FI92053C - Analogiamenetelmä uuden lääkkeen valmistamiseksi - Google Patents
Analogiamenetelmä uuden lääkkeen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92053C FI92053C FI860101A FI860101A FI92053C FI 92053 C FI92053 C FI 92053C FI 860101 A FI860101 A FI 860101A FI 860101 A FI860101 A FI 860101A FI 92053 C FI92053 C FI 92053C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- group
- acid
- formula
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000002547 new drug Substances 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 claims description 2
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical class CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTWCHRMHGXBETA-UHFFFAOYSA-N prop-1-yn-1-amine Chemical compound CC#CN RTWCHRMHGXBETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JVNZUEVMRPWHLF-NSCUHMNNSA-N (e)-1,2-dibromoprop-1-ene Chemical compound C\C(Br)=C/Br JVNZUEVMRPWHLF-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims 1
- KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N Dimethylphosphate Chemical compound COP(O)(=O)OC KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 20
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 5
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUEKIIWSVFBTCM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 ZUEKIIWSVFBTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGXWNDGLEOIEGT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(F)C=C1 DGXWNDGLEOIEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- RRVWYRNFCAIWCV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-n-methyl-n-prop-1-ynylpropan-2-amine Chemical compound CC#CN(C)C(C)CC1=CC=C(F)C=C1 RRVWYRNFCAIWCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHWVDLFBAPQUOT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O DHWVDLFBAPQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCWZPIHKUYZTFM-UHFFFAOYSA-N 4-fluoromethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C(F)C=C1 YCWZPIHKUYZTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N (2R)-2-amino-3-(2-boronoethylsulfanyl)propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](CSCCB(O)O)C(O)=O GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- JVNZUEVMRPWHLF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoprop-1-ene Chemical group CC(Br)=CBr JVNZUEVMRPWHLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromoprop-1-ene Chemical compound BrCC(Br)=C YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CCN(CC1)CC VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- UCTMLZBVNPSJHC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)cyclohexa-2,4-diene-1,2-diol Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)C1 UCTMLZBVNPSJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- HIENQKURRGCEGB-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC(C)CC2=CC=C(C=C2)F Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC(C)CC2=CC=C(C=C2)F HIENQKURRGCEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090001145 Nuclear Receptor Coactivator 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100022883 Nuclear receptor coactivator 3 Human genes 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CEAJFNBWKBTRQE-UHFFFAOYSA-N methanamine;methanol Chemical compound NC.OC CEAJFNBWKBTRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXVWAPKWGRXMQN-UHFFFAOYSA-N methyl N-[1-(4-fluorophenyl)propan-2-yl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC(C)Cc1ccc(F)cc1 PXVWAPKWGRXMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylaniline Chemical class CC(C)NC1=CC=CC=C1 FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000826 nictitating membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynal Chemical compound O=CC#C IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006289 propionylation Effects 0.000 description 1
- 238000010515 propionylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
92053
ANALOGIAMENETELMA UUDEN LAAKKEEN VALMISTAMISEKSI
Keksinto koskee analogiamenetelmåå kaavan I mukaisten, laåkeai-neena kåytettåvien yhdisteiden ja niiden suolojen ja/tai opti-sesti aktiivisten muotojen valmistamiseksi, jotka toimivat påa-asiallisesti MAO-B-inhibiittoreina jarruttaen organismissa bio-geenisten amiinien ja tyramiinien ottoa.
CHo OH-, 1 3 i 3
CEUCH - N -CH2CSCH
Φ
P
Selityksesså kåytetyilla substituenteilla on seuraava merkitys: R1 esittåa metyyliå tai propynyylia tai radikaalia, , joka voidaan muuttaa. metyyliksi tai propynyyliksi .
r2 esittåa fluorinia tai radikaalia, joka voidaan muut taa fluoriksi, A ja B reagoidessaan toistensa kanssa. voivat muodostaa bi-valenttisen radikaalin muotoa.
R1 t -N- tai voivat sisåltåå tåmån radikaalin R? esittåa nitroa, aminoa tai diatsoniumia, r4 esittåa vetyå tai C3 tyydytettya tai tyydyttymåtontå alifaattista hiilivetyryhmåå, joka voi olla. substi-; tuoitu halogeenilla, 2 92053 esittåå vetyå tai metyyliå, X esittåå halogeenia tai sulfonihappoesteriryhmåå.
Unkarilaisissa patenttijulkaisuissa nrot 154,060 ja 154,655 on esitetty menetelmå fenyyli-isopropyyliamiinijohdannaisten ja niitten optisesti aktiivien johdannaisten valmistamiseksi ja unkarilaisessa patenttijulkaisussa nro 154,060 on esitetty yhdisteitå, joilla on aktiivisuutta sepelvaltimon laajentaji-na, hallusinogeeneinå, depressantteina, rauhoittavina yhdis-teinå, nukutusaineina ja laihduttavina. aineina, kun taas unkarilaisessa patenttijulkaisussa nro 154»655 on esitetty yhdisteitå, joilla on monoamino-oksidaasi(MAO)-inhibiittori -aktiivisuutta.
Kyseesså oleva keksintb kohdistuu N-/2-^-fluorifenyyli)-1-me-tyy 1 ij-etyy 1 i-N-metyy 1 i-N-propynyyliamiiniin sekå sen iso-meereihin ja sen suoloihin, joita ynaisxeita ei ole esitetty kirjallisuudessa.
Kaavan (i) mukaiset yhdisteet samoin kuin sen isomeerit ja suolat ovat kokeiden mukaan erinomaisia MAO-inhiboivia ainei-ta. Niitten ΜΑ0-Β -salpausselektiivisyys on hyvå. Niillå on pitkåaikaista. sukuviettiå kiihottavaa aktiivisuutta. Niitten toksiuusominaisuudet ovat myos erittåin hyvåt. On erittåin , merkittåvåå, ettå nåitå ominaisuuksia. seuraa biogeenisten amiinien ja tyramiinin oton aktiivinen inhibibitio.
Yllå mainituista. ominaisuuksista johtuen kyseesså olevan kek-sinnon mukaiset tuotteet ovat erityisen sopivia ikååntyneiden ihmisten kåsittelysså. Kaavan (i) mukaisten yhdisteiden naut- • timinen voi parantaa vanhempien ihmisten mielialaa, niitten * såånnollinen nauttiminen voi lisåtå seksuaalista aktiviteet-tia ja eståå motoorisia muutoksia ja vanhempien henkiloiden elåmisen laatu voi parantua. Tuotteet edustavat lååkeaineita, joita voidaan sovittaa vastavaikuttamaan vanhemmalla iållå syntyvien aivojen dopamiinikonsentraation våhenemisen aiheut- . taviin vaikutuksiin. Se helpottaa aivojen dopaminergistå mo- dulaatiota vaikuttamatta postsynaptisiin dopamiinireseptorei- 3 92053 hin, saa vaikutukset pysymåån vuosina, jota yhdistettå nautitaan ja se on oleellisesti vapaa sivuvaikutuksista.
Ellei muutoin esitetå, ettå viitattaisiin johonkin tiettyyn isomeeriin tai suolaan niin seuraavassa selityksesså keksin-non mukaislla tuotteella tarkoitetaan kaikkia kaavan (I) mu-kaisia isomeerejå ja suoloja.
Kyseesså oleva keksintomme perustuu havaintoon, ettå N-alkyy- li-N-fenyylialkyyliaminiryhmån yhdisteillå fenyylirenkaan substituentin paikka ja substituentin laatu vaikuttavat mole-kyyliin siinå måårin, ettå yleistys voi johtaa virheisiin.
Tåten keksinnbssåmme havaittua biologista aktiviteettia ei voida odottaa enneståån tunnettujen ja eksplisiittisesti esi-tettyjen yhdisteiden perusteella.
Keksinnon mukainen lisåpiirre kyseisesså keksinnosså on se, ettå saadaan aikaan menetelmå N-^2-(4-fluorofenyyli)-1-metyy-li_/-etyyli-N-metyyli-N-propyyliamiinin ja sen isomeerien ja suolojen valmistamiseksi,
kåsittåen kaavan (II) mukaisten 2-fenyyli-isopropyylijohdan-naisten CH
I J
CHo~C-----A
(o)‘ R2 reaktion kaavan (III) mukaisten yhdisteiden kanssa B - R1 (III) jolloin R1 edustaa metyyliå tai propynyyliå tai ryhmåå, joka voidaan muuttaa metyyliksi tai propynyyliksi, 4 92053 r2 edustaa fluoria tai ryhmaa, joka voidaan muuttaa.
fluoriksi, A ja B edustavat ryhmia, joka toisen kanssa reagoidessaan kykenee muodostamaan bivalenttisen ryhman, jolla on yleinen muoto R1 - J - tai kåsittåå mainitun bivalenttisen ryhman ja A voi olla liittyneena hiiliatomiin yksinkertaisella tai kaksinkertaisella sidoksella - jolloin jalkimmåises-sa tapauksessa siinå ei voi olla vetya, jos vålttamatonta, niin muutetaan saadun kaavan (V) mukaisen tuotteen
CH-jCBL
i 3i 3 CH2-CH-N-CH2C=CH (v) [é] R2 fluoriniksi; ja/tai jos valttamåtonta muodostaen saatuun kaavan (IV) mukaisen tuotteen amiiniryhmaån
: CH, CEL
i3 i 3
CH2CH - NH
/k (IV) ¥
R
propynyyliryhma yhdella tai usea.mraalla. askelella; ja./tai altistaen kaavan (XIII) mukainen yhdiste CH-j i 3
CH2-CH-NH-CH2C£CH
(Oj ^XIII) R2 5 92053 jossa R2;iia on edellå mååritelty merkitys, N-metyloinnille; jolloin kolme viime vaihetta voidaan suorittaa valinnaisessa jarjestyksesså; ja haluttaessa muuttaen saatu kaavan (I) mu-kainen propynyyliamiini suolamuotoon mineraali- tai orgaani-sella hapolla tai vapauttaen se suolastaan emaksella.
Keksinnon eraan suoritusmuodon mukaan annetaan kaavan (VIII) mukaisen amiinin :i5 (VIII) HN - R4 -jolloin r4 edustaa vetya tai on valinnaisesti halosubstitu-oitu, tyydytetty tai tyydyttymaton alifaattinen hiilivetyryh-må, jossa. on kolme hiiliatomia ja r5 on vety tai metyyli -reagoida kaavan (IX) mukaisen fenyyliasetonijohdannaisen kanssa.
(IX) R2 - jolloin R2;ila on edella mååritelty merkitys-. Tåsså reak-tiossa muodostuu valituotteena vastaava ketimiini tai oksi-amiini, joka sitten pelkistetaån. Pelkistys voidaan suorittaa sinansa tunnetuilla menetelmillå. Voidaan kåyttåå kata-lyyttista hydrogenointia tai vetya syntytilassa. Yhdisteeseen • nain saatu R4-ryhma muutetaan propynyyliksi ja/tai R5_ryhma metyyliksi, mikali se on tarpeen. Mainitut reaktiot voidaan suorittaa optinonaalisessa jarjetyksesså.
Keksinnon toisen suoritusmuodon mukaisesti kaavan (VIII) mu kaisen amiinin annetaan reagoidan kaavan (X) mukaisen .. isopropyylijohdannaisen kanssa 6 92053 gr*.....
R2 - jolloin R2;lla. on edellå mååritelty merkitys ja X edustaa halogeenia tai sulfonihappoesteriryhmåå-. X halogeenina on edullisesti kloori, bromi tai jodi. Kun X on sulfonihappoes-teri on se edullisesti alkyylisulfonyylioksi (esimerkiksi me-tyylisulfonyylioksi) tai aryylisulfonyylioksi (edullisesti bentseenisulfonyylioksi, p-tolueenisulfonyylioksi tai p-bro-misulfonyylioksi jne.)· Reaktio voidaan suorittaa edullisesti happoa sitovan aineen låsnåollessa. Tåten saadussa yhdis-teessa r2 voidaan muuttaa fluoriksi ja/tai r4 propionyyliksi ja/tai r5 metyyliksi, jos vålttåmatbnta. Mainitut reaktiot voidaan suorittaa optionaalisessa jårjetyksesså.
Edelleen vielå eråån keksinnon mukaisen suoritusmuodon mukaan keksinnon mukainen menetelmå voidaan toteuttaa suoritta.malla kaa.va.n (XI) mukaiselle amiinille ch3 ; - CH - Fri? )§r s2 -jossa R2;lla on yllå mååritelty merkitys - metylointi tai propynylointi♦ Mainitut reaktiot voidaan suorittaa optionaalisessa jårjestyksesså.
Propionylointi voidaan suorittaa askelittain viemållå mole-kyyliin ensin halopropyyli- tai propenyyliryhmå. 1 Tåten reaktio voidaan suorittaa antamalla kaavan (XI) mukaisen amiinin reagoida 1,2-dibromipropeenLn kanssa ja muuttaen 7 92053 tåten saatu 2-bromipropenyylijohdannainen vaadituksi propy-nyylijohdannaiseksi lohkaisemalla bromivetyå. Taten reaktio voidaan suorittaa antamalla 2-bromopropenyylijohdannaisen reagoida emåksen kanssa tai altistamalla se termiseen kasit-telyyn.
Metylointi voidaan suorittaa keksinnon mukaisesti antamalla kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen - jossa R2:lla on yllå maa-ritelty merkitys - reagoida formaldehydin tai muurahaishapon kanssa. Reaktio voidaan suorittaa mybs antamalla kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen reagoida metyyliesterin kanssa. Metylointiaineena voidaan kåyttåå metyylihalidia, (esimerkik-si metyylibromidia), dimetyylisulfaattia, metyylisulfuurihap-poa tai trimetyylifosfaattia.
Eråan toisen suoritusmuodon mukaan keksinnbn mukainen mene-telmå voidaan suorittaa yhdisteille, jotka eivat sisallå fluoria, fluoriatomi viedåån misså tahansa sopivassa syntee-sivaiheessa. Reaktio voidaan suorittaa mybs kåyttåmållå låhtoaineena kaavan (VI) mukaista yhdistettå CH., CH, i 3 i3
CH,-CH - H - CH„C=CH
X (VI) ψ tai kaavan (XII) mukaista yhdistettå CH7 R5 I3 I 4 f 2-°H - M -r4 (XII) % s 92053 jolloin R3 edustaa nitro- amino- tai diatsoniumryhmåå ja R4;lla ja R5;lla on edellå mååritelty merkitys-. Reaktio voi-daan suorittaa pelkiståmållå nitroryhmå aminoryhmåksi, diatsonoimalla aminoryhmå, muuttamalla diatsoniumryhmå diatsoniumfluoro-boraatiksi ja muodostaen fluorisubstituentti jalkimmåisen vålityksellå.
Kyseesså olevan keksinnon mukainen menetelmå kåsittåå kaavan (i) mukaisen yhdisteen valmistamisen raseemisessa ja optises-ti aktiivissa muodossa. Mikali valmistetaan optisesti yhte-nåiset antibodit resoluutioaskel voidaan suorittaa misså ta-hansa sopivassa synteesivaiheessa. Resoluutio voidaan suorittaa synteesin alkuvaiheessa låhtbaineille. Tåsså tapauk-sessa kåytetaån kaavojen (II), (IV), (V), (VII) tai (XIII) mukaisten yhdisteiden vasemmalle tai oikealle kiertåvåå låhtbainetta (C.A. 14 (1920) 745; unkarilaiset patenttijul-kaisut nrot 154,655 ja 169,844).
CHo CH^ 1 I 4 CH2-CH - n - r4 O (VII) R2
Voidaan mybs toimia soveltamalla kaavojen (i) ja (V)) mukai-siin yhdisteisiin resoluutiota. Reaktio voidaan suorittaa einånsa tunnetuilla menetelmillå muodostaen suolan diastereo-meeripari kåyttåen sopivaa optisesti aktiivia happoa (kuten tartaarihappoa tai dibentsoyylitartaarihappoa).
Keksinnon mukaiset bljymåiset, rasvaliukoiset yhdisteet voidaan muuttaa veteenliukeneviksi suoloiksi tai vapaiksi emåk-siksi tai vapaat emåkset voidaan vapauttaa suoloistaan. Suolahapon, bromivedyn, rikkihapon, fosforihapon, etikka-hapon, muurahaishapon, maleiinihapon, viinihapon, maitohapon, 3,5-dinitrobentsoehapon, sitruunahapon, ja oksaalihapon kansea voidaan muodostaa suoloja. Biologisesti inertit tai 9 92053 hyvåksyttåvåt suolat tai vapaat emakset ovat sopivia kåytettåvåksi ihmisten lååkkeenå.
Kyseessa olevalla keksinnollå saadaan aikaan paitsi kaavan (i) mukaisia yhdisteitå myos kaavan (i) mukaisia yhdisteita sisåltåvia farmaseuttisesti hyvåksyttåviå suoloja.
Farmaseuttiset seokset voidaan valmistaa sinånsa tunnetuilla menetelmilla tablettien, rakeiden, suppojen, kapseleiden, liuosten, emulsioiden, injektioiden muotoon kåyttaen valin-naisia lisåaineita, kantaja-aineita, voiteluaineita ja tåyte-aineita.
Osaa låhtoaineista påaasiallisesti fluorisubstituoituja joh-dannaisia, ei ennestaån tunneta kirjallisuudesta ja sen takia nåitten yhdisteiden valmsitamista on lyhyesti kuvattu esimer-keisså.
Keksinnon mukaisia farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteita on malliksi annosteltu aikuisille seuraavasti; vanhuuden vaivoihin 1-5 mg, estamaan untidepressantteja 20-50 mg, laak-keena Parkinsonin tautia vastaan 5-10 mg.
Esimerkki 1 8,28 g (0,0495 moolia) /±/-N-metyyli-i/2-(4-fluori-fenyyli)-1-metyylj^-etyyliamiinia (J. Am. Chem. Soc. 68 1009-1011) liuo-tettiin 45 ml:aan tolueenia. Liuokseen lisattiin 0.078 g bentsyylitrietyyliammoniumkloridia ja samalla lisattiin 6.48 g (0,0545 moolia) propargyylibromidia sekå tipottain, sekoit-taen viiden minuutin aikana liuos, joka sisalsi 2,17 g (0,0543 moolia) natriumkloridia 7,5 mljssa vetta. Seoksen lampotila kohosi 23°C låpotilasta 26°C låmpotilaan. Reaktio-seosta sekoitetiin 26-28°C lampotilassa 20 tuntia,minka jhl-keen faasit erotettiin ja tolueenikerros kuivattiin vedetto-mån natriumsulfaatin ylåpuolella ja haidutettiin. Jåannos tislattiin 80-82°C:een lampotilassa 0,1 H6mm:n paineessa.
,0 92053
Saatiin 5,05 g /±/-N-metyyli-N-propynyyli-/?-(4-fluorofenyyli)l-metyyliy7-etyyliamiinia, jolle «20= 1,505. Hydrokloridi sulaa 132-133 °C:een lampotilassa (etanolista ja eetteristå).
Analyysi: kaavalle C13H17NCIF
Laskettu: C*=65,59, H#=7,09, N*=5,79, Cl*=14,66, P56=7,85; Saatu: (#=65,00, H=6,97, N#=5,95, Cl*=14,90, F*=8,01 .
Esimerkki 2 3,38g (0,022 moolia) /+/-N-metyyli^2-(4-fluorifenyyli)-1-me-tyyliy-etyyliamiinia liuotettiin 35 ml:aan asetonia, rninka jålkeen lisåttiin 19 g (0,14 moolia) kaliumkarbonaattia ja 2,95 g (0,025 moolia) tislattua propargyylibromidia tipoit-tain sekoittaen 10 minuutin ajan. Seoksen lampotilaa kohosi 22°C:een lampotilasta 25°C:een larapbtilaan. Reaktioseosta kuumennettiin 55°C:ssa kolmen tunnin ajan ja puolet sekoittaen. Reaktioseoksen annettiin seista, yli ybn, se suodattiin ja pestiin kolmesti kolmella 25 ml:n asetonierallå ja asetoni suodatettiin ja haihdutettiin. Jannos tislattiin 2 Hgmmjssa. Tåten saatiin 2,28 g /±/-N-metyyli-N—propynyyli-/2-(4-fluorofenyyli)-1-metyyiy-etyyliamiinia, saanto 51,7^.
Kp.: 120-122 °C/2 Hgmm., nD =1,5050.
Esimerkki 3 30,97 g (0,197 moolia) /±/-N-metyyli-^2-(4-fluorifenyyli)-1-metyylij-etyyliamiinia liuotettiin 310 ml:aan asetonia, rninka jålkeen lisåttiin 174,5 g (1,26 moolia) kaliumkarbonaattia sekå tipoittain sekoittaen 20 minuutin aikana propargyyli-bromidin 68#:sta tolueeniliuosta (39,7 g, 0,227 moolia propargyylibromidia). Seoksen lampotila kohosi 26°C:sta 40°C:een. Reaktioseosta sekoitettiin 55°C:ssa kuuden ja puo-len tunnin ajan, seos suodatettiin, pestiin asetonilla ja asetoni suodatettiin ja haihdutettiin. Jåånnos tislattiin 0,6 Hgmm:sså. Saatiin 16,25 g /i/-N-metyyli-N-propynyyli - ,, 92053 y/2-(4-fluorifenyyli )-1-metyylij-etyyliamiinia, saanto 41,2¾
Kp.: 90-92°C.
Esimerkki 4 7,4 g (0,0445 moolia) /-/-N-metyyli-^/2-(4-fluorifenyyli)-1-metyyl^-etyyliamiinia Qk/20= -3,440 etanolissa) liuotettiin 60 ml:aan asetonia, minkå jalkeen lisattiin 28,9 g (0,21 moolia) kaliumkarbonaattia sekå tipoittain sekoittaen propar-gyylibromidin 60#:sta tolueeniliuosta (7,56 g; 0,045 moolia propargyylibromidia). Reaktioseosta sekoitetaan 35-40°C:een lampotilassa 3-4 tuntia, suodatettiin, pestiin asetonilla ja haihdutettiin. Jaannos tislattiin 2 Hgmm:n ilmakehassa. Saa-tiin 3,3 g /-/-N-metyyli-N- propynyyli-/2-(4-fluorifenyyli)- 1-metyyliJ-etyyliamiinia, kp.: 120-122°C, 1120=1,5052. Hydro-kloridi sulaa 169-171 °C lampotilassa. /&.] 20= -6,2° (etanolissa, c=2,4);^c_^0=-10,98° (vedessa, c=2,9)·
Esimerkki 5
Vesiliuos, jossa oli 10 g (0,028 moolia) /-/-N-metyyli-/2- (4-fluorifenyyli)-1-metyyli/-etyyliamiini/+/-tartraattidi-hydraattia (sp.: 88-91 °C) tehtiin alkaliseksi 40#:sella nat-riumhydroksiliuoksella (pH 12-13). Liuosta uutettiin dikloo-rimetaanilla ja dikloorimetaaniuuute kuivattiin natriumisul-faatin ylapuolella.
Saatuun dikloorimetaaniliuokseen lisattiin 22,5 g (0,16 moolia) kaliumkarbonaattia, minka jalkeen lisattiin tipottain propargyylibromidin (5,96 g) 60#:nen tolueeniliuos. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlampotilassa viiden tunnin ajan, se suodatettiin ja suodosta uutettiin ensin viidesti 25 ml:n annoksilla 20#:sta etikkahappoa ja sen jalkeen neljalla 25 ml:n annoksella 10#:sta suolahappoa. Suolahappouutteet tehtiin alkalisiksi 40#:lla natriumkloridiliuoksella ja uutetiin dikloorimetaanilla. Dikloorimetaaniliuos kuivattiin ja sii-hen sybtetiin kaasumaista suolahappoa. Lisattiin petroli-eetteria ja saatiin 2,38 g /—/-N-metyyli-N— propynyyli - 12 92055 ^-(4-fluorofenyyli)-1-metyyliy-etyyliamiinihydrokloridia.
Sp. 168-170°C. ^cj20=_io,89° (vedesså, c=2,5)· Saanto: 47,1#.
Esimerkki 6 10g:sta (2,028 raoolista) /-/-N-metyyli-y/i-(4-fluorifenyyli)- 1-metyyli_J-etyyliamiini/+/-tartraattidihydraattia vapautet-tiin emas esimerkisså 5 kuvattuun tapaan, minka jålkeen di-klorometaaniliuos haihdutettiin. Jåånnos liuotettiin 60 ml:aan asetonia, lisåttiin 22,5 g (0,16 moolia) kaliumkarbo-naattia sekå tipoittain propargyylibromidin (5,96 g) 60 # tolueeniliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlåmpb-tilassa kolmen tunnin ajan, se suodatettiin ja haihdutettiin. Jåånnbs liuotettiin tolueeniin ja uutettiin 10#:11a suolahappoliuoksella. Uutteen hapan vesiliuos tehtiin alkali-seksi 40#:11a natriumhydroksidiliuoksella, pH-arvoon 12-15 ja uutettiin tolueenilla. Tolueeniliuos kuivattiin ja tehtiin happameksi 51#:11a etanoli-suolahappoliuoksella pH-arvoon 5. Saostunut kiteinen tuote suodatettiin ja pestiin kylmållå asetoniliuoksella ja kuivattiin. Saatiin 2,05 g tuotetta, joka on identtinen esimerkisså 5 esitetyn tuotteen kanssa. Saanto 40,6 #.
Esimerkki 7 10 mg:aan (0,028 mooliin) esimerkisså 5 esitettyå /-/-N-me-tyyli ^2-(4-fluorofenyyli)-1-metyyli/-etyyliamiini/+/-tartraattidihydraattia lisåttiin 7,5 g natriumhydroksidia 25 ml:ssa vettå ja lisåttiin 17 ml tolueenia. Seosta sekoitettiin 50 minuutin ajan. Paasit erotettiin ja vesiliuos uutet-: tiin kolmella 6 ml:n tolueeniannoksella.
Saatu tolueeniliuos lisåttiin luokseen, jossa oli 1,37 natriumhydroksidia, 0,04 g bentsyylitrietyyliammoniumkloridia ja 5 ml vettå. Seokseen lisåttiin tipoittain propargyylibromi-dia ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlåmpbtilassa 15 tunnin ajan. Paasit erotettiin ja tolueenikerrosta uutettiin kahdesti 7 ml:lla 5 #:sta etikkahappoa ja kahdesti 10 mlrlla ,3 92053 10 #:sta suolahappoa. Vesi-happouute tehtiin alkaliseksi li-sååmållå 40 $> natriumhydroksidiliuosta ja sen jålkeen sitå uutettiin tolueenilla. Kuivaamisen jålkeen tolueeniliuos tehtiin happameksi, kunnes sen pH oli 3, 31$:lla etanoli-suo-lahappoliuoksella. Kiteinen tuote suodatettiin ja pestiin kylmållå asetonilla ja kuivattiin. Tåten saatu tuote, 2,72 g 011 identtinen esimerkisså 5 valmistetun kanssa.
Esimerkki 8 10 g:sta (0,028 moolista) /-/-N-metyyli-^2-(4-fluorofenyyli)- 1-metyyli_7-etyyliamiini/+/-tartraattidihydraattia emås vapau-tettiin esimerkisså 7 kuvatulla tavalla. Kuivaan tolueeni-liuokseen lisåttiin 24,7 g (0,17 moolia) kaliumkarbonaattia, minkå jålkeen lisåttiin tipoittain propargyylibromidin 60 #:ista tolueeniliuosta 3,66 g (0,03 moolia). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlåmpbtilassa ja se suodatettiin. Tolueeni suodosta uutettiin kahdesti 7 ml:11a 5 #:sta etikkahappoa ja kahdesti 10 ml:lla 10 #:sta suolahappoa. Hapanta vesiuutetta kåsiteltiin esimerkin 7 mukaisesti. Tåten saatu tuote, 2,6 g, 011 identtinen esimerkisså 5 valmistetun tuotteen kanssa.
Esimerkki 9
Liuokseen, jossa oli 8,3 g (0,05 moolia) /±/-N-metyyli-^2-(4--fluorifenyylij-l-metyylij-etyyliamiinia, 5,4 g (0,1 moolia) propargyylialdehydiå ja 100 ml 96 £:sta etanolia, lisåttiin annoksittain 3 g elohopeakloridilla aktivoituja aluminiumlastuja 20-30°C:een låmpotilassa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlåmpåtilassa 24 tuntia, se suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jåånnbs liuotettiin 10 ?6:seen suolahappoon, uutettiin bentseenillå, tehtiin alkaliseksi 40 £:lla natrium-hydroksidiliuoksella ja uutettiin jålleen bentseenillå. Bentseeniliuos kuivattiin ja haihdutettiin. Jåånnås tislat-tiin kuivaksi vakuumissa 2 Hgmm paineessa. Saatiin 5,6 g /±/-N-metyyli-N-propionyyli-^2-(4-fluorifenyyli)-1-metyyli7--etyyliamiinia. Kp.: 120-123°C/2 Hgmm. n20= 1,5055.
° C.
Hydrokloridisuolan sulamispiste on 130-132° 14 92053
Esimerkki 10 10 g:aan (0,065 mooliin) 4-fluorifenyyliasetonia ja 5,3 g (0,097 moolia) propargyyliamiinia liuotettiin 55 ml:aan 96 ^:sta alkoholia. Liuosta sekoitettiin puolen tunnin ajan 60°C:ssa, minka jalkeen lisattiin 1,75 g elohopealla aktivoi-tuja aluminiumlastuja. Reaktioseoksen annettiin seistå yli yon, minka jalkeen lisattiin 15 ml 40#:sta natriumhydrok-sidia, alkoholi tislattiin pois ja jaannosta uutettiin bent-seenilla. Bentseeniliuosta uutetiin 10 #:lla suolahapolla, vesifaasi tehtiin alkaliseksi ja sita uutettiin bentseenil-la. Kuivattamisen jalkeen bentseenifaasi haihdutettiin ja jaannos tislattiin vakuumissa. Taten saatiin 4,9 g /±/-N-propynyyli-^2-(4-fluorifenyyli)-1-metyylij-etyyliamiinia, saanto 36 kp.: 134-140°C/17 Hgmm. n20=1.5031.
4 g yllå mainittua yhdistetta liuotettiin 25 mlraan asetonia, minkS jSlkeen lisattiin 4 g kaliumkarbonaattia ja 4 g metyy-lijodidia. Reaktioseosta keitettiin palauttaen 2 tunnin ajan, seos suodatettiin ja haihdutettiin. Jaannos liuotettiin 10 #:seen suolahappoon, selkeytettiin, suodatettiin, tehtiin alkaliseksi 40 #:lla natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin tolueenilla. Kuivatuksen jalkeen tolueeniluos tehtiin happamaksi etanoli-suolahappoliuoksella, saostunut tuote suodatettiin ja kuivattiin. Taten saatiin 3,1 g /±/-N-metyy-1 i-N<-propynyyli - 2-(-4-fluorofenyyli)-1-metyyli -etyyli-amiininyaroKiondia, Sp. 131-133°C.
Esimerkki 11
Liuokseen, jossa oli 6,0 g (0,036 moolia) /±/-N-metyyli-/2-(4-fluorifenyyli)-1-metyyli7-etyyliamiinia ja 60 ml asetonia, lisattiin 33,6 g (0,24 moolia) kaliumkarbonaattia, minka jalkeen lisattiin 7,45 g (0,037 moolia) 2,3-dibromipro-peenia tipoittain 25-30°C:ssa sekoittaen 20-25 minuutin kulu-essa. Reaktioseosta keitetiin palauttaen 6 tunnin ajan, se suodatettiin ja haihdutettiin. Jaannosta tislattiin vakuumissa 4-5 Hgmm:ssa. Taten saatiin 6,52 g /±/-N-metyyli-N- 15 92053 (2-bromopropenyyli-3)-£2-(4-fluorifenyyli)-l-metyyliy~etyyli-amiinia, saanto 63,3 %. Kp.:142-143°C, n20=l,5234.
2,5 g ylla mainittua tuotetta liuotettiin 35 ml:aan etanolia, minka jalkeen lisattiin 5 ml 50 %:sta kaliumhydroksidiliuos-ta. Reaktioseosta keitettiin palauttaen 16 tunnin ajan ja se haihdutettiin. Jaannos otettiin veteen ja uutettiin bent-seenilla. Kuivatuksen jalkeen bentseeniliuos tehtiin happa-meksi vesi-etanoliliuoksella. Saatu saostunut tuote suoda-tettiin ja kuivattiin. Taten saatiin 2,2 g /±/-N-metyyli-N-propynyyli-^2-(4-fluorifenyyli)-l-metyyli^-etyyliamiini-hydrokloridia. Sp. 131-133°C.
Farmakologiset testit (kaytetaan seuraavia symboleja): IA= /±/-N-metyyli-N-^(2— propynyyli)-2-(4-fluoro- fenyyli)-l-metyyli/-etyyliamiinihydrokloridi IB= /-/-N-metyyli-N-/(2-propynyyli)-2-(4-fluorofenyy- li J-l-metyyliJ^-etyyliamiirri-hydrokloridi pCIP= /±/-N-metyyli-N-^( 2- propy nyyli )-2-(4-klorofenyy- li)-1-metyyliJ-etyyliamiinihydrokloridi, voidaan valmistaa HU-patentin 154.060 mukaan pBrP= /±/-N-metyyli-N- £( 2- propy nyyli)-2- (4-bromifenyy- lii-l-metyylij-etyyliamiinihydrokloridi, tunnetaan HU-patentista nro 154.060 1. Monoaminioksidaasi (MAO) inhibiittoriaktiivisuus 1.1 In vitro -testit 1.1.1. Mitattu rotan aivoissa ja maksassa nucleus vapaa « homogenaatti
Menetelmå: Biochem. Pharmacol. 1963, 12^, 1417 1978, 27, 1739.
Substraatit: MAO-B: 14c-PEA: 0,2 mM; spekt. akt. 0,5 uCi/ml MAO-A: 14C-5HT: 5,0 mM; spekt. akt. 0,25 uCi/ml 1 6 92053
Tulokset: _orgaani IB_IA_C1P_pBrP_ IC50 aivot 4,57x10-7 4,17x10~8 1,48x10-7 3,98x10"? MAO-B maksa 1,98x10-8 1,19x10-8 1x10-7 1,64x10-7 (M)_____ val.
indeksi maksa 238,38 580,67 45,47 51,28
IC50 MAO-A
val. indeksi = _
IC50 MAO-B
1.1.2. Mitattu rotan aivojen raitokondriossa Menetelmå: Naaraspuolisten CFY-rottien, joitten paino oli 200-250 g, aivojen mitokondrioista valmistettiin seuraavaa: dekapitaation jalkeen valmistettiin kudoshomogenaat-ti 0,25 M sakkaroosiin. Se sentrifugoitiin 1000 g:ssa 10 minuutin ajan ja supernatanttia sentrifugoitiin 15 minuutin ajan 9000 g:ssa ja sedimentti otettiin 0,25 M sakkaroosiin.
Substraatit:
MAO-A: 6x10-4 μ 5HT MAO-B: 2x10-5 Μ PEA
Tulokset: IA-yhdisteiden IC50-arvot (M) MAO-A: 5x10-5 MAO-B: 3X10-8 1.2. Rotan aivojen ja maksan ydin vapaa homogenisaatti in Vivo -testit
Menetelmå: Rottia kåsiteltiin s.c. eri annoksilla ko ainetta ja 4 tuntia aineen annostelun jalkeen orgaanit otettiin pois ja MAO-aktiivisuus mitattiin kohdassa 1.1.1. esitettyyn tapaan.
it 92053 _orgaani IB_IA_pBrP__ ID50 aivot 0,104 0,076 5*61 MAO-B maksa 0,772 0,292 8,85 (rcgAg)___ val. maksa 148,8 168,6 13,33 indeksi____
ID50 MAO-A
val. indeksi =
ID50MAO-B
21 påivåå keståneen kåsittelyn jålkeen (påivittåinen annos 0,25 mg/kg s.c.ia) MAO-B inhibiitio oli 92-94 % esitettynå #:na kontrollista ja MAO-A -inhibitio oli 0 $>.
2. Kaniinien keuhkovaltimon (arteria pulmonalis) tyramiinin oton inhibiition aktiivisuus.
Kokeissa kåytettiin kaniineja, molempia sukupuolia, painol-taan 2-4 kg. Elåimet tapettiin niskaan osuvalla iskulla ja sydån poistettiin vålittomåsti ja se asetettiin hapetettuun Krebsin liuokseen. Krebsin liuoksen seos (mmol/1): NaCl 111, KC1 4,7, CaCl2 2,52, MgS04 1,64, NaHCO^ 25, KH2PO4 1,2, glu-koosia 11. Veriastia puhdistettiin aiemmista kudoksista ja 1,5 mm laaja spiraali leikattiin kudoksesta. Nåin saatuun veriastia segmentti asetettiin 5 ml:n orgaaniseen kylpyyn, joka sisålsi Krebsin liuosta, jonka låpi annettin mennå kaasuseos, joka sisålsi 95 % 02:ta + 5 $ C02:ta, seoksen låmpotila sovitettiin 37°C:een. Mekaaninen aktiivisuus re-kisteroitiin semi-isometrisella kompensografilla kåyttåen 1 g esikuormitusta.
Tyramiinin ottoa inhiboitiin yllå mainitussa preparaatissa yhdisteen IB avulla riippuen annostuksesta, 1050= 4,5x10“5 M.
3· Biogeenisten amiinien kåyton inhibitio (menetelmå: J.
Pharm. Exp. Ther. (1969) J_65, 78-86) 18 92053
Ligandi Ligandin Alue IA
konsentraatio IC50 (M) _(M)_ NA 5x10~8 hypotalamus 8x1 0”6 5HT 1 x10“7 aivoturso 6x10“4 DA 1x10~7 aivojuovio 2x10”? NA: 3H-noradrenaliini 5HT: 3H-5-hydroksitriptamiini DA: 3H-dopamiini 4· Aktiviteetit, jotka stimuloivat ulkoisen fenyyliamiinin aktiivisuutta (PEA) (in vivo MAO-B) 4.1. Nukutettujen kissojen vilkkukalvon (nictitating membrane) aktiivisuuden stiraulointi Vilkkukalvoa kåsitellåån annostelemalla i.v. annos riippuen PEA:sta. PEA kontraktio aktiivisuuskayråt ovat annostuksesta riippuvaisia siirtyen vasemmalle IA-yhdisteen suonensisåisen annostuksen myotå annos-tuksen ollessa 0,1-0,25 mg/kg 4·2. PEA-indusoidun stereotyyppisen kåyttåytymisen li-sååntyminen
Menetelmå: Arzneimittel Porsch. (Drug Research) 22, 1178 (1972).
Tulokset:
Yhdiste_mg/kg max-score_kok, score kontrolli - 0,5*0,22 1,17±0,54 IA 0,25 2,17*0,31 8,17*0,87 0,1 1,67*0,21 5,67*0,47 _0,05 1.0 *0,37_2,83*1 .01 40 mg/kg PEA-aktiivisuus mahdollistetaan IA-yhdis-teellå annostuksella 0,05-0,25 mg/kg s.c. annostuksesta riippuen ,9 92053 5· Keskushermostosysteemitestit 5·1. Modifioitu muovaustesti (jumping test) (MJT)
Yhdiste IA ei inhiboi rottien avoidance refleksiå annostuksella 15 mg/kg (Menetelma: Knoll 1963).
5·2. Metabolianopeus
Yhdisteen IA annostus 5 mg/kg ei lisannyt rottien metaboliaa (Menetelma: Issekutz 1942).
5*3* Ruoan hybdyntamisaktiivisuustestit
Testit suoritettiin rotilla (n=10-13) 96 tunnin paaston jålkeen.
Kun yhdistetta IA s.c. annosteltiin 5 mg/kg nåytti ruoan hyodyntåminen lisaantyvån pååasiallisesti 1 tunnin aikana ja kåytettåessa korkeampia annostuksia (10-15 mg/kg s.c.) 5 tunnin aikana ruoan hybdynta-minen våheni merkittåvåsti .
5.4. Katalepsia efekti
Katatonia, joka aiheutettiin 3 mg/kg:11a kohti tetrabentsatsiinia inhiboitiin riippuen sekå yhdisteen IA ettå yhdisteen IB annostuksesta.
ED50-IA = 2,6 mg/kg ED50-IB = 2,9 mg/kg 6. Urosrottien seksuaalisen aktiivisuuden testaamisessahi-tailla urosrotilla yhdiste IA osoittautui olevan kauan kes-tåvå stimulantti. Yhden annoksen (0,1 mg/kg ja 0,25 mg/kg sukuviettiå kiihottava aktiivisuus lisåsi merkittåvåsti siemensyoksyjen mååråå 24 tunnissa ja 2-3 ja 4 viikossa vastaavasti annostelun jålkeen suhteessa kontrolliin. (Menetelma: Medical Science 21, 179-180, 1982).
7· Toksisuus
Testit suoritettiin CPY-uros ja -naarasalbinorotilla, joit-ten paino oli 100-120 g. Yhdisteet annosteltiin i.v. ja elaimet tarkastettiin 48 tunnissa.
20 92053 _ΙΑ_IB_PCIP_ LD50 60 64 35 mg/kg
Farmaseuttiset seokset:
Esimerkki 1 Kåytettiin seuraavia komponentteja: 10 g /±/-N-metyyli-N-propargyyli>/-2-(4-fluorifenyyli)-1-me-tyyli^etyyli-amiinihydriokloridia 6 g talkkia 6 g magnesiumstyearaattia 20g polyvidonia 90g jyvåtårkkelystå 160 g laktoosia komponentit homogenoitiin ja seokseeta puristettiin 1000 osan tabletteja.
Esimerkki 2
Sekoitettiin seuraavat komponentit: 110 g /-/-N-metyyli-N-propargyyli-^/2-(4*-fluorifenyyli)-1-me-tyylj/-etyyliamiinihydrokloridia 7 g talkkia 5 g magnesiustearaattia 20g polyvidonia 100 g perunatårkkelysta 150 g laktoosia
Komponentit homogenisoitiin ja seoksesta puristettiin 1000 osan tabletteja.
21 92053
Kemiallisia lisaesimerkkkeja Esimerkki 12 16,7 g (±)-N-metyyli-/2-(4-fluorifenyyli)-1-metyyli7-etyyli-amiinia liuotettiin 150 ml:aan asetonia ja siihen lisatiin 69,2 g natriumkarbonaattia sekoittaen. Reaktiseosta kiehu-tettiin palauttaen 3 tunnin ajan ja lisattiin 13,3 g allyyli-bromidia, seos jååhdytetaån ja suodatettiin. Suodos haihdu-tetaan ja tislataan vakuumissa. Saatiin 15,2 g (±)-N-metyyli-N-(2-propenyyli)-/2-(4-fluorifenyyli)-1-metyyli7-etyyliamiinia. Tuote liuotettiin 10 ml:aan hiilitetrakloridia ja siihen lisattiin 11,8 g bromia tipoittain. Kun seosta oli sekoitettu 6 tuntia, liuos haihdutettiin ja jaånnos liuotettiin 400 ml:aan etanolia. Lisattiin 100 ml 50 painoprosent-tisen natriumhydroksidin vesiliuosta tipoittain ja reaktio-seosta kiehutettiin palauttaen 20 tuntia. Etanolin haidutta-misen jålkeen, lisattiin vettå ja seosta uutettiin bentseenilla. Bentseeniliuosta uutettiin 2 N suolahapolla ja natriumhydroksidiliuosuutto toistettiin. Bentseeniuute kui-vattiin natriumsulfaatin ylåpuolella, se suodatettiin ja haihdutettiin. Vakuumitislauksen jalkeen saatiin jåånnoksenå 5,6 g (±)-N-metyyli-N-(2- propy^yyli)-/2-(4-fluorifenyyli)- 1-metyyli7-etyyliamiinia. Kp. (0,6 Hgmm) 90-93 °C.
Esimerkki 13 10 g 4-fluorifenyyliasetonia ja 6,9 N-metyyli-propargyyli-amiinia liuotettiin 60 ml:aan 96^:sta etanolia. Lisattiin 1,8 g alumiinilastuja, (aktivoitu merkurikloridilla) 60°C:ssa . ja seosta sekoitettiin 10 tunnin ajan, suodatettiin ja haih dutettiin. Jåånnos liuotettiin 10 #:seen suolahappoon ja uutettiin bentseenilla. Vesikerros tehtiin alkaliseksi ja uutettiin bentseenilla, minka jalkeen bentseeniuute kuivat-tiin ja haihdutettiiin. Jaannbs tislattiin vakuumissa. Saatiin 5,1 g (±)-N-metyyli-N-(2-propy nyyli)-Z2-(4-fluorifenyy-li)-1-metyyli7~etyyliamiinia. Kp.: (2 Hgmm)= 120-123°C n20=i>5058
D
Esimerkki Η 22 92053 1,72 g 1“(4-fluorifenyyli)-2-kloropropaania (Acta Chim.
Acad. Sci. Hung. 79 (1973) 433 ja 1,4 g N-metyyli-propargyy-liajniinia kuumennettiin suljetussa putkessa 5 tunnin ajan. Reaktios liuotettiin 30 $:seen vesi-etanoliliuokseen, joka sisålsi suolahappoa, ja haihdutettiin. Jåånnbksesså oli 0,35 g cf (±)-N-metyyli-N-(2-propynyyli)-/2-(4-fluorifenyyli)-1-metyyli7-etyyliamiinihydrokloridia. Sp. 130-132°C.
Esimerkki 15
Liuos, jossa oli 8,2 g (0,05 moolia) /±/-N-metyyli-2-(4-ami-nofenyyli)-1-metyylietyyliamiinia (HU-PS 154,060) 30 ml:ssa 56 $6:sta fluoroboorihappoa ja 3,5 g (0,051 moolia) natrium-nitriittiå 25 ml:ssa vettå, lisåttiin samanaikaisesti 100 ml:aan 56 #:sta fluoroboorihappoa sekoittaen ja jååhdyttåen -5 - (-7) °C:n låmpbtilassa, niin ettå reaktioseoksessa oli lisååmisen aikana koko ajan pieni ylimåårå nitriittiliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin edelleen 30 minuutin ajan -5 -(-7) °C:en låmpotilassa ja liuokseen lisåttiin pieninå annok-sina 2,5 g juuri valmistettua kupari/l/kloridia. Seosta sekoitettiin kahden tunnin ajan huoneenlåmpotilassa ja sekoitettiin 80 - 90 °C:en låmpotilassa kahden tunnin ajan. Jååh-dytyksen jålkeen seosta uutettiin eetterillå ja vesiliuos al-kaloitiin våkevållå ammoniumhydroksidilla ja uutettiin bent-seenillå. Bentseeniuute haihdutettiin kuivaamisen jålkeen ja jåånnbs tislattiin 10 mmHg:tå. Pååfraktiona saatiin 5,6 g /±/-N-metyyli-2-(4-fluorofenyyli)-1-metyyli-etyyli-amiinia (kiehumispiste: 87 - 90 °C/10 mmHg), jonka annettiin reagoida esimerkin 2 mukaisesti propargyylibromidin kanssa, esimerkin ♦ 2 mukaisella tavalla toimien saatiin 3,8 g /±/-N-metyyli-N- propynyyli-2-(4-fluorifenyyli)-1-metyyli-etyyliamiinia. Kp.: 120 -123 °C/2 mmHg, n20=i,5054.
O
Esimerkki 16 7,65 g:aan (0,05 mooliin) /±/-2-(4-fluorofenyyli)-1-metyyli- 92053 etyyliamiinia (BE-PS 609 630) 25 ml:ssa bentseenia lisattiin 5,3 g (0,05 moolia) tislattua bentsaldehydia ja seoksen an-nettiin seista yli yon, minka jalkeen se kuivattiin. Kuivat-tuun liuokseen lisattiin 6,3 g (0,05 moolia) dimetyylisul-faattia ja seoksen annettiin kiehua palauttaen ja sekoittaen 3 tunnin ajan, jaahdytyksen jalkeen liuokseen lisattiin 2 ml vakevaa suolahappoa 50 ml:ssa vettM. Kun seosta oli sekoi-tettu tunnin ajan, erottui siinS kaksi kerrosta ja vesikerros - hapan kerros - alkaloitiin natriumhydroksidilla ja sita uutettiin bentseenilla. Bentseeniliuos kuivattiin ja haihdu-tettiin ja jSannosta tislattiin vakuumissa. Pa^fraktio (4,15 g, kp.: 87 - 90 oc/l0mmHg) liuotettiin 40 mlraan tolueenia ja sen jalkeen kun siihen oli lisatty 23,5 g (0,17 moolia) kali-umkarbonaattia, siihen lisattiin tipoittain 3,65 g (0,031 moolia) propargyylibromidia 60%:ssa tolueenissa ja seosta se-koitettiin edelleen 14 tunnin ajan huoneenlampotilassa. Sen jalkeen seos suodatettiin ja suodos tehtiin happameksi 31%:sella etanolilla, joka sisSlsi suolahappoa, kunnes seoksen pH oli 3. Kiteinen tuote suodatettiin ja uudelleen-kiteytettiin etanolin ja eetterin seoksesta. Saatiin 2,1 g /±/-N-metyyli-N-propynyyli-2-(4-fluorofenyyli)-1-metyyli-l-etyyliamiinihydrokloridia, sp.: 130-132°C.
Esimerkki 17 50 ml 31,1% metanolimetyyliamiiniliuosta sekoitetaan 15,2 g:ri (0,1 mol) kanssa 4-fluorifenyyliasetonia jaahdyttSen. LisS-taan 6,8 g palladiumhiilta ja seos kuumennetaan 40°C:een. Seosta hydrataan 10 barin paineessa 4 tuntia. Katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. JSSnnos liuotetaan seokseen, jossa on 30 ml 1:1 vetykloridihappoa ja 50 ml bent'' seenia. Vesikerros tehdSSn emSksiseksi ja uutetaan bentseenilla, kuivataan, haihdutetaan ja tislataan. NMin saadaan 13,6 g (81,8%) /N-raetyyli-2/-4-fluorifenyyli/-l-metyyli-etyyliamiinia. K.p.: 87-89°C paineessa 1333 Pa, 1,4922.
• 24 92053
Esimerkki 18 37,5 g (0,25 mol) d-viinihappoa liuotettuna 77 ml:aan vetta lisataan 83,6 g:aan (0,5 mol) /+/-N-metyyli-2-/4-fluori-fenyyli/-l-metyylietyyliamiinia jaåhdyttaen, jonka jalkeen lisataan pisaroittain 25 g (0,25 mol) 37% vetykloridihapon vesiliuosta. Reaktioseosta sekoitetaan 5 tuntia 0-5°C:ssa, suodatetaan ja pestSan jaavedella. Nain saadaan 69,5 g /-/-N-metyyli-2-/4-fluorifenyyli/-l-metyylietyyliamiini-hemitartraattia, s.p.: 85-88°C.
Esimerkki 19 8,34 g epapuhdasta 1-/4'-fluorifenyyli/-2-propyyli-p-tolu-eenisulfonaattia (Org. Synth. Coll. Vol III. 306.) ja 10,35 g N-metyylipropargyyliam.iinia saatetaan reagoimaan keskenaan suljetussa putkessa 110°C:ssa 5 tuntia. Seos liuotetaan bentseeniin ja uutetaan vesipitoisella vetykloridihapolla. Vesikerros tehdaan emaksiseksi, ravistetaan bentseenin kans-sa, kuivataan ja haihdutetaan. Jaannos tislataan. Nain saadaan 2,46 g N-metyyli-N-propynyyli-2-/4-fluorifenyyli/-1-metyylietyyliamiinia. K.p. 120°C paineessa 266,6 Pa. n2® =1,5050.
*, Esimerkki 20 /-/-p-amino-N-metyyli-2-fenyyli-l-metyylietyyliamiini valmis-tetaan lahtien /-/-N-met.yyli-2-fenyyli-l-metyylietyyliamii-nista unkarilaisen patentin nro 154,655 mukaan. 8,2 g tata yhdistetta valmistetaan esimerkin 15 mukaan ja nain saadaan ‘ 5,2 g /-/-N-metyyli-2-/4-fluorifehyyli/-l-metyylietyyliamii- nia. K.p.: 88-90°C paineessa 1333 Pa, spesifinen rotaatio 3,48° /alkoholi/. Tåma tuote propinyloidaan propargyylibromi-dilla ja nain saadaan 3,1 g N-metyyli-N-propynyyli-2-/4-fluorifenyyli/-l-metyylietyyliamiinia. K.p.: 120-122°C paineessa 266,6 Pa. n2® = 1,5052. Hydrokloridin s.p.: 169-171°C, spesifinen rotaatio: -10,98° /c=2,9, vesi/.
Esimerkki 21 25 92053 16,77 g (0,05 mol) p-nitrofenyyli-2-propyyli-p-tolueenisulfo-naattia valmistettuna julkaisun J.Am.Chem.Soc. 100 228-246 (1978) mukaisesti seka 7g (0,1 mol) N-metyylipropargyyliamii-nia saatetaan reagoimaan suljetussa putkessa 70-80°C:ssa 5 tuntia. Reaktioseos jåahdytetåån ja liuotetaan 30% vetyklori-dihappoon ja haihdutetaan. Se uudelleenkiteytetaan alkoholista useita kertoja ja saadaan 6,7 g /+/-N-metyyli-N-propynyy-li-2-/4-nitrofenyyli/-l-metyylietyyliamiinihydrokloridia.
S.p.: 164-167°C. 5 g nain saatua suolaa (0,018 mol) liuotetaan seokseen, jossa on 10 ml vetta ja 3 ml kons. vetyklori-dihappoa. Lisåtåån 4,7 g sinkkijauhetta ja seosta sekoitetaan 75°C:ssa 2 tuntia. Seos tehdaan sitten emaksiseksi ja ravis-tellaan bentseenin kanssa. Kuivaamisen ja haihduttamisen jål-keen jSannos diatsotoidaan esimerkin 15 mukaisesti fluori-boorihappoliuoksessa ja se muutetaan lLsaamalla 80°C:ssa kupari(I)kloridia /+/-N-metyyli-N-propynyyli-2-/4-fluorife-nyyli/l-metyylietyyliamiinia. Seos tehdaan emaksiseksi ja ravistellaan, kuivataan, suodatetaan, haihdutetaan ja tisla-taan. Saadaan 1,7 g tuotetta, k.p.: 120-123°C paineessa 266,6 Pa. n20 = 1,5054.
Esimerkki 22 16,7 g (0,1 mol) /+/-N-metyyli-2-/4-fluorifenyyli/-l-metyyli-etyyliamiinia liuotetaan 80 mlraan dioksaania. Liuokseen lisataan 6 g paraformaldehydia ja 1 g kupari(IJkloridia. Seokseen johdetaan asetyleenikaasua 80°C:ssa sekoittaen 30 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan sitten ja jaannos pes-taan vedella, saatu oljy tislataan. Saadaan 9,22 g /+/-N-metyyli-N-propynyyli-2-/4-fluorifenyyli/-l-metyyli-etyyliamiinia, k.p.: 80-82°C paineessa 13,3 Pa, n2^ = 1,5050. Hydrokloridin s.p.: 132-133°C.
26
Esimerkki 23 92053 4 g (0,02 mol) /+/-N-propynyyli-2-/4-fluorifenyyli/-l-metyy-lietyyliamiinia sekoitetaan jaahdyttaen 4,72 ml:n (0,014 mol) kanssa 85% muurahaishappoa ja 5,1 ml:n (0,069 mol) kanssa 35% formaliinia. Seosta sekoitetaan 40°C:ssa 8 tuntia ja lisataan 30 ml kons. vetykloridihappoa, ja vesi tislataan pois alipai-neessa. Jaannos kiteytetaan etanolin ja eetterin seoksesta, ja saadaan 3,9 g (76,9%) /+/-N-propynyyli-N-metyyli-2-/4-fluorifenyyli/-l-metyylietyyliamiinia, s.p. 132-133°C.
Esimerkki 24 /+/-2-/4-fluorifenyyli/-l-metyylietyyliamiihi valmistettuna belgialaisen patentin nro 609,630 mukaisesti hajotetaan 0,O-dibentsoyyli-d-viinihapolla ja saadaan /-/-2-/4-fluori-fenyyli/-l-metyylietyyliamiinia, jonka tiedot ovat seuraavat: K.p. : 90-92°C paineessa 2000 Pa, n2t^ = 1,4965, = -23,839° /c=3, alkoholi/, HCl-suolan s.p.: 190-193°C, /o(/20 = 21,756°.
5,37 g:aan (0,038 mol) /-/-2-/4-fluorifenyyli/-l-metyyli-etyyliamiinia lisataan 23,8 ml 2N natriumhydroksidiliuosta ja 3,1 ml (0,04 mol) kloorimuurahaishapon metyyliesteria pisa-roittain voimakkaasti jaahdyttaen. Seosta sekoitetaan 60°C:ssa 1 tunti ja sitten se uutetaan bentseenilla. Bent-seenikerros kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan. Jaannos tislataan. Saadaan 6,81 g (85%) /-/-N-metoksikarbonyyli-2-/4-fluorifenyyli/-l-metyylietyyliamiinia, k.p.: 136-138°C : paineessa 133 Pa, s.p.: 49-53°C, /^(/^° = -8,598° /c=3, alko holi/. 6,51g (0,0308 mol) nain saatua ainetta liuotetaan 47 ml:aan dietyyieetteria ja lisataan pisaroittain suspensioon, jossa on 14,14 g litiumalumiinihydridia 185 ml:ssa eetteria, voimakkaasti sekoittaen. Seosta keitetaan 4 tuntia, sitten se hajotetaan liuoksella, jossa on vetta ja 15% natriumhydroksi-dia. Suodatuksen jSlkeen saatava liuos haihdutetaan ja 92053 « tislataan. Saadaan 3,85 g /-/-N-metyyli-2-/4-fluorifenyyli/-l-metyylietyyliamiini, k.p.: 90-91°C paineessa 933 Pa. = 1,4900, /C\ /2® = -3,41° /c=5, alkoholi/.
Aine muutetaan halutuksi tuotteeksi minka tahansa esimerkin 1-8, 11, 12 tai 16 mukaisesti suorittamalla haluttaessa ero-tus. 1 ψ • ·
Claims (8)
- 28 92053
- 1. Analogiamenetelmå kaavan (I) mukaisten, lååkeaineena kåy-tettavien N-metyyli-N-propyyli-2/4-fluorifenyyli/-l-metyyli-etyyliamiinin ja sen suolojen ja/tai optisesti aktiivisten muotojen valmistamiseksi CHo CH-, I 3 i 3 CH0CH - N -CHpC=CH Φ F tunnettu siita, ettå (a) annetaan yleisen kaavan (VIII) mukaisen amiinin 5 ? 4 HN-R (VIII) 4 jossa R on valinnaisesti tyydyttamaton ja/tai halogeenilla substituoitu propyyliryhma tai vety ja R5 on vety tai metyy-liryhma, reagoida yleisen kaavan (IX) mukaisen fenyyliase-tonijohdannaisen kanssa CH2-CO-CH3 Φ Z jossa R on fluori tai radikaali, jonka vox muuttaa fluoriksi, pelkistetaan saadut ketiimit tai oksamiinit ja muutetaan valinnaisesti erotuksen jalkeen R^-ryhma propynyyliryhmaksi, ja R -ryhma metyyliryhmaksi valinnaisessa jarjestyksessa, tax (b) annetaan yleisen kaavan (VIII) mukaisen amiinin 92053 29 HN-ir (VIII) 4 5 jossa R ja R ovat kuten edellå, reagoida yleisen kaavan (X) mukaisen fenyyli-isopropyylijohdannaisen kanssa CH, l J ch9-ch - X Φ R2 jossa X on halogeeni tai sulfonihappoesteri, ja muuttamalla
- 4 S valinnaisesti erotuksen jålkeen R -ryhma propynyyliksi ja R -ryhma metyyliradikaaliksi valinnaisessa jarjestyksesså, ja (c) metyloidaan ja propynyloidaan valinnaisessa jarjestyksesså yleisen kaavan (XI) mukainen amiini CH, i 3 CH, - CH - SH, lé) R2 tai (d) pelkistetaan nitroryhma yleisen kaavan (IV) mukaisessa yhdisteesså CH, CH, I 3 I 3 OHgCH - NH [O] <iv) 30 92053 2. ... jossa R on nitro-, amino- tai diatsoniumryhmå, ja substitu- , a oidaan R fluonatomilla muuttamalla saatu aminoryhmå diat-sonium-fluoriboraatiksi sekå låmpokåsittelemållå, tai (e) pelkistetåån nitroryhma yleisen kaavan (XII) mukaisessa yhdisteessa CH. R5 1 4 ch2-ch - n -r (O} <xii> R4 jossa R2,R^ ja R^ovat kuten edellå, ja korvataan R2, fluo-riatomilla muuttamalla saatu aminoryhmå fluoriboraatiksi seka $L låmpokåsittelemållå ja muuttamalla valinnaisesti ryhma R propynyyliryhmaksi ja ryhma R^ metyyliryhroaksi valinnaisessa jårjestyksesså, ja haluttaessa muutetaan saatu propynyyliamiini suolakseen epå-orgaanisten tai orgaanisten happojen avulla ja/tai haluttaessa formuloidaan ne tuotteeksi, joka sopii suoraan farmaseut-tiseen kåyttoon, tunnettujen menetelmien mukaisesti. .* 2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset analogiamenetelmåvaihtoeh- dot a, b, c, tunnettu siitå, ettå propynyloidaan kaavan (IV) mukainen amiini kondensoimalla formaldehydin ja asetyleenin kanssa.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset analogiamenetelmavaihtoeh-\ dot a, b, c, tunnettu siitå, ettå propynyloidaan kaavan (XI) mukainen amiini muuttamalla se 2-booripropenyyli-johdannaiseksi 1,2-dibromipropeenilla, ja muutetaan sitten propynyylijohdannaiseksi termisella reaktiolla tai antamalla reagoida emaksen kanssa. 92053 31
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset analogiamenetelmåvaihtoeh-dot a, b, c, tunnettu siitå, ettå metyloidaan ylei-sen kaavan (XIII) mukainen amiini CH. i 3 CH2-CH-NH-CH2C=CH o R2 antamalla sen reagoida formaldehydin ja muurahaishapon kans-sa.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen analogiamenetelmå, tunnettu siitå, ettå kaavan (XIII) mukaisen amiinin metylointi suoritetaan dimetyylifosfaatilla, metyylihalo-genideilla, dimetyylisulfaatilla tai metyylirikkihapolla.
- 6. Patenttivaatimuksen 1-5 mukainen analogiamenetelmå, tunnettu siitå, ettå kåytetåån yleisen kaavan (IV), (XI) tai (XII) mukaista optisesti aktiivista yhdistettå, jossa R^,R^ ja R“* ovat kuten edellå. .· 7. Patenttivaatimuksen 1-6 mukainen analogiamenetelmå, tunnettu siitå, ettå erotetaan kaavojen (IV), (XI) tai (XII) mukaiset raseemiset yhdisteet valmistamalla dias-tereomeerisuolat optisesti aktiivisten happojen avulla.
- 8. Patenttivaatimuksen 1-7 mukaiset analogiamenetelmå, ·, tunnettu siitå, ettå muutetaan kaavan (I) mukainen tuote suolahapon, vetybromidihapon, rikkihapon, fosforihapon, etikkahapon, muurahaishapon, omenahapon, viinihapon, maitoha-pon, 3,5-dinitrobensoehapon, sitruunahapon tai oksaalihapon avulla suolakseen. 32 92053
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU842124A HU207282B (en) | 1984-05-31 | 1984-05-31 | Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU212484 | 1984-05-31 | ||
| HU8500035 | 1985-05-31 | ||
| PCT/HU1985/000035 WO1985005617A1 (en) | 1984-05-31 | 1985-05-31 | Phenylisopropylamine derivative and its preparation |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860101A FI860101A (fi) | 1986-01-09 |
| FI860101A0 FI860101A0 (fi) | 1986-01-09 |
| FI92053B FI92053B (fi) | 1994-06-15 |
| FI92053C true FI92053C (fi) | 1994-09-26 |
Family
ID=10957881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860101A FI92053C (fi) | 1984-05-31 | 1986-01-09 | Analogiamenetelmä uuden lääkkeen valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5008292A (fi) |
| EP (1) | EP0186680B1 (fi) |
| JP (2) | JPS61502259A (fi) |
| AT (1) | AT394552B (fi) |
| AU (1) | AU588757B2 (fi) |
| BG (1) | BG61318B2 (fi) |
| CH (1) | CH671574A5 (fi) |
| CS (1) | CS271313B2 (fi) |
| DD (1) | DD235065A5 (fi) |
| DE (2) | DE3590241C2 (fi) |
| DK (1) | DK166018C (fi) |
| ES (2) | ES8609204A1 (fi) |
| FI (1) | FI92053C (fi) |
| GB (1) | GB2171694B (fi) |
| GE (3) | GEP19970786B (fi) |
| HU (1) | HU207282B (fi) |
| IL (1) | IL75358A (fi) |
| MX (1) | MX9203090A (fi) |
| PL (2) | PL149288B1 (fi) |
| PT (1) | PT80574B (fi) |
| SE (1) | SE463261B (fi) |
| SU (3) | SU1487810A3 (fi) |
| WO (1) | WO1985005617A1 (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3582060D1 (de) * | 1984-11-22 | 1991-04-11 | Sandoz Ag | Homopropargylamine. |
| US5225446A (en) * | 1990-08-31 | 1993-07-06 | Deprenyl Animal Health, Inc. | Use of 1-deprenyl for retention of specific physiological functions |
| US5844003A (en) * | 1991-04-04 | 1998-12-01 | Innovations Foundation | Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function |
| US5444095A (en) * | 1991-04-04 | 1995-08-22 | University Of Toronto, Innovations Foundation | Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells |
| US5767164A (en) * | 1991-04-04 | 1998-06-16 | Innovations Foundation | Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells |
| IL99759A (en) * | 1991-10-16 | 1997-06-10 | Teva Pharma | Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HUT63579A (en) * | 1991-12-20 | 1993-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes |
| US5169536A (en) * | 1992-04-28 | 1992-12-08 | Betz Laboratories, Inc. | Detoxification agents for surfactant based biocides |
| IES61604B2 (en) * | 1993-12-16 | 1994-11-16 | Russinsky Ltd | A process for producing pharmaceutical compounds |
| US5516747A (en) * | 1994-04-18 | 1996-05-14 | Henkel Corporation | Pesticidal surfactant mixtures comprising alkyl polyglycosides and alkyl naphthalene sulfonates |
| WO1995033455A1 (en) | 1994-06-03 | 1995-12-14 | Elmaleh David R | Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses thereof |
| HU218927B (hu) * | 1994-11-22 | 2000-12-28 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Eljárás propargil-ammónium-klorid-származékok előállítására |
| AU723047B2 (en) | 1995-02-10 | 2000-08-17 | University Of Toronto Innovations Foundation, The | Deprenyl compounds for treatment of glaucoma |
| JP3087891B2 (ja) | 1998-03-31 | 2000-09-11 | 東洋紡績株式会社 | 電解質測定用試薬組成物 |
| HUP9902482A2 (hu) * | 1999-07-22 | 2002-04-29 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | P-fluoro-selegilin alkalmazása neuroprotektív gyógyszerkészítmények előállítására |
| CA2616918A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Jenrin Discovery | Mao-b inhibitors useful for treating obesity |
| EP2053033A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Bayer Schering Pharma AG | Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors |
| CN102180798B (zh) * | 2011-03-18 | 2013-11-06 | 湖北汉星化工新材料有限公司 | 一步法催化合成n,n-二乙基丙炔胺的方法 |
| WO2015087094A1 (en) * | 2013-12-10 | 2015-06-18 | Semmelweis Egyetem | New arylalkenylpropargylamine derivatives exhibiting neuroprotective action for the treatment of neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1311843A (fr) * | 1961-09-06 | 1962-12-14 | Abbott Lab | Procédé de préparation de nu-halobenzyl-nu-méthyl-2-propynylamines |
| US3142554A (en) * | 1961-10-10 | 1964-07-28 | Monsanto Co | Controlling vegetation with aryl thioalkylamines |
| GB1027611A (en) * | 1962-01-04 | 1966-04-27 | May & Baker Ltd | Phenoxy- and phenylthio-alkylamines and acid addition salts thereof |
| GB1031425A (en) * | 1962-03-30 | 1966-06-02 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New aralkylamines and their preparation |
| DE1227447B (de) * | 1962-03-30 | 1966-10-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen |
| GB1121857A (en) * | 1965-01-05 | 1968-07-31 | Science Union & Cie | New phenylisopropylamine derivatives and process for their preparation and pharmaceutical preparations of such derivatives |
| CH551943A (en) * | 1965-02-08 | 1974-07-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | N-(Lower alkyl)-phenylisopropylamines |
| US3485874A (en) * | 1966-05-04 | 1969-12-23 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Ortho and para bromophenyl isopropyl methylamines |
| US3496195A (en) * | 1966-05-11 | 1970-02-17 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | D-o-bromo-phenyl-isopropyl-methylpropinylamine and its salts |
| US4137328A (en) * | 1970-07-18 | 1979-01-30 | Pfizer Inc. | Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants |
| US3689504A (en) * | 1970-12-24 | 1972-09-05 | Abbott Lab | N-substituted -alpha-methyl-3,4-(methylenedioxy) phenethylamines |
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| US4105695A (en) * | 1975-12-11 | 1978-08-08 | Bristol-Myers Company | 2-Amino-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-butanes |
| US4156017A (en) * | 1977-02-22 | 1979-05-22 | Schering Aktiengesellschaft | Pesticides |
| US4200654A (en) * | 1978-11-24 | 1980-04-29 | Abbott Laboratories | Ovicides |
| FR2486074A1 (fr) * | 1979-12-14 | 1982-01-08 | Lafon Labor | Derives de fluorophenacyl-amine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
-
1984
- 1984-05-31 HU HU842124A patent/HU207282B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-30 CS CS853895A patent/CS271313B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 PT PT80574A patent/PT80574B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 DE DE3590241A patent/DE3590241C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-31 DD DD85276869A patent/DD235065A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 EP EP85902626A patent/EP0186680B1/en not_active Expired
- 1985-05-31 DE DE19853590241 patent/DE3590241T/de active Pending
- 1985-05-31 AU AU44375/85A patent/AU588757B2/en not_active Ceased
- 1985-05-31 IL IL75358A patent/IL75358A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 PL PL1985253737A patent/PL149288B1/pl unknown
- 1985-05-31 AT AT0901585A patent/AT394552B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 ES ES544400A patent/ES8609204A1/es not_active Expired
- 1985-05-31 WO PCT/HU1985/000035 patent/WO1985005617A1/en active IP Right Grant
- 1985-05-31 PL PL1985276231A patent/PL150477B1/pl unknown
- 1985-05-31 JP JP60502561A patent/JPS61502259A/ja active Granted
- 1985-05-31 GB GB08602394A patent/GB2171694B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-01-09 FI FI860101A patent/FI92053C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 SU SU864015073A patent/SU1487810A3/ru active
- 1986-01-30 SE SE8600413A patent/SE463261B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 DK DK045786A patent/DK166018C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-28 ES ES552827A patent/ES8704445A1/es not_active Expired
- 1986-05-31 CH CH209/86A patent/CH671574A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-16 SU SU864027666A patent/SU1549477A3/ru active
- 1986-06-16 SU SU864027653A patent/SU1609443A3/ru active
-
1987
- 1987-11-25 US US07/129,342 patent/US5008292A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-15 US US07/311,436 patent/US4960797A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-22 MX MX9203090A patent/MX9203090A/es unknown
-
1993
- 1993-01-14 JP JP5005262A patent/JPH0819057B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-12 GE GEAP19931396A patent/GEP19970786B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931392A patent/GEP19960459B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931403A patent/GEP19970818B/en unknown
- 1993-12-02 BG BG098264A patent/BG61318B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92053C (fi) | Analogiamenetelmä uuden lääkkeen valmistamiseksi | |
| RU2213743C2 (ru) | Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты) | |
| FI114792B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-fenyylialkyyli-substituoitujen alfa-aminokarboksamidi-johdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0702010A1 (fr) | Nouveaux dérivés du benzopyrane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2636625A1 (fr) | Benzylamines disubstituees, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leurs intermediaires de synthese | |
| FR2584713A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| CZ2003809A3 (cs) | Derivát arylpiperazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití jako psychofarmaka a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| EP0364350B1 (fr) | Dérivés de méthyl-4[(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl]-5 thiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FR2643634A1 (fr) | Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0467435A2 (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| FR2669030A1 (fr) | Nouveaux derives d'imidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FR2539415A1 (fr) | Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2571965A1 (fr) | Medicaments a base de nouveaux derives de la 4 h-dioxino-(4,5-c)-pyridine. | |
| CH625249A5 (en) | Process for the preparation of imidazothiazole derivatives | |
| CA1245673A (en) | Medicine and its preparation | |
| CS271341B2 (en) | Method of n-/4-fluorphenyl/-1-methyl/ethyl-n-methyl-n-propinylamine production | |
| FR2594335A1 (fr) | Derives de 5-(2-piperazinoethyl)-thiazole en tant que medicaments utiles en urologie | |
| WO2003099819A2 (fr) | Derives d'oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2460296A1 (fr) | Nouvelles 1-aminoalkyl-3-phenyl-indolines, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| CA2019464A1 (en) | Bis (benzylpyrrolidine) derivatives as dopamine agonists | |
| FR2548183A1 (fr) | Diphenylazomethines portant un radical imidazolyle, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HU203474B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating ulcus ventriculi | |
| BE878563A (fr) | Nouvelles alpha-alkyl-o-oxybenzylamines, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| FR2691147A1 (fr) | Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |