CZ200077A3 - Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200077A3 CZ200077A3 CZ200077A CZ200077A CZ200077A3 CZ 200077 A3 CZ200077 A3 CZ 200077A3 CZ 200077 A CZ200077 A CZ 200077A CZ 200077 A CZ200077 A CZ 200077A CZ 200077 A3 CZ200077 A3 CZ 200077A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- benzopyran
- oxo
- formula
- butyl
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 115
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 claims description 3
- JYRQRDDPHJEJCJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2-oxochromen-6-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=CC(OC4=CC=3)=O)=CNC2=C1 JYRQRDDPHJEJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVNYLTOCOWGNHF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-hydroxy-2-oxochromen-6-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C3=CC=4C=CC(=O)OC=4C=C3O)=CNC2=C1 AVNYLTOCOWGNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMCPGNNULUGJBT-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]chromen-2-one Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(N3CCN(CC3)CCCCC3=CNC4=CC=C(C=C43)F)=CC=C21 CMCPGNNULUGJBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000972349 Ocoa Species 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 23
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 abstract description 8
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 abstract description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 4
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 abstract 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 abstract 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCCl)=CNC2=C1 NJJWMEJWFYRORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQVSBDQLHRNRDQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2-oxochromen-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(=O)C=C1N1CCN(CCCCC=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)CC1 AQVSBDQLHRNRDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKDAIJVDQYTUPC-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=CC(OC4=CC=3)=O)=CNC2=C1 GKDAIJVDQYTUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006147 Japp-Klingemann synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- JPJGNZQDELRZGE-UHFFFAOYSA-N (phenyl-$l^{2}-phosphanyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P]C1=CC=CC=C1 JPJGNZQDELRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SZSZDBFJCQKTRG-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C=CNC2=C1 SZSZDBFJCQKTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKZLXZFTWIXJFB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)butanoic acid Chemical compound FC=1C=C2C(=CNC2=CC=1)C(C(=O)O)CC AKZLXZFTWIXJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- DFORIOBMTPKWPE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutanoyl)-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C(=O)CCCCl)=CNC2=C1 DFORIOBMTPKWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVZMMERTOSZUEC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2-oxochromen-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC=C(C(=O)O)C=C21 NVZMMERTOSZUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIRKLDGVAKUBJH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2-oxochromen-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-6-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(=O)C=C1N1CCN(CCCCC=2C3=CC=C(C=C3NC=2)C#N)CC1 XIRKLDGVAKUBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZKPZPSCLEGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2-oxochromen-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 NPZKPZPSCLEGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBAKJQVMZUYLCK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2-oxochromen-6-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(N3CCN(CC3)CCCCC3=CNC4=CC=C(C=C43)C(=O)O)=CC=C21 RBAKJQVMZUYLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTLDFEGTVSDYEH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(2-oxochromen-6-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(N3CCN(CC3)CCCCC=3C4=CC=C(C=C4NC=3)C(=O)O)=CC=C21 XTLDFEGTVSDYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNVYOFXFFBTIDU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-chloro-2-oxochromen-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=C1OC(=O)C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC=C(C(=O)O)C=C21 XNVYOFXFFBTIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAYCUNIUIPDT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-chloro-2-oxochromen-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=C1OC(=O)C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 WJGAYCUNIUIPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHMYSQJDQDVVQA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-chloro-2-oxochromen-6-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)OC(C=C2Cl)=C1C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC=C(C(=O)O)C=C21 FHMYSQJDQDVVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDZZDBYJBROHON-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-chloro-2-oxochromen-6-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)OC(C=C2Cl)=C1C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 MDZZDBYJBROHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHMMDHJAQRJIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-cyano-2-oxochromen-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C#N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BCHMMDHJAQRJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVFOGFMGPXFRQC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-cyano-2-oxochromen-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C#N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 HVFOGFMGPXFRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNGDEDFQRIKCRO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-cyano-2-oxochromen-6-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)OC(C=C2C#N)=C1C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC=C(C(=O)O)C=C21 FNGDEDFQRIKCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVKISMDICPYNX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-cyano-2-oxochromen-6-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)OC(C=C2C#N)=C1C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 QIVKISMDICPYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGMDPPMGPXZRIR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-fluoro-2-oxochromen-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=CC2=C1OC(=O)C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC=C(C(=O)O)C=C21 FGMDPPMGPXZRIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZLOGGJMASOUEG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-fluoro-2-oxochromen-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=CC2=C1OC(=O)C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 LZLOGGJMASOUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSYGSQIOIHZYTO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-fluoro-2-oxochromen-6-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)OC(C=C2F)=C1C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC=C(C(=O)O)C=C21 VSYGSQIOIHZYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHKGJRISBSCABS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-fluoro-2-oxochromen-6-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)OC(C=C2F)=C1C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 XHKGJRISBSCABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKZKNISMIBBAAJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-methoxy-2-oxochromen-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=C(C=C4OC(=O)C=3)OC)=CNC2=C1 RKZKNISMIBBAAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUVNWKAPJYKAQV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-methoxy-2-oxochromen-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=C(C=C4OC(=O)C=3)OC)=CNC2=C1 BUVNWKAPJYKAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXHURWICSORQBU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-methoxy-2-oxochromen-6-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C3=CC=4C=CC(=O)OC=4C=C3OC)=CNC2=C1 HXHURWICSORQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVVOMSMQPRPKMF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-methoxy-2-oxochromen-6-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C3=CC=4C=CC(=O)OC=4C=C3OC)=CNC2=C1 YVVOMSMQPRPKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBKSIASMFHVORU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-methyl-2-oxochromen-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C4=CC=C(C=C4OC(=O)C=3)C)=CNC2=C1 DBKSIASMFHVORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCRRECXEYSJHPJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-methyl-2-oxochromen-6-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C3=CC=4C=CC(=O)OC=4C=C3C)=CNC2=C1 HCRRECXEYSJHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAWWAUUVKKIDIK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(7-methyl-2-oxochromen-6-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C3=CC=4C=CC(=O)OC=4C=C3C)=CNC2=C1 ZAWWAUUVKKIDIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- GTYYSTKKLLXTQW-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)butan-1-ol Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCCO)=CNC2=C1 GTYYSTKKLLXTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFIFETGVSOOGOH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]chromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC=C(OC)C=C21 CFIFETGVSOOGOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPKTJIWYHAQNM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(6-ethoxy-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]chromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC(OCC)=CC=C21 QJPKTJIWYHAQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXPBZLINQWBVKV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]chromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC(F)=CC=C21 ZXPBZLINQWBVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRTNXNOUEGBDKN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(6-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]chromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC(OC)=CC=C21 LRTNXNOUEGBDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNMOZBGUPTRTP-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylchromen-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(=O)C=C1N1CCNCC1 XXNMOZBGUPTRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MSEKXTTUXYOTGF-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(5-chloro-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]-7-hydroxychromen-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C3=CC=4C=CC(=O)OC=4C=C3O)=CNC2=C1 MSEKXTTUXYOTGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBZHIMGPSHPSTB-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(5-chloro-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]chromen-2-one Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(N3CCN(CC3)CCCCC3=CNC4=CC=C(C=C43)Cl)=CC=C21 VBZHIMGPSHPSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEXSZSGIQQHNTD-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(5-ethoxy-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]chromen-2-one Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(N3CCN(CC3)CCCCC3=CNC4=CC=C(C=C43)OCC)=CC=C21 KEXSZSGIQQHNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFVDKBYOQFSGM-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(6-chloro-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]-7-hydroxychromen-2-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C3=CC=4C=CC(=O)OC=4C=C3O)=CNC2=C1 XEFVDKBYOQFSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQHQBXNSXOYSLE-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(6-ethoxy-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]chromen-2-one Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(N3CCN(CC3)CCCCC=3C4=CC=C(C=C4NC=3)OCC)=CC=C21 FQHQBXNSXOYSLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXCJCSZDQOGKEV-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]-7-hydroxychromen-2-one Chemical compound FC1=CC=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C3=CC=4C=CC(=O)OC=4C=C3O)=CNC2=C1 NXCJCSZDQOGKEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEVRGRBUPLNGGV-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(6-methoxy-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]chromen-2-one Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(N3CCN(CC3)CCCCC=3C4=CC=C(C=C4NC=3)OC)=CC=C21 FEVRGRBUPLNGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZQIPNIXUJPFEN-UHFFFAOYSA-N 6-piperazin-1-ylchromen-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.O=c1ccc2cc(ccc2o1)N1CCNCC1 YZQIPNIXUJPFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAYPRMWWZPFMDO-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-6-[4-[4-(1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C3=CC=4C=CC(=O)OC=4C=C3O)=CNC2=C1 QAYPRMWWZPFMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000990 Ni alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YZESDZVNDIDRSV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[4-(2-oxochromen-6-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound O1C(=O)C=CC2=CC(N3CCN(CC3)CCCCC3=CNC4=CC=C(C=C43)C(=O)OC)=CC=C21 YZESDZVNDIDRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLKJZJCUNNGUQO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[4-(7-chloro-2-oxochromen-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=C1OC(=O)C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 CLKJZJCUNNGUQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAIOCPCMVQPBEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[4-(7-cyano-2-oxochromen-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C#N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 YAIOCPCMVQPBEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQLNCEJPRCHPBN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[4-(7-methyl-2-oxochromen-6-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound C1=CC(=O)OC(C=C2C)=C1C=C2N(CC1)CCN1CCCCC1=CNC2=CC=C(C(=O)OC)C=C21 BQLNCEJPRCHPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Derivát piperazinu obecného vzorce I, kde znamená R* indol3-yl
popřípadě substituovaný 1 nebo 2 skupinami ze souboru
Hal, CN, A, AO, OH, CONH2, CONHA CONA2, COOH,
COOA CF^OH, CH2OA, CH^, CH2NHA aCH2NA2; R2
2-oxo2H-l-benzopyran-6-yl nebo 2-oxo-2H-l-benzopyran-4-
yl, kteréjsou případně substituované 1 nebo 2 skupinami ze
souboru A AO, OH, Hal, CN, NO^, NFfy NHA NA2, COA
CONH2, CONHA CONA2, CH2OH, CH2OA CH2NH2,
CH,NHA CHNA, COOHaCOOA Hal F, Cl, Br nebo J; A
C,.I0alkyl substituovaný popřípadě 1 až 5 F a/nebo Cl nebo C,.
10cykloalkyl a n 2,3 nebo 4 ajeho fyziologicky přijatelné soli
jsou mocnými 5-HT1A agonisty a inhibují 5-HT-reabsorpci a
jsou vhodné pro ošetřování a profylaxi stavů úzkosti, deprese,
schizofrenie, nutkavého chování, tardivní dyskinesie, poruch
učení, poruch vzpomínání souvisejících se stárnutím,
k pozitivníému ovlivňování nutkavého chování a k ošetřování
a odstraňování následků mozkových infarktových příhod, jako
jsou mrtvice a mozková ischemie.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů piperazinu vhodných jako léčiva.
Podstata vynálezu
Vynález se týká derivátu piperazinu obecného vzorce I / \
R1 -(CHz )m-N N - R2 (I ) \_y kde znamená
R1 indol-3-y1ovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, CN, A, AO, OH, CONH2, CONHA, CONA2, COOH, COOA, CH2OH, CH2OA, CH2NH2, CH2NHA a CH2 NA2 ,
R2 2-OXO-2H-1-benzopyran-6-ylovou nebo 2-oxo-2H-1-benzopyran-4-y1ovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího A, AO, OH, Hal, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, COA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2OH, CH2OA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NA2, COOH a COOA,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
A alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku a
η 2, 3 nebo 4 a jeho fyziologicky vhodných solí.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly používat pro výrobu léků.
S překvapením zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami mají hodnotné farmakologické vlastnosti. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují serotoninergickou transmisi. Jelikož sloučeniny brzdí serotoninovou reabsorpci, hodí se zvláště jako antidepresiva a anxiolytika. Sloučeniny vykazují serotoninagonistické a serotoninantagonistické vlastnosti. Brzdí vázání tritiovaných serotoninových ligandů na hyppokampálηí receptory (Cossery a kol., European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987) a brzdí synaptosomálηí serotoninovou reabsorpci (Sherman a kol., Life Sci. 23, str.1863 až 1870, 1978). Kromě toho dochází ke změnám DOPA-akumulace v striatu a 5-HT-akumulace v různých oblastech mozku (Seyfried a kol., European J. Pharmacol. 160, str. 31 až 41, 1989). 5-HT-ia antagonistické působení se dokládá in vitro například brzděním 8-OH-DPAT způsobeného odstraněním elektricky navozené kontrakce i 1ea morčete (Fozard a Kilbinger, B. J. Pharmacol. 86, str. 601P, 1985). Ex-vivo slouží k důkazu 5-HTia antagonistického působení brzdění akumulace 5-HTP zmírněné 8-OH-DPAT (Seyfried a kol., European J. Pharmacol. 160, str. 31 až 41, 1989) a antagonizace 8-OH-DPAT indukovaných jevů v testu ultrazvukové vokalizace (DeVry, Psychopharmacol. 121, str. 1 až 26, 1995). K důkazu ex vivo brzdění reabsorpce serotoninu se využívá brzdění synaptosomální absorpce (Wong a kol., Neuropsychopharmacol. 8, str. 23 až 33, 1993) a p-ch1oramfetaminového antagonismu (Fuller a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 212, str. 115 až 119, 1980). Kromě toho dochází k analgetickému a tlak krve snižujícímu působení.
• · • φ • · φ « φφ φφφ
Sloučeniny se proto hodí k ošetřování schisofrenie, kognitivního deficitu, úzkosti, deprese, nevolnosti, tardivní dyskinesie, poruch žaludečního a střevního traktu, poruch učení, poruch vzpomínání podmíněných stářím, psychóz a k pozitivnímu ovlivnění nutkavého chování (OCD) a poruch přijímání potravy (například bulimie). Vykazují působení na centrální nervový systém, především přídavné 5-HTia agonistické a 5-HTreabsorpci brzdící působení. Sloučeniny podle vynálezu se rovněž hodí k profylaxi a pro odstraňování následků mozkových infarktových příhod (apoplexia cerebri), jako jsou mrtvice a mozková ischemie, jakož také k ošetřování extrapyramidál ně motorického vedlejšího působení neuroleptik, jakož také k ošetřování choroby Park insonovy.
