NO860461L - Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridin-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridin-derivater

Info

Publication number
NO860461L
NO860461L NO860461A NO860461A NO860461L NO 860461 L NO860461 L NO 860461L NO 860461 A NO860461 A NO 860461A NO 860461 A NO860461 A NO 860461A NO 860461 L NO860461 L NO 860461L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
carbon atoms
alkyl
given above
meanings given
Prior art date
Application number
NO860461A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney Brian Hargreaves
Bernard Joseph Mcloughlin
Stuart Dennett Mills
Melvin Joseph Taylor
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO860461L publication Critical patent/NO860461L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Det beskrives et dihydropyridin-derivat med formelen:. 12 3 4 hvor R og R hver er alkyl eller alkoksyalkyl, R og R hver er alkyl, R^ er en alfa-forgrenet alkyl-, alkoksyalkyl-, aryl-alkyl- eller aryloksyalkylkjede, eller acylarainoalkyl, hvor benzenring A har én eller flere substituenter valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl og alkyl, eller har substituenten =N-0-N= knyttet til 5- og 6-stillingene; Ar er fenylen, naftylen, tetrahydronaftylen, indanylen eller pyridylen som er usubstituert eller har én eller flere substituenter, hvor p er 0 eller 1; X er -0- eller -S-; Xer en direkte binding eller -0-, -S-, -NH- eller -NHSO; og hvor Y er en rett eller forgrenet alkylenkjede som eventuelt kan være avbrutt med én eller to grupper valgt fra oksygen, svovel, imino, substituert imino, fenylen, substituert fenylen, pyridylen, cykloalkylen, 1,4-piperazindiyl, 1,4-piperidindiyl og amidogrupper; eller et syreaddisjonssalt derav.Forbindelsene har beta-adrenerge blokkerende egenskaper og/eller blokkerende egenskaper på den langsomme kalsiumione-kanal og kan benyttes ved behandling av hypertensjon.Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Denne oppfinnelse angår nye dihydropyridin-derivater som har antihypertensive egenskaper.
Det er kjent en rekke 2,6-dialkyl-4-aryl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat-derivater som inhiberer bevegelsen av kalsiumioner i det kardiovaskulære system hos varmblodige dyr, og som derved frembringer en antihypertensiv effekt. Den mest benyttede av disse er nifedipin som er dimetyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-o-nitrofenylpyridin-3,5-dikarboksylat.
Det er også kjent mange 1-aryloksy-3-amino-propan-2-ol-derivater som har blokkerende virkninger på beta-adrenerge reseptorer og som også frembringer en antihypertensiv effekt.
To av de mest benyttede av disse er propranolol og atenolol, som er henholdsvis 1 -(naft-1-yloksy)- og 1-p-karbamoylmetyl-fenoksy-3-isopropylaminopropan-2-ol.
Det eneste beskrevne forsøk på å kombinere disse to kjemiske struktur-typer til ett molekyl, er publisert av Merck-forskere i Journal of Medicinal Chemistry, 1981, Vol. 24,
s. 628-631, hvor en 3-amino-2-hydroksypropoksy-substituent ble innført i 4-aryl-substituenten av et 4-aryl-1,4-dihydropyridin-derivat, men uten særlig hell med hensyn til å oppnå en forbindelse med antihypertensive egenskaper av den type for-fatterne var ute etter. Senere, men etter prioritetsdatoen for foreliggende oppfinnelse, er det i US-patent 450052 7, beskrevet lignende forbindelser hvor 3-amino-2-hydroksypropoksy-substituenten er bundet til 4-aryl-substituenten ved gruppen -CH=N-, idet slike forbindelser påstås å ha antihypertensive og beta-adrenerge blokkerende egenskaper.
Vi har funnet at forbindelser med brukbar antihypertensiv virkning kan oppnås ved hensiktsmessig kombinasjon av en 3-aryloksy-2-hydroksypropylamino-del med en 1,4-dihydropyridin-del.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et dihydropyridin med formelen:
hvor R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl eller alkoksyalkyl med opp til 6 karbonatomer;
R 3 og R 4, som kan være like eller forskjellige, hver er
alkyl med opp til 6 karbonatomer;
R 5 er en alfa-forgrenet alkylkjede eller alkoksyalkylkjede som hver kan ha opp til 6 karbonatomer, eller en alfa-forgrenet arylalkylkjede eller aryloksyalkylkjede som hver kan ha opp til 12 karbonatomer, eller acylaminoalkyl hvor acyldelen har opp til 10 karbonatomer og alkyldelen opp til 6 karbonatomer; hvor benzenring A har én eller flere ytterligere substituenter valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl og alkyl med opp til 6 karbonatomer, eller har substituenten
=N-0-N=
knyttet til 5- og 6-stillingene (dvs. under dannelse av en benzo-2,1,3-oksadiazol-kjerne);
Ar er fenylen, naftylen, tetrahydronaftylen, indanylen eller pyridylen som er usubstituert eller har én eller flere substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, hydroksy, amino, nitro, karbamoyl og cyano, og alkyl, alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkoksyalkoksy, alkyltio, alkanoyl, karbamoylalkyl og alkanoylamino som hver kan ha opp til 6 karbonatomer;
p er 0 eller 1;
X er -O- eller -S-;
X i er en direkte binding eller -0-, -S-, -NH- eller -NHS02-;
og hvor Y er en rett eller forgrenet alkylenkjede med 1-12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt med én eller to
grupper valgt fra oksygen (-0-), svovel (-S-), imino og sub-
6 6
stituert imino (-NR hvor R er hydrogen, alkyl eller alkanoyl som hver kan ha opp til 10 karbonatomer, fenyl eller aralkyl med opp til 12 karbonatomer), fenylen, substituert fenylen, pyridylen, cykloalkylen med opp til 6 karbonatomer, 1,4-piperazindiyl, 1,4-piperidindiyi og amido (-CONH- eller -NHC0-) grupper;
eller et syreaddisjonssalt derav.
Dihydropyridin-derivatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan ha minst to asymmetriske karbonatomer, nemlig karbonatomet på -CHOH-gruppen i alkanolamin-kjeden og, når R-i
2 3 4
og R , eller R og R , er forskjellige, karbonatomet i dihydro-pyridinkjernens 4-stilling, og kan derfor forekomme i racemiske og optisk aktive former. Det er underforstått at denne oppfinnelse omfatter både den racemiske form av dihydropyridin-derivatet og enhver optisk aktiv form som er i besittelse av antihypertensiv virkning. Hvorledes en racemisk forbindelse spaltes i optisk-aktive former og hvorledes den antihypertensive virkning av disse former bestemmes, antas å være alminnelig kjent. Den beta-adrenerge blokkerende virkning er i alminnelig-het størst i den optisk-aktive form som har "S" absolutt konfigurasjon av den nevnte -CHOH-gruppe i alkanolamin-kjeden når p er 1, og "R" absolutt konfigurasjon når p er 0.
En passende betydning for r\R , R"^, R , R^ eller en substituent i benzenring A eller Ar når disse grupper er alkyl, er for eksempel metyl, etyl eller isopropyl.
1 2
En passende betydning for R eller R når de står for alkoksyalkyl, er for eksempel metoksyetyl, etoksyetyl eller propoksyetyl.
En passende betydning for R 5er for eksempel isopropyl, s-butyl, t-butyl, 2-hydroksy-1,1-dimetyletyl, 2-hydroksy-1-metyletyl, 1-metyl-3-fenylpropyl, 1-metyl-2-fenoksyetyl eller 2-isobutyramidoetyl.
En passende halogensubstituent i benzenringen A eller i Ar, er for eksempel fluor, klor eller brom.
En passende betydning for alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkoksyalkoksy, alkyltio, karbamoylalkyl eller alkanoylamino-substituent i Ar, er for eksempel allyl, metoksy, etoksy, isopropoksy, allyloksy, metoksyetoksy, metyltio, karbamoyl-metyl eller acetamido.
En passende betydning for R når den er alkanoyl, eller for en alkanoylsubstituent i Ar, er for eksempel formyl, acetyl eller benzoyl.
En passende betydning for R når den er aralkyl, eller for en aralkylsubstituent i Ar, er for eksempel benzyl.
En passende betydning for Y er for eksempel et rettkjedet alkylen med formel (-CH2)n-, hvor
n er et heltall fra 1 til 12;
eller -(CH2)mC(CH-j)2~;
eller -(CH~) -NH-(CH-) -
2 m 2 n
-(CH2)m-N(CH3)-(C<H>2)n<->
-<CH2)m-0-(CH2)n-
hvor m og n, som kan være like eller forskjellige, hver er 2, 3, 4 eller 5;
-(CH„) NHCO(CH„) -
2 m 2 n
hvor m er 2, 3, 4 eller 5 og n er 1, 2 eller Sj-
og hvor m og n, som kan være like eller forskjellige, hver er 1, 2, 3 eller 4 og hvor dobbeltbindingene i den karbocykliske ring er valgfrie (dvs. cykloheksylen-bis-alkylen eller fenylen-bis-alkylen).
Et foretrukket dihydropyridin-derivat er en forbindelse med formelen:
1 2 5
hvor R og R enten begge er metyl eller etyl, hvor R er isopropyl eller t-butyl og hvor -Y-X i- enten er -(CH2)mNHCOCH2-eller -(CH2) -0-, hvor m og n hver er 3, 4, 5 eller 6, eller et syreaddisjonssalt derav. Et spesielt foretrukket dihydro-pyridinderivat har den sistnevnte formel, hvor R 5 er isopropyl og m er 3 eller 4 og n er 5 eller 6.
Passende syreaddisjonssalter av dihydropyridin-derivatet fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er for eksempel salter av uorganiske syrer, for eksempel hydroklorid, hydrobromid, fosfat eller sulfat eller salter av organiske syrer, for eksempel oksalat, laktat, succinat, tartrat, acetat, salicylat, citrat, benzoat, beta-naftoat eller adipat.
Bestemte dihydropyridin-derivater fremstillet i henhold til oppfinnelsen fremgår av senere følgende eksempler. Av disse er en foretrukket forbindelse dimetyl-4-[2-[4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenylacetamidobutoksy]-5-nitrofenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-pyridin-3,5-dikarboksylat.
Dihydropyridin-derivatene kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved en hvilken som helst kjemisk prosess som egner seg for fremstilling av analoge kjemiske forbindelser.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av et dihydropyridin-derivat består i omsetning av et epoksyd med formelen:
1 2 3 4 1 hvor A, R, R, R, R, X, X , Y, Ar og p har de ovenfor angitte betydninger, med et amin med formelen: hvor R 5 har de ovenfor angitte betydninger, eller, når p er 0, omsetning av aminet med et halogenketon med formelen: 1 2 3 4 1 hvor R, R, R, R, X, X , Y og Ar har de ovenfor angitte betydninger og Hal står for en halogengruppe, for eksempel brom, hvorpå det oppnådde aminoketon deretter reduseres, for eksempel med natriumborhydrid.
Omsetningen kan foretas i et alkoholisk fortynnings-eller oppløsnings-middel, for eksempel i isopropanol, ved temperaturer opp til kokepunktet for dette.
En annen foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av et dihydropyridin-derivat hvor gruppen -Y- er alkylen med de ovenfor angitte avbrudd, består i å forene de to molekyldelene i avbruddsstedet for Y. Når for eksempel Y er alkylen avbrutt av en amidogruppe -NHCO-, omfatter fremgangsmåten reaksjonen av et amin med formelen:
12 3 4 hvor A,R,R,R,R og X har de ovenfor angitte betydninger, med en syre med formelen:
hvor R 5 , X 1, Ar og p har de ovenfor angitte betydninger, eller med et aktivert derivat derav, og hvor Y 1 og Y 2er valgt slik at -Y 1 -NHCO-Y 2- har den betydning som ovenfor er angitt for Y.
En tredje fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et dihydropyridin-derivat hvor X 1 er for-skjellig fra en direkte binding, består i omsetning av en forbindelse med formelen:
12 3 4 hvor A, R , R , R , R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger og hvor Z står for en substituerbar gruppe, med en forbindelse med formelen: H-X<1->Ar(0CHo) CHOHCH„NHR<5>
2. pZ
hvor R 5 , X 1, Ar og p har de ovenfor angitte betydninger.
Z kan for eksempel være halogen, f.eks. en brom- eller klor-gruppe, eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. en metan-sulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe.
En fjerde fremgangsmåte for fremstilling av et dihydropyridin-derivat består i omsetning av et aldehyd med formelen:
1 5 hvor A, X, X , Y, Ar, p og R har de ovenfor angitte betydninger, med et aminokrotonat med formelen: hvor R 1 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, og et keto-syrederivat med formelen:
2 4
hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger.
Prosessen kan foretas i et fortynnings- eller oppløsnings-middel ved de høyere temperaturer som vanligvis benyttes for Hantszch-syntesen av dihydropyridiner.
Som nevnt har dihydropyridin-derivatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, antihypertensiv virkning. Dette fremgår av forbindelsenes evne til å redusere blodtrykket til en spontant hypertensiv rotte eller en rotte som er hypertensiv som følge av behandling med deoksykortikosteronacetat, eller en hund som er gjort hypertensiv ved Goldblatfs teknikk ved unilateral nefrektomi og tilstramming av den kontralaterale nyre. Dette er standardtester som benyttes for å påvise antihypertensive virkninger av medikamenter.
Noen av de nye dihydropyridin-derivatene har beta-adrenerge blokkerende egenskaper, noen har blokkerende virkning på de langsomme kalsiumione-kanalene og noen, deriblant et foretrukket dihydropyridin-derivat, har begge virkninger. Beta-adrenerg blokkerende virkning kan demonstreres in vivo ved forbindelsens evne til å inhibere isoprenalin-indusert tachy-kardi hos rotte eller katt, eller in vivo på et marsvinatrium ved å forskyve dose-responskurven for isoprenalin mot høyre.Blokkerende virkning på den langsomme kalsiumione-kanal kan demonstreres in vitro ved forbindelsens evne til å redusere spontan kontraksjon i et portvene-preparat fra rotte. Også disse utgjør standardtester som benyttes for å påvise de angitte virkninger.
På grunn av de beta-adrenerge og/eller kalsium-kanal blokkerende egenskaper kan et dihydropyridin fremstillet i henhold til oppfinnelsen, også være egnet ved behandling av hjertelidelser så som angina pectoris og hjertearytmier.
Ved dihydropyridin-derivat-doser som gir effektiv antihypertensiv aktivitet hos rotte eller hund, kan det ikke iakttas symptomer på toksisitet.
Dihydropyridin-derivatene kan gis til varmblodige dyr, innbefattet mennesket, i form av et farmasøytisk preparat som inneholder minst ett av de nye dihydropyridin-derivater, eller et syreaddisjonssalt derav, som virkestoff, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.
Egnede preparater utgjøres for eksempel av tabletter, kapsler, vandige eller oljebaserte oppløsninger eller suspensjoner, dispergerbare pulvere, spray- eller aerosol-formuleringer.
De farmasøytiske preparatene kan foruten dihydropyridin-derivatet, inneholde ett eller flere medikamenter valgt blant sedativer, for eksempel fenobarbiton, meprobamat, klorpromazin og de sedative benzodiazepinmedikamenter, for eksempel klor-diazepoksyd og diazepam; vasodilatorer, for eksempel glyceryl-trinitrat, pentaerytritol-tetranitrat, isosorbid-dinitrat og hydralazin; diuretika, for eksempel klortalidon, bendrofluazid, hydroklortiazid og klortiazid; andre antihypertensive midler, for eksempel reserpin, betanidin og guanetidin; hjertemembran-stabiliserende midler, for eksempel kinidin; midler anvendt ved behandling av Parkinson's sykdom og andre muskelskjelvinger, for eksempel benzhexol; kardiotoniske midler, for eksempel digitalispreparater og alfa-adrenerge blokkerende midler, for eksempel fentolamin.
Ved behandling av hjertelidelser, for eksempel angina pectoris og hjertearytmier, eller ved behandling av human hypertensjon, gis dihydropyridin-derivatene i en total peroral dagsdose på mellom 20 mg og 600 mg, eller i en intravenøs dose på mellom 1 mg og 20 mg.
Foretrukne orale doseringsformer er tabletter og kapsler som inneholder 10-100 mg, fortrinnsvis 10-50 mg, virkestoff. Foretrukne intravenøse doseringsformer er sterile oppløsninger av dihydropyridin-derivatet eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, med et virkestoff-innhold på 0,05-1 % vekt/volum, fortrinnsvis 0,1 % vekt/volum.
Eksempel 1
En blanding av dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-(4-p-hydroksy-fenylacetamidobutyloksy)-5-nitrofenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat (0,56 g), epiklorhydrin (0,73 g), metanol
(5 ml) og 25 % vekt/volum vandig natriumhydroksydoppløsning (0,4 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (30 ml) og mettet vandig natriumklorid-oppløsning (15 ml), hvorpå den organiske fase ble fraskilt,
vasket suksessivt to ganger med 1N natriumhydroksydoppløsning (15 ml hver gang), 1N saltsyre (15 ml) og mettet vandig natriumkloridoppløsning (10 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Den gjenværende gummi ble omrørt med dietyleter og blandingen filtrert.
En blanding av det oppnådde faste dimetyl-4-[2-[4-(p-2,3-epoksypropoksy)fenylacetamidobutyloksy]-5-nitrofenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat (0,5 g), iso-propylamin (5 ml) og isopropanol (15 ml), ble kokt under til-bakeløpskjøling i 8 timer og deretter inndampet til tørrhet, hvorpå residuet ble fordelt mellom etylacetat (30 ml) og vann (20 ml). Den organiske fase ble fraskilt og ekstrahert to ganger med 1N saltsyre (20 ml hver gang). De kombinerte ekstraktene ble gjort basiske med kald 10N natriumhydroksyd og ekstrahert to ganger med etylacetat (30 ml hver gang). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet vandig natrium-kloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med dietyleter, blandingen filtrert og det faste produkt krystallisert fra en blanding av etylacetat og petroleter (kp. 60-80°C) og deretter ytterligere renset ved hurtig-kromatografi (flash cromatography) på en silikagel-kolonne (Merck 9385) , ved bruk av en blanding av etylacetat, metanol og konsentrert ammoniumhydroksydoppløsning (80:20:3, volumdeler). Det oppnådde produkt ble omrørt med en blanding av dietyleter og petroleter (kp. 60-80°C)<*>og blandingen filtrert. Det ble derved oppnådd et fast residuum av dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-[4-p-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)fenylacetamidobutyloksy]-5-nitrofenyl]-2,6-dimetyl-pyridin-3,5-dikarboksylat, smp. 63-67°C (dekomp.).
Dimetylpyridindikarboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd på følgende måte: En omrørt blanding av 5-nitro-salicylaldehyd (8,36 g), kaliumkarbonat (11,04 g) , kaliumjodid (0,2 g), N-(4-brombuty1)-ftalimid (15,6 g) og dimetylformamid (120 ml), ble oppvarmet til 100°C i 48 timer, fortynnet med mettet vandig natriumklorid-oppløsning (1200 ml) og ristet med etylacetat (300 ml). Det faste produkt ble frafiltrert og filtratlagene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (200 ml) og de kombinerte ekstrakter og organiske lag ble vasket tre ganger med mettet vandig natriumkloridoppløsning (100 ml hver gang), tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet og det frafiltrerte faste produkt ble krystallisert fra metanol, hvorved det ble oppnådd 5-nitro-2-(4-ftalimidobutyl-oksy)benzaldehyd, smp. 145-148°C.
En omrørt blanding av det oppnådde aldehyd (5,68 g) , metyl-3-aminokrotonat (1,92 g), metylacetoacetat (1,79 g) og isopropanol (30 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 40 timer og deretter avkjølt, hvorpå væsken ble avdekantert fra den bunnfelte gummi. Væsken ble holdt ved romtemperatur i 18 timer og deretter filtrert, og den bunnfelte gummi ble omrørt med dietyleter, hvoretter blandingen ble filtrert. De kombinerte faste residuer ble krystallisert fra isopropanol, hvilket resulterte i dimetyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-[2-(4-ftalimidobutyloksy)-5-nitrofenyl]pyridin-3,5-dikarboksylat, smp. 119-123°C.
En blanding av den ovenfor oppnådde forbindelse (1,8 g), hydrazinhydrat (1,8 ml) og etanol (35 ml) ble kokt under til-bakeløpsk jøling i 18 timer og deretter avkjølt og holdt ved romtemperatur i 18 timer før filtrering. Filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet krystallisert fra etanol. Det ble derved oppnådd dimetyl-4-[2-(4-aminobutyloksy)-5-nitro-fenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat,
smp. 200-202°C.
En blanding av den ovenfor oppnådde forbindelse (0,5 g), p-hydroksyfenyleddiksyre (0,18 g), 1-hydroksybenzotriazol (0,17 g), dicykloheksylkarbodiimid (0,29 g) og metylenklorid (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter filtrert.Filtratet ble vasket suksessivt to ganger med 1N saltsyre (20 ml hver gang), to ganger med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (20 ml hver gang) og mettet vandig natriumkloridoppløsning (20 ml), filtrert gjennom fase-separasjonspapir og inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med kald etylacetat og blandingen filtrert, hvorpå filtratet ble inndampet til tørrhet. Det oppnådde residuum besto av detønskede dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-(4-p-hydroksyfenylacetamido-butyloksy) -5-nitrofenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat,
som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt med dietyl-1,4-dihydro-4-[2-(3-p-hydroksyfenylacetamidopropoksy)-5-nitrofenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat som utgangsmateriale. Dietyl-1,4-dihydro-4-[2-[3-p-(2-hydroksy-3-iso-propylaminopropoksy)fenylacetamidopropoksy]-5-nitrofenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat ble derved oppnådd som en olje. Strukturen av forbindelsen ble bekreftet ved elementanalyse og protonmagnetisk resonans-spektroskopi.
Utgangsmaterialet ble fremstillet etter en lignende metode som den beskrevet i Eksempel 1, bortsett fra at N-(3-brom-propyl)ftalimid ble benyttet i stedet for N-(4-brombuty1)-ftalimid og at etyl-3-aminokrotonat ble benyttet i stedet for metyl-3-aminokrotonat. Mellomproduktet dietyl-4-[2-(3-amino-propoksy)-5-nitrofenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat hadde smp. 187-190°C etter krystallisasjon fra etanol.
Eksempel 3
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-(5-p-hydroksyfenoksypentyl-oksy)-5-nitrofenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat eller den korresponderende 6-p-hydroksyfenoksyheksyloksyforbindelse som utgangsmateriale. Dette førte henholdsvis til dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-[5-p-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenoksypentyloksy]-5-nitrofenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat og dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-[6-p-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenoksyheksyloksy]-5-nitrofenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat i form av oljer. Strukturen ble for begges vedkommende bekreftet ved elementanalyse og protonmagnetisk resonans-spektroskopi.
Utgangsmaterialene ble fremstillet tilsvarende fremgangsmåten beskrevet i tredje avsnitt av Eksempel 1 under bruk av p-5-brompentyloksyfenol eller p-6-bromheksyloksyfenol i stedet for N-(4-brombutyl)ftalimid. 2-(5-p-hydroksyfenoksypentyl-oksy ) -5-nitrobenzaldehyd har smp. 65-70°C, og 2-(6-p-hydroksy- fenoksyheksyloksy)-5-nitrobenzaldehyd har smp. 100-102°C etter krystallisasjon fra isopropanol.
De oppnådde aldehydene ble deretter omsatt med metyl-3-aminokrotonat og metylacetoacetat i metanoloppløsning på tilsvarende måte som beskrevet i fjerde avsnitt av Eksempel 1. Dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-(5-p-hydroksyfenoksypentyloksy)-5-nitrofenyl]-2,6-dimetylpyridin-3,5-dikarboksylat har smp. 19 7— 198°C etter krystallisasjon fra etanol, og dimetyl-1,4-dihydro-4-[2-(6-p-hydroksyfenoksyheksyloksy)-5-nitrofenyl]-2,6-dimetyl-pyridin-3,5-dikarboksylat har smp. 188-192°C etter krystallisasjon fra isopropanol.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme dihydropyridiner med formelen:
hvor R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl eller alkoksyalkyl med opp til 6 karbonatomer; hvor R 3 og R 4, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl med opp til 6 karbonatomer; hvor R er en alfa-forgrenet alkylkjede eller alkoksyalkylkjede som hver kan ha opp til 6 karbonatomer, eller en alfa-forgrenet arylalkylkjede eller aryloksyalkylkjede, som hver kan ha opp til 12 karbonatomer, eller acylaminoalkyl hvor acyldelen har opp til 10 karbonatomer og alkyldelen har opp til 6 karbonatomer; hvor benzenring A har én eller flere ytterligere substituenter valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl og alkyl med opp til 6 karbonatomer eller har substituenten =N-0-N= knyttet til 5- og 6-stillingene (dvs. under dannelse av en benzo-2,1,3-oksadiazol-kjerne); hvor Ar er fenylen, naftylen, tetrahydronaftylen, indanylen eller pyridylen som er usubstituert eller har én eller flere substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, hydroksy, amino, nitro, karbamoyl og cyano, og alkyl, alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkoksyalkoksy, alkyltio, alkanoyl, karbamoylalkyl og alkanoylamino som hver kan ha opp til 6 karbon atomer; hvor p er 0 eller 1; hvor X er -0- eller -S-; hvor X er en direkte binding eller -0-, -S-, -NH- eller -NHS02 -; og hvor Y er en rett eller forgrenet alkylenkjede med 1-12 karbonatomer, som eventuelt kan være avbrutt med én eller to grupper valgt fra oksygen (-0-), svovel (-S-), imino og substituert imino (-NR 6 , hvor R 6 er hydrogen, alkyl eller alkanoyl, som hver kan ha opp til 10 karbonatomer, fenyl eller aralkyl med opp til 12 karbonatomer), fenylen, substituert fenylen, pyridylen, cykloalkylen med opp til 6 karbonatomer, 1,4-piperazindiyl, 1,4-piperidindiyl og amido (-C0NH - eller -NHC0-) grupper; eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved(a) omsetning av et epoksyd med formelen:
1 2 3 4 hvor A, R, R, R, R, X, X , Y, Ar og p har de ovenfor angitte betydninger, med et amin med formelen:
hvor r <5> har de ovenfor angitte betydninger, eller, dersom p er 0, omsetning av nevnte amin med et halogenketon med formelen:
2 3 4 hvor R, R, R, R,X,X,Y og Ar har de ovenfor angitte betydninger og Hal står for en halogengruppe, etterfulgt av reduksjon av det således oppnådde aminoketon; eller (b) for fremstilling av et dihydropyridin hvor gruppen -Y-er alkylen avbrutt av en amidogruppe -NHCO-, omsetning av et amin med formelen:
12 3 4 hvor A, R , R , R , R og X har de ovenfor angitte betydninger, med en syre med formelen: H02 C-Y <2-> X <1-> Ar(OCH2 )pCHOHCH2 NHR <5> hvor R 5 , X 1, Ar og p har de ovenfor angitte betydninger, 1 2 eller med et aktivert derivat derav, og hvor Y og Y er slik at -Y 1 -NHCO-Y 2har den samme betydning som ovenfor angitt for Y, eller(c) for fremstilling av et dihydropyridin hvor X 1 er for-skjellig fra en direkte binding, omsetning av en forbindelse meci formelen:
12 3 4 hvor A, R , R , R , R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger, og hvor Z står for en substituerbar gruppe, med en forbindelse med formelen: H-X <1-> Ar(0CHo ) CHOHCH- NHR <5> 2 p 2 hvor R^, X <1> , Ar og p har de ovenfor angitte betydninger; eller(d) omsetning av et aldehyd med formelen:
hvor A, X, X 1 , Y, Ar, p og R 5 har de ovenfor angitte betydninger, med et aminokrotonat med formelen:
hvor R 1 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger og et keto-syre-derivat med formelen:
2 4 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse med formelen:
12 5 hvor R og R enten begge er metyl eller etyl, hvor R er isopropyl eller t-butyl og hvor -Y-X i- enten er -(CH2) - NHCOCH2~ eller -(CH2 )n~ 0-, hvor m og n hver er 3, 4, 5 eller 6, eller et syreaddisjonssalt derav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse hvor R 5 er isopropyl og m er 3 eller 4 eller n er 5 eller 6.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av forbindelsen dimetyl-4-[2-[4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenylacetamidobutoksy]-5-nitrofenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-pyridin-3,5-dikarboksylat.
NO860461A 1985-02-11 1986-02-10 Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridin-derivater NO860461L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858503427A GB8503427D0 (en) 1985-02-11 1985-02-11 Basic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO860461L true NO860461L (no) 1986-08-12

Family

ID=10574272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860461A NO860461L (no) 1985-02-11 1986-02-10 Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridin-derivater

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0194047A1 (no)
JP (1) JPS61233666A (no)
AU (1) AU5326586A (no)
DK (1) DK65586A (no)
ES (1) ES8802029A1 (no)
FI (1) FI860617A (no)
GB (1) GB8503427D0 (no)
GR (1) GR860365B (no)
HU (1) HUT40411A (no)
IE (1) IE860267L (no)
IL (1) IL77800A0 (no)
NO (1) NO860461L (no)
PT (1) PT82006B (no)
ZA (1) ZA86813B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4868181A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
EP0276552A1 (en) * 1986-12-08 1988-08-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. 1,4-dihydropyridine derivatives and their production

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2228363A1 (de) * 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1409865A (en) * 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
US4500527A (en) * 1983-06-22 1985-02-19 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive 4[(3-alkylamino-2-hydroxypropyl)-oxyiminomethyl phenyl]-1,4-dihydropyridines
JPS6112662A (ja) * 1984-06-28 1986-01-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体及びその製法

Also Published As

Publication number Publication date
FI860617A0 (fi) 1986-02-11
ZA86813B (en) 1986-11-26
AU5326586A (en) 1986-08-14
PT82006B (en) 1987-12-22
GR860365B (en) 1986-06-03
PT82006A (en) 1986-03-01
DK65586D0 (da) 1986-02-11
IL77800A0 (en) 1986-08-31
ES551846A0 (es) 1988-03-16
DK65586A (da) 1986-08-12
JPS61233666A (ja) 1986-10-17
GB8503427D0 (en) 1985-03-13
EP0194047A1 (en) 1986-09-10
IE860267L (en) 1986-08-11
ES8802029A1 (es) 1988-03-16
HUT40411A (en) 1986-12-28
FI860617A (fi) 1986-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4892875A (en) Substituted heterocyclylalkyl esters of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acids
FI90543B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydropyridiinin johdannaisten valmistamiseksi
US4707486A (en) Diaryl piperidine containing esters of 1,4-dihydropyridines and coronary therapeutic use
KR920005742B1 (ko) 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법
EP0296316B1 (de) 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere
DE3522579C2 (de) Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben
NO860471L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye heterocykliske derivater.
US4937242A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
EP0197488A2 (en) 1,4-Dihydropyiridine derivative, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition as well as the use thereof
US4895846A (en) Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moieties
NO860461L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridin-derivater
NO860464L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive dihydropyridinderivater.
EP0194751B1 (en) Dihydropyridine alkanol amines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH01319479A (ja) ５―アミノメチル―２―フラノメタノールの新規な誘導体、その製造及び使用
NO860462L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et dihydropyridin.
WO1986002640A1 (en) Dihydropyridin-3,5-dicarboxylates incorporating aryloxypropanolamine moieties
NO860463L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridinderivater med antihypertensive egenskaper.
RU2155751C2 (ru) Производные 1,4-дигидропиридина, смесь их изомеров или отдельные изомеры, фармацевтическая композиция на их основе и 2-хлор-3-цианобензальдегид
FI91149B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 2-(aminoalkyylitio)metyyli-1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi
EP0314038A1 (de) Neue Pyrrolidine
JPS6333363A (ja) フェノキシアリファチルフェニレンオキシアルキル化合物