KR100361950B1 - 3-인돌릴피페리딘 - Google Patents

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Abstract

일반식( I )의 3-인돌릴피페리딘 :
(상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4는 각각 상호 독립적으로 H, A, OH, OA, F, Cl, Br, I, CN, CF3, COOH, CONH2, CONHA, CONA2또는 COOA, 또는
R1및 R2또한 R3및 R4는 각 경우 함께 또한 메틸렌디옥시이고,
R5는 H 또는 OH이고,
R6는 H 또는
R5및 R6는 함께 또한 결합이고,
A는 탄소수 1 내지 6을 가지는 알킬기이고, 그리고
n은 2, 3, 4, 5 또는 6이다.) 및 이들 생리학적으로 허용되는 염은 중추신경계, 특히 도파민 효능 또는 도파민-길항작용을 나타낸다.

Description

3-인돌릴피페리딘
본 발명은 다음 일반식( I )의 3-인돌릴피페리딘 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
(상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4는 각각 상호 독립적으로 H, A, OH, OA, F, Cl, Br, I, CN, CF3, COOH, CONH2, CONHA, CONA2또는 COOA, 또는
R1및 R2또한 R3및 R4는 각 경우에 함께 또한 메틸렌디옥시이고,
R5는 H 또는 OH이고,
R6는 H, 또는
R5및 R6는 함께 또한 결합이고,
A는 탄소수 1 내지 6을 가지는 알킬기이고,
n은 2, 3, 4, 5 또는 6이다.)
본 발명의 목적은 약품의 제조에 사용될 수 있는 새로운 화합물을 찾아내는데 있다.
일반식( I )의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용될 수 있는 산부가염은 가치있는 약학적 성질을 가진다는 것을 알게되었다. 특히, 이들은 세로토닌 효능제 및 길항제로서 신경중추계에 대해 활성을 갖는다. 이들은 세로토닌 리간드가 뇌의 해마상 융기수용체에 결합하는 것을 억제한다[Cossery 등의 European J. Pharmacol. 140(1987), 143-155]. 또한 이들은 선조체에 DOPA가 축적되는 것을 개선하며 그리고 핵 봉선에 5-HTP가 축적되는 것을 개선한다(Seyfried 등 유럽 J. Pharmacol, 160(1989), 31-41]. 이들은 또한 진통효과와 저혈압 효과를 나타내기 때문에, 카테터를 삽입한, 의식이 있는 자발적 고혈압 쥐(종속 : SHR/오카모토/NIH-MO-CHB-Kisslegg; 방법 : Weeks and Jones, Proc, Soc. Exptl. Biol. Med. 104(1960), 646-648]의 경우, 이 화합물을 경구투여한 후에 직접적으로 측정된 혈압은 저하되었다. 또한, 이들은 발작 및 뇌의 국소 빈혈과 같은 뇌경색(뇌일혈)의 후유증의 예방과 제어에 유용하고, 그리고 신경이완 및 파킨슨병의 추체외로 운동 부작용을 치료하는데도 유용하다.
따라서, 일반식( I )의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 산부가염은불안 완화제, 항우울제 및/또는 항고혈압제용의 활성성분으로서 사용될 수 있으며, 그리고 또한 다른 약학적 활성성분을 제조하기 위한 중간물질로서 사용될 수 있다.
본 발명은 일반식( I )의 인돌 유도체 및 이들의 생리학적으로 허용될 수 있는 산부가염에 관한 것이다.
라디칼 A는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬, 특히 탄소수 1 또는 2, 바람직하게는 메틸 및 또한 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸이다. OA는 바람직하게는 메톡시 및 또한 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2차-부톡시 또는 3차-부톡시이다. NHA는 바람직하게는 메틸아미노 및 또한 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, 2차-부틸아미노 또는 3차-부틸아미노이다. NA2는 바람직하게는 디메틸아미노 및 또한 N-에틸-N-메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디이소프로필아미노 또는 디-n-부틸아미노이다.
이들로부터 생성되는 CO-NHA는 특히 바람직하게는 N-메틸카르바모일 또는 N-에틸카르바모일이고, CO-NA2는 바람직하게는 N,N-디메틸카르바모일 또는 N,N-디에틸카르바모일이다.
인돌 라디칼은 비치환되거나 또는 일치환 또는 이치환된다. 일치환이 바람직하고, 치환체는 5-위치에 존재하는 것이 바람직하나, 그러나 또한 2-, 4-, 6- 또는 7-위치에 존재할 수도 있다. 만약 양 인돌-3-일 라디칼이 치환되는 경우에는, 각 치환체는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 두 인돌 라디칼 내의 치환체의 수는 서로 상이할 수 있다.
인돌릴 라디칼 상의 바람직한 치환체 R1, R2, R3및 R4는, 예를 들면, CO2H, CO2CH3, OCH3, OH, O-CH2-O, F, CN 또는 CONH2이다.
인돌 시스템이 2-위치에서 치환되는 경우에는 그 위치에서 A로 치환되는 것이 특히 바람직하다.
변수 n은 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있으나, 바람직하게는 n은 3 또는 4이다.
R5및 R6는 바람직하게는 각기 수소이나, 그러나 또한 함께 결합일 수도 있다.
따라서, 본 발명은 특히 상기한 하나 이상의 라디칼이 상기에서 바람직한 것으로 정의된 라디칼 중 하나를 가지는 일반식( I )의 화합물에 관한 것이다. 본 화합물의 바람직한 몇개의 그룹은 일반식( I )에 상응하고 더욱 상세히 기술되지 않은 라디칼은 일반식( I )에서 정의한 것과 같으나, 단 이들 일반식 중 언급되는 라디칼이 다음에서 정의되는 바와 같은 하기한 일반식 ( Ia) 내지 ( Ih)로 표시될 수 있는 화합물이다 :
( Ia)에서, R2및 R4는 수소이고, R1및 R3은 동일하며, 각기 인돌 라디칼의 5-위치에 존재하고;
( Ib)에서, R2및 R4는 수소이고, 그리고 R1및 R3은 각기 COOH, COOA, CONH2,CONHA, CONA2또는 CN이며, 그리고 각각 인돌 라디칼의 5-위치에 존재하고;
( Ic)에서, R2및 R4는 수소이고, 그리고 R1및 R3은 각기 OH, OA, F, Cl, Br, I 또는 CF3이며, 그리고 각각 인돌 라디칼의 5-위치에 존재하고;
( Id)에서, R1및 R2그리고 또한 R3및 R4는 각기 함께 메틸렌디옥시이고;
( Ie)에서, R2, R4, R5및 R6은 각기 수소이고;
( If)에서, R2및 R4는 수소이고, R5및 R6는 함께 결합이고;
( Ig)에서, R2, R4, R5및 R6은 각기 수소이고, R1및 R3은 동일하며, 그리고 F, CN, OA 또는 CONH2이고;
( Ih)에서, R2, R4, R5및 R6는 각기 H이고, R1및 R3는 서로 상이하며 각기 H, COOH, COOA, OCH3, OH, CN, CONH2, CONA2또는 CONHA이고,
( Ii)에서, R1및/또는 R3은 A, 특히 메틸이고, 그리고 인돌 라디칼의 2-위치에 존재한다.
그렇지만 특히 바람직한 화합물은 일반식 ( Ia) 내지 ( Ik) 및 일반식( I )에 대응하나 추가로 n이 2, 3 또는 4인 일반식 ( Ik) 및 ( Iak) 내지 ( Ihk)의 화합물이다.
더욱이, 본 발명은 일반식( I )의 피페리딘 유도체 및 이들 염을 제조하는방법에 있어서, 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 :
(상기 식에서,
X1은 X 또는 NH2이고,
X는 Cl, Br, I, OH 또는 반응기를 형성하기 위해 기능적으로 변형된 OH기이고,
R1, R2및 n은 상기한 바와 같다.)을
다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나,
(상기 식에서,
X2및 X3는 같거나 또는 상이할 수 있으며, X1=NH2인 경우 각각 X이거나 또는 다른 경우에는 함께 NH이고,
R3및 R4는 상기한 바와 같다.),
또는 다음 일반식(IV)의 화합물 :
(상기 식에서,
R1, R2및 n은 상기한 바와 같다)을 다음 일반식(V)의 인돌과 반응시키거나,
(상기 식에서,
R3및 R4는 상기한 바와 같다);
또는 R5가 OH이고, R6가 수소인 일반식( I )의 화합물을 탈수에 의해 일반식( I )의 다른 화합물로 전환시키거나,
또는 하나 이상의 수소원자가 하나 이상의 환원성기 및/또는 하나 이상의 부가적 C-C 및/또는 C-N 결합으로 치환된 것 이외의 일반식( I )을 가지는 화합물을 환원제로 처리하거나,
또는 하나 이상의 수소원자가 하나 이상의 가용매분해성 기로 치환된 것 이외의 일반식( I )을 가지는 화합물을 가용매분해제로 처리하거나,
및/또는 R1, R2, R3및/또는 R4가 에스테르화, 가수분해, 에테르화, 에테르절단, 완전 또는 부분가수분해 또는 알킬화에 의해 다른 라디칼(들) R1, R2, R3및/또는 R4로 전환시키거나,
및/또는 생성된 일반식( I )의 염기 또는 산을 산 또는 염기로 처리하여 이들 염중의 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법에 관한 것이다.
일반식( I )의 화합물은 이 이외로 문헌[예를 들면, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; J. March, Adv. Org. Chem., 3rd Ed. J. Wiley & Sons (1985) 등의 표준 작업서] 등에 기술된 본질적으로 공지된 방법, 즉, 본 반응에 적합하고, 공지된 반응조건하에서 제조된다. 또한, 본 명세서에 더 상세히 언급하지 않았으나 본질적으로 공지된 변형방법을 사용하여 제조할 수도 있다.
필요시, 특허청구된 방법에서 사용되는 출발물질은 또한 동일반응계내에서 형성시키고 반응혼합물로부터 분리하지 않고, 즉시 더 반응시켜 일반식( I )의 화합물을 얻을 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 인돌 유도체에서, X1은 바람직하게는 X이다. 따라서, 일반식(Ⅱ)의 화합물에서, X2및 X3는 함께 바람직하게는 NH이다. 라디칼 X는 바람직하게는 Cl 또는 Br이나, 또한 I, OH 또는 반응기를 형성하도록 기능적으로 변형된 OH 기, 특히 탄소수 1∼6을 가지는 알킬술포닐옥시(예를 들면, 메탄술포닐옥시) 또는 탄소수 6∼10을 가지는 아릴술포닐옥시(예를 들면, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 나프탈렌-1- 또는 -2-술포닐옥시)일 수 있다.
따라서, 일반식( I )의 인돌 유도체는 특히 X2및 X3가 함께 NH기인 3-피페리드-4-일-인돌(이후 (Ⅲa)로서 표시한다)과 3-(클로로알킬)- 또는 3-(브로모알킬)인돌을 반응시켜 얻을 수 있다.
일반식(Ⅱ) 및 특히 (Ⅲ)의 화합물중 어떤 것은 공지되어 있으며; 공지되지 않은 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물은 공지된 화합물과 유사하게 용이하게 제조할 수 있다.
Ind은 항상 R1및 R2또는 R3및 R4로 치환된 인돌-3-일 라디칼인, 일반식 Ind-CnH2n-OH의 일차 알코올은 예를 들면 적합한 카르복시산 또는 이들 에스테르를 환원하여 수득될 수 있다. 티오닐 클로라이드, 하이드로겐브로마이드, 포스포로스 트리브로마이드 또는 이와 유사한 할로겐화 화합물로 처리하면 일반식 Ind-CnH2n-Hal의 대응 할로겐화물이 생성된다(Hal : Br, Cl). 대응되는 술포닐옥시 화합물은 알콜인 Ind-CnH2n-OH를 적합한 술포닐클로라이드와 반응시켜 얻을 수 있다.
일반식( I )의 요오드 화합물인 Ind-CnH2n-I는 예를 들면, 적합한 p-톨루엔술폰산 에스테르와 요오드화칼륨을 반응시켜 얻을 수 있다. 일반식 Ind-CnH2n-NH2인 아민은, 예를 들면 칼륨프탈이미드와 할로겐화물로부터, 또는 적합한 니트릴의 환원에 의해 제조될 수 있다.
퍼페라진 유도체 (Ⅲa)는 대부분 공지되어 있으며, 예를 들면, 라디칼 R3및/또는 R4에 의해 임의로 치환된 인돌과 본질적으로 공지된 통상의 아미노 보호기로 1-위치가 보호된 4-피페리디논을 반응시켜 얻을 수 있다. 바람직하게는, 이들 반응은 촉매, 예를 들면, 산의 작용하에서 수행된다. 생성물은 이어서, 보호기를 제거한 후, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 직접 반응시키거나 또는 미리 1,2,5,6-테트라히드로피리딘 유도체로 탈수하고 이어서 추가로 수소화한다.
화합물(Ⅱ)과 (Ⅲ)의 반응은 인돌의 친전자 치환에 대해 문헌에서 공지된 것과 같은 방법에 따라 진행된다. 반응 성분들은, 필요한 경우에는, 밀폐된 관 또는 고압솥내에서 용매 부재하에 함께 반응시킬 수 있다. 그러나, 각 화합물을 불활성 용매 존재하에 반응시키는 것이 바람직하다. 바람직한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-부탄올과 같은 알코올; 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸 피롤리돈과 같은 아미드; 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴등 또는 요망될 경우에는, 이들 용매 상호간의 혼합물 또는 물과의 혼합물이다.
반응시간은 사용되는 조건에 따라 수분 내지 14일이며, 반응온도는 약 0 내지 150°, 통상으로는 20 내지 130°이다.
어느 경우에는, 산결합제, 예를 들면, 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 약산의 다른 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염,바람직하게는 칼륨, 나트륨 또는 칼슘염을 첨가하거나 또는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기염기를 첨가하는 것이 반응에 유리할 수 있다. 다른 경우에서는, 산, 바람직하게는 예를 들면, HCl과 같은 무기산을 촉매량 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
또한, 일반식(Ⅴ)의 인돌유도체와 일반식(Ⅳ)의 화합물을 반응시킴으로써 일반식( I )의 화합물을 얻을 수 있다.
일반식(Ⅳ) 그리고 특히, 일반식(Ⅴ)의 화합물중 어떤 화합물은 공지되어 있으며, 공지되지 않은 화합물은 공지된 화합물과 유사하게 용이하게 제조할 수 있다. 따라서, 일반식(Ⅳ)의 화합물은 할로겐으로 바람직하게는 염소 또는 브롬인, 1,5-디할로펜탄-3-온을 Ind-CnH2n-NH2과 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 4-피페리돈과 Ind-CnH2n-Cl, Ind-CnH2n-Br 또는 Ind-CnH2n-I를 반응시켜 (Ⅳ) 형태의 화합물을 얻을 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 인돌은 본질적으로 공지된 방법, 예를 들면 휘셔 인돌합성법과 같은 인돌합성에 여러가지 가능한 방법으로 제조될 수 있다.
화합물(Ⅳ)와 (Ⅴ)의 반응은 친전자성 반응 성분과 앤아민의 반응에 관한 문헌으로부터 공지된 방법에 따라 진행된다. 반응성분들은 용매 부재하에, 경우에 따라 밀폐된 관 또는 고압솥에서, 상압 또는 고압하에서, 예를 들면 압력을 증가시키기 위해 N2와 같은 불활성 가스를 첨가하여 서로 직접 반응시킬 수 있다. 그러나, 화합물들을 불활성 용매 존재하에 반응시키는 것도 또한 가능하다. 적합한 용매는(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 반응에서 이미 언급한 용매이다.
선택된 반응조건에 따라서, 최적 반응시간은 수분 내지 14일이고, 반응온도는 약 0°내지 150°이며, 통상은 20°내지 130°이다.
또한, 일반식( I )의 화합물은 환원제로 수소원자가 하나 이상의 환원성기 및/또는 하나 이상의 추가의 C-C 및/또는 C-N 결합으로 치환된 전구물질을, 바람직하게는 -80°내지 +250°의 온도에서, 하나 이상의 불활성 용매 존재하에 처리하여 수득할 수 있다.
환원성기(수소에 의해 치환될 수 있는 기)는 특히, 카르보닐기중의 산소, 히드록실, 아릴술포닐옥시(예를 들어, p-톨루엔술포닐옥시), N-벤젠술포닐, N-벤질또는 O-벤질이다.
원칙적으로 상기한 기 또는 부가결합 단지 하나만을 함유하는 화합물, 또는 상기한 기 또는 부가결합 두개 이상이 서로 인접하여 함유하는 화합물은 환원에 의해 일반식( I )의 화합물로 전환될 수 있으며, 출발화합물 중에 존재하는 인돌 라디칼에서 치환체를 동시에 환원할 수도 있다. 이는 발생기 수소 또는 착금속 수소화물을 사용하여 또는 울프-키스너 환원방법에 의해 또는 전이금속 촉매 존재하에 수소 가스로 환원하여 바람직하게 수행된다.
환원에 바람직한 출발물질은 다음 일반식(VI)을 갖는다 :
(상기 식에서,
R7및 R8은 수소 또는, 예를 들면, 아릴술포닐기 및/또는 벤질기이고,
L은 CnH2n또는 이 라디칼에 대응하는 사슬이고, 그러나 여기서 하나 이상의 -CH2- 는 -CO-로 치환되며,
R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 상기한 바와 같고, 그러나
R7및 R8은 동시에 수소이고, L은 CnH2n이 될 수 없다.
일반식(Ⅵ)의 화합물에서, L은 바람직하게는 -CO(CH2)n-2-CO-[특히 -COCO-, -COCH2CO-, -CO(CH2)2-CO-, -CO-(CH2)3-CO-], -(CH2)n-1-CO-[특히 -CH2-CO-, -CH2CH2-CO-, -(CH2)3-CO- 또는 -(CH2)4-CO-]이고, 또한 예를 들면 -CO-CH2CH2-, -CO(CH2)3-, -CH2-CO-CH2CH2-, CH2CH2-CO-CH2-, CO-(CH2)4-, -CH2-CO-(CH2)3-, -CH2CH2-CO-CH2CH2- 또는 -(CH2)3-CO-CH2- 이다.
일반식(Ⅵ)의 화합물은, 예를 들면 1-위치가 미리 임의로 치환된, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물 :
(상기 식에서,
R1, R2, R7, L 및 X1은 상기한 바와 같다.)
과, 화합물(Ⅲ)와 (Ⅱ)의 반응에서 언급된 조건하에 반응시켜 제조할 수 있다.
발생기 수소가 환원제로서 사용되는 경우에는 이것은, 예를 들면 약산 또는 염기로 금속을 처리하여 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물 용액과 아연의 혼합물 또는 아세트산과 철의 혼합물을 사용할 수 있다. 또한, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아밀 또는 이소아밀 알코올 또는 페놀과 같은 알코올 중의 나트륨 또는 다른 알칼리 금속을 사용하는 것도 적합하다. 또한, 필요한 경우에, 에탄올이 첨가된 수성 알칼리 용액중의 알루미늄-니켈 합금을 사용하는 것도 가능하다. 또한 알콜수용액 또는 수용액중의 나트륨 아말감 또는 알루미늄 아말감은 발생기 수소를 생성시키는데 적합하다. 본 반응은 이질상으로 수행될 수 있으며, 이 경우에 수상 및 벤젠 또는 톨루엔상을 사용하는 것이 편리하다.
특히 유익하게 사용될 수 있는 다른 환원제는 LiAlH4, NaBH4, 디이소부틸알루미늄 수소화물 또는 NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2와 같은 착금속 수소화물 그리고 디보란이고, 요망되는 경우에는 BF3, AlCl3또는 LiBr와 같은 촉매가 첨가된다. 본 목적에 적합한 용매는, 특히, 디에틸에테르, 디-n-부틸에테르, THF, 디옥산, 디글림 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르, 및 벤젠과 같은 탄화수소이다. NaBH4로 환원하는데 적합한 용매는 메탄을 또는 에탄올과 같은 일차 알코올 그리고 물 및 알코올 수용액이다. 이들 방법에 의한 환원은 -80°내지 +150°, 특히 약 0 내지 약 100°의 온도에서 바람직하게 수행된다.
산아미드 중의 -CO기(예를 들면, L이 -(CH2)n-1-CO기인 일반식(Ⅵ)의 것)의 CH2기로의 환원은 THF중에서 LiAlH4로 약 0 내지 66°온도에서 특히 유익하게 수행될 수 있다. 인돌 고리의 1-위치에 있는 아릴술포닐 보호기는 환원에 의해 동시에 제거될 수 있다. N-벤질기는 액체 암모니아 중의 나트륨으로 환원에 의해 제거될 수 있다.
또한, 울프-키스너 방법에 의해 하나 이상의 카르보닐기를 CH2기로 환원할 수 있으며, 예를 들면 가압하, 약 150 내지 250°의 온도에서 무수에탄올 중의 무수히드라진으로 처리하여 환원할 수 있다. 나트륨 알콜레이트가 촉매로서 유리하게 사용된다. 또한 환원은 수산화나트륨과 같은 알칼리 존재하에 디에틸렌글리콜 또는 트리에틸렌글리콜과 같은 고비점 수-혼화성 용매중에서 히드라진 수화물과 반응시킴으로써 후앙-민론 방법에 따라 변환할 수도 있다. 반응혼합물은 통상 약 3∼4시간 동안 끓인다. 물을 증류 제거하고 그리고 생성된 히드라존은 약 200°이상의 온도에서 분해된다. 또한 울프-키스너 환원은 실온에서 디메틸술폭시드 중에서 히드라진으로 실시할 수 있다.
더욱이, 예를 들면 라니 니켈 또는 Pd와 같은 전이금속 촉매작용하에서 H2 가스를 사용함으로써 환원할 수도 있다. 이 방법으로, 예를 들면 Cl, Br, I, SH 또는 어느 경우에는, OH기 까지도 수소에 의해 치환될 수 있다. 니트로기는 메탄올중에서 Pd/H2로 촉매적 수소화에 의해 NH2기로 전환할 수도 있다.
하나 이상의 H 원자가 하나 이상의 가용매 분해성기로 대체된 것 이외는 일반식( I )을 가지는 화합물은 가용매분해, 특히 가수분해되어 일반식( I )의 화합물을 형성할 수 있다.
가용매분해를 위한 출발물질은, 예를 들면, 하나 이상의 H 원자가 하나 이상의 가용매분해성기로 대체된 것 이외는 일반식(Ⅱ)(X1=X)를 가지는 화합물과 화합물(Ⅲa)을 반응시켜 수득할 수 있다. 이와 같이, 특히, 1-아실인돌 유도체(인돌 라디칼의 1-위치에 이들이 아실기, 바람직하게는 알카노일, 메탄술포닐, 벤젠술포닐 또는 p-톨루엔술포닐과 같은 각기 탄소수 10 이하의 알킬술포닐 또는 아릴술포닐기를 함유하는 것 이외는 일반식( I )을 가진다)를 예를 들면, 산성 또는 바람직하게는 중성 또는 알칼리성 매질 중에서 0 내지 200°의 온도에서 가수분해시켜 인돌 고리의 1-위치가 치환되지 않은 대응되는 인돌 유도체를 생성시킬 수 있다. 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화칼슘, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 암모니아가 염기로서 편리하게 사용될 수 있다. 선택된 용매는 바람직하게는 물; 메탄을 또는 에탄올과 같은 저급알코올; THF 또는 디옥산과 같은 에테르; 테트라메틸렌술폰과 같은 술폰; 또는 이들의 혼합물, 특히 물을 함유하는 혼합물이다. 또한, 가수분해는 물만으로, 특히 비점에서 처리함으로써 간단히 수행될 수 있다.
일반식( I )의 화합물은 본질적으로 공지된 방법에 의해 일반식( I )의 다른 화합물로 더욱 전환될 수 있다.
인돌계가 예를 들어, COOA, CONH2, CONHA, CONA2로 치환된, 일반식( I )의 화합물은 적합한 카르복시인돌-3-일 화합물을 유도화하여 수득할 수 있다. 예를 들면, 본질적으로 공지된 방법 또는 많은 변형방법 중의 하나를 사용하여 적합한 알코올 또는 알콜레이트로 산 또는 이들의 반응성 유도체, 예를 들면, 산할로겐화물 또는 무수물을 에스테르화할 수 있다. 또한, 일차 또는 이차, 지방족 또는 시클릭 아민으로 산, 산할로겐화물 또는 에스테르를 아미드화할 수 있다. 펩티드 합성 조건하에서는 아민과 유리카르복실산을 반응시키는 것이 바람직하다. 이 반응은 탈수제 존재 하에, 예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드와 같은 카르보디이미드, 또는 프로판포스폰산 무수물[참조문헌 : Angew. Chem. 92, 129(1980)], 디페닐포스포릴아지드 또는 2-에톡시-N-에톡시-카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 존재하에, 불활성 용매, 예를 들면, 메틸렌클로라이드와 같은 할로겐화탄화수소; THF 또는 디옥산과 같은 에테르; DMF 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴 중에서, 약 -10°내지 40°, 바람직하게는 0 내지 30°의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.산 또는 아미드 대신에, 이들 물질의 반응성 유도체, 예를 들면, 중간 단계에서 보호기에 의해 반응성기가 봉쇄된 것을 반응에 사용할 수 있다. 또한 산은, 예를 들면, 1-히드록시벤즈트리아졸 또는 N-히드록시숙신이미드를 첨가하여, 동일 반응계내에서 편리하게 형성된 이들의 활성 에스테르 형태로 사용할 수도 있다.
또한 시아노 치환된 인돌-3-일 라디칼을 가수분해하여 카르복시-인돌-3-일 또는 카르브아미도-인돌-3-일 라디칼을 생성시킬 수 있다.
인돌 라디칼이 O-알킬로 일치환 또는 이치환된 일반식( I )의 화합물은 에테르 절단에 의해 대응되는 히드록시 유도체가 형성될 수 있다. 예를 들면, 톨루엔, THF 또는 디메틸술폭시드와 같은 에테르 중에서 디메틸술피드-보론 트리브로마이드 착물로 처리하여, 또는 피리딘 또는 아닐린 히드로할라이드, 바람직하게는 피리딘 히드로클로라이드와 약 150∼250°에서 용융하여 에테르기를 절단할 수 있다.
일반식( I )의 화합물은 임의로 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 제조시, 광학활성 출발물질이 사용된 경우에는 라세미체 또는 여타의 광학활성 형태로 수득될 수 있다. 요망되는 경우에는 수득된 라세미체는 본질적으로 공지된 방법에 의해 기계적으로 또는 화학적으로 그들의 광학 거울상 이성질체로 분할할 수 있다. 바람직하게는 부분입체 이성질체는 라세미체로부터 광학적으로 활성인 분할제와 반응시켜 형성된다. 적합한 분할제의 예로서는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디아세틸타르타르산, 캄포르술폰산, 만델산, 말레산 또는 락트산의 D 및 L형과 같은 광학적 활성산이다. 부분입체 이성질체의 상이한 형태는, 예를 들면, 분별 결정에 의해 본질적으로 공지된 방법으로 분할될 수 있으며, 일반식( I )의 광학적 활성화합물은 본질적으로 알려진 방법에 의해 부분입체 이성질체로부터 유리될 수 있다.
수득된 일반식( I )의 염기는 산을 사용하여 대응되는 산부가염으로 전환할 수 있다. 생리학적으로 허용되는 염을 만드는산이 본 반응에 적합하다. 이와같이, 황산, 염화수소산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르토인산과 같은 인산; 오르토인산과 같은 인산, 질산 및 술팜산과 같은 무기산, 그리고 유기산, 특히 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 2-페닐프로피온산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄술폰산 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노술폰산 및 나프탈렌디술폰산 그리고 라우릴술폰산과 같은 지방족, 지환족, 아르지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 일염기 또는 다염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산을 사용할 수 있다.
요망될 경우에는, 일반식( I )의 유리염기는 분자내에 다른 산기가 없는 조건에서 수산화 나트륨 또는 수산화칼륨 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 강염기로 처리하여 이들의 염으로부터 유리할 수 있다. 일반식( I )의 화합물이 유리산기를 가지는 경우에는 염은 염기로 처리하여 형성시킬 수도 있다. 적합한 염기는 알칼리금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물 또는 일차, 이차 또는 삼차아민 형태의 유기 염기이다.
또한, 본 발명은 특히 비화학적 경로에 의한 약학적 제형의 제조에 사용되는 일반식( I )의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.이 목적을 위하며, 이들은 하나 이상의 부형제 또는 보조제, 그리고 경우에 따라 하나 이상의 추가 활성성분과 혼합해서 적합한 투약형태로 만들 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 일반식( I )의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물, 특히 약학적 제형에 관한 것이다. 이들 제제는 인간 또는 가축용 약물로서 사용될 수 있다. 부형제로 가능한 것은 장관(예를 들면, 경구), 비경구 또는 국부 투여에 적합하고 그리고 본 새로운 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기물질이며, 이러한 부형제의 예로서는 물, 식물성 유, 벤질알코올, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 락토스 또는 전분과 같은 탄수화물, 스테아르산마그네슘, 탈크 및 석유젤리이다. 정제, 피복정제, 캡슐, 시럽, 쥬스, 드롭스 또는 좌약은 특히 장관 투여에 사용되고, 용액, 바람직하게는 유성 또는 수성용액, 그리고 현탁액, 유화액 또는 임플랜트는 비경구 투여에 사용되며, 그리고 연고, 크림 또는 분말은 국부 투여로 사용된다. 또한 본 발명의 새로운 화합물은 동결 건조될 수 있으며, 동결건조물은, 예를 들면, 주사용 제제를 만드는데에 사용될 수 있다.
상기한 제형은 살균할 수 있으며 및/또는 윤활제, 보존제, 안정제와 같은 보조제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충물질, 착색제, 맛 조정제 및/또는 방향제를 함유할 수 있다. 필요에 따라, 이들은 하나 이상의 추가활성성분, 예를 들면 하나 이상의 비타민을 또한 함유시킬 수 있다.
일반식( I )의 화합물 및 그들의 생리학적으로 허용되는 염은 인간 또는 동물을 치료하고 질병을 제어하는데 사용될 수 있다. 이들은 신경이완제의 추체외로운동부작용, 긴장, 우울증 및/또는 정신병과 같은 중추신경의 장애, 그리고 고혈압 치료시의 부작용(예를 들면, α -메틸-도파)을 처치하는데 사용될 수 있다. 또한, 이들 화합물은 내분비 계통 그리고 부인과에 사용될 수 있으며, 예를 들면, 선단비대증, 성기능 저하증, 이차 무월경, 월경전 증후군 그리고 바람직하지 못한 산욕 유즙분비의 치료적 처치에 사용될 수 있으며, 또한 대뇌장애(예를 들면 편두통)의 예방조치 및 치료, 특히 어느 맥각 알카로이드와 유사한 방법으로 노인병에서 그리고 뇌졸증 및 뇌 국소 빈혈과 같은 뇌 경색(뇌졸증)의 후유증 제어에 사용될 수 있다.
이들 처치에서, 본 발명의 물질은 통상적으로 공지된 시판제제, 예를 들면, 브로모크립틴, 디히드로에르고코르닌과 같이 유사하게, 바람직하게는 용량 단위당, 약 0.2 내지 500mg, 특히, 0.2 내지 50mg의 용량으로 투여된다. 1일 투여량은 바람직하게는 체중(kg)기준으로 약 0.001 내지 10mg 이다. 낮은 용량[용량 단위당 약 0.2 내지 1mg; 약 0.001 내지 0.005mg/체중 kg]은 항편두통 제제로서의 용도에 적합하며; 다른 증상에는 용량 단위당 10 내지 50mg의 용량이 바람직하다. 그러나 각 개별 환자의 특정 용량은 매우 광범위한 인자, 예를 들면, 사용된 특정화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 음식물, 투약시간 및 방법, 배설속도, 약물의 조합 그리고 치료중인 특정질병의 심각도에 따라 달라진다. 경구투여가 바람직하다.
다음 실시예에서, "통상 방법으로 마무리 작업한다"라는 뜻은 : 필요시 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하며, 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조및 여과하고, 여과액을 증발하고 잔류물은 실리카 겔상에서 크로마토그라피에 의해 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 말한다. 상기 및 하기에서 온도는 ℃이다.
실시예 1
3-(4-클로로부틸)-5-메톡시인돌 [4-클로로부티릴 클로라이드와 5-메톡시인돌의 반응에 의해 생성된 3-(4-클로로부티릴)-5-메톡시인돌을 이어서 디보란으로 환원시켜 얻을 수 있음.] 1.2g 및 4-(인돌-3-일)피페리딘[인돌과 N-BOC-4-피페리돈의 반응에 이어 탈수, 그리고 생성된 이중결합의 수소화, 및 보호기의 제거에 의해 얻을 수 있음.] 1.0g을 아세토니트릴 200㎖에 용해하고 이 혼합물을 실온에서 8시간 교반하였다. 통상의 방법으로 마무리 작업하여 3-[1-(4-(5-메톡시인돌-3-일)-부 틸)-4-피페리딜]인돌, 염산염, 융점. 138∼141° (분해)을 얻었다.
다음 각 화합물들을 유사하게 얻었다.
4-(5-메톡시인돌-3-일)피페리딘과 메틸3-(4-클로로부틸)인돌-5-카르복실레이트의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-5-메톡시인돌, 염산염, 융점. 222∼224° ;
4-(5-메톡시인돌-3-일)피페리딘과 3-(4-클로로부틸)인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-5-메톡시 인돌, 염산염, 융점. 213∼216° ;
4-(5,6-메틸렌디옥시인돌-3-일)피페리딘과 3-(4-클로로부틸)-5-메톡시인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(5-메톡시인돌-3-일)부틸-4-피페리딜]-5,6-메틸렌디옥시인돌, 염산염, 융점. 144∼146° ;
4-(5-메톡시인돌-3-일)피페리딘과 3-(4-클로로부틸)-5-메톡시인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(5-메톡시인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-5-메톡시인돌;
4-(3-인돌일)-피페리딘과 3-(4-클로로부틸)인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]인돌;
4-(5-히드록시인돌-3-일)피페리딘과 3-(4-클로로부틸)-5-메톡시인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(5-메톡시인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-5-히드록시인돌, 융점. 203∼204° ;
4-(5-카르바모일인돌-3-일)피페리딘과 3-(4-클로로부틸)-5-시아노인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(5-시아노인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복스아미드, 반수화물, 융점. 227∼228° ;
4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘과 3-(4-클로로부틸)-5-시아노인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(5-시아노인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-5-시아노인돌, 2수화물, 융점. 95∼101° ;
4-(5-카르바모일인돌-3-일)피페리딘과 3-(4-클로로부틸)-5-메톡시카르보닐인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]인돌-5-카르복스아미드, 수화물, 융점. 228∼231° ;
4-(5-카르바모일인돌-3-일)피페리딘과 3-(4-클로로부틸)인돌-5-카르복스아미드의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(5-카르바모일인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복스아미드, 3염산염, 융점. 202∼203° ;
4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘과 3-(4-클로로부틸)-5-플루오로인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(5-플루오로인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-5-플루오로인돌;
4-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)피페리딘과 메틸 3-(4-클로로부틸)인돌-5-카르복실레이트의 반응에 의해 :
메틸 3-[1-(4-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]인돌-5-카르복실레이트;
4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘과 3-(4-클로로부틸)인돌-5-카르복스아미드의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(5-카르바모일인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-5-시아노인돌.
실시예 2
3-[1-(4-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]인돌-5-카르복실레이트[실시예1에 따라 수득할 수 있음.] 0.8g을 2N 에탄올성 KOH 용액 100㎖와 0.5시간 끓이고, 통상의 방법으로 마무리 작업하여 3-[1-(4-(5-카르복시인돌-3-일)-부틸)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복실산을 얻었다.
다음 각 출발물질로부터 대응되는 에스테르를 가수분해하여 다음 각 화합물들을 유사하게 얻었다.
3-[1-(4-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-5-메톡시인돌 출발물질로부터
3-[1-(4-(5-카르복시인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-5-메톡시인돌, 염산염 수화물, 융점. 248° (분해) ;
3-[1-(4-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]인돌-5-카르복스아미드 출발물질로부터 :
3-[1-(4-(5-카르복시인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복스아미드, 염산염, 융점. 282∼285° .
실시예 3
실시예1에서와 유사하게, 3-(3-클로로페닐)-5-메톡시인돌 [3-클로로프로피오닐 클로라이드와 5-메톡시인돌의 반응에서 생성된 3-(3-클로로프로피오닐)-5-메톡시인돌을 이어서 디보란으로 환원시켜 얻을 수 있음.] 그리고 4-(인돌-3-일)피페리딘[인돌과 N-BOC-4-피페리돈의 반응, 이어진 탈수 그리고 생성된 이중결합의 수소화, 및 보호기의 제거에 의해 얻을 수 있음.] 1.0g로부터 출발하여, 통상의 방법으로 마무리 작업하여, 3-[1-(3-(5-메톡시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]인돌을 얻었다.
다음 각 화합물들을 유사하게 얻었다.
4-(5-메톡시인돌-3-일)피페리딘과 메틸 3-(3-클로로프로필)인돌-5-카복실레이트의 반응에 의해 :
3-[1-(3-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-5-메톡시인돌;
4-(5-메톡시-3-일)-피페리딘과 3-(3-클로로프로필)인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(3-(인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-5-메톡시인돌, 염산염;
4-(5,6-메틸렌디옥시인돌-3-일)피폐리딘과 3-(3-클로로프로필)-5-메톡시인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(3-(5-메톡시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-5,6-메틸렌디옥시 인돌;
4-(5-메톡시인돌-3-일)피페리딘과 3-(3-클로로프로필)-5-메톡시인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(3-(5-메톡시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-5-메톡시인돌;
4-(3-인돌릴)-피페리딘과 3-(3-클로로프로필)인돌의 반응에 의해:
3-[1-(3-(인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]인돌;
4-(5-히드록시인돌-3-일)피페리딘과 3-(3-클로로프로필)-5-메톡시인돌의 반응에 의해:
3-[1-(3-(5-메톡시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-5-히드록시인돌;
4-(5-카르바모일인돌-3-일)피페리딘과 3-(3-클로로프로필)-5-시아노인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(3-(5-시아노인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복스아미드;
4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘과 3-(3-클로로프로필)-5-시아노인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(3-(5-시아노인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-5-시아노인돌;
4-(5-카르바모일인돌-3-일)피페리딘과 3-(3-클로로프로필)-5-메톡시카르보닐인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(3-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]인돌-5-괴르복스아미드, 융점. 195∼196° ;
4-(5-카르바모일인돌-3-일)피페리딘과 3-(3-클로로프로필)인돌-5-카르복스아미드의 반응에 의해 :
3-[1-(3-(5-카르바모일인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]인돌-5-카르복스아미드, 세스퀴염산염 이소프로판올레이트, 융점. 102∼105° (분해);
4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘과 3-(3-클로로프로필)-5-플루오로인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(3-(5-플루오로인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-5-플루오로인돌, 염산염반수화물, 융점. 164∼165° ;
4-(6-플루오로인돌-3-일)피페리딘과 3-(3-클로로프로필)-5-플루오로인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(3-(5-플루오로인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-6-플루오로인돌, 염산염 수화물, 융점. 274∼278° ;
4-(4-플루오로인돌-3-일)피페리딘과 3-(3-클로로프로필)-5-플루오로인돌의반응에 의해 :
3-[1-(3-(5-플루오로인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-4-플루오로인돌, 염산염, 융점. 269∼270° ;
4-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)피페리딘과 메틸 3-(3-클로로프로필)인돌-5-카르복실레이트의 반응에 의해 :
메틸 3-[1-(3-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]인돌-5-카르복실레이트 ;
4-(5-시아노인돌-3-일)피페리딘과 3-(3-클로로프로필)인돌-5-카르복스아미드의 반응에 의해 :
3-[1-(3-(5-카르바모일인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-5-시아노인돌, 수화물, 융점. 102∼104° (분해)
실시예 4
실시예2에서와 유사하게, 메틸 3-[1-(3-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)프로필) -4-피페리딜]인돌-5-카르복실레이트를 가수분해하여 3-[1-(3-(5-카르복시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]인돌-5-카르복실산을 얻었다.
다음 각 출발물질로부터 대응되는 에스테르를 가수분해하여 다음 각 화합물들을 유사하게 얻었다.
3-[1-(3-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)프로필-4-피페리딜]-5-메톡시인돌 출발물질로부터 :
3-[1-(3-(5-카르복시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-5-메톡시인돌;
메틸 3-[1-(3-(5-메톡시인돌-3-일)프로필)-4-피페라딜]인돌-5-카르복실레이트 출발물질로부터 :
3-[1-(3-(5-메톡시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복실레이트 ;
메틸 3-[1-(3-(6-메톡시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]인돌-5-카르복실레이트 출발물질로부터 :
3-[1-(3-(6-메톡시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복실레이트 ;
메틸 3-[1-(3-(4-메톡시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]인돌-5-카르복실레이트 출발물질로부터 :
3-[1-(3-(4-메톡시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복실산 ;
3-[1-(3-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]인돌-5-카르복스아미드 출발물질로부터 :
3-[1-(3-(5-카르복시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복스아미드, 염산염, 융점 278∼280° .
실시예 5
3-[1-(4-(5-메톡시인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]인돌-5-카르복실산 2.1g을 N-메틸피롤리돈 100㎖에 현탁시켰다. 이어서, 2-클로로-1-메틸피리디늄메탄술폰에이트 3.2g을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 생성된 용액중에 건조된 NH3가스를 포화될 때까지 통과시킨 후 다시 10시간 동안 교반하였다. 통상의 방법으로 마무리 작업을 하여 3-[1-(4-(5-메톡시인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]인돌-5-카르복스아미드를 얻었다.
다음 각 카르복실산을 각기 2-클로로-1-메틸피리디늄 메탄술폰에이트로 아미드화하여 다음 각 화합물들을 유사하게 얻었다 :
3-[1-(4-(6-메톡시인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복실산으로부터 :
3-[1-(4-(6-메톡시인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복스아미드 ;
3-[1-(4-(4-메톡시인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복실산으로부터 :
3-[1-(4-(4-메톡시인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복스아미드 ;
3-[1-(3-(5-카르복시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복실산으로분터 :
3-[1-(3-(5-카르바모일인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복스아미드 ;
3-[1-(3-(5-카르복시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-5-메톡시 인돌로부터 :
3-[1-(3-(5-카르바모일인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-5-메톡시인돌 ;
3-[1-(3-(5-메톡시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복실산으로부터 :
3-[1-(3-(5-메톡시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복스아미드 ;
3-[1-(3-(6-메톡시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복실산으로부터 :
3-[1-(3-(6-메톡시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복스아미드 ;
3-[1-(3-(4-메톡시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복실산으로부터 :
3-[1-(3-(4-메톡시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복스아미드.
실시예 6
3-[1-(4-(5-카르복시인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]인돌-5-카르복실산 3.9g을 DMF 250㎖중에 용해한 용액을 N-메틸모르폴린 1g으로 처리하였다. DMF 5㎖에 용해된 3차-부틸아민 2당량의 용액, 1-히드록시벤조트리아졸 1.3g 그리고 DMF 20㎖에 용해된 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염 1.9g의 용액을 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 교반하고 여과액을 증발시켰다. 통상의 방법으로 마무리 작업하여 3-[1-(4-(5-N-3차-부틸카르바모일인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]인돌-5-N-3차-부틸카르복스아미드를 얻었다.
다음 각 출발물질로부터 각기 3차-부틸아민과 반응시켜 다음 각 화합물들을 유사하게 얻었다.
3-[1-(4-(5-카르복시인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-5-메톡시인돌 출발물질로부터 :
3-[1-(4-(5-N-3차-부틸카르바모일인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-5-메톡시인돌 ;
3-[1-(4-(5-카르복시인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복스아미드로 출발물질부터 :
3-[1-(4-(5-N-3차-부틸카르바모일인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-인돌-5-카르복스아미드 ;
3-[1-(3-(5-카르복시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-5-메톡시인돌 출발물질로부터 :
3-[1-(3-(5-N-3차-부틸카르바모일인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-5-메톡시인돌.
실시예 7
3-[1-(4-(인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-5-메톡시인돌[이 물질은 실시예1에 따라 제조될 수 있음.] 1.6g, 피리딘 염산염 1.8g 및 피리딘 50㎖의 혼합물을 3시간동안 끓였다. 이 혼합물을 냉각하고, 용매는 증발한 후, 잔류물을 통상의 방법으로 마무리 작업하여 3-[1-(4-인돌-3-일)-부틸)-4-피페리딜]-5-히드록시인돌, 융점. 178∼180°를 얻었다.
다음 각 화합물들을 이와 유사하게 얻었다.
3-[1-(4-(5-메톡시인돌-3-일)부틸-4-피페리딜]-인돌로부터 :
3-[1-(4-(5-히드록시인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-인돌;
3-[1-(4-(5-메톡시인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-5-메톡시인돌로부터 :
3-[1-(4-(5-히드록시인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-5-히드록시인돌;
3-[1-(4-(6-메톡시인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-5-히드록시인돌로부터 :
3-[1-(4-(6-히드록시인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-5-히드록시인돌;
3-[1-(3-인돌-3-일)프로필-4-피페리딜]-5-메톡시 인돌로부터 :
3-[1-(3-(인돌-3-일)프로필-4-피페리딜]-5-히드록시인돌;
3-[1-(3-(5-메톡시인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-5-메톡시 인돌로부터 :
3-[1-(3-(5-히드록시인돌-3-일)프로필-4-피페리딜]-5-히드록시인돌.
실시예 8
3-[1-(4-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]인돌 3.6g을 THF 40㎖에 용해한 용액을, 리튬알루미늄수소화물 0.6g을 THF 20㎖에 현탁시킨 현탁액에 교반하면서 적하하였다. 이어서, 혼합물을 25° 에서 한시간 더 교반하고, 묽은 수산화나트륨 용액 20㎖를 첨가한 후, 이 혼합물을 여과하고, 여과액을 통상의 방법으로 마무리 작업하여, 3-[1-(4-(5-히드록시메틸인돌-3-일)부틸-4-피페리딜]인돌을 얻었다.
다음 물질을 환원하여 다음 각 화합물들을 유사하게 얻었다.
3-[1-(4-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)-부틸)-4-피페리딜]-5-메톡시인돌의 환원에 의해 :
3-[1-(4-(5-히드록시메틸인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-5-메톡시인돌 ;
메틸 3-[1-(4-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]인돌-5-카르복실레이트의 환원에 의해 :
3-[1-(4-(5-히드록시메틸인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-5-히드록시메틸인돌 ;
3-[1-(3-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-5-메톡시인돌의 환원에 의해 :
3-[1-(3-(5-히드록시메틸인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-5-메톡시인돌 ;
3-[1-(3-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]인돌-5-카르복스아미드의 환원에 의해 :
3-[1-(3-(5-히드록시메틸인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-5-카르복스아미드.
실시예 9
3-[1-(4-(5-카르복시인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-5-플루오로인돌 2.5g을 무수메탄을 50㎖에 용해한 끓는 용액중에 염화수소 가스를 2시간 통과시켰다. 이어서 이 혼합물을 한시간 더 끓이고, 통상의 방법으로 마무리 작업을 하여 3-[1-(4-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)부틸)-4-피페리딜]-5-플루오로인돌을 얻었다.
실시예 10
실시예1과 유사하게, 3-(4-클로로부틸)인돌[4-클로로부티릴 클로라이드와 인돌을 반응시켜 얻어진 3-(4-클로로부티릴)-인돌을 이어서 디보란으로 환원하여 얻을 수 있음.]과 4-(인돌-3-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘[인돌을 N-BOC-4-피페리돈과 반응시키고 이어서 탈수, 그리고 보호기의 제거에 의해 얻을 수 있음.]을 아세토니트릴 200㎖ 중에서 반응시키고, 통상의 방법으로 마무리 작업하여 3-[1-(4-(인돌-3-일)부틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일]인돌, 염산염, 융점 190∼192° 을 얻었다.
다음 각 화합물들을 유사하게 얻었다.
4-(5-메톡시인돌-3-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘과 메틸3-(4-클로로부틸)인돌-5-카르복실레이트의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)부틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일]-5-메톡시인돌 ;
4-(5-메톡시인돌-3-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘과 3-(4-클로로부틸)인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(인돌-3-일)부틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)]-5-메톡시인돌 ;
4-(5,6-메틸렌디옥시인돌-3-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘과 3-(4-클로로부틸)-5-메톡시인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(5-메톡시인돌-3-일)부틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일]-5,6-메틸렌디옥시인돌 ;
4-(5-메톡시인돌-3-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘과 3-(4-클로로부틸)-5-메톡시인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(5-메톡시인돌-3-일)부틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)]-5-메톡시인돌 ;
4-(3-인돌일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘과 3-(4-클로로부틸)인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(인돌-3-일)부틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일]-인돌 ;
4-(5-히드록시-인돌-3-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘과 3-(4-클로로부틸)-5-메톡시인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(4-5-메톡시인돌-3-일)부틸)-1,2,5,6-테트라히드록피리드-4-일]-5-히드록시인돌 ;
4-(5-카르바모일인돌-3-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘과 3-(4-클로로부틸)-5-시아노인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(5-시안인돌-3-일)부틸)-1,2,5,6,-테트라히드로피리드-4-일]인돌-5-카르복스아미드 ;
4-(5-시아노인돌-3-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘과 3-(4-클로로부틸)-5-시아노인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(5-시아노인돌-3-일)부틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일]-5-시아노인돌 ;
4-(5-카르바모일인돌-3-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘과 3-(4-클로로부틸)-5-메톡시카르보닐인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)부틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일]인돌-5-카르복스아미드 ;
4-(5-카르바모일인돌-3-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘과 3-(4-클로로부틸)인돌-5-카르복스아미드의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(5-카르바모일인돌-3-일)부틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일]인돌-5-카르복스아미드 ;
4-(5-플루오로인돌-3-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘과 3-(4-클로로부틸)-5-플루오로인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(5-플루오로인돌-3-일)부틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일]-5-플루오로인돌 ;
4-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘과 메틸 3-(4-클로로부틸)인돌-5-카르복실레이트의 반응에 의해 :
메틸 3-[1-(4-(5-메톡시카르보닐인돌-3-일)-부틸)-(1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일)]-5-카르복실레이트 ;
4-(5-시아노인돌-3-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘과 3-(4-클로로부틸)인돌-5-카르복스아미드의 반응에 의해 :
3-[1-(4-(5-카르바모일인돌-3-일)부틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-4-일]-5-시아노인돌.
실시예 11
실시예1과 유사하게 , 3-(2-클로로에틸)-2-메틸-5-메톡시인돌[2-클로로아세틸클로라이드와 2-메틸-5-메톡시인돌을 반응시켜 3-(2-클로로아세틸)-2-메틸-5-메톡시인돌을 얻고 이어서 디보란으로 환원시켜 얻을 수 있음.] 그리고 4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘[5-플루오로인돌과 N-BOC-4-피페리돈을 반응시키고 이어서 탈수하고 생성된 이중결합을 수소화하고 보호기를 제거하여 얻을 수 있음.] 1.0g로부터 출발하여, 통상의 방법으로 마무리 작업을 하여 3-[1-(2-(2-메틸-5-메톡시인돌-3-일)에틸)-4-피페리딜]-5-플루오로인돌, 염산염, Rf = 0.31을 얻었다.
다음 각 화합물들을 유사하게 얻었다.
4-(5-플루오로인돌-3-일)피페리딘과 3-(2-클로로에틸)인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(2-인돌-3-일)에틸-4-피페리딜]-5-플루로로인돌, 염산염, Rf = 0.20 ;4-(4-플루오로인돌-3-일)피페리딘과 3-(2-클로로에틸)인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(2-인돌-3-일)에틸-4-피페리딜]-4-플루오로인돌, 염산염, 융점. 297° ;
4-(4-플루오로인돌-3-일)피페리딘과 3-(2-클로로에틸)-2-메틸-5-메톡시인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(2-(2-메틸-5-메톡시-인돌-3-일)에틸)-4-피페리딜]-4-플루오로인돌, 염산염, 융점. 215° ;
4-(5-메톡시인돌-3-일)피페리딘과 3-(2-클로로에틸)인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(2-(인돌-3-일)에틸)-4-피페리딜]-5-메톡시인돌 ;
4-(4-메톡시인돌-3-일)피폐리딘과 3-(2-클로로에틸)-2-메틸-5-메톡시인돌의 반응에 의해 :
3-[1-(2-(2-메틸-5-메톡시인돌-3-일)에틸)-4-피페리딜]-4-메톡시인돌.
실시예 12
3-[1-((5-플루오로인돌-3-일)메틸카르모닐)-4-피페리딜]-5-플루오로인돌[2-클로로아세틸 클로라이드와 5-플루오로인돌을 반응시켜 3-(2-클로로아세틸)-5-메톡시인돌을 얻고 이어서 4-(5-플루오로인돌-3-일)-피페리딘과 반응시켜 얻을 수 있음.] 0.4g을 THF 30㎖에 용해하고 여기에 톨루엔 10㎖에 용해된 NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2 1.3 당량을 실온에서 적하 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 통상의 방법으로 마무리 작업을 하여 3-[1-(2-(5-플루오로인돌-3-일)에틸)-4-피페리딜]-5-플루오로인돌, 염산염, Rf = 0.27을 얻었다.
다음 화합물들을 각기 NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2로 환원시켜 다음 각 화합물들을유사하게 얻었다.
3-[1-(2-(5-플루오로인돌-3-일)에틸카르보닐)-4-피페리딜]-4-플루오로인돌로부터 :
3-[1-(3-(5-플루오로인돌-3-일)프로필)-4-피페리딜]-4-플루오로인돌 ;
3-[1-((5-플루오로인돌-3-일)메틸카르보닐)-4-피페리딜]-4-플루오로인돌로부터 :
3-[1-(2-(5-플루오로인돌-3-일)에틸)-4-피페리딜]-4-플루오로인돌, 염산염, 융점. 260° .
다음 실시예들은 약학적 제제에 관한 것이다.
실시예 A : 주사용 바이알
일반식( I )의 활성성분 100g 및 인산수소이나트륨 5g을 이중 증류수 3ℓ 에 용해한 용액을 2N 염산을 사용하여 pH 6.5로 조정하고, 무균 조건하에서 여과한 후, 주사용 바이알에 충전하고 무균 조건하에서 동결 건조한 다음, 바이알을 무균 조건하에서 밀봉하였다. 각 주사용 바이알은 활성성분 5mg을 함유한다.
실시예 B : 좌약
일반식( I )의 활성성분 20g, 콩 인지질 100g 및 코코아 버터 1400g의 혼합물을 용융시킨 후 성형틀에 붓고 방치하여 냉각하였다. 각 좌약은 활성성분 20mg을 함유한다.
실시예 C : 용액
일반식( I )의 활성성분 1g, NaH2PO42H2O 9.38g, Na2HPO412H2O 28.48g 및 벤즈알코늄클로라이드 0.1g을 이중 증류수 940㎖에 용해하여 용액을 제조하였다. 이 용액을 pH 6.8로 조절한 후, 이 용액을 1ℓ 로 만들고 방사선 조사에 의해 멸균하였다. 이 용액은 드롭형태의 안약으로 사용될 수 있다.
실시예 D : 연고
일반식( I )의 활성성분 500mg을 방부 조건하에서 석유 젤리 99.5g과 혼합하였다.
실시예 E : 정제
일반식( I )의 활성성분 1kg, 락토스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 그리고 스테아린산마그네슘 0.1kg의 혼합물을 통상의 방법으로 타정하여 각 정제가 활성성분 10mg을 함유하도록 하였다.
실시예 F : 제피정
정제를 실시예E와 유사하게 압착하여 형성시키고, 이어서 설탕, 감자전분, 탈크, 트라가칸트고무 그리고 착색제로된 코팅물로 통상의 방법으로 제피하였다.
실시예 G : 캅셀
일반식( I )의 활성성분 2kg을 각 캡슐의 활성성분 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
실시예 H : 앰플
일반식( I )의 활성성분 1kg을 이중 증류수 60ℓ 중에 용해한 용액을 무균조건하에서 여과하고, 앰플에 충전한 후 무균 조건하에서 동결 건조한 다음 앰플을 무균 조건하에서 밀봉하였다. 각 앰플은 활성성분 10mg을 함유한다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식( I )의 인돌릴피페리딘 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 :
    (상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R4는 각각 상호 독립적으로 H, A, OH, OA, F, Cl, Br, I, CN, CF3, COOH, CONH2, CONHA, CONA2또는 COOA, 또는
    R1및 R2또한 R3및 R4는 각 경우에 함께 또한 메틸렌디옥시이고,
    R5는 H 또는 OH이고,
    R6는 H 또는
    R5및 R6는 함께 또한 결합이고,
    A는 탄소수 1 내지 6인 알킬이고, 그리고
    n은 2, 3, 4, 5 또는 6이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    (a) 3-(1-(3-(5-카르바모일-3-인돌릴)프로필)-피페리드-4-일)인돌-5-카르복스아미드 ;
    (b) 3-(1-(3-(5-카르바모일-3-인돌릴)프로필)-피페리드-4-일)인돌-5-카르보니트릴 ;
    (c) 3-(1-(4-(5-메톡시카르보닐-3-인돌릴)부틸)-피페리드-4-일)-5-메톡시인돌 ;
    (d) 3-(1-(3-(5-에톡시카르보닐-3-인돌릴)프로필)-피페리드-4-일)인돌-5-카르복스아미드 ;
    (e) 3-(1-(4-(5-시아노-3-인돌릴)부틸피페리드-4-일)인돌-5-카르보니트릴 중 어느 하나의 인돌릴피페리딘 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 따른 일반식( I )의 3-인돌릴피페리딘 유도체 및 이들 염의 제조방법에 있어서, 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 :
    (상기 식에서,
    X1은 X 또는 NH2이고,
    X는 Cl, Br, I, OH 또는 반응기를 형성하기 위해 기능적으로 변형된 OH기이고,
    R1, R2및 n은 상기한 바와 같다)을
    다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나,
    (상기 식에서,
    X2및 X3는 같거나 또는 상이할 수 있으며, 그리고 X1=NH2인 경우 각각 X이거나 또는 다른 경우에는 함께 NH이고,
    R3및 R4는 상기한 바와 같다),
    또는 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물 :
    (상기 식에서,
    R1, R2그리고 n은 상기한 바와 같다)을
    다음 일반식(Ⅴ)의 인돌과 반응시키거나,
    (상기 식에서,
    R3및 R4는 상기한 바와 같다)
    또는 R5가 OH이고, R6가 H인 일반식( I )의 화합물을 탈수에 의해 일반식( I )의 다른 화합물로 전환시키거나,
    또는 하나 이상의 수소원자가 하나 이상의 환원성기 및/또는 하나 이상의 부가적 C-C 및/또는 C-N 결합으로 치환된 것 이외의 일반식( I )을 가지는 화합물을 환원제로 처리하거나,
    또는 하나 이상의 수소원자가 하나 이상의 가용매분해성 기로 치환된 것 이외의 일반식( I )을 가지는 화합물을 가용매분해제로 처리하거나,
    및/또는 R1, R2, R3및/또는 R4가 에스테르화, 가수분해, 에테르화, 에테르 절단, 완전 또는 부분가수분해 또는 알킬화에 의해 한(다른) 라디칼(들) R1, R2, R3및/또는 R4로 전환시키거나,
    및/또는 생성된 일반식( I )의 염기 또는 산을 산 또는 염기로 처리하여 이들 염중의 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 일반식( I )의 3-인돌릴피페리딘 유도체 및 이들 염의 제조방법.
  4. 제1항에 따른 일반식( I )의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 중 하나를 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 적합한 투여형태로 전환하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형의 제조방법.
  5. 제1항에 따른 일반식( I )의 화합물 1종 이상 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염중 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
  6. 약물의 제조에 사용되는 제1항에 따른 일반식( I )의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
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