KR100528684B1 - 피페라진 유도체 - Google Patents

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KR100528684B1
KR100528684B1 KR10-2000-7000522A KR20007000522A KR100528684B1 KR 100528684 B1 KR100528684 B1 KR 100528684B1 KR 20007000522 A KR20007000522 A KR 20007000522A KR 100528684 B1 KR100528684 B1 KR 100528684B1
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 피페라진 유도체
화학식 I
(단, 상기 식에서,
R1, m, k 및 R2는 특허청구범위 제1항과 같은 의미를 갖는다.)에 관한 것이다. 상기 피페라진 유도체는 강력한 5-HTlA 효능제이며, 5-HT-재흡수 억제 작용을 가지고, 불안상태, 우울증, 정신분열증, 강박증, 지발성 운동이상증, 학습 장애, 고령으로 인한 기억력 감퇴의 예방 및 치료에 적합하고, 강박 행동에 효과적이며, 졸중 및 뇌 국소빈혈과 같은 뇌경색 후유증의 예방이나 치료에도 적합하다.

Description

피페라진 유도체{PIPERAZINE DERIVATIVES}
본 발명은 화학식 I의 피페라진 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
(단, 상기 식에서,
R1은 비치환 또는, Hal, CN, A, AO, OH, CONH2, CONHA, CONA2, COOH, COOA, CH2OH, CH2OA, CH2NH2, CH2NHA 및/또는 CH2NA2로 일- 또는 이치환되어 있는 인돌-3-일 라디칼이고,
R2는 비치환 또는, A, AO, OH, Hal, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, COA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2OH, CH2OA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NA2, COOH 및/또는 COOA로 일- 또는 이치환되어 있는 2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일 또는 2-옥소-2H-1-벤조-피란-4-일이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
A는 F 및/또는 Cl 원자 1 내지 5개로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬이고,
m은 2, 3 또는 4이다.)
본 발명은 우수한 특성을 갖는 신규 화합물, 특히 약물 제조에 사용가능한 신규 화합물을 찾아내는 것을 목적으로 한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염은 우수한 약물학적 특성을 갖는다. 화학식 I의 화합물은 세로토닌성 전달에 영향을 준다. 이 화합물은 또한 세로토닌 재흡수(reuptake)를 억제하므로, 특히 항우울제 및 불안완화제로 적당하다. 이 화합물은 세로토닌-효능 및 -길항 작용을 갖는다. 이들은 해마 수용체에 대한 삼중수소 라벨된 세로토닌 리간드의 결합을 억제하고[Cossery et al., European J. Pharmacol. 140, (1987), 143-155], 시냅토솜의 세로토닌 재흡수를 억제한다[Sherman et al., Life Sci. 23 (1978), 1863-1870]. 또한, 선조체의 DOPA 축척 및 뇌의 여러 영역에서의 5-HT 축적에서 변화가 일어난다[Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41]. 5-HT1A-길항 작용은 시험관 내에서, 예를 들어, 8-OH-DPAT에 의해 유발된 기니아-피그 회장의 전기 유도 수축의 폐지를 억제함으로써 증명된다(Fozard and Kilbinger, Br. J. Pharmacol. 86 (1985) 601P). 생체 외에서, 8-OH-DPAT에 의하여 감소된 5-HTP 축적의 저해는, 5-HT1A 길항 작용과(Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41), 초음파 발성 시험에서 8-OH-DPAT에 의하여 유도되는 효과에 대한 길항작용을 확인하는 역할을 한다[ultrasonic vocalization test, DeVry, Psychpharmacol. 121 (1995), 1-26]. 세로토닌 재흡수 저해의 생체 외 확인을 위하여, 시냅토솜의 재흡수 억제(Wong et al., Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33) 및 p-클로로-암페타민 길항작용(Fuller et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119)이 사용된다. 또한, 진통 및 저혈압 작용도 일어난다.
따라서, 이 화합물은 정신분열증, 인식 결핍, 불안증, 우울증, 메스꺼움, 지발성 운동이상증, 위장관 장애, 학습 장애, 나이-의존성 기억 장애, 정신병의 치료에 유용하고, 강박 장애(OCD) 및 식욕장애(예를 들어, 병적기아)에 효과가 있다. 이들은 중추 신경계에 작용하며, 특히 부가적으로 5-HT1A-효능 및 5-HT-재흡수-억제 작용을 한다. 이들은 졸중 및 뇌 국소빈혈과 같은 뇌경색(뇌졸중) 후유증의 예방이나 치료에도 적합하고, 신경이완제 및 파킨슨씨 질환의 추체외로 운동성 부작용의 치료에 적합하다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 중추 신경계의 기능 장애 및 염증 치료를 위한 의약품 및 수의약품으로 적합하다. 이들은 졸중 및 뇌 국소빈혈과 같은 뇌경색(뇌일혈) 후유증의 예방이나 치료에 사용될 수 있으며, 신경이완제 및 파킨슨씨 질환의 추체외로/운동성 부작용의 치료, 알츠하이머 병의 급성 및 증후성 치료, 및 근위축성 외측 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)의 치료에 사용될 수 있다. 유사하게, 이들은 뇌 및 척수 외상 치료를 위한 치료제로 유용하다. 그러나, 이들은 또한 불안완화제, 항우울제, 항정신병제, 신경이완제, 항-고혈압제용 약제학적 활성 화합물, 및/또는 강박 장애, 수면 장애, 지발성 운동이상증, 학습 장애, 나이-의존성 기억 장애, 병적 기아와 같은 식욕 장애 및/또는 성기능장애에 효과적인 약제학적 활성 화합물로 적합하다.
본 발명은 화학식 I의 피페라진 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히
a) 3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-5-카르보니트릴;
b) 3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]부틸}-5-플루오로인돌;
c) 3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-5-카르보니트릴;
d) 3-{4-[4-(7-히드록시-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-5-카르보니트릴 그룹에서 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
A와 같은 수회 언급되는 모든 라디칼에 대하여, 이들의 의미는 상호 독립적이다.
라디칼 A는 알킬이고, 탄소수 1 내지 10, 바람직하기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 특히 1 또는 2이다. 따라서, 알킬은 특히 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸이고, 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필이고, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리클로로에틸 또는 펜타플루오로에틸이다.
시클로알킬은 특히 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 1-아다만틸이다.
OA는 메톡시가 바람직하고, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2차-부톡시 또는 3차-부톡시이다. NHA는 바람직하기는 메틸아미노이고, 에틸아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, 2차-부틸아미노 또는 3차-부틸아미노이다. NA2는 바람직하기는 디메틸아미노이고, N-에틸-N-메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디이소프로필아미노 또는 디-n-부틸아미노이다. 이의 결과로서, CO-NHA는 바람직하기는 N-메틸카르바모일 또는 N-에틸카르바모일이고, CO-NA2는 바람직하기는 N,N-디메틸-카르바모일 또는 N,N-디에틸카르바모일이다.
Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 특히 불소 또는 염소이다. k는 0 또는 1이고, 바람직하기는 0이다. m은 1, 2, 3 또는 4이고, 특히 3 또는 4이다.
라디칼 R1은 바람직하기는 비치환이거나, Hal, CN, A, AO, OH, CONH2, CONHA, CONA2, COOH, COOA, CH2OH, CH2OA, CH2NH2, CH2NHA 및/또는 CH2NA2로 일- 또는 이치환, 특히 일치환된 3-인돌일이다. 바람직하기는, 인돌 라디칼은 5-위치가 치환되어 있으며, 6- 또는 7-위치도 치환되어 있다.
따라서, R1은 바람직하기는 2- 또는 3-인돌일이고, 5- 또는 6-메틸인돌-2-일, 5- 또는 6-메틸인돌-3-일, 5- 또는 6-메톡시인돌-2-일, 5- 또는 6-메톡시인돌-3-일, 5- 또는 6-히드록시인돌-2-일, 5- 또는 6-히드록시인돌-3-일, 5- 또는 6-플루오로인돌-2-일, 5- 또는 6-플루오로인돌-3-일, 5- 또는 6-시아노인돌-2-일, 5- 또는 6-시아노인돌-3-일, 5- 또는 6-클로로인돌-2-일, 5- 또는 6-클로로인돌-3-일, 5- 또는 6-카르복시인돌-2-일, 5- 또는 6-카르복시인돌-3-일, 5- 또는 6-메톡시카르보닐인돌-2-일, 5- 또는 6-메톡시카르보닐인돌-3-일, 5- 또는 6-히드록시메틸인돌-2-일, 5- 또는 6-히드록시메틸인돌-3-일, 5- 또는 6-아미노메틸인돌-2-일, 5- 또는 6-아미노메틸인돌-3-일이고, 5- 또는 6-브로모인돌-2-일, 5- 또는 6-브로모인돌-3-일, 5- 또는 6-에틸인돌-2-일, 5- 또는 6-에틸인돌-3-일, 5- 또는 6-트리플루오로메틸인돌-2-일, 5- 또는 6-트리플루오로메틸-인돌-3-일, 5- 또는 6-이소프로필인돌-2-일, 5- 또는 6-이소프로필인돌-3-일, 5- 또는 6-디메틸아미노인돌-3-일 또는 6-디메틸아미노인돌-2-일, 5- 또는 6-에톡시인돌-3-일 또는 5- 또는 6-에톡시인돌-2-일이다.
라디칼 R2는 바람직하기는 비치환되거나 A, AO, OH, Hal, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, COA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2OH, CH2OA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NA2, COOH 및/또는 COOA로 일치환된 2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일 또는 2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일이다. 바람직하기로, 가능한 치환체는 A, AO, OH, Hal, CN, NH2, NHA, NA2 또는 선택적으로 CH2OH이다.
따라서, R2는 바람직하기는 2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일 또는 2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일, 7-히드록시-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일, 7-히드록시-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일, 7-플루오로-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일, 7-플루오로-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일, 5-플루오로-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일, 6-플루오로-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일, 5-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일, 7-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일, 7-디메틸아미노-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일, 7-히드록시메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일 또는 선택적으로 7-클로로-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일이다.
본 발명 전체를 통하여, 한 분자에 수회 발생가능한 모든 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있다. 즉, 상호 독립적이다.
따라서, 본 발명은 특히, 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 바람직한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 화합물 중 바람직한 몇가지 그룹을 화학식 I에 대응하는 하기 화학식 Ia 내지 Ij로 나타낼 수 있으며, 상세히 언급하지 않은 라디칼은 화학식 I의 의미를 갖는다.
Ia에서, R7은 비치환된 3-인돌일이고;
Ib에서, R1은 5-위치가 치환된 3-일돌일이고;
Ic에서, k는 0이고
m은 4이고;
Id에서, k는 1이고
m은 3이고;
Ie에서, R1은 Ib에서와 동일한 의미를 가지고, 치환체는 Hal, 메톡시카르보닐, CN 또는 카르복실이고;
If에서, R2는 2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일이고;
Ig에서, R2는 2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일이고;
Ih에서, R2는 If에서와 동일한 의미를 가지고, 치환체가 7위치에 존재하고;
Ii에서, R2는 Ig에서와 동일한 의미를 가지고, 치환체가 7위치에 존재하고;
Ij에서, R2는 Ih 또는 Ii에서와 동일한 의미를 가지고, 치환체가 Hal 또는 OH이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 피페라진 유도체 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것으로, 화학식 II의 화합물:
(단, 상기 식에서, R2는 상기 의미이다.)
을 화학식 III의 화합물:
R1-(CH2)m-(CO)k-L
(단, 상기 식에서, L은 Cl, Br, I, OH, OCOA, OCOPh, OSO2A, OSO2Ar [여기서, Ar은 페닐 또는 톨릴이고, A는 알킬]이거나 다른 에스테르화된 반응성 OH기 또는 친핵성 치환이 용이한 이탈기이고,
R1, m 및 k는 상기 의미이다.)
과 반응시키거나,
환원성 아민화를 통하여, 화학식 IV의 화합물:
R1-(CH2)m-1-CHO
(단, 상기 식에서, R1과 m은 상기 의미이다.)을 화학식 II의 화합물과 반응시키거나,
하나 이상의 수소 원자 대신에 하나 이상의 환원 가능한 기 및/또는 하나 이상의 추가적인 C-C 및/또는 C-N 결합을 함유하고 있는 화학식 I에 대응하는 화합물을 환원제로 처리하거나,
하나 이상의 수소 원자 대신에 하나 이상의 가용매분해성 기를 함유하는 화학식 I에 대응하는 화합물을 가용매제로 처리하거나,
및/또는, 예를 들어 OA기를 분해하여 OH기를 형성시키거나 및/또는 CN, COOH 또는 COOA기를 유도체화함으로써 라디칼 R1 및/또는 R2를 임의로 다른 라디칼 R1 및/또는 R2로 전환시키거나, 및/또는 예를 들어, 1차 또는 2차 N 원자를 알킬화하거나 및/또는 수득한 화학식 I의 염기 또는 산을 산 또는 염기로 처리함으로써 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
화학식 I의 화합물은 문헌(예를 들면, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; DE-A 41 01 686)에 기재된 바와 같은 공지된 방법으로, 상기 반응에 적합한 공지된 반응조건 하에서 제조한다. 또한, 여기서 상세히 언급되지 않은 공지의 변형된 방법을 사용할 수 있다.
필요한 경우에 청구되는 방법에서의 출발물질을 동일반응계에서 형성시켜 반응 혼합물로부터 분리하지 않고 계속 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻을 수도 있다.
화학식 III, V 및 VI의 화합물에서, 라디칼 L, X1 및 X2는 바람직하기는 Cl 또는 Br이다. 그러나, 이들은 I, OH 가 가능하며, 선택적으로, 기능기적으로 변형된 반응성 OH기. 특히, 탄소수 1 내지 6인 알킬술포닐옥시(예를 들어, 메탄술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10인 아릴술포닐옥시(예를 들어, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔-술포닐옥시, 1- 또는 2-나프틸렌술포닐옥시)가 바람직하다.
대체로, 화학식 II 및 III의 출발물질은 공지되어 있으나, 공지되지 않은 화학식 II 및 화학식 III의 화합물은 공지된 화합물과 유사하게 용이하게 제조할 수 있다.
화학식 II의 피페라진 유도체는 대부분이 공지되어 있다. 시판 또는 공지되지 않은 경우, 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 비스(2-클로로에틸)아민 또는 비스(2-클로로에틸)암모늄 클로라이드를 아미노-치환된 벤조피란 화합물과 반응시켜 이들을 제조할 수 있다.
화학식 III의 인돌 유도체는 대부분 공지되어 있으며, 경우에 따라 시판되기도 한다. 또한, 이 화합물은 공지된 화합물을 친전자성 또는, 경우에 따라, 친핵성 방향족성 치환하여 제조할 수도 있다. 사용되는 출발 물질은 적당한 인돌-3-알칸산(Japp-Klingemann type Fischer 인돌 합성법과 유사하게 제조 가능. Bottcher et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4020-4026 또는 Iyer et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1973, 872-878 참고)이 바람직하다. 화학식 R1-(CH2)m-OH의 1차 알콜은 예를 들어, 대응하는 카르복실산 또는 이의 에스테르를 환원시켜 얻을 수 있다. 티오닐클로라이드, 브롬화수소, 삼브롬화 인 또는 유사한 할로겐 화합물로 처리하면, 화학식 R2-(CH2)m-Hal의 대응하는 할로겐화물을 얻는다. 알콜을 적당한 술포닐클로라이드와 반응시켜 대응하는 술포닐옥시 화합물을 얻을 수 있다.
적당한 p-톨루엔술폰산 에스테르 상에서 요오드화 칼륨의 작용에 의하여 화학식 R1-(CH2)m-I의 요오도 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 프탈이미드 칼륨과의 할로겐화물로부터 또는 대응하는 니트릴의 환원을 통하여 화학식 R1-(CH2)m-NH2의 아민을 제조할 수 있다.
화학식 II 및 III의 화합물의 반응은 아민의 알킬화 또는 아실화에 관한 문헌에 공지되어 있는 방법으로 반응시킨다. 적합하다면 밀봉 튜브 또는 오토클레이브에서 용매없이 성분들을 함께 융합시킬 수 있다. 그러나, 중성(indifferent) 용매의 존재 하에 화합물을 반응시키는 것도 가능하다. 적당한 용매로는 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 탄화수소류; 아세톤, 부탄온과 같은 케톤; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올과 같은 알콜류; 테트라히드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 선택적으로 이러한 용매들의 혼합물 또는 물과의 혼합물을 들 수 있다. 산-결합제, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 토금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 중탄산염, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 바람직하기는 칼륨, 나트륨 또는 칼슘의 다른 약산염을 첨가하거나, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기, 또는 과량의 화학식 II의 피페라진 유도체를 첨가하는 것이 유리하다. 반응 시간은 조건에 따라 다르지만 수분 내지 14일이며, 반응 온도는 약 0°내지 150°이고, 일반적으로 20°내지 130°이다.
이러한 반응을 실시하기 전에, 적당한 보호기를 도입하여 다른 아미노기의 알킬화 또는 아실화로부터 보호할 필요가 있을 수 있다. 아미노 보호기는 일반적으로 공지되어 있으며, 화학 반응으로부터 아미노기를 보호하기에 적당한 기를 말하고, 분자내 다른 위치에서 원하는 화학 반응 후 용이하게 제거된다. 이러한 보호기와 이들의 도입 및 제거는 다양한 참조문헌 및 책자를 통하여 당업자에게 공지되어 있으므로, 본 명세서에서 더욱 상세히 언급하지는 않는다.
화학식 I의 화합물은 또한 화학식 IV의 화합물과 화학식 II의 화합물을 환원성 아민화하여 얻을 수 있다. 화학식 IV 및 II의 출발 물질은 몇가지가 공지되어 있다. 이들이 공지되어 있지 않은 경우, 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 환원성 아민화는 예를 들어, NaBH3CN 및 NaBH(OAc)3와 같은 환원제의 존재하에 실시할 수 있다.
또한, 바람직하기는 -80 내지 +250°의 온도에서 하나 이상의 불활성 용매의 존재 하에, 수소 원자 대신에 하나 이상의 환원 가능한 기 및/또는 하나 이상의 추가적인 C-C 및/또는 C-N 결합을 함유하는 전구체를 환원제로 처리하여, 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 환원 가능한(수소로 대체 가능한) 기는 특히 카르보닐기, 히드록실, 아릴술포닐옥시(예를 들어, p-톨루엔-술포닐옥시), N-벤젠술포닐, N-벤질 또는 O-벤질 내의 산소이다.
원칙적으로, 상호 인접하고 있는 추가 결합 또는 둘 이상의 상기 기를 함유하는 화합물, 또는 상기 기를 단지 하나 함유하는 화합물을 환원을 통하여 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다; 출발 화합물이 함유하고 있는 그룹 I의 치환체는 동시에 환원시킬 수 있다. 이를 위하여, 발생기 수소 또는 착체 금속 수소화물, Wolff-Kishner 환원, 및 전이 금속 촉매화와 함께 수소가스를 이용한 환원을 사용하는 것이 바람직하다.
환원제로서 발생기 수소를 사용하는 경우, 예를 들어, 금속을 약산 또는 염기로 처리하여 발생기 수소를 생성할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 아연 및 알칼리 금속 수산화물 혼합 용액, 또는 철 및 아세트산 혼합물을 사용할 수 있다. 또한, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아밀 알콜 또는 이소아밀 알콜 또는 페놀과 같은 알콜 중에 용해된 나트륨 또는 다른 알칼리 금속을 사용하는 것이 적당하다. 필요한 경우 에탄올을 첨가한 알칼리-수용액 중의 알루미늄 니켈 합금도 사용할 수 있다. 또한, 수성 알콜 또는 수용액 중의 나트륨 아말감 또는 알루미늄 아말감도 발생기 수소를 생성하기에 적합하다. 또한, 이종 상(heterogeneous phase)에서 반응을 실시할 수 있으며, 수상 및 벤젠 또는 톨루엔 상을 사용하는 것이 편리하다.
또한, 특히 바람직한 환원제는 LiAlH4, NaBH4, 디이소부틸알루미늄 하이드리드 또는 NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2와 같은 착체 금속 수소화물 및 디보레인이며, 필요하다면 BF3, AlCl3 또는 LiBr과 같은 촉매를 첨가한다. 특히 이러한 목적에 적합한 용매는 디에틸 에테르, 디-n-부틸 에테르, THF, 디옥산, 디글림 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르 및 벤젠과 같은 탄화수소이다. NaBH4를 사용하는 환원에 적합한 용매는 주로 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 물 및 수성 알콜이다. 이와 같은 방법을 실시할 때, -80 내지 +150°, 특히 약 0 내지 약 100°의 온도에서 환원을 실시하는 것이 바람직하다.
또한, 전이 금속(예를 들어, Raney Ni 또는 Pd)의 촉매 작용하에서 H2 가스를 사용함으로써 특정 환원을 실시할 수 있다. 이 때, 예를 들어 Cl, Br, I, SH 또는 그 밖에도 경우에 따라 OH기가 수소로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 메탄올 중의 Pd/H2를 사용하여 촉매 수소화함으로써, 니트로기를 NH2 기로 전환할 수 있다.
이와 달리, 화학식 I에 대응하고, 하나 이상의 H 원자 대신에 하나 이상의 가용매분해성 기를 함유하는 화합물을 가용매분해, 특히 가수분해하여, 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 공지된 방법을 통하여 다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 CONH2, CONHA 또는 CONA2로 치환된 라디칼인 화학식 I의 화합물은, 적당히 치환된 화학식 I의 화합물을 부분가수분해하여 유도체화함으로써 얻을 수 있다. 시아노-치환된 화학식 I의 화합물을 가수분해하여 우선 산을 얻고, 이 산을 1차 또는 2차 아민으로 아미드화할 수도 있다. 유리 카르복실산을 펩티드 합성 조건 하에서 아민과 반응시키는 것이 바람직하다. 이러한 반응은, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 등의 카르보디이미드, 또한 프로판포스폰산 무수물[cf. Angew. Chem. 92, 129 (1980)], 디페닐포스포릴아지드 또는 2-에톡시-N-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린과 같은 탈수제의 존재하에, 불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, THF 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 아세토니트릴과 같은 니트릴 중에서, 약 -10 내지 40°, 바람직하기는 0 내지 30°의 온도로 실시하는 것이 바람직하다. 반응시, 산 또는 아미드 대신에 이들 물질의 반응성 유도체, 예를 들어 반응성기가 보호기로 중간에 차폐되는 반응성 유도체를 사용하는 것도 가능하다.
산은 이들의 활성화된 에스테르 형태로 사용될 수도 있으며, 예를 들어, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시숙신이미드를 첨가하여 동일 반응계에서 형성시키는 것이 유리하다.
따라서, 예를 들어 시아노-치환된 인돌 라디칼을 카르복시-인돌 또는 카르복사미도인돌 라디칼로 가수분해하는 것도 가능하다.
그러나, 트리클로로아세틸 클로라이드/Et3N[Synthesis (2), 184 (1985)] 또는 POCl3[J. Org. Chem. 26, 1003 (1961)]를 사용하여 아미드로부터 물을 제거함으로써 다른 방식으로 니트릴을 제조하는 것이 특히 유리하다.
얻어진 화학식 I의 염기를, 산을 사용하여 관련 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이와 같은 반응에 적당한 산은 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 따라서, 황산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르도인산과 같은 인산, 질산, 술팜산과 같은 무기산을 사용할 수 있으며, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 2-페닐프로피온산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산 및 라우릴황산과 같은 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리 모노- 또는 폴리염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산 등의 유기산도 사용할 수 있다.
화학식 I의 유리 염기는, 다른 산성기가 분자 내에 존재하지 않는다면, 필요한 경우에 강염기(예를 들어, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨)로 처리하여 이의 염으로부터 유리시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물이 유리 산기를 갖는 경우에, 염기로 처리함으로써 염을 형성시킬 수도 있다. 적당한 염기로는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 또는 1차, 2차 또는 3차 아민 형태의 유기염기가 있다.
본 발명은 또한, 특히 비화학적 경로를 통한 약제의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 이들을 하나 이상의 고체, 액체 또는 반-액체 부형제 또는 보조제와 함께, 적합하다면 하나 이상의 다른 활성 화합물과 조합하여 적당한 제형으로 만들 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나를 포함하여 이루어지는 조성물, 특히 약제에 관한 것이다. 이러한 제제는 사람 의학 또는 수의학에서 약물로 사용할 수 있다. 적당한 부형제로는 장(예를 들면, 경구), 비경구적 또는 국부적인 투여에 적합하고, 본 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기물질로서, 예를 들어, 물, 식물유, 벤질알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토오즈 또는 전분 등의 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 바셀린이 있다. 장내 투여에 사용되는 제형에는 정제, 제피정, 캅셀제, 시럽제, 쥬스, 드롭제 또는 좌제가 있으며, 비경구 투여에 사용되는 제형으로는 용액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액제 및 현탁액제, 에멀젼 또는 이식제가 있으며, 국부 투여에 사용되는 제형은 연고제, 크림제 또는 산제가 있다. 본 발명의 신규화합물은 또한 동결건조될 수 있으며, 얻어진 동결 건조물은 예를 들어, 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
상기 제제는 멸균 처리할 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제와 같은 보조제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 향료(aromatizer)를 함유할 수 있다. 필요시, 하나 이상의 다른 활성 성분, 예를 들면 하나 이상의 비타민을 더욱 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 인간 또는 동물의 치료 및 질병 퇴치에 사용할 수 있다. 이들은 신경 긴장, 우울증, 불안증, 정신분열증, 위장관 장애, 메스꺼움, 지발성 운동이상증, 파킨슨씨병 및/또는 정신질환과 같은 중추 신경계 질환, 및 고혈압 치료(예를 들면 α-메틸도파를 사용) 후 부작용의 치료에 적합하다. 또한, 이 화합물은, 내분비학 및 부인과 의학, 예를 들어 선단 비대증, 성선기능저하증, 이차적 무월경, 월경전 증후, 바람직하지 못한 산욕기 유즙분비의 치료에 사용할 수 있으며, 뇌질환 예방 및 치료(예를 들어, 편두통), 특히 맥각 알칼로이드와 유사하게 노인병의 치료에 사용할 수 있다.
이들은 특히 졸중 및 뇌 국소빈혈과 같은 뇌경색(뇌일혈)의 후유증 치료 및 뇌와 척수 외상의 치료에 사용될 수 있다.
그러나, 이들은 또한 불안완화제, 항우울제, 항정신병제용 약제학적 활성 화합물 및/또는 강박 장애(OCD), 수면 장애, 지발성 운동이상증, 학습 장애, 나이-의존성 기억 장애, 병적 기아와 같은 식욕 장애 및/또는 성기능장애에 효과적인 약제학적 활성 화합물로 적합하다.
그러나, 본 발명에 따른 물질은, 바람직하기는 투여 용량 단위당 약 0.2 내지 500mg, 특히 0.2 내지 50mg의 투여량으로, 시판중인 제품과 유사하게[예를 들면, 브로모크립틴, 디히드로-에르고코닌(dihydroergocornine)] 투여하는 것이 바람직하다. 1일 투여 용량은 체중 1kg당 약 0.001 내지 10mg의 범위가 바람직하다. 저용량 투여시 투여 용량 단위당 약 0.2 내지 500mg, 특히 0.2 내지 50mg 범위이다. 저용량 투여(투여 용량 단위당 약 0.2 내지 1mg; 체중 1kg 당 약 0.001 내지 0.005mg)는 특히 편두통 약물로 사용하기에 적합하다. 다른 증상에는 투여 용량 단위당 투여 용량 10 내지 50mg이 바람직하다. 그러나, 각 환자의 특정 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 투여된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여시간 및 경로, 및 배설속도, 배합 약제 및 치료할 특정 질병의 경중에 따라 달라진다. 경구투여가 바람직하다.
상기 및 하기에서 온도는 "℃"이다. 다음 실시예에서, "통상의 반응 마무리"란: 필요한 경우, 물을 가하고, 필요한 경우, 최종 생성물의 구성에 따라 혼합물을 pH 2 내지 10으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 추출액을 분리하고, 유기상을 황산 나트륨으로 건조, 여과 및 증발시키고, 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하거나 결정화하여 정제하는 것이다. Rf값은 실리카겔 상에서 박막 크로마토그래피하여 얻었다. M+ + 1 값은 FAB-MS(가속 원자 충격 질량 분광분석법)으로 측정하였다.
실시예 1
0.79g(0.003몰)의 4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)피페라진[예를 들어, N,N-비스(2-클로로에틸)아민을 4-아미노-2-옥소-2H-1-벤조피란과 반응시켜 수득]과 0.80g(0.003몰)의 3-(4-클로로-부틸)-5-시아노인돌[3-(4-클로로부타노일)인돌-5-카르보니트릴의 환원으로 제조될 수 있음]을 100ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 0.50ml(0.004몰)의 트리에틸아민 및 1.20ml(0.007몰)의 에틸디이소프로필아민을 가하고, 이 혼합물을 증기조에서 밤새 교반한다. 통상의 반응 마무리 후, 3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-5-카르보니트릴, 디히드로-클로라이드(m.p. 284-285°)를 얻었다.
유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌,
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}-5-플루오로인돌,
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}-5-클로로인돌,
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}-5-메톡시인돌,
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}-5-에톡시인돌,
메틸 3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-5-카르복실레이트,
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}-6-플루오로인돌,
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}-6-클로로인돌,
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}-6-메톡시인돌,
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}-6-에톡시인돌,
메틸 3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-6-카르복실레이트,
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-6-카르보니트릴.
실시예 2
8.3g(0.031몰)의 4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)피페라진, 하이드로클로라이드(실시예 1에서와 같이 제조), 7.70g(0.033몰)의 3-(4-클로로부틸)-5-시아노인돌(실시예 1에서와 같이 제조), 6.7g(0.066몰)의 트리에틸아민, 11.3ml(0.066몰)의 에틸디이소프로필아민 및 55ml의 1-메틸-2-피롤리돈 혼합물을 조의 온도 120 내지 130°에서 밤새 교반하였다. 이어서, 현탁액을 냉수 4l에서 교반하고, 비교적 장시간동안 교반 후, 디하이드로클로라이드(m.p. 282-284°)로서 결정성 3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일) -1-피페라진일]부틸}인돌-5-카르보니트릴(m.p. 135-137°)을 얻었다.
유사하게 하기 화합물을 제조하였다.
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌,
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-5-카르보니트릴, 모노하이드로클로라이드, m.p. 287-290°,
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}-5-메톡시인돌,
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}-5-에톡시인돌,
메틸 3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-5-카르복실레이트,
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}-6-메톡시인돌,
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}-6-에톡시인돌,
메틸 3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-6-카르복실레이트,
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-6-카르보니트릴.
실시예 3
5.10g(0.017몰)의 4-(5-플루오로-인돌-3-일)부틸 메탄술포네이트[4-(5-플루오로인돌-3-일)부탄올(4-(5-플루오로-인돌-3-일)부탄산을, THF 중에서 Japp-Klingemann 반응과 유사하게 제조할 수 있는 리튬 알루미늄 하이드라이드 환원에 의해 수득)을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 수득], 4.0g(0.015몰)의 4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)피페라진, 염산염(실시예 1에서와 같이 수득), 200ml의 아세토니트릴 및 10.0ml의 트리에틸아민 혼합물을 증기조에서 30 시간동안 교반하면서 반응시켰다. 통상의 반응 마무리 후, 3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]부틸}-5-플루오로인돌, 하이드로클로라이드, m.p. 293-295°을 얻었다.
유사하게 하기 화합물을 얻었다.
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}-5-클로로인돌,
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}-5-플루오로인돌,
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}-6-클로로인돌,
3-{4-[4-(7-히드록시-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌,
3-{4-[4-(7-히드록시-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}-5-플루오로인돌,
3-{4-[4-(7-히드록시-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}-6-플루오로인돌,
3-{4-[4-(7-히드록시-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}-5-클로로인돌,
3-{4-[4-(7-히드록시-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}-6-클로로인돌.
실시예 4
0.0098몰의 4-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)부틸 메탄술포네이트(실시예 3에서와 같이 제조) 및 0.0097몰의 4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)피페라진 혼합물을 스팀조에서 아세토니트릴 중에 약 96시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 통상의 방법으로 반응 마무리를 하고 정제하였다. 이를 통하여, 메틸 3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-5-카르복실레이트를 얻었다.
유사하게 하기 화합물을 얻었다.
메틸 3-{4-[4-(7-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-5-카르복실레이트
메틸 3-{4-[4-(7-메톡시-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-5-카르복실레이트
메틸 3-{4-[4-(7-플루오로-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-5-카르복실레이트
메틸 3-{4-[4-(7-클로로-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-5-카르복실레이트
메틸 3-{4-[4-(7-시아노-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-5-카르복실레이트
메틸 3-{4-[4-(7-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-5-카르복실레이트
메틸 3-{4-[4-(7-메톡시-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-5-카르복실레이트
메틸 3-{4-[4-(7-플루오로-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-5-카르복실레이트
메틸 3-{4-[4-(7-클로로-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-5-카르복실레이트
메틸 3-{4-[4-(7-시아노-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-5-카르복실레이트
메틸 3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-6-카르복실레이트
메틸 3-{4-[4-(7-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-6-카르복실레이트
메틸 3-{4-[4-(7-메톡시-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-6-카르복실레이트
메틸 3-{4-[4-(7-플루오로-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-6-카르복실레이트
메틸 3-{4-[4-(7-클로로-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-6-카르복실레이트
메틸 3-{4-[4-(7-시아노-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-6-카르복실레이트
메틸 3-{4-[4-(7-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-6-카르복실레이트
메틸 3-{4-[4-(7-메톡시-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-6-카르복실레이트
메틸 3-{4-[4-(7-플루오로-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-6-카르복실레이트
메틸 3-{4-[4-(7-클로로-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-6-카르복실레이트
메틸 3-{4-[4-(7-시아노-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-6-카르복실레이트
실시예 5
1.8g의 메틸 3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-5-카르복실레이트를 100ml의 2N 에탄올성 KOH과 함께 30분동안 끓이고 통상의 방법으로 반응마무리하여, 3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-5-카르복실산을 얻었다.
유사하게 하기 화합물을 얻었다.
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-6-카르복실산
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-5-카르복실산
3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-6-카르복실산
3-{4-[4-(7-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-5-카르복실산
3-{4-[4-(7-메톡시-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-5-카르복실산
3-{4-[4-(7-플루오로-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-5-카르복실산
3-{4-[4-(7-클로로-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-5-카르복실산
3-{4-[4-(7-시아노-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-5-카르복실산
3-{4-[4-(7-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-5-카르복실산
3-{4-[4-(7-메톡시-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-5-카르복실산
3-{4-[4-(7-플루오로-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-5-카르복실산
3-{4-[4-(7-클로로-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-5-카르복실산
3-{4-[4-(7-시아노-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-5-카르복실산
3-{4-[4-(7-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-6-카르복실산
3-{4-[4-(7-메톡시-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-6-카르복실산
3-{4-[4-(7-플루오로-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-6-카르복실산
3-{4-[4-(7-클로로-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-6-카르복실산
3-{4-[4-(7-시아노-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-6-카르복실산
3-{4-[4-(7-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-6-카르복실산
3-{4-[4-(7-메톡시-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-6-카르복실산
3-{4-[4-(7-플루오로-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-6-카르복실산
3-{4-[4-(7-클로로-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-6-카르복실산
3-{4-[4-(7-시아노-2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]-부틸}인돌-6-카르복실산
다음 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 I의 활성 화합물 100g과 제이인산나트륨 5g을 이차증류수 3ℓ중에 녹인 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH6.5로 조절하고, 멸균여과하여 주사용 바이알에 충전하고, 동결건조하고, 멸균 상태에서 밀봉하였다. 각 바이알은 활성 성분 5mg을 함유한다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 화합물 20g을 콩 레시틴 100g과 코코아 버터 1400g과 함께 용융시키고, 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시켰다. 각 좌제는 활성 성분을 20mg을 함유한다.
실시예 C: 액제
화학식 I의 활성 화합물 1g, NaH2PO4 x 2H2O 9.38g, NaH2PO4 x 12H2O 28.48g 그리고 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖ 중에 녹여 액제를 제조하였다. 이 액제를 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 맞춘후, 방사선에 의해 멸균처리하였다. 이 액제는 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
화학식 I의 활성 화합물 500mg을 무균조건하에서 바셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조하였다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg과 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 통상적 방법으로 정제화하여, 각 정제가 활성 화합물 10mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게 정제를 제조한 후, 수크로오스, 감자전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제와 함께 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조하였다.
실시예 G: 캅셀제
화학식 I의 활성 화합물 2kg을, 각 캅셀이 활성 화합물 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전하였다.
실시예 H: 앰플
화학식 I의 활성 화합물 1kg을 이차증류수 60ℓ중에 녹인 용액을 앰플에 충전하고, 멸균조건하에서 동결건조하고, 무균 조건하에 밀봉하였다. 앰플은 활성 화합물을 10mg 함유한다.

Claims (7)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (단, 상기 식에서,
    R1은 비치환 또는, Hal, CN, A, AO, OH, CONH2, CONHA, CONA2, COOH, COOA, CH2OH, CH2OA, CH2NH2, CH2NHA 또는 CH2NA2로 일- 또는 이치환되어 있는 인돌-3-일 라디칼이고,
    R2는 비치환 또는, A, AO, OH, Hal, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, COA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2OH, CH2OA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NA2, COOH 또는 COOA로 일- 또는 이치환되어 있는 2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일 또는 2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    A는 F 또는 Cl 원자 1 내지 5개로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬이고,
    m은 2, 3 또는 4이다.)
    및 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
  2. 제 1항에 따른 하기 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
    a) 3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-5-카르보니트릴;
    b) 3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일]부틸}-5-플루오로인돌;
    c) 3-{4-[4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피페라진일]부틸}인돌-5-카르보니트릴
  3. 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    (단, 상기 식에서, R2는 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미이다.)
    을 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    R1-(CH2)m-(CO)k-L
    (단, 상기 식에서, L은 Cl, Br, I, OH, OCOA, OCOPh, OSO2A 또는 OSO2Ar[여기서, Ar은 페닐 또는 톨릴이고, A는 알킬] 이고,
    R1, m 및 k는 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미이다.)
    과 반응시키거나,
    환원제 NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3의 존재하에 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    R1-(CH2)m-1-CHO
    (단, 상기 식에서, R1은 m은 제 1 항에서 정의된 것과 동일한 의미이다.)을 화학식 II의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 피페라진 유도체 및 이의 염의 제조 방법.
  4. 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을, 하나 또는 복수개의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께, 적당한 제형으로 만드는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조 방법.
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  6. 삭제
  7. 삭제
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