CZ2003809A3 - Derivát arylpiperazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití jako psychofarmaka a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát arylpiperazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití jako psychofarmaka a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ2003809A3
CZ2003809A3 CZ2003809A CZ2003809A CZ2003809A3 CZ 2003809 A3 CZ2003809 A3 CZ 2003809A3 CZ 2003809 A CZ2003809 A CZ 2003809A CZ 2003809 A CZ2003809 A CZ 2003809A CZ 2003809 A3 CZ2003809 A3 CZ 2003809A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
solvates
acceptable salts
physiologically acceptable
derivative
Prior art date
Application number
CZ2003809A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Gottschlich
Dieter Dorsch
Gerd Bartoszyk
Jürgen Harting
Christoph Seyfried
Amsterdam Christoph Van
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ2003809A3 publication Critical patent/CZ2003809A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů arylpiperazinu, způsobu jejich přípravy a jejich použití jakožto psychofarmaceutik.
Vynález týká derivátů arylpiperazinu obecného vzorce I
kde znamená kondenzovaný heteroaromatický nebo heteroalifatický cyklus obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, skupinu -CO- nebo
-CHOH- nebo -C(ArXOH)R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
Ar skupinu fenylovou nebo thiofenovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo polysubstituovanou atomem halogenu, nitroskupinou nebo kyanoskupinou a n 1,2,3 nebo 4, a jejich solí a solvátú.
Dosavadní stav techniky
Psychózy, které zahrnují také nemoci typu schizofrenie, se přisuzovaly hyperakti vi tě limbického dopaminového systému (Snyder a kol., Science 184, str.1243 až 1253, 1974). Antipsychotické působení neuroleptik se přisuzuje jejich Dž-antagonietickým vlastnostem (podle nomenklatury receptoru: Basic Neurochemistry, vydavatelé: G.3. Siegel, B.W.
Agranoff, R.W.
USA,
Albers, P.B.
Molinoff, 5. vydání, Raven Press, Ltd., N.Y. kapitoly 12 a 13: jinak následující technické publikace: Creese a kol., Science 192, str. 481 až 483, 1976: Farde a kol.,
Psychopharmacology 99, str. 28 až 31, 1989: Feeman a kol., Nátuře 261, str. 717 až 719, 1976: Wiesel a kol., Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 14, str. 759 až 767,1990). Proto se formulovala klasická dopaminová hypotéza schizofrenie, podle které se neuroleptika váží na D2 receptor. Na základě jejich extrapyrami dálnich vedlejších působení se použití klasických D2 antagonistů silně omezilo, zvláště v případě chronického podávání. Extrapyramidální vedlejší působení zahrnuje například třes, akinezy, distonii a akathisii (Cavallaro & Sneraldi, CNS Drugs 4, str. 278 až 293, 1995). Existuje pouze několik málo antipsychotik, která mají podstatně menší nebo žádné extrapyrami dální vedlejší účinky a která se označují jako atypická neuroleptika“ (Kervin, Brit. J.Psychiatry 1964, str. 141 až 148, 1994). Prototyp atypických neuroleptik clozapin má mimořádně nízké extrapyramidální vedlejší účinky, je však spojen s jinými závážnými komplikacemi, jako jsou agranulocytóza, které jsou někdy osudné (Alvir a kol., New Engl. J. Med. 329, str. 162 až 167, 1993).
Jelikož 5-HTift agonisty zintenzivňuji ántipsychotické vlastnosti běžných dopamin D2 antagonistů v případě zvířat (Wadenberg & Ahlenios, J. Neural. Transm. 74, str. 195 až 198, 1988) a předcházejí katalepsii navozené dopamin D2 antagonisty (Costall a kol., Neuropharmacology 14, str. 859 až 868, 1975), • · · · • · mohou být 5-HTia-agonistové vlastnosti výhodné. Účinnost buspironu, léčiva majícího 5-HTiň-agonistické a dopafflin D2~antagonistické vlastnosti se doložila v případě schizofrenických pacientů (Goff a kol., J. Clin. Psychopharmacol. 11, str. 193 až 197, 1991). Kromě různých dopaminových autoreceptorových agonistů, které mají také výraznou afinitu pro 5-HTia receptor například U-8617OF (Lahti a kol., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 344, str. 509 až 513, 1991), PD1431188 (Melzer a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274, str. 912 až 920, 1995) a roxindol (Bartoszyk a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 276, str. 41 až 48, 1996) bylo vyvinuto jen několik dopaminových Dz antagonistů, které mají také afinitu ke 5-HTia receptoru, jako jsou mazapertin (Reiz a kol., J. Med, Chem. 37, str. 1060 až 1062, 1994), S16924 (Mi Han a kol., Br. J.Pharmacol. 114, str.
156B, 1995) nebo ziprasidon (Seeger a kol
Ther. 275, str. 101 až 113, 1995). Tyto mají nevýhody se zřetelem na svoji afinitu a specificitu. Tak mazapertin má také afinitu pro oti receptor; S16924 má přídavné
5-HT2A/C-antagonistické vlastnosti; a ziprasidon se nadto váže na 5-HTid/2A/2c receptory, , J. Pharmacol. Exp. již známé sloučeniny
Úkolem vynálezu je vyvinout léčiva, zvláště psychofarmaceutika. Úkolem vynálezu je dále vyvinout sloučeniny, které se váží jak na dopaminový D2 receptor tak na 5-HTia receptor.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou shora charakterizované sloučeniny obecného vzorce I a jejich přijatelné soli a solváty.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají velmi hodnotné farmakologické vlastnosti a velmi dobře se snášejí. Působí zvláště na centrální nervový systém. Zvláště mají vysokou afinitu k recetorům typu 5-HTia a/nebo dopamin E>2 typu.
• · • · • · · · · * • ·· · ·· · ·
Sloučeniny obecného vzorce I jsou obzvláště výhodně současně agonisty 5-HTia receptoru a angonisty T>z receptoru. Nepozoruje se přídavné vázání na 5-HTip/2A/zc receptory.
Jejich charakteristiky vázání se mohou doložit známým
5-HTia (serotonin) testem vázání a dopaminovým testem vázání (5-HTia (serotonin) test vázání (Matzen a kol., J. Med. Chem. 43, str. 1149 až 1157, 2000, zvláště str. 1156 se zřetelem na Eur. J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987); dopaminový test vázání (Bóttcher a kol., J. Med. Chem. 35, str. 4020 až 4026, 1992, se zřetelem na J. Neurochem. 46, str. 1058 až 1067, 1986).
Sloučenina obecného vzorce I se liší od shora uvedených atypických neuroleptik.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat pro ošetřování nemocí, které souvisejí se serotininovým a dopaminovým neuropřenašečovým systémem a které zahrnují vysokou afinitu serotini nových receptorů (5-HTia receptorů) a/nebo dopaminových D2 receptorů. Nejdúležítější indikací pro podávání sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jsou psychózy jakéhokoliv typu, zvláště také mentální poruchy schizofrenického typu. Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu mohou používat pro snížení kognitivních funkčních poruch, to znamená pro zlepšení schopnosti učení a paměti. Sloučeniny obecného vzorce I jsou také vhodné pro ošetřování symptomů Alzheimerovy nemoci. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou také vhodné pro profylaxi a ošetřování mozkových infarktů (mozková apoplexie), jako jsou mozková mrtvice a mozková ischemie. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou také vhodné pro ošetřování poruch, jako jsou patologické stavy úzkosti, nadměrná excitace, hyperaktivita a porucha pozornosti u dětí a u mládeže, hluboce zakořeněné vývojové poruchy a poruchy sociálního chování s mentálním opožděním, deprese, nutkavé chování v užším • · · · ······ · · · · · • ·· ···· · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· (OCD) a v širším (OCSD) slova smyslu, určité sexuální funkční poruchy, poruchy spánku a poruchy přijímání potravy a také pro ošetřování psychiatrických symptomů v souvislosti se senilní demencí a demencí Alzheimerova typu, to je nemocí centrálního nervového systému v nejširšim slova smyslu.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jatelné soli a solváty se proto používají jako léčiv, jako jsou anxiolytika, antidepresiva, a/nebo anti hypertenziva.
a jej ich při účinná složka rieuro 1 ept i ka
Jednotlivé symboly znamenají
Ar s výhodou skupinu fenylovou, která je popřípadfě monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná, tetrasubstituovaná nebo pentasubstituovaná jednou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu a kyanoskupinu; nebo znamená popřípadě monosubjednou nebo dvěma
Ar skupinu tbiofenovou, která je stituovaná nebo disubstituovaná skupinami ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nitroskupinu a kyanoskupinu: vláště s výhodou znamená Ar skupinu fluorfenylovou, dif1uorfeny1ovou, kyanofenylovou, nebo tolylovou. Především znamená Ar skupinu
3-fluorfenylovou, 2,4-difluorfenylovou, 3-kyanofenylovou nebo 4-fluorfenylovou, především pak skupinu 4-fluorfenylovou:
B s výhodou skupinu -CO- nebo -C(Ar)(OH)-, především skupinu -C(4-fluorfenyl)(OH)-:
R1 a R2 na sobě nezávisle s výhodou atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, přičemž R1 a/nebo R2 znamenají rozvětvenou nebo ···· · · ·· ·· ·· ·· nerozvětvenou skupinu a s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropy1ovou, n-butylovou, sek-butylovou nebo terc-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2nebo 2,2-dimethylpropylovou, 1 -ethy1propy1ovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylovou, 1nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethyl - 1-methylpropylovou, 1-ethy1 -2-methy1propy1ovou, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylovou; především R1 a/nebo R2 znamenají skupinu methylovou, ethylovou, isopropylovou, n-propylovou, n-butylovou nebo terc-butylovou;
obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená jak R1 tak R2 atom vodíku a sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu alkylovou a R2 atom vodíku;
skupina obecného vzorce
má s výhodou některý z následujících významů
·· ··*· ·· ··«· ·· ·♦ ♦ ··· ·« · · · · • · · · · · ··· 7
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 ··
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atom fluoru a chloru, především však atom fluoru; a n 1,2 nebo 3, především však 3.
Symboly R1, R2, A, B a Ar mohou mít na sobě nezávisle některý ze shora uvedených významů. Sloučeniny obecného vzorce I jsou proto tím výhodnější, čím více jejich symbolů má výhodné významy a čím více těchto významů jsou výhodné významy.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny vybrané ze souboru sloučenin Ia až lb
a jejich soli a solváty ·«·« »* ···* ♦ · ··«· *·
Pokud jsou sloučeniny obecného vzorce I opticky aktivní, zahrnuje obecný vzorec I jak izolované optické antipody tak odpovídající popřípadě racemické směsi v jakékoliv myslitelné kompoz i c i.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou převádět na své odpovídající soli (to znamená na adiční soli s kyselinami) za použití kyselin. Pro tuto reakci jsou vhodné kyseliny, které poskytují přijatelné (to znamená biokompatibi1ni a přiměřeně biologicky dostupné) soli. Je možné používat anorganických kyselin, jako jsou například kyselina sírová, nebo kyseliny halogenvodíkové například chlorovodíková nebo bromovodíková, kyseliny fosforečné například ortofosforečná, dále kyselina dusičná a sulfaminová kyselina a organických alifatických, alicyklických, aralifatických, aromatických nebo heterocyk1 ických jednosytných nebo několikasytných karboxylových, sulfonových kyselin nebo derivátů kyseliny sírové, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethy1octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot inová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, para-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylester sírové kyseliny za získání odpovídajících adičních solí s kyselinami.
Popřípadě se odpovídající volné zásady obecného vzorce I mohou uvolňovat zpracováním svých solí silnými zásadami, jako jsou hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo draselný za podmínky, že molekula neobsahuje žádné jiné kyselé skupiny. V případě, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují volné kyselé skupiny, muže se sůl připravovat také zpracováním silnými zásadami. Jakožto vhodné zásady se uvádějí hydroxidy alkalických kovů, hydroxidy kovů alkalických zemin nebo organické zásady ve formě primárních, sekundárních nebo terciár10 • · • · · ·
nich aminů.
Solváty sloučenin obecného vzorce I se mini adiční produkty sloučenin obecného vzorce I s chemicky inertními rozpouštědlovými molekulami, které se vytvářejí v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Jakožto sol váty se příkladně uváději monohydráty a dihydráty nebo adiční sloučeniny alkoholů, jako jsou methanol nebo ethanol.
Je známo, že farmaceuticky aktivní sloučeniny se mohou převádět synteticky na deriváty (například na alkylové nebo acylové deriváty, na deriváty cukrů nebo oligopeptidů), které se zpět převádějí na aktivní sloučeniny obecného vzorce I v těle metabolicky extracelulámími nebo intracelulárními enzymy. Vynález zahrnuje také tyto prodrogové deriváty sloučenin obecného vzorce I.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu léčiv vhodných pro ošetřování poruch lidí a zvířat, zvláště poruch centrálního nervového systému, jako jsou patologické stavy úzkosti, deprese a/nebo psychózy, pro snížení vedeljšich účinků při ošetřování vysokého krevního tlaku (za použití například of-methyl dopa) , pro ošetřování endokr inologických a/nebo gynekologických poruch, například pro ošetřování akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorey, postmenstruačního syndromu a nežádoucí laktace v pubertě a pro profylaxí a ošetřování mozkových poruch (například migrény), zvláště v geriatrice podobným způsobem jako námelovými alkaloidy a pro ošetřování a profylaxi mozkového infarktu (mozková apoplexie), jako jsou mozková mrtvice a mozková ischemie. Kromě toho farmaceutické prostředky a léčiva, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, jsou vhodné pro zlepšení kognitivní funkční schopnosti a pro ošetřování symptomů Alzheimerovy nemoci. Taková léčiva jsou zvláště vhodná pro ošetřování mentálních poruch typu schizo• · frenie a šetřování cí lidí a pro ošetřování stavů psychotické úzkosti. Výraz ον této souvislosti zhrnuje profylaxi a terapii nemozvířat.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla podáváji podobně jako obchodně dostupné farmaceutické prostředky (například bromcriptin a dihydroergocornin) s výhodou v dávkách v rozmez! 0,2 až 500 mg, zvláště v rozmezí 0,2 až 15 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je v rozmezí 0,001 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Nizké dávky (v rozmezí 0,2 až 1 mg na dávkovači jednotku, 0,001 až 0,005 mg/kg tělesné hmotnosti) je zvláště vhodná pro farmaceutické prostředky k ošetřování migrémy. Pro jiné indikace je vhodná dávka v rozmezí 10 až 50 mg na dávku. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti a na všeobecném zdravotním stavu pacienta.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto farmaceuticky účinných látek.
Vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto D2 receptorových antagonistů a 5HTia agonistů.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro použití k léčení nemocí.
Vynález se také týká způsobu výroby farmaceutických prostředků, při kterém se převádí sloučenina obecného vzorce I nebo její přijatelné soli nebo solváty na vhodnou dávkovači formu spolu se vhodným nosičem. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň • · · · • ·
jedním nosičem nebo excipientem popřípadě spolu s další aktivní složkou.
Jakožto nosiče přicházejí v úvahu běžné organické nebo anorganické látky vhodné pro enterální (například orální), pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami podle vynálezu. Jakožto obecné příklady látek tohoto typu se uvádějí voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát horečnatý, mastek a vaselina. Tablety, povlečené tablety, kapsle, sirupy, šťávy a kapky nebo čípky jsou zvláště používány pro enterální podávání. Roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, jako suspenze, emulze nebo implantáty jsou vhodné pro parenterální podávání. Masti, krémy nebo pudry jsou vhodné pro externální podání. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátú se může například používat pro přípravu vstřikováte1ných prostředku.
Vynález se také týká léčiv, která obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její přijatelné soli nebo solváty a popřípadě další složky, jako jsou například nosiče a excípienty. Tyto prostředky se mohou používat jakožto léčiva pro ošetřování nemocí lidí a živočichů.
Taková léčiva se mohou sterilovat a zpracovávat spolu s excípienty, jako jsou činidla kluzná, konzervační, stabilizační a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady k poskytnutí jiných farmaceutických prostředků.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a solvátů spočívá podle vynálezu v tom, že a) sloučenina obecného vzorce II • ta· • ·
A
R
/ \
N-H (II) kde R1 , R2 a A má u obecného vzorce I uvedený význam, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
( III) kde Ar, B a n maj í u obecného vzorce I uvedený význam a kde znamená odstupující skupinu, zvláště atom chloru, skupinu tosylátovou nebo atom bromu a pokud znamená B skupinu -CO-, je skupina B popřípadě hydrogenovaná, alkylovaná nebo arylováná a popřípadě se zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl nebo solvát zpracováním kyselinou nebo zásadou.
Grignardovo činidlo nebo organolithná činidla se s výhodou používají pro alkylací a arylaci a komplexní hydrid se s výhodou používá pro hydrogenaci.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsí ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Deriváty ary1piperazi nu obecného vzorce I se s výhodou připravují podle následujícího schéma 1·
Schéma 1
NaBH, \ArMgBr '/
kde A,
R1 a R2 mají shora uvedený význam.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Molekulová hmotnost (M+H+) se stanovuje hmotnostní spektroskopií s ionizovaným elektronovým paprskem. Hodnoty hmotnostní spektroskopie se odvozují od HPLC/ÍÍSC (HPLC s hmotnostní spektroskopií s elektronovým paprskem). Číselné hodnoty nejsou, jak je u tohoto způsobu obvyklé, molekulové hmotnosti nemodifikovaných sloučenin, nýbrž jsou to molekulové hmotnosti protonovaných sloučenin (níže: M+H+). Způsob je popsán v literatuře (M. Yamashita, J.B. Fenn, J. Phys. Chem. 88, str. 4451 až 4459, 1984: C.K. tteng a kol., Zeitschrift fiir Physik D 1O, str. 361 až 368, 1988: J.B. Fenn a kol., Science 246, str. 64 až 71, 1989).
Příklady provedeni vynále2u
Příklad 1
4-14-(Chinolin-8-yl)piperazin-l-yl]-l-(4-fluorfenyl)butan-1 -on tr i chlor i dd i hydrát
Společně se zahříváním 6 g (chinolin-8-yl)piperazinu vzorce 1 a 2, 8 g 4-chlor- 1 -(4-f1uorfeny1)butan-1 -onu vzorce 2 udržují o
na teplotě 120 C (teplota láně) po dobu jedné hodiny. Směs se ochladl, zpracuje se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Po vysušení uhličitanem draselným se ethylacetát oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá sloučenina vzorce 3.
Pro přípravu adiční soli s kyselinou se 700 mg sloučeniny vzorce 3 rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a roztok se okyselí ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Vykrysta1 ováný hydrochlorid se odfiltruje za odsávání a promyje se ethylacetátem (teplota tání v rozmezí 119 až 120 C, [M+H]*'· 378).
Příklad 2
4-[4 - ( Ch i no1in-8-yl)pi perazin-l-yl]-l-(4-fluorfeny1)butan-1 -ol f umarát
Rozpustí se 1,3 g 4-[4-(chinolin-8-y1)piperaziη-1 -y13 - 1 -( 4f1uorfeny1)butan-1-onu vzorce 3 ve 25 ml methanolu a 264 mg borhydridu sodného se přidá po částech za míchání a chlazení. Reakční směs se dále míchá pří teplotě místnosti po dobu dvou hodin a methanol se oddestiluje ve vakuu. Zbytek se zpracuje vodou, alkal i zuje se 32% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Po vysušení uhličitanem draselným se dichlormethan oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá sloučenina vzorce 4. Zbytek se rozpustí za zahřívání ve 20 ml ethanolu se 337 mg kyseliny fumarové a získaný roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje ethylacetátem a vykrysta1ováný fumarát se odfiltruje za odsávání a promyje se ethylacetátem (teplota tání v rozmezí 145 až 146 “C, [M+H]+: 380).
Příklad 3
1, 1-b i s-(4-Fluorfenyl)- 4-[4-(2-methylehi no1 i n-8-yl)píperazi n-1-ylJ-l-butanolf umarát
• to • · « · «· ··· · ·· toto·· ·· • to to ·· • · · · · · ·· ·
Přidá se 2,2 g l-(4-fluorfenyl)-4-[4-(chinolin-8-yl)piperazin- 1 -ylIbutan-1 - onu vzorce 3 ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu po kapkách při teplotě místnosti do Grignardova roztoku 423 mg hořčíkových třísek a 3,05 g 1-brom-4-fluorbenzenu ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, 25 ml 10% roztoku chloridu amonného se přidá po kapkách za chlazení a směs se extrahuje ethylacetátem. Po vysušení uhličitanem draselným se ethylacetát oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá sloučenina vzorce 5. Zbytek se rozpustí za zahřívání ve 30 ml ethanolu se 290 mg kyseliny fumarové. Roztok se ochladí a vykrystalováný fumarát se odfílteuje za odsávání a promyje se ethanolem a ethylacetátem (teplota tání v rozmezí 219 až 220 C, M+: 473).
Příklad 4
- (4-F1uorf enyl)-4-(4-(2-methy1chinolin-8-y1)piperazin-1-y11 butan-1-on hemifumarát
Přidá se 3,53 g 4-chlor-1-(4-fluorfenylIbutan-1-onu vzorce 2 do 4 g 1 -(2-methy1chinolin-8-y1)piperazi nu vzorce 6, 2,43 g uhličitanu draselného a 20 mg jodidu draselného v 60 ml acetonitrilu a směs se míchá při teplotě 80 C po dobu 87 hodin ve vyhřívacím boxu. Acetonitril se oddestiluje ve vakuu, zbytek se zpracuje vodou a extrahuje se dichlormethanem. Po vysušení uhličitanem draselným se dichlormethan oddestiluje a zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá sloučenina vzorce
7.
• · • · · · • ·» ♦ • · * · · ♦ • · · · · · · ·· ♦« ··
Pro přípravu adiční soli s kyselinou se 1,2 g sloučeniny vzorce 7 rozpustí za zahřívání v 15 ml ethanolu se 348 g kyseliny fumarové. Fumarát vykrystaluje za ochlazení, odfiltruje se za odsávání a promyje se ethanolem (teplota tání v rozmezí 195 až 196 °C, [M+H]+= 392).
Př i k1ad 5
4-[4-(2-Methy1chi noli n-8-y1)piperazin-l-yl]-l-(4-fluorfenyl)butan-l-ol seskvifumarát
Z 8
Podobně jako podle příkladu 2 za použití 1,3 g (0,0033 mol) 4-[4-(2-methy1chi nolin-8-yl)piperazin-l-yll-l-(4-fluorfeny1) butan-1-onu vzorce 7, 249 mg (0,0066 mol) borhydridu sodného a 25 ml methanolu se získá sloučenina vzorce 8.
Pro přípravu adiční soli s kyselinou se 830 mg sloučeniny vzorce 8 rozpustí za zahřívání v 10 ml ethanolu se 244 mg kyseliny fumarové a roztok se odpaří ve vakuu. Zbytek se zpracuje ethylacetátem a získané krystaly se odfiltruji za odsávání a promyjí se ethylacetátem (teplota tání v rozmezí 164 až 165 °C, [M+H]+: 394).
Příklad 6
1, 1 - bis-(4-Fluorfenyl)-4-[4-(2-methylehinolin-8-yl) -1-butanol •9 ·999 herní fumaráteíhanoát
Podobně jako podle říkladu 3 za použití 539 mg hořčíkových třísek, 3,9 g (0,022 mol) 1-brom-4-f1uorbenzenu, 2,9 g (0,007 mol) l-(4-fluorfenyl)-4-(4-(2-methylehi nolin-8-y1)pí perazin-1 -yl]butan- 1 -onu vzorce 7 a 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se získá sloučenina vzorce 9.
Pro přípravu adiční soli s kyselinou se 2,3 g sloučeniny vzorce 9 rozpustí za zahřívání ve 20 ml ethanolu se 545 mg kyseliny fumarové. Fumarát, který vykrystaluje po ochlazení, se odfiltruje za odsávání a promyje se ethylacetátem (teplota tání v rozmezí 129 až 130 *C, (M+H1+: 488).
Př í k1ad 7
4-(4-( Indol - 4-y1)piperazin-l-yl]-l-(4-fluorfeny1)butan-1 - on d i hydroch1or i d
Podobně jako podle příkladu 4 1-(indol-4-yl)piperazinu vzorce 10, -(4-f1uorfenyl)butan-1-onu vzorce 2, za použití 4 g (0,02 mol) 4 g (0,02 mol) 4-chlor-l2,8 g (0,02 mol) uhlí či20 ·♦ ··« · tanu draselného, 40 mg jodidu draselného a 75 ml acetonitrilu se získá sloučenina vzorce 11.
Pro přípravu adiční soli s kyselinou se 800 mg zásady rozpustí za zahřívání v 10 ml ethanolu a okyselí se systémem ethanol / kyše 1 i na chlorovodíková. Hydrochlorid vykrystaluje za ochlazení, odfiltruje se za odsávání a promyje se ethanolem a etherem (teplota táni v rozmezí 233 až 234 C, tM+Hl+= 366).
Příklad 8
4-[4-(Indol-4-yl)piperazin-l-yl]-l-(4-fluorfeny1)-1-butol dihydroch1or i d
li
Podobně jako podle příkladu 2 za použití 1,2 g (0,0033 mol) za použití 4-[4-( indol-4-yl)piperazin-1-yl- 1 - ( 4-fluorfeny 1) butan-1 - onu vzorce 11, 250 mg (0,0066 mol) borhydridu sodného a směsí 30 ml methanolu a 20 ml dichlormethanu se získá sloučenina vzorce 12.
Pro přípravu adiční soli s kyselinou se 1,1 g sloučeniny 12 rozpustí za zahřívání v ethanolu a okyselí ethanolovou kyselinou chlorovodíkovou. Hydrochlorid vykrystaluje za ochlazení, odfiltruje se za odsávání a promyje se ethanolem a etherem (teplota tání v rozmezí 227 až 228 C, [M+H3+· 368).
Následující sloučeniny a jejich obdobně za použití vhodných prekursorů.
adiční soli se připraví • ·· ·
R1 R2 Β Ar
(9) Η Η -CO- p-C6H4CN
(10) Η Η -CO- o-C6H4F
(11) Η Η -CO- m-C6H4F
(12) Η Η -CO- p-C6H4CI
(13) Η Η -CO- m-C6H4CI
(14) Η Η -co- c6h5
(15) Η Η -CO- 2-C4H3S
(16) Η Η -CH(OH)- p-C6H4CN
(17) Η Η -CH(OH)- o-C6H4F
(18) Η Η -CH(OH)- m-CsH4F
(19) Η Η -CH(OH)- p-C6H4CI
(20) Η Η -CH(OH)- m-CóFLCI
(21) Η Η -CH(OH)- C6H5
(22) Η Η -CH(OH)- 2-C4H3S
(23) Η Η -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4CN
(24) Η Η -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F
(25) Η Η -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F
(26) Η Η -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4CI
(27) Η Η -C(p-CsH4F)(0H)- m-C6H4CI
(28) Η Η -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5
(29) Η Η -C(p-C6H4F)(0H)- 2-C4H3S
(30) Η Η -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F
(31) Η Η -C(C6Hs)(OH)- o-C6H4F
(32) Η Η -C(C6H5)(OH)- m-C6H4F
(33) Η Η -C(C6H5)(OH)- p-C6H4CI
(34) Η Η -C(C6H5)(OH)- m-C6H4CI
0000 00
0« 0000 »0 » 0 0 1 0 0 4
R1 R2 B Ar
(35) Η Η -C(C6H5)(OH)- c6h5
(36) Η Η -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S
(37) Η ch3 -CO- p-C6H4F
(38) Η ch3 -CO- o-C6H4F
(39) Η ch3 -CO- m-C6H4F
(40) Η ch3 -CO- p-C6H4F
(41) Η ch3 -CO- m-CeH4F
(42) Η ch3 -CO- C6H5
(43) Η ch3 -CO- 2-C4H3S
(44) Η ch3 -CH(OH)- p-C6H4F
(45) Η ch3 -CH(OH)- o-C6H4F
(46) Η ' ch3 -CH(OH)- m-C6H4F
(47) Η ch3 -CH(OH)- p-C6H4CI
(48) Η ch3 -CH(OH)- m-C6H4CÍ
(49) Η ch3 -CH(OH)- C6H5
(50) Η ch3 -CH(OH)- 2-C4H3S
(51) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F
(52) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F
(53) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- m-C5H4F
(54) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-CsH4CI
(55) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI
(56) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5
(57) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S
(58) Η ch3 -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F
(59) Η ch3 -C(C6H5)(OH)- o-C6H4F
(60) Η ch3 -C(C6H5)(OH)- m-C6H4F
(61) Η ch3 -C(C6H5)(OH)- p-C6H4CI
(62) Η ch3 -C(C6H5)(OH)- m-C6H4CI