Sloučeniny obecného vzorce I se proto hodní jak pro veterinalní tak humánní medicínu k ošetřování funkčních poruch centrálního nervového systému a k ošetřování zánětů. Mohou se používat k profylaxi a k ošetřování následků mozkových infarktových příhod (apoplexia cerebri), jako je mrtvice a mozková ischemie, jakož také k ošetřování extrapyramidál ně motorických vedlejších účinků neuroleptik, jakož také k ošetřování choroby Parkinsonovy, k akutní a symptomatické terapii Alzheimerovy nemoci a k ošetřování amotropní laterální sklerózy. Rovněž jsou vhodnými terapeutiky k ošetřování traumat mozku a míchy. Jsou však také vhodnými účinnými látkami anxiolytik, antidepresiv, antipsychotik, neuroleptik, antihypertonik a/nebo k pozitivnímu ovlivňování nutkavého chování, poruch spánku, tai— divní dyskynesie, poruch učení, poruch vzpomínání působených stářím, poruch přijímání potravy jako je bulimie a/nebo sexuálních poruch.
Podstatou vynálezu jsou deriváty pierazinu obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami .
• · · · » ♦ · 4
I 9 9 <
Podstatou vynálezu jsou zvláště sloučeniny obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího
a) 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperazinyljbutyl}indol-5-karboni trii,
b) 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl) —1 —piperazinyljbutyl}5-f1uor-i ndol,
c) 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-4-y1) — 1 — p iperazinyl jbutyl}indol-5-karboni t ri 1 ,
d) 3-{4-[4-(7-hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl )-1 -piperazi nyl]butyl}indol-5-karbonit ri1, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Všechny symboly, které se ve vzorci vyskytují několikrát, například A, mají na sobě nezávislý význam.
Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhdou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, zvláště s 1 nebo 2 atomy uhlíku. Alkylem se proto míní zvláště například skupina methylová, dále také ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek.-butylová nebo terc.-butylová skupina, dále také skupina pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylová, 1-ethy1propy1ová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-,
2.2- , 2,3- nebo 3,3-dimethylbuty1ová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1-ethyl-1-methylpropylová, 1-ethyl-2-methylpropy1ová,
1.1.2- nebo 1,2,2-trimethylpropylová, dále také skupina fluoi— methylová, difluormethylová, trif1uormethylová, 1,1,1-trichlorethylová nebo pentaf1uorethylová skupina.
Cykloalkylem se míní zvláště například skupina cyklopro-
pylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cyklohep tylová nebo 1-adamanty1ová.
Symbol OA znamená především methoxyskupinu, dále také ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu nebo terc.-butoxyskupinu. Symbol NHA znamená s výhodou methylaminoskupinu, dále také ethylaminoskupinu, isopropylaminoskupinu, n-butylaminoskupinu, isobutylaminoskupinu, sek.-butylaminoskupinu nebo terc.-butylaminoskupinu. Symbol NA2 znamená s výhodou dimethylaminoskupinu, dále také N-ethyl-N-methylaminoskupinu, diet hyl ami noskupi nu , di-n-propylaminoskupinu, diisopropylaminoskupinu nebo di-n-butylaminoskupinu. Z toho vyplývá, že symbol CO-NHA znamená s výhodou N-methylkarbamoylovou nebo N-ethylkarbamoylovou skupinu. Symbol CO-NA2 znamená s výhodou N,N-dimethylkarbamoylovou nebo N,N-diethylkarbamoylovou skupinu.
Symbol Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště atom fluoru nebo chloru, k znamená 0 nebo 1, s výhodou 0, m znamená 1, 2, 3 nebo 4, zvláště 3 nebo 4.
Symbol R1 znamená indolylovou skupinu s výhodou nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma, s výhodou však jednou skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, CN, A, AO, OH, CONH2 , CONHA, CONA2 , COOH, COOA, CH2OH, CH2OA, CH2 NH2 , CH2 NHA a CH2NA2. S výhodou je indolový zbytek substituován v poloze 5, dále také v poloze 6 nebo 7.
Symbol R1 znamená tedy s výhodou skupinu 2- nebo 3-indolylovou, 5- nebo 6-methy1 indol-2-ylovou, 5- nebo 6-methylindol-3-ylovou, 5- nebo 6-methoxyindol-2-ylovou, 5- nebo 6-methoxyindol-3-ylovou, 5- nebo 6-hydroxyindol-2-ylovou, 5- nebo
6-hydroxyindol-3-ylovou, 5- nebo 6-f1uorindol-2-ylovou, 5- nebo 6-f1uorindol-3-y1ovou, 5- nebo 6-kyanindol-2-ylovou, 5- nebo 6-kyanindol-3-ylovou, 5- nebo 6-chlorindol-2-ylovou, 5- neΦ φφ φφ φ φ φ φφ φφφ φ φ φφφ · φφ φ φφφ φφ φ φφφφ bo 6-chlorindol-3-ylovou, 5- nebo 6-karboxyindol-2-y1ovou, 5nebo 6-karboxyindol-3-ylovou, 5- nebo δ-methoxykarbonylindol2-ylovou, 5- nebo 6-methoxykarbonylindol-3-ylovou, 5- nebo 6hydroxymethylindol-2-y1ovou, 5- nebo 6-hydroxymethy1 indol-3ylovou, 5- nebo 6-aminomethylindol-2-y1ovou, 5- nebo 6-ami'nomethylindol-3-ylovou, dále skupinu 5- nebo 6-bromindol-2-ylovou, 5- nebo 6-bromindol-3-ylovou, 5- nebo 6-ethylindol-2-ylovou, 5- nebo 6-ethylindol-3-ylovou, 5- nebo 6-trifluormethylindol-2-y1ovou, 5- nebo 6-trif1uormethylindol-3-ylovou, 5- nebo 6-isopropylindol-2-ylovou, 5- nebo 6-isopropylindol-3-ylovou, 5- nebo 6-dimethylaminoindol-3-ylovou, 5- nebo 6-dimethylaminoindol-2-ylovou, nebo 5- nebo 6-ethoxyindol-2-ylovou,
5- nebo 6-ethoxyindol-3-ylovou skupinu.
Symbol R2 znamená s výhodou nesubstituovanou 2-ΟΧΟ-2Η-1benzopyran-6-y1ovou nebo 2-oxo-2H-1-benzopyran-4-ylovou skupinu, nebo tyto skupiny substituované jednou skupinou ze souboru zahrnujícího A, AO, OH, Hal, CN, NO2, NH2 , NHA, NA2 , COA, CONH2, CONHA, CONA2, CH2OH, CH2OA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NA2, COOH a COOA. Jakožto výhodné z těchto skupin se uvádějí skupina A, AO, OH, Hal, CN, NH2, NHA, NA2 nebo také CH2OH skupina.
Symbol R2 znamená tedy s výhodou skupinu 2-oxo-2H-1-benzopyran-6-ylovou nebo 2-oxo-2H-1-benzopyran-4-ylovou, 7-hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-ylovou, 7-hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopy ran-4-yl ovou , 7-f1uor-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-ylovou, 7f1uor-2-oxo-2H-1-benzopyran-4-ylovou, 5-f1uor-2-oxo-2H-1-benzopy ran-6-yl ovou , 6-f1uor-2-oxo-2H-1-benzopyran-4-ylovou, 5met hy1-2-ΟΧΟ-2Η-1-benzopyran-4-ylovou, 7-met hy1-2-ΟΧΟ-2Η-1-ben· zopyran-6-ylovou, 7-dimethylamino-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-ylovou, 7-hydroxymethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-ylovou nebo také
7-chlor-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-ylovou skupinu.
Skupiny, které se v molekule vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.
• 00 00 0 ·· ·· • · · 0 · 0 0 0 · 0 · 0 • · · · · * · 0 · · 0 0 000 0 · 00 00 0 000 00 0 0000 • 00 00 00 ·00 00 00
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ij, kde zvlášt neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:
Ia R1 nesubstituovanou 3-indoly1ovou skupinu,
Ib R1 v poloze 5 substituovanou 3-indolylovou skupinu,
Ic k nulu a m 4,
Id k 1 a m 3,
Ie R1 má význam jako v Ib a substituentem je atom halogenu, methoxykarbony1ová skupina, kyanoskupina nebo karboxylová skupina,
| If | R2 | 2-oxo-2H-1-benzopyran-6-ylovou | skupinu, |
| ig | R2 | 2-oxo-2H-1-benzopyran-4-ylovou | skupi nu, |
| Ih | R2 | má význam jako v If, přičemž v | poloze 7 je další sub- |
| st i t uent, | |||
| li | R2 | má význam jako v Ig, přičemž v | poloze 7 je další sub- |
| st i t uent, | |||
| Ij | R2 | má význam jako v li, přičemž substituentem je atom ha- |
logenu nebo hydroxylová skupina.
Způsob přípravy derivátu piperazinu obecného vzorce I, kde jdenotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich solí, spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat sloučeni99 99
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99 • ·· 99 · · 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 ·
9 9 9 9
999 99 99 na obecného vzorce II f\
HN N - R2 (II) \_/ kde R2 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
R1 -(CH2 )m-(CO)k-L (III) kde znamená
L Cl, Br, J, OH, OCOA, OCOPh, OSOsA, OSOžAr přičemž Ar znamená fenylovou nebo tolylovou skupinu a A alkylovou skupinu, nebo jinou reaktivní esterifi kovanou hydroxylovou skupinu nebo lehce nukleofilně substituovatelnou uvolňovanou skupinu a
R1, mak mají shora uvedený význam, nebo se redukčně aminuje sloučenina obecného vzorce IV (IV) kde R1a m mají shora uvedený význam, sloučeninou obecného vzorce II, nebo se sloučenina jinak odpovídající obecnému vzorci I, která však místo alespoň jednoho atomu vodíku obsahuje alespoň jednu redukovatelnou skupinu, a/nebo alespoň jednu přídavnou C-Cvazbu a/nebo alespoň jednu vazbu C-N-, zpracovává redukčním činidlem, nebo se sloučenina jinak odpovídající obecnému vzorci I, která však místo alespoň jednoho atomu vodíku obsahuje alespoň jednu sol volyzovatelnou skupinu, zpracovává solvolyzačním činidlem, a/nebo se popřípadě skupina symbolu R1 a/nebo R2 převádí na • 4
· ·
4
4
4
4
4 jinou skupinu symbolu R1 a/nebo R2 tak, že se například skupina symbolu OA štěpí za vytoření skupiny OH a/nebo se skupina CN, COOH nebo COOA derivatizuje a/nebo se například primární nebo sekundární atom dusíku alkyluje a/nebo se získaná zásada nebo kyselina obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, lne. New York; německá zveřejněná přihláška vynálezu číslo DE-OS 41 01 686), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných var i ant.
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Ve sloučeninách obecného vzorce III, V a VI znamenají L, X1 a X2 s výhodou atom chloru nebo bromu; mohou však znamenat také atom jodu nebo hydroxylovou skupinu nebo také s výhodou reaktivní, funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu, zvláště alkyl sul fonyloxyskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku (například methansulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (například benzensulfonyloxyskupinu, p-toluensulfonyloxyskupinu nebo 1- nebo 2-naftalensulfonyloxyskupinu).
Výchozí látky obecného vzorce II a III jsou zpravidla známy. Pokud nejsou známy, mohou se snadno připravovat jako známé sloučeniny obecného vzorce II a III,
Deriváty piperazinu obecného vzorce II jsou z největší • 99 *9 9 9· 99 • 99 9 · 9 9 9 9 ·
999 ·· · 999·
99· 9 9 · 9 · 9 9
999 99 9 9999
99999 99 999 99 9· části známy a pokud nejsou obchodně dostupné nebo nejsou známé, se mohou připravovat o sobě známými způsoby. Mohou se připravovat například reakcí bis-(2-chlorethyl)aminu nebo bis(2-ch1orethy1)amoniumchloridu s benzopyranovými sloučeninami substituovanou aminskupinou.
Deriváty indolu obecného vzorce III jsou z největší části známy a zčásti jsou obchodně dostupné.Kromě toho se sloučeniny mohou připravovat elektrofilní nebo v určitých případech také nukleofilní aromatickou substitucí ze známých sloučenin. Jakožto výchozí látky se používají s výhodou odpovídající indol3-alkanové kyseliny (při pravítelné Fischerovou indolovou syntézou analogickou Japp-Klingemannovu typu; Bóttcher a kol., J. Med. Chem. 35, str. 4020 až 4026, 1992; nebo Iyer a kol., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. II, str. 872 až 878, 1973). Primární alkoholy obecného vzorce R1-(CH2)m-0H se připravují například redukcí odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich esterů. Zpracováním thionylchloridem, bromovodíkem, bromidem fosforitým nebo podobnými halogenovými sloučeninami se získají odpovídající halogenidy obecného vzorce R1-(CH2)m-Hal. Odpovídající sulfonyloxysloučeniny jsou při pravítelné z alkoholů reakcí s odpovídajícími chloridy sulfonové kyseliny.
Sloučeniny jodu obecného vzorce R1-(CH2)m-J jsou při pravítelné například působením jodidu draselného na příslušný ester p-toluensulfonové kyseliny. Aminy obecného vzorce R1-(CH2)m-NH2 jsou při praví tel né například z halogenidů působením ftalimidu draselného nebo redukcí odpovídajících nitrilů
Reakce sloučenin obecného vzorce II a III se provádí způsoby, které jsou pro alkylaci pořípadě pro acylaci aminů z literatury známy. Složky se mohou v nepřítomnosti rozpouštědla spolu tavit, popřípadě v uzavřené trubici nebo v autoklávu. Je však také možné nechávat sloučeniny reagovat v přítomnosti indiferentního rozpouštědla. Jakožto rozpouštědla
1
jsou vhodné například uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; ketony jako aceton nebo butanon; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; amidy jako dimethylformamid (DMF) nebo Nmethylpyrroli don; nitrily jako acetonitril; popřípadě směsi těchto rozpouštědel navzájem nebo s vodou. Popřípadě může být příznivá přísada činidel vázajících kyselinu, jako jsou například hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhli čitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nebo jiné soli slabé kyseliny alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku nebo organické zásady, jako jsou například triethylamin, dimethylani 1 in, pyridin nebo chinolin nebo nadbytek derivátu piperazinu obecného vzorce II. Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 dní, reakční teplota přibližně 0 až 150 °C, zpravidla 20 až 130 °C.
Popřípadě je nutné před provedením této reakce další obsažené aminoskupiny chránit před alkylací nebo acylací zavedením vhodných chránících skupin. Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a týká se skupin, které jsou vhodné ke chránění aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné po provedení žádané reakce na jiných místech molekuly. Protože pracovníkům v oboru jsou takové chránící skupiny, jakož také jejich zavádění a odštěpování dobře známy z četné literatury a z učebnic, nepojednává se zde o nich podrobně.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat redukční aminací sloučenin obecného vzorce IV sloučeninami obecného vzorce II. Výchozí látky obecného vzorce IV a II jsou zčásti známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Redukční aminace se může provádět v přítomnosti redukčního činidla, jako je například kyanonatriumborhydrid (NaEbHCN) a nat riumborhydridtriacetát NaBH(0Ac)3.
• ·· · · 9 99 ·9
99 9 9 99 9999
999 99 9 9 9 9*
999 9 9 99 99 9
999 99 9 9999
999 99 99 999 99 99
Kromě toho je možné získat sloučeniny obecného vzorce I tak, že se předprodukt, který místo atomů vodíku obsahuje alespoň jednu redukovatelnou skupinu a/nebo alespoň jednu přídavnou C-C- vazbu a/nebo alespoň jednu vazbu C-N-, zpracovává redukčním činidlem s výhodou při teplotě -80 až +250 °C v přítomnosti alespoň jednoho inertního rozpoutědla. Redukovatelnými (atomem vodíku nahraditelnými) skupinami jsou zvláště atom kyslíku v karbonylové skupině, hydroxylová skupina a arylsulfonyloxyskupina (například p-toluolsu1fonyloxyskupina), N-benzolsu1fonylová skupina, N-benzylová skupina nebo 0-benzylová skupina.
V podstatě je možné převádět sloučeniny, které obsahují pouze jednu nebo takové vedle sebe alespoň dvě uvedené skupiny popřípadě přídavné vazby, převádět redukcí na sloučeniny obecného vzorce I. Přitom se mohou současně redukovat substituenty ve skupině I, obsažené ve výchozí sloučenině. S výhodou se k těmto účelům používá vodíku ve stavu zrodu nebo komplexních kovových hydridů, dále redukce podle Wolf-Kishnera jakož také redukce vodíkem za použití přechodových kovů jakožto katalyzátorů.
Jakožto redukčního činidla se používá vodíku ve zrodu, který se může vyvíjet například zpracováním kovů slabými kyselinami nebo zásadami. Tak se například může používat směsi zinku s alkalickými louhy nebo železa s kyselinou octovou. Vhodné je také použití sodíku nebo jiného alkalického kovu, rozpuštěného v alkoholu, jako je například ethanol, isopropanol , butanol, amylalkohol nebo isoamylalkohol nebo fenol. Také se může používat slitin hliníku a niklu v alkalicko vodném roztoku, popřípadě za přísady ethanolu. Pro výrobu vodíku ve zrodu se může rovněž používat amalgamu sodíku nebo hliníku ve vodně alkoholickém nebo vodném roztoku. Reakce se také může provádět v heterogenní fázi, přičemž se účelě používá vodná a benzenová nebo toluenová fáze.
• ·« »· e 00 • 0 00 00 00 0000
0 0 00 0 000·
000 0 0 00 00 0
000 00 0 0000 • 00 00 00 000 00 00
Jakožto redukční činidla jsou dále obzvláště výhodné komplexní hydridy kovů, jako jsou například hydrid 1ithnohlinitý, natriumborhydrid, diisobutylalumí niumhydrid nebo sloučenina NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2 jakož také diboran, popřípadě za přísady jako katalyzátoru fluoridu boritého, chloridu hlinitého nebo bromidu lithného. Jakožto rozpouštědla jsou pro tento účel vhodné především ethery jako diethylether, di-n-butylether, tetrahydrofuran, dioxan, diglyme nebo 1,2-dimethoxyethan a rovněž uhlovodíky, jako beznen. Pro redukci natriumborhydridem jsou jako rozpouštědla vhodné především alkoholy, jako methanol nebo ethanol, dále voda, jakož také vodné alkoholy. Těmito způsoby se redukce provádí s výhodou při teplotě -30 až 150 °C, zvláště 0 až 100 °C.
Nadto je možné, provádět redukce také za použití plynného vodíku za katalytického působení přechodových kovů, jako je například Raneyův nikl nebo palladium. Tímto způsobem je možné nahradit například chlor, brom, jod nebo skupinu SH a v určitých případech také hydroxylové skupiny atomem vodíku. Rovněž je možné převádět nitroskupiny katalytickou hydrogenací v přítomnosti palladia a vodíku v methanolu na aminoskupiny.
Sloučeniny, které jinak odpovídají obecnému vzorci I, mají však místo alespoň jednoho atomu vodíku alespoň jednu solvolyzovatelnou skupinu, se mohou solvolyzovat za získání sloučeniny obecného vzorce I, zvláště se mohou hydrolyzovat,
Kromě toho se mohou sloučeniny obecného vzorce I také převádět o sobě známými způsoby na jiné sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená symbol R1 skupinu substituovanou skupinou CONH2, CONHA nebo CONA2, se mohou připravovat derivatizací odpovídajícím způsobem substituovaných sloučenin obecného vzorce I parciální hydrolýzou. Kromě • »· 4* • 4 4 4 44
4 4 4 4 « 4 4 4 4
4 4 4 4 •44 ·· 44
44 • « 4 • 4 4
4 4
4 4 4 «4 44 toho je možné kyanoskupinou substituované sloučeniny obecného vzorce I nejdříve hydrolyzovat na kyseliny a kyseliny amidovat primárními nebo sekundárními aminy. Výhodná je reakce volných karboxylových kyselin s aminem za podmínek peptidové syntézy. Tato reakce se daří s výhodou v přítomnosti dehydratačního činidla na příklad karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodii mid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimid, dále anhydridu propanfosfonové kyseliny (Angew. Chem. 92, str. 129, 1980), difenylfosfory 1azidu nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbonyl1,2-dihydrochinoli nu v inertním rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, v etheru, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, v amidu, jako je dimethylformamid nebo dimethy1acetamid, v nitrilu, jako je acetonitril, při teplotách přibližně -10 až 40 °C, s výhodou 0 až 30 °C. Místo kyseliny nebo amidu se pro reakci mohou také používat reaktivní deriváty těchto sloučenin, například sloučeniny, ve kterých jsou reaktivní skupiny přechodně blokovány chránícími skupinami. Kyseliny se také mohou používat ve formě svých aktivovaných esterů, které se účelně vytvářejí in šitu například přísadou 1-hydroxybenztriazolu nebo N-hydroxysukcinimidu.
Tak se mohou například hydrolyzovat kyanovou skupinou substituované indolové zbytky na karboxyindolové nebo karboxamidoindolové zbytky.
Obzvláště výhodný je však také obrácený způsob připravovat nitrily odštěpením vody z amidů, například systémem trichloracetylchlorid/triethy1amin (Synthesis (2), 184, 1985) nebo oxychloridem fosforečným (J. Org. Chem. 26, str. 1003, 1961 ).
Získaná zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro takové reakce jsou výhodné kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyšelina sírová, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyk1 ické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikot i nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisul fonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisu1fonová a laurylsírová kyselina.
Na druhé straně se popřípadě volná zásada obecného vzorce I ze svých solí může uvolňovat silnými zásadami jako je například hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný, pokud molekula neobsahuje žádné další kyselinové skupiny. V případech, kdy sloučenina obecného vzorce I volné kyselinové skupiny obsahuje, se zpracováním zásadou může rovněž dosahovat vytvoření soli. Jakožto zásady se hodí hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin nebo organické zásady jako primární, sekundární nebo terciární aminy.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými úči nnými 1át kami.
Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl.
- 16 • ·
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro enterální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.
Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuíové přísady a/nebo vůni upravující činidla. Popřípadě mohou obsahovat alespoň ještě jednu další účinnou látku, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat k terapeutickému ošetřování lidského a zvířecího těla a k potírání nemocí. Hodí se k ošetřování onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou stavy napětí, deprese, bázlivost, schizofrenie, poruchy žaludečního a střevního traktu, nevolnosti, tardivní dyskinesie, Park i nson i smus a/nebo psychosy, ved lejší účinky při ošet řevání vysokého krevního tlaku (například podávíním α-methyldopa). Kromě toho se mohou používat v endokrinologii a v gynekologii, například k terapii akromegalie, hypogonadisrnu, sekundární amenorrhoe, předmenstruačního syndromu, nežádoucí puerperální laktace, dále se mohou používat k profylaxi a k terapii mozko- 17 • ·
vých poruch (jako je například migréna) zvláště v geriatrii podobně jako určité ergotalkaloidy.
Obzvláště s výhodou se mohou používat jako terapeutika k ošetřování následků mozkových infarktových příhod (apoplexia cerebri), jako jsou mrtvice a mozkové ischemie a k ošetřování trumat mozku a míchy.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou však obzvláště vhodné jako účinné látky léčiv jako jsou anxiolytika, anti depresiva, antipsychotika, a/nebo k pozitivnímu ovlivňování nutkavého chování (OCD), poruch spánku, tardivní dyskynesie, poruch učení, poruch vzpomínání působených stářím, poruch přijímání potravy jako je bulimie a/nebo sexuálních poruch.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé prostředky, (například Bromocriptin, Dihydroergocornin), s výhodou v dávce přibližně 0,2 až 500 mg, zvláště 0,2 až 50 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,001 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Nízké dávkování je přibližně 0,2 až 500 mg, zvláště 0,2 až 50 mg na dávkovači jednotku. Nízké dávky (přibližně 0,2 až 1 mg na dávkovači jednotku, přibližně 0,001 až 0,005 mg/kg tělesné hmotnosti) přicházejí v úvahu zvláště při ošetřování migrény; pro ostatní indikace se dává přednost dávce 10 až 50 mg na dávkovači jednotku. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění, pro které jsou určeny. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Výraz zpracování obvyklým způso- 18 bem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, extrahuje se dichlormethanem, oddělí se, organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se, odpaří se a čistí se chromatogtafi i na silikagelu a/nebo krystali žací. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Hodnoty Rf jsou získány chromatografií v tenké vrstvě na silikagelu. Hodnoty M++1 jsou zjištovány FAB-MS (hmotová spektroskopie bombardováním rychlými atomy).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Rozpustí se 0,79 g (0,003 mol) 4-(2-oxo-2H-1-benzopyran4-yl )piperazinu [připravítelného například reakcí N,N-bis-(2ch1orethyl)aminu s 4-amino-2-oxo-2H-1-benzopyraném] a 0,80 g (0,003 mol) 3-(4-chlorbutyl)-5-kyanindolu [při pravítelněho redukcí 3-(4-chlorbutanoyl)indol-5-karbonitri 1u] ve 100 ml acetonitrilu, přidá se 0,50 ml (0,004 mol) triethylaminu a 1,20 ml (0,007 mol) ethyldiisopropylaminu a míchá se přes noc na parní lázni. Zpracováním obvyklým způsobem se získá 3-{4-[4(2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1-piperazinyl]butyl}indol-5-kar bonitril, v podobě dihydrochloridu o teplotě tání. 284 až 285 °C.
Obdobným způsobem se získá:
3-[4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1-pi perazi ny1]butyl}i ndol, 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1-piperazi nyl]butyl}-5f1uori ndol,
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl) —1 —piperazinyl]butyl}-5chlori ndol,
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1-piperazinyl]butyl}-5met hoxyi ndol,
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1-piperazinyl ]butyl }-519
• * • · • · • · et hoxyi ndol, methylester 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-4-y1)-1-piperazinyl]butyl}i ndol-5-karboxy!ové kyseliny,
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1-piperazinyl]butyl}-6f1uorindol,
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl) — 1 —piperazi nyl 3butyl}-6chlori ndol,
3-{4-[4-(2-OXO-2H-1-benzopyran-4-y1)-1-piperazinyl]butyl}-6met hoxyi ndol,
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1-piperazinyl]butyl}-6et hoxyi ndol, methylester 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-4-y1)-1-piperazi nyl]butyl}indo1-6-karboxy!ové kyseliny,
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1-piperazinyl]butyl}indol-6-karbonitril.
Příklad 2
Směs 8,3 g (0,031 mol) 4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-y1)piperazinhydrochloridu (příprava připomenuta v příkladu 1) a
7,70 g (0,033 mol) 3-(4-chlorbutyl)-5-kyanindolu (příprava připomenuta v příkladu 1), 6,7 g (0,066 mol) triethylaminu, 11,3 ml (0,066 mol) ethyldiisopropylaminu a 55 ml 1-methyl-2pyrrolidonu se míchá přes noc při teplotě lázně 120 až 130 °C. Suspenze se vmíchá do 4 1 ledové vody a po delším míchnání se získá krystalický 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperaz i nyl ] but yl } i ndol -5-karboni t ri 1 o teplotě tání 135 až 137 °C, v podobě dihydrochloridu o teplotě tání 282 až 284 °C.
Obdobným způsobem se získá:
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-pi perazi nyl]but yl}i ndol, 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperaziny13butyl }indol5-karbonitri 1, monohydrochlorid, teplota tání 287 až 290 °C, 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperazinyl]butyl }-5methoxyi ndol, • ·· ·· · ·· ·· • · · · · · · · 9 9 9 9
9 9 9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • · · ·· · 9 9 9 9
9 99 9 9 99 9 9 9 9 9
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-pi perazi nylj butyl}-5et hoxyi ndol, methylester 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperazinyl jbutyl}indol-5-karboxylové kyseliny,
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperazinyl]butyl}-6methoxyi ndol,
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-pi perazi nylj butyl}-6et hoxyi ndol, methylester 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl )-1-piperazinyljbutyljindol-6-karboxylové kyseliny,
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperazinyl]butyljindol-6-karboni t ri1.
Příklad 3
Směs 5,10 g (0,017 mol) 4-(5-fluoi—indol-3-y1)butylesteru methansul fonové kyseliny [připravitelné reakcí 4-(5-f1uor-indol-3-yljbutanolu (připravitel ného redukcí 4-(5-f1uor-indol-3yljbutanové kyseliny 1 ithiumaluminiumhydridem, která se může připravit podobnou reakcí, jako je Japp-Klingemannova reakce, v tetrahydrofuranu) s chloridem methansulfonové kyseliny], 4,0 g (0,015 mol) 4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-y1)piperaz inhydrochloridu (příprava připomenuta v příkladu 1), 200 ml acetonitrilu a 10,0 ml triethylaminu se nechává reagovat po dobu 30 hodin na parní lázni za míchání. Zpracováním obvyklým způsobem se získá 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperazinyl]butyl}indol-5-f1uorindol, hydrochlorid, teplota tání 293 až 295 °C.
Obdobným způsobem se získá:
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperazinyl jbutyl }-5chlorindol,
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl) — 1 —piperazinyl]but yl }-6f1uori ndol, • φ φ φ φ φφφ · · · · • · φ φ · φ φ φφφ · φφφ φ φ • ΦΦΦΦ φφ φ
3-{4-[4-(2-οχο-2Η-1-benzopyran-6-yl)-1-piperazinyl]butyl}-6chlorindol,
3-{4-[4-(7-hyd roxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperazinyl]~ butyl}i ndol,
3-{4-E 4—(7-hydroxy-2-oxo-2H-1 -benzopyran-6-yl)-1-piperazinyl]butyl}-5-fluorindo1,
3-{4-[4-( 7-hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperazinyl]~ butyl}-6-fluorindol,
3-{4-[4-(7-hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-y1)-1-piperazinyl]butyl}-5-chlorindol,
3-{4-[4-(7-hyd roxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperazinyl]butyl}-6-chlorindol,
Příklad 4
Směs 0,0098 mol 4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)butylesteru met hansu!fonové kyseliny (příprava popsána v příkladu 3) a 0,0097 mol 4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)piperazinu se v acetonitri1u zahřívá po dobu přibližně 96 hodin na parní lázni. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem a čistí se. Získá se methylester 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperazinyl]butyl}indol-5-karboxylové kyseliny.
Obdobným způsobem se získá:
methylester 3-{4-[4-(7-methyl-2-oxo-2H-1 -benzopyran-6-yl )-1piperazinyljbutyl} indol-5-karboxy!ové kyseliny, methylester 3-{4-[4-(7-methoxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1piperazinyljbutyl}indol-5-karboxy1ové kyseliny, methylester 3—{4—[4—(7—f1uor-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1piperazinyljbutyl}indol-5-karboxy!ové kyseliny, methylester 3-{4-[4-(7-chlor-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1piperazinyl]butyl} indol-5-karboxy1ové kyseliny, methylester 3-{4-[4-(7-kyan-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1piperazinyljbutyl}indol-5-karboxy!ové kyseliny, methylester 3-{4-[4-(7-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-122
99 99 9 99 99
9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 999 99 99 piperazinyl]butyl}indol -5-karboxy 1 ové kyseliny, methylester 3-{4-[4-(7-methoxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1piperazinyl]butyl}indol-5-karboxy1ové kyseliny, methylester 3-{4-[4-(7-f1uor-2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1piperazinyl]butyl}indol-5-karboxy1ové kyseliny, methylester 3-{4-[4-(7-chlor-2-oxo~2H-1-benzopyran-4-y1)-1piperazinyl]buty1}indol-5-karboxylové kyseliny, methylester 3-{4-[4-(7-kyan-2-oxo-2H-1 -benzopyran-4-y1)-1piperazinyl]butyl}i ndol-5-karboxy!ové kyseliny, methylester 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1 -benzopyran-6-yl)-1-piperazi ny1]but y1} i ndol-6-karboxylové kyseliny, methylester 3-{4-[4-(7-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1piperazinyl]but yl}indol-6-karboxylové kyseliny, methylester 3-{4-[4-(7-methoxy-2-oxo~2H-1 -benzopyran-6-yl)-1pi perazi nyl]butyl}indol-6-karboxy1ové kyseliny, methylester 3-{4-[4-(7~f1uor-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1piperazinyl]butyl}indol-6-karboxy!ové kyseliny, methylester 3-{4-[4-(7-chlor-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1piperazinyl] but yl}indol-6-karboxylové kyseliny, methylester 3~{4~[4-(7-kyan-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1piperazinyl]butyl}indol-6-karboxylové kyseliny, methylester 3-{4-[4-(7-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1piperazinyl]butyl}i ndol-6-karboxylové kyseliny, methylester 3-{4-[4-(7-methoxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl )-1piperazinyl]butyl}indol-6-karboxylové kyseliny, methylester 3-{4-[4-(7-fluoi—2-oxo-2H-1-benzopyran-4~yl)-1piperazinyl]butyl}indol-6-karboxylové kyseliny, methylester 3-{4-[4-(7-chlor-2-oxo-2H-1-benzopyran-4-y1)-1piperazinyl]butyl}indol-6-karboxylové kyseliny, methylester 3-{4-[4-(7-kyan-2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1piperazinyljbutyl}indol-6-karboxylové kyseliny.
Příklad 5
Vaří se 1,8 g methylesteru 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran23 «99 99 9 99 99 ·· · · · · ·· 9 9 9 9 • · « · · · 9 · · * • · 999 9 · 99 99 ·
99· 99 9 9999 ··· 9· ·9 ♦·· ·9 99
6-y1)-1—piperazinyl]butyl} i ndol-5-karboxylové kyseliny po dobu 30 minut se 100 ml 2n ethano!ického roztoku hydroxidu draselného. Zpracováním obvyklým způsobem se získá 3-{4-[4-(2-oxo2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperazinyl]butyl}i ndo1-5-karboxyl ová kysel i na.
Obdobným způsobem se získá:
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperazinyl]butyl}indol-6-karboxylová kyselina,
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-4-y1)-1-piperazinyl]butyl}indol-5-karboxylová kyselina,
3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1-piperazinyl]butyl}indol-6-karboxylová kyselina,
3-{4-[4-(7-met hy1-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-pí perazi nyl]butyl}i ndol-5-karboxylová kyselina,
3-{4-[4-(7-methoxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-y1)-1-piperazinyl]~ butyl}i ndol-5-karboxylová kyselina,
3~{4-[4-(7-fluor-2“Oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)“1-piperazinyl]butyl}indol-5-karboxylová kysel i na,
3-{4-[4-(7-chlor-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-y1)-1-piperazinyl]~ but y1}i ndol-5-karboxylová kyselina,
3-{4-[4— ( 7-kyan-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperazinyl]but yl}i ndol-5-karboxylová kyselina,
3-{4-[4-(7-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1-pi perazi nyl]but y1}i ndol-5-karboxylová kyselina,
3-{4-[4-(7-met hoxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1-pi perazi nyl]butyl}indol-5-karboxylová kyselina,
3—{4—[4—(7—fluor-2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1-piperazinyl]butyl}indol-5-karboxylová kysel i na,
3—{4—[4—(7-chlor-2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1-piperazinyl]butyl}indol-5-karboxylová kyselina,
3~{4~[4~(7-kyan-2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1-piperazinyl]~ but y1}i ndol-5-karboxylové kyseliny,
3-{4-[4-(7-met hyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperazinyl]butyl}indol-6-karboxylové kyseliny, ··
44
4 4 4
4 4 9 · 4 4
4 4 4
99
3-{4-[4-(7-met hoxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperazinyl]but y 1}indol-6-karboxylové kyseliny,
3-{4-[4-(7-f1uor-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperazinyl]butyl}indol-6-karboxy!ové kyseliny,
3-{4-[4-(7-ch1or-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-y1)-1-piperazinyl]~ but y 1}i ndol-6-karboxylové kysel i ny,
3-{4-[4-(7-kyan-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperazinyl ]butyl}indol-6-karboxylové kyseliny,
3-{4-[4-(7-methy1-2-ΟΧΟ-2Η-1-benzopyran-4-yl)-1-piperazinyl]but yl}indol-6-karboxy!ové kyseliny,
3-{4-[4—(7-methoxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1-piperazinyl]butyl}indol-6-karboxylové kyseliny,
3—{4—[4—(7-f1uor-2-oxo-2H-1-benzopyran-4-y1)-1-piperazinyl]butyl}indol-6-karboxy!ové kyseliny,
3-{4-[4-(7-chlor-2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1-piperazinyl]butyl}indol-6-karboxylové kyseliny,
3-{4-[4-(7-kyan-2~oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1-piperazi nyl ]but yl}i ndol-6-karboxylové kyseliny.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B čí pky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do • 4 • 4 «4 • 4 4 4
4 4 • · ·
4 4 • 4 4 4« • 4
4
4
4
4 4
4 « » 4 4 4
44 formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu ve 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D
Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
| • 00 | 0· | 0 | «0 | '0 0 | |||||
| • 0 · | • | • | 0 | 00 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| • · | • | • | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| • | |||||||||
| • · | 0 | • | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| 00« «0 | • 0 | «00 | • « | 00 |
Příklad G
Kapsle
O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za aseptických podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát piperazinu a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou jako mocné 5-HTia agonisty a inhibitory 5-HT-reabsorpce vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování centrálního nervového systému zvláště antidepresiv a anxiolytik.
Claims (7)
- PATENTOVÉNÁROKYDeriváty piperazinu obecného vzorce IR1 — (CH2 )m-N N - R2 \_/ (I) kde znamenáR1 indol-3-ylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, CN, A, AO, OH, CONHs, CONHA, CONA2, COOH, COOA, CH2OH, CH2OA, CH2NH2, CH2NHA a CH2NA2,R2
- 2-OXO-2H-1-benzopyran-6-y1ovou nebo 2-oxo-2H-1-benzopy ran-4-ylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo jsou substituované jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího A, AO, OH, Hal, CN, NO2, NH2 , NHA, NAz, COA, CONHz, CONHA, CONA2, CHzOH, CH2OA, CH2NH2, CH2NHA, CH2NA2, COOH a COOA,HalA atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku a2, 3 nebo 4 a jeho fyziologicky vhodné soli2. Derivát piperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I ze souboru zahrnujícíhoa) 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)-1-piperazinyl]butyl}indol-5-karbonitril, • ·b) 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-6-y1)-1-piperazinyl]buty1}5-f1uor-indol ,c) 3-{4-[4-(2-oxo-2H-1-benzopyran-4-yl)-1-piperazinyl]butyl}indol-5-karbom'tril ,d) 3-{4-[4-(7-hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-y1)-1-piperazinyl]butyl}indol-5-karboni tri1.
- 3. Způsob přípravy derivátu piperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jd/ěnotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich solí, vyznačující se t í m, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II /-\HN N - R2 (II) \_/ kde R2 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IIIR1 -(CHz )m-(CO)k-L (III) kde znamenáL Cl, Br, J, OH, OCOA, OCOPh, OSO2A, OSOžAr přičemž Ar znamená fenylovou nebo tolylovou skupinu a A alkylovou skupinu, nebo jinou reaktivní esterifi kovanou hydroxylovou skupinu nebo lehce nukleofilně substituovatelnou uvolňovanou skupinu aR1 , mak mají shora uvedený význam, nebo se redukčně aminuje sloučenina obecného vzorce IVR1-(CH2 )m- 1-CHO (IV) kde R1a m mají shora uvedený význam, sloučeninou obecného vzorce II, • · · · » · · nebo se sloučenina jinak odpovídající obecnému vzorci I, která však místo alespoň jednoho atomu vodíku obsahuje alespoň jednu redukovatelnou skupinu, a/nebo alespoň jednu přídavnou C-Cvazbu a/nebo alespoň jednu vazbu C-N-, zpracovává redukčním činidlem, nebo se sloučenina jinak odpovídající obecnému vzorci I, která však místo alespoň jednoho atomu vodíku obsahuje alespoň jednu sol volyzovatelnou skupinu, zpracovává sol volyzačním činidlem, a/nebo se popřípadě skupina symbolu R1 a/nebo R2 převádí na jinou skupinu symbolu R1 a/nebo R2 tak, že se například skupina symbolu OA štěpí za vytoření skupiny OH a/nebo se skupina CN, COOH nebo COOA derivatizuje a/nebo se například primární nebo sekundární atom dusíku alkyluje a/nebo se získaná zásada nebo kyselina obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.
- 4. Způsob přípravy farmaceutických prostředků, vyznačující se t í m , že se sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky nezávadná sůl spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látku a popřípadě spolu s alespoň jednou další účinnou látkou převádí na vhodnou dávkovači formu.
- 5. Farmaceutický prostředek vyznačující se t í m , že obsahuje alespoň jednu sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky nezávadnou sůl.
- 6. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I a/ nebo její fyziologicky nezávadné soli pro výrobu léčiv.
- 7. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I a/ nebo její fyziologicky nezávadné soli pro potírání nemocí.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ200077A CZ200077A3 (cs) | 1998-06-29 | 1998-06-29 | Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ200077A CZ200077A3 (cs) | 1998-06-29 | 1998-06-29 | Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200077A3 true CZ200077A3 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=5469214
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200077A CZ200077A3 (cs) | 1998-06-29 | 1998-06-29 | Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ200077A3 (cs) |
-
1998
- 1998-06-29 CZ CZ200077A patent/CZ200077A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6251908B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| JP4065034B2 (ja) | ピペリジン類およびピペラジン類 | |
| JP3327473B2 (ja) | インドール誘導体 | |
| CZ292210B6 (cs) | Derivát piperazinu se selektivitou pro D-4 receptor, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK4396A3 (en) | Indolepiperidine derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its | |
| US6509340B1 (en) | Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as 5-HT1B/1D ligands | |
| JPH05230059A (ja) | ベンゾジオキサン誘導体 | |
| SK50895A3 (en) | 3-indolylpiperidine derivative, method of its preparation, its use for preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing them | |
| CA2529299C (en) | Indole derivatives as serotonin reuptake inhibitors | |
| SK77693A3 (en) | 1,4-benzodioxan derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions | |
| JP4740114B2 (ja) | クロメノンインドール | |
| CZ200077A3 (cs) | Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| RU2211216C2 (ru) | Производные амидов и мочевины в качестве ингибиторов вторичного поглощения 5-ht и лигандов 5-ht1b/1d | |
| US20050176730A1 (en) | Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as 5-HT 1B/1D ligands | |
| MXPA00000615A (en) | Piperazine derivatives | |
| MXPA01006500A (es) | Derivados de amida y urea como inhibidores de reabsorcion de 5-ht y como ligandos 5-ht1b/1d | |
| CZ450999A3 (cs) | Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |