KR20050119673A

KR20050119673A - 크로메논 인돌

Info

Publication number: KR20050119673A
Application number: KR1020057018642A
Authority: KR
Inventors: 카이 쉬만; 헨닝 뵈트허; 티모 하인리히; 귄터 횔체만; 크리스토프 반 암스테르담; 게르트 바르토스지크; 요아킴 라이브로크; 크리스토프 자이프리트
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2003-04-04
Filing date: 2004-03-08
Publication date: 2005-12-21
Also published as: PL1611126T3; PL377730A1; JP4740114B2; US20060258680A1; DE10315285A1; CN1768056A; PT1611126E; AU2004226279A1; CA2520892C; JP2006522034A; EP1611126A1; DK1611126T3; MXPA05010483A; AR043834A1; DE502004010296D1; US7968551B2; EP1611126B1; ES2335665T3; CA2520892A1; ZA200508922B

Abstract

본 발명은, 화학식 I의 크로메논 인돌 유도체:

[화학식 I]

(단, 상기 식에서,

R¹, R², R³, R, A 및 B는 특허청구범위 제 1항에서 정의된 바와 같다), 및 이의 약제학적으로 유용한 프로드러그, 유도체, 용매화합물, 입체이성질체 및 염에 관한 것이다. 본 발명의 물질은 특히 중추신경계에 작용하며, 특히 5HT 재흡수 저해제 및 5HT_x 작동물질 및/또는 길항제이다. 이들은 특히 생물학적 이용율이 우수하고 5HT 재흡수 저해가 탁월한 것을 특징으로 한다.

Description

크로메논 인돌{CHROMENONE INDOLES}

본 발명은 화학식 I의 크로메논인돌 유도체:

(단, 상기 식에서,

R¹은 H, OH, CN, Hal, CONHR, OB, CO₂B, CF₃, NR₂, NRCOR, NRCOOR 또는 NRCONR₂이고,

R²는 NR₂, NRCOR, NRCOOR, NRCONR₂, NO₂, NRSO₂R₂, NRCSR 또는 NRCSNR₂이고,

R³는 H, OH, CN, Hal, CONHR, OB, CO₂B, CF₃, NO₂, NR₂, NRCOR, NRCOOR 또는 NRCONR₂이고,

R은 서로 독립적으로 H, B, Het 또는 Ar이고,

A는, 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6인, 직쇄이거나 분지된, 일- 또는 다불포화 탄소 사슬이고,

B는, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, 직쇄이거나 분지된 알킬 라디칼이다)

및 이의 약제학적으로 유용한 프로드러그, 유도체, 용매화합물, 입체이성질체 및 염과, 이의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다.

본 발명은, 생물학적 이용율이 높고, 뇌의 세로토닌 수준을 크게 증가시킬 수 있는 신규한 화합물을 찾아내는 것을 목적으로 한다.

화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 프로드러그, 유도체, 용매화합물, 입체이성질체 및 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는 것으로 현재 밝혀졌다. 특히, 화학식 I의 화합물은 중추신경계에 특정한 작용, 특히 5HT 재흡수-저해 및 5HT_x-작동 작용 및/또는 -길항 작용을 보인다(이 때, HT_x는 HT_1A, HT_1D, HT_2A 및/또는 HT_2C를 의미한다).

유사한 구조를 갖는 화합물이 DE 197 30 989에 기재되어 있다. 특정한 크로메논인돌 그룹, 보다 상세하게는 R²가 라디칼 NR₂, NRCOR, NRCOOR, NRCONR₂, NO₂, NRSO₂R₂, NRCSR 또는 NRCSNR₂ 중 하나인 크로메논인돌 그룹은, 다른 크로메논인돌에 비해 생물학적 이용율이 상당히 높고, 뇌에서의 세로토닌 수준이 상당히 높도록 한다(도 1, 2 및 3 참조). 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 상기 출원에 대한 선택 발명으로 간주되어야 한다.

도 1: EMD 135894, EMD 68843 및 EMD 391987 투여(i.p.)(각 경우의 농도: 1mg/체중 kg) 전후 시간 함수로서의 투석액 중의 세로토닌 농도(5-하이드록시트립타민, 5-HT) 변화.

도 2: EMD 480246 및 EMD 391987 투여(i.p.)(각각 0.3mg/체중 kg) 전후 시간 함수로서의 투석액 중의 세로토닌 농도(5-하이드록시트립타민, 5-HT) 변화.

도 3: 빌라조돈(EMD 68843; 1mg/체중 kg)과 비교한, EMD 480247의 0.3mg/체중 kg 및 1.0mg/체중 kg 투여(i.p.) 전후 시간 함수로서의 투석액 중의 세로토닌 농도(5-하이드록시트립타민, 5-HT) 변화

이 화합물은 세로토닌 재흡수를 저해하므로, 항정신병제, 신경이완제, 항우울제, 불안완화제 및/또는 항긴장항진제로 특히 적합하다. 이 화합물은 세로토닌-작동 및 -길항 특성을 갖는다. 이들은 삼중수소화된 세로토닌 리간드의 해마 수용체에 대한 결합을 저해하고(Cossery et al., European J. Pharmacol. 140(1987), 143-155), 시냅토솜 세로토닌 재흡수를 저해한다(Sherman et al., Life Sci. 23(1978), 1863-1870). 또한, 선조체에서의 DOPA 축적 및 뇌의 다양한 영역에서의 5-HT 축적을 변화시킨다(Seyfried et al., European J. Pharmacol.160(1989), 31-41). 5- HT_1A-길항 작용은, 예를 들어 8-OH-DPAT로 인한 기니아피그 회장의 전기 유도 수축 폐지의 저해를 통해, 시험관내 증명된다(Fozard and Kilbinger, Br. J. Pharmacol. 86(1985) 601P). 5- HT_1A-길항 작용은, 5- HT_1A-길항 작용은, 8-OH-DPAT로 인해 감소된 5-HTP 축적의 저해(Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160(1989), 31-41), 및 초음파 발성 시험(ultrasound vocalisation test)에서 8-OH-DPAT-유도 효과의 길항작용에 의해(DeVry, Psychpharmacol. 121(1995), 1-26), 생체 외 검출된다. 세로토닌 재흡수 저해는 시냅토솜 흡수 저해(Wong et al., Neuropsychopharmacol. 8(1993), 23-33) 및 p-클로로암페타민 길항작용(Full et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 212(1980), 115-119)을 이용하여 생체-외에서 증명될 수 있다. 또한, 진통 및 혈압강하 작용이 일어난다.

따라서, 본 화합물은 정신분열증, 인식 결핍, 불안, 우울증, 메스꺼움, 지발성 디스키네시아, 위장관 장애, 학습 장애, 노인성 기억 장애, 정신병의 치료, 및 강박 장애(OCD) 및 섭식 장애(예를 들어 대식증)에 유리하게 적용하기에 적합하다. 이들은 중추신경계에 대한 작용, 특히 부가적인 5-HT_1A-작동 및 5-HT 재흡수-저해 작용을 보인다. 이들은 또한, 졸중 및 뇌 허혈과 같은 뇌경색(뇌일혈)의 결과의 예방 및 치료와, 신경이완제 및 파킨슨씨 질환의 추체외로 운동성 부작용의 치료에 적합하다.

따라서, 화학식 I의 화합물은, 중추신경계의 기능장애 및 염증의 치료를 위하여 동물 및 인간 약제에 모두 적합하다. 이들은 졸중 및 뇌 허혈과 같은 뇌 경색(뇌일혈) 결과의 예방 및 치료와, 신경이완제 및 파킨슨씨 질환의 추체외로 운동성 부작용의 치료, 알츠하이머 질환의 급성 및 증상 치료 및 근위축성 측삭 경화증의 치료를 위해 사용가능하다. 이들은 또한 뇌 및 척수 외상의 치료를 위한 치료제로서 적합하다. 그러나, 특히, 이들은 불안완화제, 항우울제, 항정신병제, 신경이완제, 항긴장항진제의 약제 활성 성분으로서, 및/또는 강박장애, 수면 장애, 지발성 디스키네시아, 학습 장애, 노인성 기억 장애, 대식증과 같은 섭식 장애, 및/또는 성기능 장애에 유리하게 작용하기에 적합하다.

본 발명은 바람직하게는, R¹이 CN 또는 Hal이고 CN이 바람직하며, R, R², R³, A 및 B가 화학식 I의 화합물에 대해 상기 및 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또한 R³이 H이고, R, R¹, R², A 및 B가 화학식 I의 화합물에 대해 상기 및 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또한, 라디칼 R²가 NRCOR 또는 NRCOOR이고, R이 서로 독립적으로 H, B, Het 또는 Ar이 될 수 있으며, R¹, R³, A 및 B가 화학식 I의 화합물에 대해 상기 및 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

A가 (CH₂)_m이고, m=2,3,4,5 또는 6이며, 특히 4가 바람직하고, R, R¹, R², R³ 및 B가 화학식 I의 화합물에 대해 상기 및 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

R¹이 CN 또는 Hal 이고, CN이 바람직하며, R³이 H이고, R¹, R², A 및 B가 화학식 I의 화합물에 대해 상기 및 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.

R¹이 CN이고, R³이 H이고, A가 (CH₂)_m이고, m=4이고, R, R² 및 B가 화학식 I의 화합물에 대해 상기 및 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 특히 더 바람직하다.

특히 바람직한 실시형태에서, 인돌 라디칼은 5-위치, 또한 6- 또는 7-위치에서 R¹으로 치환된다.

본 발명의 특히 더 바람직한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위-화학식 Ia 내지 Ie로부터 선택된다:

N-(6-{4-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸]피페라진-1-일}-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸아미드(HCl)(EMD 391987)

에틸-(6-{4-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸]피페라진-1-일}-2-옥소-2H-크로멘-3-일)카르바메이트(EMD 480247)

메틸 N-(6-{4-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸]피페라진-1-일}-2-옥소-2H-크로멘-3-일)카르바메이트(EMD 487535)

N-(6-{4-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸]피페라진-1-일}-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2,2-디메틸프로피온아미드(EMD 480248)

3-{4-[4-(3-아미노-2-옥소-2H-크로멘-6-일)피페라진-1-일]부틸}-1H-인돌-5-카르보니트릴(HCl)(EMD 480246)

예를 들어 R 또는 B와 같은, 1회 이상 나타나는 모든 라디칼에 대하여, 이들의 의미는 상호 독립적이다.

라디칼 B는 알킬 및 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 특히 1, 2, 3 또는 4이다. 알킬은 선형이거나 분지된 알킬 라디칼, 바람직하게는 비분지 알킬 라디칼이고, 할로겐(Hal)으로 일- 또는 다-치환될 수 있다(예를 들어 과플루오르화). 알킬 라디칼이 할로겐으로 치환되는 경우, 알킬 라디칼 중의 탄소 원자 수에 따라, 이는 바람직하게는 할로겐 원자수 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 알킬 라디칼이 할로겐으로 치환되는 경우, 알킬 라디칼 중의 탄소 원자 수에 따라, 이는 바람직하게는 할로겐 원자수 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 따라서, 알킬기는 예를 들어 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 또한 n-프로필, n-부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸-펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 또한 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리클로로에틸 또는 펜타플루오로에틸이다.

"아릴"이라는 용어는 바람직하게는 비치환되거나 일- 또는 다치환된 방향족성 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어 벤젠 고리, 또는 안트라센, 페난트렌 또는 나프탈렌 고리 계 등을 포함한다. 적합한 치환체의 예로는 NO₂-, F-, Cl-, Br-, I-, HO-, H₂N-, R³HN-, (R³)₂N-, 알킬-, 알킬-O-, CF₃-O-, 알킬-CO-, 아릴-, 아릴-O-, 아릴-CO-, 아릴-CONH-, 아릴SO₂- 또는 아릴SO₂-HN-이며, 치환체들은 서로 독립적으로 0 내지 5회 나타날 수 있다.

"Het"라는 용어는, 비치환되거나 일- 또는 다치환된, 포화, 불포화 또는 방향족성 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 포함한다. 헤테로 원자로서, S, N 또는 O가 1회 내지 3회 나타날 수 있다. 적합한 치환체의 예로는 NO₂-, F-, Cl-, Br-, I-, HO-, H₂N-, R³HN-, (R³)₂N-, 알킬-, 알킬-O-, CF₃-O-, 알킬-CO-, 아릴-, 아릴-O-, 아릴-CO-, 아릴-CONH-, 아릴-SO₂- 또는 아릴-SO₂-HN-이며, 치환체들은 서로 독립적으로 0 내지 5회 나타날 수 있다.

본 발명은 또한,

화학식 II의 화합물:

(단, 상기 식에서,

R² 및 R³은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 및 하기 정의된 바와 같다)을 화학식 III의 화합물:

(단, 상기 식에서,

R¹ 및 A는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 및 하기 정의된 바와 같고,

L은 Cl, Br, I, OH 또는 반응성있게 에스테르화된 OH 기 또는 다른 쉽게 친성 치환가능한 이탈기, 예를 들어 탄소수 1 내지 6인 알킬술포닐옥시(예를 들어 메탄술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10인 아릴술포닐옥시(예를 들어 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 1- 또는 2-나프탈렌술포닐옥시)이고, I가 바람직하다)과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 프로드러그, 유도체, 용매화합물, 입체이성질체 및 염의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 화학식 IV의 화합물:

(단, 상기 식에서,

R³은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 및 하기 정의된 바와 같고,

R⁴는 아미노-보호된 기 또는 H이다)

을 마이클-유사 반응에서 에틸 니트로아세테이트 및 디에틸암모늄 클로라이드와 반응시킨 후, 니트로기를 환원시켜, 화학식 V의 화합물:

을 얻고, 화학식 V의 화합물을 화학식 III을 따르는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 프로드러그, 유도체, 용매화합물, 입체이성질체 및 염의 제조 방법에 관한 것이다.

또한, 화학식 I의 화합물, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) 또는 DE 197 30 989에 기재된 바와 같은 그 자체로 공지된 방법에 의해, 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에 상세히 언급하지 않은 변형법도 사용될 수 있다.

필요시, 상기 출발물질은 또한 그것이 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 대신 화학식 I의 화합물로 즉시 전환되도록 그 자리에서 형성될 수 있다.

대개의 화학식 III의 피페라진 유도체는 공지되어 있다. 이들이 시판되거나 공지되어 있지 않은 경우, 이들은 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어 이들은 비스(2-클로로에틸)아민 또는 비스(2-클로로에틸)암모늄 클로라이드를 아민-치환된 벤조피란 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

대개의 화학식 II의 인돌 유도체는 공지되어 있으며, 일부는 또한 시판된다. 또한, 이 화합물들은, 친전자성 또는, 특정한 경우에 또한 친핵성 방향족성 치환을 통해 공지된 화합물로부터 제조 가능하다. 출발 물질은 바람직하게는 대응하는 인돌-3-알칸산이다(이는 Japp-Klingemann-type Fischer indole synthesis와 유사하게 제조 가능하며, 이와 관련하여 Bottcher et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4020-4026 또는 lyer et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans, II 1973, 872-878를 참조한다).

L이 OH기인 화학식 III의 일차 알콜은, 예를 들어 이의 대응하는 카르복실산 또는 에스테르를 환원시켜 얻을 수 있다. 염화티오닐, 브롬화수소, 삼브롬화인 또는 유사한 할로겐 화합물로 처리함으로써, L이 할로겐인 화학식 III의 대응하는 수소화물을 얻는다. 대응하는 술포닐옥시 화합물은, 대응하는 염화술포닐과 반응시킴으로써, 알콜로부터 얻을 수 있다. 화학식 III의 요오드 화합물(L=I)은, 예를 들어 요오드화칼륨을 관련 p-톨루엔술폰산 에스테르 또는 대응하는 염화물 상에 작용시켜 얻을 수 있다.

화학식 IV의 출발물질 중 일부는 공지되어 있다. 이들이 공지되어 있지 않은 경우, 그자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

화합물 II 및 III 와, V 및 III은, 아민의 알킬화 또는 아실화에 대해 문헌에 공지된 바와 같은 방법으로 반응시킨다. 구성성분은, 필요시 밀봉 튜브 또는 오토클레이브 내에서, 용매 없이 서로 용융시킬 수 있다. 그러나, 불활성 용매의 존재 하에 화합물을 반응시킬 수도 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 N-부탄올과 같은 알콜; 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴, 필요시 또한 이들 용매들의 서로간의 혼합물 또는 물과의 혼합물이 있다. 산-결합제, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨 또는 칼슘의 약산의 다른 염을 첨가하거나, 트리에틸아민, 디-메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기 또는 과량의 화학식 II의 피페라진 유도체를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 사용 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 14일, 및 반응온도는 약 0 내지 150°, 일반적으로 20 내지 130°이다.

적합한 경우, 이들 반응 전에 적합한 보호기를 도입함으로써, 알킬화 또는 아실화에 대해 존재하는 다른 아미노기를 보호하는 것이 필요하다. "아미노-보호기"라는 용어는, 일반적인 용어로 알려져 있으며, 아미노기를 화학 반응으로부터 보호하기에 적당하고, 분자내 다른 곳에서 화학 반응이 일어난 후 쉽게 제거되는 기를 의미한다. 이러한 형태의 보호기 및 이들의 도입 및 제거는, 많은 참조문헌 텍스트북을 통해 당업자에게 주지되어 있으므로, 여기서 더 상세히 논의할 필요가 없다.

화학식 I의 화합물은 또한, 수소 원자 대신 하나 이상의 환원성 기(들) 및/또는 하나 이상의 부가적인 C-C 및/또는 C-N 결합(들)을 포함하는 전구체를, 바람직하게는 -80 내지 +250°에서 하나 이상의 불활성 용매의 존재 하에 환원제로 처리함으로써 얻을 수 있다. 환원성(수소-대체가능한) 기는 특히, 카르보닐기 중의 산소, 히드록실, 아릴술포닐옥시(예를 들어 p-톨루엔술포닐옥시), N-벤젠술포닐, N-벤질 또는 O-벤질이다.

원칙적으로, 단지 하나의 상기된 기 또는 부가적인 결합을 포함하거나, 또는 둘 이상의 상기된 기 또는 부가적 결합을 동시에 포함하는 화합물을, 환원을 통해, 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다; 이와 동시에, 출발 화합물에 존재하는 그룹 I의 치환체를 환원시킬 수 있다. 이는 발생기 수소 또는 착체 금속 수소화물을 사용하여 실시하는 것이 바람직하며, 또한 볼프-키쉬너 환원 또는 환원은 수소 가스를 사용하여, 전이-금속 촉매작용을 통해 실시하는 것이 바람직하다.

사용된 환원제가 발생기 수소인 경우, 이는 예를 들어 약산 또는 염기로 금속을 처리하여 발생시킬 수 있다. 따라서, 예를 들어 아연과 알칼리 금속 수산화물 용액의 혼합물 또는 철과 아세트산의 혼합물을 사용할 수 있다. 또한, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아밀 알콜, 이소아밀 알콜 또는 페놀과 같은 알콜 중에 용해된 나트륨 또는 다른 알칼리 금속을 사용하는 것이 적합하다. 또한, 필요시 에탄올을 첨가한, 알칼리/수용액 중의 알루미늄/니켈 합금을 사용할 수 있다. 수성/알콜성 또는 수성 용액 중의 나트륨 아말감 또는 알루미늄 아말감이 또한 발생기 수소를 발생시키기에 적합하다. 이 반응은 불균질 상에서 수행될 수 있으며, 이러한 경우에, 수성 상 및 벤젠 또는 톨루엔 상을 사용하는 것이 유리하다.

사용가능한 환원제는 또한 특히 유리하게는, LiAlH₄, NaBH₄ , 수소화디이소부틸알루미늄 또는 NaAl(OCH₂CH₂OCH₃)₂H₂와 디보란과 같은 착체 금속 수소화물이 있으며, 필요시 BF₃, AlCl₃ 또는 LiBr와 같은 촉매를 첨가한다. 이러한 목적에 적합한 용매는 특히, 디에틸 에테르, 디-n-부틸 에테르, THF, 디옥산, 디글림 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르, 및 벤젠과 같은 탄화수소이다. NaBH₄를 사용하여 환원시키기 위해서는, 메탄올 또는 에탄올과 같은 일차 알콜, 또한 물 및 수성 알콜이 용매로서 적합하다. 이러한 방법으로, -80 내지 +150°, 특히 약 0 내지 약 100°의 온도에서 환원시키는 것이 바람직하다.

또한, 예를 들어 라니 Ni 또는 Pd와 같은 전이 금속을 촉매 작용시켜 H₂ 가스를 사용하여 특정하게 환원시킬 수 있다. 이런 식으로, 예를 들어 Cl, Br, I, SH, 또는 특정한 경우에 또한 OH기를, 수소로 대체할 수 있다. 화학식 V의 화합물 중의 NH₂기는 또한, 메탄올 중에서 Pd/H₂를 사용하여 촉매 수소화함으로써 니트로기로부터 얻을 수 있다.

이와 달리 화학식 I에 상응하되, 하나 이상의 H 원자 대신 하나 이상의 가용매분해성 기(들)를 포함하는 화합물을, 화학식 I의 화합물로 가용매분해, 특히 가수분해할 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물은 그 자체로 공지된 방법으로 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.

R¹이 CONHR 라디칼인 화학식 I의 화합물은, 일부 가수분해를 통해, 대응하는 치환된 화학식 I의 화합물을 유도체화함으로써 얻을 수 있다. 또한, 시아노-치환된 화학식 I의 화합물을 산으로 우선 가수분해하고, 이 산을 일차 또는 이차 아민을 사용하여 아미드화할 수도 있다. 유리 카르복실산을 아민과 펩티드 합성 조건 하에서 반응시키는 것이 바람직하다. 이 반응은 바람직하게는, 예를 들어 디사이클로로헥실-카르보디이미드 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드와 같은 카르보디이미드, 또한 프로판포스폰 안하이드라이드(Angew. Chem. 92, 129 (1980) 참조), 디페닐포스포릴 아지드 또는 2-에톡시-N-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린과 같은 탈수제의 존재 하에, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소, THF 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴 등의 불활성 용매 중에서, 약 -10 내지 40°, 바람직하게는 0 내지 30°의 온도에서 성공적이다. 산 또는 아미드 대신, 이들 물질의 반응성 유도체, 예를 들어 반응성 기가 보호기로 일시 차단된 것을 반응에 사용할 수도 있다.

산은 또한, 이의 활성화된 에스테르 형태로 사용할 수도 있으며, 이는 예를 들어 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 N-하이드록시숙신이미드를 첨가함으로써, 유리하게는 원위치에서 형성된다. 따라서, 예를 들어 시아노-치환된 인돌 라디칼이 카르복시인돌 또는 카르복사미도인돌 라디칼로 가수분해될 수도 있다.

그러나, 반대되는 방식으로, 아미드로부터 출발하여, 예를 들어 트리클로로아세틸 클로라이드/Et₃N으로[Synthesis(2), 184(1985)] 또는 POCl₃를 사용하여(J. Org. Chem. 26, 1003(1961)), 물을 제거함으로써 니트릴을 제조하는 것도 특히 유리하다.

얻어지는 화학식 I의 염기는 산을 사용하여 관련 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응에는 생리학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있는 산이 적당하다. 따라서, 예를 들면, 황산, 염화수소산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르도인산과 같은 인산, 질산, 설팜산 등의 무기산, 또한 특히 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 2-페닐프로피온산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산; 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 라우릴황산과 같은 지방족성, 지환족성, 방향성지방족성, 방향족성 또는 헤테로고리 모노염기 또는 폴리염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산 등의 유기산을 사용할 수 있다.

화학식 I의 유리 염기는, 부가적인 산성 기가 분자 내에 존재하지 않는 한, 필요시 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 강염기를 사용하여 처리함으로써, 이의 염으로부터 유리될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 유리 산 기를 포함하는 경우, 또한 염기로 처리함으로써 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기는, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 또는 일차, 이차 또는 삼차 아민 형태의 유기 염기이다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 약리학적 특성은 다음과 같이 시험하였다.

po 및 iv 투여 후 측정된 AUC(농도/시간 곡선 하의 면적)를 사용하여, 많은 약물동력학에 관한 텍스트북에 기재된 표준 방법으로 생물학적 이용율을 결정하였다. 절대 생물학적 이용율을 결정하기 위하여, 위스타 마우스(웅성; N=3 마리/투여)에 정맥내(iv) 및 경구(po) 투여한 후에, 상기 물질의 혈장 농도 곡선을 확인하였다. 이하 실험 디자인을 선택하였다:

투여 방법: iv 및 po

투여량:iv-0.2mg/kg; po-0.5mg/kg

혈장 농도의 측정을 위한 혈액 샘플링 시간:

iv: 0.1, 0.5, 1, 2, 4, 6 및 24 h

po: 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 및 24 h

혈장 농도는 LC/MS/MS를 사용하여 측정하였다.

혈장 농도를 사용하여, 말하자면 사다리꼴 식(trapezium formula)에 따라 AUC(농도/시간 곡선 하의 면적)를 계산하였다.

생물학적 이용율은 하기 식에 따라 AUC로부터 얻는다:

생물학적 이용율[%]=100x( AUC po)/ AUC iv)/(투여량 iv/투여량 po)

이러한 측정으로, DE 197 30 989에 기재된 화합물 3-(4-(4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일)부틸)인돌-5-카르보니트릴(EMD 135894)에 대해 10%의 생물학적 이용율을 얻는다.

대조적으로, 화합물 에틸 (6-{4-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸]피페라진-1-일}-2-옥소-2H-크로멘-3-일)카르바메이트(화학식 Ib, EMD 480247)의 생물학적 이용율은 훨씬 더 높았다. 즉 약 20%였다.

래트의 생체 내 대뇌피질(cortical) 세로토닌 수준 상에 미치는 이들 물질의 효과를 측정하기 위하여, 반투과성 막을 갖는 미세투석 탐침(microdialysis probe)을 뇌 조직에 이식하고, 뇌척수액 조성물과 대등한 용액을 관류시켰다(이와 관련하여, 예를 들어 Di Chiara, Trends Pharmacol. Sci. 11, 117-121, 1990 참조). 예를 들어 또한 신경전달물질 세로토닌에서와 같은 세포외 공간의 분자는, 이 막을 통해 탐침의 내부로, 이들의 농도 구배에 따라 확산된다. 이로부터, 이들은 관류 스트림과 함께 수집 용기에 수송된다. 이런 방법으로 얻어진 투석액(dialysate) 중의 세로토닌 농도를 이어서 고감도 분석법으로 측정한다. 이와 같이 규칙적인 간격(예를 들어 15-20분)으로 얻어진 분획은, 몇시간에 걸쳐, 뇌 조직 중의 해당 전달물질의 농도변화를 반영한다. 먼저 어떤 영향도 없이, 투석액의 세로토닌 농도를 측정한다. 그리고나서, 시험 물질을 적용하고, 물질 투여 전후의 세로토닌 농도를 비교한다.

도 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 화합물 EMD 391987(화학식 Ia 참조)를 투여한 결과, DE 197 30 989에 기재되어 있으며 비교 물질로 선택된 화합물 3-(4-(4-(2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)-1-피페라진일)부틸)인돌-5-카르보니트릴(EMD 135894)을 동일 농도(1mg/kg i.p.)를 투여한 경우보다, 뇌의 세로토닌 수준이 훨씬 더 높다.

EP 0 648 767 B1에 기재되어 있으며 이미 임상실험된 빌라조돈 (5-{4-[4-(5-시아노-3-인돌일)부틸]1-피페라진일}벤조퓨란-2-카르복사미드; EMD 68843)도, 또한 5-HT 재흡수-저해 및 5-HT_x-길항 및/또는 -작동 특성을 가지므로, 비교 화합물로 사용되었다. EMD 391987은 또한 이 화합물에 비해 뇌에서의 세로토닌 수준을 훨씬 높여, EMD 135894에 필적하게 뇌의 세로토닌 농도를 증가시킨다.

도 2에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 추가적인 화학식 I의 물질, 3-{4-[4-(3-아미노-2-옥소-2H-크로멘-6-일)피페라진-1-일]부틸}-1H-인돌-5-카르보니트릴(EMD 480246, 화학식 Ie 참조)은, EMD 391987보다 세로토닌 수준을 훨씬 더 높이며, 이는 그 자체로 비교 화합물 EMD 68843 및 EMD 135894보다 우수하다.

에틸 (6-{4-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸]피페라진-1-일}-2-옥소-2H-크로멘-3-일)카르바메이트(EMD 480247 화학식 Ib 참조)는 또한 빌라조돈(EMD 68843)보다 명백하게 탁월한 작용을 보인다(도 3 참조).

결과적으로, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 생물학적 이용율 및 세로토닌 재흡수의 저해 또는 세로토닌 수준 증가에 대하여, DE 197 30 989 및 EP 0 648 767 B1에 기재된 다른 화합물보다 훨씬 우월하다.

본 발명은 또한, 특히 비-화학적 방법으로 약제학적 제제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 프로드러그, 유도체, 용매화합물, 입체이성질체 및 염과, 이의 모든 비율의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 이들은, 예를 들어, 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께, 및 선택적으로 하나 이상의 추가 활성 성분(들)과 조합하여, 적당한 투여 형태로 전환시킬 수 있다.

본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 유용한 프로드러그, 유도체, 용매화합물, 입체이성질체 및 염 중 하나를 포함하는 조성물, 특히 약제학적 제제에 관한 것이다. 이러한 제제들은 사람 또는 동물 의학에서 약제로 사용할 수 있다. 적당한 담체 물질로는, 신규 화합물과 반응하지 않고, 장(예를 들면, 경구), 비경구 투여 또는 국부 투여에 적합한 유기 또는 무기 물질로서, 예를 들면, 물, 야채오일, 벤질알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토오즈 또는 녹말 등의 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린이 있다. 특히 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 시럽제, 주스제, 드롭제 또는 좌제가 장 투여에 적합하며, 용액제, 바람직하게는 오일-계 또는 수성 용액제 및 현탁액제, 에멀젼 또는 이식제는 비경구 투여에, 연고제, 크림제 또는 산제가 국부적용에 적합하다. 본 신규화합물은 또한 동결건조될 수 있으며, 얻어진 동결 건조물은 예를 들어, 주사제의 제조에 사용될 수 있다.

상기 제제는 멸균 처리할 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 아로마 물질을 포함할 수 있다. 이들은 또한 예를 들면 1종 이상의 비타민과 같은 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함할 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 유용한 프로드러그, 유도체, 용매화합물, 입체이성질체 및 염은, 인간 및 동물 신체의 치료 및 질환 퇴치에 사용가능하다. 이들은 긴장 상태, 우울증, 불안 상태, 정신분열증, 위장관 장애, 메스꺼움, 지발성 디스키네시아, 파킨슨씨 질환 및/또는 정신병과 같은 중추신경계 질환, 및 긴장항진 치료(예를 들어 α-메틸도파를 사용) 부작용의 치료에 적합하다. 또한 이 화합물은, 예를 들어 내분비학 및 부인과의학, 예를 들어 말단비대증(acromegalia), 성선기능저하증, 속발성 무월경, 월경-후 증후군 및 원하지 않는 사춘기 젖분비의 치료, 또한 특정 맥각 알칼로이드와 유사한 방법으로 특히 노인병학에서의 뇌 질병(예를 들어 편두통)의 예방 및 치료에 사용가능하다.

이들은 또한 뇌졸중 및 뇌허혈과 같은 뇌경색(뇌일혈)의 결과를 치료하기 위한 치료제로서, 및 뇌 및 척수 외상의 치료에 사용하기에 특히 바람직하다.

그러나, 이들은 불안완화제, 항우울제, 항정신병제, 신경이완제, 항긴장항진제의 약제 활성 성분으로서, 및/또는 강박장애(OCD), 수면 장애, 지발성 디스키네시아, 학습 장애, 노인성 기억 장애, 대식증과 같은 섭식 장애, 및/또는 성기능 장애에 유리하게 작용하기에 적합하다.

본 발명에 따른 물질은 일반적으로 공지된 시판 제제(예를 들어 시탈로프람(citalopram) 및 플루옥세틴(fluoxetine))과 유사하게, 바람직하게는 투여단위당 약 0.2 내지 500mg, 특히 0.2 내지 50mg의 투여량으로 투여한다. 일일 투여량은 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.001 내지 10mg이다. 낮은 투여량은 투여 단위당 약 0.2 내지 500mg, 특히 0.2 내지 50mg이다. 낮은 투여량(투여 단위당 약 0.2 내지 1mg, 체중 kg당 0.001 내지 0.005mg)이 편두통 약제로 사용하기에 특히 적합하다. 다른 징후에는 투여단위당 10 내지 50mg의 투여량이 바람직하다. 그러나, 각 특정 환자의 특정 투여량은 다양한 인자, 예를 들어 사용되는 특정 화합물의 효능, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 방법, 배설 경로, 병용 약제, 및 치료되는 특정 질환의 경중에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하다.

실시예 1

N-(6-{4-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸]피페라진-1-일}-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸아미드의 합성

a)

20.0g(91.7mmol)의 1을 먼저 클로로벤젠(600ml) 중에 도입하고, 16.4g(91.7mmol)의 비스(2-클로로에틸)암모늄 클로라이드 및 12.7g mg(92.0mmol)의 탄산칼륨을 첨가하여, 혼합물을 4일동안 환류하였다. 잔류물을 여과해내고, 물로 충분히 세척하고, 진공 건조 캐비넷 중에서 건조하였다.

수율: 14g의 무색 고체(2)

[M+H]⁺ 288(HPLC-MS)

b)

3(150g, 0.65mol)을 500ml의 아세톤(건조) 중에 용해시키고, 요오드화나트륨(580g, 3.87mol) 중에 교반시켰다. 현탁액을 RT에서 교반하였다. 118시간 후, 18g의 NaI(0.12mol)을 더 첨가하고, 혼합물을 RT에서 3일간 더 교반하였다. 현탁액을 흡인여과해내고, 아세톤(건조)으로 세정하고, 100g의 NaI(모르타르 중에 그라인딩)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 교반하였다. 24시간 후, 100g의 NaI(모르타르 중에 그라인딩)을 첨가하고, 혼합물을 72시간 더 교반하였다. 이어서 100g의 NaI(모르타르 중에 그라인딩)을 더 첨가하고, 혼합물을 5일간 더 교반하였다. 현탁물을 흡인여과해내고, 아세톤으로 잘 세정하고, 필터 케이크를 버리고, 여과액을 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 물과 함께 교반하고, 에틸 아세테이트와 함께 흔들어 추출하고, 에틸 아세테이트 용액을 건조, 여과 및 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 300ml의 석유 에테르 및 200ml의 디에틸 에테르의 혼합물과 함께 교반하고, 흡인 여과하였다. 결정을 흡인 필터 상에서 50ml의 차가운 디에틸 에테르를 사용하여 세정하고, 공기 건조하였다.

수율: 184g의 갈색 결정(4)

[M+H]⁺ 325(HPLC-MS)

c)

12.4g(43.0mmol)의 2를 N-메틸피롤리돈(150ml) 중에 용해시켰다. 13.9g(43.0mmol)의 4 및 11.1g(85.8mmol)의 디이소프로필디에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 3일동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음-물 에 붓고, 갈색 침전을 여과했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/-MeOH, 9:1)로 정제하고, 실질적으로 순수한 분획을 3차-부틸 메틸 에테르/헥산으로 재결정하였다. 고체를 일반적인 방법으로 하이드로클로라이드로 전환시켰다.

수율: 3.8g의 무색 고체, HCl 염(5)

[M+H]⁺ 484(HPLC-MS)

실시예 2

N-(6-{4-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸]피페라진-1-일}-2-옥소-2H-크로멘-3-일)에틸틸아미드의 합성

a)

6(20.0g, 65.1mmol), 에틸 니트로아세테이트(9.00ml, 78.3mmol) 및 디에틸암모늄 클로라이드(8.58g, 78.3mmol)을 톨루엔(500ml) 중에서 3일동안 물 분리기(separator) 상에서 가열하였다. 냉각된 반응 용액을 물로 세척하고, 건조하고, 건조제를 여과해내고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/사이클로헥산)로 정제하였다.

수율: 13.2g의 황색 고체(7)

[M+H]⁺ 376, [M-55]⁺ 320 (HPLC-MS)

b)

7(3.00g, 7.99mmol)을 MeOH(50ml) 중에 용해시키고, Pd/C 5%(1g)을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 하에 24시간동안 교반하였다. 촉매를 여과해내고, 여과액을 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하였다.

수율: 1.50g의 갈색 고체(8)

[M+H]⁺ 346, [M-55]⁺ 290 (HPLC-MS)

c)

8(375mg, 1.09mmol)을 디클로로메탄(10ml) 중에 용해시키고, 피리딘(0.11ml, 1.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 에틸 클로로포르메이트(141mg, 1.10mmol)를 이 온도에서 적가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 배치를 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/사이클로헥산, 1:1)하여 정제하였다.

수율: 320mg의 무색 고체

[M+H]⁺ 418, [M-55]⁺ 362 (HPLC-MS)

이런 방법으로 얻어진 물질을 60분동안 실온에서 포화 에탄올성 HCl 용액(10ml) 중에서 교반하고, 용매를 제거하였다.

수율: 270mg의 무색 고체, 디-HCl 염(9)

[M+H]⁺ 355(HPLC-MS)

d)

9(200mg, 0.51mmol), 4(실시예 1 참조; 166mg, 0.51mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.26ml, 1.53mmol)을 18시간동안 아세토니트릴(5ml) 중에서 환류하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)하여 정제하였다. 고체를 통상의 방법으로 하이드로클로라이드로 전환시켰다.

수율: 70mg의 무색 고체, HCl 염(10)

[M+H]⁺ 514(HPLC-MS)

실시예 3

N-(6-{4-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸]피페라진-1-일}-2-옥소-2H-크로멘-3-일)아민의 합성

a)

화합물 8을, 실시예 2의 단계 a) 및 b)와 유사하게 제조하였다. 8(1.00g, 2.90mmol)을 이어서 실온에서 60분동안 포화 에탄올성 HCl 용액(10ml) 중에서 교반하고, 용매를 제거하였다.

수율: 880mg의 무색 고체, 디-HCl 염(8)

[M+H]⁺ 246(HPLC-MS)

이런 방법으로 얻어진 화합물 8(50mg, 0.16mmol)을 18시간동안 4(77mg, 0.24mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.08ml, 0.47mmol)과 함께 아세토니트릴(2ml) 중에서 환류하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하였다. 고체를 통상적인 방법으로 하이드로클로라이드로 전환시켰다.

수율: 25mg의 무색 고체, HCl 염(11)

[M+H]⁺ 442 (HPLC-MS)

실시예 A: 좌제

화학식 I의 활성 성분 20g의 혼합물을 소야 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 후 몰드에 붓고 냉각시킨다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻는다.

실시예 B: 액제

화학식 I의 활성 성분 1g, NaH₂PO₄x2H₂O 9.38g, Na₂HPO₄x12H₂0 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조한다. 이를 pH 6.8로 조절하고, 용액을 1ℓ로 채우고, 조사에 의해 멸균 처리한다. 이 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.

실시예 C: 연고제

화학식 I의 활성 성분 500mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합한다.

실시예 D: 정제

화학식 I의 활성 성분 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성 성분 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조한다.

실시예 E: 제피정

실시예 D와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피한다.

실시예 F: 캅셀제

경질 젤라틴 캅셀에 화학식 I의 활성 성분 2kg을 각 캅셀이 활성 성분 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조한다.

실시예 G: 앰플

화학식 I의 활성 성분 1kg을 이차 증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉한다. 활성 성분을 10mg 함유하는 앰플을 얻는다.

Claims

화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

(단, 상기 식에서,

R¹은 H, OH, CN, Hal, CONHR, OB, CO₂B, CF₃, NR₂, NRCOR, NRCOOR 또는 NRCONR₂이고,

R²는 NR₂, NRCOR, NRCOOR, NRCONR₂, NO₂, NRSO₂R₂, NRCSR 또는 NRCSNR₂이고,

R³는 H, OH, CN, Hal, CONHR, OB, CO₂B, CF₃, NO₂, NR₂, NRCOR, NRCOOR 또는 NRCONR₂이고,

R은 서로 독립적으로 H, B, Het 또는 Ar이고,

A는, 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6인, 직쇄이거나 분지된, 일- 또는 다불포화 탄소 사슬이고,

B는, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, 직쇄이거나 분지된 알킬 라디칼이다)

및 이의 약제학적으로 유용한 프로드러그, 유도체, 용매화합물, 입체이성질체 및 염과, 이의 모든 비율의 혼합물.
제 1항에 있어서,

라디칼 R¹이 CN 또는 Hal이고, 바람직하게는 CN인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 1항 및/또는 제 2항에 있어서,

라디칼 R³이 H인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서,

라디칼 R²가 NRCOR 또는 NRCOOR인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서,

A가 (CH₂)_m이고, m=2,3,4,5 또는 6이며, 바람직하게는 4인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서,

라디칼 R¹이 CN 또는 Hal 이고, CN이 바람직하며, R³이 H인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서,

R¹이 CN이고, R³이 H이고, A가 (CH₂)_m이고, m=4인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서,

R¹이 인돌 라디칼의 5 위치인 것일 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
N-(6-{4-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸]피페라진-1-일}-2-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸아미드,

에틸-(6-{4-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸]피페라진-1-일}-2-옥소-2H-크로멘-3-일)카르바메이트,

메틸 N-(6-{4-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸]피페라진-1-일}-2-옥소-2H-크로멘-3-일)카르바메이트,

N-(6-{4-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸]피페라진-1-일}-2-옥소-2H-크로멘-3-일)-2,2-디메틸프로피온아미드,

3-{4-[4-(3-아미노-2-옥소-2H-크로멘-6-일)피페라진-1-일]부틸}-1H-인돌-5-카르보니트릴로 구성되는 그룹에서 선택된 화학식 I의 화합물,

및 이의 약제학적으로 유용한 프로드러그, 유도체, 용매화합물, 입체이성질체 및 염.
화학식 II의 화합물:

[화학식 II]

(단, 상기 식에서,

R² 및 R³은 제 1항에서 정의된 바와 같다)을 화학식 III의 화합물:

[화학식 III]

(단, 상기 식에서,

R¹ 및 A는 제 1항에서 정의된 바와 같고,

L은 Cl, Br, I, OH 또는 반응성있게 에스테르화된 OH 기 또는 다른 쉽게 친핵성 치환가능한 이탈기이다)과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
화학식 IV의 화합물:

[화학식 IV]

(단, 상기 식에서,

R³은 제 1항에서 정의된 바와 같고,

R⁴는 아미노-보호된 기 또는 H이다)

을 마이클-유사 반응에서 에틸 니트로아세테이트 및 디에틸암모늄 클로라이드와 반응시킨 후, 니트로기를 환원시켜, 화학식 V의 화합물:

[화학식 V]

을 얻고, 화학식 V의 화합물을 화학식 III을 따르는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
약제로서의 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
유효량의 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 불활성 부형제, 보조제 및/또는 희석제를 첨가한 약제.
제 13항에 있어서,

하나 이상의 추가 약제 활성 성분이 존재하는 것을 특징으로 하는 약제.
제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 필요시, 추가 약제 활성 성분을, 하나 이상의 불활성 부형제 및/또는 희석제 중에 비-화학적 방법으로 혼합하는 것을 특징으로 하는, 제 13항 또는 제 14항에 따른 약제의 제조 방법.
5-HT가 작용하는 질환의 예방 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
제 16항에 있어서,

질환이 우울증, 졸중, 뇌 허혈, 신경이완제 및 파킨슨씨 질환의 추체외로 운동성 부작용, 알츠하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증, 뇌 및 척수 손상, 강박 장애, 수면 장애, 지발성 디스키네시아, 학습 장애, 노인성 기억 장애, 대식증과 같은 섭식 장애, 및/또는 성기능장애 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 용도.
a) 유효량의 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및

b) 유효량의 추가 약제 활성 성분의 개별 팩으로 구성되는 약제 키트.