ved protonmagnetisk resonansspektroskopi og ved elementanalyse eller massespektroskopi:
Karboksylat-utgangsmaterialene for denne fremgangsmåte ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i annen del av Eksempel 3, ved bruk av en passende 1,4-dihydro-5-alkoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-arylpyridin-3-karboksylsyre, hydroksybenzotriazol og det passende diamin. Disse er alle kjente forbindelser, bortsett fra N-benzyl-N,N-bis-(2-aminoetyl)amin, som ble oppnådd ved omsetning av N,N-bis-(2-aminoetyl)amin (21,6 g) med ftalsyre-anhydrid (59,2 g) i dimetylformamid (500 ml) ved 100°C i 30 minutter, deretter omsetning av det oppnådde N,N-bis-(2-ftalimidoetyl)amin (smp. 181-182°C, 7,26 g) med benzylklorid (2,4 ml), kaliumkarbonat (2,8 g) og kaliumjodid (3,36 g) i dimetylformamid (100 ml) ved 120°C i 4 timer og påfølgende fjerning av ftalyl-beskyttelsesgruppene fra N-benzyl-N,N-bis-(2-ftalimidoetyl)amin (smp. 134-136°C, 4,53 g) som derved ble oppnådd, ble omsatt med hydrazinhydrat (6 ml) i etanol (100 ml) ved romtemperatur.
Eksempel 5
En blanding av metyl-5-(N-5-aminopentylkarbamoyl)-4-o-klorfenyl-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3-karboksylat (Eksempel 3; 2,02 g), o-metoksyfenacylbromid (0,57 g) og dioksan (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Natriumborhydrid (0,6 g) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 15 minutter, hvorpå blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer og deretter justert til pH 1 med konsentrert saltsyre. Blandingen ble inndampet til tørrhet og residuet renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av en blanding av etylacetat, metanol og konsentrert vandig ammoniumhydroksydoppløsning (80:20:3 volumdeler) som eluent. I form av en olje ble det derved oppnådd metyl-4-o-klorfenyl-1,4-dihydro-5-N-[5-(2-hydroksy-2-o-metoksyfenyletyl-amino)pentyl]karbamoyl-2,6-dimetylpyridin-3-karboksylat-hydrat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved følgende data for elementanalyse og protonmagnetisk resonansspektroskopi: Elementanlyse
Beregnet for C30H3gN3O5Cl-H20: C, 62,75%; H, 7,0%; N, 7,3%; Funnet: C, 62,5%; H, 6,9%; N, 7,2%
Protonmagnetisk resonansspektroskopi (i CD^SOCD^+CD^COOD)
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt ved å benytte et passende amin og passende fenacylbromid som utgangsmaterialer, hvorved forbindelsene beskrevet i den etter-følgende tabell ble oppnådd i form av oljer. Forbindelsenes struktur ble bekreftet som angitt ovenfor:
Ar
2-metoksyfenyl
4-nitrofenyl
Eksempel 6
En oppløsning av benzotriazol-1-yl-5-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-o-trifluormetylpyridin-3-karboksylat (0,5 g) og 1-(5-aminopentyl)amino-3-o-cyanofenoksypropan-2-ol (0,57 g) i metylenklorid (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer, vasKet med vann, tørket og inndampet til tørrhet, hvorpå residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av en blanding av toluen, etanol og etylacetat (60:35:20 volumdeler) inneholdende konsentrert vandig ammoniumhydroksydoppløsning, økende fra 1 volumprosent til 2 volumprosent. I form av en olje ble det derved oppnådd etyl-5-N-[5-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropyl-amino)pentyl]karbamoyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-o-trifluor-metylfenylpyridin-3-karboksylat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved elementanalyse, massespektroskopi og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Benzotriazolylesteren benyttet som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: En blanding av 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (3,3 g), 3-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-o-trifluormetyl-fenylpyridin-3-karboksylsyre (8,2 g), dicykloheksylkarbodiimid (5,03 g) og metylenklorid (160 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter filtrert, hvorpå filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med dietyleter og blandingen filtrert. Den ønskede ester ble derved oppnådd som et faststoff, smp. 153-157°C (dekomp.).
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt ved bruk av en passende benzotriazolylester og et passende amin som utgangsmaterialer, hvorved forbindelsene beskrevet i den etter-følgende tabell ble oppnådd som oljer. Forbindelsenes struktur ble bekreftet ved hjelp av de ovenfor angitte metoder:
Eksempel 7
En blanding av 2-(1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksamido)eddiksyre (0,82 g), dicykloheksylkarbodiimid (0,66 g), 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (0,283 g), 1-(2-aminoetyl)amino-3-fenoksypropan-2-ol (0,44 g) og metylenklorid (20 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter filtrert, hvorpå filtratet ble vasket to ganger med 10 % (vekt/volum) vandig natriumkarbonat-oppløsning og én gang med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble først renset ved middels trykks væskekromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av en blanding av etylacetat, metanol og konsentrert vandig ammoniumhydroksyd-oppløsning (80:20:5 volumdeler) som eluent, og ble tilslutt renset ved preparativ tykkskikt-kromatografi på silikagel-plater (20 x 20 cm, 20 mm tykkelse) ved bruk av en blanding av toluen, etanol, etylacetat og konsentrert vandig ammonium-hydroksydoppløsning (60:35:20:10 volumdeler) som eluent. I form av en olje ble det derved oppnådd metyl-1,4-dihydro-5-N-[N-[2-(2-hydroksy-3-fenoksypropylamino)etyl]karbamoylmetyl]-karbamoyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved elementanalyse, massespektroskopi og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Eddiksyre-derivatet benyttet som utgangsmateriale ble oppnådd ved omsetning av 5-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylsyre (1,25 g) , dicykloheksylkarbodiimid (0,74 g), 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (0,49 g) , etylglycinat-hydroklorid (0,51 g) og trietylamin (0,36 g) i metylenklorid (30 ml) ved romtemperatur i 24 timer, etterfulgt av hydrolyse av den oppnådde etylester (1,4 g) med vandig 1N natriumhydroksyoppløsning (33 ml) og etanol (4 ml) ved romtemperatur i 18 timer.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt ved å benytte en passende alkansyre og den passende 1 -(2-aminoetyl-amino)-3-aryloksypropan-2-ol som utgangsmaterialer, hvorved forbindelsene beskrevet i den etterfølgende tabell ble oppnådd som oljer. Forbindelsenes struktur ble bekreftet ved de ovenfor angitte metoder.
Eksempel 8
En grundig blanding av 1-amino-3-fenoksypropan-2-ol
(0,31 g) og 2-[3-(2-brometyl)fenyl]etyl-1,4-dihydro-5-metoksy-karbonyl-2,6-dimety1-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat (1,0 g) ble smeltet og holdt ved 100°C i 16 timer, avkjølt og omrørt med metylenklorid (20 ml), hvorpå blandingen ble filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av en blanding av etylacetat, metanol og konsentrert vandig ammoniumhydroksyd (90:10:3 volumdeler) som eluent. I form av en olje ble det derved oppnådd 2-[3-(2-hydroksy-3-fenoksypropylamino)etyl]fenyl]etyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimety1-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat-hydrat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved elementanalyse og protonmagnetisk resonansspektroskopi som ga følgende data:
Elementanalyse
Beregnet for C35H39N3°8 'H20:<C>'65'8%'' H'6,3%; N, 6,6%; Funnet: C, 65,8%; H, 6,3%; N, 6,5%
Protonmagnetisk resonansspektroskopi (i CDCl^)
Dihydropyridin-utgangsmaterialet ble oppnådd ved omsetning av 1,3-di-(2-hydroksyetyl)benzen (5,4 g) og 48 % vandig hydrogenbromidsyre (160 ml) ved 80°C i 16 timer under kontinuerlig toluenekstraksjon av produktet, hvorpå det oppnådde 2-[3-(2-brometyl)fenyl]etanol (4,6 g) ble omsatt med benzotriazol-1-yl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat (Eksempel 3; 6,0 g) ved 100°C i 16 timer.
Fremgangsmåten beskrevet i første avsnitt ovenfor, ble gjentatt ved å benytte en passende dihydropyridinester og den passende 1-amino-3-aryloksypropan-2-ol som utgangsmaterialer, hvorved forbindelsene angitt i den etterfølgende tabell ble oppnådd som oljer. Forbindelsenes struktur ble bekreftet ved hjelp av de ovenfor angitte metoder:
Fremgangsmåten beskrevet i første avsnitt ovenfor ble gjentatt ved bruk av et passende halogenalkyl-dihydropyridin-3-karboksylat og den passende 1 -(omega-aminoetyl)amino-3-aryloksypropan-2-ol som utgangsmaterialer, hvorved forbindelsene beskrevet i den etterfølgende tabell ble oppnådd. Flere av forbindelsene blekarakterisertsom oksalatsalter dannet ved omsetning av den frie base med en eteroppløsning av oksalsyre:
Eksempel 9
En grundig blanding av 1-amino-3-o-cyanofenoksypropan-2-ol (1,15 g) og 6-klorheksyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat (1,35 g) ble smeltet og holdt ved 10 0°C i 4 timer og deretter omrørt med metylenklorid (20 ml), hvorpå blandingen ble filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av en blanding av metylenklorid og metanol (9:1 volumdeler) som eluent. I form av en olje ble det derved oppnådd 6-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)heksyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved protonmagnetisk resonansspektroskopi i CD^SOCD^ved følgende data:
Klorheksyl-pyridin-3-karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Diketen (28,8 ml) ble dråpevis tilsatt til omrørt 6-klor-heksanol som ble oppvarmet til 70°C, og blandingen ble omrørt ved 75°C i 3 timer og deretter destillert under redusert trykk. Det ble derved oppnådd 6-klorheksyl-acetoacetat, kp. 100-102°C/ 0,05 mm Hg.
En blanding av den oppnådde ester (16,5 g) , m-nitrobenz-aldehyd (11,3 g) , metylaminokrotonat (8,625 g) og isopropanol (100 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer og deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne
(Merck 9385, 300 g) ved bruk av metylenklorid som eluent. I form av et gult faststoff ble det derved oppnådd 6-klorheksyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenyl-pyridin-3-karboksylat.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor ble gjentatt ved bruk av et passende halogenalkyl-1,4-dihydropyridin-3-karboksylat og den passende 1-amino-3-aryloksypropan-2-ol som utgangsmaterialer, hvorved forbindelsene beskrevet i den etter-følgende tabell ble oppnådd som oljer;. Forbindelsenes struktur ble bekreftet ved elementanalyse og protonmagnetisk resonansspektroskopi:
Eksempel 10
En blanding av 2-[4-(2-aminoetyl)piperazin-1-yl]etyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat (1,6 g), 1-o-cyanofenoksy-2,3-epoksypropan (0,57 g) og isopropanol (20 ml), ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 18 timer, avkjølt og inndampet til tørrhet, hvorpå residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av en blanding av etylacetat, metanol og vandig ammoniumhydroksydoppløsning (spesifikk vekt 0,88) (80:17:3 volumdeler) som eluent. I form av en olje ble det derved oppnådd 2-[4-[2-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropyl-amino)etyl]piperazin-1-yl]etyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat-hydrat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved elementanalyse og protonmagnetisk resonansspektroskopi:
Elementanalyse
Beregnet for Co.H.~H,0o• H~0: C, 59,98%;H, 6,5%; N, 12,3%
0 4 41D Ol
Funnet: C, 59,6%; H, 6,4%; N, 12,1%
Protonmagnetisk resonansspektroskopi (i CD^SOCDt)
Dihydropyridinet benyttet som utgangsmateriale ble oppnådd ved omsetning av N-2-hydroksyetylpiperazin (6,5 g), N-2-brometylftalimid (12,0 g) og kaliumkarbonat (7,0 g) i dimetoksyetan (200 ml) ved romtemperatur i 16 timer og påfølgende omsetning av det oppnådde (2,5 g) 1 -(2-hydroksy- etyl)-4-(2-ftalimidoetyl)-piperazin og benzotriazol-1-yl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat (3,7 g) i dimetoksyetan (50 ml) ved 9 0°C i 16 timer, hvorpå ftalyl-beskyttelsesgruppen ble fjernet ved omsetning med hydrazinhydrat i etanoloppløsning ved romtemperatur .
