SI20473A - Tienilazolilalkoksietanamini, njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila - Google Patents
Tienilazolilalkoksietanamini, njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila Download PDFInfo
- Publication number
- SI20473A SI20473A SI9920030A SI9920030A SI20473A SI 20473 A SI20473 A SI 20473A SI 9920030 A SI9920030 A SI 9920030A SI 9920030 A SI9920030 A SI 9920030A SI 20473 A SI20473 A SI 20473A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- methyl
- general formula
- pyrazole
- thienylmethyl
- dimethylamino
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 36
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- SEIUDSIYAJOZRA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[1-(2-methylpyrazol-3-yl)-1-thiophen-2-ylethoxy]ethanamine Chemical compound C=1C=NN(C)C=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CS1 SEIUDSIYAJOZRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- CQJWCJSXVVREST-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yl-1h-pyrrol-3-ol Chemical class C1=CNC(C=2SC=CC=2)=C1O CQJWCJSXVVREST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 aminoalkyl radical Chemical class 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical class O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WIRBLSBIUFJYGF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpyrazol-3-yl)-1-thiophen-2-ylethanol Chemical compound CN1N=CC=C1C(C)(O)C1=CC=CS1 WIRBLSBIUFJYGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIELEIJWNRPJIZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylethanamine;hypochlorous acid Chemical compound ClO.CN(C)CCCl ZIELEIJWNRPJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-triene Chemical compound C1=CC=C2OC2=C1 OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSCNEJNLACZPA-QZTJIDSGSA-N C1(=C(C=CC=C1)[C@@]([C@@](C(=O)O)(O)C1=C(C=CC=C1)C)(O)C(=O)O)C Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)[C@@]([C@@](C(=O)O)(O)C1=C(C=CC=C1)C)(O)C(=O)O)C LNSCNEJNLACZPA-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010072132 Fracture pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004850 capillary HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CPEXMLRNLBFIHJ-UHFFFAOYSA-N phenyl(1h-pyrazol-5-yl)methanol Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=NN1 CPEXMLRNLBFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Tienilazolilalkoksietanamini (I), kjer je R1 vodikov atom, atom halogena ali radikal nižjega alkila; R2, R3 in R4 neodvisno predstavljajo atom vodika ali radikal nižjega alkila in Az predstavlja petero-člensko nitrogenirano heterociklično aromatično skupino, ki je N-metil substituirana in vsebuje od enega do tri atome dušika. Ti tienilazolilalkoksietanamini (I) imajo analgetično aktivnost pri sesalcih, vključno z ljudmi. Spojine (I) je mogoče pridobiti, na primer, z reakcijo derivata hidroksi-tienilazola (IV) z derivatom primernega N-(etil)amina. Spojine (IV) so uporabne vmesne spojine pri sintezi spojin (I). Spojine (I) so uporabne v humani in/ali veterinarski medicini.ŕ
Description
Predmetni izum se nanaša na nove tienilazolilalkoksietanamine s splošno formulo (I), kot tudi na njihove fiziološko sprejemljive soli, na postopke za njihovo pripravo, na njihovo uporabo kot zdravila v humani in/ali veterinarski terapiji ter na farmacevtske snovi, ki jih vsebujejo.
(D
Nove spojine, ki so predmet predmetnega izuma, se lahko uporabljajo v farmacevtski industriji kot vmesne spojine ter za pripravo zdravil.
Izum se prav tako nanaša na nove derivate tienilazolilkarbinolov s splošno formulo (IV), ki so uporabni kot začetni materiali ali kot vmesne spojine pri sintezi spojin s splošno formulo (I).
OZADJE IZUMA
V svoji patenti prijavi EP 289380 smo opisali različne derivate fenilpirazolilkarbinolov s splošno formulo (II)
v kateri R1 predstavlja vodikov atom ali alkilno skupino; R2 predstavlja radikal aminoalkila in Het predstavlja azol.
is Sedaj smo odkrili, da nadomestitev benzenovega obroča s tiofeno obročem omogoči spojine s splošno formulo (I), ki kažejo nekatere zanimive biološke značilnosti. Zaradi teh značilnosti so nove spojine zlasti uporabne v humani in/ali veterinarski terapiji. Spojine, ki so predmet tega patenta, so uporabne kot aktivne snovi z analgetično aktivnostjo.
NATANČEN OPIS IZUMA
Predmetni izum omogoča nove spojine s potentno analgetično aktivnostjo.
Spojine, ki so predmet tega izuma, ustrezajo splošni formuli (I)
R2
R3 N—R4 /
R4 v kateri 1'
R1 predstavlja atom vodika, atom halogena ali radikal nižjega alkila; 10 R2, R3 in R4 predstavljajo atom vodika ali radikal nižjega alkila in Az predstavlja nitrogeniran heterocikličen aromatičen obroč s petimi členi, ki je N-metil substituiran in vsebuje od enega do tri atome dušika, s splošno formulo (III):
CH, v kateri Z1, Z2 in Z3 neodvisno predstavljajo atom dušika ali CH, pod pogojem, da vsaj eden izmed Z1, Z2 in Z3 predstavlja CH.
Izraz “nižji alkil” predstavlja linearno ali razvejano ogljikovo verigo, ki vključuje od 1 do 4 atome ogljika, kot so na primer metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil in ferc-butil.
Nove spojine s splošno formulo (I) imajo vsaj en asimetričen ogljik ter jih tako lahko pripravimo enantiomerično čiste ali kot racemate. Racemate spojin (I) lahko razstavimo v njihove optične izomere s tradicionalnimi metodami, kot sta na primer separacija s kiralno kromatografijo ali frakcionirana kristalizacija njihovih diastereoizomeričnih soli, ki jih lahko pripravimo tako, da spojine (I) reagiramo z enantiomerično čistimi kislinami. Podobno jih lahko pridobimo tudi z enantioselektivno sintezo z uporabo kiralnih prekurzorjev (izhodnih spojin), po možnosti enantiomerično čistih tienilazolilkaribinolov.
