KR0154316B1 - 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

헤테로사이클릭 화합물

Info

Publication number
KR0154316B1
KR0154316B1 KR1019920700862A KR920700862A KR0154316B1 KR 0154316 B1 KR0154316 B1 KR 0154316B1 KR 1019920700862 A KR1019920700862 A KR 1019920700862A KR 920700862 A KR920700862 A KR 920700862A KR 0154316 B1 KR0154316 B1 KR 0154316B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
dihydro
lower alkyl
endo
Prior art date
Application number
KR1019920700862A
Other languages
English (en)
Other versions
KR927003585A (ko
Inventor
제임스 워드 테렌스
크리스틴 화이트 자네트
Original Assignee
폴 에이 리쳐
존 와이어스 앤드 브라더 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898923209A external-priority patent/GB8923209D0/en
Priority claimed from GB909010085A external-priority patent/GB9010085D0/en
Application filed by 폴 에이 리쳐, 존 와이어스 앤드 브라더 리미티드 filed Critical 폴 에이 리쳐
Publication of KR927003585A publication Critical patent/KR927003585A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0154316B1 publication Critical patent/KR0154316B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof

Abstract

일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염은, 예를 들어, 신경-정신질환의 치료에 사용될 수 있는 5-HT3길항제이다.
상기식에서,
R1은 수소 또는 하나 이상의 특정 치환체이고,
X는 -O- 또는 -NR2-이고,
R2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴 또는 특정하게 치환된 저급 알킬이거나, 방향족 환의 8-위치에 결합되어 5 내지 7환 원의 헤테로사이클릭 환을 형성하는 그룹 -Z-이고,
Y는 O 또는 NR3(여기서, R3은 수소 또는 저급 알킬이다)이고,
B는 포화 아자비아사이클로환(예: 트로파닐 또는 퀴누클리니딜) 또는 이의 N-옥사이드이다.

Description

헤테로사이클릭 화합물
본 발명은 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규한 아미드 및 에스테르, 이의 제조방법, 용도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 신규 화합물은 하기에 설명되는 바와 같이 특이적 5-하이드록시트립타민(5-HT)수용체의 길항제로서 유용하다.
많은 선행의 특허 명세서는 다양한 구조의 5-HT3길항제를 기술하고 있다 [참조 : EP-A-0200444, GB-A-2153821, GB-A-2125398 및 EP-A-323077].
본 발명의 신규 화합물은 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염이다.
상기식에서,
R1은 수소, 또는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 메틸렌디옥시, 할로(저급)알킬, 니트로, 아미노, (저급)알킬아미노 및 디(저급)알킬아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체를 나타내고,
X 는 -O- 또는-NR2-를 나타내고
R2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬-저급알킬, 아릴, 아릴(저급)알킬, -(CH2)r-Y'-R8{여기서, r는 1내지 4의 정수이고, Y'는 O, S 또는 NR5(이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이다)이고, R8은 수소, 저급 알킬 또는 사이클로저급알킬이다}의 그룹 또는 방향족 환의 8-위치에 결합되어 5 내지 7환 원의 헤테로사이클릭 환을 형성하는 -Z-그룹{여기서, Z에 의해 나타내어지는 환 원은 하나 이상의 메틸렌 그룹(하나 이상의 저급 알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않는다) 및 O, S, SO2및 NR5(여기서, R5는 수소 또는 저급 알킬이다)로부터 선택되는 임의의 헤테로 그룹이다)을 나타내고,
Y는 O 또는 NR3(여기서, R3은 수소 또는 저급 알킬이다)를 나타내고,
B는 일반식(II),(III),(IV) 및 (V)의 포화 아자비사이클릭 환 또는 이의 N-옥사이드를 나타낸다.
(여기서, m은 2,3 또는 4이고, R4는 수소 또는 (저급)알킬이고, p는 1,2 또는 3이고, q는 0,1 또는 2이다)
본 명세서에서 사용되는 용어 저급은 6개 이하의 탄소원자를 함유하는 라디칼을 의미한다. 바람직하게는 라디칼은 4개 이하의 탄소원자를 함유한다.예를 들면, 저급 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸일 수 있다. 저급 알케닐의 바람직한 예는 알릴이다. 저급 알콕시 그룹은, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시일 수 있다. 사이클로(저급)알킬 그룹은, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다. 아릴 그룹은 R1에 대해 언급한 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 페닐 그룹이 바람직하다. R1이 하나 이상의 할로겐 치환체를 나타내는 경우, 이러한 치환체는 바람직하게는 염소 또는 불소이다. 할로(저급)알킬 치환체는 바람직하게는 트리플루오로메틸이다. 사이클로(저급)알킬-저급 알킬의 예는 사이클로프로필메틸이다. 아릴(저급)알킬 그룹은 바람직하게는 벤질 또는 R1과 관련하여 상기에서 언급한 치환체로 치환된 벤질이다.
X가 -NR2-(여기서, R2는 -Z-를 나타낸다)를 나타내는 경우, 화합물은 다음 일반식을 갖는다.
상기식에서, Z의 바람직한 예는 -(CH2)n-(여기서, n은 2 또는 3이다), 알킬 치환된 디-또는 트리-메틸렌쇄 [예: -CH2CH (저급 알킬)-, -CH2C(저급 알킬)2-] 또는 알킬렌 그룹(임의로 저급알킬에 치환된다) 및 헤테로 그룹(예: -OCH2-, -OC(저급알킬)2-, -SCH2CH2- 및 -CH2OCH2-)을 포함하는 쇄를 포함한다.
일반식(II)의 라디칼에서, 바람직하게는 m은 2이고 R4는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이다. m이 2이고 R4가 메틸인 라디칼은 트로판-3-일, 달리는 8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일로서 공지되어 있다.
일반식(III)의 라디칼은 퀴누클리디닐, 달리는 1-아자비사이클로[2,2,2]옥탄-3-일로서 공지되어 있다.
일반식(IV)의 라디칼에서, 바람직하게는 p는 2이고 R4는 바람직하게는 C1-4알킬, 특히 메틸이다.
일반식(V)의 라디칼에서, q는 바람직하게는 1이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유함으로써 상이한 입체이성체 형태에 존재할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 라세미체를 분리시키거나 다음에 기술하는 방법에서 광학 활성 출발물질을 사용함으로써 수득할 수 있다. 또한, 일반식(II) 및 (IV)의 라디칼은 트로파인에서와 같은 엔도 배열 및 슈도트로파인에서와 같은 엑소 배열에 상응하는 배열로 존재할 수 있다. 엔도 배열이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 공지된 출발물질 또는 통상의 방법으로 제조될 수 있는 출발물질로부터 공지된 방법으로 제조할 수 있다. Y가 -NR3인 일반식(I)의 아미드를 제조하는 한 방법은 일반식(VI)의 아민을 일반식(VII)의 산 또는 이의 아실화된 유도체로 아실화시킨다.
상기식에서, R1, R3, B 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다. 아실화된 유도체의 예는 산 할라이드(예 : 산 클로라이드, 아지드, 무수물, 이미다졸리드(예 : 카보닐디이미다졸로부터 수득된 것), 활성 에스테르 또는, 디알킬카보디이미드, 특히 디사이클로헥실카보디이미드 등의 카보디이미드로부터 수득되는 O-아실 우레아를 포함한다. 바람직하게는 아민을 디사이클로헥실카보디이미드, 1,1'-카보닐디이미다졸, 이소-부틸클로로포르메이트 또는 디페닐포스피닐 클로라이드 등의 커플링제 존재하에 산으로 아실화시킨다. Y가 -O-인 본 발명의 에스테르는 일반식(VII)의 산을 일반식 B-OH(여기서, B는 상기에서 정의한 바와 같다)(VIII)의 알콜로 에스테르화시켜 제조할 수 있다. 에스테르화는 당해 분야의 공지된 일반적인 방법으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 알콜을 산 수용체 존재하에 산 할라이드와 반응시킬 수 있다.
일반식(VII)의 산은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, X가 -NR2-인 산은 다음 반응도식에 따라 제조할 수 있다:
본 발명은 아미드(Y=-NR3-)를 제조하는 다른 방법은 일반식(IX)의 화합물을 폐환시키는 것을 포함한다.
상기식에서, R1, R2, R3및 B는 상기에서 정의한 바와 같으며 R6은 (저급)알킬, 예를 들어 에틸이다. 폐환은 플리인산 같은 폐환탈수제 존재하에 수행할 수 있다. 일반식(IX)의 출발물질은 일반식(X)의 아민을 일반식(XI)의 불포화 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, R1, R2, R3, R6및 B는 상기에서 정의한 바와 같고 R7은 (저급)알킬, 바람직하게는 에틸이다. 반응은 반응물만을 또는 적합한 용매존재하에 가열시켜 수행할 수 있다.
X가 -NR2-(여기서, R2는 저급 알킬, 사이클로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬-저급 알킬, 아릴, 아릴(저급)알킬 또는 -(CH2)r-Y'-R8)인 본 발명의 화합물을 제조하는 다른 방법은 일반식(XII)의 화합물을 폐환시키는 것을 포함한다.
상기식에서, R1, R2, 및 Y 및 B는 상기에서 정의한 바와 같으며 R9는 할로겐(예: 불소 또는 염소) 또는 알킬-또는 아릴-설포닐옥시 그룹과 같은 이탈그룹이다. 폐환은 강염기(예: 수소화나트륨)로 처리함으로써 수행할 수 있다. 일반식(XII)의 출발물질은 동족체 화합물에 대해 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
X가 -NR2-(여기서, R2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬-저급알킬, 아릴, 아릴(저급)알킬 또는 -(CH2)r-Y'-R8이다)인 본 발명의 화합물은 X가 -NH-인 상응하는 화합물을 알킬화시켜 제조할 수 있다. 알킬화는 예를 들어, 염기존재하에(저급)알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬-저급 알킬, 아릴, 아릴(저급)알킬 또는 -(CH2)r-Y'-R8할라이드와 반응시켜 수행할 수 있다. X가 -NH-인 출발 화합물은 적당하게 치환된 화합물(VII)로부터 상술한 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
B가 라디칼(II) 내지 (V)의 N-옥사이드를 나타내는 본 발명의 화합물은 B가 라디칼(II) 내지 (V)인 화합물을, 예를 들어, 과산화수소 또는 과산으로 산화시켜 제조할 수 있다.
상술한 방법에서 반응물이 반응에 대해 사용되는 반응조건하에 영향받는 그룹을 함유하는 경우에 그 그룹을 보호하고 이어서 보호그룹을 제거할 수 있다.
상술한 방법에서, 본 발명의 화합물이 산부가염으로서 수득되는 경우에 산부가염의 용액을 염기화하여 유리 염기를 수득할 수 있다. 반대로, 방법의 생성물이 유기 염기인 경우에, 염기 화합물로부터 산부가염을 제조하는 통상적인 과정에 따라 유리 염기를 적당한 유기 용매에 용해시켜 산으로 처리함으로써 산부가염, 특히 약제학적으로 허용되는 산부가염을 수득할 수 있다.
산부가염의 예는 무기 및 유기산, 예를 들어, 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 아세트산, 포름산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 옥살산 및 석신산으로부터 형성된 것이다.
본 발명의 화합물은 약리학적 활성이 있다. 특히, 온혈동물에서 특이적인 5-하이드록시트립타민(5-HT)수용체를 길항한다. 특히, 본 화합물은 5-HT3길항 활성이 있으며, 5-HT3수용체는 길항작용이 바람직한 조건하에서 가치가 있다. 5-HT3-길항제는 뉴론성 5-하이드록시-트립타민 수용체의 길항제 및 세로토닌(5-하이드록시-트립타민) M-수용체 길항제로서 또한 언급된다. ;
본 발명의 화합물을 다음 방법으로 래트 미주신경에서 5-HT3길항 활성에 대해 실험한다:
이 방법은 문헌에 기술된 방법과 유사하며 시험관내에서 미주 신경을 탈극화(depolarizw)하는 5-HT의 능력에 좌우된다. [참조: Ireland and Tyers, Br, J. Pharmac., 1987, 90, 229-238].
스프라그-다울리 래트로부터의 미주 신경의 단편을 방풍실에 넣고 크렙스 용액으로 관류시킨다. 신경 부분은 양끝에 위치한 전극을 사용하여 신경 단편의 한쪽 끝에 다양한 농도의 5-HT를 첨가한 결과로서 발생한 전위차를 기록한다. 5-HT에 대한 농도-반응 곡선은 시험 물질을 함유하는 크렙스 용액으로 신경 단편을 평형화시키기 전후에 수득한다. PA2값으로 표현되는 길항제 효능의 척도를 수득하기 위해 이들 결과에 대해 쉴드(Schild)분석을 수행한다. 이러한 방법으로 시험한 결과 본 발명의 대표적인 혼합물인 (엔도)-N-[8-아자-8-메틸비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1-메틸퀴놀린-4-온-3-카복스아미드는 pA2값이 8.4이다.
본 발명은 포유동물에서 5-HT3수용체를 길항하는데 사용하기 위한 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제공한다.
5-HT3길항제는 불안, 정신 질환(예: 정신분열증), 약 또는 다른 남용된 물질에 대한 의존성, 인식성 질환등의 신경-정신 질환의 치료; 구토 및 오심 등의 위장 질환의 치료 및 편두통의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 상술한 하나 이상의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 이를 필요로 하는 온혈동물에게 본 발명의 화합물 유효량을 투여함을 포함하는 상술한 하나 이상의 치료방법에 관한 것이다.
상술한 조건에 대해 본 발명의 화합물을 급성 증상의 완화 뿐 아니라 예방적으로도 사용할 수 있음은 명백하다. 본 명세서에서 언급되는 치료등은 급성 상태의 치료뿐만 아니라 예방적 치료 또는 포함함을 이해해야 한다.
본 발명의 화합물의 구토 억제 특성은 오심의 치료 및 암의 화학요법 치료제 및 방사성 치료와 연관된 구토의 치료에 특히 유익하다. 방사능뿐만 아니라 화학요법 치료제(시스플라틴, 독소루비신 및 사이클로포스파미드 등의 세포독성제 또는 세포증식억제제)에 의한 암 치료에 사용된다. 따라서, 본 발명은 암 화학 요법제와 암 치료에 있어 동시에, 분리하여 또는 연속하여 사용하기 위한 혼합 제제로서의 본 발명의 화합물을 함유하는 생성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 분야에서 공지된 적합한 담체를 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용할 수 있다. 이러한 조성물에서, 담체는 일반적으로 고체, 액체 또는 고체 및 액체의 혼합물이다.
고체 형태 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제(예: 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제)좌제 및 페서리를 포함한다. 예를 들어, 과체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활탁제, 압착 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있으며, 또한 캡슐화 물질일 수 있다. 산제에서, 담체는 미세하게 분쇄한 활성 성분과 혼합된 미세하게 분쇄한 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적당한 비율로 요구되는 압착 특성을 가지며 목적하는 형태 및 크기로 압착되는 담체와 혼합한다. 산제 및 정제는 활성 성분을 99% 이하, 예를 들어 0.03 내지 99%, 바람직하게는 1 내지 80% 함유한다. 적당한 고체 담체는, 예를 들어, 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
용어 조성물은, 활성 성분(다른 담체와 함께 또는 없이)이 담체에 의해 둘러싸여 담체와 부착되는 캡슐을 제공하기 위한 담체로서의 캡슐화 물질과 활성 성분의 제형을 포함한다. 유사하게 카세이를 포함한다.
액체형 조성물은, 예를 들어, 용제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭서제 및 가압 조성물을 포함한다. 예를 들어, 활성 성분을 물, 유기 용매, 이의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방 등의 약제학적으로 허용되는 액체 담체 중에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 다른 적합한 약제학적 첨가제(예: 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증점제, 색소, 점도 조절제, 안정화제, 삼투압 조절제)를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액체 담체의 적당한 예는 물(셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 용액 등의 첨가제를 함유하는), 알콜(1가 알콜 및 글리세롤 및 글리콜 등의 다가 알콜을 포함) 및 이의 유도체, 및 오일(분별된 코코낫 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여용 담체는 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트 등의 오일성 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용 멸균 액체 형태 조성물에서 사용된다.
멸균액 또는 현탁제인 액체 약제학적 조성물은, 예를 들어, 근육내, 복강내 또는 피하 주사로 이용할 수 있다. 멸균 용액은 정맥내 투여할 수 있다. 화합물이 경구적으로 활성인 경우에 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비내로 투여할 수 있다. 비내 투여용으로 제형화 하는 경우 조성물은 액체 담체 중의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있으며 이러한 조성물은 스프레이제 또는 점적제 형태로 투여할 수 있다. 액체 담체는 조성물의 목적하는 등장성 및 점도를 제공하기 위해 추가 성분을 함유할 수 있는 물일 수 있다. 조성물은 방부제, 표면활성제등의 추가의 부형제를 함유할 수 있다. 약물 또는 스프레이로서 조성물이 투여되게 하는 비내 적용기중에 조성물을 포함시킬 수 있다. 에어로졸 용기로부터 투여하기 위해서는 조성물은 또한 추진체를 함유해야 한다.
오심 또는 구토를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물이외에 사이클로옥시게나제 억제제를 함유할 수 있다. 사이클로옥시게나제 억제제는 예는 전신계 MSAID, 예를 들어, 인도메타신, 피록시캄을 포함한다.
바람직하게 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐제와 같은 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서 조성물은 활성 성분의 적당량을 함유하는 단위 용량으로 다시 나눈다; 단위 투여 형태는, 포장된 산제, 바이알, 앰풀, 예비충전된 주사기 또는 액체를 함유하는 사케트(sachet)등의 포장된 조성물일 수 있다. 단위투여 형태는, 예를 들어, 캡슐제 또는 정제일 수 있거나, 적절한 수의 포장 형태의 조성물일 수 있다.
조성물의 단위 용량에서 활성 성분의 양은 특정한 필요 및 활성 성분의 활성에 따라 0.5mg 이하 내지 750mg이상으로 변화 또는 조절할 수 있다.
본 발명은 화합물이 단위 투여 형태인, 담체가 없는 상태의 화합물 또한 포함한다.
하기 실시예로 본 발명을 설명한다.
(엔도)-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,4-디하이드로-1-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드
디메틸포름아미드(15ml)중 1,4-디하이드로-1-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(1.02g, 5mmol) 및 카보닐디이미다졸(0.85g, 5mmol)의 현탁액을 교반시키며 80℃에서 0.5시간 동안 가결하여 맑은 용액을 수득한다. 여기에 (엔도)-3-아미노 트로판 디하이드로클로라이드(1.06g, 5mmol)를 가한 다음, 트리에틸아민(1.3g)을 가하여 반응물을 80℃에서 2시간 동안 추가로 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 물(25ml)로 희석시켜 침정된 생성물(1.2g)을 수집한 다음, 물(150ml)로부터 재결정화시켜 표제 염기 0.7g을 수득한다. 염기를 에탄올(7ml)에 용해시키고 에테르계 염화수소를 사용하여 산성화시키면 하이드로클로라이드로서 융점이 300℃ 초과인 표제 화합물(0.55g)이 침전된다.
[실시예 2]
(엔도)-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,4-디하이드로-1-부틸-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드
1-부틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(0.98g, 4mmol), 카보닐디이미다졸(0.07g, 4.4mmol) 및 디메틸 포름아미드(12ml)의 혼합물을 80℃에서 1.5시간동안 교반시킨다. 여기서 (엔도)-3-아미노트로판(0.56g, 4mmol)을 가한 다음 상기 온도에서 1.5시간동안 추가로 계속 교반시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 빙수(15g)로 희석시킨다. 침전된 고체를 수집하여 빙-냉수로 세척한 다음 대기중에서도 건조시킨다. 염기를 물(5ml) 및 에탄올(3ml)의 고온 혼합물에 용해시킨 다음, 빙냉시키고 농축 수성 암모니아를 가하여 pH 11로 염기성화시켜 결정성 생성물을 침전시키고 이를 수집하여 냉각된 희석 암모니아 용액으로 세척한다. 정제된 염기(0.82g)를 에탄올(8ml)에 용해시키고, 에탄올계 HCL로 산성화시킨 다음 에테르(3ml)를 사용하여 희석시킨다. 이를 빙냉시키면 하이드로클로라이드로서 융점이 267내지 268℃인 생성물(0.49g)을 수득한다.
[실시예 3]
(엔도)-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,4-디하이드로-1-벤질-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드
무수 DMF(20ml)중 1-벤질-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(1.96g, 7.03mmol)을 카보닐 디이미다졸(1.14g, 7.04mmol)로 실온에서 처리하고 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한다. 여기에 (엔도)-3-아미노트로판(0.99g, 7.07mmol)을 가한 다음 밤새(19시간) 계속 가열하면 현탁액이 수득된다. 혼합물을 물(40ml)로 희석시킨 다음 농축 수성 탄산칼륨을 가하여 pH 9 내지 10으로 조절한다. 고체를 수집하여 물로 세척하고, 건조 후 에탄올(20ml) 및 물(20ml)로부터 재결정화시켜 유리 염기 생성물(1.72g)을 수득한다. 이를 끓는 에탄올(15ml)에 용해시키고 용액을 에탄올계 염화수소로 산성화시킨다. 생성된 침전물을 수집하여 에탄올로 세척하고 80℃의 진공하에서 건조시켜 하이드로클로라이드, 수화물 1/3 에탄올레이트로서 융점이 296 내지 297℃인 표제 화합물(1.91g)을 수득한다.
[실시예 4]
(엔도)-N-(8-아자-8-메틸비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-크로몬-3-카복스아미드
a) 크로몬-3-카복실산(1.25g) 및 티오닐 클로라이드(6ml)의 혼합물을 5분동안 환류가열시킨다. 반응 혼합물을 사이클로헥산(15ml)으로 희석시킨 다음 빙냉시킨다. 결정성 침전물을 여과시켜 수집하고, 사이클로헥산으로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 크로몬-3-카보닐 클로라이드(1.2g)를 수득한다.
b) CH2Cl2(20ml)중 크로몬-3-카보닐 클로라이드 (1.04g, 5mmol)의 용액을 (엔도)-3-아미노트로판 (0.7g, 5mmol), 무수 K2CO3(3g) 및 CH2Cl2(20ml)의 비는 빙냉교반시킨 혼합물에 약 5분에 걸쳐 적가한다. 완전히 첨가한 후, 0.5시간 동안 추가로 계속 교반시키고 혼합물을 물(50ml)로 희석시킨다. 유기상을 분리하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음 증발시켜 고체(1.7g)를 수득한다. 염기를 에탄올(15ml)에 용해시키고 에탄올계 HCl로 산성화시켜 조 하이드로클로라이드(0.9g)를 침전시킨다. 이를 에탄올로부터 3회 재결정화시켜 순수한 하이드로클로라이드로서 융점이 300℃초과인 표제 화합물(0.3g)을 수득한다.
[실시예 5]
(엔도)-N-(9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-1,4-디하이드로-1-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드
DMF(15ml)중 1,4-디하이드로-1-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(1.02g, 5mmol) 및 카보닐디이미다졸(0.85g, 5mmol)의 현탁액을 교반시킨 다음 85℃에서 3시간 동안 가열하면 맑은 용액이 수득된다. 여기에 (엔도)-3아미노호모트로판 디하이드로클로라이드(1.13g, 5mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.29g, 10mmol)을 가한 다음 밤새(19시간) 계속 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 물(25ml)로 희석시킨다. 여기에 소량의 수성 수산화칼륨을 가하여 pH 10 내지 11로 조절한다. 침전된 고체를 수집하여 물로 세척한 다음 건조시키면 표제염기(1.25g)가 수득되고, 이를 물/에탄올 혼합물로부터 3회 재결정화시킨다. 염기를 고온 에탄올(12ml)에 용해시키고 에탄올계 염화수소로 산성화시키면 하이드로클로라이드 및 1/4 수화물로서 융점이 278 내지 281℃(분해)인 표제 화합물(0.92g)이 수득된다.
[실시예 6]
(엔도)-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-1,8-에타노-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드
디메틸포름아미드(15ml)중 1,8-에타노-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(1.08g, 5mmol) 및 카보닐디이미다졸(0.98g, 5mmol)의 현탁액을 교반시킨 다음 80℃에서 1.25시간 동안 가열시키면 맑은 용액이 수득된다. (엔도)-3-아미노트로판(0.7g, 5mmol)을 한번에 가한 다음 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응물을 빙냉시키고 물(25ml)로 희석시킨 다음, 침전된 생성물을 수집하여 에탄올/물(25ml)로 희석시킨 다음, 침전된 생성물을 수집하여 에탄올/물(2:1)로부터 2회 재결정화시켜 표제 염기 0.7g을 수득한다. 염기를 고온 에탄올(15ml)에 용해시키고 에탄올계 염화수소로 산성화시키면 하이드로클로라이드로서 융점이 300℃초과인 표제 화합물(0.55g)을 수득한다.
[실시예 7]
(엔도)-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,4-디하이드로-1,8-프로파노퀴놀린-4-온-3-카복스아미드
표제 화합물은 1,8-에타노-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산을 1,8-프로파노-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산으로 대체하는 점을 제회하고 실시예 6의 방법에 따라 제조한다. 하이드로클로라이드로서 융점이 300℃초과인 생성물을 수득한다.
[실시예 8]
(엔도)-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,4-디하이드로-4-옥소-1-n-프로필퀴놀린-3-카복스아미드
1,4-디하이드로-4-옥소-1-n-프로필퀴놀린-3-카복실산(1.58g,6.82mmol) 및 트리에틸아민(0.7g, 7mmol)을 아르곤 블랭킷하에서 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨다. 여기에 디페닐포스핀산 클로라이드(1.6g, 6.76mmol)를 교반시키며 한번에 가한다. 용액을 6시간 동안 방치시킨 다음(엔도)-3-아미노트로판(1.0g, 7.14mmol) 및 트리에틸아민 (0.7g, 7mmol)을 가한다. 용액을 3일동안 방치시킨 후, 증발 시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 농축 염산으로 산성화 시킨다. 여액을 여과시켜 분리하여 물로 세척한 다음 경사분리시킨다. 여액을 탄산나트륨으로 염기성화시키고 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 2회 연마시키고, 에틸 아세테이트를 증발시킨 다음 잔사를 물(6ml) 및 농축 암모니아(1ml)로 연마시켜 백색 고체(1.34g)를 수득한다. 이 물질(3.68mmol)을 고온 에탄올 (15ml)에 용해시키고 옥살산 이수화물(0.47g, 3.73mmol)을 가한다. 생성된 용액을 밤새 냉동시킨다. 침전물을 수집하여 에탄올로 세척한 다음 건조시켜 옥살레이트, 1/2수화물로서 융점이 227 내지 231℃인 표제 화합물(1.24g)을 수득한다.
[실시예 9 내지 14]
1,4-디하이드로-1-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산을 하기 반응물로 대체하는 점을 제외한 실시예 1의 방법에 따라 하기 생성물을 수득한다:
[실시예]
9. 반응물: 1,4-디하이드로-1-에틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
생성물: 하이드로클로라이드, 반수화물로서 융점이 298 내지 302℃인 (엔도)-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥탄-3-일)-1,4-디하이드로-1-에틸-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드.
10. 반응물: 1,4-디하이드로-1-(2-메톡시에틸)-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
생성물: 1:1 푸마레이트로서 융점이 243 내지 245℃인 (엔도)-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥탄-3-일)-1,4-디하이드로-1-(2-메톡시에틸)-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드.
11.반응물: 9-플루오로-6,7-디하이드로-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카복실산
생성물: 하이드로클로라이드, 1/4 수화물로서 융점이 320℃ 초과인 (엔도)-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥탄-3-일)-9-플루오로-6,7-디하이드로-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리린-2-카복스아미드.
12. 반응물: 1-사이클로헥실-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
생성물: 1:1 옥살레이트, 1,1/2 수화물로서 융점이 217℃인 (엔도)-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥탄-3-일)-1-사이클로헥실-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드.
13. 반응물: 1-(사이클로프로필메틸)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
생성물: 하이드로클로라이드, 0.75수화물로서 융점이 164 내지 166℃ (분해)인 (엔도)-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥탄-3-일)-1-사이클로프로필메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드.
14. 반응물: 1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
생성물: 하이드로클로라이드로서 융점이 240℃(분해)인 (엔도)-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3,2,1]옥탄-3-일)-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드.
[실시예 15]
(엔도)-3-아미노트로판을 1-아자비사이클로[2.2.2]
옥탄-3-아민(3-아미노퀴누클리딘으로 대체하는 점을 제외하는 실시예1의 방법에 따라 수행하여, 하이드로클로라이드, 수화물로서 융점이 179 내지 181℃인 N-(1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-일)-1,4-디하이드로-1-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드를 수득한다.
[실시예 16]
(엔도)-N-(9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-1,4-디하이드로-1-에틸-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드
디클로로메탄(20ml)중 1,4-디하이드로-1-에틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(1.52g, 7mmol) 및 트리에틸아민(0.7g, 7mmol)의 현탁액을 아르곤하에 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 여기에 이소부틸 클로로포르메이트(0.96g, 7.03mmol)을 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 여기에 트리에틸아민(1.4g, 14mmol) 및 (엔도)-3-아미노-9-아자비사이클로[3,3,1]노난 디하이드로클로라이드(1.58g, 6.96mm
ol)를 하한다. 3일 후, 반응물을 메탄올로 퀀칭시키고 용매를 증발시킨다. 전사를 물(10ml) 및 농축 암모니아(2ml)로 연마시키고, 고체를 수집한 다음, 농축 암모니아로 세척하고 건조시킨다. 이 물질을 IPA:메탄올(2:1, 15ml)중에서 이의 1:1 푸마르산 염으로 전환시켜 1:1 푸마레이트, 반수화물(73.1%)로서 융점이 184 내지 185℃인 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 17]
(엔도)-N-(9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-1-부틸-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복스아미드
1,4-디하이드로-1-부틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산을 실시예 16의 방법에 따라 (엔도)-3-아미노-9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]노난과 반응시켜 1:1 말레이트로서 융점이 203 내지 205℃인 표제 화합물을 수득한다.
[실시예18]
(엔도)-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드
1,4-디하이드로-1-에틸-6-플루오로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산을 실시예 16의 방법에 따라 (엔도)-3-아미노트로판과 반응시켜 하이드로클로라이드, 1/4 수화물로서 융점이 315 내지 317℃인 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 19]
적절한 반응물을 사용하여 상기 방법에 따라 수행하면 하기 화합물들이 수득된다:
(엔도) -N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,4-디하이드로-1-사이클로프로필-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드 및 상응하는 1-사이클로부틸, 1-사이클로펜틸, 1-3급 부틸 및 1-(부트-3-에닐)동족체; (엔도)-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일) -1,4-디하이드로-1-에틸-6,7-메틸렌디옥시-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드; (엔도)-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일) -1,4-디하이드로-1-에틸-7-플루오로-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드 및 7-플루오로 치환체가 7-트리플루오로메틸; 8-플루오로; 6,7-디플루오로 및 6-클로로-8-메틸로 치환된 동족체.

Claims (3)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
    상기식에서, R1은 수소, 또는 저급 알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 할로겐, 메틸렌디옥시, 할로(저급)알킬, 니트로, 아미노, (저급)알킬아미노 및 디(저급)알킬아미노 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체를 나타내고, X 는 -O- 또는-NR2-를 나타내고, R2는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬-저급알킬, 아릴, 아릴(저급)알킬, -(CH2)r-Y'-R8{여기서, r는 1내지 4의 정수이고, Y'는 O, S 또는 NR5(이때 R5는 수소 또는 저급 알킬이다)이고, R8은 수소, 저급 알킬 또는 사이클로저급알킬이다}의 그룹 또는 방향족 환의 8-위치에 결합되어 5 내지 7환 원의 헤테로사이클릭 환을 형성하는 -Z-그룹{여기서, Z에 의해 나타내어지는 환 원은 하나 이상의 메틸렌 그룹(하나 이상의 저급 알킬 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않는다) 및 O, S, SO2및 NR5(여기서, R5는 수소 또는 저급 알킬이다)로부터 선택되는 임의의 헤테로 그룹이다)을 나타내고, Y는 O 또는 NR3(여기서, R3은 수소 또는 저급 알킬이다)를 나타내고, B는 일반식(II),(III),(IV) 및 (V)의 포화 아자비사이클릭 환
    (여기서, m은 2,3 또는 4이고, R4는 수소 또는 (저급)알킬이고, p는 1,2 또는 3이고, q는 0,1 또는 2이다)또는 이의 N-옥사이드를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 일반식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
    상기식에서, R1, B 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같고, Z는 -(CH2)n-(여기서, n은 2 또는 3이다), 알킬 치환된 디-또는 트리-메틸렌쇄, -OCH2-, -OC(저급알킬)2-, -SCH2CH2- 및 -CH2OCH2-이다.
  3. 제1항에 있어서, (엔도)-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1-사이클로헥실-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복스아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
KR1019920700862A 1989-10-14 1990-10-10 헤테로사이클릭 화합물 KR0154316B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8923209.4 1989-10-14
GB898923209A GB8923209D0 (en) 1989-10-14 1989-10-14 Heterocyclic compounds
GB9010085.0 1990-05-04
GB909010085A GB9010085D0 (en) 1990-05-04 1990-05-04 Heterocyclic compounds
PCT/GB1990/001561 WO1991005783A1 (en) 1989-10-14 1990-10-10 Heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR927003585A KR927003585A (ko) 1992-12-18
KR0154316B1 true KR0154316B1 (ko) 1998-11-16

Family

ID=26296055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019920700862A KR0154316B1 (ko) 1989-10-14 1990-10-10 헤테로사이클릭 화합물

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5096901A (ko)
EP (1) EP0494978B1 (ko)
JP (1) JPH05501255A (ko)
KR (1) KR0154316B1 (ko)
AT (1) ATE134631T1 (ko)
AU (1) AU636179B2 (ko)
CA (1) CA2066640C (ko)
DE (1) DE69025621T2 (ko)
DK (1) DK0494978T3 (ko)
ES (1) ES2083464T3 (ko)
FI (1) FI921560A (ko)
GB (1) GB2236751B (ko)
GR (1) GR3019527T3 (ko)
IE (1) IE64455B1 (ko)
PT (1) PT95583B (ko)
WO (1) WO1991005783A1 (ko)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2236751B (en) * 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
JP3122671B2 (ja) * 1990-05-23 2001-01-09 協和醗酵工業株式会社 複素環式化合物
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
FR2694005B1 (fr) * 1992-07-21 1994-08-26 Adir Nouvelles aminoalkylchromones, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9314174D0 (en) * 1993-07-08 1993-08-18 American Home Prod 5-ht3-antagonists
US5663182A (en) * 1993-08-19 1997-09-02 Bymaster; Franklin Porter Antipsychotic method
DE4424369A1 (de) * 1994-07-11 1996-01-18 Bayer Ag Pyrido[3,2,1.i,j][3,1]benzoxazinderivate
US5749111A (en) 1996-02-14 1998-05-12 Teksource, Lc Gelatinous cushions with buckling columns
US5792774A (en) * 1996-02-21 1998-08-11 Chiroscience Limited Quinolones and their therapeutic use
PE20011349A1 (es) 2000-06-16 2002-01-19 Upjohn Co 1-aril-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxamidas como agentes antivirales
US6525049B2 (en) 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
ATE355293T1 (de) * 2001-09-12 2006-03-15 Pharmacia & Upjohn Co Llc Substituierte 7-aza-(2.2.1)bicycloheptane für die behandlung von krankheiten
EP1442037A1 (en) 2001-11-09 2004-08-04 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds and their use as alpha7 nachr ligands
EP1562959A2 (en) * 2002-11-01 2005-08-17 Pharmacia & Upjohn Company LLC Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases
PL1773816T3 (pl) 2004-06-24 2015-06-30 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
JP5086091B2 (ja) * 2004-11-05 2012-11-28 セラヴァンス， インコーポレーテッド ５−ｈｔ４受容体アゴニスト化合物
US7396933B2 (en) * 2004-11-05 2008-07-08 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
JP2010208947A (ja) * 2007-06-29 2010-09-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd キノロン誘導体
US8075981B2 (en) 2007-08-23 2011-12-13 Edizone, Llc Alternating pattern gel cushioning elements and related methods
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
EP2408750B1 (en) 2009-03-20 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HUE038854T2 (hu) 2009-03-20 2018-12-28 Vertex Pharma Cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor modulátorai
CN102905527B (zh) * 2010-01-11 2016-08-24 阿斯特来亚治疗有限责任公司 烟碱型乙酰胆碱受体调节剂
CA2865519C (en) 2012-02-27 2018-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl0-5-hydroxyphenyl-1]-1,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxamide for treating cystic fibrosis
WO2013129622A1 (ja) 2012-03-02 2013-09-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
JP6211530B2 (ja) 2012-11-19 2017-10-11 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
WO2019118785A2 (en) 2017-12-13 2019-06-20 Praxis Biotech LLC Inhibitors of integrated stress response pathway
CN112912082A (zh) 2018-06-05 2021-06-04 普拉西斯生物技术有限责任公司 整合应激反应路径抑制剂
US11318133B2 (en) 2019-06-12 2022-05-03 Praxis Biotech LLC Modulators of integrated stress response pathway

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI74707C (fi) 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
WO1984000381A1 (en) * 1982-07-09 1984-02-02 Thompson Boyce Plant Res Genetic engineering in procaryotic organism
WO1984003281A1 (en) * 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
DE3429830A1 (de) * 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
NZ210940A (en) 1984-01-25 1989-08-29 Glaxo Group Ltd 1,2,3-trihydro-3-(1h-imidazol-1-ylmethyl)-4h-carbazol-4-one derivatives and pharmaceutical compositions
DE3687080T2 (de) 1985-04-27 1993-03-25 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-ht-antagonistischer wirkung.
DE3827253A1 (de) * 1987-08-20 1989-03-02 Sandoz Ag Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen
IE63474B1 (en) 1987-12-24 1995-04-19 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
IT1228293B (it) * 1989-02-06 1991-06-07 Angeli Inst Spa Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto.
GB2236751B (en) * 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5225419A (en) * 1989-10-14 1993-07-06 John Wyeth & Brother, Limited Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPH05501255A (ja) 1993-03-11
EP0494978B1 (en) 1996-02-28
KR927003585A (ko) 1992-12-18
FI921560A0 (fi) 1992-04-08
FI921560A (fi) 1992-04-08
WO1991005783A1 (en) 1991-05-02
ATE134631T1 (de) 1996-03-15
GB9021697D0 (en) 1990-11-21
IE903617A1 (en) 1991-04-24
GB2236751B (en) 1993-04-28
AU6621090A (en) 1991-05-16
GR3019527T3 (en) 1996-07-31
GB2236751A (en) 1991-04-17
CA2066640C (en) 2000-08-01
IE64455B1 (en) 1995-08-09
EP0494978A1 (en) 1992-07-22
PT95583A (pt) 1991-09-13
DE69025621D1 (de) 1996-04-04
ES2083464T3 (es) 1996-04-16
AU636179B2 (en) 1993-04-22
CA2066640A1 (en) 1991-04-15
PT95583B (pt) 1997-08-29
US5362734A (en) 1994-11-08
US5096901A (en) 1992-03-17
DE69025621T2 (de) 1996-07-04
DK0494978T3 (da) 1996-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0154316B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물
CA1334095C (en) Aroyl urea and carbamic acid derivatives
JPH0631225B2 (ja) ５−ｈｔ受容体拮抗剤として有用な新規ベンズイミダゾリン−２−オキソ−１−カルボン酸誘導体
CZ277886B6 (en) Novel nitrogen-containing heterocyclic derivatives
US5391549A (en) Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives
EP0351385A2 (en) New amidino and guanidino derivatives
KR20050119673A (ko) 크로메논 인돌
RU2047614C1 (ru) Гетероциклические соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, или n-оксид гетероциклического соединения, или его аддитивная соль кислоты
US5225419A (en) Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof
KR100196263B1 (ko) 아로일 우레아 유도체
US4959375A (en) Piperidine derivatives useful as 5-HT3 antagonists
IL97754A (en) Heterocyclic compounds, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
HU217427B (hu) Heterociklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra
CZ97191A3 (en) heterocyclic compounds
US5436251A (en) Treatment of anxiety and gastrointestinal disorders with azabicyclo carbonyl-2-(cyclopropylmethyloxy)benzamide
HU211821A9 (hu) Heterociklusos vegyületek
RU2032684C1 (ru) Способ получения производных 4-оксохинолина или хромона или их фармацевтически приемлемых солей
JPH10158241A (ja) 尿素誘導体
GB2269747A (en) A pharmaceutical aroyl-urea

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee