NO860464L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive dihydropyridinderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive dihydropyridinderivater.

Info

Publication number
NO860464L
NO860464L NO860464A NO860464A NO860464L NO 860464 L NO860464 L NO 860464L NO 860464 A NO860464 A NO 860464A NO 860464 A NO860464 A NO 860464A NO 860464 L NO860464 L NO 860464L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
formula
carbon atoms
isopropylaminopropoxy
dihydro
Prior art date
Application number
NO860464A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney Brian Hargreaves
Bernard Joseph Mcloughlin
Stuart Dennett Mills
Melvin Joseph Taylor
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO860464L publication Critical patent/NO860464L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår nye dihydropyridin-derivater som har antihypertensive egenskaper.
Det er kjent en rekke 2,6-dialkyl-4-aryl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat-derivater som inhiberer bevegelsen av kalsiumioner i det kardiovaskulære system hos varmblodige dyr, og som derved frembringer en antihypertensiv effekt. Den mest benyttede av disse er nifedipin, som er dimetyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-o-nitrofenylpyridin-3,5-dikarboksylat.
Det er også kjent mange 1-aryloksy-3-amino-propan-2-ol-derivater som har blokkerende virkninger på beta-adrenerge reseptorer og som også frembringer en antihypertensiv effekt.
To av de mest benyttede av disse er propranolol og atenolol,
som er henholdsvis 1-(naft-1-yloksy)- og 1-p-karbamoylmetyl-fenoksy-3-isopropylaminopropan-2-ol.
Det eneste beskrevne forsøk på å kombinere disse to kjemiske struktur-typer til ett molekyl, er publisert av Merck-forskere i Journal of Medicinal Chemistry, 1981, Vol. 24,
s. 628-631, hvor en 3-amino-2-hydroksypropoksy-substituent ble innført i 4-aryl-substituenten av et 4-aryl-1,4-dihydropyridin-derivat, men uten særlig hell med hensyn til å oppnå en forbindelse med antihypertensive egenskaper av den type for-fatterne var ute etter.
Vi har nå funnet at forbindelser med brukbar antihypertensiv virkning kan oppnås ved hensiktsmessig kombinasjon av en 3-aryloksy-2-hydroksypropylamino-del med en 1,4-dihydropyridin-del.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et dihydropyridin med formelen:
hvor R 1 er alkyl eller alkoksyalkyl som hver har opp til 6 karbonatomer; R 2 og R 3, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl med opp til 6 karbonatomer; R 4 er en alfa-forgrenet alkylkjede eller hydroksyalkylkjede som hver har opp til 6 karbonatomer, eller en alfa-forgrenet arylalkylkjede eller aryloksyalkylkjede hver med opp til 12 karbonatomer, eller acylaminoalkyl hvor acyldelen har opp til 10 karbonatomer og alkyldelen har opp til 6 karbonatomer; benzenring A har én eller flere ytterligere substituenter valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl og alkyl med opp til 6 karbonatomer, eller har substituenten
knyttet til 2- og 3-stillingene (dvs. under dannelse av en benzo-2,1,3-oksadiazol-kjerne);
Ar er fenylen, naftylen, tetrahydronaftylen, indanylen eller pyridylen som er usubstituert eller har én eller flere substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, hydroksy, amino, nitro, karbamoyl og cyano, og alkyl, alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkoksyalkoksy, alkyltio, alkanoyl, karbamoylalkyl og alkanoylamino som hver har opp til 6 karbonatomer;
p er 0 eller 1;
X er -O- eller -NH-;
X 1 er en direkte binding eller -0-, -S-, -NH- eller -NHSC^-;
Y er en rett eller forgrenet alkylenkjede med 1-12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt med én eller to grupper valgt fra oksygen (-0-), svovel (-S-), imino og substituert imino (-NR 5 hvor R 5 er hydrogen, alkyl eller alkanoyl som hver
har opp til 10 karbonatomer, fenyl eller aralkyl med opp til 12 karbonatomer), fenylen, substituert fenylen, pyridylen, cykloalkylen med opp til 6 karbonatomer, 1,4-piperazindiyl, 1,3- eller 1,4-piperidindiyl og amido (-CONH- eller -NHC0-) grupper;
eller et syreaddisjonssalt derav.
Dihydropyridin-derivatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har minst to asymmetriske karbonatomer, nemlig karbonatomet på -CHOH-gruppen i alkanolaminkjeden og karbon atomet i dihydropyridinkjernens 4-stilling, og kan derfor fore-komme i racemiske og optisk aktive former. Det er underforstått at denne oppfinnelse omfatter både den racemiske form av dihydropyridin-derivatet og enhver optisk aktiv form som er i besittelse av antihypertensiv virkning. Hvorledes en racemisk forbindelse spaltes i optisk-aktive former og hvorledes den antihypertensive virkning av disse former bestemmes, antas å være alminnelig kjent. Den beta-adrenerge blokkerende virkning er i alminnelighet størst i den optisk-aktive form som har "S" absolutt konfigurasjon av den nevnte -CHOH-gruppe i alkanolaminkjeden når p er 1, og "R" absolutt konfigurasjon når p er 0.
12 3 5
En passende betydning for R , R , R , R eller en substituent i benzenring A eller Ar når disse grupper er alkyl, er for eksempel metyl, etyl eller isopropyl.
En passende betydning for R 1 nar den star for alkoksyalkyl, er for eksempel metoksyetyl, etoksyetyl eller propoksyetyl.
En passende betydning for R 4 er for eksempel isopropyl, s-butyl, t-butyl, 2-hydroksy-1-metyletyl, 2-hydroksy-1,1-dimetyletyl, 1-metyl-3-fenylpropyl, 1-metyl-2-fenoksyetyl eller 2-isobutyramidoetyl.
En passende halogensubstituent i benzenringen A eller i Ar, er for eksempel fluor, klor eller brom.
En passende betydning for alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkoksyalkoksy, alkyltio, karbamoylalkyl eller alkanoylamino-substituenten i Ar, er for eksempel allyl, metoksy, etoksy, isoprqpoksy, allyloksy, metoksyetoksy, metyltio, karbamoylmetyl eller acetamido.
En passende betydning for R 5 når den er alkanoyl, eller for en alkanoylsubstituent i Ar, er for eksempel formyl, acetyl eller benzoyl.
En passende betydning for R 5 når den er aralkyl eller for en aralkylsubstituent i Ar, er for eksempel benzyl.
En passende betydning for Y er for eksempel et rettkjedet alkylen med formelen (~CH2^n-'hvor
n er et heltall fra 1 til 12;
eller -(CH2)mC(CH3)2~;
eller -(CH2)m~NH-(CH2)n~
-(CH2)m-N(CH3)-(CH2)n-
-(CH2)m-0-(CH2)n-
hvor m og n, som kan være like eller forskjellige, hver er 2, 3, 4 eller 5; hvor m er 2, 3, 4 eller 5 og n er 1, 2 eller 3;
og hvor m og n, som kan være like eller forskjellige, hver er 1, 2, 3 eller 4 og hvor dobbeltbindingene i den karbocykliske ring er valgfrie (dvs. cykloheksylen-bis-alkylen eller fenylen-bis-alkylen).
Et foretrukket dihydropyridin-derivat i henhold til oppfinnelsen er en forbindelse med den ovenfor angitte formel, hvor R er metyl eller etyl, R<2>og R"^ begge er metyl, R<4>er isopropyl, t-butyl, 2-hydroksy-1-metyletyl, 2-hydroksy-1,1-dimetyletyl eller 2-isobutyramidoetyl, benzenring A er 3-nitrofenyl, 2-klorfenyl eller 2,3-diklorfenyl, Ar er 1,4-fenylen eller 1,2-fenylen som kan inneholde en klor- eller metoksysubstituent, eller er 1,5-naftalen, p er 0 eller 1, X er -0-,
Y er -(CH9) - 1som eventuelt kan være avbrutt med -0- og/eller
-NHC0-, og X er en direkte binding eller -0-.
Et spesielt foretrukket dihydropyridin-derivat har den sistnevnte definisjJ on, hvor -YX i- er -(CH„2 ) n-0- eller -(CH2)mNHCOCH2- hvor n er 2, 3, 4, 5, 6 eller 7 og m er 2, 3, 4, 5 eller 6, eller -(CH2) 2~ 0-(CH2)2NHCOCH2-.
Et passende syreaddisjonssalt av dihydropyridin-derivatet fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er for eksempel et salt av en uorganisk syre, for eksempel hydroklorid, hydro-bromid, fosfat eller sulfat, eller et salt av en organisk syre, for eksempel oksalat, laktat, succinat, tartrat, acetat,
salicylat, citrat, benzoat, beta-naftoat eller adipat.
Bestemte dihydropyridin-derivater fremstillet i henhold til oppfinnelsen fremgår av senere følgende eksempler. Av disse er følgende forbindelser foretrukket: 3-[p-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenylacetamido]-propyl-5-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitro-fenylpyridin-3-karboksylat;
3-[p-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenoksy]propyl-5-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat, og de korresponderende 4-[p-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenoksy]butyl, 5-[p-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenoksy]pentyl, 6-[p-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenoksy]heksyl og 5-[4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-3-metoksyfenoksy]pentyl-estere;
3- [5-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)naft-1-yloksy]-propyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenyl-pyridin-3-karboksylat og den korresponderende 5-[5-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)naft-1-yloksy]pentyl-ester;
4- [5-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)naft-1-yloksy]-butyl-5-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenyl-pyridin-3-karboksylat;
2-[p-(1-hydroksy-2-isopropylaminoetyl)fenoksy]etyl-5-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat og den korresponderende 3-[p-(1-hydroksy-2-isopropylaminoetyl)fenoksy]propyl-ester;
4-[p-(1-hydroksy-2-isopropylaminoetyl)fenoksy]butyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat; og
1-[p-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)benzyl]piperidin-3-yl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenyl-pyridin-3-karboksylat.
Dihydropyridin-derivatene kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved en hvilken som helst kjemisk prosess som egner seg for fremstilling av analoge kjemiske forbindelser.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av et dihydropyridin-derivat består i omsetning av et epoksyd med formelen:
12 3 1 hvor A, R , R , R , X, X , Y, Ar og p har de ovenfor angitte 4 4 betydninger, med et amin med formelen R NH2 / hvor R har den ovenfor angitte betydning, eller når p er 0, omsetning av aminet med et halogenketon med formelen:
12 3 1
hvor A, R, R, R, X, X , Y og Ar har de ovenfor angitte betydninger og Hal står for en halogengruppe, for eksempel brom, hvorpå det oppnådde aminoketon reduseres, for eksempel med natriumborhydrid.
Omsetningen kan foretas i et alkoholisk fortynnings- eller oppløsningsmiddel, for eksempel i isopropanol, ved temperaturer opp til kokepunktet for dette.
En annen foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av et dihydropyridin-derivat hvor gruppen -Y- er alkylen med de ovenfor angitte avbrudd, består i å forene de to molekyldelene i avbruddsstedet for Y. Når for eksempel Y er alkylen avbrutt av en amidogruppe -NHCO-, omfatter fremgangsmåten reaksjonen av et amin med formelen:
1 2 3 hvor A, R , R , R og X har de ovenfor angitte betydninger, med en syre med formelen:
hvor X 1 , Ar, p og R 4 har de ovenfor angitte betydninger, eller
1 2
med et aktivert derivat derav, og hvor Y og Y er valgt slik at -Y 1 -NHCO-Y 2- har den betydning som ovenfor er angitt for Y.
En tredje fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et dihydropyridin-derivat, består i omsetning av en syre med formelen:
12 3 hvor A, R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller et aktivert derivat derav, med en alkohol eller et amin med formelen:
hvor R 4 , Ar, p, X, X 1og Y har de ovenfor angitte betydninger.
En fjerde fremgangsmåte for fremstilling av et dihydropyridin-derivat i henhold til oppfinnelsen, hvor X ikke er en direkte binding, består i omsetning av en forbindelse med formelen:
1 2 3 hvor A, R , R , R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger og Z står for en substituerbar gruppe, med en forbindelse med formelen:
hvor X 1 , Ar, p og R 4har de ovenfor angitte betydninger.
En passende betydning for Z er for eksempel en halogengruppe, for eksempel en brom- eller klorgruppe eller en sulfonyloksygruppe, for eksempel en metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe.
En femte fremgangsmåte for fremstilling av et dihydropyridin i-henhold til oppfinnelsen, består i omsetning av et aldehyd med formelen:
hvor A har den ovenfor angitte betydning, med et aminokrotonat med formelen 1 2 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, og et keto-syre-derivat med formelen:
hvor Ar, p, R 3 , R 4, X og Y har de ovenfor angitte betydninger.
Prosessen kan foretas i et fortynnings- eller oppløsnings-middel ved de høyere temperaturer som vanligvis benyttes for Hantszch-syntesen av dihydropyridiner.
Som nevnt har dihydropyridin-derivatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, antihypertensiv virkning. Dette fremgår av forbindelsens evne til å redusere blodtrykket til en spontant hypertensiv rotte, eller en rotte som er hypertensiv som følge av behandling med deoksykortikosteronacetat, eller til en hund som er gjort hypertensiv ved Goldblatfs teknikk ved unilateral nefrektomi og tilstramming av den kontralaterale nyre. Dette er standardtester som benyttes for å påvise antihypertensive virkninger av medikamenter.
Noen av de nye dihydropyridin-derivatene har beta-adrenerge blokkerende egenskaper, noen har blokkerende virkning på den langsomme kalsiumione-kanal og noen, deriblant et foretrukket dihydropyridin-derivat, har begge virkninger. Beta-adrenerg blokkerende virkning kan demonstreres in vivo ved forbindelsens evne til å inhibere isoprenalin-indusert tachykardi hos rotte eller katt, eller in vitro på et marsvin-atrium ved å forskyve dose-respons-kurven overfor isoprenalin mot høyre. Blokkerende virkning av den langsomme kalsiumione-kanal kan demonstreres in vitro ved forbindelsens evne til å redusere spontan kontraksjon i et portvene-preparat fra rotte. Også disse utgjør standardtester som benyttes for å påvise de angitte virkninger.
På grunn av de beta-adrenerge og/eller kalsium-kanal blokkerende egenskaper, kan et dihydropyridin fremstillet i henhold til oppfinnelsen, også være egnet ved behandling av hjertelidelser så som angina pectoris og hjertearytmier.
Ved dihydropyridin-derivat-doser som gir effektiv antihypertensiv aktivitet hos rotte eller hund, kan det ikke
iakttas symptomer på toksisitet.
Dihydropyridin-derivatene kan gis til varmblodige dyr, innbefattet mennesket, i form av et farmasøytisk preparat som inneholder minst ett av de nye dihydropyridin-derivater, eller et syreaddisjonssalt derav, som virkestoff, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.
Egnede preparater utgjøres for eksempel av tabletter, kapsler, vandige eller oljebaserte oppløsninger eller suspensjoner, dispergerbare pulvere, spray- eller aerosol-formuleringer.
De farmasøytiske preparatene kan foruten dihydropyridin-derivatet, inneholde ett eller flere medikamenter valgt blant sedativer, for eksempel fenobarbiton, meprobamat, klorpromazin og de sedative benzodiazepinmedikamenter, for eksempel klor-diazepoksyd og diazepam; vasodilaterende midler, for eksempel glyceryl-trinitrat, pentaerytritol-tetranitrat, isosorbid-dinitrat og hydralazin; diuretika, for eksempel klortalidon, bendrofluazid, hydroklortiazid og klortiazid; andre antihypertensive midler, for eksempel reserpin, betanidin og guanetidin; hjertemembranstabiliserende midler, for eksempel kinidin; midler anvendt ved behandling av Parkinson's sykdom og andre muskelskjelvinger, for eksempel benzhexol; kardio-toniske midler, for eksempel digitalispreparater og alfa-adrenerge blokkerende midler, for eksempel fentolamin.
Ved behandling av hjertelidelser, for eksempel angina pectoris og hjertearytmier, eller ved behandling av human hypertensjon, gis dihydropyridin-derivatene i en total peroral dagsdose på mellom 20 mg og 600 mg, eller i en intravenøs dose på mellom 1 mg og 20 mg.
Foretrukne orale doseringsformer er tabletter og kapsler som inneholder 10-100 mg, fortrinnsvis 1-50 mg, virkestoff. Foretrukne intravenøse doseringsformer er sterile oppløsninger av dihydropyridin-derivatet eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, med et virkestoffinnhold på 0,05-1 % vekt/volum, fortrinnsvis 0,1 % vekt/volum.
Eksempel 1
En blanding av 3-(p-hydroksyfenylacetamido)propyl-5-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat (2,7 g), epiklorhydrin (3,0 ml), etanol (50 ml) og vandig 1N natriumhydroksydoppløsning (5 ml) ble holdt ved romtemperatur i 18 timer og deretter inndampet til tørrhet, hvoretter residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i en blanding av etanol (5 ml) og isopropylamin (3 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 4 timer, holdt ved romtemperatur i 20 timer og deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble ristet med vann (15 ml) og etylacetat (15 ml), og det organiske lag ble deretter fraskilt, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi (flash chromato-graphy) på en silikagelkolonne (Merck 9 385) under bruk av en blanding av metylenklorid og metanol (4:1 volumdeler) som eluent. I form av en olje ble det derved oppnådd 3-[p-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenylacetamido]propyl-5-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat-hemihydrat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved elementanalyse og protonmagnetisk resonansspektroskopi. Elementanalyse: Beregnet for C34H44N4°9' : C'60'9%'H'6/9%/' N'8'4% Funnet: C, 60,8%; K, 6,7%; N, 8,5%.
Protonmagnetisk resonansspektrum (i CD^SOCD^)
Karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En omrørt blanding av 5-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylsyre (34,6 g), N-(3-brompropyl)ftalimid (26,8 g) , kaliumkarbonat (50 g) og aceton (500 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet og residuet krystallisert fra toluen. Det ble derved oppnådd 3-ftalimidopropyl-5-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat,
smp. 78-80°C.
En blanding av ovennevnte forbindelse (35,7 g), hydrazin-hydrat (22,5 ml) og etanol (500 ml), ble kokt under tilbake-løpsk jøling i 1 time, avkjølt og filtrert, hvoretter filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med etylacetat (300 ml) i 20 timer, blandingen filtrert og filtratet inndampet til tørrhet.
En blanding av den derved oppnådde faste 3-aminopropyl-ester (4,0 g), p-hydroksyfenyleddiksyre (1,5 g), 1-hydroksy-benzotriazol (1,5 g), dicykloheksylkarbodiimid (2,5 g) og metylenklorid (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter filtrert, hvorpå filtratet ble vasket med vann og deretter med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med etylacetat i 2 timer, blandingen filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet besto av 3-(p- hydroksyfenylacetamido)propyl-5-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt ved å benytte et passende pyridin-3-karboksylat, epiklorhydrin og det passende amin som utgangsmaterialer, hvorved forbindelsene angitt i den etterfølgende tabell ble oppnådd i form av oljer. Strukturen for disse forbindelser ble bekreftet ved elementanalyse, massespektroskopi og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Utgangsmaterialene for forbindelsene i Tabell 1 ble oppnådd etter en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i annen del av Eksempel 1, ved bruk av et passende N-(omega-bromalkyl)-ftalimid i stedet for N-(3-brompropyl)ftalimid, og det passende 5-alkoksykarbonyldihydropyridin. 3-ftalimidopropyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenyl-pyridin-3-karboksylat har smp. 158-164°C etter krystallisasjon fra etylacetat, og den korresponderende 4-ftalimidobutylester har smp. 154-156°C etter krystallisasjon fra toluen. Når det gjelder forbindelsen beskrevet under Fotnote 2, ble det som mellomprodukt benyttet N-[2-(2-metansulfonyloksyetoksy)etyl]-ftalimid.
Utgangsmaterialene for forbindelsene i Tabell 2 ble oppnådd ved omsetning av 5-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylsyre med en passende p-( omega— bromalkoksy)fenol under lignende betingelser som under omsetningen av den nevnte karboksylsyre med bromalkylftalimidet.
Når det gjelder forbindelsen beskrevet under Fotnote 5,
ble mellomproduktet oppnådd som følger:
p-5-brompentyloksyfenol (18,2 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av benzoylperoksyd (22,7 g) i toluen (450 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt under oppvarming til 9 0°C i 6 timer og deretter holdt ved romtemperatur i 15 timer, hvorpå den ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av metylenklorid inneholdendeøkende mengder metanol, opp til 1,5 volumprosent, som eluent.
Metyljodid (0,94 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av det oppnådde 4-(5-brompentyloksy)-2-hydroksyfenylbenzoat (0,5 g), kaliumkarbonat (0,18 g) og aceton (50 ml), hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av metylenklorid som eluent.
En blanding av det oppnådde 4-(5-brompentyloksy)-2-metoksyfenyl-benzoat (0,5 g), 5-etoksykarbonyl-1,4-dihydro- 2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylsyre (0,44 g), kaliumkarbonat (0,18 g) og aceton (50 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 9 0 minutter, oppvarmet til 9 0°C i 12 timer, avkjølt og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av metylenklorid som eluent. Vandig 2N natriumhydroksyd-oppløsning (1,9 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt opp-løsning av den oppnådde benzoatester (0,5 g) i metanol (30 ml), hvoretter blandingen ble omrørt i 45 minutter, surgjort til pH 4 med konsentrert saltsyre og inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom metylenklorid og vandig 10 % natriumbikarbonatoppløsning og det organiske lag fraskilt, vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne ved bruk av metylenklorid inneholdende økende mengder metanol, opp til 10 volumprosent, som eluent. I form av en olje ble det derved oppnådd 5-(4-hydroksy-3-metoksyfenoksy)pentyl-5-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat.
Eksempel 3
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av N-p-hydroksyfenylpiperidin-3-yl-1,4-dihydro-5-metoksy-karbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat som utgangsmateriale. I form av en olje ble det derved oppnådd N-p-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)benzylpiperidin-3-yl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat-hydrat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved elementanalyse, massespektroskopi og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Elementanalyse
Beregnet for: C34H44N4°8 "H20: C'62'5%''H'7,05%; N, 8,6% Funnet: C, 62,5%; H, 6,9%; N, 8,6%
Massespektroskopi: Hoved-ion (M<+>H) = 637.
Protonmagnetisk resonansspektroskopi (i CDCl^)
Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:
En oppløsning av p-hydroksybenzylalkohol (0,62 g) i dimetylformamid (1 ml) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av piperidin-3-yl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat (2,25 g) i dimetylformamid (5 ml) som ble holdt under argonatmosfære, hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble tilsatt mer p-hydroksybenzylalkohol (0,62 g) i dimetylformamid (1 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og deretter avkjølt og fordelt mellom dietyleter og vann. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet og residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9 385) ved bruk av metylenklorid inneholdendeøkende mengder metanol, opp til 10 volumprosent, som eluent. Det ønskede pyridin-3-karboksylat som ble benyttet uten videre rensing, ble derved oppnådd.
Eksempel 4
En blanding av 4-[5-(2,3-epoksypropoksy)naft-1-yloksy]-butyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenyl- pyridin-3-karboksylat (0,5 g), isopropylamin (10 ml) og isopropanol (10 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 15 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) under bruk av en blanding av etylacetat, metanol og vandig ammoniumhydroksydoppløsning (spesifikk vekt 0,88)
(90:10:3 volumdeler) som eluent. I form av en olje ble det derved oppnådd 4-[5-(2-hydroksy-3-isopropylamino)naft-1-yloksy]-butyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenyl-pyridin-3-karboksylat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved elementanalyse og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Elementanalyse
Beregnet for: C36H43N3°4 "H2°: C'63'6%'' H'6/67%; N/6>2% Funnet: C, 63,6%; H, 6,5%; N, 6,4%
Protonmagnetisk resonansspektrum (i CDCl^)
Epoksydet som ble benyttet som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: Blandingen av naftalen-1,5-diol (50 g), 1,4-dibrombutan (6,75 g), kaliumhydroksyd (7,0 g) og etanol (100 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer og deretter avkjølt og filtrert gjennom filterhjelp. Filtratet ble inndampet til tørr-het under redusert trykk og residuet omrørt med en blanding av petroleter (kp. 60-80°C) og etylacetat (4:1 volumdeler), hvorpå blandingen ble filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og residuet renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av en blanding av petroleter og etylacetat (4:1 volumdeler) som eluent.
En blanding av den derved oppnådde 5-(4-brombutoksy)naft-1-ol (5,0 g), etanol (40 ml), natriumhydroksyd (0,68 g) og epiklorhydrin (12,54 g) ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer og deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat, hvorpå det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med petroleter (kp. 60-80°C) og blandingen filtrert.
En blanding av det derved oppnådde 1-(2,3-epoksypropoksy)-5-(4-brombutoksy)naftalen (1,5 g), 1,4-dihydro-5-metoksy-karbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylsyre (1,42 g), kaliumkarbonat (2,05 g) og aceton (40 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer og deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av en blanding av etylacetat og trietylamin (100:3 volumdeler) som eluent. Det ønskede epoksyd som ble benyttet uten videre rensing, ble derved oppnådd.
Fremgangsmåten beskrevet ovenfor i det første avsnitt ble gjentatt ved å gå ut fra et passende epoksyd og et passende amin.,Forbindelsene beskrevet i den etterfølgende tabell ble derved oppnådd i form av oljer. Forbindelsenes struktur ble bekreftet ved elementanalyse og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Utgangsmaterialene ble fremstillet ved en lignende fremgangsmåte som den ovenfor beskrevne, ved å benytte et passende alkylen-dibromid og en passende pyridin-3-karboksylsyre.
Eksempel 5
3-brompropyl-5-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat (1,5 g) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 1-p-hydroksyfenyl-2-isopropylaminoetanol (0,62 g) og natriumhydrid (0,15 g av en 50 % dispersjon i mineralolje) i N,N-dimetylformamid (50 ml) som på forhånd var blitt omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvorpå blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager og deretter inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i metylenklorid og oppløsningen vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385) ved bruk av metylenklorid inne-
holdendeøkende mengder metanol (opp til 20 volumprosent), som eluent. I form av en olje ble det derved oppnådd 3-p-(1-hydroksy-2-isopropylaminoetyl)fenoksypropyl-5-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved protonmagnetisk resonansspektroskopi i CDCl^•
Brompropyl-pyridin-3-karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: Diketen (19/6 ml) ble tilsatt til omrørt 3-brompropanol (22,6 ml) som var oppvarmet til 75°C, hvorpå blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 3 timer og deretter destillert under redusert trykk. Det ble derved oppnådd 3-brompropyl-acetoacetat, kp.83-86°C/0,2 mm Hg.
En blanding av ovennevnte ester (22,3 g) , m-nitrobenz-aldehyd (15,1 g) , etylaminokrotonat (12,8 g) og isopropanol (100 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer, avkjølt og inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med dietyleter og blandingen filtrert. Det ønskede 3-brompropyl-5-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat ble derved oppnådd som et fast residuum.
Fremgangsmåten beskrevet under første avsnitt ovenfor ble gjentatt ved bruk av et passende halogenalkylpyridin-3-karboksylat og en passende p-hydroksyfenylforbindelse som utgangsmateriale. Forbindelsene beskrevet i den følgende tabell ble derved oppnådd som oljer. Forbindelsenes struktur ble bekreftet ved elementanalyse, massespektroskopi og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Halogenalkyl-piperidin-3-karboksylatene ble fremstillet etter en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i annet og tredje avsnitt ovenfor, ved innledningsvis å benytte en passende bromalkanol og keten.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridiner med formelen:
hvor R 1 er alkyl eller alkoksyalkyl hver med opp til 6 karbonatomer ; R 2 og R 3, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl med opp til 6 karbonatomer; R 4 er en alfa-forgrenet alkylkjede eller hydroksyalkylkjede hver med opp til 6 karbonatomer, eller alfa-forgrenet arylalkylkjede eller aryloksyalkylkjede hver med opp til 12 karbonatomer, eller acylaminoalkyl hvor acyldelen har opp til 10 karbonatomer og alkyldelen har opp til 6 karbonatomer; benzenring A har én eller flere substituenter valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl og alkyl med opp til 6 karbonatomer eller har substituenten
knyttet til 2- og 3-stillingene (dvs. under dannelse av en benzo-2,1,3-oksadiazol-kjerne); Ar er fenylen, naftylen, tetrahydronaftylen, indanylen eller pyridylen som er usubstituert eller har én eller flere substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, hydroksy, amino, nitro, karbamoyl og cyano, og alkyl, alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkoksyalkoksy, alkyltio, alkanoyl, karbamoylalkyl og alkanoylamino hver med opp til 6 karbonatomer; p er 0 eller 1; X er -0- eller -NH-; X 1 er en direkte binding eller -O-, -S-, -NH eller -NHS02 -; Y er en rett eller forgrenet alkylenkjede med 1-12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt med én eller to grupper valgt oksygen (-0-), svovel (-S-), imino og substituert imino (-NR^ hvor R 5 er hydrogen, alkyl eller alkanoyl hver med opp til 10 karbonatomer, fenyl eller aralkyl med opp til 12 karbonatomer) , fenylen, substituert fenylen, pyridylen, cykloalkylen med opp til 6 karbonatomer, 1,4-piperazindiyl, 1,3- eller 1,4-piperidindiyl og amido (-CONH- eller -NHCO-) grupper; eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved(a) omsetning av et epoksyd med formelen:
12 3 1 hvor A, R , R , R , X, X , Y, Ar og p har de ovenfor angitte betydninger, med et amin med formelen: R <4> NH2 hvor R <4> har den ovenfor angitte betydning, eller, når p er 0, omsetning av nevnte amin med et halogenketon med formelen:
12 3 1 hvor A, R , R , R , X, X , Y og Ar har de ovenfor angitte betydninger og Hal står for en halogengruppe, etterfulgt av reduksjon av det således oppnådde aminoketon; eller (b) for fremstilling av et dihydropyridin hvor gruppen -Y-er alkylen avbrutt av en amidogruppe -NHCO-, omsetning av et amin med formelen:
1 2 3 hvor A, R , R , R og X har de ovenfor angitte betydninger, med en syre med formelen:
hvor X 1 , Ar, p og R 4har de ovenfor angitte betydninger, eller et aktivert derivat derav,og hvor Y 1 og Y 2 er slik at -Y 1 -NHCO-Y 2- har den samme betydning som ovenfor er angitt for Y; eller(c) omsetning av en syre med formelen:
1 2 3 hvor A, R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller et aktivert derivat derav, med en alkohol eller et amin med formelen:
hvor R 4 , Ar, p, X, X 1og Y har de ovenfor angitte betydninger; eller(d) for fremstilling av et dihydropyridin hvor X 1 er for-skjellig fra en direkte binding, omsetning av en forbindelse med formelen:
12 3 hvor A, R , R , R , X og Y har de ovenfor angitte betydninger og Z står for en substituerbar gruppe, med en forbindelse med formelen:
1 4 hvor X , Ar, p og R har de ovenfor angitte betydninger; eller (e) omsetning av et aldehyd med formelen:hvor A har den ovenfor angitte betydning, med et aminokrotonat med formelen:
hvor R 1 og R 2 har de ovenfor angitte betydninger og et ketosyre-derivat med formelen:
hvor Ar, p, R 3 , R 4, X og Y har de ovenfor angitte betydninger.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 , karakterisert ved fremstilling av en forbindelse hvor R -] er metyl eller 2 3 4 etyl, R og R begge er metyl, R er isopropyl, t-butyl, 2-hydroksy-1-metyletyl, 2-hydroksy-1,1-dimetyletyl eller 2- isobutyramidoetyl, benzenring A er 3-nitrofenyl, 2-klorfenyl eller 2,3-diklorfenyl, Ar er 1,4-fenylen eller 1,2-fenylen som kan ha en klor- eller metoksysubstituent, eller er 1,5-naftalen, p er 0 eller 1, X er -0-, Y er -(CHn) - som r sr i 2 ' n ^ eventuelt kan være avbrutt med -0- og/eller -NHC0-, og X er en direkte binding eller -0-.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved fremstilling ^ av en forbindelse hvor -YX 1- er -(CH2 „) n-0-eller -(CH2 )m NHC0CH2 - hvor n er 2, 3, 4,5,6 eller 7 og m er 2, 3, 4, 5 eller 6, eller -(CH2 )2~ 0-(CH2 )2 NHCOCH2 -.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av forbindelsen 3-[p-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenylacetamido]propyl-5-etoksy-karbohyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av de følgende forbindelser: 3-[p-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenoksy]propyl-5-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenyl-pyridin-3-karboksylat og de korresponderende 4-[p-(2-hydroksy-3- isopropylaminopropoksy)fenoksy]butyl, 5-[p-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenoksy]pentyl, 6-[p-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenoksy]heksyl og 5-[4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-3-metoksyfenoksy]pentyl-estere; 3-[5-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)naft-1-yloksy]- propyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitro-fenylpyridin-3-karboksylat og den korresponderende 5-[5-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)naft-1-yloksy]pentyl-ester; 4-[5-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)naft-1-yloksy]-butyl-5-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenyl-pyridin-3-kårboksylat; 2-[p-(1-hydroksy-2-isopropylaminoetyl)fenoksy]etyl-5-etoksykarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat og den korresponderende 3-[p-(1-hydroksy-2-isopropylaminoetyl)fenoksy]propyl-ester; 4-[p-(1-hydroksy-2-isopropylaminoetyl)fenoksy]butyl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat; eller 1 -[p-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)benzyl]-piperidin-3-yl-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-2,6-dimetyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat.
NO860464A 1985-02-11 1986-02-10 Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive dihydropyridinderivater. NO860464L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858503426A GB8503426D0 (en) 1985-02-11 1985-02-11 Pyridine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO860464L true NO860464L (no) 1986-08-12

Family

ID=10574271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860464A NO860464L (no) 1985-02-11 1986-02-10 Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive dihydropyridinderivater.

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0194046A1 (no)
JP (1) JPS61233668A (no)
AU (1) AU5326186A (no)
DK (1) DK65986A (no)
ES (1) ES8802028A1 (no)
FI (1) FI860620A (no)
GB (1) GB8503426D0 (no)
GR (1) GR860368B (no)
HU (1) HUT40413A (no)
NO (1) NO860464L (no)
PT (1) PT82007B (no)
ZA (1) ZA86815B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4994476A (en) * 1984-10-31 1991-02-19 Bristol-Myers Company Dihydropyridin-3,5-dicarboxylates incorporating aryloxypropanolamine moieties
IL77843A (en) * 1985-02-11 1989-07-31 Syntex Inc Dihydropyridine derivatives,process and novel intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0254682A1 (de) * 1986-07-22 1988-01-27 Ciba-Geigy Ag Neue Phenoxyaliphatylphenylenoxyalkylester und -amide
EP0503079A4 (en) * 1990-10-02 1992-10-28 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone-substituted ethynylphenyl derivative and remedy for circulatory organ disease containing the same as active ingredient
GB9117340D0 (en) * 1991-08-10 1991-09-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Dihydropyridine compounds,and process for their preparation

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1409865A (en) * 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
JPS60156671A (ja) * 1984-01-25 1985-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
DK65986A (da) 1986-08-12
PT82007B (en) 1987-12-22
DK65986D0 (da) 1986-02-11
GB8503426D0 (en) 1985-03-13
HUT40413A (en) 1986-12-28
ES8802028A1 (es) 1988-03-16
JPS61233668A (ja) 1986-10-17
ES551845A0 (es) 1988-03-16
FI860620A0 (fi) 1986-02-11
GR860368B (en) 1986-05-29
EP0194046A1 (en) 1986-09-10
AU5326186A (en) 1986-08-14
ZA86815B (en) 1986-11-26
FI860620A (fi) 1986-08-12
PT82007A (en) 1986-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4707486A (en) Diaryl piperidine containing esters of 1,4-dihydropyridines and coronary therapeutic use
US4307103A (en) Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPS626703B2 (no)
KR920005742B1 (ko) 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법
FI86175B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenolderivat.
NO860471L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye heterocykliske derivater.
JPS6360755B2 (no)
CA1330994C (en) Flavone derivatives
HU192406B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4556674A (en) 2-Imino-pyrrolidines, process for their preparation, and therapeutic compositions containing same
NO860464L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive dihydropyridinderivater.
US5017586A (en) 5-dialkylaminomethyl-2-furanomethanol derivatives having anti-hypertensive properties
US4795814A (en) Process for preparing novel dihydropyridine derivatives
US4873254A (en) 1,4-Dihydropyridines substituted by 3-aryloxy-2-hydroxypropyl amino moiety in the 4-phenyl group
NO860462L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et dihydropyridin.
EP0093945A2 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives
JPS62281860A (ja) アルキレンアミノアルキレン　ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト
NO860461L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridin-derivater
RU2155751C2 (ru) Производные 1,4-дигидропиридина, смесь их изомеров или отдельные изомеры, фармацевтическая композиция на их основе и 2-хлор-3-цианобензальдегид
NO860463L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridinderivater med antihypertensive egenskaper.
HU211090B (en) Process for producing new 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same as active ingredient
HUT63160A (en) Process for producing tetrahydrocarbazole derivatives of dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising same
JPH0534352B2 (no)
US5286869A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
JPH02138257A (ja) １，４―ジヒドロピリジン化合物