Fremgangsmåten beskrevet i første avsnitt ovenfor ble gjentatt ved bruk av et passende amin og det passende epoksyd som utgangsmaterialer, hvorved forbindelsene beskrevet i den følgende tabell ble oppnådd som oljer. Forbindelsenes struktur ble bekreftet ved elementanalyse og protonmagnetisk resonansspektroskopi :

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridiner med formelen:
hvor R 1 er alkyl eller alkoksyalkyl hver med opp til 6 karbonatomer ; R 2 og R 3, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl med opp til 6 karbonatomer; benzenring A har én eller flere substituenter valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl og alkyl med opp til 6 karbonatomer, eller har substituenten
knyttet til 2- og 3-stillingene (dvs. under dannelse av en benzo-2,1,3-oksadiazol-kjerne); Ar er fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl eller indenyl som er usubstituert eller har én eller flere substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, hydroksy, amino, nitro, karbamoyl og cyano, og alkyl, alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkoksyalkoksy, alkyltio, alkanoyl, karbamoylalkyl og alkanoylamino hver med opp til 6 karbonatomer; eller Ar er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen er mettet eller umettet og hvor ringen er usubstituert eller har én eller flere substituenter valgt fra okso, halogen, trifluormetyl, fenyl og morfolino, og alkyl og alkoksy hver med opp til 6 karbonatomer, og arylalkyl med opp til 12 karbonatomer og hvor ringen også kan være kondensert til en benzenring, Ar er knyttet til resten av molekylet enten fra den heterocykliske ring eller fra den kondenserte benzenring; p er 0 eller 1; X er -0- eller -NH-; Y er en rett eller forgrenet alkylenkjede med 2-12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt med én eller to grupper valgt fra oksygen (-0-), svovel (-S-), imino og substituert 4 4 imino (-NR hvor R er hydrogen, alkyl eller alkanoyl hver med opp til 10 karbonatomer, fenyl eller aralkyl med opp til 12 karbonatomer), fenylen, substituert fenylen, pyridylen, cykloalkylen med opp til 6 karbonatomer, 1,4-piperazindiyl, 1,4-piperidindiyl og amido (-C0NH- eller -NHC0-) grupper; eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved(a) omsetning av et amin med formelen:
1 2 3 hvor A, R , R , R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger, med et epoksyd med formelen:
hvor Ar og p har de ovenfor angitte betydninger, eller, når p er 0, omsetning av nevnte amin med et halogenketon med formelen:
hvor Ar har den ovenfor angitte betydning og Hal står for en halogengruppe, etterfulgt av reduksjon av det således oppnådde aminoketon; eller(b) for fremstilling av et dihydropyridin hvor gruppen -Y-er alkylen avbrutt med en amidogruppe -CONH-, omsetning av en syre med formelen:
1 2 3 hvor A, R , R , R og X har de ovenfor angitte betydninger, eller et aktivert derivat derav, med et amin med formelen: H2 N-Y <2-> NHCH2 CHOH(CH2 0)pAr hvor Ar og p har de ovenfor angitte betydninger og hvor Y 1 og 2 12 Y er valgt slik at -Y -CONH-Y - har den samme betydning som ovenfor er angitt for Y; eller(c) omsetning av en syre med formelen:
12 3 hvor A, R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller et aktivert derivat derav, med en alkohol eller et amin med formelen: 2 2 p H-X-Y-NHCH„CHOH(CHo 0) -Ar hvor Ar, p, X og Y har de ovenfor angitte betydninger; eller (d) omsetning av en forbindelse med formelen:
12 3 hvor A, R , R , R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger og hvor Z står for en utskiftbar gruppe, med et amin med formelen:
hvor Ar og p har de ovenfor angitte betydninger; eller (e) omsetning av et aldehyd med formelen:
hvor Ar har den ovenfor angitte betydning, med et aminokrotonat med formelen:
hvor R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, og et ketosyre-derivat med formelen:
hvor Ar, p, R 3, X og Y har de ovenfor angitte betydninger.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ' ved fremstilling av en forbindelse hvor R er alkyl eller alkoksyalkyl hver med opp til 4 karbonatomer, R 2 og R 3 begge er metyl, benzenring A har én eller to substituenter valgt fra fluor og klor, eller har en cyano-, nitro-, trifluometyl- eller metyl-substituent, eller 2,3 =N-0-N= substituenten, Ar er fenyl som er usubstituert eller har én eller to klor- eller metyl-substituenter, eller en fluor-, klor-, nitro-, karbamoyl-, cyano-, metyl-, metoksy-, etoksy-, metoksyetoksy-, acetyl-, karbamoylmetyl- eller acetamido-substituent, eller Ar er usubstituert naftyl eller tetrahydronaftyl, eller Ar er 1,4-benzodioksan-5-yl, 4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-yl, 4-indolyl eller 4-oksokroman-8-yl; p er 0 eller 1, X er -NH- og Y er rettkjedet alkylen med 2-12 karbonatomer, eller forgrenet alkylen med 2-6 karbonatomer, eller rettkjedet alkylen med 2-12 karbonatomer som kan være avbrutt med en oksygen-, imino-, alkylimino-, aralkylamino-, fenylen-, cykloheksylen- eller amido-gruppe, eller som er avbrutt med to oksygengrupper; eller et syreaddisjonssalt derav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av en for-12 3 bindelse hvor R , R , R , ring A og Ar har de i krav 2 angitte betydninger, hvor p er 0, X er -O- og Y er rettkjedet alkylen med 2-12 karbonatomer som er avbrutt med en imino-, alkylimino-, aralkylimino-, fenylen-, cykloheksylen- eller amido-gruppe; eller et syreaddisjonssalt derav.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse hvor R i er metyl eller etyl, ring A har en 2- eller 3-nitro-, 2-fluor-, 2-klor-, 2-trifluormetyl- eller 2-metyl-substituent, Ar er fenyl som er usubstituert eller har en 2-klor-, 2-cyano- eller 2-metoksy-substituent, eller Ar er usubstituert naftyl eller 1,4-benzodioksan-5-yl, og p er 1.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av forbindelsene: metyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenyl-5-[3-[N-(2-[2-hydroksy-3-fenoksypropylamino]etyl)karbamoyl]propoksy-karbonyl]pyridin-3-karboksylat, og metyl-5-N-[5-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)pentyl]-karbamoyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av forbindelsene: metyl-4-o-klorfenyl-1,4-dihydro-5-N-[5-(2-hydroksy-3-o-metoksyfenoksypropylamino)pentyl]karbamoyl-2,6-dimetyl-pyridin-3-karboksylat; metyl-1,4-dihydro-5-N-[5-(2-hydroksy-2-o-metoksyfenyletyl-amino)pentyl]karbamoyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat; metyl-4-o-klorfenyl-1,4-dihydro-5-N-[3-(2-hydroksy-3-fenoksy-propy laminometyl )benzyl]karbamoyl-2,6-dimetylpyridin-3-karboksylat og metyl-4 -(2-klor-6-fluorfenyl)-5-N-[3 -(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylaminometyl)benzyl]karbamoyl-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3-karboksylat.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av forbindelsene:
2- [3-[2-(2-hydroksy-3-fenoksypropylamino)etyl]fenyl]ety1-4-o-klorfenyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetylpyridin-
3- karboksylat, og
4- [N-5-(3-o-cyanofenoksy-2-hydroksypropylamino)pentyl-karbamoyl]butyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat.
NO860471A 1985-02-11 1986-02-11 Fremgangsmaate for fremstilling av nye heterocykliske derivater. NO860471L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858503424A GB8503424D0 (en) 1985-02-11 1985-02-11 Heterocyclic derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO860471L true NO860471L (no) 1986-08-12

Family

ID=10574269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860471A NO860471L (no) 1985-02-11 1986-02-11 Fremgangsmaate for fremstilling av nye heterocykliske derivater.

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0194750A1 (no)
JP (1) JPS61246162A (no)
AU (2) AU5397486A (no)
DK (1) DK66086A (no)
ES (1) ES8802026A1 (no)
FI (1) FI860622A (no)
GB (1) GB8503424D0 (no)
GR (1) GR860382B (no)
HU (1) HUT40416A (no)
IL (1) IL77849A0 (no)
NO (1) NO860471L (no)
PT (1) PT82021B (no)
WO (1) WO1986004581A1 (no)
ZA (1) ZA86997B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8403866D0 (en) * 1984-02-14 1984-03-21 Recordati Chem Pharm Diphenylalkylaminoalkyl esters
US4994476A (en) * 1984-10-31 1991-02-19 Bristol-Myers Company Dihydropyridin-3,5-dicarboxylates incorporating aryloxypropanolamine moieties
EP0254682A1 (de) * 1986-07-22 1988-01-27 Ciba-Geigy Ag Neue Phenoxyaliphatylphenylenoxyalkylester und -amide
EP0276552A1 (en) * 1986-12-08 1988-08-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. 1,4-dihydropyridine derivatives and their production
US5468746A (en) * 1988-07-29 1995-11-21 Zambon Group S.P.A. Compounds active on the cardiovascular system
IT1229118B (it) * 1988-07-29 1991-07-22 Simes Composti attivi sul sistema cardiovascolare che presentano sia la struttura dei beta-bloccanti sia una porzione calcio-antagonista
EP0352863A3 (en) * 1988-07-29 1990-08-22 ZAMBON GROUP S.p.A. 1,4-dihydropyridine dicarboxylic acid derivatives
DE69131444T2 (de) * 1990-11-30 1999-12-23 Fujirebio Inc., Tokio/Tokyo Optisch aktive 1,4-Dihydropyridinderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4131346A1 (de) * 1991-09-20 1993-03-25 Bayer Ag Indolsulfonamid substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPH08502038A (ja) * 1992-07-28 1996-03-05 藤沢薬品工業株式会社 抗高血圧作用を有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造方法
NL1012886C1 (nl) 1999-08-23 2001-02-26 Rephartox 1,4-Dihydropyridine-5-carbonzuuresterderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan.
US20080255134A1 (en) * 2004-11-30 2008-10-16 Artesian Therapeutics, Inc. Cardiotonic Compounds With Inhibitory Activity Against Beta-Adrenergic Receptors And Phosphodiesterase
CN101215258A (zh) * 2008-01-21 2008-07-09 中国药科大学 二氢吡啶类钙拮抗剂化合物及其制备方法与医药用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1409865A (en) * 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
JPS60156671A (ja) * 1984-01-25 1985-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
WO1986004581A1 (en) 1986-08-14
ES8802026A1 (es) 1988-03-16
GR860382B (en) 1986-05-29
PT82021A (en) 1986-03-01
AU5339386A (en) 1986-08-14
HUT40416A (en) 1986-12-28
ES551843A0 (es) 1988-03-16
DK66086A (da) 1986-08-12
EP0194750A1 (en) 1986-09-17
GB8503424D0 (en) 1985-03-13
FI860622A (fi) 1986-08-12
ZA86997B (en) 1986-12-30
FI860622A0 (fi) 1986-02-11
AU5397486A (en) 1986-08-26
DK66086D0 (da) 1986-02-11
PT82021B (en) 1987-12-16
IL77849A0 (en) 1986-08-31
JPS61246162A (ja) 1986-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4892875A (en) Substituted heterocyclylalkyl esters of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acids
US4707486A (en) Diaryl piperidine containing esters of 1,4-dihydropyridines and coronary therapeutic use
KR920005742B1 (ko) 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법
NO860471L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye heterocykliske derivater.
KR880000180B1 (ko) 디하이드로 피리딘의 제조방법
GB2036722A (en) 2-Methyl-dihydropyridines
JPS61257983A (ja) １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物
US5017586A (en) 5-dialkylaminomethyl-2-furanomethanol derivatives having anti-hypertensive properties
US4895846A (en) Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moieties
US4873254A (en) 1,4-Dihydropyridines substituted by 3-aryloxy-2-hydroxypropyl amino moiety in the 4-phenyl group
US4994476A (en) Dihydropyridin-3,5-dicarboxylates incorporating aryloxypropanolamine moieties
NO860462L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et dihydropyridin.
US4757071A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases
NO860464L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive dihydropyridinderivater.
JPS62281860A (ja) アルキレンアミノアルキレン　ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト
JPH0314020B2 (no)
US4491582A (en) N-(substituted piperazino)-1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid
JP2866277B2 (ja) アルキレンジアミン誘導体
JP2664941B2 (ja) １，４―ジヒドロピリジン化合物
JPH0710846B2 (ja) ４−置換オキシ−３−ピリジンカルボキサミド化合物
NO860461L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridin-derivater
US4818766A (en) Novel phenoxyaliphatylphenyleneoxyalkyl esters and amides
US5286869A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
JPS6257624B2 (no)
NO860463L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridinderivater med antihypertensive egenskaper.