KR20030024913A - 아릴피페라진 유도체 및 정신작용 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

아릴피페라진 유도체 및 정신작용 약제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR20030024913A
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 아릴피페라진 유도체:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R1, R2, A, B, Ar 및 n은 주어진 의미를 가진다)
에 관한 것이다.

Description

아릴피페라진 유도체 및 정신작용 약제로서의 이의 용도 {ARYLPIPERAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PSYCHOTROPIC AGENTS}
정신분열증 형태의 질환도 포함하는 정신병은 대뇌연변 도파민계의 과활성에 기인하는 것으로 생각되어 왔다(Snyder et al., Science 184: 1243-1253, 1974). 신경이완제의 항정신병적 효과는 이들의 D2-길항특성에 기인하는 것으로 생각되어 왔다(수용체의 명명법과 관련하여: Basic Neurochemistry, Editors: G.J. Siegel, B.W. Agranoff, R.W. Albers, P.B. Molinoff, 5th edition, Raven Press, Ltd, N.Y.USA, Chapters 12 and 13; 그외에 하기 기술문헌: Creese et al., Science 192: 481-483, 1976; Farde et al., Psychopharmacology 99: 28-31; Feeman et al., Nature 261: 717-719, 1976; Wiesel et al., Prog. Neuro-Psycopharmacol. & Biol. Psychiat. 14: 759-767, 1990). 결과적으로, 정신분열증의 전형적인 도파민가설이 형성되었고, 이에 따르면 신경이완제는 D2수용체에 결합해야 한다. 이의 추체외로 부작용때문에, 전형적인 D2길항제의 사용은, 특히 만성투여의 경우 심각하게 제한된다. 추체외로 부작용에는 예를 들면 진전, 운동불능, 디스토니아 및 정좌불능이 포함된다(Cavallaro & Smeraldi, CNS Drugs 4: 278-293, 1995). 추체외로 부작용이 상당히 적거나 추체외로 부작용을 전혀 일으키지 않고 "비전형적 신경이완제"로 기재된 항정신병제제는 단지 소수만이 있다(Kevin, Brit. J. Psychiatry 1964, 141-148, 1994). 원형 비전형 신경이완제클로자핀은 매우 낮은 추체외로 부작용을 나타내지만, 때로는 치명적인 무과립구증과 같은 다른 심각한 합병증을 일으킨다(Alvir et al., New Engl. J. Med. 329: 162-167, 1993).
5-HT1A작용제는 동물에서 통상적인 도파민 D2길항제의 항정신병적 특성을 증대시키고(Wadenberg & Ahlenios, J. Neural. Transm. 74: 195-198, 1988) 도파민 D2길항제에 의해 유도된 카탈렙시를 방지하기 때문에(Costall et al., Neuropharmacology 14: 859-868, 1975), 5-HT1A-작용특성은 유리할 수 있다. 5-HT1A-작용 및 도파민 D2-길항 특성을 가지는 약물인부스피론의 효능이 정신분열증환자에서 확인되었다(Goff et al., J. Clin, Psychopharmacol. 11: 193-197, 1991). 5-HT1A수용체에 대한 상당한 친화성도 나타내는 다양한 도파민 자가수용체 작용제는 별도로 하고[예를 들면,U-86170F(Lahti et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 344: 509-513, 1991),PD1431188(Melzer et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 912-920, 1995)와록신돌(Bartoszyk et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 276: 41-48, 1996)],마자페르틴(Reiz et al., J. Mid. Chem. 37: 1060-1062, 1994),S16924(Millan et al., Br. J. Pharmacol. 114: 156 B, 1995) 또는지프라시돈(Seeger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 275: 101-113, 1995)과 같은 5-HT1A수용체에 대한 친화성도 가지는 단지 소수의 도파민 D2 길항제만이 개발되었다. 이러한 이미 공지된 화합물은 친화성이나 특이성과 관련하여 단점을 가진다. 따라서, 마자페르틴은 α1수용체에 대한 친화성도 나타낸다. 추가적으로 S16924는 5-HT2A/C-길항특성을 나타내고 또한 지프라시돈은 5-HT1D/2A/2C수용체에 결합한다.
본 발명은 아릴피페라진 유도체, 이의 제조 및 정신작용 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 아릴피페라진 유도체는 화학식 I:
(상기 식에서,
A는 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 융합된 헤테로방향족 또는 헤테로지방족 고리이고,
B는 -CO- 또는 -CHOH- 또는 -C(Ar)(OH)-이고,
R1과 R2는 상호 독립적으로 H, 알킬, C1-C6또는 할로겐이고,
Ar은 비치환 또는 할로겐, NO2또는 CN에 의해 일치환 또는 다치환된 페닐 또는 티오펜이고,
n은 1, 2, 3 또는 4이다)
및 이의 염과 용매화물로 나타낼 수 있다.
본 발명의 목적은 이용가능한 약제, 특히 정신작용 약제를 제조하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 도파민 D2수용체와 5-HT1A수용체 모두에 결합하는 이용가능한 화합물을 제조하는 것이다.
이러한 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 허용가능한 염과 용매화물에 의해 달성된다(상기 참조).
화학식 I의 화합물과 이의 염이 우수한 내성과 함께 매우 유용한 약리학적 특성을 가지는 것이 밝혀졌다. 이들은 특히 중추신경계에 작용한다. 이들은 특히 5-HT1A형태 및/또는 도파민 D2형태의 수용체에 높은 친화성을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 5-HT1A수용체의 작용제인 동시에 D2수용체의 길항제인 것이 특히 바람직하다. 추가적인 5-HT1D/2A/2C수용체에 대한 결합은 관찰되지 않는다.
화학식 I의 화합물의 결합특성은 공지된 5-HT1A(세로토닌) 결합 테스트 및 도파민 결합 테스트에 의해 확인될 수 있다 [5-HT1A(세로토닌) 결합 테스트: Eur. J. Pharmacol.: 140, 143-155(1987)에 관하여 Matzen et al., J. Med. Chem. 43, 1149-1157, (2000), 특히 1156페이지: 도파민 결합 테스트: J. Neurochem.: 46, 1058-1067(1986)에 관하여 Bottcher et al., J. Med. Chem.: 35, 4020-4026, (1992)].
화학식 I의 화합물은 상기 비전형 신경이완제와 다르다.
본 발명에 따른 화합물은 세로티닌과 도파민 신경전달물질계와 관련되고 고친화성 세로티닌수용체(5-HT1A수용체) 및/또는 도파민 D2수용체가 관련되는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 투여하기 위한 가장 중요한 징후는 임의의 형태의 정신병, 특히 정신분열증형태의 정신장애이다. 또한, 상기 화합물은 인지기능장애를 감소시키기 위해, 즉, 학습능력과 기억력을 향상시키기 위해 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 알츠하이머병의 증상을 억제하는데 적합하다. 본 발명에 따른 화학식 I의 물질은 또한 대뇌발작 및 대뇌허혈과 같은 대뇌경색(대뇌졸중)의 예방 및 억제에 적합하다. 상기 물질은 또한 병리학적 불안상태, 과흥분, 활동항진 및 어린이와 청소년의 집중장애, 깊게 위치한 발달장애 및 정신지체, 우울증, 협의(OCD) 및 광의(OCSD)의 강박장애, 일정한 성기능장애, 수면장애 및 섭식장애를 가진 사회적 행동장애, 및 노인성 치매와 알츠하이머 형태의 치매와 관련한 그러한 정신적 증상과 같은 장애의 치료, 즉 최광의의 중추신경계 질환의 치료에 적합하다.
따라서 화학식 I의 화합물과 이의 허용가능한 염 및 용매화물은 불안제거제, 항우울제, 신경이완제 및/또는 항고혈압제와 같은 약제의 활성성분으로 사용할 수 있다.
Ar은 Hal, -NO2또는 -CN 기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오치환된 페닐기인 것이 바람직하다. Ar은 Hal, -NO2또는 -CN기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 일- 또는 이치환된 티오페닐기의 의미를 가질 수도 있다. Ar은 특히 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 시아노페닐 또는 톨릴이다. 특히 바람직하게는 Ar은 3-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3-시아노페닐 또는 4-플루오로페닐, 특히 4-플루오로페닐이다.
B는 -CO- 또는 -C(Ar)(OH)-, 특히 -C(4-플루오로페닐)(OH)-의 의미를 가지는 것이 바람직하다.
R1과 R2는 상호독립적으로, 바람직하게는 H 또는 1 내지 7개의 수소원자가 플루오르에 의해 선택적으로 대체된 C1-C6-알킬이다. R1및/또는 R2는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필이다. 특히 바람직하게는 R1및/또는 R2는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸 또는 3차-부틸이다.
화학식 I의 화합물은 또한 R1과 R2가 동시에 H인 것이 특히 바람직하고, R1이 알킬을 의미하고 R2가 H를 의미하는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
기가 하기 의미 중 하나를 가지는 것이 바람직하다:
,,,
,, 특히,
,및.
특히 바람직한 의미는
,, 및이다.
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고, F와 Cl, 특히 F가 바람직하다.
n은 1, 2 또는 3인 것이 바람직하고 n이 3인 것이 특히 바람직하다.
치환기 R1, R2, A, B 및 Ar은 상호독립적으로 상기 의미 중 하나를 가질 수 있다. 따라서 화학식 I의 화합물은 모두 보다 강하게 바람직하고, 이의 치환체가 더 바람직한 의미를 가지며 이들 의미는 더 바람직하다.
하기 화학식 Ia 내지 Ih의 화합물 그룹으로부터 선택된 화합물 및 이의 염과 용매화물이 특히 바람직하다:
화학식 I의 화합물이 광학적으로 활성이라면, 화학식 I의 화합물은 임의의 분리된 광학적 대장체와 임의의 생각할 수 있는 조성물 중의 대응하는 선택적 라세믹 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 산을 사용하여 대응하는 염(즉 산부가염)으로 전환될 수 있다. 허용가능한 (즉, 생체적합성이고 충분히 생체이용성인) 염을 만들 수 있는 산이 이 반응에 적합하다. 따라서 황산 또는 염산, 브롬산과 같은 할로겐화수소산 또는 오르소인산과 같은 인산, 질산, 술팜산과 같은 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 퓨마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 2-페닐프로피온산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄술폰산 또는 에탄술폰산, 에틴디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔술폰산, 나프탈렌모노술폰산과 나프탈렌디술폰산과 같은 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 단일염기 또는 다염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산 유도체 및 대응하는 산 부가염을 얻기 위한 황산 라우릴 에스테르를 사용할 수 있다.
필요하다면, 다른 산기가 분자 내에 존재하지 않는다면, 화학식 I의 대응하는 유리염기를 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 강염기를 사용하여 이의 염을 처리하여 유리시킬 수 있다. 마지막의 경우에서, 화학식 I의 화합물이 유리 산기를 가지고 있다면, 강염기로 처리하여 염형성을 일으킬 수 있다. 적합한 염기는 알칼리금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물 또는 1차, 2차 또는 3차 아민 형태의 유기염기이다.
화학식 I의 화합물의 용매화물은 이의 상호 인력때문에 형성되는 화학식 I의 화합물에 대한 화학적 "불활성" 용매분자의 부가물을 의미하는 것으로 이해된다. 용매화물은 예를 들면 모노하이드레이트와 디하이드레이트 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜과의 부가화합물이다.
약제들은 세포외 또는 세포내 효소에 의해 체내에서 대사적으로 화학식 I의 활성 화합물로 다시 전환되는 유도체로(예를 들면, 알킬 또는 아실 유도체로, 당 또는 올리고펩타이드 유도체 및 다른 것으로) 합성적으로 전환될 수 있다고 알려져 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 그러한 "약물전구체 유도체"에 관한 것이다.
본 발명의 다른 주제는 인간이나 동물 질환, 특히 병리학적 스트레스상태, 우울증 및/또는 정신병과 같은 중추신경계 질환의 치료, 고혈압을 치료하는 과정에서 부작용의 감소(예를 들면, α-메틸도파를 사용), 예를 들면, 말단비대증, 성기능저하증, 속발성 무월경, 월경후 증후군 및 사춘기의 원하지 않은 젖분비의 치료와 같은 내분비학 및/또는 부인과학 장애의 치료 및 및 특정 맥각알칼로이드와 유사한 방식으로, 특히 노인병학에서의 대뇌장애(예를 들면 편두통)의 예방 및 치료, 및 대뇌발작과 대뇌허혈과 같은 대뇌경색(대뇌졸중)의 억제 및 예방에 적합한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나의 용도이다. 또한, 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 제제 및 약제는 인지기능을 개선하고 알츠하이머병 증상을 치료하는데 적합하다. 특히, 그러한 약제는 정신분열증형태의 정신장애의 치료와 정신불안상태의 억제에 적합하다. 본 발명의 내용에서 치료라는 용어는 인간 또는 동물질환의 예방 및 치료를 포함한다.
화학식 I의 물질은 일반적으로 공지된 상업적으로 입수가능한 약제학적 제제(예를 들면, 브로모크립틴과 디하이드로에르고코르닌)와 유사하게, 바람직하게는 투여량단위 당 0.2 내지 500mg, 특히 바람직하게는 0.2 내지 15mg의 투여량으로 투여된다. 일일투여량단위는 체중 1kg당 0.001 내지 10mg이다. 편두통을 치료하기 위한 약제학적 제제에는 (투여량 단위 당 0.2 내지 1mg, 체중 1kg 당 0.001 내지 0.005mg의) 낮은 투여량이 특히 적합하다. 다른 징후에는 투여량 단위당 10 내지 50mg의 투여량이 바람직하다. 그러나, 투여되는 투여량은 해당성분의 효능, 환자의 나이, 체중 및 일반적인 상태와 같은 다양한 인자에 따라 결정된다.
본 발명은 또한 약제학적 활성화합물로서 특허청구범위 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 D2수용체 길항제 및 5HT1A작용제로서의 특허청구범위 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에관한 것이다.
본 발명은 또한 질환의 억제에 사용되는 특허청구범위 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 주제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나를 적합한 비히클과 함께 적합한 투여형태로 전환하는 단계를 포함하는 약제학적 제제의 제조방법이다. 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비히클 또는 부형제와 함께, 적합하다면 추가활성성분과 함께 적합한 투여형태로 만들어질 수 있다.
적합한 비히클은 장내(예를 들면, 경구) 또는 비경구 또는 국부투여에 적합하고 본 발명에 따른 화학식 I의 물질과 반응하지 않는 유기 또는 무기물질이다. 그러한 비히클의 예로는 물, 식물성 오일, 벤질알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토오즈와 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 미가공 바셀린이 있다. 정제, 제피정, 캅셀제, 시럽제, 쥬스제, 드롭제 또는 좌제가 특히 장내투여에 사용된다. 용액제, 바람직하게는 현탁액, 에멀젼 또는 선택적으로 임플란트와 같은 유성 또는 수성용액이 비경구투여에 사용된다. 연고제, 크림제 또는 산제가 외부도포의 경우 사용된다. 화학식 I의 화합물은 동결건조될 수 있고 생성된 동결건조물은 가공하여 주사제를 제조한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나 이상, 및 적합하다면 비히클, 부형제 등과 같은 추가성분을 함유하는 약제에 대한 것이다. 이들 제제는 인간 또는 동물질환의 치료를 위한 약제로 사용될 수 있다.
상기 약제는 멸균되고 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투성 작용물질, 완충액, 착색제 또는 향미증진제와 같은 부형제와 함께 가공되어 다른 약제학적 제제를 만들 수 있다.
본 발명의 다른 주제는
(a) 화학식 II의 화합물:
(상기 식에서,
R1, R2및 A는 상기 의미를 가진다)
을 화학식 III의 화합물:
(상기 식에서,
Ar, B 및 n은 상기 의미를 가지고, L은 이탈기, 특히 Cl, 토실레이트 또는 Br이고, B가 -CO-라면 B기는 선택적으로 수소화, 알킬화 또는 아릴화된다)
을 반응시키고,
적합하다면 화학식 I의 염기성 또는 산성화합물을 산 또는 염기로 처리하여 이의 염 또는 용매화물 중 하나로 전환하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 이의 염과 용매화물의 제조방법이다.
알킬화 및 아릴화에는 그리그나드(Grignard) 또는 유기리튬시약을 사용하는 것이 바람직하고 수소화에는 복합수소화물을 사용하는 것이 바람직하다.
그렇지 않으면 화학식 I의 화합물 및 이의 제조를 위한 출발물질은 문헌(예를 들면, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같은 그 자체로 공지된 방법으로, 즉 상기 반응에 적합하고 공지된 반응조건 하에서 제조할 수 있다. 본 명세서에서 보다 상세하게 언급되지 않은 그 자체로 공지된 방법의 변형법들도 사용할 수 있다.
필요하다면, 출발물질은 그 자리에서 형성되어 반응혼합물로부터 분리되지 않고 즉시 추가반응하여 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
화학식 I의 아릴피페라진 유도체는 하기 반응식에 따라 제조되는 것이 바람직다:
(상기 식에서,
A, R1및 R2는 상기 의미를 가진다)
본 발명을 하기 실시예에 의해 설명한다.
분자량(M+H+)은 전자분무이온화 질량분광기로 확인한다. 질량분광 데이터는 HPLC/MS 작업(전기분무이온화 질량분광계가 결합된 HPLC)에서 유래한다. 이 러한 방법에서 통상적인 바와 같이 수치값은 변형되지 않은 화합물의 분자량이 아니라 양성자화된 화합물의 분자량이다(이하: [M+H+]). 상기 방법은 하기 참조문헌들에 설명되어 있다: M. Yamashita, J.B. Fenn, J. Phys. Chem. 88, 1984, 4451-4459; C.K. Meng et al., Zeitschrift fur Physik D 10, 1988, 361-368; J.B. Fenn et al., Science 246, 1989, 64-71.
(실시예 1)
4-[4-(퀴놀린-8-일)피페라진-1-일]-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-온 트리클로라이드 디하이드레이트
6g의 1-(퀴놀린-8-일)피페라진(화합물 1 )과 2.8g의 4-클로로-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-온(화합물 2 )을 함께 120℃(반응조온도)에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 탄산칼륨으로 건조시킨 후 에틸 아세테이트를 증류해 내고 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피하여 화합물 3 을 얻었다.
산부가염을 형성하기 위하여, 700mg의 화합물 3 을 20㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고 에탄올성 HCl로 산성화시켰다. 결정화된 하이드로클로라이드를 흡인여과해 내고 에틸 아세테이트로 세척하였다(m.p. 119-120℃, [M+H]+: 378).
(실시예 2)
4-[4-(퀴놀린-8-일)피페라진-1-일]-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-올 퓨마레이트
1.3g의 4-[4-(퀴놀린-8-일)피페라진-1-일]-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-온(화합물 3 )을 25㎖의 메탄올에 용해시키고 264mg의 수소화붕소나트륨을 교반 및 냉각하면서 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 추가적으로 교반한 후 메탄올을 진공에서 증류해 내었다. 잔사를 물로 처리하고, 32% NaOH로 알칼리성이 되게 하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 탄산칼륨으로 건조시킨 후, 디클로로메탄을 증류해 내고 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 4 를 얻었다. 잔사를 20㎖의 에탄올 중에서 337mg의 퓨마르산과 함께 가온하면서 용해시키고 얻어진 용액을 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 처리하고, 결정화된 퓨마레이트를 흡인여과해 내고 에틸 아세테이트로 세척하였다(m.p. 145-146℃, [M+H]+: 380).
(실시예 3)
1,1-비스-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-메틸퀴놀린-8-일)피페라진-1-일]-1-부탄올 퓨마레이트
20㎖의 abs. 테트라하이드로퓨란 중의 2.2g의 1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(퀴놀린-8-일)피페라진-1-일]부탄-1-온(화합물 3 )을 실온에서 30㎖의 abs. 테트라하이드로퓨란 중의 423mg의 마그네슘 절삭스크랩과 3.05g의 1-브로모-4-플루오로벤젠의 그리나드 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 25㎖의 10% 염화암모늄용액을 냉각하면서 적가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 탄산칼륨으로 건조시킨 후 에틸 아세테이트를 증류해 내고 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 5 를 얻었다. 잔사를 30㎖으 에탄올 중에서 290mg의 퓨마르산과 함께 가온하면서 용해시켰다. 용액을 냉각시키고 결정화된 퓨마레이트를 흡인여과해 내고 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였다(m.p. 219-220℃, [M+H]+: 473).
(실시예 4)
1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-메틸퀴놀린-8-일)피페라진-1-일]부탄-1-온 헤미퓨마레이트
3.53g의 4-클로로-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-온(화합물 2 )을 60㎖의 아세토니트릴 중의 4g의 1-(2-메틸퀴놀린-8-일)피페라진(화합물 6 ), 2.43g의 탄산칼륨 및 20mg의 요오드화칼륨에 첨가하고, 혼합물을 가열대에서 80℃에서 87시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 아세토니트릴을 진공 중에서 증류해내고 잔사를 물로 처리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 탄산칼륨으로 건조시킨 후 디클로로메탄을 증류해내고 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피하여 화합물 7 을 얻었다.
산부가염을 형성하기 위하여, 1.2g의 화합물 7 을 15㎖의 에탄올 중에서 348mg의 퓨마르산과 함께 가온하면서 용해시켰다. 냉각에 따라 결정화된 퓨마레이트를 흡인여과해 내고 에탄올로 세척하였다(m.p. 195-196℃, [M+H]+: 392).
(실시예 5)
4-[4-(2-메틸퀴놀린-8-일)피페라진-1-일]-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-올 세스귀퓨마레이트
실시예 2와 유사하게,
1.3g의 4-[4-(2-메틸퀴놀린-8-일)피페라진-1-일]-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-온(화합물 7 ),
249mg(0.0066mol)의 수소화붕소나트륨 및
25㎖의 메탄올을 사용하여, 화합물 8 을 얻었다.
산부가염을 형성하기 위하여, 830mg의 화합물 8 을 10㎖의 에탄올 중에서 244mg의 퓨마르산과 함께 가온하면서 용해시키고 용액을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 처리하고 얻어진 결정을 흡인여과해 내고 에틸 아세테이트로 세척하였다(m.p. 164-165℃, [M+H]+: 394).
(실시예 6)
1,1-비스(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-메틸퀴놀린-8-일)-1-부탄올 헤미퓨마레이트 에타노에이트
실시예 3과 유사하게,
539mg의 마그네슘 절삭스크랩,
3.9g(0.022mol)의 1-브로모-4-플루오로벤젠,
2.9g(0.007mol)의 1-(4-플루오로페닐)-4-[4-(2-메틸퀴놀린-8-일)피페라진-1-일]부탄-1-온(화합물 7 ) 및
50㎖의 abs. 테트라하이드로퓨란을 사용하여,
화합물 9 를 얻었다.
산부가염을 형성하기 위하여, 2.3g의 화합물 9 를 20㎖의 에탄올 중에서 545mg의 퓨마르산과 함께 가온하면서 용해시켰다. 냉각 후 결정화된 퓨마레이트를 흡인여과해 내고 에틸 아세테이트로 세척하였다(m.p. 129-130℃, [M+H]+: 488).
(실시예 7)
4-[4-(인돌-4-일)피페라진-1-일]-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-온 디하이드로클로라이드
실시예 4와 유사하게,
4g(0.02mol)의 1-(인돌-4-일)피페라진(화합물 10 ),
4g(0.02mol)의 4-클로로-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-온(화합물 2 ),
2.8g(0.02mol)의 탄산칼륨,
40mg의 요오드화칼륨 및
75㎖의 아세토니트릴을 사용하여,
화합물 11 을 얻었다.
산부가염을 형성하기 위하여, 800mg의 염기를 10㎖의 에탄올 중에서 가온하면서 용해시키고 에탄올/HCl로 산성화시켰다. 냉각 후 결정화된 하이드로클로라이드를 흡인여과해 내고 에탄올과 에테르로 세척하였다(m.p. 233-234℃, [M+H]+: 366).
(실시예 8)
4-[4-(인돌-4-일)피페라진-1-일]-1-(4-플루오로페닐)-1-부탄올 디하이드로클로라이드
실시예 2와 유사하게,
1.2g(0.0033mol)의 4-[4-(인돌-4-일)피페라진-1-일]-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-온(화합물 11 ),
250mg(0.0066mol)의 수소화붕소나트륨 및
30㎖의 메탄올과 20㎖의 디클로로메탄의 혼합물을 사용하여,
화합물 12 를 얻었다.
산부가염을 형성하기 위하여, 1.1g의 화합물 12 를 에탄올 중에서 가온하면서 용해시키고 에탄올성 HCl로 산성화시켰다. 냉각 후 결정화된 하이드로클로라이드를 흡인여과해 내고 에탄올과 에테르로 세척하였다(m.p. 227-228℃, [M+H]+: 368).
하기 화합물들과 이의 산부가염을 적합한 전구체를 사용하여 유사하게 제조한다.
(실시예 9 - 76)
(실시예 77 - 144)
(실시예 145-212)
(실시예 213-280)
(실시예 281-348)
(실시예 349-416)
실시예 A:
주사용 앰플
화학식 I의 화합물 100g과 제2인산나트륨 5g의 용액을 이차 증류수 3ℓ중의 2N 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균 여과하며, 주사용 앰플에 충전하고, 동결건조시킨다. 이때 멸균조건을 사용하였다. 각 주사용 앰플은 화학식 I의 활성성분 5mg을 함유한다.
실시예 B:
화학식 I의 화합물 20g의 혼합물을 콩레시틴 100g과 코코아버터 1400g과 함께 가온하면서 혼합하고 공동 속에 붓는다. 각 좌제는 활성화합물 20mg을 함유한다.
실시예 C:
화학식 I의 화합물 1g, NaH2PO4×2H2O 9.38g, Na2HPO4×12H20 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 포함하는 용액을 이차증류수 940㎖를 사용하여 제조한다. 상기 용액을 pH 6.8로 조절하고, 이차증류수로 1ℓ로 채우고, 방사선을 조사하여 멸균 처리한다. 이 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D:
연고제
화학식 I의 화합물 500mg을 무균 조건하에서 미가공 바셀린 99.5g과 혼합한다.
실시예 E:
정제
화학식 I의 화합물 100g, 락토오스 1kg, 미세결정질 셀룰로오스 600g, 콘스타치 600g, 폴리비닐피롤리돈 100g, 탈크 80g 및 마그네슘 스테아레이트 10g을 혼합하여 통상의 방식으로 압착하여 하나의 정제가 100mg의 활성성분을 함유하는 정제를 만든다.
실시예 F:
제피정
정제를 실시예 7에서와 같이 제조한 후 통상의 방식으로 슈크로즈, 옥수수전분, 탈크, 트라가칸트 고무 및 착색제를 사용하여 제피한다.
실시예 G:
캅셀제
경질 젤라틴 캅셀에 화학식 I의 화합물을 공지의 방식으로 각 캅셀이 활성성분 5mg을 함유하도록 충전한다.
실시예 H:
흡입스프레이
화학식 I의 화합물 14g을 10ℓ의 등장염용액에 용해시킨다. 용액을 펌프 메카니즘을 가지는 시판되는 스프레이 용기에 충전한다. 상기 용액은 입 속으로 또는 코 속으로 스프레이될 수 있다. 1회 스프레이(대략 0.1㎖)는 화학식 I의 화합물 0.14mg의 투여량에 해당한다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 아릴피페라진 화합물:
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    A는 1 또는 2개의 질소원자를 포함하는 융합된 헤테로방향족 또는 헤테로지방족 고리이고,
    B는 -CO- 또는 -CHOH- 또는 -C(Ar)(OH)-이고,
    R1과 R2는 상호 독립적으로 H, 알킬, C1-C6또는 할로겐이고,
    Ar은 비치환 또는 할로겐, NO2또는 CN에 의해 일치환 또는 다치환된 페닐 또는 티오펜이고,
    n은 1, 2, 3 또는 4이다)
    및 이의 염과 용매화물.
  2. 제1항에 있어서,
    기가 하기 의미 중 하나:
    ,,,또는
    를 가지는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물
  3. 하기 그룹의 화합물 Ia 내지 Ih에서 선택된 화합물:
    [화학식 Ia]
    [화학식 Ib]
    [화학식 Ic]
    [화학식 Id]
    [화학식 Ie]
    [화학식 If]
    [화학식 Ig]
    [화학식 Ih]
    및 이의 염과 용매화물.
  4. 약제학적 활성화합물로서의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. D2수용체 길항제 및/또는 5HT1A길항제로서의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  6. 질환의 억제에 사용되는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  7. 하나 이상의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  8. 약제의 제조를 위한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  9. 중추신경계의 질환, 특히 정신분열증형태의 정신질환의 치료 및 정신불안상태의 억제를 위한 약제의 제조를 위한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  10. 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    (상기 식에서,
    R1, R2및 A는 상기 의미를 가진다)
    을 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    (상기 식에서,
    Ar, B 및 n은 상기 의미를 가지고, L은 이탈기, 특히 Cl, 토실레이트 또는 Br이고, B가 -CO-라면 B기는 선택적으로 수소화, 알킬화 또는 아릴화된다)
    을 반응시키고,
    적합하다면 화학식 I의 염기성 또는 산성화합물을 산 또는 염기로 처리하여 이의 염 또는 용매화물 중 하나로 전환하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 이의 염과 용매화물의 제조방법.
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