Predmetni izum se prav tako nanaša na fiziološko sprejemljive soli spojin s splošno formulo (I), še zlasti na dodajanje soli anorganskih kislin, kot so hidroklorna, hidrobromna, fosforna, žveplena in dušikova, ter organskih kislin, kot so citronska, jabolčna, fumarna, vinska ali njeni derivati, p-toluensulfonska, metansulfonska, canfosulfonska in podobne is kisline.
V eni od izvedb izum predvideva spojino s formulo (I), v kateri je R1 atom halogena, pri čemer navedeni atom halogena predstavlja atom fluora, klora ali broma.
V posebni izvedbi izum predvideva spojino s formulo (I), ki se jo izbere 20 izmed spojin naslednje skupine:
[1 ] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 /-/-pirazol;
[2] citrat 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 /-/-pirazola;
[3] 5-{cc.-[2-(dimetilamino)etoksi]-3-tieniImetil}-1 -metil-1 /7-pirazol;
[4] 2-{a-[2-(d imeti lamino)etoksi]-2-tieni Imeti l}-1 -meti 1-1 H-imidazol;
[5] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-3-metil-2-tieniImetil}-1 -meti 1-1 H-pirazol;
[6] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-5-metil-2-tieniImetil}-1 -meti 1-1 /-/-pirazol;
[7] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-5-bromo-2-tienilmetil}-1 -meti 1-1 H-pirazol;
[8] 5-{cx-[2-(dimeti lamino)etoksi]-4-bromo-2-tieni Imeti l}-1 -meti 1-1 H-pirazol;
[9] 5-{1 -[2-(dimetilamino)etoksi]-1 -(2-tienil)etil}-1 -metil-1 H-pirazol;
[10] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tieniImetil}-1 -metil-1 H-pirazol;
[11 ] (-)-5-{<x-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tieniImetil}-1 -metil-1 H-pirazol;
[12] citrat (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazola; io [13] citrat (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazola;
[14] D-toluoi Itartrat (+)-5-{a-[2-(d imetilam ino)etoksi]-2-t ie n i Imeti I}-1 -metil-1 H pirazola; in [15] D-toluoiltartrat (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tieniImetil}-1 -metil-1 H pirazola.
Nove derivate s splošno formulo (I), v kateri imajo R1, R2, R3, R4 in Az prej navedene pomene, je mogoče pripraviti po metodah, ki jih bomo opisali sedaj;
METODA A
2o Z reagiranjem spojine s splošno formulo IV
(IV) s spojino s splošno formulo V
v kateri imajo R1 do R4 in Az prej navedene pomene, X pa predstavlja 10 atom halogena, po možnosti klor, ali odcepitveno skupino, kot sta toziloksi ali meziloksi.
Reakcija spojine s splošno formulo IV s spojino s splošno formulo V v obliki baze ali soli se izvaja v prisotnosti primernega topila, kot je ogljikovodik, na primer benzen ali toluen; kot so halogenirana topila, na is primer klorometan ali tetraklorometan; kot so etri, na primer tetrahidrofuran; ali kot so aprotična dipolarna topila, na primer dimetilsulfoksid ali dimetilformamid.
Reakcijo se po možnosti izvaja v prisotnosti primerne baze, kot so na primer anorganske baze, na primer natrijev hidroksid ali kalijev hidroksid,
2o ali karbonati ali bikarbonati natrija ali kalija.
Reakcijo se po možnosti izvaja v prisotnosti katalizatorja faznega transfera, kot so tetrabutilamonijev bromid, trietilbenzilamonijev klorid ali kronski etri (“crown ethers” - makrociklični polietri, ki vsebujejo ponavljajoče se (O-CH2 · CH2)n enote), na temperaturi, ki je v razponu med sobno temperaturo in temperaturo izparevanja topila.
METODA B
Z reagiranjem spojine s splošno formulo VI
(VI) s spojino s splošno formulo VII
v kateri imajo R1 do R4 in Az prej navedene pomene, Y pa predstavlja atom halogena, po možnosti klor; odcepitveno skupino, kot sta toziloksi ali meziloksi; ali radikal hidroksila.
Reakcija spojine s splošno formulo VI s spojino s splošno formulo VII v obliki baze ali soli se izvaja v prisotnosti primernega topila, kot je ogljikovodik, na primer benzen ali toluen; kot so halogenirana topila, na primer klorometan ali tetraklorometan; kot so etri, na primer tetrahidrofuran; ali kot so aprotična dipolarna topila, na primer dimetilsulfoksid ali dimetilformamid.
Reakcijo se po možnosti izvaja v prisotnosti primerne baze, kot so na primer anorganske baze, na primer natrijev hidroksid ali kalijev hidroksid, ali karbonati ali bikarbonati natrija ali kalija.
Reakcijo je mogoče izvajati v prisotnosti katalizatorja faznega transfera, kot so tetrabutilamonijev bromid, trietilbenzilamonijev klorid ali kronski etri (“crown ethers” - makrociklični polietri, ki vsebujejo ponavljajoče se (0CH2 · CH2)n enote), na temperaturi, ki je v razponu med sobno temperaturo in temperaturo izparevanja topila.
is Ko Y predstavlja radikal hidroksila, se reakcijo po možnosti izvaja v prisotnosti močne kisline, kot je žveplena kislina, bodisi v prisotnosti ali brez prisotnosti primernega topila, kot je benzen, ter na temperaturi, ki je v razponu med sobno temperaturo in temperaturo izparevanja topila.
METODA C
Z redukcijo spojine s splošno formulo VIII
| | | | |||
| M | c |
(Vlil) v kateri imata R1 in Az prej navedene pomene, nastane vmesna spojina s splošno formulo IV, v kateri imata R1 in Az prej navedene pomene, R2 pa predstavlja vodikov atom.
Redukcijo se izvede s hidridi, kot sta aluminijev hidrid in litijev hidrid, v primernem topilu, kot je na primer eter, primeri katerega so tetrahidrofuran, dimetileter ali dioksan, ali pa z borovim hidridom in natrijem v alkoholu, kot sta metanol ali etanol, sicer pa z vodikom v primernem topilu, kot je alkohol, ogljikovodik ali eter, s primernim katalizatorjem, kot je Raney nikelj, platinov oksid ali paladij. V primeru hidrogenacije pritisk vodika po možnosti znaša med 1.01 in 20.2 barov (med 1 in 20 atmosfer), temperature variirajo med 20°C in 100°C, reakcijski čas pa med 1 in 24 ur.
METODA D is Z dodajanjem organskokovinskih spojin karbonilnim spojinam, na primer z reakcijo karbonilne spojine s splošno formulo IX
(IX) z organskokovinskimi reagenti s splošno formulo Az-M (metoda D-1) ali drugače (metoda D-2), z reakcijo karbonilne spojine s splošno formulo X
Az-η—R2
O x
z organskokovinskimi reagenti s splošno formulo XI
Rl •M
Sr
XI v kateri imajo R1, R2 in Az prej navedene pomene in M predstavlja atom litija ali MgX funkcijo Grignard reagentov, kjer X predstavlja halogen, po možnosti atom broma. Z opisano reakcijo se pridobi vmesna spojina s splošno formulo IV, v kateri imajo R1, R2 in Az prej navedene pomene.
so METODA E
Soli spojin s splošno formulo (I) se pripravi z reagiranjem spojine s splošno formulo (I) z anorgansko kislino,, kot so hidroklorova kilsina, hidrobromova kislina, fosforjeva kislina, žveplova kislina in dušikova klisina, ali z organskimi kislinami, kot so citronska, jabolčna, fumarna, vinska ali njeni derivati, p-toluensulfonska, metansulfonska kislina in podobne, v primernem topilu, kot so metanol, etanol, etil eter, etil acetat, acetonitril ali aceton. Pridobivanje pripadajočih soli sledi z običajnimi tehnikami obarjanja ali kristalizacije.
METODA F
Priprava spojin s splošno formulo (I) v enantiomerično čisti obliki skladno s predmetnim izumom temelji na optični delitvi racemičnega amina z uporabo optično aktivne kisline, v kateri je vsaj ena od enantiomer sposobna formiranja diastereoizomerične soli med enantiomero spojine s splošno formulo (I) in enantiomero kiralne kisline, kot so med drugim vinska kislina in njeni dibenzoiltartarični, ditoluiltartaični in ostali derivati, jabolčna kislina, mandelna kislina in njuni is derivati, canforsulfonska kislina in njeni derivati. Kiralna kislina, ki se jo uporabi, se lahko uporabi samostojna ali pa kot del mešanic, v katerih so še druge anorganske ali organske kisline, bodisi kiralne ali nekiralne, kot so klorovodikova kislina, p-toluensulfonska kislina in metansulfonska kislina, v molarnih razmerjih, ki se gibljejo v razponu od 0,5% do 50%. Po možnosti se kiralna kislina izbere izmed (-)-ditoluoil-L-vinsko kislino in (+)ditoluil-D-tatarično kislino, ki sta bodisi samostojni bodisi vsaka posebej pomešani s p-toluensulfonsko kislino.
Postopek se izvaja v primernem topilu, kot so voda, aceton, acetonitril, metanol, etanol, izopropanol, ter-butanol, diklorometan, kloroform, ogljikov tetraklorid, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, etil acetat, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, etilenglikol in 1-2-dimetoksietan ali na splošno v kateremkoli topilu, ki ga je mogoče uporabiti v kemičnem postopku. Postopek je mogoče izpeljati na temperaturi, ki se giblje v razponu med -20°C in temperaturo izparevanja reakcijske mešanice. Ko se oblikuje diastereoizomerična sol, jo je mogoče separirati s tradicionalnimi metodami, kot so frakcionirana kristalizacija, kromatografija in druge metode. Ta postopek delitve lahko uporabimo, da se razdeli racemične mešanice spojine s splošno formulo (I) (kar pomeni tiste mešanice, v katerih se obe enantiomeri najde v razmerju 1:1) ali da se razdeli neracemične mešanice spojine s splošno formulo (I) (mešanice, v katerih je ena od enantiomer glavna - prevladujoča komponenta), pridobljene s katerokoli fizikalno ali kemično metodo.
Izum predstavlja farmacevtske snovi, ki vsebujejo poleg sprejemljivega farmacevtskega nosilca vsaj eno spojino s splošno formulo (I) ali eno od njihovih fiziološko sprejemljivih soli. Izum se prav tako nanaša na uporabo spojine s splošno formulo (I) in njenih fiziološko sprejemljivih soli pri proizvodnji zdravil z analgetičnim učinkovanjem.
Izum se prav tako nanaša na nove derivate tienilazolilkarbinolov s splošno formulo (IV)
R2
--Az
OH
(IV) v kateri so
R1 je vodikov atom ali atom halogena ali radikal alkila z 1 do 4 ogljikovimi atomi;
R2 je atom vodika ali radikal alkila z 1 do 4 ogljikovomi atomi; in 5 Az je N-metilpirazol.
Spojine s formulo (IV) so uporabne kot začetni materiali ali vmesne spojine pri sintezi spojin s splošno formulo (I).
V posebni izvedbi se izum nanaša na spojino s formulo (IV), ki jo io izberemo med spojinami naslednje skupine:
[16] 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1 -metil-1 /-/-pirazol;
[17] 5-(a-hidroksi-3-metil-2-tieniImetil)-1 -metil-1 H-pirazol;
[18] 5-(a-hidroksi-5-metil-2-tienilmetil)-1 -metil-1 /-/-pirazol;
[19] 5-(a-hidroksi-5-bromo-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazol;
is [20] 5-(a-hidroksi-4-bromo-2-tienilmetil)-1-metil-1 /7-pirazol; in [21] 5-[1-hidroksi-1-(2-tienil)etil]-1 -metil-1 H-pirazol.
V naslednjih primerih je nakazana priprava novih spojin po predmetnem izumu. Opisanih je tudi nekaj načinov uporabe, ki so tipični za različna področja uporabe, kot tudi galenične formule, ki se nanašajo na spojine, ki so predmet tega izuma.
Primeri, ki jih sedaj predstavljamo, so. le ilustrativne narave in v nobenem primeru omejujejo obsega izuma.
METODA A:
Primer 1, Priprava 5-{a-f2-(dimetilamino)etoksi1-2-tienilmetil}-1-metil1 H-pirazola
Mešanico 18 g 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazola, 26,7 g N-(2-kloroetil) dimetilamin klorohidrata, 150 ml 50% NaOH, 300 ml toluena in 1 g tetrabutilamonijevega bromida smo na temperaturi izparevanja tresli 24 ur. Po tem, ko seje mešanica ohladila, smo organsko fazo separirali, sprali z vodo in osušili preko natrijevega sulfata ter io evaporirali, dokler ni bila suha. Pridobiljenih je bilo 21,4 g (87%) 5-{ot-[2(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazola v obliki olja.
Spojine, ki so identificirane v primerih 3 do 9, se pridobi z isto metodo priprave, kot je opisana za primer 1, podatki za identifikacijo proizvodov pa so prikazani v tabeli 1.
METODA B:
Primer 1, Priprava 5-(a-f2-(dimetilamino)etoksi1-2-tienilmetil}-1-metil1 H-pirazola
Mešanico 8,7 g 5-(oc-hidroksi-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazola, 6,23 g 2o 2-(dimetilamino)etanola in 0.5 ml žveplene kisline koncentrirane v 80 ml toluena smo tresli na temperaturi izparevanja, povezano z Dean-Starkom za 8 ur. Po tem, ko se je mešanica ohladila, smo organsko fazo separirali, sprali z natrijevim bikarbonatom in vodo in osušili preko natrijevega sulfata ter evaporirali, dokler ni bila suha. Pridobiljenih je bilo 4,7 g (40%) 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazola.
Spojine, ki so identificirane v primerih 3 do 9, se pridobi z isto metodo priprave, kot je opisana za primer 1, podatki za identifikacijo proizvodov pa so prikazani v tabeli 1.
METODA C:
Primer 16. Priprava 5-(g-hidroksi-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazola
3,2 g borovega hidrida in natrija se doda raztopini 3,2 g 5-(a-okso-2io tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazola v 100 ml metanola. Mešanico se za 1 uro trese, doda se voda. V naslednji stopnji se raztopina ekstrahira s kloroformom, spere se z vodo in osuši preko natrijevega sulfata ter evaporira, dokler ni suha. Pridobi se 2,9 g (90%) olja, ki je 5-(a-hidroksi-2tieni Imeti l)-1 -metil-1 H-pirazol.
is Spojine, ki so identificirane v primerih 17 do 20, se pridobi z isto metodo priprave, kot je opisana za primer 16, podatki za identifikacijo proizvodov pa so prikazani v tabeli 3.
METODA D:
Primer 16. Priprava 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazola
100 ml razopine 1.6 M butilita v heksanu se po kapljicah doda raztopini
11,6 g N-metilpirazola v 100 ml tetrahidrofuran anhidrida, ki je ohlajena na -5°C in ohranjana v dušikovi atmosferi. V nastalo suspenzijo se po kapljicah na temperaturi -78°C doda raztopina 15,9 g 2tiofenokarboksaldehida v tetrahidrofuran anhidridu. Reakcijsko mešanico se trese 4 ure, pri čemer pustimo temperaturo, da naraste na -20°C, preden reakcijsko mešanico hidroliziramo s 100 ml vode. Tetrahidrofuran se odevaporira in vodno fazo se ekstrahira s kloroformom. Organsko fazo se spere z vodo in osuši preko natrijevega sulfata ter evaporira, doker ni suha. Nastali surovi produkt se suspendira v etru benzena in odcedi. Pridobi se 23,5 g (85%) olja, ki je 5-(a-hidroksi-2-tienilmetil)-1 -metil-1 Hpirazol.
io Spojine, ki so identificirane v primerih 17 do 21, se pridobi z isto metodo priprave, kot je opisana za primer 16, podatki za identifikacijo proizvodov pa so prikazani v tabeli 3.
METODA E:
is Primer 2. Priprava citrata 5-ia-f2-(dimetilamino)etoksil-2-tienilmetil)-1metil-1H-pirazola
Raztopino 16,2 g monohidrata citronske kisline v 40 ml etanola se doda raztopini 20,5 g 5-{oc.-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 Hpirazola v 50 ml etanola. Pridobi se 31 g (88%) citrata 5-{a-[220 (dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 /-/-pirazol o ve oborine v obliki bele trdne snovi s tališčem 115-116°C. Podatki za identifikacijo proizvoda so predstavljeni v tabeli 1.
Spojine, ki so identificirane v primerih 12 in 13, se pridobi z isto metodo priprave, kot je opisana za primer 2, podatki za identifikacijo proizvodov pa so prikazani v tabeli 2.
s METODA F:
Primer 11. Priprava (-)-5-{a-f2-(dimetilamino)etoksi1-2-tienilmetil)-1metil-1/-/-pirazola
12,09 g (-)-di-O,O'-p-toluoil-L-vinske kisline se doda raztopini 16,6 g (±)-5-{a-2[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -meti 1-1 H-pirazola in 63 io ml izopropanola. Raztopino se segreje, doda se 5,95 g p-toluensulfonično kislinskega monohidrata. Kot naslednja stopnja se raztopini dopusti, da se ohladi, doda seji 158 ml etil etra. Pridobi se 9,4 g L-ditoluoiltartat oborine kot bela trdna snov, katere diastereoizomerično razmerje, določeno z 1HNMR, kapilarno elektroforezo in HPLC v AGP (α-glikoprotein) kiralni koloni je (94:6). 9,2 g te trdne snovi se obdela z 0,16 g (0,06 g ekvivalenti) monohidrata p-toluensulfonske kisline, rekristalizacijo pa se izvaja v 44 ml izopropanola. Pridobi se 6,8 g L-ditoluoiltartrata (95,4:4,6). Sledeča rekristalizacija v 30 ml izopropanola z 91,3 mg (0,046 ekvivalenti) monohidrata p-toluensulfonske kisline pripelje do 5,55 g soli (97,7:2,3).
