CZ2003809A3 - Derivát arylpiperazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití jako psychofarmaka a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát arylpiperazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití jako psychofarmaka a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003809A3 CZ2003809A3 CZ2003809A CZ2003809A CZ2003809A3 CZ 2003809 A3 CZ2003809 A3 CZ 2003809A3 CZ 2003809 A CZ2003809 A CZ 2003809A CZ 2003809 A CZ2003809 A CZ 2003809A CZ 2003809 A3 CZ2003809 A3 CZ 2003809A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- solvates
- acceptable salts
- physiologically acceptable
- derivative
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- -1 aryl piperazine derivative Chemical class 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 108
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 5
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- 229940127333 Dopamine D2 Antagonists Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- ZKZFPRUSWCYSGT-UHFFFAOYSA-N mazapertine Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1N1CCN(CC=2C=C(C=CC=2)C(=O)N2CCCCC2)CC1 ZKZFPRUSWCYSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004476 mazapertine Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 2
- WLFNETJSPCGPCW-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(4-fluorophenyl)-4-(4-quinolin-8-ylpiperazin-1-yl)butan-1-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)CCN1CCCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 WLFNETJSPCGPCW-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORSXSRUAULINY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-(4-quinolin-8-ylpiperazin-1-yl)butan-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2C3=NC=CC=C3C=CC=2)CC1 ZORSXSRUAULINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPBONUQSVFNDGB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-(1h-indol-4-yl)piperazin-1-yl]butan-1-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2C=3C=CNC=3C=CC=2)CC1 GPBONUQSVFNDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAYMWIJSIJKEBS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-(2-methylquinolin-8-yl)piperazin-1-yl]butan-1-one Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1N(CC1)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 HAYMWIJSIJKEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHDXPJMOWRLLRV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QHDXPJMOWRLLRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 1-butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XPVCVGMLJYSAFN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C12=NC(C)=CC=C2C=CC=C1N1CCNCC1 XPVCVGMLJYSAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCCCl)C=C1 HXAOUYGZEOZTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1C=CN2 YZKSXUIOKWQABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- DCUZDOXGNVJQQL-UHFFFAOYSA-N 8-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CN=C12 DCUZDOXGNVJQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N butan-1-one Chemical compound CCC[C]=O PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002804 dopamine agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940106205 potassium 20 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BKTTWZADZNUOBW-UHFFFAOYSA-N roxindole Chemical compound C=12[CH]C(O)=CC=C2N=CC=1CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 BKTTWZADZNUOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000366 roxindole Drugs 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- ORXDFZVXVSSTPU-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium tetrachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[K+].[K+].[K+] ORXDFZVXVSSTPU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů arylpiperazinu, způsobu jejich přípravy a jejich použití jakožto psychofarmaceutik.
Vynález týká derivátů arylpiperazinu obecného vzorce I
kde znamená kondenzovaný heteroaromatický nebo heteroalifatický cyklus obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, skupinu -CO- nebo
-CHOH- nebo -C(ArXOH)R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
Ar skupinu fenylovou nebo thiofenovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo polysubstituovanou atomem halogenu, nitroskupinou nebo kyanoskupinou a n 1,2,3 nebo 4, a jejich solí a solvátú.
Dosavadní stav techniky
Psychózy, které zahrnují také nemoci typu schizofrenie, se přisuzovaly hyperakti vi tě limbického dopaminového systému (Snyder a kol., Science 184, str.1243 až 1253, 1974). Antipsychotické působení neuroleptik se přisuzuje jejich Dž-antagonietickým vlastnostem (podle nomenklatury receptoru: Basic Neurochemistry, vydavatelé: G.3. Siegel, B.W.
Agranoff, R.W.
USA,
Albers, P.B.
Molinoff, 5. vydání, Raven Press, Ltd., N.Y. kapitoly 12 a 13: jinak následující technické publikace: Creese a kol., Science 192, str. 481 až 483, 1976: Farde a kol.,
Psychopharmacology 99, str. 28 až 31, 1989: Feeman a kol., Nátuře 261, str. 717 až 719, 1976: Wiesel a kol., Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 14, str. 759 až 767,1990). Proto se formulovala klasická dopaminová hypotéza schizofrenie, podle které se neuroleptika váží na D2 receptor. Na základě jejich extrapyrami dálnich vedlejších působení se použití klasických D2 antagonistů silně omezilo, zvláště v případě chronického podávání. Extrapyramidální vedlejší působení zahrnuje například třes, akinezy, distonii a akathisii (Cavallaro & Sneraldi, CNS Drugs 4, str. 278 až 293, 1995). Existuje pouze několik málo antipsychotik, která mají podstatně menší nebo žádné extrapyrami dální vedlejší účinky a která se označují jako atypická neuroleptika“ (Kervin, Brit. J.Psychiatry 1964, str. 141 až 148, 1994). Prototyp atypických neuroleptik clozapin má mimořádně nízké extrapyramidální vedlejší účinky, je však spojen s jinými závážnými komplikacemi, jako jsou agranulocytóza, které jsou někdy osudné (Alvir a kol., New Engl. J. Med. 329, str. 162 až 167, 1993).
Jelikož 5-HTift agonisty zintenzivňuji ántipsychotické vlastnosti běžných dopamin D2 antagonistů v případě zvířat (Wadenberg & Ahlenios, J. Neural. Transm. 74, str. 195 až 198, 1988) a předcházejí katalepsii navozené dopamin D2 antagonisty (Costall a kol., Neuropharmacology 14, str. 859 až 868, 1975), • · · · • · mohou být 5-HTia-agonistové vlastnosti výhodné. Účinnost buspironu, léčiva majícího 5-HTiň-agonistické a dopafflin D2~antagonistické vlastnosti se doložila v případě schizofrenických pacientů (Goff a kol., J. Clin. Psychopharmacol. 11, str. 193 až 197, 1991). Kromě různých dopaminových autoreceptorových agonistů, které mají také výraznou afinitu pro 5-HTia receptor například U-8617OF (Lahti a kol., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 344, str. 509 až 513, 1991), PD1431188 (Melzer a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274, str. 912 až 920, 1995) a roxindol (Bartoszyk a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 276, str. 41 až 48, 1996) bylo vyvinuto jen několik dopaminových Dz antagonistů, které mají také afinitu ke 5-HTia receptoru, jako jsou mazapertin (Reiz a kol., J. Med, Chem. 37, str. 1060 až 1062, 1994), S16924 (Mi Han a kol., Br. J.Pharmacol. 114, str.
156B, 1995) nebo ziprasidon (Seeger a kol
Ther. 275, str. 101 až 113, 1995). Tyto mají nevýhody se zřetelem na svoji afinitu a specificitu. Tak mazapertin má také afinitu pro oti receptor; S16924 má přídavné
5-HT2A/C-antagonistické vlastnosti; a ziprasidon se nadto váže na 5-HTid/2A/2c receptory, , J. Pharmacol. Exp. již známé sloučeniny
Úkolem vynálezu je vyvinout léčiva, zvláště psychofarmaceutika. Úkolem vynálezu je dále vyvinout sloučeniny, které se váží jak na dopaminový D2 receptor tak na 5-HTia receptor.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou shora charakterizované sloučeniny obecného vzorce I a jejich přijatelné soli a solváty.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají velmi hodnotné farmakologické vlastnosti a velmi dobře se snášejí. Působí zvláště na centrální nervový systém. Zvláště mají vysokou afinitu k recetorům typu 5-HTia a/nebo dopamin E>2 typu.
• · • · • · · · · * • ·· · ·· · ·
Sloučeniny obecného vzorce I jsou obzvláště výhodně současně agonisty 5-HTia receptoru a angonisty T>z receptoru. Nepozoruje se přídavné vázání na 5-HTip/2A/zc receptory.
Jejich charakteristiky vázání se mohou doložit známým
5-HTia (serotonin) testem vázání a dopaminovým testem vázání (5-HTia (serotonin) test vázání (Matzen a kol., J. Med. Chem. 43, str. 1149 až 1157, 2000, zvláště str. 1156 se zřetelem na Eur. J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987); dopaminový test vázání (Bóttcher a kol., J. Med. Chem. 35, str. 4020 až 4026, 1992, se zřetelem na J. Neurochem. 46, str. 1058 až 1067, 1986).
Sloučenina obecného vzorce I se liší od shora uvedených atypických neuroleptik.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat pro ošetřování nemocí, které souvisejí se serotininovým a dopaminovým neuropřenašečovým systémem a které zahrnují vysokou afinitu serotini nových receptorů (5-HTia receptorů) a/nebo dopaminových D2 receptorů. Nejdúležítější indikací pro podávání sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jsou psychózy jakéhokoliv typu, zvláště také mentální poruchy schizofrenického typu. Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu mohou používat pro snížení kognitivních funkčních poruch, to znamená pro zlepšení schopnosti učení a paměti. Sloučeniny obecného vzorce I jsou také vhodné pro ošetřování symptomů Alzheimerovy nemoci. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou také vhodné pro profylaxi a ošetřování mozkových infarktů (mozková apoplexie), jako jsou mozková mrtvice a mozková ischemie. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou také vhodné pro ošetřování poruch, jako jsou patologické stavy úzkosti, nadměrná excitace, hyperaktivita a porucha pozornosti u dětí a u mládeže, hluboce zakořeněné vývojové poruchy a poruchy sociálního chování s mentálním opožděním, deprese, nutkavé chování v užším • · · · ······ · · · · · • ·· ···· · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· (OCD) a v širším (OCSD) slova smyslu, určité sexuální funkční poruchy, poruchy spánku a poruchy přijímání potravy a také pro ošetřování psychiatrických symptomů v souvislosti se senilní demencí a demencí Alzheimerova typu, to je nemocí centrálního nervového systému v nejširšim slova smyslu.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jatelné soli a solváty se proto používají jako léčiv, jako jsou anxiolytika, antidepresiva, a/nebo anti hypertenziva.
a jej ich při účinná složka rieuro 1 ept i ka
Jednotlivé symboly znamenají
Ar s výhodou skupinu fenylovou, která je popřípadfě monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná, tetrasubstituovaná nebo pentasubstituovaná jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu a kyanoskupinu; nebo znamená popřípadě monosubjednou nebo dvěma
Ar skupinu tbiofenovou, která je stituovaná nebo disubstituovaná skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu a kyanoskupinu: vláště s výhodou znamená Ar skupinu fluorfenylovou, dif1uorfeny1ovou, kyanofenylovou, nebo tolylovou. Především znamená Ar skupinu
3-fluorfenylovou, 2,4-difluorfenylovou, 3-kyanofenylovou nebo 4-fluorfenylovou, především pak skupinu 4-fluorfenylovou:
B s výhodou skupinu -CO- nebo -C(Ar)(OH)-, především skupinu -C(4-fluorfenyl)(OH)-:
R1 a R2 na sobě nezávisle s výhodou atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, přičemž R1 a/nebo R2 znamenají rozvětvenou nebo ···· · · ·· ·· ·· ·· nerozvětvenou skupinu a s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropy1ovou, n-butylovou, sek-butylovou nebo terc-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2nebo 2,2-dimethylpropylovou, 1 -ethy1propy1ovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylovou, 1nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethyl - 1-methylpropylovou, 1-ethy1 -2-methy1propy1ovou, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylovou; především R1 a/nebo R2 znamenají skupinu methylovou, ethylovou, isopropylovou, n-propylovou, n-butylovou nebo terc-butylovou;
obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená jak R1 tak R2 atom vodíku a sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu alkylovou a R2 atom vodíku;
skupina obecného vzorce
má s výhodou některý z následujících významů
·· ··*· ·· ··«· ·· ·♦ ♦ ··· ·« · · · · • · · · · · ··· 7
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 ··
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atom fluoru a chloru, především však atom fluoru; a n 1,2 nebo 3, především však 3.
Symboly R1, R2, A, B a Ar mohou mít na sobě nezávisle některý ze shora uvedených významů. Sloučeniny obecného vzorce I jsou proto tím výhodnější, čím více jejich symbolů má výhodné významy a čím více těchto významů jsou výhodné významy.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny vybrané ze souboru sloučenin Ia až lb
a jejich soli a solváty ·«·« »* ···* ♦ · ··«· *·
Pokud jsou sloučeniny obecného vzorce I opticky aktivní, zahrnuje obecný vzorec I jak izolované optické antipody tak odpovídající popřípadě racemické směsi v jakékoliv myslitelné kompoz i c i.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou převádět na své odpovídající soli (to znamená na adiční soli s kyselinami) za použití kyselin. Pro tuto reakci jsou vhodné kyseliny, které poskytují přijatelné (to znamená biokompatibi1ni a přiměřeně biologicky dostupné) soli. Je možné používat anorganických kyselin, jako jsou například kyselina sírová, nebo kyseliny halogenvodíkové například chlorovodíková nebo bromovodíková, kyseliny fosforečné například ortofosforečná, dále kyselina dusičná a sulfaminová kyselina a organických alifatických, alicyklických, aralifatických, aromatických nebo heterocyk1 ických jednosytných nebo několikasytných karboxylových, sulfonových kyselin nebo derivátů kyseliny sírové, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethy1octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot inová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, para-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylester sírové kyseliny za získání odpovídajících adičních solí s kyselinami.
Popřípadě se odpovídající volné zásady obecného vzorce I mohou uvolňovat zpracováním svých solí silnými zásadami, jako jsou hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo draselný za podmínky, že molekula neobsahuje žádné jiné kyselé skupiny. V případě, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují volné kyselé skupiny, muže se sůl připravovat také zpracováním silnými zásadami. Jakožto vhodné zásady se uvádějí hydroxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin nebo organické zásady ve formě primárních, sekundárních nebo terciár10 • · • · · ·
nich aminů.
Solváty sloučenin obecného vzorce I se mini adiční produkty sloučenin obecného vzorce I s chemicky inertními rozpouštědlovými molekulami, které se vytvářejí v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Jakožto sol váty se příkladně uváději monohydráty a dihydráty nebo adiční sloučeniny alkoholů, jako jsou methanol nebo ethanol.
Je známo, že farmaceuticky aktivní sloučeniny se mohou převádět synteticky na deriváty (například na alkylové nebo acylové deriváty, na deriváty cukrů nebo oligopeptidů), které se zpět převádějí na aktivní sloučeniny obecného vzorce I v těle metabolicky extracelulámími nebo intracelulárními enzymy. Vynález zahrnuje také tyto prodrogové deriváty sloučenin obecného vzorce I.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu léčiv vhodných pro ošetřování poruch lidí a zvířat, zvláště poruch centrálního nervového systému, jako jsou patologické stavy úzkosti, deprese a/nebo psychózy, pro snížení vedeljšich účinků při ošetřování vysokého krevního tlaku (za použití například of-methyl dopa) , pro ošetřování endokr inologických a/nebo gynekologických poruch, například pro ošetřování akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorey, postmenstruačního syndromu a nežádoucí laktace v pubertě a pro profylaxí a ošetřování mozkových poruch (například migrény), zvláště v geriatrice podobným způsobem jako námelovými alkaloidy a pro ošetřování a profylaxi mozkového infarktu (mozková apoplexie), jako jsou mozková mrtvice a mozková ischemie. Kromě toho farmaceutické prostředky a léčiva, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, jsou vhodné pro zlepšení kognitivní funkční schopnosti a pro ošetřování symptomů Alzheimerovy nemoci. Taková léčiva jsou zvláště vhodná pro ošetřování mentálních poruch typu schizo• · frenie a šetřování cí lidí a pro ošetřování stavů psychotické úzkosti. Výraz ον této souvislosti zhrnuje profylaxi a terapii nemozvířat.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla podáváji podobně jako obchodně dostupné farmaceutické prostředky (například bromcriptin a dihydroergocornin) s výhodou v dávkách v rozmez! 0,2 až 500 mg, zvláště v rozmezí 0,2 až 15 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je v rozmezí 0,001 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Nizké dávky (v rozmezí 0,2 až 1 mg na dávkovači jednotku, 0,001 až 0,005 mg/kg tělesné hmotnosti) je zvláště vhodná pro farmaceutické prostředky k ošetřování migrémy. Pro jiné indikace je vhodná dávka v rozmezí 10 až 50 mg na dávku. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti a na všeobecném zdravotním stavu pacienta.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto farmaceuticky účinných látek.
Vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto D2 receptorových antagonistů a 5HTia agonistů.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro použití k léčení nemocí.
Vynález se také týká způsobu výroby farmaceutických prostředků, při kterém se převádí sloučenina obecného vzorce I nebo její přijatelné soli nebo solváty na vhodnou dávkovači formu spolu se vhodným nosičem. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň • · · · • ·
jedním nosičem nebo excipientem popřípadě spolu s další aktivní složkou.
Jakožto nosiče přicházejí v úvahu běžné organické nebo anorganické látky vhodné pro enterální (například orální), pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami podle vynálezu. Jakožto obecné příklady látek tohoto typu se uvádějí voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát horečnatý, mastek a vaselina. Tablety, povlečené tablety, kapsle, sirupy, šťávy a kapky nebo čípky jsou zvláště používány pro enterální podávání. Roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, jako suspenze, emulze nebo implantáty jsou vhodné pro parenterální podávání. Masti, krémy nebo pudry jsou vhodné pro externální podání. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátú se může například používat pro přípravu vstřikováte1ných prostředku.
Vynález se také týká léčiv, která obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její přijatelné soli nebo solváty a popřípadě další složky, jako jsou například nosiče a excípienty. Tyto prostředky se mohou používat jakožto léčiva pro ošetřování nemocí lidí a živočichů.
Taková léčiva se mohou sterilovat a zpracovávat spolu s excípienty, jako jsou činidla kluzná, konzervační, stabilizační a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady k poskytnutí jiných farmaceutických prostředků.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a solvátů spočívá podle vynálezu v tom, že a) sloučenina obecného vzorce II • ta· • ·
A
R
/ \
N-H (II) kde R1 , R2 a A má u obecného vzorce I uvedený význam, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
( III) kde Ar, B a n maj í u obecného vzorce I uvedený význam a kde znamená odstupující skupinu, zvláště atom chloru, skupinu tosylátovou nebo atom bromu a pokud znamená B skupinu -CO-, je skupina B popřípadě hydrogenovaná, alkylovaná nebo arylováná a popřípadě se zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl nebo solvát zpracováním kyselinou nebo zásadou.
Grignardovo činidlo nebo organolithná činidla se s výhodou používají pro alkylací a arylaci a komplexní hydrid se s výhodou používá pro hydrogenaci.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsí ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Deriváty ary1piperazi nu obecného vzorce I se s výhodou připravují podle následujícího schéma 1·
Schéma 1
NaBH, \ArMgBr '/
kde A,
R1 a R2 mají shora uvedený význam.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Molekulová hmotnost (M+H+) se stanovuje hmotnostní spektroskopií s ionizovaným elektronovým paprskem. Hodnoty hmotnostní spektroskopie se odvozují od HPLC/ÍÍSC (HPLC s hmotnostní spektroskopií s elektronovým paprskem). Číselné hodnoty nejsou, jak je u tohoto způsobu obvyklé, molekulové hmotnosti nemodifikovaných sloučenin, nýbrž jsou to molekulové hmotnosti protonovaných sloučenin (níže: M+H+). Způsob je popsán v literatuře (M. Yamashita, J.B. Fenn, J. Phys. Chem. 88, str. 4451 až 4459, 1984: C.K. tteng a kol., Zeitschrift fiir Physik D 1O, str. 361 až 368, 1988: J.B. Fenn a kol., Science 246, str. 64 až 71, 1989).
Příklady provedeni vynále2u
Příklad 1
4-14-(Chinolin-8-yl)piperazin-l-yl]-l-(4-fluorfenyl)butan-1 -on tr i chlor i dd i hydrát
Společně se zahříváním 6 g (chinolin-8-yl)piperazinu vzorce 1 a 2, 8 g 4-chlor- 1 -(4-f1uorfeny1)butan-1 -onu vzorce 2 udržují o
na teplotě 120 C (teplota láně) po dobu jedné hodiny. Směs se ochladl, zpracuje se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Po vysušení uhličitanem draselným se ethylacetát oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá sloučenina vzorce 3.
Pro přípravu adiční soli s kyselinou se 700 mg sloučeniny vzorce 3 rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a roztok se okyselí ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Vykrysta1 ováný hydrochlorid se odfiltruje za odsávání a promyje se ethylacetátem (teplota tání v rozmezí 119 až 120 C, [M+H]*'· 378).
Příklad 2
4-[4 - ( Ch i no1in-8-yl)pi perazin-l-yl]-l-(4-fluorfeny1)butan-1 -ol f umarát
Rozpustí se 1,3 g 4-[4-(chinolin-8-y1)piperaziη-1 -y13 - 1 -( 4f1uorfeny1)butan-1-onu vzorce 3 ve 25 ml methanolu a 264 mg borhydridu sodného se přidá po částech za míchání a chlazení. Reakční směs se dále míchá pří teplotě místnosti po dobu dvou hodin a methanol se oddestiluje ve vakuu. Zbytek se zpracuje vodou, alkal i zuje se 32% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Po vysušení uhličitanem draselným se dichlormethan oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá sloučenina vzorce 4. Zbytek se rozpustí za zahřívání ve 20 ml ethanolu se 337 mg kyseliny fumarové a získaný roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje ethylacetátem a vykrysta1ováný fumarát se odfiltruje za odsávání a promyje se ethylacetátem (teplota tání v rozmezí 145 až 146 “C, [M+H]+: 380).
Příklad 3
1, 1-b i s-(4-Fluorfenyl)- 4-[4-(2-methylehi no1 i n-8-yl)píperazi n-1-ylJ-l-butanolf umarát
• to • · « · «· ··· · ·· toto·· ·· • to to ·· • · · · · · ·· ·
Přidá se 2,2 g l-(4-fluorfenyl)-4-[4-(chinolin-8-yl)piperazin- 1 -ylIbutan-1 - onu vzorce 3 ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu po kapkách při teplotě místnosti do Grignardova roztoku 423 mg hořčíkových třísek a 3,05 g 1-brom-4-fluorbenzenu ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, 25 ml 10% roztoku chloridu amonného se přidá po kapkách za chlazení a směs se extrahuje ethylacetátem. Po vysušení uhličitanem draselným se ethylacetát oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá sloučenina vzorce 5. Zbytek se rozpustí za zahřívání ve 30 ml ethanolu se 290 mg kyseliny fumarové. Roztok se ochladí a vykrystalováný fumarát se odfílteuje za odsávání a promyje se ethanolem a ethylacetátem (teplota tání v rozmezí 219 až 220 C, M+: 473).
Příklad 4
- (4-F1uorf enyl)-4-(4-(2-methy1chinolin-8-y1)piperazin-1-y11 butan-1-on hemifumarát
Přidá se 3,53 g 4-chlor-1-(4-fluorfenylIbutan-1-onu vzorce 2 do 4 g 1 -(2-methy1chinolin-8-y1)piperazi nu vzorce 6, 2,43 g uhličitanu draselného a 20 mg jodidu draselného v 60 ml acetonitrilu a směs se míchá při teplotě 80 C po dobu 87 hodin ve vyhřívacím boxu. Acetonitril se oddestiluje ve vakuu, zbytek se zpracuje vodou a extrahuje se dichlormethanem. Po vysušení uhličitanem draselným se dichlormethan oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá sloučenina vzorce
7.
• · • · · · • ·» ♦ • · * · · ♦ • · · · · · · ·· ♦« ··
Pro přípravu adiční soli s kyselinou se 1,2 g sloučeniny vzorce 7 rozpustí za zahřívání v 15 ml ethanolu se 348 g kyseliny fumarové. Fumarát vykrystaluje za ochlazení, odfiltruje se za odsávání a promyje se ethanolem (teplota tání v rozmezí 195 až 196 °C, [M+H]+= 392).
Př i k1ad 5
4-[4-(2-Methy1chi noli n-8-y1)piperazin-l-yl]-l-(4-fluorfenyl)butan-l-ol seskvifumarát
Z 8
Podobně jako podle příkladu 2 za použití 1,3 g (0,0033 mol) 4-[4-(2-methy1chi nolin-8-yl)piperazin-l-yll-l-(4-fluorfeny1) butan-1-onu vzorce 7, 249 mg (0,0066 mol) borhydridu sodného a 25 ml methanolu se získá sloučenina vzorce 8.
Pro přípravu adiční soli s kyselinou se 830 mg sloučeniny vzorce 8 rozpustí za zahřívání v 10 ml ethanolu se 244 mg kyseliny fumarové a roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje ethylacetátem a získané krystaly se odfiltruji za odsávání a promyjí se ethylacetátem (teplota tání v rozmezí 164 až 165 °C, [M+H]+: 394).
Příklad 6
1, 1 - bis-(4-Fluorfenyl)-4-[4-(2-methylehinolin-8-yl) -1-butanol •9 ·999 herní fumaráteíhanoát
Podobně jako podle říkladu 3 za použití 539 mg hořčíkových třísek, 3,9 g (0,022 mol) 1-brom-4-f1uorbenzenu, 2,9 g (0,007 mol) l-(4-fluorfenyl)-4-(4-(2-methylehi nolin-8-y1)pí perazin-1 -yl]butan- 1 -onu vzorce 7 a 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se získá sloučenina vzorce 9.
Pro přípravu adiční soli s kyselinou se 2,3 g sloučeniny vzorce 9 rozpustí za zahřívání ve 20 ml ethanolu se 545 mg kyseliny fumarové. Fumarát, který vykrystaluje po ochlazení, se odfiltruje za odsávání a promyje se ethylacetátem (teplota tání v rozmezí 129 až 130 *C, (M+H1+: 488).
Př í k1ad 7
4-(4-( Indol - 4-y1)piperazin-l-yl]-l-(4-fluorfeny1)butan-1 - on d i hydroch1or i d
Podobně jako podle příkladu 4 1-(indol-4-yl)piperazinu vzorce 10, -(4-f1uorfenyl)butan-1-onu vzorce 2, za použití 4 g (0,02 mol) 4 g (0,02 mol) 4-chlor-l2,8 g (0,02 mol) uhlí či20 ·♦ ··« · tanu draselného, 40 mg jodidu draselného a 75 ml acetonitrilu se získá sloučenina vzorce 11.
Pro přípravu adiční soli s kyselinou se 800 mg zásady rozpustí za zahřívání v 10 ml ethanolu a okyselí se systémem ethanol / kyše 1 i na chlorovodíková. Hydrochlorid vykrystaluje za ochlazení, odfiltruje se za odsávání a promyje se ethanolem a etherem (teplota táni v rozmezí 233 až 234 C, tM+Hl+= 366).
Příklad 8
4-[4-(Indol-4-yl)piperazin-l-yl]-l-(4-fluorfeny1)-1-butol dihydroch1or i d
li
Podobně jako podle příkladu 2 za použití 1,2 g (0,0033 mol) za použití 4-[4-( indol-4-yl)piperazin-1-yl- 1 - ( 4-fluorfeny 1) butan-1 - onu vzorce 11, 250 mg (0,0066 mol) borhydridu sodného a směsí 30 ml methanolu a 20 ml dichlormethanu se získá sloučenina vzorce 12.
Pro přípravu adiční soli s kyselinou se 1,1 g sloučeniny 12 rozpustí za zahřívání v ethanolu a okyselí ethanolovou kyselinou chlorovodíkovou. Hydrochlorid vykrystaluje za ochlazení, odfiltruje se za odsávání a promyje se ethanolem a etherem (teplota tání v rozmezí 227 až 228 C, [M+H3+· 368).
Následující sloučeniny a jejich obdobně za použití vhodných prekursorů.
adiční soli se připraví • ·· ·
| R1 | R2 | Β Ar | |
| (9) | Η | Η | -CO- p-C6H4CN |
| (10) | Η | Η | -CO- o-C6H4F |
| (11) | Η | Η | -CO- m-C6H4F |
| (12) | Η | Η | -CO- p-C6H4CI |
| (13) | Η | Η | -CO- m-C6H4CI |
| (14) | Η | Η | -co- c6h5 |
| (15) | Η | Η | -CO- 2-C4H3S |
| (16) | Η | Η | -CH(OH)- p-C6H4CN |
| (17) | Η | Η | -CH(OH)- o-C6H4F |
| (18) | Η | Η | -CH(OH)- m-CsH4F |
| (19) | Η | Η | -CH(OH)- p-C6H4CI |
| (20) | Η | Η | -CH(OH)- m-CóFLCI |
| (21) | Η | Η | -CH(OH)- C6H5 |
| (22) | Η | Η | -CH(OH)- 2-C4H3S |
| (23) | Η | Η | -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4CN |
| (24) | Η | Η | -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F |
| (25) | Η | Η | -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F |
| (26) | Η | Η | -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4CI |
| (27) | Η | Η | -C(p-CsH4F)(0H)- m-C6H4CI |
| (28) | Η | Η | -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5 |
| (29) | Η | Η | -C(p-C6H4F)(0H)- 2-C4H3S |
| (30) | Η | Η | -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F |
| (31) | Η | Η | -C(C6Hs)(OH)- o-C6H4F |
| (32) | Η | Η | -C(C6H5)(OH)- m-C6H4F |
| (33) | Η | Η | -C(C6H5)(OH)- p-C6H4CI |
| (34) | Η | Η | -C(C6H5)(OH)- m-C6H4CI |
0000 00
0« 0000 »0 » 0 0 1 0 0 4
| R1 | R2 | B Ar | |
| (35) | Η | Η | -C(C6H5)(OH)- c6h5 |
| (36) | Η | Η | -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S |
| (37) | Η | ch3 | -CO- p-C6H4F |
| (38) | Η | ch3 | -CO- o-C6H4F |
| (39) | Η | ch3 | -CO- m-C6H4F |
| (40) | Η | ch3 | -CO- p-C6H4F |
| (41) | Η | ch3 | -CO- m-CeH4F |
| (42) | Η | ch3 | -CO- C6H5 |
| (43) | Η | ch3 | -CO- 2-C4H3S |
| (44) | Η | ch3 | -CH(OH)- p-C6H4F |
| (45) | Η | ch3 | -CH(OH)- o-C6H4F |
| (46) | Η ' | ch3 | -CH(OH)- m-C6H4F |
| (47) | Η | ch3 | -CH(OH)- p-C6H4CI |
| (48) | Η | ch3 | -CH(OH)- m-C6H4CÍ |
| (49) | Η | ch3 | -CH(OH)- C6H5 |
| (50) | Η | ch3 | -CH(OH)- 2-C4H3S |
| (51) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F |
| (52) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F |
| (53) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- m-C5H4F |
| (54) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- p-CsH4CI |
| (55) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI |
| (56) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5 |
| (57) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S |
| (58) | Η | ch3 | -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F |
| (59) | Η | ch3 | -C(C6H5)(OH)- o-C6H4F |
| (60) | Η | ch3 | -C(C6H5)(OH)- m-C6H4F |
| (61) | Η | ch3 | -C(C6H5)(OH)- p-C6H4CI |
| (62) | Η | ch3 | -C(C6H5)(OH)- m-C6H4CI |
| (63) | Η | ch3 | -C(C6H5)(OH)- c6h5 |
| (64) | Η | ch3 | -C(C6Hs)(0H)- 2-C4H3S |
| (65) | ch3 | H | -CO- p-C6H4CN |
| (66) | ch3 | H | -C(C6H5)(OH)- P-C6H4F |
| (67) | ch3 | H | -C(C6Hs)(OH)- p-CeH4CN |
| (68) | ch3 | H | -CH(OH)- p-C6H4CN |
| (69) | Η | F | -CO- p-CeH4F |
44 t 4 4 1 • 4 « ·««* •4 4444
| R1 | R2 | B | Ar | |
| (70) | H | F | -C(C6H5)(OH)- | p-C6H4F |
| (71) | H | F | -C(p-C6H4F)(OH)- | p-CeH4F |
| (72) | H | Cl | -CH(OH)- | p-C6H4F |
| (73) | F | ch3 | -CO- | p-c6h4f |
| (74) | F | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | p-c6h4f |
| (75) | F | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- | p-c6h4f |
| (76) | Cl | ch3 | -CH(OH)- | p-c6h4f |
Příklad 77 až 144
R1
| R1 | R2 | B | Ar | |
| (77) | H | Cl | -co- | p-CóHíF |
| (78) | H | Cl | -co- | o-C6H4F |
| (79) | H | Cl | -co- | m-CeH4F |
| (80) | H | Cl | -co- | p-C6H4CI |
| (81) | H | Cl | -co- | m-CeH4CI |
| (82) | H | Cl | -co- | c6H5 |
| (83) | H | Cl | -co- | 2-C4H3S |
| (84) | H | Cl | -CH(OH)- | p-CeH4F |
| (85) | H | Cl | -CH(OH)- | o-C6H4F |
| (86) | H | Cl | -CH(OH)- | m-C6H4F |
| (87) | H | Cl | -CH(OH)- | p-C6H4CI |
| (88) | H | Cl | -CH(OH)- | m-C6H4CI |
| (89) | H | Cl | -CH(OH)- | c6h5 |
| (90) | H | Cl | -CH(OH)- | 2-C4H3S |
| (91) | H | Cl | -C(p-C6H4F)(OH)- | p-c6h4f |
•φ «φφφ φφ φ· φφφφ « * φφφ φ φ φ φ φφφ * *φ φφφφ φφφφ φφ φφ φ «
| R1 | R2 | B Ar | |
| (92) | Η | CI | -C(P-C6H4F)(OH)- o-C6H4F |
| (93) | Η | CI | -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F |
| (94) | Η | CI | -C(p-C6H4F)(0H)- p-C6H4CI |
| (95) | Η | CI | -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI |
| (96) | Η | CI | -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5 |
| (97) | Η | CI | -C(p-CsH4F)(0H)- 2-C4H3S |
| (98) | Η | Cl | -C(C6H5)(OH)- p-C5H4F |
| (99) | Η | F | -C(C6H5)(OH)- o-C6H4F |
| (100) | Η | F | -C(C5H5)(OH)- m-C6H4F |
| (101) | Η | F | -C(C6H5)(OH)- p-C6H4CI |
| (102) | Η | F | -C(C6H5)(OH)- m-C6H4CI |
| (103) | Η | F | -C(C6H5)(OH)- c6h5 |
| (104) | Η | F | -C(C6Hs)(OH)- 2-C4H3S |
| (105) | Η | ch3 | -CO- p-CeH4F |
| (106) | Η | ch3 | -CO- o-C6H4F |
| (107) | Η | ch3 | -CO- m-C6H4F |
| (108) | Η | ch3 | -CO- p-C6H4CI |
| (109) | Η | ch3 | -CO- m-C6H4CI |
| (110) | Η | ch3 | -CO- C6H5 |
| (111) | Η | ch3 | -CO- 2-C4H3S |
| (112) | Η | ch3 | -CH(OH)- p-C6H4F |
| (113) | Η | ch3 | -CH(OH)- o-C6H4F |
| (114) | Η | ch3 | -CH(OH)- m-C6H4F |
| (115) | Η | ch3 | -CH(OH)- p-C6H4CI |
| (116) | Η | ch3 | -CH(OH)- m-C6H4CI |
| (117) | Η | ch3 | -CH(OH)- C6H5 |
| (118) | Η | ch3 | -CH(OH)- 2-C4H3S |
| (119) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F |
| (120) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F |
| (121) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F |
| (122) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4CI |
| (123) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI |
| (124) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5 |
| (125) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S |
| (126) | Η | ch3 | -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F |
BB ·«* ΒΒΒΒ
ΒΒ>· Β* • Β Β
Β Β Β Β Β Β Β ·
Β Β Β Β ·· »Β •Β Β«ΒΒ
Β Β ·
Β Β ·
Β Β ·
Β Β Β Β
ΒΒ ΒΒ
| R1 | R2 | B | Ar | |
| (127) | Η | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | 0-C5H4F |
| (128) | Η | ch3 | -C(C6H5)(0H)- | m-CsH4F |
| (129) | Η | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | p-CeFLCI |
| (130) | Η | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | m-CeFUCI |
| (131) | Η | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | C6H5 |
| (132) | Η | ch3 | -C(C6Hs)(OH)- | 2-C4H3S |
| (133) | ch3 | Cl | -co- | p-c6h4f |
| (134) | ch3 | Cl | -C(C6H5)(OH)- | p-c6h4f |
| (135) | ch3 | Cl | -C(C6H4F)(OH)- | P-C6H4F |
| (136) | ch3 | Cl | -CH(OH)- | p-C5H4F |
| (137) | Η | F | -co- | p-c6h4f |
| (138) | Η | F | -C(C6H6)(OH)- | p-c6h4f |
| (139) | Η | F | -C(p-C6H4F)(OH)- | p-c6h4f |
| (140) | Η | Cl | -CH(OH)- | p-c6h4f |
| (141) | F | CH3 | -CO- | p-c6h4f |
| (142) | F | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | P-CI5H4F |
| (143) | F | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- | p-C6H4F |
| (144) | CI | ch3 | -CH(OH)- | p-c6h4f |
4444
Příklad 145 až 212
| R1 | R2 | B Ar | |
| (145) | ch3 | H | -CO- p-C6H4F |
| (146) | ch3 | H | -CO- o-C6H4F |
| (147) | ch3 | H | -CO- m-C6H4F |
| (148) | ch3 | H | -CO- p-C6H4CI |
| (149) | ch3 | H | -CO- m-C6H4CI |
| (150) | ch3 | H | -CO- C6H5 |
| (151) | ch3 | H | -CO- 2-C4H3S |
| (152) | ch3 | H | -CH(OH)- p-C6H4F |
| (153) | ch3 | H | -CH(OH)- o-C6H4F |
| (154) | ch3 | H | -CH(OH)- m-C6H4F |
| (155) | ch3 | H | -CH(OH)- p-C6H4CI |
| (156) | ch3 | H | -CH(OH)- m-C6H4CI |
| (157) | ch3 | H | -CH(OH)- C6H5 |
| (158) | ch3 | H | -CH(OH)- 2-C4H3S |
| (159) | ch3 | H | -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F |
| (160) | ch3 | H | -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F |
| (161) | ch3 | H | -C(p-C5H4F)(OH)- m-C6H4F |
| (162) | ch3 | H | -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4CI |
| (163) | ch3 | H | -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI |
| (164) | ch3 | H | -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5 |
| (165) | ch3 | H | -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S |
| (166) | ch3 | H | -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F |
| (167) | ch3 | H | -C(C6H5)(OH)- o-C5H4F |
| (168) | ch3 | H | -C(C6Hs)(OH)- m-C6H4F |
| (169) | ch3 | H | -C(C6H5)(OH)- p-C6H4CI |
| (170) | ch3 | H | -C(C6Hs)(OH)- m-C6H4CI |
| R1 | R2 | B | Ar | |
| (171) | ch3 | H | -C(C6H5)(OH)- | c6h5 |
| (172) | ch3 | H | -C(C6Hs)(OH)- | 2-C4H3S |
| (173) | ch3 | ch3 | -co- | p-c6h4f |
| (174) | ch3 | ch3 | -co- | o-C6H4F |
| (175) | ch3 | ch3 | -co- | m-C6H4F |
| (176) | ch3 | ch3 | -co- | p-C6H4CI |
| (177) | ch3 | ch3 | -co- | m-C6H4CI |
| (178) | ch3 | ch3 | -co- | c5h5 |
| (179) | ch3 | ch3 | -co- | 2-C4H3S |
| (180) | ch3 | ch3 | -CH(OH)- | p-CeH4F |
| (181) | ch3 | ch3 | -CH(OH)- | 0-C5FUF |
| (182) | ch3 | ch3 | -CH(OH)- | m-C6H4F |
| (183) | ch3 | ch3 | -CH(OH)- | p-CsH4CI |
| (184) | ch3 | ch3 | -CH(OH)- | m-C6H4CI |
| (185) | ch3 | ch3 | -CH(OH)- | C5Hs |
| (186) | ch3 | ch3 | -CH(OH)- | 2-C4H3S |
| (187) | ch3 | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- | p-CeH4F |
| (188) | ch3 | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- | o-C6H4F |
| (189) | CH3 | ch3 | -C(p-C6H4F)(0H)- | m-CeFUF |
| (190) | ch3 | ch3 | -C(p-C6H4F)(0H)- | p-C6H4CI |
| (191) | ch3 | ch3 | -C(p-C6H4F)(0H)- | m-C6H4CI |
| (192) | ch3 | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- | c6h5 |
| (193) | ch3 | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- | 2-C4H3S |
| (194) | ch3 | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | p-c6h4f |
| (195) | ch3 | ch3 | -C(C6Hs)(OH)- | o-C6H4F |
| (196) | ch3 | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | m-C6H4F |
| (197) | ch3 | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | p-C6H4CI |
| (198) | ch3 | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | m-Cel-UCI |
| (199) | ch3 | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | c6h5 |
| . (200) | ch3 | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | 2-C4H3S |
| (201) | ch3 | H | -co- | p-CgH4F |
| (202) | ch3 | H | -C(C6H5)(OH)- | p-c6h4f |
| (203) | ch3 | H | -C(C6H4)(OH>- | p-c6h4f |
| (204) | ch3 | H | -CH(OH)- | p-c5h4f |
| (205) | Cl | F | -co- | p-C6H4F |
• · • · · · · ·
9999 9·
99
| R1 | R2 | B | Ar | |
| (206) | Cl | F | -C(C6H5)(OH)- | p-c6h4f |
| (207) | F | F | -C(p-C6H4F)(OH)- | p-c6h4f |
| (208) | F | Cl | -CH(OH)- | p-c6h4f |
| (209) | F | ch3 | -CO- | p-c6h4f |
| (210) | F | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | p-c6h4f |
| (211) | F | ' ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- | p-c6h4f |
| (212) | Cl | ch3 | -CH(OH)- | p-c6h4f |
| Přiklad | 213 | až 280 |
R1
| R1 | R2 | B | Ar | |
| (213) | H | H | -CO- | p-C6H4F |
| (214) | H | H | -CO- | o-C6H4F |
| (215) | H | H | -CO- | iti-CsHaF |
| (216) | H | H | -CO- | p-c6h4ci |
| (217) | H | H | -CO- | m-Cel-LCI |
| (218) | H | H | -CO- | CsH5 |
| (219) | H | H | -co- | 2-C4H3S |
| (220) | H | H | -CH(OH)- | p-c6h4f |
| (221) | H | H | -CH(OH)- | o-C6H4F |
| (222) | H | H | -CH(OH)- | m-CehLF |
| (223) | H | H | -CH(OH)- | p-C6H4CI |
| (224) | H | H | -CH(OH)- | m-C6H4CI |
| (225) | H | H | -CH(OH)- | c6h5 |
| (226) | H | H | -CK(OH)- | 2-C4H3S |
| (227) | H | H | -C(p-C6H4F)(OH)- | p-c6h4f |
| (228) | H | H | -C(p-C6H4F)(0H)- | o-C6H4F |
| (229) | H | H | -C(p-CsH4F)(OH)- | m-C6H4F |
• · • ·
| R1 | R2 | B Ar | |
| (230) | Η | Η | -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4CI |
| {231) | Η | Η | -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI |
| (232) | Η | Η | -C(p-C6H4F)(OH)- C6H5 |
| (233) | Η | Η | -C(p-C6H4F)(0H)- 2-C4H3S |
| (234) | Η | Η | -C(CsH5)(OH)- p-C6H4F |
| (235) | Η | Η | -C(C6H5)(OH)- o-C6H4F |
| (236) | Η | Η | -C(C6Hs)(OH)- m-C6H4F |
| (237) | Η | Η | -C(C6H5)(OH)- p-CsH4CI |
| (238) | Η | Η | -C(C6Hs)(OH)- m-C6H4CI |
| (239) | Η | Η | -C(C6H5)(OH)- c6h5 |
| (240) | Η | Η | -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S |
| (241) | Η | ch3 | -CO- P-C6H4F |
| (242) | Η | ch3 | -CO- o-CsH4F |
| (243) | Η | ch3 | -CO- m-CgbLtF |
| (244) | Η | ch3 | -CO- p-C6H4CI |
| (245) | Η | ch3 | -CO- m-C6H4CI |
| (246) | Η | ch3 | -CO- C6Hs |
| (247) | Η | ch3 | -CO- 2-C4H3S |
| (248) | Η | ch3 | -CH(OH)- p-C6H4F |
| (249) | Η | ch3 | -CH(OH)- o-C6H4F |
| (250) | Η | ch3 | -CH(OH)- m-C6H4F |
| (251) | Η | ch3 | -CH(OH)- p-C6H4CI |
| (252) | Η | ch3 | -CH(OH)- m-C6H4CI |
| (253) | Η | ch3 | -CH(OH)- C6H5 |
| (254) | Η | ch3 | -CH(OH)- 2-C4H3S |
| (255) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F |
| (256) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F |
| (257) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F |
| (258) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- p-C5H4C1 |
| (259) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI |
| (260) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5 |
| (261) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S |
| (262) | Η | ch3 | -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F |
| (263) | Η | ch3 | -C(C5H5)(OH)- o-C6H4F |
| (264) | Η | ch3 | -C(C6Hs)(OH)- m-C6H4F |
9 9 9
| R1 | R2 | Β | Ar | |
| (265) | Η | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | p-C6H4Cl |
| (266) | Η | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | m-CeFLCl |
| (267) | Η | ch3 | -C(C6Hs)(OH)- | c6h5 |
| (268) | Η | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | 2-C4H3S |
| (269) | ch3 | Η | -co- | p-c6h4f |
| (270) | ch3 | Η | -C(C6H5)(OH)- | ρ-ΟβΗ4Ρ |
| (271) | ch3 | Η | -C(C6H4)(OH)- | p-C6H4CN |
| (272) | ch3 | Η | -CH(OH)- | p-c6h4f |
| (273) | Η | F | -CO- | ρ-ΟβΗ4Ε |
| (274) | Η | F | -C(C6H5)(OH)- | p-CeH4F |
| (275) | Η | F | -C(p-C6H4F)(OH)- | ρ-ΟεΗ4Ρ |
| (276) | Η | CI | -CH(OH)- | p-C6H4F |
| (277) | F | ch3 | -CO- | p-c6h4f |
| (278) | F | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | p-c6h4f |
| (279) | F | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- | p-C3H4F |
| (280) | CI | ch3 | -CH(OH)- | p-C3H4F |
Β—Ar
Β Ar (281) Η Η (282) Η Η (283) Η Η (284) Η Η (285) Η Η (286) Η Η (287) Η Η (288) Η Η
| -CO- | p-C6H4CN |
| -CO- | o-C6H4F |
| -CO- | m-CeH4F |
| -CO- | p-C6H4CI |
| -CO- | m-C6H4CI |
| -CO- | CeHs |
| -CO- | 2-C4H3S |
| -CH(OH)- | p-C6H4CN |
| R1 | R2 | B | Ar | |
| (289) | Η | Η | -CH(OH)- | o-C6H4F |
| (290) | Η | Η | -CH(OH)- | m-C6H4F |
| (291) | Η | Η | -CH(OH)- | p-C6H4Cl |
| (292) | Η | Η | -CH(OH)- | m-CeFUCl |
| (293) | Η | Η | -CH(OH)- | ΟβΗδ |
| (294) | Η | Η | -CH(OH)- | 2-C4H3S |
| (295) | Η | Η | -C(p-C6H4F)(OH)- | p-c6h4f |
| (296) | Η | Η | -C(p-C6H4F)(OH)- | o-C6H4F |
| (297) | Η | Η | -C(p-C6H4F)(OH)- | m-CsH4F |
| (298) | Η | Η | -C(p-C6H4F)(OH)- | p-C6H4CI |
| (299) | Η | Η | -C(p-C6H4F)(OH)- | m-C6H4CI |
| (300) | Η | Η | -C(p-C6H4F)(OH)- | c6h5 |
| (301) | Η | Η | -C(p-CsH4F)(OH)- | 2-C4H3S |
| (302) | Η | Η | -C(C6H5)(OH)- | p-c6h4f |
| (3C3) | Η | Η | -C(C6H5)(OH)- | o-CsH4F |
| (304) | Η | Η | -C(C6H5)(OH)- | m-C6H4F |
| (305) | Η | Η | -C(C6H5)(OH)- | p-C6H4CI |
| (306) | Η | Η | -C(C6H5)(OH). | m-C6H4CI |
| (307) | Η | Η | -C(C6H5)(OH)- | c6h5 |
| (308) | Η | Η | -C(C6H5)(OH)- | 2-C4H3S |
| (309) | Η | ch3 | -co- | p-CeH4F |
| (310) | Η | ch3 | -co- | o-C6H4F |
| (311) | Η | ch3 | -co- | m-C6H4F |
| (312) | Η | ch3 | -co- | p-c6h4ci |
| (313) | Η | ch3 | -co- | m-CeFLCI |
| (314) | Η | ch3 | -co- | c5h5 |
| (315) | Η | ch3 | -co- | 2-C4H3S |
| (316) | Η | ch3 | -CH(OH)- | p-C6H4F |
| (317) | Η | ch3 | -CH(OH)- | o-CeH4F |
| (318) | Η | ch3 | -CH(OH)- | m-C6H4F |
| (319) | Η | . ch3 | -CH(OH)- | p-C6H4CI |
| (320) | Η | ch3 | -CH(OH)- | m-CeFUCi |
| (321) | Η | ch3 | -CH(OH)- | c6h5 |
| (322) | Η | ch3 | -CH(OH)- | 2-C4H3S |
| (323) | Η | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)· | p-C6H4F |
_ _ ♦···*· '-Xj · · · · · · · · · · ♦ · • · · · · * ··· · ·· ·· «*
| R1 | R2 | B | Ar | |
| (324) | H | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- | o-C6H4F |
| (325) | H | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- | m-C«H4F |
| (326) | H | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- | p-CsH4CI |
| (327) | H | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- | m-C6H4CI |
| (328) | H | ch3 | -C(p-CsH4F)(0H)- | ΟβΗδ |
| (329) | H | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- | 2-C4H3S |
| (330) | H | ch3 | -C(C6Hs)(0H)- | p-C6H4F |
| (331) | H | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | o-C6H4F |
| (332) | H | ch3 | -C(C6Hs)(0H)- | m-C6H4F |
| (333) | H | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | p-CeH4C! |
| (334) | H | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | m-C6H4CI |
| (335) | H | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | c6h5 |
| (336) | H | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | 2-C4H3S |
| (337) | ch3 | H | -co- | p-CsH4F |
| (338) | ch3 | H | -C(C6H5)(OH)- | p-C5H4F |
| (339) | ch3 | H | -C(p-C6H4F)(OH)- | p-c6h4f |
| (340) | ch3 | H | -CH(OH)- | p-CsH4F |
| (341) | H | F | -CO- | p-C6H4F |
| (342) | H | F | -C(C6H5)(OH)- | p-CeH4F |
| (343) | H | F | -C(p-C6H4F)(OH)- | p-CeH4F |
| (344) | H | Cl | -CH(OH)- | p-CeH4F |
| (345) | F | ch3 | -co- | p-C6H4F |
| (346) | F | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | p-c6h4f |
| (347) | F | ch3 | -C(p-C6H4F)(0H)- | p-CeH4F |
| (348) | Cl | ch3 | -CH(OH)- | p-CgFUF |
·· ····
Příklad 349 až 416
B—Ar
| R1 | R2 | B Ar | |
| (349) | H | H | -CO- p-C5H4F |
| (350) | H | H | -CO- o-C6H4F |
| (351) | H | H | -CO- m-CgHxiF |
| (352) | H | H | -CO- p-C6H4CI |
| (353) | H | H | -CO- m-C6H4CI |
| (354) | H | H | -CO- C6H5 |
| (355) | H | H | -CO- 2-C4H3S |
| (356) | H | H | -CH(OH)- p-C6H4F |
| (357) | H | H | -CH(OH)- o-C6H4F |
| (358) | H | H | -CH(OH)- m-C6H4F |
| (359) | H | H | -CH(OH)- p-CĚH4CI |
| (360) | H | H | -CH(OH)- m-C6H4CI |
| (361) | H | H | -CH(OH)- C6H5 |
| (362) | H | H | -CH(OH)- 2-C4H3S |
| (363) | H | H | -C(p-C6H4F)(OH)- P-C6H4F |
| (364) | H | H | -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F |
| (365) | H | H | -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F |
| (366) | H | H | -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4CI |
| (367) | H | H | -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI |
| (368) | H | H | -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5 |
| (369) | H | H | -C(p-C6H4F)(OH>- 2-C4H3S |
| (370) | H | H | -C(C6H5)(0H)- p-C6H4F |
| (371) | H | H | -C(C6H5)(0H)- o-C6H4F |
| (372) | H | H | -C(C6H5)(OH)- m-C6H4F |
| (373) | H | H | -C(C6H5)(OH)- P-C6H4CI |
| (374) | H | H | -C(C6H5)(OH)- m-C6H4CI |
·· ·« ···· ·· • ♦ · ··· · • to···· · · · ······ ···· · • ·· ···· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··
| R1 | R2 | B | Ar | |
| (375) | H | H | -C(C6H5)(OH)- | c6H5 |
| (376) | H | H | -C(C6Hs)(OH)- | 2-C4H3S |
| (377) | H | ch3 | -co- | p-c6h4f |
| (378) | H | ch3 | -co- | o-C6H4F |
| (379) | H | ch3 | -co- | m-C5H4F |
| (380) | H | ch3 | -co- | p-c6h4ci |
| (381) | H | ch3 | -co- | m-CgFLCl |
| (382) | H | ch3 | -co- | CeHs |
| . (383) | H | ch3 | -co- | 2-C4H3S |
| (384) | H | ch3 | -CH(OH)- | p-c5h4f |
| (385) | H | ch3 | -CH(OH)- | o-CďFLF |
| (386) | H | ch3 | -CH(OH)- | m-CeH4F |
| (387) | H | ch3 | -CH(OH)- | p-c6h4ci |
| (388) | H | ch3 | -CH(OH)- | m-CeH4Ct |
| (389) | H | ch3 | -CH(OH)- | CgHs |
| (390) | H | ch3 | -CH(OH)- | 2-C4H3S |
| (391) | H | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- | p-c6h4f |
| (392) | H | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- | o-C6H4F |
| (393) | H | ch3 | -C(p-CsH4F)(OH)- | m-CsH4F |
| (394) | H | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- | p-C6H4CI |
| (395) | H | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- | m-C6H4CI |
| (396) | H | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- | c6h5 |
| (397) | H | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- | 2-C4H3S |
| (398) | H | ch3 | -C(C6Hs)(OH)- | p-c6h4f |
| (399) | H | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | O-CgH4F |
| (400) | H | ch3 | -C(C6Hs)(0H)- | m-C6H4F |
| (401) | H | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | p-c6h4ci |
| (402) | H | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | Γη-ΟβΗ4ΟΙ |
| (403) | H | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | c6H5 |
| (404) | H | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | 2-C4H3S |
| (405) | ch3 | H | -co- | p-c5h4f |
| (406) | ch3 | H | -C(C6H5)(0H)- | p-c6h4f |
| (407) | ch3 | H | -C(C6H5F)(OR)- | p-c6h4f |
| (408) | ch3 | H | -CH(OH)- | p-c6h4f |
| (409) | H | F | -co- | p-CgH4F |
9 99 ·
| R1 | R2 | B | Ar | |
| (410) | H | F | -C{C6H5)(OH)- | p-c6h4f |
| (411) | H | F | -C(p-C6H4F)(OH)- | p-c6h4f |
| (412) | H | Cl | -CH(OH)- | p-c6h4f |
| (413) | F | ch3 | -CO- | p-c6h4f |
| (414) | F | ch3 | -C(C6H5)(OH)- | p-c6h4f |
| (415) | F | ch3 | -C(p-C6H4F)(OH)- | p-c6h4f |
| (416) | C! | ch3 | -CH(OH)- | p-c6h4f |
Následuj ící př í k1ady obj asňuj i farmaceutické prostředky.
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí , za sterilních podmínek se lyofi lizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné 1átky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a
9,38 g dihydrátu natríumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a O,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tento roztok se může použít jako oční kapky.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vašelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy,
1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a O,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F
Povlečené tablety
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kaps1e
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
•· ·· ·· ·* ··»·
Příklad Η
Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 ml isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát arylpipera2inu vážící se na dopamin D2 receptor a
5-HTia receptor použitelný pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí centrálního nervového systému, zvláště mentálních poruch typu schizofrenie a pro ošeřtřování psychotických stavů úzkostí.
·· ·· ·· ···· • · 9 9
9 9
9999 99 fi/ Αοολ- foq
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKYDerivát arylpiperazinu obecného vzorce IΛ-N N — (CH2)n-B-Ar ( I) kde znamenáA kondenzovaný heteroaromatický nebo heteroalifatický cyklus obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, skupinu -CO- nebo -CHOH- nebo -C(Ar)(OH)R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu,Ar skupinu fenylovou nebo thiofenovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo polysubstituovanou atomem halogenu, nitroskupinou nebo kyanoskupinou a η 1, 2, 3 nebo 4, a jeho soli a solváty.
- 2. Derivát arylpiperazinu podle nároku 1 obecného vzorceI, kde skupinou obecného vzorce /2O je skupina ·· ···· ♦ · · • · · • to <• ·· · ·· ·· • to «to·· • · to • · · • · · to • to· ♦ ·· ·· ·· ···♦ ·· · ·· · a jejich soli solváty.
- 4. Derivát arylpiperazi nu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto farmaceuticky účinné látky.
- 5. Derivát arylpiperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto D2 receptorové antagonisty a 5-HTia agonisty.
- 6. Derivát arylpiperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty pro použití při ošetřování nemocí.
- 7. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát arylpiperazinu obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solváty podle nároku 1.Φ* φφφφ φφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φ φφ φ φφφ φφ φ φφ φΦΦΦΦΦΦ φφφφ φ φ φφ ·ΦΦ· φφφφ φφφφ φφ ·Φ φφ φφ φφ
- 8. Použití derivátu ary1piperazi nu obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů podle nároku 1 pro přípravu léčiva.
- 9. Použití derivátu arylpiperazinu obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro ošetřování nemocí centrálního nervového systému zvláště mentálních poruch typu schizofrenie a pro ošetřování psychotických stavů úzkosti.
- 10. Způsob přípravy derivátu arylpiperazinu obecného vzorce I a jejich solí a solvátů podle nároku 1 až 6 , vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II (II) kde R1 , R2 a A má u obecného vzorce I uvedený význam, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ( III) kde Ar, B a n maj í u obecného vzorce I uvedený význam a kde znamenáL odstupující skupinu.a pokud znamená B skupinu -CO-, je skupina B popřípadě hydrogenovaná, alkylovaná nebo arylovaná a popřípadě se zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl nebo solvát zpracováním kyselinou nebo zásadou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10043659A DE10043659A1 (de) | 2000-09-05 | 2000-09-05 | Arylpiperazinderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003809A3 true CZ2003809A3 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=7655009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003809A CZ2003809A3 (cs) | 2000-09-05 | 2001-08-07 | Derivát arylpiperazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití jako psychofarmaka a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040014972A1 (cs) |
| EP (1) | EP1326842A1 (cs) |
| KR (1) | KR20030024913A (cs) |
| CN (1) | CN1452614A (cs) |
| AU (1) | AU2001291744A1 (cs) |
| BR (1) | BR0113581A (cs) |
| CA (1) | CA2421219A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003809A3 (cs) |
| DE (1) | DE10043659A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03001826A (cs) |
| NO (1) | NO20030998D0 (cs) |
| PL (1) | PL360289A1 (cs) |
| SK (1) | SK3612003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002020491A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200302636B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2453837C (en) * | 2001-07-20 | 2011-10-04 | Psychogenics, Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder using eltoprazine and related compounds |
| WO2004082570A2 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dopamine receptor d2 (drd2) |
| CA2531980C (en) | 2003-06-23 | 2013-09-17 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Imide derivatives as therapeutic agents for senile dementia |
| ES2250000B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Procedimiento para la preparacion de ziprasidona. |
| ES2250001B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Proceso para la purificacion de ziprasidona. |
| KR100660142B1 (ko) * | 2005-01-24 | 2006-12-20 | 이명섭 | 건식 모래 생산 방법 및 그 시스템 |
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| TW200800959A (en) * | 2005-06-10 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor |
| TW200808730A (en) * | 2006-06-09 | 2008-02-16 | Wyeth Corp | Process for synthesizing piperazine-piperidine compounds |
| TW200831096A (en) * | 2006-11-28 | 2008-08-01 | Wyeth Corp | Metabolites of 5-Fluoro-8-{4-[4-(6-methoxyquinolin-8-yl)piperazin-1-yl]piperidin-1-yl} quinoline and methods of preparation and uses thereof |
| SG182205A1 (en) | 2007-03-15 | 2012-07-30 | Novartis Ag | Organic compounds and their uses |
| US20100041663A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-02-18 | Novartis Ag | Organic Compounds as Smo Inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK148392D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Heterocykliske forbindelser |
| WO1998031679A1 (fr) * | 1997-01-21 | 1998-07-23 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composes de thiophene et leur application medicinale |
| ES2128266B1 (es) * | 1997-07-08 | 2000-01-16 | Vita Invest Sa | Compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno y utilizacion y composicion correspondientes. |
| EP0900792B1 (en) * | 1997-09-02 | 2003-10-29 | Duphar International Research B.V | Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists |
-
2000
- 2000-09-05 DE DE10043659A patent/DE10043659A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-08-07 PL PL36028901A patent/PL360289A1/xx unknown
- 2001-08-07 CN CN01815154A patent/CN1452614A/zh active Pending
- 2001-08-07 CA CA002421219A patent/CA2421219A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-07 SK SK361-2003A patent/SK3612003A3/sk unknown
- 2001-08-07 CZ CZ2003809A patent/CZ2003809A3/cs unknown
- 2001-08-07 KR KR10-2003-7002743A patent/KR20030024913A/ko not_active Withdrawn
- 2001-08-07 BR BR0113581-3A patent/BR0113581A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-08-07 EP EP01971882A patent/EP1326842A1/de not_active Withdrawn
- 2001-08-07 AU AU2001291744A patent/AU2001291744A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-07 MX MXPA03001826A patent/MXPA03001826A/es unknown
- 2001-08-07 WO PCT/EP2001/009108 patent/WO2002020491A1/de not_active Application Discontinuation
- 2001-08-07 US US10/363,168 patent/US20040014972A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-03-04 NO NO20030998A patent/NO20030998D0/no unknown
- 2003-04-03 ZA ZA200302636A patent/ZA200302636B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK3612003A3 (en) | 2003-07-01 |
| ZA200302636B (en) | 2004-09-08 |
| AU2001291744A1 (en) | 2002-03-22 |
| NO20030998L (no) | 2003-03-04 |
| BR0113581A (pt) | 2003-07-15 |
| DE10043659A1 (de) | 2002-03-14 |
| CN1452614A (zh) | 2003-10-29 |
| NO20030998D0 (no) | 2003-03-04 |
| WO2002020491A1 (de) | 2002-03-14 |
| MXPA03001826A (es) | 2003-06-04 |
| KR20030024913A (ko) | 2003-03-26 |
| US20040014972A1 (en) | 2004-01-22 |
| CA2421219A1 (en) | 2003-03-03 |
| EP1326842A1 (de) | 2003-07-16 |
| PL360289A1 (en) | 2004-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3834098B2 (ja) | ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類 | |
| RU2213743C2 (ru) | Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты) | |
| CZ293558B6 (cs) | Deriváty piperidinu a piperazinu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
| SK282708B6 (sk) | Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| CN106518841A (zh) | 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用 | |
| JPH05502682A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| CZ257892A3 (en) | Derivative of 1,4-benzodioxan, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised | |
| TW200815412A (en) | A pharmaceutical combination comprising 3-or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives | |
| CZ2003809A3 (cs) | Derivát arylpiperazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití jako psychofarmaka a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| HUT62573A (en) | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP0254623B1 (fr) | Nouveaux dérivés amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procédés de préparation, médicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques | |
| HU196786B (en) | Process for production of new indol-derivatives and medical compositions containing them | |
| HU206340B (en) | Process for producing indol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| CZ289799B6 (cs) | Indolinový derivát jako antagonista 5-HT-2C receptoru | |
| JP2006527707A (ja) | セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体 | |
| HUT59923A (en) | Process for producing 4-substituted-dihydropyrido /4,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| EP0591027A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| KR100302216B1 (ko) | 새로운니코틴산에스테르화합물및그제조방법 | |
| JP2006527706A (ja) | セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体 | |
| HUT72294A (en) | Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing thereof | |
| CZ2003659A3 (cs) | Derivát chromenonu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje a jeho použití pro ošetřování nemoci souvisejících s 5HT1A receptory a/nebo s dopamin D2 receptory | |
| CZ2002499A3 (cs) | Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| DE60000790T2 (de) | [(2-substituierte-5-[3-thienyl)-benzyl]-[2-([2-isopropoxy-5-fluoro]-phenoxy)-ethyl]-amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikamente | |
| FR2571965A1 (fr) | Medicaments a base de nouveaux derives de la 4 h-dioxino-(4,5-c)-pyridine. | |
| US8912196B2 (en) | Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives and their pharmaceutical use |