JP2006522034A - クロメノンインドール - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、H、OH、CN、Hal、CONHR、OB、CO2B、CF3、NR2、NRCOR、NRCOOR、またはNRCONR2であり、
R2は、NR2、NRCOR、NRCOOR、NRCONR2、NO2、NRSO2R2、NRCSR、またはNRCSNR2であり、
R3は、H、OH、CN、Hal、CONHR、OB、CO2B、CF3、NO2、NR2、NRCOR、NRCOOR、またはNRCONR2であり、
Rは、互いに独立して、H、B、Het、またはArであり、
Aは、2、3、4、5、または6個のC原子を有する、直鎖状または分枝状の、一置換または多置換された炭素鎖であり、
Bは、1、2、3、4、5、または6個のC原子を有する、直鎖状または分枝状のアルキル基である、
で表されるクロメノンインドール誘導体、ならびにそれらの薬学的に使用可能なプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、立体異性体、および塩、全ての比率でのそれらの混合物に関する。
式Iの化合物、ならびにその薬学的に使用可能なプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、立体異性体および塩は、有益な薬理学特性を有する。式Iの化合物は、中枢神経系に対する特定の作用、特に5−HT再取り込み−抑制作用、ならびに5−HTx−アゴニストおよび/または-アンタゴニスト作用、ここでHTxはHT1A、HT1D、HT2Aおよび/またはHT2Cを意味する、を示す。
さらに、基R3がHであり、R、R1、R2、A、およびBが式Iの化合物に対し本明細書で定義される、式Iの化合物が好ましい。
R1がCNであり、R3がHであり、およびAが(CH2)mであり、ここでm=4であり、ならびにR、R2、およびBが式Iの化合物に対し本明細書で定義される、式Iの化合物が非常に好ましい。
特に好ましい態様には、インドール基が5位、さらには6位または7位でR1により置換される。
前記式IIの化合物を、式IIIの化合物
で表される前記式IIIの化合物と反応させることを特徴とする。
R3は、式Iの化合物に対し本明細書で定義されたとおりであり、およびR4が、アミノ−保護基またはHである、
で表される前記式IVの化合物を、エチルニトロアセテートおよびジエチルアンモニウムクロリドと共に、マイケル−類似反応で反応させ、ニトロ基をその後に還元して、式Vの化合物を与え、
式IIIのピペラジン誘導体の大部分は既知である。それらが商業的に入手可能でなく既知でない場合、それらは既知の方法により製造することができる。例えば、それらは、ビス(2−クロロエチル)アミン、またはビス(2−クロロエチル)アンモニウムクロリドと、アミノ−置換されたベンゾピラン化合物との反応により製造することができる。
式IVの出発物質のいくつかは既知である。それらが既知でない場合、それらは、それ自体既知の方法により製造することができる。
さらに、式Iの化合物は、それ自体既知の方法により式Iの他の化合物に変換することができる。
生体利用性を、経口投与後および静脈投与後に測定されるAUC(濃度/時間曲線下面積)を用い、薬物動態学の多くの教科書に機差される標準的方法により決定した。相対的な生体利用性の決定のために、該物質の血漿濃度曲線は、ウィスターラット(雄:N=3 動物/投与)に対する、静脈(iv)投与後および経口(po)投与後に決定された。以下の実験計画が選択された:
投与量:経口−0.2mg/kg;静脈−0.5mg/kg
血漿濃度の決定のための血液サンプリングの時間:
経口:0.1、0.5、1、2、4、6、および24時間
静脈:0.25、0.5、1、2、4、6、および24時間
血漿濃度は、LC/MS/MSを用いて決定した。
血漿濃度は、いわゆる、trapezoid式により、AUC(濃度/時間曲線下面積)を計算するために用いられた。
生体利用性[%] = 100 x (AUC p.o. / AUC i.v.) / (dose i.v. / dose p.o.)
この測定は、DE 197 30 989に記載される、化合物3−(4−(4−(2−オキソ−2H−1−bエンゾピラン−6−イル)−1−ピペラジンイル)ブチル)インドール−5−カルボニトリル(EMD 135894)に対し、10%の生体利用性を与えた。
対照的に、化合物エチル(6−{4−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)カルバメート(式Ib参照;EMD 480247)は、著しく高い、すなわち約20%であった。
エチル (6−{4−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)カルバメート (EMD 480247、式Ib参照)も、ビラゾドン(vilazodone)(EMD 68843)よりも、明らかに優れた作用を示す(図3参照)。
N−(6−{4−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)メチルアミド
収率:14gの無色固体(2)
[M+H]+ 288(HPLC−MS)
収率:184gの茶色がかった結晶(4)
[M+H]+ 325(HPLC−MS)
収率:3.8gの無色固体、HCl塩(5)
[M+H]+ 484(HPLC−MS)
N−(6−{4−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)エチルアミドの合成
収率:13.2gの黄色がかった固体(7)
[M+H]+ 376、[M−55]+ 320(HPLC−MS)
収率:1.50gの茶色がかった固体(8)
[M+H]+ 346、[M−55]+ 290(HPLC−MS)
収率:320mgの無色固体
[M+H]+ 418、[M−55]+ 362(HPLC−MS)
このようにして得られた物質を、飽和HClエタノール溶液中(10ml)、室温で60分間攪拌し、溶媒を除去した。
収率:270mgの無色固体、2−HCl塩(9)
[M+H]+ 355(HPLC−MS)
収率:70mgの無色固体、HCl塩(10)
[M+H]+ 514(HPLC−MS)
N-(6−{4−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)アミンの合成
収率:880mgの無色固体、2−HCl塩(8)
[M+H]+ 246(HPLC−MS)
このようにして得られた化合物8(50mg、0.16mmol)を、アセトニトリル中(2ml)、4(77mg、0.24mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.08ml、0.47mmol)と共に18時間還流した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/メタノール)により精製した。固体を通常の方法により塩酸塩に変換した。
収率:25mgの無色固体、HCl塩(11)
[M+H]+ 442(HPLC−MS)
活性成分である式Iの化合物20gの混合物を大豆レシチン100gおよびココアバター1400gと共に溶解せしめ、型に注いで放冷せしめる。各坐剤は、20mgの活性成分を含む。
例B:溶液
溶液の調製を、式Iの化合物1g、NaH2PO4・2H2O 9.38g、NaH2PO4・12H2O 28.48gおよび塩化ベンザルコニウム0.1gを940mlの二回蒸留水中のものから行い、pHを6.8に調整し、該溶液を1lとし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用することができる。
例C:軟膏
式Iの化合物500mgを、無菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。
式Iの化合物1kg、乳糖4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を、通常の方法により圧縮して錠剤とし、各錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例E:被覆錠剤
錠剤を例Dと同様にして圧縮し、次いで通常の方法による被覆を、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガントおよび着色剤のコーティングによって行う。
例F:カプセル
式Iの活性原料2kgを通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入し、各カプセルが活性成分20mgを含むようにする。
例G:アンプル
活性成分である式Iの化合物1kgの60lの二回蒸留水の溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌形態で密封する。各アンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (18)
- 式I
R1は、H、OH、CN、Hal、CONHR、OB、CO2B、CF3、NR2、NRCOR、NRCOOR、またはNRCONR2であり、
R2は、NR2、NRCOR、NRCOOR、NRCONR2、NO2、NRSO2R2、NRCSR、またはNRCSNR2であり、
R3は、H、OH、CN、Hal、CONHR、OB、CO2B、CF3、NO2、NR2、NRCOR、NRCOOR、またはNRCONR2であり、
Rは、互いに独立して、H、B、Het、またはArであり、
Aは、2、3、4、5、または6個のC原子を有する、直鎖状または分枝状の、一置換または多置換された炭素鎖であり、
Bは、1、2、3、4、5、または6個のC原子を有する、直鎖状または分枝状のアルキル基である、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能なプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、立体異性体、および塩、ならびに全ての比率でのそれらの混合物。 - R1基が、CN、またはHal、好ましくはCNであることを特徴とする、請求項1に記載の式Iの化合物。
- R3基がHであることを特徴とする、請求項1および/または2に記載の式Iの化合物。
- R2基が、NRCOR、またはNRCOORであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の式Iの化合物。
- Aが、(CH2)mであり、m=2、3、4、5、または6、好ましくは4であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の式Iの化合物。
- R1基が、CN、またはHalであり、ここでCNが好ましく、およびR3がHであることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の式Iの化合物。
- R1がCNであり、R3がHであり、およびAが(CH2)mであり、ここでm=4であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載の式Iの化合物。
- R1基が、インドール基の5位に存在することを特徴とする、請求項1〜7のいずれかに記載の式Iの化合物。
- N−(6−{4−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)メチルアミド、
エチル(6−{4−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)カルバメート、
メチル N-(6−{4−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)カルバメート、
N−(6−{4−[4−(5−シアノ−1H−インドール−3−イル)ブチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−2,2−ジメチルプロピオンアミド、
3−{4−[4−(3−アミノ−2−オキソ−2H−クロメン−6−イル)ピペラジン−1−イル]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
の群から選択される式Iの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能なプロドラッグ、誘導体、溶媒和物、立体異性体、および塩。 - 医薬としての、請求項1〜7のいずれかに記載の式Iの化合物。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の式Iの化合物の有効量を含み、任意に1種または2種以上の不活性の賦形剤、アジュバント、および/または希釈剤を含む医薬。
- 少なくとも1種の他の医薬活性成分が存在することを特徴とする、請求項13に記載の医薬。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の式Iの化合物、および所望の場合、他の医薬活性成分を、非化学的方法により、1種または2種以上の不活性の賦形剤、および/または希釈剤に組み込むことを特徴とする、請求項13または14に記載の医薬の製造方法。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の式Iの化合物の、5−HTが役割を果たす病気の予防および/または治療に対する医薬の製造のための使用。
- 病気が、うつ病、ストローク、脳虚血、神経安定薬の錐体外路運動副作用およびパーキンソン病の錐体外路運動副作用、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脳損傷、脊髄損傷、強迫障害、睡眠障害、遅発性ジスキネジー、学習障害、加齢に関連する記憶障害、過食症などの摂食障害、および/または性的不全からなる群から選択されることを特徴とする、請求項16に記載の式Iの化合物の使用。
- a)請求項1〜9のいずれかに記載の式Iの化合物の有効量
b)他の医薬活性成分の有効量
の分離パックからなる医薬キット。
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