CZ298222B6

CZ298222B6 - Thienylazolylalkoxyethanaminy, jejich príprava a pouzití jako léciv

Info

Publication number: CZ298222B6
Application number: CZ20003764A
Authority: CZ
Inventors: Merce-Vidal@Ramon; Andaluz-Mataro@Blas; Frigola-Constansa@Jordi
Original assignee: Laboratorios Del Dr. Esteve, S. A.
Priority date: 1998-04-15
Filing date: 1999-04-15
Publication date: 2007-07-25
Also published as: EP1072266B1; SI20473A; ES2150353A1; UA58589C2; EE200000596A; TW528756B; EE04739B1; ES2150353B1; BG64891B1; RO121690B1; US20040162324A1; SK285039B6; RU2213743C2; LT2000097A; BG104853A; CU22960A3; WO1999052525A1; NO320313B1; CO5011045A1; US6410582B1

Abstract

Thienylazolylalkoxyethanaminy vzorce I, ve kterémje skupina R1 atom vodíku, atom halogenu nebo nizsí alkylová skupina; R2, R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku nebo nizsí alkylová skupina; a Az je dusíkatý N-methylsubstituovaný heterocyklický aromatický peticlenný kruh, který obsahuje 1 az 3 atomy dusíku. Tyto látky mají u savcu vcetne cloveka analgetickou aktivitu. Slouceniny vzorce I lze získat napríklad reakcí hydroxythienylazolu IV s vhodným derivátem N-ethylaminu. Slouceniny IV jsou vhodné meziprodukty syntézy sloucenin I. Slouceniny I jsou vyuzitelné v lidské a veterinární medicíne. Resení se téz týká farmaceutického prostredku obsahujícího slouceninu vzorce I.

Description

Thienylazolylalkoxyethanaminyy jejich příprava a použití jako léčiv

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových thieny lazoly lalkoxy ethan aminů obecného vzorce 1. jejich fyziologicky upotřebitelných solí, postupů jejich přípravy, jejich použití jako léčiva v lidské a/nebo veterinární medicíně a farmaceutických prostředku, které je obsahují.

κι Nove sloučeniny, které jsou předmětem vynálezu, lze použít vc farmaceutickém průmyslu jako meziprodukty přípravy léčiv.

Vy nález sc také týká nových derivátů tliienylazolylkarbinolů obecného vzorce IV vhodných jako výchozí látky nebo meziprodukty syntézy sloučenin obecného vzorce I.

Dosavadní stav techniky

V naší patentové přihlášce EP 289 380 jsme popsali různé deriváty fenylpyrazolylkarbinolů obec20 něho vzorce 11,

kde je RI atom vodíku nebo alkylová skupina: R2 je aminoalky lovy zbytek a 1 let je azol.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že náhrada benzenového kruhu thiofenovým kruhem poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, které vykazují některé zajímavé biologické vlastnosti. Tylo vlastnosti činí nove sloučeniny zejména vhodnými pro použití v lidské a/nebo veterinární medicíně. Sloučeniny ni podle předkládaného vynálezu jsou vhodné jako činidla s analgetickou aktivitou.

Předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny s potenciální analgetickou aktivitou.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu odpovídají obecnému vzorci I, (L LVbLLL Bt)

(I).

ve kterém jc skupina R1 atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylová skupina: R2. R3 a R4 jsou atom vodíku nebo nižší alkylová skupina; a Az dusíkatý N methy(substituovaný heterocykl ický aromaticky pěticlenný kruh, který obsahuje 1 až 3 atomy dusíku obecného vzorce III.

kde Zh Z2 a Z3 jsou nezávisle atom dusíku nebo (Tl-skupina s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin ZI. Z2 nebo Z3 je CH-skupina.

Termín ..nižší alky lová skupina“ představuje lineární nebo rozvětvený uhlíkový řetězec obsaio hující 1 až 4 atomy uhlíku jako je například methyl, ethyl propyl. izopropyl. butyk izobutyl, sekbutyl a /-buty I.

Nové sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň 1 asymetrický uhlík, a tak je lze připravit cnantiomericky čisté nebo jako racemáty. Racemáty sloučenin I lze rozdělit na jejich optické 15 izomery konvenčními metodami jako jc například chirální chromatografie nebo trakční krystal izace jejich diastereoizomerních solí, které lze připravit reakcí sloučenin I s enantiomcrnč čistými kyselinami. Podobně je lze také získat cnantioselektivní syntézou za použití chirálních prekurzorů zejména enantiomernč čistých thieny lazolylkarbinolú.

Předkládaný vynález sc dále týká fyziologicky upotřebitelných solí sloučenin obecného vzorce I a zejména adičních solí s minerální kyselinou jako jc chlorovodíková, brontovodíková. fosforečná. sírová, dusičná, a organických kyselin jako je citrónová, sírová, dusičná, a organických kyselin jako je citrónová, jablečná, vinná a jejich deriváty. /Mokiensultbnová, methansulfonová, kafrsu Honová atd.

Vynález dále poskytuje sloučeninu vzorce 1, kde R1 jc atom halogenu, přičemž uvedený atom halogenu jc atom fluoru, chloru nebo bromu.

Konkrétně vy nález poskytuje sloučeniny vzorce 1 ze skupiny, kterou tvoří:

1. 5 ·{(cc—[2—(dimethylamino)ethoxy]—2—thicnyImethyl{— 1 —methyl— I H-pvrazol;

citrát 5- {a (2—(dimethylamino)cthoxyj 2-thienyImethy 11 1 methyl-11 l-pyrazohi;

3. 5—! (X—12—(diniethylamino)ethoxy ]—3—th icnyhnethvI} — l —methyI— I H-pyrazol;

4. 2-(a-[2 (dimcthylamino)cthoxy|-2 thienylmethyl}-l-methyI 11I-imida/.ol;

5. 5--Ja-[2-(diincthylamino)ethoxy]-3-nieth\ 1-2-thicnylmethyl] -1-methy l-l H-pyrazol;

6. 5-]a-(2-(dimeíhylamino)ethoxy ]—5—methy I 2 thienylmethy I]-1 -methy 1 1 H-pyrazol:

* 7, 5-fa-[2-(dimethylamino)ethoxy]-5- brom 2—thienylmethyll—methyl—lH-pyrazol;

8. 5-|u-[2-(dimethy lam i no )ethoxyj-4-brom- 2- thienylmethy] ’ -1 -methy 1-1 H-pyrazol;

9. 5-{ 1—[2—(dímclhx lamino)ethoxx ]-1 —(2—thienyl)ethyl]-l-methy 1-1 H-pyrazol;

10. (ϊ·) 5 - [a-12-(dimethylamino)ethoxyj-2-thienylmethy 1 }-· 1 methy l— 1 í l-pyrazol;

11. (—{ťt—[2—(dimethylanaino)ethoxy]—2—Ihicnylmethylf'—1 —methyl— 1 H-pyrazol;

c 12. citrát (+) 5-{a-(2 {dimethylamino)cthoxy j-2-thicnylmcthy 1 ] 1 methyl-1 H-pyrazolu;

13. citrát (-)-5-]a-[2 (dimethylamino)ethoxy]-2 thienylmethy!]- — I—methyl—1 H pyrazolu;

14. D—tolyItartarát (+)—5—{cx—12—(dimethylamino)ethoxy]—2—thicnyIniethylJ — I —methyl— 1 H- pyrazolu; a

15. D-tol v Itartarát ( )-5-] a-|2-(d i methy lani i no)ethoxy]-2-thicnyl methyl] 1 -methyl— 111pyrazolu.

Nové deriváty obecného vzorce 1, kde mají Rl. R2. R3, R4 a Az význam uvedeny výše lze připravit postupy uvedenými níže:

Způsob A

Reakcí sloučeniny obecného vzorce IV

se sloučeninou obecného vzorce V

kde R3 a R4 a mají význam uvedený výše a X je atom halogenu zejména chloru nebo odstupující skupina jako tosyloxyskupina nebo mesvloxyskupina.

Reakce sloučeniny obecného vzorce IV sc sloučeninou obecného vzorce V ve formě báze nebo soli se provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla jako je uhlovodík jako benzen nebo toluen 4o nebo v přítomnosti halogenovaného rozpouštědla jako je chlormethan nebo tet rach lormethan

- j CZ 298222 B6 nebo \ etherech Jako je tetrahydrofuran nebo v aprotických dipolárních rozpouštědlech jako je d i methyl sulfoxid nebo dimethylformamid.

Reakce sc vhodně provádí v přítomnosti vhodně báze jako je minerální báze jako hydroxid sodný 5 nebo draselný, nebo například uhličitan nebo hydrogcnuhliéitan sodný nebo draselný.

Reakce sc vhodně provádí v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu jako je tet rabu tylamoniumbromid. triethylbenzylamoniumchlorid nebo crown-cthcry. při teplotách od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla.

H)

Způsob B

Reakcí sloučeniny obecného vzorce VI

R2

Az (VI;

sc sloučeninou obecného vzorce VII

HO. ,R4

R3 R4 (VII)j kde R I až R4 a Az mají význam uvedený výše a Y je atom halogenu zejména chloru, odstupující skupina jako tosyloxy skupina nebo nicsyloxyskupina nebo hydroxy lový zby tek.

Reakce sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce Vil vc formě báze nebo soli se provádí v přítomnosti příslušného rozpouštědla jako jc uhlovodík jako benzen nebo toluen nebo v halogenovaném rozpouštědle jako je chlormethan nebo tetrachlormethan nebo v etherech jako jc tetrahydrofuran nebo v aprotickém dipolárním rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid nebo 25 dimethylformamid.

Reakce se vhodně provádí v přítomnosti vhodné báze jako je minerální báze jako hydroxid sodný nebo draselný nebo uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.

3o Reakce lze provést v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu jako jc tctrabutylamoniumbromid, triethylbenzy lamoniumchlorid nebo crown ethery při teplotě od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla.

Pokud je Y hydroxylový zbytek, reakce sc vhodně provádí v přítomnosti silně kyseliny jako je 35 sírová, v přítomnosti nebo bez přítomnosti vhodného rozpouštědla jako jc benzen a při teplotě od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla.

Způsob C

Redukcí sloučeniny obecného vzorce Vlil

kde Rl a Az mají význam uvedený výše, načež sc získá meziprodukt obecného vzorce IV, kde Rl a A z mají význam uvedený výše a R2 je atom vodíku.

Redukce sc provádí hydridy jako je lithiumaluminium hydrid vc vhodném rozpouštědle jako například etheru jako je tetrahvdrofuran. dimethylether nebo dioxan; nebo jako jc natriuinborohvdrid v alkoholu jako je methanol nebo cthanol; nebo vodíkem ve vhodném rozpouštědle jako je alkohol, uhlovodík nebo ether v přítomnosti katalyzátoru jako je Rancyův nikl, oxid platičitý nebo palladium. V případě hydrogenace je tlak vodíku vhodně od 10' Pa do 20*10' Pa (od 1.01 ni do ?0,2 bar; I až 20 atmosfér), teplota od 20 do 100 °C a reakční doba od 1 do 24 hodin.

Způsob D

Přidáním organokovové sloučeniny ke karbony love sloučenině, například reakcí karbony lově sloučeninv obecného vzorce IX

s organokovovým činidlem obecného vzorce Az-M (způsob D—1) nebo (způsob D 2). reakcí karbonylové sloučeniny obecného vzorce X

2í) (X) s organokovovým činidlem obecného vzorce XI

kde Rl. R2 a Az mají význam uvedený výše a M je atom lithia nebo skupina MgX Grignardova činidla, přičemž X je atom halogenu, vhodně bromu, načež se získá meziprodukt obecného 25 vzorce IV, kde Rl. R2 a Az mají význam uvedený výše.

Způsob E

Soli sloučenin obecného vzorce I se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce I s anorganickou kyselinou jako je chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, fosforečná kyselina, sírová kyselina, dusičná kyselina nebo s organickou kyselinou jako je citrónová, jablečná. íumarová, vinná nebo jejich deriváty, p toluensullonová. methansulfonová apod.. ve vhodném rozpouštědle

CZ 29X222 B6 jako je methanol, ethanol. ethy lether. ethylacetát, acetonitril nebo aceton, za získání odpovídající soli obvy klými srážecími nebo krystalizačními technikami.

Příprava sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vy nálezu v enantiomernc čisté formě je založena na rozdělení racemického aminu za použití opticky aktivní kyseliny, jejíž alespoň jeden enantiomer je schopný tvořit diastereoizomerní sul s enantiomerem sloučeniny obecného in vzorce I a enantiomerem chirální kyseliny jako je vinná, dibenzoylvinná. ditolylvinná a její další derivát); jablečná kyselina, mandlová kyselina a její deriváty, kafrsul tónová kyselina a její deriváty a další. Chirální kyselinu lze použít samostatně nebo jako součást směsi sjinými anorganickými a organickými kyselinami, buď chirálními nebo nechirálními, jako je chlorovodíková kyselina. /7-tolucnsulfonová. methansulfonová kyselina, v molárních poměrech od i5 0,5% do 50 %. Chirální kyselina je výhodně vybrána zc skupiny; kterou tvoří (-)-dilolyl-L vinná kyselina a (+) dilolyI-D-vinná kyselina, buď samostatně nebo ve směsi s/Moluensulfonovou kyselinou.

Postup se provádí ve vhodném rozpouštědle jako je voda, aceton, acetonitril. methanol, ethanol, 20 izopropanol. /-butanol, dichlormethan. chloroform, chlorid uhličitý; dimethylformamid. dimethylsulfoxid, ethylacetát, tetrahydrofuran, 1.4-dioxan, ethylenglykol, 1,2-dimethoxycthan a obecně v libovolném rozpouštědle používaném při chemických procesech. Postup lze provést při teplotě od -20 °C až po teplotu varu reakční směsi. Diastereoizomerní sůl lze po jejím vzniku oddělit konvenčními metodami jako je frakční krystalizace. chromatografie a další metody . Toto 25 rozdělení lze použít k rozdělení racemické směsi sloučeniny obecného vzorce I (tzn. směsi, která obsahuje oba enantiomery v poměru 1:1) nebo k rozděleni neracemické směsi sloučeniny obecného vzorec I (směsi, kde je jeden enantiomer v přebytku), získané libovolnou fyzikální nebo chemickou metodou.

Vynález poskytuje farmaceutické prostředky; které obsahují (kromě vhodné farmaceutické přísady) alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce 1 nebo jednu z jejich fyziologicky upotřebitelných solí. Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky upotřebitelných solí při výrobě léčiv s analgetickou aktivitou.

Vynález se také týká nových derivátu thicnylazolylkarbinolů obecného vzorce IV.

R2

OH (IV) kde R1 je atom vodíku nebo halogenu nebo alkylová skupina obsahující I až 4 atomy uhlíku: R2 je atom vodíku nebo alkylovv zbytek obsahující I až 4 atomy uhlíku; a Az jc N- mclhylpyrazol.

Sloučeniny vzorce IV jsou vhodné jako výchozí látky nebo meziprodukty syntézy sloučenin obecného vzorce I.

V jednom z provedení vy nález poskytuje sloučeniny vzorce IV vybrané ze skupiny; kterou tvoří:

16. 5-(a hydroxy-2-thicnylmethyl) 1—methyI—11 l-pyrazol;

17. 5-(ot-hydroxy 3 methyl)—2—thienylnielliyf) I-methyl-1 H-pyrazol:

-6 LZ LWLLL B6

18. 5 -(a-hydroxy-5-methy 1-2-thicnyhncthyl) 1 methyl IH-pyrazol;

19. 5-(cc-hydroxy 5 brom 2 thienyhnethyl)-l-methyl-!H-pyrazol;

20. 5-( ct-hydroxy-4-brom-2-thienyl methyl)-!--methy l-l H-pyrazol; a

21. 5~{ 1-bydroxy-1-(2-thicnyl)ethyl] 1 methyl-1 H-pyrazol.

m Pnklady provedení vynálezu

Následují příklady přípravy nových sloučenin podle předkládaného vynálezu. Zároveň jsou uvedeny některé způsoby použití typické pro různé oblasti aplikace a také lékové formy vhodné pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu.

Příklady jsou uvedeny jako ilustrace a v žádném případě nevymezují vynález

Způsob A:

Příklad 1

Příprava 5-{a-[2-(dimethylamino)elhoxy] 2 thieny(methyl}—11l-pyrazolu;

Směs 18 g 5-(a hydroxy-2-thienvImethyl)-l-methyl-IH-pyrazolu. 26.7 chlorhydrátu N-(2-chlorethyl)dimethylaminu. 150 ml 50% roztoku NaOlL 300 ml toluenu a I g tetrabulylamoniumbromidu se 24 hodin zahřívá k varu a mícha. Po ochlazení se oddělí organická fáze, která se promyje vodou a vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 21.4 g (97%) 5-{a [2 (dimethy lamino)elhoxy]-2-thienyhiielhyl| 1H pyrazolu ve formě oleje.

Sloučeniny z příkladů 3 až 9 sc získají stejným způsobeni přípravy, který je popsán v příkladu 1. Data pro identifikaci produktů jsou uvedena v tabulce I.

Způsob B

Příklad 1

Příprava 5—{a—12—(dinielhylamino)ethoxx ]—2—thicnylniclhyl I methy 1-1 ll-pyrazolu

Směs 8.7 g 5 (a hydroxy-2-thicnyhncthyl) 1 methyl—lll-pyrazolu, 6,23 g 2—(dimethylamino)ethanolu a 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové se v 80 ml toluenu zahřívá k varu za míchání po 45 dobu 8 hodin za použití Dean-Starkova nástavce. Po ochlazení se oddělí organická fáze, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličilanu sodného a vodou, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se 4,7 g (40 %) 5 {a-[ 24 dimethy lam i no)ct boxy] 2 th ieny Imethy 1)-1- methy 1I ll-pyrazolu. Sloučeniny uvedené v příkladech 3 až 9 se získají stejným způsobeni přípravy jako v příkladu 1. Data pro identifikaci produktů jsou uvedena v tabulce 1.

5o t_z 2.WLLL

Způsob C

Příklad 16

Příprava 5 (u-hydroxy-2-thienylmcthyl)- -1 —methy 1—1 H-pyrazolu

3,2 g natriumborohydridu sc přidá do roztoku 3.2 g 5-{a oxo-2-thienylmethyl)-l-methyl 1Hpyrazolu vc 100 ml methanolu. Směs sc míchá 1 hodinu a pak sc přidá voda. Pak se roztok ίο extrahuje chloroformem, promyje vodou a vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Získá se

2.9 g (90 %) oleje, což je 5—(ot—hydroxy —2—thicny Imelhy 1)— 1 —methyI— 11 l-pyrazol.

Sloučeniny popsané v příkladech 17 až 20 se získají stejným způsobem přípravy. který je popsán v příkladu 16. Data pro identifikaci produktu jsou uvedena v tabulce 3.

Způsob D

Příklad 16

Příprava 5-(a-hydroxy-2-thienylniethyl)-1-methyl-1 H-pyrazolu

Do roztoku 11,6 g N-methylpyrazolu vc 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -5 °C v atmosféře dusíku po kapkách přidá 100 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu. Do výsledné suspenze se při teplotě -78 °C přidá po kapkách roztok 15,9 g 2 thiofenokarboxaldchydu v bezvodém tetrahydrofuranu. Směs se míchá 4 hodiny, pak se vytém per ujc na teplotu -20 °C, při které se rozloží 100 ml vody. Tetrahydrofuran sc odpaří a vodná fáze se extrahuje chloroformem. Organická fáze se promyje vodou a vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Výsledný 3D surový produkt sc suspenduje v pctrolcthcru a dekantuje. Získá se 23,5 g (85 %) oleje, což je (a-hydroxy-2-thicnylmethyl)-!-methy 1-11 l-pyrazol.

Sloučeniny popsané v příkladech 17 až 21 sc získají stejným způsobem přípravy , který je popsán v příkladu 16. Data pro identifikaci produktů jsou uvedena v tabulce 3.

Způsob L·

Příklad 2

Příprava citrátu 5—{ct—[2—(dimethylamino)ethoxyj—2—thienylindhyl J -1 —methyI— 11 l-pyrazolu

Roztok 16,2 g monohydrátu kyseliny citrónové vc 40 ml ethanolu se přidá k roztoku 20.5 g

5-|a-[2 (dimethylamino)ctho.xy]-2 thienylmethyl}-1 -methyl IH pyrazolu v 50 ml ethanolu.

Z roztoku vypadne 31 g (88 %) citrátu 5 {a [2-(dimethylaniino)ethoxy] 2-thienyImcthyl }-lmethyl-1 H-pyrazolu ve formě pevné bílé látky s teplotou tání 115-116 °C. Dala pro identifikaci produktu jsou uvedena v tabulce 1.

5o Sloučeniny popsané v příkladech 12 a 13 sc získají stejným způsobem přípravy, který je popsán v příkladu 2. Data pro identifikaci produktů jsou uvedena v tabulce 2.

CZ mLLL B6

Způsob F

Příklad 11 s

Příprava (-)-5-{cz [2 (dimethylaniino)cthoxyj 2-thienyImcthx 1} 1 methyl-11 l-pyra/olu

12,09 g (··) di-O.O'-p-tolyl—L-vinné kyseliny se přidá do roztoku 16,6 g (+} 5 [a-2[2-(dimethylamino)cthoxy] 2-thieny lmethyl}-! methyl-1 H-pyrazolu vc 63 ml izopropanolu. Roztok to se zahřeje a přidá sc 5,95 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Pak se roztok ochladí a přidá sc 158 ml ethylethcru. Z roztoku vypadne 9.4 g L ditolylvinanové sraženiny ve formě pevné bílé látky. Její diastereoizomemí poměr stanovený 'HNMR. kapilární elektroforc/ou a HPLC na AGP (α-glykoprotein) chirální koloně je (94:6).

1? 9.2 g této látky se nechá reagovat s 0,16 g (0,06 ekvivalentu) monohydrátu p-toliiensulionové kyseliny a překrystalizujc se ze 44 ml izopropanolu. Získá se 6.8 g l.-ditoly lvinanu (95,4:4,6). Následující rckryslalizace z 30 ml izopropanolu s 91,3 mg (0.046 ekvivalentu) monohydrátu p toluensulfonové kyseliny vede k 5,55 g soli (97.7:2,3). Konečná rekrystalizace z izopropanolu s 38,1 mg (0,023 ekvivalentu) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny poskytne 4.34 g L-di2n tolylvinanu ( ) 5-{a-}2-(dimcthylamino)ethoxy]-2-thienylmelhyl}-l-methyl-l H-pyrazolu (příklad 15) ve formě pevné bílé látky s teplotou tání 130-131 °C; enantiomerní čistota 98.5% (97 % ce) podle HPLC na AGP (α-glykoprotein) chirální koloně; [a]i, = 85.4 (c ~ 2.0 methanol). Přidáním báze k I-ditolylvínanu (-)-5-{a-|2-(dunethylaniino)ethoxy ]-2 thienylmethyl}1 -methy1- IH pyrazolu se získá v kvantitativním výtěžku (-)-5-{cz-[2-(dimelhylamino)25 ethoxy 1—2—thicnvlmethylJ — 1 —methy 1-1H pyrazol; [a],, = -31,8 (c 2,0 methanol).

Sloučeniny popsané v příkladech 10 a 14 se získají stejným způsobem přípravy, který je popsán v příkladech 11 a 15. Data pro identifikaci produktů jsou uvedena v tabulce 2.

-9Tabulka 1

Tfn

CZ ZVřfZZZ B6

CZ ZVříZZZ 130

Tabulka 2

Tfn

8 i	9 S	i Ί“	** β o
1 1 O £ o o ® pj	ΰ £ o o ísT o	X o Ό °C Π	J? <ž X o
3?	tn oO tn	cn a>	9
7		T
citrát	-ffi Ι- Ο	c rt £ o w 1 Q	c ffl c 3» >( ? Q
T	x	X	X
	ó	μ to	μ <0 w
Cp	μ.	d-^ř	d-'
	<n		m

- 13 CZ 298222 B6 l abulka 3

s	o v
v	CT
	09
	ct σ>
	o
O
*Λ	s
	*-·	CM
a> CD	8	P
rú	CN	to
	K
-e	Γ4
01	CO (N	S
	T“	rx

s r n	O Τ- Ο ▼-
37	ló
	°
ζΐ
8	8
Č3	1“	8
o	ní
tn	co	r-
ϋ	ΓΜ	O
		CO

c 'Ctí

O Jo

Tfn oT

O

ΛΙ (X

(D N ‘ítí 00

- 14 C Z 298222 B6

- 15 CZ. 298222 B6

Analgetická aktivita: inhibice zkroucení myši vyvolaná fenylbcnzochinoncm

Použije se metoda popsaná panem Sicgmundcm (E. Sigmund a další. Proč. I-.xp. Biol. Med. 1967, 95. 729). Použijí se samci švýcarských myšek o hmotnosti 1 7 a 22 g ve skupinách alespoň po ? 4 zvířatech.

Zkroucení se vyvolá injekcí fenyl-p-benzochinonu (i.p.. 25 ml/kg 0,02% roztoku vc směsi cthanol/voda 5 % objemově s PAansovou modří ve směsném poměru 0.1 %). Zkroucení sc měří 15 minut po okamžiku injekce. Testované produkt} sc suspendují v arabské gumě (5% p/v) m a destilované vodě a podávají se perorálně při dávce 160 mg/kg 60 minut před injekcí fcnylbcnzochinonu. Inhibice zkroucení u každého produktu se stanoví podle zkroucení skupiny zvířat v porovnání s kontrolním pokusem, kdy zvířata dostávají perorálně pouze nosič, a to 60 minut podán im feny I benzoe h i non u.

i? Získané výsledky pro některé produkty jsou uvedeny jako příklady v tabulce 4.

Tabulka 4

2o Analgetická aktivita: Inhibice zkroucení po podání feny I benzoe h i nonu u myší

Dávka produktu: 160 mg/kg, perorální podávání

Produkt	% Inhibice
Příklad 1	71
Příklad 2	65
Příklad 5	45
Přiklad 9	37
Příklad 12	52
Příklad 13	87
Acety Isalicy lová kyselina	51
N - a c ety 1 -/x-a m i n o fc η o 1	34

?5 Když vezmeme v úvahu dobré lamiakodynamické vlastnosti, lze deriváty thienylazolylalkoxyethanaminu podle předkládaného vy nálezu úspěšně použit v lidské a veterinární medicíně, zejména při léčení bolesti od mírné až po silnou - například kýče lni, ústřel, bolest zad. vymknutí, zlomeniny, vy kloubení, pooperační bolest, bolest zubů apod.

>i) V lidské medicíně závisí dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu na závažnosti léčený cli potíži. Normálně se dávka pohybuje od 100 do 400 nig/den. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se podávají například ve formě kapsulí. tablet nebo injekcí (suspenzí nebo roztoků).

Následující příklady dvou konkrétních lékových forem sloučenin podle předkládaného vynálezu.

farmaceutické prostředky

Příklad prostředku pro injekce (i.m.. i.v.)

Sloučenina příklad 2

Chlorid sodný

HC10.1N nebo NaOH 0,1 N

Voda pro injekce mg dostatečné množství dostatečné množství do 1 ml

- 16CL LWSLLL bb

Příklad prostředku pro tablety

Sloučenina - příklad 2	30 mg
Kukuřičný škrob	46 mg
Koloidní křemelina	1,15 mg
Stearan horečnatý	i ,15 mg
Povidon K-90	4,60 mg
želatinizovaný škrob	4,60 mg
Mi kro kry stal ická celulóza	23 mg
1 .aktóza	do 230 mg

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

h Derivát thicnyhtzolylalkoxyethanaminu obecného vzorce I vc kterém je skupina

R1 atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku:

25 R2. R3 a R4 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující I až 4 atomy uhlíku: a

A z je dusíkatý N-methyl substituovaný heterocykl ický aromatický pětičlenný kruh, který obsahuje 1 až 3 atomy dusíku, obecného vzorce III

CH,

30 kde Zl, Z2 a Z3 jsou nezávisle atom dusíku nebo Cl 1—skupina, a jejich fyziologicky upotřebitelné soli,
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorec I. vc které jc atom halogenu atom fluoru, chloru 35 nebo bromu.

- 17 CL L^LLL 86
3. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny, kterou tvoří:

(I) 5- J(u [2 (dimetlixlamhio)cthoxy]—2—thienyImethyI} — 1 methyl—1 ll-pyrazol:
5 (2) citrát 5-]a-(2-(dimethylamino)ethoxy }—2—thienylmethyl}-l-methyl-1H- pyrazoiu:

(3) 5-[a-[2--(dimetliylamino)cthoxy] 3—thienylmethyl}—l —methyl—11l-pyrazol:

(4) 2 - {υι—[2—(dimethylamino)ethoxy ]—2—thicnylmcthy 1} I -methyl-11 l-imidazol:

(5) 5-{a-[ 2-(d i met hy lam ino )etlioxy ]-3- methy 1-2-thienyl methyl} 1 methyl-11l-pyrazol:

(6) 5 (a [2-(dimethylainino)etlioxyJ-5-methyI-2-thicnylmethyl}-! -methyl-1H pyrazok

15 (7) 5-{a-[2-(dimethy'laniino)ethoxy]-5 brom 2 thienylmethyl) 1 methyl 11 l-pyrazol:

(8) 5 |a-|2-(dimethylainino)ethoxyj—4-brom-2-thicny lmethyl}-1-methyl-1 H-pyrazol;

(9) 5 [ 1 [2-(dimethylamino)elhoxyj-1 -(2-thicny 1 )cthylj I-methyl-1 H-pyrazol;

21) (10) (+)-5-{a-[2-(dimethylamino)cthoxy] 2 thienylmethyl}-!-methyl 1 H-pyrazol:

(II) ( )-5—{(x-|2-(dimcthylamino)ethoxy |—2—thicny ImethyI} — 1 —methy 1— 1 H-pyrazol:

25 (12) citrát (+)-5- }a [2—(dimethylamino)cthoxyj—2—thienylmethy 1} — 1 methyl-11 l-pyrazolu;

(13) citrát (-} 5 {cx—(2—(dimethylamino)ethoxyj—2—thieny 1 methyl} I -methy 1-11 l-pyrazolu;

(14) D tolyItartarát (+)—5—{cc [2 (dimethylamino)cthoxy] 2—thienylmethyl{ —1 methyl-1 Iljo pyrazoiu: a (15) D-tolyltartarát (-)-5-}a-[2-(dimethylamino)cthoxy] 2 thienylmethyl}-t-mclhyl 1Hpyrazolu.

35 4. Způsob přípravy derivátu thicnylazolylalkoxyethanaminu obecného vzorce 1 podle nároku 1, vyznačující se t í m . že sc nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV kde mají Rl, R2 a Az významy definované v nároku 1. sc sloučeninou obecného vzorce V io kde R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 a X je atom halogenu nebo odstupující skupina.

- 185. Způsob přípravy derivátu thienylazolylalkoxyethanaminu obecného vzorce I podle nároku I.

vyznačující se t í m . žc se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI

R1

R2 ve kterém Rl. R2 a Az mají význam uvedený v nároku I a Y jc atom halogenu, odstupující 5 skupina nebo hydroxy lová skupina, sc sloučeninou obecného vzorce VII

HO. ^^R4 n

R3 R4 , _λ (VII) | ve kterém R3 a R4 mají význam uvedený v nároku l.

I(l
6. Způsob přípravy derivátu ihienylazolylalkoxvethanamtnu obecného vzorce I podle nároku l v enantiomerně čisté formě, vyznačující se t í m . že sc rozdělí racemická směs sloučenin obecného vzorce l pomocí tvorby soli s enantiomerně čistou kyselinou.

i5
7. Způsob přípravy fyziologicky upotřebitelné soli derivátu thienylazolylalkoxyethanaminu obecného vzorce I podle nároku L v v z n a č u j í c í se t í ni. žc sc nechá reagoval sloučenina obecného vzorce I s anorganickou kyselinou nebo organickou kyselinou v přítomnosti rozpouštědla.

20
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje alespoň jeden derivát thienylazolylalkoxyethanaminu obecného vzorce I nebo jednu jeho fyziologicky upotřebitelnou sůl podle kteréhokoliv z nároků l až 3 a farmaceuticky upotřebitelnou přísadu.
9. Použití derivátu thienylazolylalkoxyethanaminu obecného vzorce l nebo některé z jeho

25 fyziologicky upotřebitelných solí podle kteréhokoliv z nároků l až 3 při přípravě léčiva s analgetickou aktivitou pro savce včetně člověka.
10. Thienylazolylkarbinolový derivát obecného vzorce IV

3(i ve kterém Rl a R2 mají význam uvedený v nároku 1 a Az je N-methylpyrazol, jako meziprodukt při přípravě sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.

- 191/ ZV3ZZZ «Ο
11. Thieny lazolyIkarbinolový derivát podle nároku 10 vybraný zc skupiny, kterou tvoří:

(16) 5-(a-hydroxy-2-thÍenylmethylF1 -methyl-111-pyrazol;

(17) 5-(u -hydroxy-3-methyl)-2-thieny[methyl H -methyl-11I-pyrazol;

(18) 5 (a-hvdroxy-5-methyl-2-thienylmethyl)-!-methyl-1 H-pyrazok (19) 5-(a-hydroxy 5--brom-2-thieny Imethyl)-1 -methy I-1H pyrazol;

(20) 5-(a hydroxy-4-brom-2 lhienylmethyl)-l-mclhyl-l 1 l-py razol; a (21) 5-[ 1 -hydroxy-1- (2 thienyI)ethyl[-1-methyl-111-pyrazol.