FI86175B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenolderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenolderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI86175B
FI86175B FI851601A FI851601A FI86175B FI 86175 B FI86175 B FI 86175B FI 851601 A FI851601 A FI 851601A FI 851601 A FI851601 A FI 851601A FI 86175 B FI86175 B FI 86175B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
sup
formula
mixture
solution
alkyl
Prior art date
Application number
FI851601A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI851601A0 (fi
FI851601L (fi
FI86175C (fi
Inventor
Philip Neil Edwards
Neil William Hales
Derek William Young
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of FI851601A0 publication Critical patent/FI851601A0/fi
Publication of FI851601L publication Critical patent/FI851601L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86175B publication Critical patent/FI86175B/fi
Publication of FI86175C publication Critical patent/FI86175C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Table Devices Or Equipment (AREA)
  • Removal Of Floating Material (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

! 86175
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fenoli-johdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten fenoli-5 johdannaisten ja niiden suolojen valmistusta, NU-A-X-R1 ( I) jossa NU on bis-fenoliydin, jonka kaava on 10 R43 R^. Jl
Rl 4 20 jossa toinen substituenteista R13 ja R23 ja toinen substi-tuenteista R33 ja R43 on kaavan R30- mukainen ryhmä, jossa R3-substituentit tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alkyyliä, jossa on enintään 10 hiiliatomia, ja jossa toinen substituenteista R13 ja R23 ja toinen substituenteis-25 ta R33 ja R43 on vety; : : R14 on enintään 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli; : : : A on ryhmä, jonka kaava on : -A1-Y3-A21- 30 jossa A1 on alkyleeni ja A21 on alkyleeni siten, että A1 ja . . A21 yhteensä sisältävät 2-10 hiiliatomia, ja Y3 on pyrat- *;.*"· soli-1,4-yleeni, 1,3,4-oksadiatsol-2,5-yleeni, piperidii- * ' ni-1,4-diyyli tai 1,4-piperatsiini-l,4-diyyli; 35 R1 on alkyyli- tai halogeenialkyyliryhmä, jossa on enintään 2 86175 10 hiiliatomia; ja X on -CONR2-, -S- tai -SO-, jolloin R2 on enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli. Näillä yhdisteillä on anti-estrogeeninen vaikutus.
5 Nykyisin tunnetaan erilaisia antiestrogeenejä. Kah ta sellaista yhdistettä, tamoksifeeniä ja klomifeeniä, on saatavissa kaupallisina tuotteina, ja toiset, esimerkiksi nafoksidiini, trioksifeeni ja muutamat yhdisteet, joiden koodinumerot ovat Cl 628 ja LY 117018, ovat olleet klii-10 nisten kokeiden kohteena. Tunnetaan myös monia estrogeenisiä yhdisteitä, ja erityisesti estrogeenejä, joiden perusosa on heksoestroli, jossa on reaktiokykyinen amidiryhmä, joiden yleiskaava on: 15 f~\
HO—<y \VCH(C H )-CH—/ Yy-OH
25 | w (CH ) CONHR 2 n 20 jossa n on 0 tai 1 ja R on vety tai alkyyli, on esitetty julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 1300-1307.
Nyt on havaittu, että tietyillä fenolijohdannai-25 silla, joiden perusosana on heksoestroliydin, mutta joissa : on reaktiokykyinen amidi- tai muu reaktiokykyinen ryhmä, : jonka erottaa ytimestä pidennetty alkyleeniketju, on teho kas antiestrogeeninen vaikutus.
: .·. Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää sekä rasee- - - 30 miset että optisesti aktiiviset muodot.
Ensisijaisesti R23 ja R43 ovat vetyjä ja R13 ja R33 ovat kaavan R30- mukaisia.
’· '· Sopiva vastineen R3 merkitys sen ollessa alkyyli, on ·.' * esimerkiksi metyyli tai etyyli. R14 on ensisijaisesti me- 35 tyyli.
• · · • · 3 86175
Sopiva R*:n merkitys sen ollessa alkyyli, on esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, t-butyyli, n-pentyyli, isopentyyli, t-pentyy-li, 2,2-dimetyylipropyyli, 1-metyylibutyyli, 2-metyylibu-5 tyyli, n-heksyyli, 1,1-dimetyylibutyyli, 1,3-dimetyylibu-tyyli, n-heptyyli tai n-dekyyli.
Sopiva R^n merkitys sen ollessa halogeenialkyyli, on esimerkiksi 2-kloori-2,2-difluorietyyli, 2,2,2-trifluo-rietyyli, 1H, ΙΗ-heptafluoributyyli, 4,4,5,5,5-pentafluo-10 ripentyyli tai 1H,1H,2H,2H,3H,3H-heptafluoriheksyyli.
Sopiva vastineen R2 merkitys sen ollessa alkyyli on esimerkiksi metyyli, etyyli tai n-butyyli.
Sopiva happoadditiosuola on esimerkiksi hydroklori-di, hydrobromidi, asetaatti, sitraatti, oksalaatti tai 15 tartraatti.
Sopiva emäsadditiosuola on esimerkiksi natrium-, kalium-, ammonium- tai sykloheksyyliamiinisuola.
Ensisijainen NU:n merkitys on (IRS, 2RS)-l,2,3,4-tetrahydro-6-hydroksi-2-p-hydroksifenyyli-2-metyyli-20 naft-l-yyli ja ensisijainen Y3:n merkitys on pyratsol-1,4-yleeni.
Erityisen edullisia yhdisteitä ovat: (1RS,2RS)-1-{4- [4-( 2-n-heksyylitioetyyli )pyratsol-l-yyli] butyyli}-2-p-hydroksifenyyli-2-metyyli-l, 2,3,4-tetrahydronaft-6-oli 25 ja vastaava heksyylisulfinyylijohdannainen ja vastaavat 4,4,5,5,5-pentafluoripentyylitio- ja 4,4,5,5,5-penta-: fluoripentyylisulfinyylijohdannaiset.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa si- 1 ten, että a) yhdiste, jonka kaava on NU-A1-Z2 tai NU1-A1-Z2 : ·.: 35 joissa NU ja A1 tarkoittavat samaa kuin edellä, NU1 tar- 4 86175 koittaa samaa kuin NU paitsi, että hydroksiryhmät on suojattu ja Z2 on korvattavissa oleva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 5 H-Y3-A21-X-R1 jossa R1, X, A21 ja Y3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja H-atomi on ryhmässä -Y3- sellaisessa asemassa, että -Y3-H voi reagoida yhdisteen NU-A1-Z2 tai NU1-A1-Z2 kanssa, 10 minkä jälkeen tarvittaessa NUx:ssa olevat suojaryhmät poistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Y3 on 1,3,4-oksadiatsol-2,5-yleeni, vastaava yhdiste, jossa Y3 on -CONH-NHCO-, syklisoidaan happamissa 15 olosuhteissa; ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -S-, hapetetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on -S0-.
Sopiva suojaryhmä NU1;ssä on esimerkiksi alkyyli-20 tai aralkyylieetteri, esimerkiksi metyyli- tai bentsyyli- eetteri tai molempien reaktiokykyisten hydroksiryhmien tetrahydropyranyylieetteri. Metyylieetteri on ensisijainen ja metyyliryhmä poistetaan ensisijaisesti booritribromi-dilla.
25 Ensisijainen menetelmä keksinnön fenoli johdannaisen valmistamiseksi, jossa X on kaavan -CO- mukainen, on tunnettu siitä, että kaavan NUx-A-COOH mukaisen hapon, jossa ____ NUx:llä ja A:11a on edellä mainitut merkitykset, annetaan reagoida metallo-orgaanisen yhdisteen kanssa, jonka kaava V 30 on Rx-M, jossa Rx:llä on edellä mainittu merkitys ja M on metalliryhmä, esimerkiksi litiumryhmä, minkä jälkeen NUx:ssä olevat suojaryhmät poistetaan tavanomaisin keinoin.
Sopiva Z2:n merkitys on esimerkiksi halogeeniatomi, esimerkiksi bromiatomi tai sulfonyylioksiryhmä, esimerkik-.*. · 35 si metaanisulfonyylioksi- tai tolueeni-p-sulfonyylioksi-ryhmä.
5 S6I75
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on -SO-, voidaan saada hapettamalla vastaava yhdiste, jossa X on —S—. Hapetusolosuhteet valitaan sellaisiksi, että saadaan haluttua tuotetta; esimerkiksi natriummetaperjodaatin ve-5 siliuos hapettaa rikkiryhmän sulfinyyliksi.
Kuten edellä on mainittu, kuvan I mukaisilla fenoli johdannaisella on antiestrogeeninen vaikutus. Tämä on osoitettavissa sen vaikutuksena ehkäistä kypsymättömän naarasrotan kohdun painon lisääntymistä, jota on aiheutet-10 tu antamalla mainitulle rotalle estradiolibensoaattia. Täten, annettaessa kaavan I mukaista fenolijohdannaista ja estradiolibensoaattia samanaikaisesti kolmen päivän ajan sellaiselle rotalle, kohdun painon lisääntyminen saadaan pienemmäksi kuin oleellinen lisääntyminen, joka olisi seu-15 rauksena estradiolibensoaatin antamisesta ilman kaavan I mukaista fenolijohdannaista.
Erityisesti ensisijainen kaavan I mukainen fenoli-johdannainen aiheuttaa antiestrogeenisen vaikutuksen annoksena, joka ei aiheuta lainkaan osittaista agonistivai-20 kutusta, toisin kuin tunnetut antiestrogeenit tamoksifeeni ja klomigeeni. Kun ensisijaista fenolia annetaan rotalle samanaikaisesti estradiolibensoaatin kanssa edellä selostetulla tavalla, mitään kohdun painon lisääntymistä ei ole havaittavissa sopivana annoksena annettaessa.
25 Edellä mainitut farmakologiset ominaisuudet omaa valla yhdistellä on merkitystä hoidettaessa samoja tiloja, joissa tamoksifeeni on eduksi, erityisesti hoidettaessa munasarjojen irtoamattomuudesta johtuvaa hedelmättömyyttä ' ja hoidettaessa rintakasvaimia. Sillä on merkitystä myös 30 hoidettaessa kuukautishäiriöitä. Käytettäessä antiestrogeenisen vaikutuksen aiheuttamiseksi lämminverisillä eläi-. . millä, tyypillinen päivittäinen annos on välillä 0,1 - 25 mg/kg annettuna suun kautta tai ruiskeena. Ihmisellä tämä vastaa suun kautta annettavaa annosta, joka on välillä 5 -35 1 250 mg/päivä. Keksinnön fenoli johdannaista on mukavinta antaa ihmiselle farmaseuttisen yhdistelmän muodossa.
6 86175
Kaavan I mukaisia fenolijohdannaisia voidaan käyttää farmaseuttisten yhdistelmien muodossa, jotka sisältävät kaavan I mukaista fenolijohdannaista yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa.
5 Yhdistelmä voi olla muodossa, joka soveltuu annet tavaksi suun kautta tai parenteraalisesti. Tabletti tai kapseli on erityisen sopiva muoto annettavaksi suun kautta ja sellaista yhdistelmää voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin ja se sisältää tavallisia apuaineita. Täten 10 tabletti voi sisältää laimentimia, esimerkiksi mannitolia tai maissitärkkelystä, hajottavia aineita, esimerkiksi algiinihappoa, sideaineita, esimerkiksi metyyliselluloosaa ja luistoaineita, esimerkiksi magnesiumstearaattia.
Yhdistelmä voi sisältää kaavan I mukaisen fenoli-15 johdannaisen lisäksi yhtä tai useampaa muuta ainetta, jotka ehkäisevät hormonaalista vaikutusta tai vaikuttavat hormonaalisen toiminnan vastaisesti, esimerkiksi antian-drogeenisia aineita, esimerkiksi flutamidia, antiprogesta-tionaalisia aineita tai aromataasi-inhibiittoria, esimer-20 kiksi aminoglutethimidiä.
Suun kautta annettavaksi tarkoitettu yhdistelmä voi sisältää tarkoituksenmukaisesti 5-500 mg kaavan I mukaista fenolijohdannaista.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
25 Esimerkki 1 :·· Liuos, jossa oli 4-( 2-heksyylitioetyyli )pyratsolia . ··. (0,212 g) dimetyyliformamidissa (2 ml), lisättiin sekoi- . tettuun suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (0,48 g 50- ; %:ista mineraaliöljydispersiota, josta öljy oli huuhdeltu . . 30 pois petrolieetterillä) dimetyyliformamidissa (10 ml) ja ; / seosta sekoitettiin laboratorion lämpötilassa tunnin ajan.
*'·' Lisättiin liuos, jossa oli (IRS, 2RS)-l,2,3,4-tetrahydro- l-( 4-mesyylioksibutyyli) - 6-metoksi-2-p-metoksifenyyli-2-metyylinaftaleenia (0,432 g) dimetyyliformamidissa (10 ml) : : : 35 ja seosta sekoitettiin laboratorion lämpötilassa 16 tun- » · · 7 86175 tia. Lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesi-liuosta (30 ml) ja seos uutettiin kolme kertaa metyleeni-kloridilla (kullakin kerralla 20 ml:11a). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös puh-5 distettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttämällä eluenttina petrolieetterin (kp. 60-80°C) ja etyyliasetaatin seosta tilavuussuhteessa 3:1.
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli näin saatua IRS,2RS)-l-{4-[4-(2-heksyylitioetyyli)pyratsol-l-yyli]bu-10 tyyli}-l,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-2-p-metoksifenyyli-2- metyylinaftaleenia metyleenikloridissa (10 ml), joka oli jäähdytetty -70°C:seen, lisättiin liuos, jossa oli boori-tribromidia (0,4 g) metyleenikloridissa (3 ml) argonatmos-fäärin suojaamana ja seoksen annettiin lämmetä laborato-15 rion lämpötilaan ja sitten se kaadettiin kyllästettyyn natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen (20 ml). Seos uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla (kullakin kerralla 10 ml :11a) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kro-20 matografoimalla silikageelikolonnissa käyttämällä eluent tina metyleenikloridin ja etyyliasetaatin seosta tilavuus-suhteessa 6:1. Näin saatiin öljynä (lRS,2RS)-l-{4-[4-(2-heksyylitioetyyli)pyratsol-l-yyli]butyyli}-l,2,3,4-tetra-hydro-2-p-hydroksifenyyli-2-metyylinaft-6-olia, jonka ra-25 kenne varmennettiin protonimagneettisen resonanssin ja :**: massaspektroskopian avulla.
Lähtöaineena käytettyä 4-(2-heksyylitioetyyli)py-ratsolia saatiin seuraavalla tavalla:
Heksaanitiolia (1,14 g) lisättiin sekoitettuun sus-. . 30 pensioon, jossa oli natriumhydridiä (0,48 g 50-%:ista mi- neraaliöljydispersiota, josta öljy oli pesty pois petroli-eetterillä) dimetyyliformamidissa (10 ml) ja seosta sekoitettiin laboratorion lämpötilassa tunnin ajan. Lisättiin *: liuos, jossa oli 4-(2-kloorietyyli )pyratsoli-hydrokloridia : 35 (0,835 g; Journal of American Chemical Society, 1953, 75, 8 86175 (0,835 g; Journal of American Chemical Society, 1953, 75, 4048) dimetyyliformamidissa (10 ml) ja seosta sekoitettiin laboratorion lämpötilassa 16 tuntia. Lisättiin vettä (30 ml) ja seos uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla (kul-5 lakin kerralla 20 ml:11a). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla silikageelikolonnissa käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin ja tolueenin seosta tilavuussuhteessa 1:1. Näin saatiin 4-(2-heksyylitioetyyli)pyratsolia.
10 Lähtöaineena käytettyä (lRS,2RS)-l,2,3,4-tetrahyd- ro-l-(4-mesyylioksibutyyli)-6-metoksi-2-p-metoksifenyyli-2-metyylinaftaleenia saatiin seuraavalla tavalla:
Liuos, jossa oli fosforioksikloridia (0,2 ml) mety-leenikloridissa (15 ml), lisättiin hitaasti sekoitettuun 15 liuokseen, jossa oli but-3-in-l-olia (52,5 g) ja lH-3,4-dihydropyraania (64 g) metyleenikloridissa (120 ml), joka oli jäähdytetty 0°C:seen, ja seosta sekoitettiin tuossa lämpötilassa 30 minuuttia. Lisättiin dietyylieetteriä (120 ml) ja seos pestiin kahdesti kyllästetyllä natriumvetykar-20 bonaatin vesiliuoksella (kummallakin kerralla 50 ml:11a) ja kerran kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella (50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös tislattiin 80-86°C:ssa/10 mmHg ja puhdistettiin edelleen kromato-grafoimalla aluminiumoksidikolonnin läpi. Näin saatiin 25 but-3-in-l-yylitetrahydropyran-2-yyli-eetteriä.
Liuos, jossa oli 3,4-dihydro-6-metoksi-2-p-metoksi-fenyylinaftalen-l(2H)-onia (14,4 g) tetrahydrofuraanissa (200 ml), lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli li-tiumdi-isopropyyliamidia tetrahydrofuraanissa [valmistettu . . 30 n-butyylilitiumista (31 ml 1,6-molaarista heksaaniliuosta) ja di-isopropyyliamiinin (5,1 g; kaliumhydroksidin päältä '· *' vastatislattua) liuoksesta tetrahydrofuraanissa (50 ml)], joka oli jäädytetty -60°C:seen argonatmosfäärin suojaamana. ·.’·: Seosta sekoitettiin -60°C:ssa 30 minuuttia, lisättiin me- V ' 35 tyylijodidia (7 g) ja seosta sekoitettiin laboratorion 9 86175 lämpötilassa 12 tuntia ja sitten se kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridin vesiliuokseen (600 ml). Seos uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla (kullakin kerralla 100 ml :11a) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin 5 ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla silikageelikolonnissa käyttämällä eluenttina petrolieetterin (kp. 60-80°C) ja etyyliasetaatin seosta tilavuussuhteessa 9:1. Näin saatiin 3,4-dihydro-6-metoksi-2-p-metoksifenyyli-2-metyylinaftalen-l(2H)-onia, sp. 76-10 78°C.
n-butyylilitiumia (40 ml 1,65-molaarista heksaani-liuosta) lisättiin tiputtamalla sekoitettuun liuokseen, jossa oli but-3-in-l-yyli-tetrahydropyran-2-yyli-eetteriä (11 g) tetrahydrofuraanissa (200 ml), joka oli jäähdytetty 15 0°C:seen argonatmosfäärin suojaamana ja lisättiin liuos, jossa oli edellä mainittua naftalenonia (9 g) tetrahydrofuraanissa (100 ml). Seosta sekoitettiin laboratorion lämpötilassa kaksi tuntia ja sitten se kaadettiin jääkylmään, kyllästettyyn ammoniumkloridin vesiliuokseen (300 ml). 20 Seos uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla (kullakin kerralla 100 ml:11a) ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä sekoitettiin petrolieetterin (kp. 60-80°C) kanssa ja seos suodatettiin. Näin saatiin 1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-2-p-25 metoksifenyyli-2-metyyli-l-(4-tetrahydropyran-2-yylioksi- but-3-in-l-yyli )naft-2-olia.
Liuosta, jossa oli edellä mainittua naftolia (10 g) etyyliasetaatissa (250 ml), sekoitettiin vetyatmosfäärissä 90 minuuttia, jolloin läsnä oli 10-%:ista palladium-puu-. . 30 hiili-katalyyttiä (3 g). Seos suodatettiin, suodokseen lisättiin tuoretta katalyyttiä (3 g) ja seosta sekoitettiin vetyatmosfäärissä edelleen 90 minuuttia ja sitten suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös puh-distettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyt-: 35 tämällä eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin seosta 10 861 75 tilavuussuhteessa 10:1. Näin saatiin öljynä (1RS,2RS)-1, 2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-2-p-metoksifenyyli-2-metyyli-(4-tetrahydropyran-2-yylioksibutyyli)naftaleenia.
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli edellä mainittua 5 yhdistettä (6,8 g) etanolissa (200 ml), lisättiin 2-norm. kloorivetyhapon vesiliuosta (50 ml) ja seosta sekoitettiin ja lämmitettiin kiehuttaen kaksi tuntia, jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta (100 ml) ja seos uutet-10 tiin kolme kertaa etyyliasetaatilla (kullakin kerralla 100 ml:lla). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla silikageelikolonnissa käyttämällä eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin seosta tilavuussuhteessa 5:1. 15 Näin saatiin öljynä 4-[(IRS,2RS)-6-metoksi-2-p-metoksife-nyyli-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydronaft-l-yyli]butan-l-olia.
Liuos, jossa oli edellä mainittua butanolia (0,5 g) metyleenikloridissa (10 ml), jäähdytettiin 5°C:seen ja li-20 sättiin peräkkäin pyridiiniä (0,09 g) ja metaanisulfonyy-likloridia (mesyylikloridia; 21 g). Seoksen annettiin lämmetä laboratorion lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 tuntia. Lisättiin 2-norm. kloorivetyhapon vesiliuosta (15 ml), seos uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla (kul-25 lakin kerralla 15 ml:11a) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla silikageelikolonnissa käyttämällä eluenttina tolueenin ja etyyliasetaatin seosta tilavuussuhteessa 10:1 ja näin saatiin (IRS,2RS)-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-mesyyli-30 oksibutyyli)-6-metoksi-2-p-metoksifenyyli-2-metyylinafta- leenia.
Esimerkki 2
Liuos, jossa oli natriummetaperjodaattia (0,1 g) V vedessä (2 ml), lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa 35 oli (IRS,2RS)-l-{4-[4-(2-heksyylitioetyyli)pyratsol-l- 11 86175 metyylinaft-ö-olia (esimerkki 1; 0,23 g) metanolin (4 ml) ja tetrahydrofuraanin (4 ml) seoksessa ja seosta sekoitettiin laboratorion lämpötilassa 16 tuntia, laimennettiin vedellä (20 ml) ja uutettiin kolme kertaa metyleeniklori-5 dilla (kullakin kerralla 10 ml:11a). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin ja etanolin seosta tilavuus-suhteessa 49:1. Näin saatiin öljynä (IRS,2RS)-l-{4-[4(2-10 heksyylisulfinyylietyyli)pyrat-sol-l-yyli]butyyli}- 1.2.3.4- tetrahydro-2-phydroksifenyyli-2-metyylinaft-6-olia.
Esimerkki 3
Toistettiin esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa 15 esitetty menetelmä, paitsi että lähtöaineena käytettiin 4-[2-(1H,1H,2H,2H,3H,3H-heptafluoriheksyylitio)etyyli]py- ratsolia vastaavan heksyylitioetyylipyratsolin asemesta. Saatu tuote demetyloitiin booritribromidilla esimerkin 1 20 toisessa kappaleessa esitetyllä tavalla ja tämän reaktion tuote hapetettiin natriummetaperjodaatilla esimerkissä 2 esitetyllä tavalla. Näin saatiin öljyinä peräkkäin: (IRS,2RS)-l-{4-[4-(2{1H,1H,2H,2H,3H,3H heptafluoriheksyy-litiojetyyli)pyratsol-l-yyli]butyyli}-l,2,3,4-tetrahydro-25 6-metoksi-2-p-metoksifenyyli-2-metyylinaftaleenia; (IRS, 2RS)-1-{4-[4-(2-( 1H, 1H,2H,2H,3H,3H-heptafluorihek-syylitiojetyyli)pyratsol-l-yyli]butyyli}-l,2,3,4-tetra-hydro-2-p-hydroksifenyyli-2-metyylinaft-6-olia; ja (1RS,2RS )-l-{4-[4-(2-{1H,1H,2H,2H,3H,3H-heptafluorihek-. . 30 syylisulfinyylijetyyli)pyratsol-l-yyli]butyyli}- 1.2.3.4- tetrahydro-2-p-hydroksifenyyli-2-metyylinaft-6-Olia, i2 861 75 joiden kaikkien rakenteet varmennettiin protonimagneettisen resonanssin ja massaspektroskopian avulla.
Pyratsolilähtöainetta saatiin samanlaisella menetelmällä, joka on esitetty esimerkin 1 kolmannessa kappaleessa, 5 paitsi että lähtöaineina käytettiin S-(1H,1H,2H,2H,3H,3H-heptafluoriheksvyli)isotiouronium-p-tolueenisulfonaattia ja natriumhydroksidin vesiliuosta heksaanitiolin ja natriumhyd-ridin asemesta.
Esimerkki 4 10 Liuosta, jossa oli N1-£5-£( 1 RS,2RS)-6-metoksi-2-p-me- toksifenyyli-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yyli/vale-ryyli}-N -(3-heksyylitiopropionyyli)hydratsiinia (0,2 g) ja p-tolueenisulfonihappoa (0,05 g) tolueenissa (25 ml), lämmitettiin kiehuttaen kolme tuntia Dean-Stark'in vedenerotus-15 laitteessa, jäähdytettiin, pestiin peräkkäin vedellä, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolon-nissa käyttämällä eluenttina toluoenin ja etyyliasetaatin 20 seosta tilavuussuhteessa 3:1.
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli näin saatu (1 RS , 2RS) -1 -i4-/"5- (2-heksyylitioetyyli) -1 ,3,4 -oksadiatsol-2- yyli/butyyli}-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksi-2-p-metoksifenyy- li-2-metyylinaftaleeni metyleenikloridissa (15 ml), joka 25 oli jäähdytetty -70°C:seen argon-atmosfäärin suojaamana, li- "**" sättiin booritribromidin 1-molaarista liuosta metyleeniklo- : - ridissa (1 ml) ja seoksen annettiin lämmetä laboratorion läm- : potilaan ja sitten se kaadettiin kyllästettyyn natriumvety- karbonaatin vesiliuokseen. Faasit erotettiin ja vesifaasi : .·. 30 uutettiin metyleenikloridillä. Yhdistetyt metyleenikloridi- liuokset pestiin vedellä ja sitten kyllästetyllä natrium- kloridin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kui- . . viin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageeli- kolonnissa käyttämällä eluenttina tolueenin ja etyyliase- '·* 35 taatin seosta tilavuussuhteessa 3:1. Näin saatiin öljynä ;*·.· (1 RS , 1 RS) -1 -{4 - /"5 - (2-heksvylitioetyyli ) -1 , 3,4-oksadiatsol-2- « « · • · · • · * • · · • · · • · * * * i3 861 75 yyli/butyyli -1,2,3,4-tetrahydro-2-p-hydroksifenyyli-2-me-tyylinaft-6-olia, jonka rakenne varmennettiin protonimag- neettisen resonanssin ja massaspektroskopian avulla.
Lähtöaineena käytettyä N -{5-{( 1 RS ,2RS)-6-metoksi-2- 5 p-metoksifenyyli-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yylij-2 valeryyli}-N -(3-heksyylitiopropionyyli)hydratsiinia saatiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli (1 RS,2RS)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-mesyylioksibutvyli)-6-metoksi-2-p-metoksifenyyli-2-metvyli-10 naftaleenia (esimerkki 1, 1,73 g), kaliumsyanidia (0,4 g) ja dimetyylisulfoksidia (13 ml) sekoitettiin viisi tuntia 90°C:ssa argonatmosfäärin suojaamana ja sitten se kaadettiin kyllästettyyn natriumkloridin vesiliuokseen ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja haihdutet-15 tiin kuiviin ja liuosta, jossa oli jäännöksenä näin saatua S-[( 1RS,2RS)-6-metoksi-2-p-metoksifenyyli-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yyli/valeronitriiliä (2,5 g) ja jauhettua kaliumhydroksidia (2,5 g) etaani-1,2-diolin (25 ml) ja veden (2,5 ml) seoksessa, lämmitettiin 180°C:ssa 3 1/2 tun-20 tia ja sitten se lisättiin jään ja veden seokseen. Seos pestiin dietyylieetterillä ja vesifaasi tehtiin happameksi 3-norm. kloorivetyhapon vesiliuoksella ja uutettiin dietyylieetterillä. Uute kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja seosta, jossa oli näin jäännöksenä saatua 5-/"( 1RS,2RS)-6-25 metoksi-2-p-metoksifonyyli-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydronaft- 1-yvlijvaleriaanahappoa (0,457 g), oksalyylikloridia (0,15 ml), dimetyyliformamidia (1,01 ml) ja metyleeniklori-dia (20 ml) sekoitettiin laboratorion lämpötilassa kaksi tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin. Liuos, jossa näin : : : 30 saatu jäännös oli metyleenikloridissa (10 ml) , lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3-heksyylitiopropionohyd-ratsidia (0,242 g) ja trietyyliamiinia (0,15 ml) metyleeni-: kloridissa (15 ml) ja seosta pidettiin laboratorion lämpöti- lassa tunnin ajan. Reaktioseos pestiin vedellä, kuivattiin 35 ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromato- • * V-: grafoimalla silikageelikolonnissa käyttämällä eluenttina « « φ • · · 14 861 75 tolueenin ja etyyliasetaatin seosta tilavuussuhteessa 1:1.
Näin saatiin öljynä N1-{5-f( 1RS,2RS)-6-metoksi-2-p-metoksi- fenyyli-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yyliJValeryyliJ -2 N -(3-heksyylitiopropionyyli)hydratsiinia.
5 Lähtöaineena käytettyä 3-heksyylitiopropionohydrat- sidia saatiin seuraavasti:
Heksaanitiolia (21,1 ml) lisättiin tiputtamalla sekoitettuun seokseen, jossa oli 3-bromipropionihapon (15,3 g) liuosta lämpimässä isopropanolissa (200 ml) ja natriumhydrok-10 sidin (10 g) liuosta vedessä (30 ml) ja reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen 24 tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin vakuumissa. Jäännös tehtiin happameksi 2-norm. kloorivetyha-pon vesiliuoksella ja uutettiin kolme kertaa petrolieette-rillä (kp. 60-80°C). Uutteet yhdistettiin, pestiin kolme 15 kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä natriumkloridin vesi-liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin ja liuos uutettiin 2-norm. natriumhydroksidin vesiliuoksella. Emäksinen vesiliuos pestiin dietyylieetterillä, tehtiin happameksi ja uutettiin 20 kolme kertaa dietyylieetterillä. Yhdistetyt dietyylieette-riuutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin.
Liuosta, jossa oli näin saatu 3-heksyylitiopropioni-·:··« happo ja väkevää rikkihappoa (0,1 ml) etanolissa (100 ml), .··1. 25 lämmitettiin kiehuttaen 17 tuntia ja sitten se haihdutettiin . .·. kuiviin. Jäännöksen dietyylieetteriliuos pestiin natrium- ____; hydroksidin vesiliuoksella ja sitten kyllästetyllä natrium- . . kloridin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin.
"Y Liuos, jossa oli näin jäännöksenä saatua etyyli-3- *·2' 30 heksyylitiopropionaattia (4,0 g) ja hydratsiinihydraattia (1 ml) metanolissa (25 ml), lämmitettiin kiehuttaen kaksi • · ·.1·· tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös pestiin pet- Y '· rolieetterillä (kp. 60-80 C) ja kuivattiin. Näin saatiin .·. : 3-heksyylitiopropionohydratsidia, jota käytettiin puhdista- 35 matta.
m · • · · • · · • · 1 · • · · • · · 2 • · is 86175
Esimerkki 5
Seosta, jossa oli (1 RS,2RS)-1 -(4-bromibutyy1i)-2-p-hydroksifenyyli-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydronaft-6-olia (0,25 g), 4-(2-pentyylitioetyyli)piperatsiini-hydrobromidia 5 (0,105 g), natriumvetykarbonaattia (0,16 g) ja etanolia (5 ml), lämmitettiin kiehuttaen 17 tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttämällä eluenttina metyleeniklori-din ja metanolin seosta tilavuussuhteessa 19:1. Liuosta, 10 jossa oli näin saatua (1RS,2RS) — 1 — -£4 — /4 — (2-pentyylitioetyyli) piperatsin-1-yyliybutyylit-2-metyyli-2-p-hydroksifenyyli- 1,2,3,4-tetrahydronaft-6-olia (0,11 g) ja natriummetaperjo-daattia (0,04 g) metanolin (5 ml) ja veden (0,5 ml) seoksessa, sekoitettiin laboratorion lämpötilassa 17 tuntia ja sit-15 ten se haihdutettiin kuiviin ja jäljelle jäänyt kiinteä aine puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttämällä eluenttina metyleenikloridin ja metanolin seosta tilavuussuhteessa 9:1. Näin saatiin öljynä (1 RS , 2RS)-1-{4-/4-(2-pentyylisulf inyylietyyli) piperatsin-2-yyli_7butyyli3 -2-20 metvyli-2-p-hydroksifenyyli-1,2,3,4-tetrahydronaft-6-olia, jonka rakenne varmennettiin protonimagneettisen resonanssin ja massaspektroskopian avulla.
Lähtöaineena käytettyä (1 RS ,2RS)-1-(4-bromibutyyli)- 2-p-hvdroksifenyyli-2-metyyli-1 ,2,3,4-tetrahydronaf t-6-olia 25 saatiin seuraavasti: 1-molaarista booritribromidin metyleenikloridiliuosta --· (27,6 ml) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli (1 RS,2RS)-1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-mesyylioksibutyyli)-6-me-: toksi-2-p-metoksifenyyli-2-metyylinaftaleenia (esimerkki 1 ; 30 2,3 g) metyleenikloridissa (30 ml), joka oli jäähdytetty -60°C:seen argonatmosfäärin suojaamana ja seoksen annettiin lämmetä laboratorion lämpötilaan ja sitten se kaadettiin jäiseen veteen. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute .1 . kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin 35 kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttämällä eluent-*···' tina tolueenin ja etyyliasetaatin seosta tilavuussuhteessa • · 4 • · 1 » ie 86175 9:1. Näin saatiin erikseen 1-(4-bromibutyyli)-2-p-hydroksi-fenyyli-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahvdronaft-6-olin (1 RS,2RS)-ja (1RS,2SR)-isomeerejä.
Lähtöaineena käytettyä 4-(2-pentyylitioetyyli)piper-5 atsiini-hydrobromidia saatiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli 1-bentsyylioksikarbonyylipiperat-siinia (11,0 g), 2-bromietanolia (6,3 g), natriumvetykarbo-naattia (4,2 g) ja etanolia (100 ml), lämmitettiin kiehuttaen 16 tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin ja jäännös 10 puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttämällä eluenttina metyleenikloridin ja metanolin seosta tilavuussuhteessa 9:1.
Liuosta, jossa oli näin saatua 2-(4-bentsyylioksikar-bonyylipiperatsin-l -yyli) etanolia (10,0 g) pyridiinissä 15 (100 ml), käsiteltiin 5°C:ssa p-tolueenisulfonvylikloridin (14,5 g) kanssa ja seosta pidettiin tuossa lämpötilassa 17 tuntia ja sitten se kaadettiin jäiseen veteen. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin vedellä ja sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin ja 20 haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyttä öljyä sekoitettiin seoksen kanssa, jossa oli etyyliasetaattia ja petrolieette-riä (kp. 60-80°C) ja liuotin dekantoitiin pois.
Näin saatua 2-(4-bentsyylioksikarbonyylipiperatsin- ____. 1-yyli)etyyli-p-tolueenisulfonaattia (1,6 g) lisättiin se- 25 koitettuun seokseen, jossa oli pentaanitiolia (0,38 g), nat- • · " riumhydridiä (0,178 g 50-%:ista öljydispersiota) ja dimetyy- liformamidia (10 ml) argonatmosfäärin suojaamana ja seosta sekoitettiin laboratorion lämpötilassa 17 tuntia ja sitten : haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin vettä ja seos 30 uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoi-maila silikageelikolonnissa käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia.
• · • · · '· “ 35 Liuosta, jossa oli näin saatu 1-bentsyylioksikarbo- ’···1 nyyli-4- (2-pentyylitioetyyli) piperatsiini 48-tilavuus-% : isessa · · • « i7 861 75 bromivedyn etikkahappoliuoksessa (3 ml), sekoitettiin laboratorion lämpötilassa 17 tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä sekoitettiin dietyylieetterin kanssa ja liuotin dekantoitiin pois. Näin saatiin jäännöksenä 4-(2-pentyy-5 litioetyyli)piperatsiini-hydrobromidia.
Esimerkki 6
Toistettiin esimerkissä 5 esitetty menetelmä käyttämällä lähtöaineina sopivaa 1-(4-bromibutyyli)-2-p-hydroksi-fenyyli-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydronaft-6-olin (1RS,2RS)- 10 tai (1RS,2SR)-isomeeriä ja sopivaa syklistä amiinia. Näin saatiin öljyinä seuraavassa taulukossa esitettyjä yhdisteitä, joiden kaikkien rakenteet varmennettiin protonimagneet-tisen resonanssin ja massaspektroskopian avulla: 15 <CH2>n«-X-Rl
Het . OH
<^>4
—: I Het Imi X | R^· I Stereokemia I
25 I_I_l_I_I__| l /—\ l l I I i I-N N- | 2 I SO | (CH2)3C2F5 | ( IRS,2RS) |
i \_/ lii ι I
•;y I /-\ I l l l l 30 l-N N- | 3 | -CON( CH-3) -1 n-butyvli | (1RS,2SR) |
I \_/ Il | ' ι I
v-i ι / \ lii ι ι l-N CH-1 3 | -CON(CH-,)-1 n-butyyli | (1RS,2RS) |
.·: : I \_/ III I I
35 I || | ι ι I_I_I_I_I_| • · · is 86175
Syklisiä amiinilähtöaineita saatiin seuraavasti: 4-/2-(4,4,5,5,5-pentafluoripentyylisulfinyyli)etyy-li/piperatsiinihydrobromidia saatiin esimerkissä 5 esitetyllä tavalla käyttämällä lähtöaineina S-(4,4,5,5,5-pentafluo-5 ripentvyli)isotiouronium-p-tolueenisulfonaattia ja natrium-hydroksidin vesiliuosta pentaanitiolin ja natriumhydridin asemesta.
N-n-butyyli-N-metyyli-4-(piperatsin-1-yyli)butyrami-dia saatiin seuraavasti: 10 Seosta, jossa oli 1-bentsyylioksikarbonyylipiperat- siinia (0,44 g), etyyli-4-bromibutyraattia (0,39 g), nat-riumvetykarbonaattia (0,168 g) ja etanolia (5 ml), lämmitettiin kiehuttaen 17 tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolon-15 nissa käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia. Seosta, jossa oli näin saatua etyyli-4-(4-bentsyylioksikarbonyylipiper-atsin-2-yyli)butyraattia (0,396 g) ja kaliumhydroksidin (0,067 g) liuosta vedessä (1 ml), laimennettiin etanolilla, kunnes saatiin homogeeninen liuos ja liuosta lämmitettiin 20 kiehuttaen tunnin ajan ja sitten haihdutettiin kuiviin.
Jäännöksen vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla, neutraloitiin 2-norm. kloorivetyhapon vesiliuoksella ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös uutettiin metanolilla ja metanoliliuos haihdutettiin kuiviin. Näin saatiin öljynä 4-(4-bentsyyli-25 oksikarbonyylipiperatsin-1-yyli)voihappoa.
·...' Liuosta, jossa oli tätä voihappoa (4,6 g) ja oksa- lyylikloridia (3,9 ml) metyleenikloridissa (13 ml), sekoi--"· tettiin laboratorion lämpötilassa, kunnes kaasun kehittymi- : nen oli päättynyt. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännöksen 30 5°C:ssa olevaan metyleenikloridiliuokseen lisättiin N-n-bu-tyyli-N-metyyliamiinia (15 ml). Seosta pidettiin laborato-.·. ; rion lämpötilassa 17 tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin, λ. Jäännöstä sekoitettiin dietyylieetterin kanssa, seos suoda tettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistet-35 tiin kromatograf oimalla silikageelikolonnissa käyttämällä : eluenttina etyyliasetaatin ja metanolin seosta tilavuussuh teessa 9:1.
• · · i9 861 75
Seosta, jossa oli näin saatua N-n-butyyli-N-metyyli- 4-(4-bentsyylioksikarbonyylipiperatsin-1-yyli)butyramidia (0,187 g), 10-%:ista palladium-puuhiili-katalyyttiä (0,1 g) ja etanolia (5 ml), sekoitettiin laboratorion lämpötilassa 5 vetyatmosfäärissä 22 tuntia ja sitten suodatettiin ja suo-dos haihdutettiin kuiviin. Näin saatiin öljynä N-n-butyyli-N-metyyli-4-(piperatsin-1-yyli)butyramidia.
N-n-butyyli-N-metyyli-4-(piperidin-4-yyli)butyramidia saatiin seuraavasti: 10 Seosta, jossa oli 4-(pyrid-4-yyli)voihappo-hydroklo- ridia (3,3 g), oksalyylikloridia (4 ml) ja metvleeniklori-dia (30 ml), sekoitettiin laboratorion lämpötilassa, kunnes kaasun kehittyminen oli päättynyt ja sitten haihdutettiin kuiviin. Liuokseen, jossa jäännös oli metyleenikloridissa 15 (30 ml) 5°C:ssa, lisättiin N-n-butyyli-N-metyyliamiinia (10 ml) ja seosta sekoitettiin laboratorion lämpötilassa 17 tuntia, laimennettiin metyleenikloridilla, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa käyttämällä eluent-20 tina metyleenikloridin ja metanolin seosta suhteessa 19:1.
Seosta, jossa oli näin saatua N-n-butyyli-N-metyyli- 4-pyrid-4-yylibutyramidia (2,2 g), platinaoksidia (0,2 g) ja etikkahappoa (50 ml), lämmitettiin 60°C:ssa vetyatmos-....: fäärissä 60 psi:n paineessa 17 tuntia ja sitten haihdutet- 25 tiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla si-likageelikolonnissa käyttämällä eluenttina metyleeniklori-din ja metanolin seosta tilavuussuhteessa 4:1. Näin saatiin öljynä N-n-butyyli-N-metyyli-4-(piperidin-4-yyli)butyrami-·· - dia. 1 « · ·

Claims (2)

20 861 75 Patentti i vaa t imukse t
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten fenolijohdannaisten ja niiden suo-5 lojen valmistamiseksi, NU-A-X-R1 (I) jossa NU on bis-fenoliydin, jonka kaava on ^0 43 R*-3 15 20 jossa toinen substituenteista R13 ja R23 ja toinen substi-tuenteista R33 ja R43 on kaavan R30- mukainen ryhmä, jossa R3-substituentit tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alkyyliä, jossa on enintään 10 hiiliatomia, ja jossa toinen substituenteista R13 ja R23 ja toinen substituenteis-25 ta R33 ja R43 on vety; R14 on enintään 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli; A on ryhmä, jonka kaava on : f: -A3-Y3-A21- 30 jossa A1 on alkyleeni ja A21 on alkyleeni siten, että A1 ja • . A21 yhteensä sisältävät 2-10 hiiliatomia, ja Y3 on pyrat- soli-1,4-yleeni, 1,3,4-oksadiatsol-2, 5-yleeni, piperidii-ni-1,4-diyyli tai 1,4-piperatsiini-l,4-diyyli; : 35 R1 on alkyyli- tai halogeenialkyyliryhmä, jossa on enintään * · * * * • · • # · 2i 86175 10 hiiliatomia; ja X on -C0NR2-, -S- tai -SO-, jolloin R2 on enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tunnettu siitä, että 5 a) yhdiste, jonka kaava on NU-A1-Z2 tai NU1-A1-Z2 joissa NU ja A1 tarkoittavat samaa kuin edellä, NU1 tar-10 koittaa samaa kuin NU paitsi, että hydroksiryhmät on suojattu ja Z2 on korvattavissa oleva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on H-Y3-A21-X-R1 15 jossa R1, X, A21 ja Y3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja H-atomi on ryhmässä -Y3- sellaisessa asemassa, että -Y3-H voi reagoida yhdisteen NU-A*-Z2 tai NU^A^Z2 kanssa, minkä jälkeen tarvittaessa NU^ssa olevat suojaryhmät 20 poistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Y3 on 1, 3, 4-oksadiatsol-2,5-yleeni, vastaava yhdiste, jossa Y3 on -C0NH-NHC0-, syklisoidaan happamissa olosuhteissa; 25 ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -S-, hapetetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on -SO-.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (IRS,2RS)-l-{4-30 [4-(2-heksyylitioetyyli)pyratsol-l-yyli]butyyli}-l,2,3,4- tetrahydro-2-p-hydroksifenyyli-2-metyylinaft-6-oli. 22 861 75 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara fenolderivat med formeln I och salter därav, 5 NU-A-X-R1 (I) där NU är en bis-fenolkärna med formeln R43
FI851601A 1984-04-27 1985-04-23 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenolderivat. FI86175C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848410899A GB8410899D0 (en) 1984-04-27 1984-04-27 Phenol derivatives
GB8410899 1984-04-27

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI851601A0 FI851601A0 (fi) 1985-04-23
FI851601L FI851601L (fi) 1985-10-28
FI86175B true FI86175B (fi) 1992-04-15
FI86175C FI86175C (fi) 1992-07-27

Family

ID=10560219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851601A FI86175C (fi) 1984-04-27 1985-04-23 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenolderivat.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4833135A (fi)
EP (1) EP0166509B1 (fi)
JP (1) JPH062737B2 (fi)
AT (1) ATE76070T1 (fi)
AU (1) AU576570B2 (fi)
CA (1) CA1280416C (fi)
DE (1) DE3586018D1 (fi)
DK (1) DK184985A (fi)
ES (1) ES8703420A1 (fi)
FI (1) FI86175C (fi)
GB (1) GB8410899D0 (fi)
GR (1) GR851024B (fi)
HU (1) HUT37597A (fi)
IE (1) IE58391B1 (fi)
IL (1) IL75031A (fi)
NO (1) NO851678L (fi)
NZ (1) NZ211904A (fi)
PT (1) PT80362B (fi)
ZA (1) ZA853030B (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8311678D0 (en) * 1983-04-28 1983-06-02 Ici Plc Phenol derivatives
US5258381A (en) * 1984-03-19 1993-11-02 The Rockefeller University 2-substituted-2-imidazolines
GB8410901D0 (en) * 1984-04-27 1984-06-06 Ici Plc Phenol derivatives
JPH0679721B2 (ja) * 1986-12-01 1994-10-12 川崎製鉄株式会社 スラブの幅圧下方法
GB8705174D0 (en) * 1987-03-05 1987-04-08 Ici Plc Heterocyclic compounds
JPH0675722B2 (ja) * 1987-08-05 1994-09-28 新日本製鐵株式会社 金属スラブの熱間幅圧延方法
HU208150B (en) * 1988-10-31 1993-08-30 Endorecherche Inc Process for producing new estrogen derivatives having steroid hormone inhibitor activity and pharmaceutical compositions comprising such derivatives
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5686465A (en) * 1988-10-31 1997-11-11 Endorecherche Inc. Sex steroid activity inhibitors
US5204337A (en) * 1988-10-31 1993-04-20 Endorecherche Inc. Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity
US5364847A (en) * 1989-03-10 1994-11-15 Endorecherche Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
ES2189784T3 (es) * 1989-07-07 2003-07-16 Endorech Inc Procedimiento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con adrogenos.
ZA924811B (en) * 1991-06-28 1993-12-29 Endorecherche Inc Controlled release systems and low dose androgens
US6060503A (en) * 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
SK140494A3 (en) * 1992-05-21 1995-07-11 Endorecherche Inc Inhibitors of testosterone 5-alpha-reductase activity
PT1282418E (pt) * 2000-05-19 2005-10-31 Applied Research Systems Utilizacao de derivados pirazolo para o tratamento da infertilidade

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2914563A (en) * 1957-08-06 1959-11-24 Wm S Merrell Co Therapeutic composition
DE2926472A1 (de) * 1979-06-30 1981-01-15 Thomae Gmbh Dr K Neue benzoylderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
AU2862184A (en) * 1983-04-29 1984-11-19 Rorer International (Overseas) Inc. Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
GB2156807A (en) * 1984-04-05 1985-10-16 Ici Plc Azolyl propanols

Also Published As

Publication number Publication date
NO851678L (no) 1985-10-28
FI851601A0 (fi) 1985-04-23
FI851601L (fi) 1985-10-28
IE58391B1 (en) 1993-09-08
AU576570B2 (en) 1988-09-01
NZ211904A (en) 1988-08-30
AU4165785A (en) 1985-10-31
DE3586018D1 (de) 1992-06-17
FI86175C (fi) 1992-07-27
JPH062737B2 (ja) 1994-01-12
JPS6117561A (ja) 1986-01-25
EP0166509A1 (en) 1986-01-02
IE851009L (en) 1985-10-27
DK184985D0 (da) 1985-04-25
ES542633A0 (es) 1987-02-16
CA1280416C (en) 1991-02-19
HUT37597A (en) 1986-01-23
US4833135A (en) 1989-05-23
IL75031A (en) 1988-11-30
DK184985A (da) 1985-10-28
EP0166509B1 (en) 1992-05-13
GB8410899D0 (en) 1984-06-06
PT80362B (pt) 1987-10-20
ATE76070T1 (de) 1992-05-15
ZA853030B (en) 1986-03-26
GR851024B (fi) 1985-07-18
PT80362A (en) 1985-05-01
IL75031A0 (en) 1985-08-30
ES8703420A1 (es) 1987-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86175B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenolderivat.
US4226878A (en) Imidazole derivative
US5786355A (en) 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
SI20473A (sl) Tienilazolilalkoksietanamini, njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila
FR2670491A1 (fr) Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2587029A1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH0574587B2 (fi)
JPS6117537A (ja) フエノ−ル誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、抗エストロゲン作用を有する医薬品
FI77224B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara aminopropanolderivat av 2-hydroxi- -fenylpropiofenoner.
US4219551A (en) Aminoalkoxyphenylpyrrolidone antihypertonic agents and use thereof
JPS5817454B2 (ja) アルキル化ヒドロキシルアミン及びその製法
GB1583428A (en) Alkylenediamine derivatives
US4336268A (en) Cyclohexene derivative analgesics
DE69411589T2 (de) Indol, indolin und chinolin derivate mit einer 5ht1d antagonistischen wirkung
FI76076C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar.
US4363808A (en) N-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
JPH06506936A (ja) １，２−ジチオール−３−チオン誘導体に基づく治療組成物
US4088764A (en) Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
US5753682A (en) Imidazole lipoxygenase inhibitors
US4282230A (en) Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them
SU428602A3 (ru) Способ получения основпозамещенных производных 1
RU2491278C2 (ru) Гетероциклические производные индана, используемые для снятия боли и лечения состояний, подобных глаукоме
NZ198192A (en) 1-substituted-1h-tetrazol-5-amines and pharmaceutical compositions
AU610629B2 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
FI71724C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara geminalt disubstituerade indenfoereningar.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC