RO121690B1

RO121690B1 - Derivaţi de tienilazolilalcoxietanamină, procedeu de preparare a acestora şi utilizarea lor ca medicamente

Info

Publication number: RO121690B1
Application number: ROA200000995A
Authority: RO
Inventors: Vidal Ramon Merce; Mataro Blas Andaluz; Constansa Jordi Frigola
Original assignee: Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A.
Priority date: 1998-04-15
Filing date: 1999-04-15
Publication date: 2008-02-28
Also published as: ES2150353B1; BR9910124A; CN1189170C; TW528756B; ATE302604T1; ES2150353A1; AU3148399A; SK15282000A3; WO1999052525A1; UA58589C2; CA2328878A1; NO20005146D0; US6410582B1; EP1072266A1; US20020188017A1; LV12624A; US7129361B2; CZ20003764A3; BG104853A; LT2000097A

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi de tienilazolilalcoxietanamină, cu formula generală I, precum ?i la sărurile lor acceptabile fiziologic, la procedeele de preparare a acestora, la utilizarea lorca agenţi cu acţiune analgezică, în tratamentul uman ?i/sau în terapia veterinară, ?i la compoziţii farmaceutice care îi conţin.

Description

Prezenta invenție se referă la noi tienilazolilalcoxietanamine cu formula generală (I), precum și la sărurile lor acceptabile fiziologic, la procedeele de preparare a acestora, la aplicarea lor ca medicamente în terapia umană și/sau veterinară și la compoziții farmaceutice

R3 R4

R4

Derivații de tienilazolilalcoxietanamină conform prezentei invenții pot fi utilizați în industria farmaceutică atât drept intermediari, cât și pentru prepararea de medicamente.

Invenția se referă, de asemenea, la derivați ai tienilazolilcarbinoli cu formula generală (IV), utili drept materiale de pornire sau intermediari în sinteza compușilor cu formula generală (I).

în cererea de brevet EP 289380, aparținând aceluiași titular, sunt descriși diferiți derivați ai fenilpirazolilcarbinolilor cu formula generală (II)

în care

R1 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil;

R2 reprezintă un radical aminoalchil, iar Het reprezintă un azol.

S-a descoperit acum că, substituind un inel de benzen cu un inel tiofenic, iau naștere compuși noi cu formula generală (I), care prezintă anumite proprietăți biologice de interes. Aceste proprietăți fac acești noi compuși deosebit de utili pentru utilizarea în tratamentul uman și/sau veterinar. Compușii care fac obiectul acestei invenții sunt utili ca agenți cu acțiune analgezică.

Prezenta invenție se referă la derivați noi, cu o activitate analgezică eficientă.

Compușii conform prezentei invenții corespund formulei generale (I) în care:

R4

R1 reprezintă un atom de hidrogen, un atom de halogen, sau un radical alchil inferior; R2, R3 și R4 reprezintă un atom de hidrogen sau un radical alchil inferior; iar

RO 121690 Β1

Az reprezintă un inel aromatic heterociclic cu azot cu cinci atomi, N-metil substituit, 1 care conține de la unu la trei atomi de azot, cu formula generală (III)

CH,

CH, în care Ζ1, Z2 și Z3, reprezintă în mod independent, un atom de azot sau CH cu condiția ca, cel puțin, unul dintre Ζ1, Z2 sau Z3 să fie CH. 11

Termenul “alchil inferior” reprezintă un lanț carbonic linear sau ramificat care include de la 1 la 4 atomi de carbon cum ar fi, de exemplu, metil, etil, propil, izopropil, butii, izobutil, 13 sec-butil și fer/-butil.

Noii derivați de tienilazolilalcoxietanamină compuși cu formula generală (I) au cel 15 puțin un atom de carbon asimetric și astfel pot fi preparați enantiomeric ca puri sau ca racemați. Racemații compușilor (I) pot fi separați în izomerii lor optici prin metode conven- 17 ționale ca, de exemplu, separare prin cromatografie chirală sau cristalizarea fracționată a sărurilor lor diastereoizomerice care pot fi preparate prin reacția compușilor (I) cu acizi puri 19 enantiomeric. în mod asemănător, ei mai pot fi obținuți prin sinteza enantioselectivă, folosind precursori chirali, de preferință tienilazolilcarbinoli enantiomeric puri. 21

Prezenta invenție se referă în mod egal la sărurile acceptabile fiziologic ale compușilor cu formula generală (I), în special la săruri de adiție ale acizilor minerali precum 23 acidul clorhidric, bromhidric, fosforic, sulfuric, azotic și acizi organici ca, de exemplu, citric, malic, fumărie, tartric sau derivații lor cum ar fi acizii p-toluensulfonic, metansulfonic, 25 canfosulfonic etc.

într-o variantă, invenția se referă la un compus chimic cu formula (I) în care R1 este 27 un atom de halogen în care acest atom reprezintă un atom de fluor, clor sau brom.

într-o altă variantă invenția se referă la un compus cu formula (I) selectat din grupul 29 următor:

1) . 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol;31

2) . Citrat de 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol;

3) . 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol;33

4) . 2-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-imidazol;

5) . 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-metil-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol;35

6) . 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-5-metil-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol;

7) . 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-5-brom-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol;37

8) . 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-brom-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol;

9) . 5-{1-[2-(dimetilamino)etoxi]-1-(2-tienil)etil}-1-metil-1 H-pirazol;39

10) . (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol;

11) . (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol;41

12) . Citrat de (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol;

13) . Citrat de (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetii}-1 -metil-1 H-pirazol;43

14) . D-toluoiltartrat de (+)-5-{a-[2-(dimetilamino) etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol și45

15) . D-toluoiltartrat de (-)-5-{a-[2-(dimetilamino) etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol.

Noii derivați cu formula generală (I), în care R1, R2, R3, R4 și Az au semnificațiile de 47

RO 121690 Β1 mai sus pot fi preparați conform metodelor descrise în cele ce urmează:

METODA A

Prin reacția unui compus cu formula generală (IV)

R2

Az (IV)

OH cu un compus cu formula generală (V)

(V)

R3

R4 în care R1 la R4 și Az au semnificațiile de mai sus, iar X reprezintă un atom de halogen, de preferință clor sau o grupă scindabilă precum tosiloxi sau mesiloxi.

Reacția compusului de formula generală IV cu un compus de formula generală (V) sub formă de bază sau sare se realizează în prezența unui solvent adecvat cum ar fi o hidrocarbură, de exemplu benzen sau toluen, sau în solvenți halogenați, cum ar fi clormetanul sau tetraclormetanul sau în eteri ca tetrahidrofuranul sau în solvenți aprotici bipolari ca dimetilsulfoxidul sau dimetilformamida.

Reacția se desfășoară, în mod preferabil, în prezența unei baze adecvate ca, de exemplu, baze minerale, de exemplu hidroxid de sodiu sau hidroxid de potasiu sau carbonați ori bicarbonați de sodiu sau potasiu.

Reacția se desfășoară, de preferință, în prezenta unui catalizator pentru transfer de fază cum ar fi bromură de tetrabutilamoniu, clorura de trietilbenzilamoniu sau eteri coroană, într-un domeniu de temperatură cuprins între temperatura camerei și temperatura de reflux a solventului.

METODA B

Prin reacția unui compus cu formula generală VI

R2 (IV)

OH cu un compus cu formula generală VII

HO în care R1 la R4 și Az au semnificațiile menționate mai sus, iar Y reprezintă un atom de halogen, de preferință clor, o grupă scindabilă precum tosiloxi sau mesiloxi sau un radical hidroxil. Reacția compusului cu formula generală VI cu un compus de formula generală VII

RO 121690 Β1 sub formă de bază sau sare se realizează în prezența unui solvent adecvat cum ar fi o 1 hidrocarbură precum benzenul sau toluenul sau în solvenți halogenați cum ar fi clormetanul sau tetraclormetanul, sau în eteri cum ar fi tetrahidrofuranul, sau în solvenți bipolari aprotici 3 cum ar fi dimetilsulfoxidul sau dimetilformamida.

Reacția se desfășoară, de preferință, în prezența unei baze adecvate cum ar fi bazele 5 minerale, cum ar fi, de exemplu, hidroxidul de sodiu sau hidroxidul de potasiu, sau carbonații sau bicarbonații de sodiu sau de potasiu. 7

De asemenea, reacția poate fi realizată în prezența unui catalizator pentru transfer de fază cum ar fi bromura de tetrabutilamoniu, clorură de trietilbenzilamoniu sau eterii 9 coroană, într-un domeniu de temperatură cuprins între temperatura camerei și temperatura de reflux a solventului. 11

Atunci când Y reprezintă un radical hidroxil reacția se desfășoară, de preferință în prezența unui acid tare, precum acidul sulfuric cu sau fără prezența unui solvent adecvat 13 cum ar fi benzenul, într-un domeniu de temperatură cuprins între temperatura camerei și temperatura de reflux a solventului. 15

METODA C.

Prin reacția unui compus cu formula generală VIII, 17

(VIII)

în care R1 și Az au semnificațiile de mai sus, se obține un compus intermediar cu formula 23 generală IV, în care R1 și Az au semnificațiile de mai sus, iar R2 reprezintă un atom de hidrogen. 25

Reducerea se realizează cu hidruri precum hidrura de aluminiu și hidrura de litiu într-un solvent adecvat cum este, de exemplu, un eter precum tetrahidrofuranul, dimetileterul 27 sau dioxanul, sau altul, cu hidrura de bor și sodiu într-un alcool ca metanolul, etanolul sau altul cu hidrogen într-un solvent adecvat cum este un alcool, hidrocarbură sau eter cu un 29 catalizator adecvat precum nichel Raney, oxid de platină sau paladiu. în cazul hidrogenării, presiunea hidrogenului este cuprinsă, de preferință, între 1,01 și 20,2 bari (1...20 atm), 31 temperatura variază între 20 și 100°C, iar timpul de reacție între 1 și 24 h.

METODA D. 33

Un compus intermediar cu formula generală IV, în care R1, R2 și Az au semnificațiile de mai sus, se obține prin adăugarea de compuși organometalici la compușii carbonil, de 35 exemplu, prin reacția unui compus carbonilii de formula generală IX:

cu reactivi organometalici cu formula generală Az-M (metoda D-1) sau altul (metoda D-2), prin reacția unui compus carbonilic de formula generală X

Az--—R2

O (X)

RO 121690 Β1 (XI) cu reactivi organometalici de formula generală XI

în care R1 ,R2 și Az au semnificațiile de mai sus, iar M reprezintă un atom de litiu sau funcția MgX a reactivilor Grignard, în care X reprezintă un halogen, de preferință un atom de brom.

METODA E.

Sărurile compușilor de formula generală (I) se prepară prin reacția unui compus de formula generală (I) cu un acid anorganic cum ar fi acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul fosforic, acidul sulfuric, acidul azotic sau cu acizi organici cum arfi acidul citric, acidul malic, fumărie, tartric sau derivații lor precum acidul p-toluensulfonic, metansulfonic etc, într-un solvent adecvat cum arfi metanol, etanol, eter etilic, acetat de etil, acetonitril sau acetonă, obținându-se sărurile corespunzătoare prin tehnicile uzuale de precipitare sau cristalizare.

METODA F.

Prepararea compușilor de formula generală (I) în forma enantiomeric pură, conform prezentei invenții, se bazează pe separarea optică a unei amine racemice prin folosirea unui acid optic activ în care cel puțin unul dintre enantiomeri este capabil să formeze o sare diastereoizomerică între un enantiomer al compusului de formula generală (I) și un enantiomeral acidului chiral cum arfi acidul tartric și derivații săi dibenzoiltartric, ditoluiltartric etc, acidul malic, mandelic și derivați lor săi, acidul canforsulfonic și derivații săi, printre altele. Acidul chiral folosit poate fi ca atare sau ca parte componentă a unui amestec cu alți acizi anorganici sau organici, fie chirali sau nechirali cum arfi acidul clorhidric, p-toluensulfonic, metansulfonic în rapoarte molare care variază între 0,5% și 50%. De preferință, acidul chiral este selectat dintre acidul (-)-ditoluoil-l-tartric și (+)-ditoluoil-D-tartric, fie ca atare, fie în amestec, în mod individual, cu acidul p-toluensulfonic.

Procedeul se realizează într-un solvent adecvat cum ar fi apă, acetonă, acetonitril, metanol, etanol, izopropanol, fer/butanol, diclormetan, cloroform, tetraclorură de carbon, dimetilformamidă, dimetilsulfoxid, acetat de etil, tetrahidrofuran, 1,4-dioxan, etilenglicol, 1,2dimetoxietan și, în general, orice solvent susceptibil de a fi utilizat într-un procedeu chimic. Procedeul poate fi efectuat într-un interval de temperatură cuprins între -20°C și temperatura de reflux a amestecului de reacție. Sarea diastereoizomerică, odată formată, poate fi separată prin metode convenționale cum ar fi cristalizarea fracționată, cromatografia și alte metode. Acest procedeu de separare se poate folosi pentru a descompune amestecurile racemice ale unui compus cu formula generală (I) (adică acele amestecuri în care cei doi enantiomeri se află în raportul 1:1) sau pentru a descompune amestecuri neracemice ale unui compus cu formula generală (I) (amestecuri în care unul din enantiomeri este componentul major), obținut prin orice metodă fizică sau chimică.

Invenția se referă la compoziții farmaceutice care cuprind atât un excipient acceptabil farmaceutic, cât și un compus cu formula generală (I), sau una din sărurile lor acceptabile fiziologic. Invenția se referă, de asemenea, la utilizarea unui compus cu formula generală (I) și a sărurilor lui acceptabile fiziologic pentru fabricarea unui medicament cu acțiune analgezică.

Invenția se mai referă la noi derivați ai tienilazolilcarbinolilor cu formula generală (IV)

R2 (IV)

OH

RO 121690 Β1 în care:1

R1 este un atom de hidrogen sau halogen sau un radical alchil cu 1-4 atomi de carbon;3

R2 este un atom de hidrogen sau un radical alchil cu 1-4 atomi de carbon;

Az este N-metilpirazol.5

Compușii de formula (IV) sunt utili ca materii prime sau intermediari în sinteza compușilor cu formula generală (I).7 într-o variantă specifică, invenția se referă la un compus cu formula (IV) selectat din următorul grup:9

16) . 5-(a-hidroxi-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazol;

17) . 5-(a-hidroxi-3-metil-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazol;11

18) . 5-(a-hidroxi-5-metil-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazol;

19) . 5-(a-hidroxi-5-brom-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazol;13

20) . 5-(a-hidroxi-4-brom-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol;

21) . 5-[1-hidroxi-1-(2-tienil)etil]-1-metil-1 H-pirazol.15

Se dau în continuare mai multe exemple de preparare a noilor compuși conform invenției. Se descriu, de asemenea, unele căi de folosire, specifice fiecărui domeniu de 17 aplicare, ca și formulele galenice aplicabile compușilor care fac obiectul invenției.

Exemplele sunt prezentate numai în scop demonstrativ și nu trebuie să limiteze 19 extinderea invenției.

METODA A. 21

Exemplul 1. Prepararea 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1Hpirazolului 23

Un amestec de 18 g de 5-(a-hidroxi-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazol, 26,7 g de clorhidrat de N-(2-cloretil)dimetilamină,150 ml de NaOH 50%, 300 ml toluen, și 1 g de 25 bromură de tetrabutilamoniu se agită sub reflux timp de 24 h. După răcire, se separă faza organică, se spală cu apă și se usucă peste sulfatul de sodiu, evaporându-se până la sec. 27 Se obțin 21,4 g de 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol sub formă de ulei. 29

Compușii identificați de exemplele 3-9 se obțin prin aceeași metodă de preparare descrisă în exemplul 1, iar datele de identificare ale produselor sunt prezentate în tabelul 1. 31

METODA B.

Exemplul 1. Prepararea 5-{a[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H- 33 pirazolului

Un amestec de 8,7 g de 5-(a-hidroxi-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazol, 6,23 g de 2- 35 (dimetilamino)etanol și 0,5 ml de acid sulfuric concentrat în 80 ml de toluen se scutură sub reflux conectat la un aparat Dean Stark, timp de 8 h. După răcire, se separă faza organică, 37 se spală cu bicarbonat de sodiu și apă, se usucă peste sulfat de sodiu și se evaporă până la sec. Se obțin 4,7 g (40%) de 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol. 39

Compușii identificați prin exemplele 3-9 se obțin prin aceeași metodă de preparare din exemplul 1, iar datele de identificare ale produselor sunt prezentate în tabelul 1.41

METODA C.

Exemplul 16. Prepararea 5-(a-hidroxi-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazolului43

La o soluție de 3,2 g de 5-(a-oxo-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazol în 100 ml metanol se adaugă 3,2 g de hidrură de bor și sodiu. Amestecul se scutură timp de o oră și se adaugă45 apă. Apoi, soluția se extrage cu cloroform, se spală cu apă, se usucă peste sulfat de sodiu și se evaporă până la uscare. Se obțin 2,9 g (90%) dintr-un ulei care este 5-(a-hidroxi-2- 47 tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazol.

RO 121690 Β1

Compușii identificați în exemplele 17-20 se obțin prin aceeași metodă de preparare descrisă în exemplul 16, iar datele de identificare ale produselor sunt ilustrate în tabelul 3.

METODA D.

Exemplul 16. Prepararea 5-(a-hidroxi-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazolului

Se adaugă, prin picurare, 100 ml dintr-o soluție de 1,6 M butilitin în hexan la o soluție răcită la -5°C și menținută sub atmosfera de azot, formată din 11,6 g de N-metilpirazol în 100 ml de tetrahidrofuran anhidru. La suspensia rezultată se adaugă, prin picurare, o soluție de 15,9 g de 2-tiofenocarboxaldehidă în tetrahidrofuran anhidru la o temperatură de -78°C. Masa de reacția se agită timp de 4 h, iar temperatura este lasată să crească la -20°C înaintea hidrolizării cu 100 ml de apă.Tetrahidrofuranul se evaporă, iar faza apoasă se extrage cu cloroform. Faza organică se spală cu apă, se usucă peste sulfatul de sodiu și se evaporă până la uscare.

Produsul brut rezultat se suspendă în eter de petrol și se decantează. Se obțin 23,5 g (85%) dintr-un ulei care este 5-(a-hidroxi-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazol.

Compușii identificați prin exemplele 17 la 21 se obțin prin aceeași metodă de preparare descrisă în exemplul 16, iar datele de identificare a produselor sunt ilustrate în tabelul 3.

METODA E.

Exemplul 2. Prepararea cifratului de 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil1 H-pirazol

La o soluție de 20,5 g de 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol în 50 ml de etanol, se adaugă o soluție de 16,2 g de acid citric monohidrat în 40 ml de etanol. Ca rezultat, precipită 31 g (88%) de citrat de 5-{a-[2-(dietilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil1 H-pirazol ca un solid alb cu punct de topire 115-116°C. Datele de identificare ale produsului sunt prezentate în tabelul 1.

Compușii identificați în exemplele 12 și 13 se obțin prin aceeași metodă ca în exemplul 2, iar datele de identificare ale produselor sunt prezentate în tabelul 2.

METODA F.

Exemplul 11. Prepararea (-) -5-{a-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil1 H-pirazolului

La o soluție de 16,6 g de (±)-5-{a-2(2-(dimeti)amino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil- 1Hpirazol în 63 ml de izopropanol se adaugă 12,09 g de acid (-)-d/-O,O'-p-toluoil-L-tartric. Se încălzește soluția și se adaugă 5,95 g de monohidrat de acid p-toluensulfonic. în continuare, soluția se lasă să se răcească și se adaugă 158 ml de eter etil. Ca rezultat, precipită 9,4 g de L-ditoluoiltartrat ca produs alb, solid, al cărui raport diastereoizomeric determinat prin ¹H RMN, electroforeză capilară și HPLCîntr-o coloană chirală AGP (α-glicoproteină) este (94:6) 9,2 g din acest solid se tratează cu 0,16 g (0,06 echivalente) de acid p-toluensulfonic monohidrat, realizându-se recristalizarea în 44 ml de izopropanol. Se obțin 6,8 g de Lditoluoiltartrat (95,4:4,6). Recristalizarea, în continuare, în 30 ml de izopropanol cu 91,3 mg (0,046 echivalente) de acid p-toluensulfonic, monohidrat conduce la obținerea de 5,55 g de sare (97,7:2,3). Recristalizarea finală în izopropanol cu 38,1 mg (0,023 echivalente) de acid p-toluensulfonic monohidrat produce 4,34 g de L-ditoluoiltartrat de (-)-5-{-{a-[2(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol (exemplul 15) ca un solid alb cu un punct de topire 130-131 °C; cu o puritate enantiomerică de 98,5% (97% ee) determinată prin HPLC pe o coloană chirală AGP (α-glicoproteină); [oc]_D = -85,4 (c = 2,0 MeOH). Prin alcanizarea sării de L-ditoluoiltartrat de (-)-5-{-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol, se obține produsul (-)-5-{-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol în următoarea manieră cantitativă: [a]_D = -31,8 (c = 2,0 MeOH).

Compușii identificați în exemplele 10 și 14 se obțin prin aceeași metodă de preparare descrisă în exemplele 11 și 15, iar datele de identificare ale produselor sunt specificate în tabelul 2.

co	LO	r^-	o		CO	LO		0)	T-	CO
				T—			T“	T—	CM	CM

RO 121690 Β1

co σ> <o

O θ'

p

Q.

E □ CO ω >(0 N ro tr co a:

E ω (O

Μ^-	co
X·	io
	b-
σ>
CD	00
r*-	co
CN	b*
ώ
	IO	TJ
m	II	Ό
LO	“3
UD	Ό	O CO
X co	S 03 o>	< X
ω	co	r—

br-	X	E.
co’		Oi
_-	N
X	X	b*-

	(N
g	.E	s	II ”3
CD IO	b-	io
	CD	00
oi	co’	co'	CD
			o>_
X CD	X	X	CD
co	T^-
cn			X
	C/i	E,
xT	CD IO
CXJ	b-	£
ci	co'	b* cd'	co	X
<*>			oi
O Q	X	X	co	£
O	-		5Γ	b-
	έ	στ		CXI
Ti X	IO	o o>	N X	bi -—X
	co'	ui	Ol_	X
o o co	X	X	II	N
CXI	T-	“3	X

(Λ

CO CXI ci x co 'CO φ

ZJ

JD >co

N

CO n ><0 N co

JCO N co cn X o

co io l·- CT>

io r- σ>

io b- σ>

οα σ> CD

ο

0£

	- . 04
π ίο C0 Jg 00	04	ΟΙ	ιθ
σ>		C0
ο	Ο	-
04		^^-	04 (0
_£ 04		ιθ	b-
3	ο	ΙΟ	„
ο CN		Ο	C0
	Τ“	00 b-
-ρ- ο	co	b-
Ε ΟΙ	00	CD	co
<= C0	οι	Ο	σ>
C> <Ν	X”	χ^-	b-

	<0
XI C0 00 ΟΙ		C0	00
	ο	CO
χ-		03	ίο
co	οί	C0	οι’	<0
b-	σ>
σ> 04	b-	ο	Ο	Τ-
οι	țr-		Ο b*
	▼“	ν^-	ιο
Ε	04	Ο	ΙΟ	C0
	00	τ^-	ο	σ>
	οι	Χ“	X”	b-

^τ ο

<0 » II (Ο ϋ- ζ0

ΙΟ ΙΟ ΙΟ 04 £ co

Ο

ΙΟ

τ

C0 τ

C0 ω αο bοο

Ό

Ο) ΤΓ co < <0

I Τ V„ Ν Ν Τ * ιη

^§Σ I S θ>

Ν c

Ν σ) I S

<0

C0

RO 121690 Β1

io σ> <ο

Punct de topire (°C)	121-122	121-122	130-131	130-131
Rotație specifică	CM O CM CO X CN ° + O CN II o	'cm o CM 3 θ ¹ °CN II o	CM O (SI IO X < O + O C\l II u	CM O CM Ν’ X IO O °? o CN II Q
Puritate enantiomerică %	66	98,5	66	98,5
Izomer optic		4
Bază sau sare i ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________1	cifrat	citrat	tartrat de (D)ditioluil	tartrat de (L)ditioluil
R2	X	X	X	X
c H— 1-	ό	6	6	6
Az	&	d--	ιΑ-ί	d-^s‘
Ex,	CN	co	Ν’ r—	10

cn □

Q <C

E o a:

		CD
		O
- ’t	r—	r-
O)	co
u? CM	o	o
ro T-		co
	_	>-
o °	m
Ξ o	in
CM X co	o	co
	Γ-
'p co	T_	ΟΟ
E co	O	o
=	CM	o
T“	V

(D O> ro σ> co’ cn CD

O O m O co v o

CM CO

SCO h* r-

co
	co	00 1^·
Έ)	o
	CM	o
	T-	00
—'
co	CN	o
CD	00	V“
	CM	o
co	*“	V“
u.	o	CO
CQ	o	CM
	^·	o
	co	T—

in II

σ

ΓCM

T co co CM |4“

T

RO 121690 Β1

.1 o

N T co co’

II

(D	O
Ό
O	Φ
c	L_
□	’o.
D_	o

CM CO t—

CO

co CN

ο Οί

φ 0 ο

C □ ο.

ρ ϊ ο. ο σ>

ο ι Ν Ο ><ΰ

ΙΝ (ϋ CD

CN 2 τ— τ- CO CO

1? ΝΕΟ σ> V» CO

Ν Ο Ν σ> Ν Ν-

Ν τ

C0

II

CO

I

L0 σ>

co χ—

I Ο C0

Ν

C0

LU

Ο CN

CN

X

RO 121690 Β1

Acțiune analgezică: Inhibarea contorsiunilor induse de fenilbenzochinonă la șoareci Se utilizează metoda descrisă de Siegmund (E. Siegmund și alții, Proc.Exp.Biol.Med., 1957, 95, 729). Se utilizează șoareci masculi Swiss, cântărind între 17 și 22 grame, în grupuri de câte cel puțin patru animale.

Contorsiunile se induc prin injectarea i.p. de fenil-p-benzochinonă (25 ml/kg soluție de 0,02% etanol/apă-5% v/v-cu albastru Evans, la un raport de amestecare de 0,1% p/v).

Se numără contorsiunile timp de 15 min din momentul injectării. Produsele de testat se suspendă în gumă arabică (5% p/v) și apă distilată și se administrează oral la o doză de 160 mg/kg, cu 60 min înaintea injecției cu fenilbenzochinonă. Inhibarea contorsiunilor produse de fiecare produs se determină luând în considerare contorsiunile unui grup de animale stabilit ca un grup de control de referință. Numai aceste animale au primit vehicul pe cale orală, cu 60 de min înaintea administrării fenilbenzochinonei.

Rezultatele obținute cu unele dintre produse sunt indicate cu titlu de exemplu în tabelul 4.

Activitate analgezică: Inhibarea contorsiunilor induse de fenilbenzochinonă la șoareci Doza produsului: 160 mg/kg, administrare orală

Tabelul 4

Produsul	% inhibarea contorsiunilor
Exemplul 1	71
Exemplul 2	65
Exemplul 5	45
Exemplul 9	37
Exemplul 12	52
Exemplul 13	87
Acid acetilsalicilic	51
N-acetil-p-aminofenol	34

Având în vedere proprietățile farmacodinamice bune, derivații tienilazolilalcoxietaminei conform invenției pot fi folosiți într-o manieră satisfăcătoare în terapia umană și animală, în special la tratamentul durerilor de intensitate moderată spre puternică, precum sciatică, lumbago, dorsalgii, luxații, fracturi, dislocări, dureri postoperatorii, dureri de dinți etc.

în terapia umană, doza de administrare a compușilor conform invenției variază în funcție de gravitatea afecțiunii ce trebuie tratată. în mod normal, această doză este cuprinsă între 100 și 400 mg/zi. Compușii conform invenției se administrează, de exemplu, sub formă de capsule, tablete, soluții sau suspensii injectabile.

în continuare, cu titlu de exemplu, se prezintă două forme galenice deosebite ale compușilor conform prezentei invenții.

Rețete farmaceutice

Exemplu de formulă injectabilă (i.m., i.v.):

Exemplul 2

Clorură de sodiu

HCI 0,1 Nsau NaOH 0,1 N

Apa pentru injecție mg cantitate suficientă cantitate suficientă până la 1 ml

RO 121690 Β1

Exemplu de formula pentru o tabletă.

Exemplul 230 mg

Amidon de porumb46 mg

Bioxid de siliciu coloidal 1,15mg

Stearat de magneziu 1,15mg

Povidonă K-90 4,60mg

Amidon pregelatinizat 4,60mg

Celuloză microcristalină23 mg

Lactoză, până la 230 mg

Claims

Revendicări

1. Derivat de tienilazolilalcoxietanamină, cu formula generală (I) caracterizat prin aceea că:

R1 este un atom de hidrogen sau halogen sau un radical alchil cu 1 la 4 atomi de 25 carbon;

R2, R3 și R4 reprezintă, independent, un atom de hidrogen sau un radical alchil cu 27 1 la 4 atomi de carbon, și

Az reprezintă un inel heterociclic aromatic cu azot cu 5 atomi, N-metil substituit care 29 conține unul la trei atomi de azot cu formula generală (III) (HI) 33 în care Z1, Z2 și Z3, în mod independent reprezintă un atom de azot sau CH și sărurile lui 37 de adiție acceptabile fiziologic.

2. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că atomul de halogen 39 este fluor, clor sau brom.

3. Compus conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este selectat din 41 următorul grup:

1) . 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol;43
2) . Citrat de 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol;
3) . 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol;45
4) . 2-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-imidazol;
5) . 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-3-metil-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol;47
6) . 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-5-metil-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol;

RO 121690 Β1
7) . 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-5-brom-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol;
8) . 5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-4-brom-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol;
9) . 5-{1-[2-(dimetilamino)etoxi]-1-(2-tienil)etil}-1-metil-1H-pirazol;
10) . (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol;
11) . (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol;
12) . Citrat de (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol;
13) . Citrat de (-)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetii}-1 -metil-1 H-pirazol;
14) . D-toluoiltartratde (+)-5-{a-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1 H-pirazol

Și
15). D-toluoiltartrat de (-)-5-{o(-[2-(dimetilamino) etoxi]-2-tienilmetil}-1 -metil-1 H-pirazol.

4. Procedeu de obținere a unui derivat de tienilazolilalcoxietanamină cu formula generală (I) conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se aduce în reacție un compus cu formula generală (IV) (IV) în care R1, R2 și Az au semnificațiile din revendicarea 1, cu un compus cu formula generală (V) în care R3 și R4 au semnificațiile din revendicarea 1, iar X reprezintă un atom de halogen sau o grupă scindabilă.

5. Procedeu de obținere a unui derivat de tienilazolilalcoxietanamină cu formula generală (I), conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se aduce în reacție un compus de formula generală (VI)

R2 în care R1 și R2 au semnificațiile din revendicarea 1, iar Y reprezintă un atom de halogen, o grupă scindabilă sau o grupă hidroxil; cu un compus cu formula generală (VII) (VII) în care R3 și R4 au semnificațiile din revendicarea 1.

6. Procedeu de obținere a unui derivat de tienilazolilalcoxietanamină de formula generală (I), conform revendicării 1, enantiomeric pur, caracterizat prin aceea că se efectuează separarea amestecurilor racemice cu formula generală (I) prin formarea unei sări cu un acid enantiomeric pur.

RO 121690 Β1

7. Procedeu de obținere a unei sări acceptabile fiziologic, a unui derivat de tienilazolilalcoxietanamină cu formula generală (I), conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că se aduce în reacție un compus cu formula generală (I) cu un acid anorganic sau cu un acid organic în prezența unui solvent.

8. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că ea conține cel puțin un derivat de tienilazolilalcoxietanamină cu formula generală (I) sau una din sărurile sale acceptabile fiziologic conform oricăreia din revendicările 1 la 3 și un excipient acceptabil farmaceutic.

9. Utilizarea unui derivat de tienilazolilalcoxietanamină cu formula generală (I) sau a uneia din sărurile acceptabile fiziologic ale acestuia, conform uneia din revendicările 1 la 3 în elaborarea unui medicament cu acțiune analgezică la mamifere, inclusiv la om.

10. Intermediar cu formula generală (IV) pentru prepararea unui compus de formula generală (I), conform revendicării 1

R2 (iv) caracterizat prin aceea că R1 și R2 au semnificațiile din revendicarea 1, iar Az reprezintă N-metilpirazol.

11. Intermediar conform revendicării 10, selectat din următorul grup:
16) . 5-(a-hidroxi-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol;
17) . 5-(a-hidroxi-3-metil-2-tienilmetil)-1 -metil-1 H-pirazol;
18) . 5-(a-hidroxi-5-metil-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazol;
19) . 5-(a-hidroxi-5-brom-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazol;
20) . 5-(a-hidroxi-4-brom-2-tienilmetil)-1-metil-1 H-pirazol; și
21) . 5-[1-hidroxi-1-(2-tienil)etil]-1-metil-1 H-pirazol.

12. Procedeu de obținere a unui compus de formula generală (IV) conform revendicării 10, în care R2 reprezintă un atom de hidrogen caracterizat prin aceea că cuprinde efectuarea reducerii unui compus de formula genarală (VIII)

Az (VIII) în care R1 are semnificația indicată în revendicarea 1, iar Az reprezintă N-metilpirazol.

13. Procedeu conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că reducerea se efectuează prin utilizarea unui agent de reducere selectat din grupul format de hidrurile metalice, sau cu hidrogen în prezența unui catalizator.

14. Procedeu de obținere a unui compus cu formula generală (IV), conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că cuprinde adăugarea, la un compus carbonil cu formula generală (IX) (IX)

RO 121690 Β1 în care R1 și R2 au semnificațiile indicate în revendicarea 1, a unui reactiv organometalic cu formula generală:

Az-M în care Az reprezintă N-metilpirazol, iar M reprezintă un atom de litiu sau funcțiunea MgX a reactivilor Grignard în care X reprezintă un halogen.

15. Procedeu de obținere a unui compus cu formula generală (IV), conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că, la un carbonil cu formula generală (X)

AZ--π--R2

II o

în care R2 are semnificațiile indicate în revendicarea 1, iar Az reprezintă N-metilpirazol, se adaugă un reactiv organometalic cu formula generală (XI) în care R1 are semnificația indicată în revendicarea 1, și M reprezintă un atom de litiu sau funcțiunea MgX a reactivilor Grignard, în care X reprezintă un halogen.