(63) Η ch3 -C(C6H5)(OH)- c6h5
(64) Η ch3 -C(C6Hs)(0H)- 2-C4H3S
(65) ch3 H -CO- p-C6H4CN
(66) ch3 H -C(C6H5)(OH)- P-C6H4F
(67) ch3 H -C(C6Hs)(OH)- p-CeH4CN
(68) ch3 H -CH(OH)- p-C6H4CN
(69) Η F -CO- p-CeH4F
44 t 4 4 1 • 4 « ·««* •4 4444
R1 R2 B Ar
(70) H F -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F
(71) H F -C(p-C6H4F)(OH)- p-CeH4F
(72) H Cl -CH(OH)- p-C6H4F
(73) F ch3 -CO- p-c6h4f
(74) F ch3 -C(C6H5)(OH)- p-c6h4f
(75) F ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
(76) Cl ch3 -CH(OH)- p-c6h4f
Příklad 77 až 144
R1
R1 R2 B Ar
(77) H Cl -co- p-CóHíF
(78) H Cl -co- o-C6H4F
(79) H Cl -co- m-CeH4F
(80) H Cl -co- p-C6H4CI
(81) H Cl -co- m-CeH4CI
(82) H Cl -co- c6H5
(83) H Cl -co- 2-C4H3S
(84) H Cl -CH(OH)- p-CeH4F
(85) H Cl -CH(OH)- o-C6H4F
(86) H Cl -CH(OH)- m-C6H4F
(87) H Cl -CH(OH)- p-C6H4CI
(88) H Cl -CH(OH)- m-C6H4CI
(89) H Cl -CH(OH)- c6h5
(90) H Cl -CH(OH)- 2-C4H3S
(91) H Cl -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
•φ «φφφ φφ φ· φφφφ « * φφφ φ φ φ φ φφφ * *φ φφφφ φφφφ φφ φφ φ «
R1 R2 B Ar
(92) Η CI -C(P-C6H4F)(OH)- o-C6H4F
(93) Η CI -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F
(94) Η CI -C(p-C6H4F)(0H)- p-C6H4CI
(95) Η CI -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI
(96) Η CI -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5
(97) Η CI -C(p-CsH4F)(0H)- 2-C4H3S
(98) Η Cl -C(C6H5)(OH)- p-C5H4F
(99) Η F -C(C6H5)(OH)- o-C6H4F
(100) Η F -C(C5H5)(OH)- m-C6H4F
(101) Η F -C(C6H5)(OH)- p-C6H4CI
(102) Η F -C(C6H5)(OH)- m-C6H4CI
(103) Η F -C(C6H5)(OH)- c6h5
(104) Η F -C(C6Hs)(OH)- 2-C4H3S
(105) Η ch3 -CO- p-CeH4F
(106) Η ch3 -CO- o-C6H4F
(107) Η ch3 -CO- m-C6H4F
(108) Η ch3 -CO- p-C6H4CI
(109) Η ch3 -CO- m-C6H4CI
(110) Η ch3 -CO- C6H5
(111) Η ch3 -CO- 2-C4H3S
(112) Η ch3 -CH(OH)- p-C6H4F
(113) Η ch3 -CH(OH)- o-C6H4F
(114) Η ch3 -CH(OH)- m-C6H4F
(115) Η ch3 -CH(OH)- p-C6H4CI
(116) Η ch3 -CH(OH)- m-C6H4CI
(117) Η ch3 -CH(OH)- C6H5
(118) Η ch3 -CH(OH)- 2-C4H3S
(119) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F
(120) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F
(121) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F
(122) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4CI
(123) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI
(124) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5
(125) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S
(126) Η ch3 -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F
BB ·«* ΒΒΒΒ
ΒΒ>· Β* • Β Β
Β Β Β Β Β Β Β ·
Β Β Β Β ·· »Β •Β Β«ΒΒ
Β Β ·
Β Β ·
Β Β ·
Β Β Β Β
ΒΒ ΒΒ
R1 R2 B Ar
(127) Η ch3 -C(C6H5)(OH)- 0-C5H4F
(128) Η ch3 -C(C6H5)(0H)- m-CsH4F
(129) Η ch3 -C(C6H5)(OH)- p-CeFLCI
(130) Η ch3 -C(C6H5)(OH)- m-CeFUCI
(131) Η ch3 -C(C6H5)(OH)- C6H5
(132) Η ch3 -C(C6Hs)(OH)- 2-C4H3S
(133) ch3 Cl -co- p-c6h4f
(134) ch3 Cl -C(C6H5)(OH)- p-c6h4f
(135) ch3 Cl -C(C6H4F)(OH)- P-C6H4F
(136) ch3 Cl -CH(OH)- p-C5H4F
(137) Η F -co- p-c6h4f
(138) Η F -C(C6H6)(OH)- p-c6h4f
(139) Η F -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
(140) Η Cl -CH(OH)- p-c6h4f
(141) F CH3 -CO- p-c6h4f
(142) F ch3 -C(C6H5)(OH)- P-CI5H4F
(143) F ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F
(144) CI ch3 -CH(OH)- p-c6h4f
4444
Příklad 145 až 212
R1 R2 B Ar
(145) ch3 H -CO- p-C6H4F
(146) ch3 H -CO- o-C6H4F
(147) ch3 H -CO- m-C6H4F
(148) ch3 H -CO- p-C6H4CI
(149) ch3 H -CO- m-C6H4CI
(150) ch3 H -CO- C6H5
(151) ch3 H -CO- 2-C4H3S
(152) ch3 H -CH(OH)- p-C6H4F
(153) ch3 H -CH(OH)- o-C6H4F
(154) ch3 H -CH(OH)- m-C6H4F
(155) ch3 H -CH(OH)- p-C6H4CI
(156) ch3 H -CH(OH)- m-C6H4CI
(157) ch3 H -CH(OH)- C6H5
(158) ch3 H -CH(OH)- 2-C4H3S
(159) ch3 H -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F
(160) ch3 H -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F
(161) ch3 H -C(p-C5H4F)(OH)- m-C6H4F
(162) ch3 H -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4CI
(163) ch3 H -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI
(164) ch3 H -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5
(165) ch3 H -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S
(166) ch3 H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F
(167) ch3 H -C(C6H5)(OH)- o-C5H4F
(168) ch3 H -C(C6Hs)(OH)- m-C6H4F
(169) ch3 H -C(C6H5)(OH)- p-C6H4CI
(170) ch3 H -C(C6Hs)(OH)- m-C6H4CI
R1 R2 B Ar
(171) ch3 H -C(C6H5)(OH)- c6h5
(172) ch3 H -C(C6Hs)(OH)- 2-C4H3S
(173) ch3 ch3 -co- p-c6h4f
(174) ch3 ch3 -co- o-C6H4F
(175) ch3 ch3 -co- m-C6H4F
(176) ch3 ch3 -co- p-C6H4CI
(177) ch3 ch3 -co- m-C6H4CI
(178) ch3 ch3 -co- c5h5
(179) ch3 ch3 -co- 2-C4H3S
(180) ch3 ch3 -CH(OH)- p-CeH4F
(181) ch3 ch3 -CH(OH)- 0-C5FUF
(182) ch3 ch3 -CH(OH)- m-C6H4F
(183) ch3 ch3 -CH(OH)- p-CsH4CI
(184) ch3 ch3 -CH(OH)- m-C6H4CI
(185) ch3 ch3 -CH(OH)- C5Hs
(186) ch3 ch3 -CH(OH)- 2-C4H3S
(187) ch3 ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-CeH4F
(188) ch3 ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F
(189) CH3 ch3 -C(p-C6H4F)(0H)- m-CeFUF
(190) ch3 ch3 -C(p-C6H4F)(0H)- p-C6H4CI
(191) ch3 ch3 -C(p-C6H4F)(0H)- m-C6H4CI
(192) ch3 ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5
(193) ch3 ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S
(194) ch3 ch3 -C(C6H5)(OH)- p-c6h4f
(195) ch3 ch3 -C(C6Hs)(OH)- o-C6H4F
(196) ch3 ch3 -C(C6H5)(OH)- m-C6H4F
(197) ch3 ch3 -C(C6H5)(OH)- p-C6H4CI
(198) ch3 ch3 -C(C6H5)(OH)- m-Cel-UCI
(199) ch3 ch3 -C(C6H5)(OH)- c6h5
. (200) ch3 ch3 -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S
(201) ch3 H -co- p-CgH4F
(202) ch3 H -C(C6H5)(OH)- p-c6h4f
(203) ch3 H -C(C6H4)(OH>- p-c6h4f
(204) ch3 H -CH(OH)- p-c5h4f
(205) Cl F -co- p-C6H4F
• · • · · · · ·
9999 9·
99
R1 R2 B Ar
(206) Cl F -C(C6H5)(OH)- p-c6h4f
(207) F F -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
(208) F Cl -CH(OH)- p-c6h4f
(209) F ch3 -CO- p-c6h4f
(210) F ch3 -C(C6H5)(OH)- p-c6h4f
(211) F ' ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
(212) Cl ch3 -CH(OH)- p-c6h4f
Přiklad 213 až 280
R1
R1 R2 B Ar
(213) H H -CO- p-C6H4F
(214) H H -CO- o-C6H4F
(215) H H -CO- iti-CsHaF
(216) H H -CO- p-c6h4ci
(217) H H -CO- m-Cel-LCI
(218) H H -CO- CsH5
(219) H H -co- 2-C4H3S
(220) H H -CH(OH)- p-c6h4f
(221) H H -CH(OH)- o-C6H4F
(222) H H -CH(OH)- m-CehLF
(223) H H -CH(OH)- p-C6H4CI
(224) H H -CH(OH)- m-C6H4CI
(225) H H -CH(OH)- c6h5
(226) H H -CK(OH)- 2-C4H3S
(227) H H -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
(228) H H -C(p-C6H4F)(0H)- o-C6H4F
(229) H H -C(p-CsH4F)(OH)- m-C6H4F
• · • ·
R1 R2 B Ar
(230) Η Η -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4CI
{231) Η Η -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI
(232) Η Η -C(p-C6H4F)(OH)- C6H5
(233) Η Η -C(p-C6H4F)(0H)- 2-C4H3S
(234) Η Η -C(CsH5)(OH)- p-C6H4F
(235) Η Η -C(C6H5)(OH)- o-C6H4F
(236) Η Η -C(C6Hs)(OH)- m-C6H4F
(237) Η Η -C(C6H5)(OH)- p-CsH4CI
(238) Η Η -C(C6Hs)(OH)- m-C6H4CI
(239) Η Η -C(C6H5)(OH)- c6h5
(240) Η Η -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S
(241) Η ch3 -CO- P-C6H4F
(242) Η ch3 -CO- o-CsH4F
(243) Η ch3 -CO- m-CgbLtF
(244) Η ch3 -CO- p-C6H4CI
(245) Η ch3 -CO- m-C6H4CI
(246) Η ch3 -CO- C6Hs
(247) Η ch3 -CO- 2-C4H3S
(248) Η ch3 -CH(OH)- p-C6H4F
(249) Η ch3 -CH(OH)- o-C6H4F
(250) Η ch3 -CH(OH)- m-C6H4F
(251) Η ch3 -CH(OH)- p-C6H4CI
(252) Η ch3 -CH(OH)- m-C6H4CI
(253) Η ch3 -CH(OH)- C6H5
(254) Η ch3 -CH(OH)- 2-C4H3S
(255) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4F
(256) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F
(257) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F
(258) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-C5H4C1
(259) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI
(260) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5
(261) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S
(262) Η ch3 -C(C6H5)(OH)- p-C6H4F
(263) Η ch3 -C(C5H5)(OH)- o-C6H4F
(264) Η ch3 -C(C6Hs)(OH)- m-C6H4F
9 9 9
R1 R2 Β Ar
(265) Η ch3 -C(C6H5)(OH)- p-C6H4Cl
(266) Η ch3 -C(C6H5)(OH)- m-CeFLCl
(267) Η ch3 -C(C6Hs)(OH)- c6h5
(268) Η ch3 -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S
(269) ch3 Η -co- p-c6h4f
(270) ch3 Η -C(C6H5)(OH)- ρ-ΟβΗ4Ρ
(271) ch3 Η -C(C6H4)(OH)- p-C6H4CN
(272) ch3 Η -CH(OH)- p-c6h4f
(273) Η F -CO- ρ-ΟβΗ4Ε
(274) Η F -C(C6H5)(OH)- p-CeH4F
(275) Η F -C(p-C6H4F)(OH)- ρ-ΟεΗ4Ρ
(276) Η CI -CH(OH)- p-C6H4F
(277) F ch3 -CO- p-c6h4f
(278) F ch3 -C(C6H5)(OH)- p-c6h4f
(279) F ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-C3H4F
(280) CI ch3 -CH(OH)- p-C3H4F
Β—Ar
Β Ar (281) Η Η (282) Η Η (283) Η Η (284) Η Η (285) Η Η (286) Η Η (287) Η Η (288) Η Η
-CO- p-C6H4CN
-CO- o-C6H4F
-CO- m-CeH4F
-CO- p-C6H4CI
-CO- m-C6H4CI
-CO- CeHs
-CO- 2-C4H3S
-CH(OH)- p-C6H4CN
R1 R2 B Ar
(289) Η Η -CH(OH)- o-C6H4F
(290) Η Η -CH(OH)- m-C6H4F
(291) Η Η -CH(OH)- p-C6H4Cl
(292) Η Η -CH(OH)- m-CeFUCl
(293) Η Η -CH(OH)- ΟβΗδ
(294) Η Η -CH(OH)- 2-C4H3S
(295) Η Η -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
(296) Η Η -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F
(297) Η Η -C(p-C6H4F)(OH)- m-CsH4F
(298) Η Η -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4CI
(299) Η Η -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI
(300) Η Η -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5
(301) Η Η -C(p-CsH4F)(OH)- 2-C4H3S
(302) Η Η -C(C6H5)(OH)- p-c6h4f
(3C3) Η Η -C(C6H5)(OH)- o-CsH4F
(304) Η Η -C(C6H5)(OH)- m-C6H4F
(305) Η Η -C(C6H5)(OH)- p-C6H4CI
(306) Η Η -C(C6H5)(OH). m-C6H4CI
(307) Η Η -C(C6H5)(OH)- c6h5
(308) Η Η -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S
(309) Η ch3 -co- p-CeH4F
(310) Η ch3 -co- o-C6H4F
(311) Η ch3 -co- m-C6H4F
(312) Η ch3 -co- p-c6h4ci
(313) Η ch3 -co- m-CeFLCI
(314) Η ch3 -co- c5h5
(315) Η ch3 -co- 2-C4H3S
(316) Η ch3 -CH(OH)- p-C6H4F
(317) Η ch3 -CH(OH)- o-CeH4F
(318) Η ch3 -CH(OH)- m-C6H4F
(319) Η . ch3 -CH(OH)- p-C6H4CI
(320) Η ch3 -CH(OH)- m-CeFUCi
(321) Η ch3 -CH(OH)- c6h5
(322) Η ch3 -CH(OH)- 2-C4H3S
(323) Η ch3 -C(p-C6H4F)(OH)· p-C6H4F
_ _ ♦···*· '-Xj · · · · · · · · · · ♦ · • · · · · * ··· · ·· ·· «*
R1 R2 B Ar
(324) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F
(325) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- m-C«H4F
(326) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-CsH4CI
(327) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI
(328) H ch3 -C(p-CsH4F)(0H)- ΟβΗδ
(329) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S
(330) H ch3 -C(C6Hs)(0H)- p-C6H4F
(331) H ch3 -C(C6H5)(OH)- o-C6H4F
(332) H ch3 -C(C6Hs)(0H)- m-C6H4F
(333) H ch3 -C(C6H5)(OH)- p-CeH4C!
(334) H ch3 -C(C6H5)(OH)- m-C6H4CI
(335) H ch3 -C(C6H5)(OH)- c6h5
(336) H ch3 -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S
(337) ch3 H -co- p-CsH4F
(338) ch3 H -C(C6H5)(OH)- p-C5H4F
(339) ch3 H -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
(340) ch3 H -CH(OH)- p-CsH4F
(341) H F -CO- p-C6H4F
(342) H F -C(C6H5)(OH)- p-CeH4F
(343) H F -C(p-C6H4F)(OH)- p-CeH4F
(344) H Cl -CH(OH)- p-CeH4F
(345) F ch3 -co- p-C6H4F
(346) F ch3 -C(C6H5)(OH)- p-c6h4f
(347) F ch3 -C(p-C6H4F)(0H)- p-CeH4F
(348) Cl ch3 -CH(OH)- p-CgFUF
·· ····
Příklad 349 až 416
B—Ar
R1 R2 B Ar
(349) H H -CO- p-C5H4F
(350) H H -CO- o-C6H4F
(351) H H -CO- m-CgHxiF
(352) H H -CO- p-C6H4CI
(353) H H -CO- m-C6H4CI
(354) H H -CO- C6H5
(355) H H -CO- 2-C4H3S
(356) H H -CH(OH)- p-C6H4F
(357) H H -CH(OH)- o-C6H4F
(358) H H -CH(OH)- m-C6H4F
(359) H H -CH(OH)- p-CĚH4CI
(360) H H -CH(OH)- m-C6H4CI
(361) H H -CH(OH)- C6H5
(362) H H -CH(OH)- 2-C4H3S
(363) H H -C(p-C6H4F)(OH)- P-C6H4F
(364) H H -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F
(365) H H -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4F
(366) H H -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4CI
(367) H H -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI
(368) H H -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5
(369) H H -C(p-C6H4F)(OH>- 2-C4H3S
(370) H H -C(C6H5)(0H)- p-C6H4F
(371) H H -C(C6H5)(0H)- o-C6H4F
(372) H H -C(C6H5)(OH)- m-C6H4F
(373) H H -C(C6H5)(OH)- P-C6H4CI
(374) H H -C(C6H5)(OH)- m-C6H4CI
·· ·« ···· ·· • ♦ · ··· · • to···· · · · ······ ···· · • ·· ···· ···· ···· ·· ·· ·· ·· ··
R1 R2 B Ar
(375) H H -C(C6H5)(OH)- c6H5
(376) H H -C(C6Hs)(OH)- 2-C4H3S
(377) H ch3 -co- p-c6h4f
(378) H ch3 -co- o-C6H4F
(379) H ch3 -co- m-C5H4F
(380) H ch3 -co- p-c6h4ci
(381) H ch3 -co- m-CgFLCl
(382) H ch3 -co- CeHs
. (383) H ch3 -co- 2-C4H3S
(384) H ch3 -CH(OH)- p-c5h4f
(385) H ch3 -CH(OH)- o-CďFLF
(386) H ch3 -CH(OH)- m-CeH4F
(387) H ch3 -CH(OH)- p-c6h4ci
(388) H ch3 -CH(OH)- m-CeH4Ct
(389) H ch3 -CH(OH)- CgHs
(390) H ch3 -CH(OH)- 2-C4H3S
(391) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
(392) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- o-C6H4F
(393) H ch3 -C(p-CsH4F)(OH)- m-CsH4F
(394) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-C6H4CI
(395) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- m-C6H4CI
(396) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- c6h5
(397) H ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- 2-C4H3S
(398) H ch3 -C(C6Hs)(OH)- p-c6h4f
(399) H ch3 -C(C6H5)(OH)- O-CgH4F
(400) H ch3 -C(C6Hs)(0H)- m-C6H4F
(401) H ch3 -C(C6H5)(OH)- p-c6h4ci
(402) H ch3 -C(C6H5)(OH)- Γη-ΟβΗ4ΟΙ
(403) H ch3 -C(C6H5)(OH)- c6H5
(404) H ch3 -C(C6H5)(OH)- 2-C4H3S
(405) ch3 H -co- p-c5h4f
(406) ch3 H -C(C6H5)(0H)- p-c6h4f
(407) ch3 H -C(C6H5F)(OR)- p-c6h4f
(408) ch3 H -CH(OH)- p-c6h4f
(409) H F -co- p-CgH4F
9 99 ·
R1 R2 B Ar
(410) H F -C{C6H5)(OH)- p-c6h4f
(411) H F -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
(412) H Cl -CH(OH)- p-c6h4f
(413) F ch3 -CO- p-c6h4f
(414) F ch3 -C(C6H5)(OH)- p-c6h4f
(415) F ch3 -C(p-C6H4F)(OH)- p-c6h4f
(416) C! ch3 -CH(OH)- p-c6h4f
Následuj ící př í k1ady obj asňuj i farmaceutické prostředky.
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí , za sterilních podmínek se lyofi lizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné 1átky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a
9,38 g dihydrátu natríumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a O,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tento roztok se může použít jako oční kapky.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vašelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy,
1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a O,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F
Povlečené tablety
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kaps1e
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
•· ·· ·· ·* ··»·
Příklad Η
Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 ml isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát arylpipera2inu vážící se na dopamin D2 receptor a
5-HTia receptor použitelný pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí centrálního nervového systému, zvláště mentálních poruch typu schizofrenie a pro ošeřtřování psychotických stavů úzkostí.
·· ·· ·· ···· • · 9 9
9 9
9999 99 fi/ Αοολ- foq

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Derivát arylpiperazinu obecného vzorce I
    Λ-N N — (CH2)n-B-Ar ( I) kde znamená
    A kondenzovaný heteroaromatický nebo heteroalifatický cyklus obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, skupinu -CO- nebo -CHOH- nebo -C(Ar)(OH)R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu,
    Ar skupinu fenylovou nebo thiofenovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo polysubstituovanou atomem halogenu, nitroskupinou nebo kyanoskupinou a η 1, 2, 3 nebo 4, a jeho soli a solváty.
  2. 2. Derivát arylpiperazinu podle nároku 1 obecného vzorce
    I, kde skupinou obecného vzorce /
    2O je skupina ·· ···· ♦ · · • · · • to <
    • ·· · ·· ·· • to «to·· • · to • · · • · · to • to· ♦ ·· ·· ·· ···♦ ·· · ·· · a jejich soli solváty.
  3. 4. Derivát arylpiperazi nu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto farmaceuticky účinné látky.
  4. 5. Derivát arylpiperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto D2 receptorové antagonisty a 5-HTia agonisty.
  5. 6. Derivát arylpiperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty pro použití při ošetřování nemocí.
  6. 7. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát arylpiperazinu obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solváty podle nároku 1.
    Φ* φφφφ φφ φφφφ φφ φφ φφφφ φφ φ φφ φ φφφ φφ φ φφ φ
    ΦΦΦΦΦΦ φφφφ φ φ φφ ·ΦΦ· φφφφ φφφφ φφ ·Φ φφ φφ φφ
  7. 8. Použití derivátu ary1piperazi nu obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů podle nároku 1 pro přípravu léčiva.
  8. 9. Použití derivátu arylpiperazinu obecného vzorce I a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro ošetřování nemocí centrálního nervového systému zvláště mentálních poruch typu schizofrenie a pro ošetřování psychotických stavů úzkosti.
  9. 10. Způsob přípravy derivátu arylpiperazinu obecného vzorce I a jejich solí a solvátů podle nároku 1 až 6 , vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II (II) kde R1 , R2 a A má u obecného vzorce I uvedený význam, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III ( III) kde Ar, B a n maj í u obecného vzorce I uvedený význam a kde znamená
    L odstupující skupinu.
    a pokud znamená B skupinu -CO-, je skupina B popřípadě hydrogenovaná, alkylovaná nebo arylovaná a popřípadě se zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl nebo solvát zpracováním kyselinou nebo zásadou.
CZ2003809A 2000-09-05 2001-08-07 Derivát arylpiperazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití jako psychofarmaka a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ2003809A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10043659A DE10043659A1 (de) 2000-09-05 2000-09-05 Arylpiperazinderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003809A3 true CZ2003809A3 (cs) 2003-06-18

Family

ID=7655009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003809A CZ2003809A3 (cs) 2000-09-05 2001-08-07 Derivát arylpiperazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití jako psychofarmaka a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20040014972A1 (cs)
EP (1) EP1326842A1 (cs)
KR (1) KR20030024913A (cs)
CN (1) CN1452614A (cs)
AU (1) AU2001291744A1 (cs)
BR (1) BR0113581A (cs)
CA (1) CA2421219A1 (cs)
CZ (1) CZ2003809A3 (cs)
DE (1) DE10043659A1 (cs)
MX (1) MXPA03001826A (cs)
NO (1) NO20030998L (cs)
PL (1) PL360289A1 (cs)
SK (1) SK3612003A3 (cs)
WO (1) WO2002020491A1 (cs)
ZA (1) ZA200302636B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7504395B2 (en) * 2001-07-20 2009-03-17 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
WO2004082570A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dopamine receptor d2 (drd2)
WO2004113333A1 (ja) * 2003-06-23 2004-12-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 老人性痴呆症治療剤
ES2250001B1 (es) * 2004-09-29 2007-06-01 Medichem, S.A. Proceso para la purificacion de ziprasidona.
ES2250000B1 (es) * 2004-09-29 2007-06-01 Medichem, S.A. Procedimiento para la preparacion de ziprasidona.
KR100660142B1 (ko) * 2005-01-24 2006-12-20 이명섭 건식 모래 생산 방법 및 그 시스템
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
TW200800959A (en) * 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
TW200808730A (en) * 2006-06-09 2008-02-16 Wyeth Corp Process for synthesizing piperazine-piperidine compounds
TW200831096A (en) * 2006-11-28 2008-08-01 Wyeth Corp Metabolites of 5-Fluoro-8-{4-[4-(6-methoxyquinolin-8-yl)piperazin-1-yl]piperidin-1-yl} quinoline and methods of preparation and uses thereof
DK2137162T3 (en) 2007-03-15 2018-11-26 Novartis Ag Organic compounds and their applications
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
AU5343498A (en) * 1997-01-21 1998-08-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thiophene compounds and medicinal use thereof
ES2128266B1 (es) * 1997-07-08 2000-01-16 Vita Invest Sa Compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno y utilizacion y composicion correspondientes.
EP0900792B1 (en) * 1997-09-02 2003-10-29 Duphar International Research B.V Piperazine and piperidine derivatives as 5-HT1A and dopamine D2-receptor (ant)agonists

Also Published As

Publication number Publication date
PL360289A1 (en) 2004-09-06
NO20030998D0 (no) 2003-03-04
CA2421219A1 (en) 2003-03-03
BR0113581A (pt) 2003-07-15
SK3612003A3 (en) 2003-07-01
AU2001291744A1 (en) 2002-03-22
DE10043659A1 (de) 2002-03-14
US20040014972A1 (en) 2004-01-22
WO2002020491A1 (de) 2002-03-14
ZA200302636B (en) 2004-09-08
CN1452614A (zh) 2003-10-29
NO20030998L (no) 2003-03-04
MXPA03001826A (es) 2003-06-04
EP1326842A1 (de) 2003-07-16
KR20030024913A (ko) 2003-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3834098B2 (ja) ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類
RU2213743C2 (ru) Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты)
CZ293558B6 (cs) Deriváty piperidinu a piperazinu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi
SK282708B6 (sk) Derivát piperazínu so selektivitou pre D-4 receptor, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
TW200815412A (en) A pharmaceutical combination comprising 3-or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives
PL181165B1 (pl) Pochodne podstawionego chromanu, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
JPH05502682A (ja) ピペラジン誘導体
JP4451565B2 (ja) ピペリジン誘導体
CZ257892A3 (en) Derivative of 1,4-benzodioxan, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which said derivative is comprised
CZ2003809A3 (cs) Derivát arylpiperazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití jako psychofarmaka a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
HUT62573A (en) Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0254623B1 (fr) Nouveaux dérivés amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procédés de préparation, médicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
HU196786B (en) Process for production of new indol-derivatives and medical compositions containing them
ES2276281T3 (es) Compuestos con actividad en el receptor 5ht2c t sus usos.
HU206340B (en) Process for producing indol derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
CZ289799B6 (cs) Indolinový derivát jako antagonista 5-HT-2C receptoru
JP2006527707A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体
HUT59923A (en) Process for producing 4-substituted-dihydropyrido /4,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0591027A1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
JP2006527706A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体
HUT72294A (en) Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing thereof
CZ2003659A3 (cs) Derivát chromenonu, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek, který ho obsahuje a jeho použití pro ošetřování nemoci souvisejících s 5HT1A receptory a/nebo s dopamin D2 receptory
CZ2002499A3 (cs) Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
KR100302216B1 (ko) 새로운니코틴산에스테르화합물및그제조방법
FR2571965A1 (fr) Medicaments a base de nouveaux derives de la 4 h-dioxino-(4,5-c)-pyridine.