Kočna rekristalizacija v izopropanolu z 38,1 mg (0,023 ekvivalenti) monohidrata p-toluensulfonske kisline da 4,34 g L-ditoluoiltartrata (-)-5-{{o£.-[2-(dimetilamino)etoksij-2-tienilmetil}-1 -melil-1 H-pirazola (primer 15), ki je bela trdna snov s tališčem 130-131°C; enantiomerična čistost 98.5% (97% ee), kot je določeno s HPLC na AGP (α-glikoprotein) kiralne kolone; [a]D = -85,4 (c = 2,0 MeOH). Z alkanizacijo L-ditoluoiltartratove soli (-)-5-{{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1 -meti 1-1 /-/-pirazola se pridobi produkt (-)-5 - {- {a - [ 2 - ( dimetilamino ) etoksi ] - 2 - tienilmetil} - 1 5 metil - 1 H - pirazola, v količinskem obsegu [a]D = -31,8 (c = 2,0 MeOH). Spojine, ki so identificirane v primerih 10 in 14, se pridobi z isto metodo priprave, kot je opisana za primera 11 in 15, podatki za identifikacijo proizvodov pa so prikazani v tabeli 2.
tr
c <*ITabela 1
| (film) 2940, 2819, 2770, 1456, 1369, 1235, 1108, 1041, 930, 699. | |
| (300 MHz) (CDCIj)1.91 (s, 3H). 2.26 (s, 6H), 2.52 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.63 (s. 3H). 6.31 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.41 (d, J=1.5 Hz. 1H) | |
| olje | |
| baza | |
| n X o | |
| z | |
| n I o | |
| 3 w | |
| & | |
| Φ |
Tfn
| 121-122 | 121-122 i | 130-131 | 130-131 |
| <Μ υ I ο ρ CO Osi ? θ. | % 5 o n ti CM o. | M O N X o «5 P ES ti P o V >*· | «N υ ri I o o CM m u αρ υ. |
| σ> 0) | m «0 σ> | 0) cn | in CO O |
| V | J | ||
| citrat I | CD « U | (D) - ditoluil tartrat | (L)- ditoluil tartrat |
| I | X | X | I |
| Λ to | ž to | d | λ to A |
| φ- | A x z—o | cd' | μ |
| CM | n | ’φ | m |
Tabela 3 yfn
CO
Γ* CM O) co CO v m
O) (Ό o
o co co' <0 o>
C* o Λ CQ CM * © <0 co
CO
X <0
OJ <0
S 00 °o <o □ *“ w m - OJ N g ', CM CO
CO CM M* tf> CO o
X o
o co <0
X
IM
X 2 if 1 s *” *r C0 X (0 O
A
co S cm' o o co is •S z s s
CM S CO
CQ CM ho _ CM X I
S S
O (O
CM X 3 « 8
E N E- I
O
CM
II
CM
CO <0 <0 TX
X o *“ © t co 5
Analgetična aktivnost: Inhibicija krčev, ki so bili s fenilbenzokinoni povzročeni v miših
Uporabljena je bila metoda, ki jo opisuje Siegmund (E. Siegmund in ostali, Proč. Exp. Biol. Med., 1957, 95, 729). Uporabljene so bile švicarske miši moškega spola, ki so tehtale med 17 in 22 gramov ter so bile v skupinah po najmanj štiri živali.
Krči so bili povzročeni z vbrizganjem i.p. fenil-p-benzokinona (25 ml/Kg raztopine 0,02% etanola v vodi - 5% v/v z Evansovim modrim pri mešalnem razmerju 0,1 p/v). Krče se šteje v razdobju 15 minut po trenutku io vbrizganja. Proizvodi, ki so bili testirani, so bili raztopljeni v arabski smoli (5% p/v) in destilirani vodi ter so bili administrirani oralno, v odmerkih 160 mg/kg, in sicer 60 minut pred injekcijo fenilbenzokinona. Inhibicija krčev, ki jo povzroči vsak od produktov, je določena tako, da se za referenco vzamejo krči skupine živali, ki jim je bila dana kontrolna snov. Te živali is oralno prejmejo le nosilec, in sicer 60 minut pred administracijo fenilbenzokinona.
Rezultati, ki jih dosežemo z nekaterimi od proizvodov, so primeroma navedeni v tabeli 4.
Tabela 4
Analgetična aktivnost: Inhibicija krčev, ki so bili s fenilbenzokinoni povzročeni v miših
Doziranje proizvoda: 160 mg/Kg, oralna administracija
Proizvod_% inhibicije krčev
| Primer 1 | 71 |
| Primer 2 | 65 |
| Primer 5 | 45 |
| Primer 9 | 37 |
| Primer 12 | 52 |
| Primer 13 | 87 |
| acetilsalicilična kislina | 51 |
| N-acetil-p-aminofenol | 34 |
Ob upoštevanju njihovih dobrih farmakodinamičnih lastnosti lahko derivate tienilazolilalkoksietanamina po izumu na zadovoljiv način uporabljamo pri terapiji ljudi in živali, še zlasti za zdravljenje bolečin zmerne do močne intenzivnosti, kot so ishiatične bolečine (bolečine zaradi išiasa), trganje v križu, bolečine v hrbtu, bolečine ob zvinih, bolečine ob zlomih, bolečine ob izpahih, post-operativne bolečine, zoboboli itd.
Pri terapiji ljudi se izbrana količina odmerka spojin po predmetnem izumu spreminja v odvisnosti od resnosti bolezni, ki jo je potrebno zdraviti.
Običajno bo ta doza znašala med 100 do 400 mg/dan. Spojine po izumu je mogoče administrirati na primer v obliki kapsul, kot tablete ali kot raztopine ali suspenzije za vbrizganje.
V nadaljevanju bosta kot primer predstavljeni dve posebni galenični obliki spojin, ki so predmet tega izuma.
Farmacevtski pripravki
Primer formule za vbrizganje (i.m, i.v.):
Primer 2
Natrijev klorid
HCI 0,1 N ali NaOH 0,1 N voda za iniciranje, do mg dovolj velika količina dovolj velika količina ml
Primer formule za tableto
Primer 2 30 mg koruzni škrob 46 mg koloiden dioksid silikona
1,15 mg magnezijev stearat
Providone K-90
1,15 mg 4,60 mg predhodno želatiniran škrob 4,60 mg mikro kristalinična celuloza 23 mg laktoza, do 230 mg
Za:
LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A. Španija
Marjan PIPAN, i|tgJ / patentni zastopnik
Claims (18)
1. Derivat tienilazolilalkoksietanamina s splošno formulo (I)
R2
R1
R3
Az /
N—R4
R4 (D v kateri
R1 predstavlja atom vodika, atom halogena ali radikal alkila z 1 do 4 ogljikovimi atomi;
R2, R3 in R4 neodvisno predstavljajo atom vodika ali radikal alkila z 1 is do 4 ogljikovimi atomi in
Az predstavlja nitrogeniran heterocikličen aromatičen obroč s petimi členi, ki je N-metil substituiran in vsebuje od enega do tri atome dušika, s splošno formulo (III):
I
CH v kateri Z1, Z2 in Z3 neodvisno predstavljajo atom dušika ali CH in njegove fiziološko sprejemljive soli.
2. Spojina po zahtevku 1, v kateri atom halogena predstavlja fluorov, klorov ali bromov atom.
5 3. Spojina po zahtevku 1, izbrana izmed spojin naslednje skupine:
[1 j 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tieniImetil}-1 -metil-1 H-pirazol;
[2] citrat 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazola;
[3] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-3-tieniImetil}-1 -metil-1 H-pirazol;
[4] 2-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tieni Imeti l}-1 -metil-1 /-/-imidazol;
io
[5] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-3-metil-2-tienilmetil}-1 -metil-1 /-/-pirazol;
[6] 5-{a-[2-(dimeti lamino)etoksi]-5-meti l-2-tien i Imeti l}-1 -metil-1 /-/-pirazol;
[7] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-5-bromo-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol;
[8] 5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-4-bromo-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol;
[9] 5-{1 -[2-(dimetilamino)etoksi]-1 -(2-tienil)etil}-1 -metil-1 /-/-pirazol;
15 [1θ] (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tieniImetil}-1 -metil-1 H-pirazol;
[11 ] (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tieniImetil}-1 -metil-1 /-/-pirazol;
[12] citrat (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tieni Imeti l}-1 -metil-1 H-pirazola;
[13] citrat (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksi]-2-tieniImetil}-1 -metil-1 H-pirazola;
[14] D-toluoiItartrat (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoksiJ-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H 20 pirazola; in
[15] D-toluoi Itartrat (-)-5-{a-[2-(dimeti lamino)etoksi]-2-tieni I meti l}-1 -metil-1 H pirazola.
4. Postopek za pridobivanje derivata tienilazolilalkoksietanamina s splošno formulo (I) po zahtevku 1, ki obsega pripravo spojine s splošno formulo (IV) (iv) v kateri imajo R1, R2 in Az pomene, kot so navedeni v zahtevku 1; da reagira s spojino s splošno formulo (V) is v kateri imata R3 in R4 pomena, kot sta navedena v zahtevku 1, in X predstavlja atom halogena ali odcepitveno skupino.
5. Postopek za pridobivanje derivata tienilazolilalkoksietanamina s splošno formulo (I) po zahtevku 1, ki obsega pripravo spojine s splošno formulo
20 (VI) (VI) v kateri imata R1 in R2 pomena, ki sta navedena v zahtevku 1, in Y predstavlja atom halogena, odcepitveno skupino ali hidroksilno skupino;
da reagira s spojino s splošno formulo (VII)
6.
6.
7.
7.
R3 R4 (VII)
R4 v kateri imata R3 in R4 pomena, ki sta navedena v zahtevku 1.
Postopek za pridobivanje enantiomerično čistega derivata tienilazolilalkoksietanamina s splošno formulo (I) po zahtevku 1, ki obsega izvršitev delitve racemičnih mešanic s splošno formulo (I) s formiranjem soli z enantiomerično čisto kislino.
Postopek za pridobivanje fiziološko sprejemljive soli derivata tienilazolilalkoksietanamina s splošno formulo (I) po zahtevku 1, ki obsega pripravo spojine s splošno formulo (I), do reakcije z anorgansko kislino ali z organsko kislino v prisotnosti topila.
8. Farmacevtska snov, označena s tem, da vsebuje najmanj en derivat tienilazolilalkoksietanamina s splošno formulo (I) ali eno od njegovih fiziološko sprejemljivih soli po kateremkoli od zahtevkov 1 do 3, in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
9. Uporaba tienilazolilalkoksietanamina s splošno formulo (I) ali ene od njegovih fiziološko sprejemljivih soli po kateremkoli od zahtevkov 1 do 3 za izdelavo zdravila z analgetično aktivnostjo pri sesalcih, vključujoč človeka.
10. Spojina s splošno formulo (IV) kot vmesna snovi pri pripravi spojine s splošno formulo (I) po zahtevku 1
R2
Az
NH
OH (IV) v kateri imata R1 in R2 pomene, ki sta navedena v zahtevku 1, in Az predstavlja N-metilpirazol.
11. Spojina po zahtevku 10, izbrana izmed spojin naslednje skupine:
[16] 5-(a-hidroksi-2-tieniImetiI)-1 -meti 1-1 H-pirazol;
[17] 5-(a-hidroksi-3-metil-2-tienilmetil)-1 -meti 1-1 H-pirazol;
[18] 5-(a-hidroksi-5-metil-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol;
[19] 5-(a-hidroksi-5-bromo-2-tienilmetil)-1-metil-1/7-pirazol;
[20] 5-(a-hidroksi-4-bromo-2-tienilmetil)-1-metil-1 /7-pirazol; in [21] 5-[1-hidroksi-1-(2-tienil)etil]-1 -metil-1 /7-pirazol.
12. Postopek za pridobivanje spojine s splošno formulo (IV) po zahtevku 10, v kateri R2 predstavlja atom vodika, ki obsega izvajanje redukcije spojine s splošno formulo (VIII) (VIII) v kateri ima R1 pomen, ki je naveden v zahtevku 1, in Az predstavlja Nmetilpirazol.
13. Postopek po zahtevku 12, v katerem je navedena redukcija izvedena z uporabo reducirajoče aktivne snovi, ki jo izberemo iz skupine, oblikovane s kovinskimi hidridi, ali z vodikom v prisotnosti katalizatorja.
20 14. Postopek za pridobivanje spojine s splošno formulo (IV) po zahtevku 10, ki obsega dodajanje karbonilni spojini s splošno formulo (IX) v kateri imata R1 in R2 pomena, ki sta navedena v zahtevku 1;
organskokovinskega reagenta s splošno formulo
Az-M v kateri Az predstavlja N-metilpirazol in M predstavlja atom litija ali MgX funkcijo Grignard reagentov, kjer X predstavlja halogen.
15. Postopek za pridobivanje spojine s splošno formulo (IV) po zahtevku 10, ki obsega dodajanje karbonilni spojini s splošno formulo (X)
Az—n—R2
O (X) v kateri ima R2 pomen, kot je naveden v zahtevku 1, in Az predstavlja N-metilpirazol, organskokovinskega reagenta s splošno formulo (XI)
R14-M
XI v kateri ima R1 pomen, kot je naveden v zahtevku 1 in M predstavlja atom litija ali MgX funkcijo Grignard reagentov, kjer X predstavlja halogen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009800793A ES2150353B1 (es) | 1998-04-15 | 1998-04-15 | Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| PCT/ES1999/000098 WO1999052525A1 (es) | 1998-04-15 | 1999-04-15 | Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI20473A true SI20473A (sl) | 2001-08-31 |
Family
ID=8303465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9920030A SI20473A (sl) | 1998-04-15 | 1999-04-15 | Tienilazolilalkoksietanamini, njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6410582B1 (sl) |
| EP (1) | EP1072266B8 (sl) |
| JP (1) | JP2002511412A (sl) |
| KR (1) | KR100523366B1 (sl) |
| CN (1) | CN1189170C (sl) |
| AR (1) | AR016210A1 (sl) |
| AT (1) | ATE302604T1 (sl) |
| AU (1) | AU754705B2 (sl) |
| BG (1) | BG64891B1 (sl) |
| BR (1) | BR9910124A (sl) |
| CA (1) | CA2328878A1 (sl) |
| CO (1) | CO5011045A1 (sl) |
| CU (1) | CU22960A3 (sl) |
| CZ (1) | CZ298222B6 (sl) |
| EE (1) | EE04739B1 (sl) |
| ES (1) | ES2150353B1 (sl) |
| GE (1) | GEP20032913B (sl) |
| HU (1) | HUP0102585A3 (sl) |
| IS (1) | IS5662A (sl) |
| LT (1) | LT4830B (sl) |
| LV (1) | LV12624B (sl) |
| NO (1) | NO320313B1 (sl) |
| NZ (1) | NZ507573A (sl) |
| PL (1) | PL343512A1 (sl) |
| RO (1) | RO121690B1 (sl) |
| RU (1) | RU2213743C2 (sl) |
| SI (1) | SI20473A (sl) |
| SK (1) | SK285039B6 (sl) |
| TW (1) | TW528756B (sl) |
| UA (1) | UA58589C2 (sl) |
| WO (1) | WO1999052525A1 (sl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2150353B1 (es) * | 1998-04-15 | 2001-07-01 | Esteve Labor Dr | Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| ES2137136B1 (es) * | 1998-05-18 | 2000-07-01 | Esteve Labor Dr | Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica. |
| ES2150378B1 (es) * | 1998-08-07 | 2001-07-01 | Esteve Labor Dr | Empleo de derivados de aril(o heteroaril)azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de los trastornos mediados por un exceso de substancia p. |
| US6432954B1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-08-13 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| ES2174756B2 (es) * | 2001-04-06 | 2003-11-16 | Esteve Labor Dr | Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de enfermedades respiratorias. |
| ES2180449B1 (es) * | 2001-07-06 | 2004-01-16 | Esteve Labor Dr | Derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles para el tratamiento de la incontinencia urinaria. |
| US20040142929A1 (en) * | 2001-07-06 | 2004-07-22 | Ramon Merce-Vidal | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinoles for the treatment of urinary incontinence |
| CL2004001034A1 (es) * | 2003-05-14 | 2005-03-28 | Teijin Pharma Ltd | Formas cristalinas de acido 4-(1-((,etilbenzotiofen-3-il)me til)benzimidazol-2-iltio)butanoico; procedimiento de preparacion de las formas cristalinas; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas, r |
| TW200533657A (en) * | 2004-02-17 | 2005-10-16 | Esteve Labor Dr | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1584335A3 (en) * | 2004-04-05 | 2006-02-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising a carbinol composition and an opioid |
| US20060040924A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-02-23 | Laboratorios Dr. Esteve S.A. | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of renal colic |
| EP1784178A1 (en) * | 2004-07-30 | 2007-05-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols |
| EP1632227A1 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-08 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Derivatives of aryl (or heteroaryl) azolylcarbinols (in particular cizolirtin citrate) for the treatment of opioid addiction |
| EP1671968A1 (en) | 2004-12-17 | 2006-06-21 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines |
| WO2006063860A2 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines |
| ES2303795B1 (es) * | 2004-12-27 | 2009-06-12 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Procedimiento para obtener enantiomeros de tienilazolilalcoxietanaminas. |
| WO2006069767A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines |
| EP1674465A1 (en) | 2004-12-27 | 2006-06-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines |
| EP1743890A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments |
| EP1757587A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-02-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| US7897589B2 (en) * | 2005-07-15 | 2011-03-01 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1743892A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| US20070149590A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-06-28 | Garcia Francisco J L | Controlled release dosage form of pirazole compounds |
| EP1820502A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds |
| EP2151234A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-02-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion |
| CN102432845B (zh) * | 2011-08-22 | 2013-03-13 | 电子科技大学 | 聚3,4-双乙基羟基噻吩气敏材料及其制备方法 |
| WO2016096127A1 (en) * | 2014-12-15 | 2016-06-23 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Methyl-1h-pyrazole alkylamine compounds having multimodal activity against pain |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2613720B1 (fr) * | 1987-04-10 | 1990-01-19 | Esteve Labor Dr | Derives d'aryl-heteroaryl carbinols avec activite analgesique |
| RU2027716C1 (ru) * | 1988-09-15 | 1995-01-27 | Эбеве Арцнаймиттель ГмбХ | Производные тиенилоксиалкиламина или их фармацевтически совместимые кислые аддитивные соли |
| RU2088573C1 (ru) * | 1993-03-18 | 1997-08-27 | Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН | 1-[w-(n,n-замещенные амино) алкил]-2-(2*991-ацилэтенил) пирролы или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиаритмической и противоишемической активностью |
| ES2150353B1 (es) * | 1998-04-15 | 2001-07-01 | Esteve Labor Dr | Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
| ES2137136B1 (es) * | 1998-05-18 | 2000-07-01 | Esteve Labor Dr | Empleo de derivados de aril (o heteroaril) azolilcarbinoles en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion neurogenica. |
-
1998
- 1998-04-15 ES ES009800793A patent/ES2150353B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-04-14 CO CO99022015A patent/CO5011045A1/es unknown
- 1999-04-14 AR ARP990101712A patent/AR016210A1/es unknown
- 1999-04-15 SK SK1528-2000A patent/SK285039B6/sk unknown
- 1999-04-15 RO ROA200000995A patent/RO121690B1/ro unknown
- 1999-04-15 WO PCT/ES1999/000098 patent/WO1999052525A1/es not_active Ceased
- 1999-04-15 RU RU2000128658/04A patent/RU2213743C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 US US09/673,186 patent/US6410582B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-15 GE GEAP19995625A patent/GEP20032913B/en unknown
- 1999-04-15 NZ NZ507573A patent/NZ507573A/en unknown
- 1999-04-15 SI SI9920030A patent/SI20473A/sl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 AU AU31483/99A patent/AU754705B2/en not_active Ceased
- 1999-04-15 EE EEP200000596A patent/EE04739B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 CA CA002328878A patent/CA2328878A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-15 CN CNB998068098A patent/CN1189170C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-15 CZ CZ20003764A patent/CZ298222B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 HU HU0102585A patent/HUP0102585A3/hu unknown
- 1999-04-15 AT AT99913321T patent/ATE302604T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 JP JP2000543135A patent/JP2002511412A/ja active Pending
- 1999-04-15 UA UA2000105809A patent/UA58589C2/uk unknown
- 1999-04-15 BR BR9910124-6A patent/BR9910124A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-15 PL PL99343512A patent/PL343512A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 KR KR10-2000-7011466A patent/KR100523366B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-15 EP EP99913321A patent/EP1072266B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-19 TW TW088106199A patent/TW528756B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-09 CU CU20000215A patent/CU22960A3/es unknown
- 2000-10-12 LT LT2000097A patent/LT4830B/lt unknown
- 2000-10-13 NO NO20005146A patent/NO320313B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-10-13 IS IS5662A patent/IS5662A/is unknown
- 2000-10-13 BG BG104853A patent/BG64891B1/bg unknown
- 2000-11-03 LV LV000135A patent/LV12624B/xx unknown
-
2002
- 2002-05-06 US US10/139,674 patent/US20020188017A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-02-13 US US10/779,287 patent/US7129361B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI20473A (sl) | Tienilazolilalkoksietanamini, njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila | |
| US5948777A (en) | Cannabinoid receptor agonists | |
| CA3017388C (en) | Estrogen receptor modulators | |
| EP1641763B1 (fr) | Derives de 4-cyanopyrazole-3-carboxamide, leur preparation et leur application comme antagonistes des recepteurs aux cannabinoides cb1 | |
| FR2741621A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| NZ229239A (en) | Substituted diperazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FI86175B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenolderivat. | |
| FR2595695A1 (fr) | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS6377856A (ja) | 新規なフェニル、ピロリジン―２―イル置換５員複素環化合物およびその製造方法並びにこの化合物を有効成分とする抗精神病医薬組成物 | |
| WO2009004171A2 (fr) | Dérives de 1 -benzylpyrazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH09508917A (ja) | フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用 | |
| FR2911136A1 (fr) | Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| FR2888236A1 (fr) | Derives de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2692894A1 (fr) | Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments. | |
| JPS62267269A (ja) | ピラゾ−ル−３−アミン類 | |
| MXPA00010055A (en) | Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments | |
| DE69926874T2 (de) | Thienylazolylalkoxyethanamine, deren herstellung und deren verwendung als medikamente | |
| SK154197A3 (en) | Fumarate salt of (r)-5-(methylaminosulfonyl-methyl)-3-(n- -methylpyrolidin-2-ylmethyl)-1h-indole, preparation and use thereof and pharmaceutical composition | |
| CA2019464A1 (en) | Bis (benzylpyrrolidine) derivatives as dopamine agonists | |
| HRP920775A2 (hr) | Novi heterociklični spojevi koji sadrže dušik i sumpor, farmaceutski preparati koji ih sadrže i postupci za dobivanje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20081208 |