HU217427B - Heterociklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra - Google Patents

Heterociklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU217427B
HU217427B HU9201270A HU127092A HU217427B HU 217427 B HU217427 B HU 217427B HU 9201270 A HU9201270 A HU 9201270A HU 127092 A HU127092 A HU 127092A HU 217427 B HU217427 B HU 217427B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
priority
alkyl
dihydro
Prior art date
Application number
HU9201270A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT61020A (en
Inventor
Terence James Ward
Janet Christine White
Original Assignee
John Wyeth And Brother Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by John Wyeth And Brother Ltd. filed Critical John Wyeth And Brother Ltd.
Publication of HUT61020A publication Critical patent/HUT61020A/hu
Publication of HU217427B publication Critical patent/HU217427B/hu

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az 5-HT3-antagőnista hatású, többek közöttneűrőpszichiátriás rendellenességek kezelésére alkalmas új (I)általánős képletű vegyületek racém és őptikailag aktív főrmái,gyógyászati szempőntból megfelelő savaddíciós sóik és szőlvátjaik,ezek előállítása, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyó- gyászatikészítmények, valamint a készítmények előállítása képezi. Az (I)általánős képletben R1 jelentése hidrőgén- vagy halőgénatőm, –CF3 vagymetilén-diőxi-csőpőrt; X jelentése –O– vagy –NR2–, vagy –NZ–, ahől R2jelentése 1–6 szénatőmős alkil-, 1–6 szénatőmős alkenil-, 3–6szénatőmős ciklőalkil-, (3–6 szénatőmős ciklőalkil)-(1–4 szénatőmősalkil)-, (1–4 szénatőmős alkőxi)-(1–4 szénatőmős alkil)-, fenil-(1–4szénatőmős alkil)- vagy adőtt esetben halőgénatőmmal helyettesítettfenilcsőpőrt; és Z jelentése az arőmás gyűrű 8-as helyzetébenkapcsőlódó, 2 vagy 3 metiléncsőpőrtból álló, adőtt esetben 1–4szénatőmős alkilcsőpőrttal helyettesített alkiléncsőpőrt; B jelentéseegy (III) képletű vagy (II) általánős képletű csőpőrt vagy N-őxidja,ahől R4 jelentése 1–4 szénatőmős alkilcsőpőrt és m értéke 2, 3 vagy 4. ŕ

Description

A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 217 427 Β
A találmány tárgya új heterogyűrűs vegyületek, különösen új amidok és észterek, eljárás ezen vegyületek előállítására, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint előállításuk. A találmány szerinti új vegyületek az alábbiakban ismertetésre kerülő specifikus 5-hidroxi-triptamin- (5-HT) receptorok hasznos antagonistái.
Különböző szerkezetű 5-HT3-antagonistákat ismertetnek a 0200444 számú európai, a 2 153 821 és 2 125 398 számú nagy-britanniai és a 323 077 számú európai szabadalmi leírásokban.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik képezik. A (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, -CF3 vagy metilén-dioxi-csoport;
X jelentése -0- vagy -NR2-, vagy -NZ-, ahol
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-( 1 — 4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport; és
Z jelentése az aromás gyűrű 8-as helyzetében kapcsolódó, 2 vagy 3 metiléncsoportból álló, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített alkiléncsoport;
B jelentése egy (III) képletű vagy (II) általános képletű csoport vagy N-oxidja, ahol
R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és m értéke 2, 3 vagy 4.
Ha R1 jelentése halogénatom, ezen helyettesítők közül előnyös a klóratom vagy a fluoratom. A (3-6 szénatomos cikloalkil)-( 1 —4 szénatomos alkil)-csoport előnyös példája a ciklopropil-metil-csoport. A fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport előnyösen benzilcsoport.
Ha X jelentése -NZ-, a vegyület az (1) általános képletnek felel meg.
A (II) általános képletű csoportban előnyösen m értéke 2, R4 jelentése előnyösen metilcsoport. Az a csoport, amelyben m értéke 2 és R4 jelentése metilcsoport, tropán-3-il néven, másként 8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il néven ismert.
A (III) képletű csoport elnevezése kinuklidinil, másként 1 -azabiciklo [2.2.2]oktán-3 -il-csoport.
A találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak, így a vegyületek különböző sztereoizomerek formájában fordulhatnak elő. A vegyületek lehetnek például racemátok vagy optikailag aktív formájúak. Az optikailag aktív formák előállíthatok a későbbiekben ismertetésre kerülő eljárás optikailag aktív kiindulási anyagokkal való végrehajtásával. Ezenkívül az olyan csoportok, mint a (Π) általános képletű csoport, különböző konfigurációkban is előfordulhatnak, amelyek az endo-konftgurációnak, mint a tropinban előforduló, illetve az exo-konfigurációnak, mint a pszeudotropinban előforduló, felelnek meg. Előnyös az endo-konfiguráció. Az (I), illetve (II) általános képlet a fenti racemátokat, optikailag aktív formákat és konfigurációs izomereket is magában foglalja.
A találmány szerinti vegyületek ismert eljárással, ismert kiindulási anyagokból vagy szokásos eljárással előállítható kiindulási anyagokból állíthatók elő. Az egyik eljárás szerint egy (VI) általános képletű amint, ahol R3 és B jelentése az előzőekben megadott, egy (VII) általános képletű savval vagy acilezőszármazékával acilezünk, a képletben R1 és X jelentése az előzőekben megadott. Az acilezőszármazékok közé tartoznak például a savhalogenidek (például a savkloridok), azidok, anhidridek, imidazolidok (például karbonil-diimidazolból nyertek), aktivált észterek vagy egy karbodiimidből, például dialkil-karbodiimidből, különösen előnyösen diciklohexil-karbodiimidből nyert O-acilkarbamid. Az amint előnyösen kapcsolószer, például diciklohexil-karbodiimid, 1,1’ -karbonil-diimidazol, izobutil-klór-formiát vagy difenil-foszfonil-klorid jelenlétében acilezzük a savval.
A (VII) általános képletű savak ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Például az olyan savak, amelyekben X jelentése -NR2-, előállíthatok az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon.
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyekben B jelentése a (II) általános képletű vagy (III) képletű csoportok N-oxidja, az olyan vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő, amelyekben B jelentése (II) általános képletű vagy (III) képletű csoport, az oxidálást például hidrogén-peroxiddal vagy persavval végezhetjük.
Ha a fenti eljárásokban a reagensek olyan csoportokat tartalmaznak, amelyekre az alkalmazott reakciókörülmények hatással lehetnének, ezeket a csoportokat védőcsoporttal láthatjuk el, a védőcsoportokat a reakció befejezése után eltávolítjuk.
Ha az előzőekben leírt eljárásokban a találmány szerinti vegyületet savaddíciós sója formájában nyerjük, a szabad bázis előállítható a savaddíciós só oldatának meglúgosításával. Fordított esetben, ha a termék szabad bázis, savaddíciós só, különösen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós só állítható elő a szabad bázisnak megfelelő szerves oldószerben való oldásával, és ezt követően savval való kezelésével, amely eljárást a lúgos vegyületekből savaddíciós sók előállítására szokásosan alkalmazott módon végzünk.
A savaddíciós sók lehetnek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sók, például kénsavval, hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, borkősavval, fumársawal, maleinsavval, citromsavval, ecetsavval, hangyasavval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, oxálsawal vagy borostyánkősavval alkotott sók.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitással bírnak. Különösen fontos sajátos 5-hidroxi-triptamin- (5-HT) receptor antagonista hatásuk meleg vérű állatokban. A találmány szerinti vegyületek 5-HT3-antagonista hatással bírnak, ennek folytán értékesek olyan állapotok kezelésében, amelyeknél 5-HT3-receptorok antagonizálása kívánatos. Az 5-HT3-antagonisták más elnevezés szerint neuron 5-hidroxi-triptamin-receptorok antagonistái, és szerotonin- (5-hidroxi-triptamin) M-receptor-antagonisták.
HU 217 427 Β
A találmány szerinti vegyületek 5-HTj-antagonista hatását patkánybolygóidegen vizsgáljuk az alábbi eljárással.
Az eljárás hasonló Ireland és Tyers, [Br. J. Pharmac., 90, 229-238 (1987)] eljárásához, 5-HT-nek azon a képességén alapszik, hogy in vitro depolarizálja a bolygóideget.
Sprague-Dawley patkányok bolygóidegének darabjait plexiüveg kamrába helyezzük, és Krebs-oldattal mossuk át. Az idegdarabok egyik végéhez különböző koncentrációban adagolt 5-HT által kiváltott feszültségkülönbséget az idegdarab két végén elhelyezett elektródákkal regisztráljuk. Ily módon vesszük fel az 5-HT koncentráció-válasz görbéket az idegdarabnak a vizsgálandó anyagot tartalmazó Krebs-oldattal való egyensúlyba hozása előtt, és azt követően. Ezekből az eredményekből Schild-analízissel nyeljük az antagonista hatás értékét, amelyet pA2 értékként fejezünk ki. Ezzel a vizsgálati módszerrel az egyik jellemző találmány szerinti vegyület, az (endo)-N-[8-aza-8-metilbiciklo[3.2.1]oktán-3-il]-l-metil-kinolin-4-on-3-karboxamid pA2 értéke 8,4.
A találmány tárgyát képező (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból megfelelő savaddíciós sóik 5-HT3-receptor-antagonista hatásúak emlősökben.
Az 5-HT3-antagonisták hasznosak lehetnek neuropszichiátriás rendellenességek, például szorongás, pszichotikus rendellenességek (például skizofrénia), gyógyszerfüggőség vagy más anyagtól való függés, értelmi rendellenességek, továbbá gasztrointesztinális rendellenességek kezelésére - utóbbiak példájaként említjük a hányást és a hányingert - továbbá migrén kezelésére. Fentieknek megfelelően a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók az előzőekben említett kezelések egyikében vagy ezek közül többen. Az előzőekben említett kezelések egyikének vagy többjének elvégzése abban áll, hogy az erre szoruló meleg vérű állatnak a találmány szerinti vegyület (a „vegyület” kifejezésben a gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sót is beleértve) hatékony mennyiségét adagoljuk.
Az előzőekben említett állapotok némelyike esetén egyértelmű, hogy a találmány szerinti vegyületek megelőző szerekként, valamint akut szimptómák enyhítésére is használhatók. A „kezelés” és hasonló megjelölések használatakor az ilyen megelőző kezelést, továbbá az akut állapot kezelését is értjük.
A találmány szerinti vegyületek hányáscsillapító hatása különösen előnyös rákterápiás szerek vagy sugárterápia alkalmazásával kapcsolatos hányinger és hányás esetén. A találmány szerinti vegyületek ezért használhatók rák kemoterápiás szerekkel, például citotoxikus vagy citosztatikus anyagokkal, így ciszplatinnal, doxorubicinnal vagy ciklofoszfamiddal való kezelésekor, valamint sugárkezelés esetén. A fentieknek megfelelően a találmány tárgyát képezi egy olyan készítmény is, amely egy rák kemoterápiás szert és egy találmány szerinti vegyületet tartalmaz kombinált, nem szinergikus hatású készítményként egyidejű használatra, vagy elkülönítve, vagy egymást követő használatra rákterápia esetén.
A találmány tárgyát képezik továbbá olyan gyógyászati készítmények, amelyek a találmány szerinti vegyületet gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. Ezen gyógyászati készítmények előállítására bármely, a szakterületen alkalmazott hordozóanyag használható. Ezekben a készítményekben a hordozóanyag általában szilárd vagy folyékony vagy szilárd és folyékony anyagok elegye.
A szilárd formájú készítmények közé tartoznak porok, granulumok, tabletták, kapszulák (például kemény- vagy lágyzselatin kapszulák), kúpok és pesszáriumok. A szilárd hordozóanyag lehet például egy vagy több olyan anyag, amely ízesítőanyagként, csúszást elősegítő szerként, oldó- vagy szuszpendálószerként, töltőanyagként, csúsztatószerként, préselést elősegítő szerként, kötőanyagként, vagy a tabletta szétesését elősegítő szerként is működik; lehet a hordozóanyag kapszulázóanyag is. A porokban a hordozóanyag finom eloszlású szilárd anyag, amely a finom eloszlású hatóanyaggal elegyet alkot. A tablettákban a hatóanyag olyan hordozóanyagokkal elegyített, amelyek a kívánt kompressziós jellemzőkkel bírnak a megfelelő arány alkalmazása mellett, ez az elegy megfelelő alakra és méretre formált. A porok és tabletták előnyösen legfeljebb 99%, például 0,03 és 99% közötti, előnyösen 1-80% hatóanyagot tartalmaznak. A megfelelő szilárd hordozóanyagok közé tartoznak például a kalcium-foszfát, a magnézium-sztearát, a talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátriumkarboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták.
A készítmények körébe tartoznak az olyan formulációk is, amelyek a hatóanyagot kapszulázóanyagban mint hordozóanyagban tartalmazzák, és olyan kapszulát alkotnak, amelyben a hatóanyag (más hordozóanyaggal vagy anélkül) a hordozóanyaggal körül van véve, így azzal társított. Hasonló módon az ostyatokba zárt készítmények is a találmány szerinti készítmények körébe tartoznak.
A folyékony formájú készítmények közé tartoznak például oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek és nyomás alatt álló készítmények. A hatóanyag lehet például gyógyászati célra alkalmas folyékony hordozóanyagban oldott vagy szuszpendált állapotban, ilyen hordozóanyagok például a víz, szerves oldószerek, víz és szerves oldószerek elegye vagy gyógyászati célra alkalmas olajok vagy zsírok. A folyékony hordozóanyag tartalmazhat további megfelelő gyógyászati adalékanyagokat, például oldódást elősegítő szereket, emulgeálószereket, puffereket, tartósítószereket, édesítő-, ízesítő-, szuszpendáló- és sűrítőszereket, színezékeket, viszkozitást szabályozó anyagokat, stabilizálóanyagokat vagy ozmózisnyomás-szabályozókat. Orális és parenterális adagolásra szolgáló készítmények esetén megfelelő hordozóanyag például a víz (amely tartalmazhatja az előzőekben említett adalékokat, például cellulózszármazékokat, előnyösen lehet nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldat), alkoholok (köztük a monohidroxi-alkoholok és polihidroxi-alkoholok, például glicerin és glikolok), ezek származékai, továbbá olajok
HU 217 427 Β (például frakcionált kókuszdióolaj vagy földimogyoróolaj). Parenterális adagolás esetén a hordozóanyag lehet egy olajos észter is, például etil-oleát és izopropilmirisztát. A parenterális adagolásra szolgáló steril, folyékony formájú készítményekben steril folyékony hordozóanyagokat alkalmazunk.
A steril oldat vagy szuszpenzió alakjában lévő folyékony gyógyászati készítmények alkalmazhatók például intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekciók céljára. A steril oldatok adagolhatok intravénásán is. Ha a találmány szerinti vegyület orálisan aktív, adagolhatjuk orálisan folyékony vagy szilárd készítmény formájában.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatok orron át is. Az orron át történő adagolásra szolgáló készítmények a találmány szerinti vegyületet folyékony hordozóanyagban tartalmazhatják, az ilyen készítményeket például permetek vagy cseppek formájában adagoljuk. A folyékony hordozóanyag lehet víz (amely további olyan összetevőket tartalmazhat, amelyek a megfelelő izotonicitást és viszkozitást biztosítják). A készítmény tartalmazhat további segédanyagokat is, például tartósítószereket és felületaktív szereket. A készítmények formálhatók olyan, az orrba történő adagolásra szolgáló szerkezetbe, amely lehetővé teszi, hogy a készítményt cseppenként vagy permetként adagoljuk. Aeroszolos tartályból való adagolás esetén a készítmény hajtógázt is tartalmazhat.
A hányinger vagy hányás kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények a találmány szerinti vegyületen kívül egy ciklooxigenázinhibitort is tartalmazhatnak. Ilyen ciklooxigenázinhibitorok például a szisztémás NSAID-k, például az indometacin és a piroxicam.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen dózisegység formájúak, például tabletták vagy kapszulák. Ilyen formájukban a készítmények a hatóanyag megfelelő mennyiségét tartalmazó tovább osztott egységek, a dózisegységek lehetnek csomagolt készítmények, például csomagolt porok, fiolák, ampullák, előre megtöltött fecskendők vagy folyadékokat tartalmazó tasakok. A dózisegység forma lehet például egy kapszula vagy tabletta maga, de lehet ezek megfelelő számú mennyisége is csomagolt formában.
A készítmény dózisegységének hatóanyagtartalma változtatható, beállítható 0,5 mg és 750 mg közé, vagy annál többre, az adott esetben szükséges mennyiségtől és a hatóanyag aktivitásától függően.
A találmány körébe tartoznak a hordozóanyag nélküli vegyületek is, amikor a dózisegység csak magát a vegyületet tartalmazza.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be.
1. példa (Endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.I]oktán-3-il)1,4-dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin-3-karboxamidhidrogén-klorid-só előállítása
1,02 g, 5 mmol l,4-dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin-3karbonsav és 0,85 g, 5 mmol karbonil-diimidazol 15 ml dimetil-formamidban készült szuszpenzióját keverés mellett 0,5 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, a szuszpenzióból tiszta oldat képződik. Ezután az oldathoz hozzáadunk 1,06 g, 5 mmol (endo)-3-amino-tropán-di(hidrogén-klorid)-ot, majd 1,3 g trietil-amint, és a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük, 25 ml vízzel meghígítjuk, és a kicsapódott 1,2 g terméket kigyűjtjük, 150 ml vízből kristályosítjuk. így 0,7 g cím szerinti bázist nyerünk, amelyet 7 ml etanolban oldunk, és éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. így a cím szerinti vegyület hidrogén-klorid-sóját csapjuk ki. 0,55 g terméket nyerünk. A termék olvadáspontja >300 °C.
2. példa (Endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)1 4-dihidro-l-butil-4-oxo-kinolin-3-karboxamidhidrogén-klorid-só előállítása
0,98 g, 4 mmol l-butil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav, 0,07 g, 4,4 mmol karbonil-diimidazol és 12 ml dimetil-formamid elegyét keverés mellett 1,5 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyhez 0,56 g, 4 mmol (endo)-3-amino-tropánt adunk, és a keverést a fenti hőmérsékleten további 1,5 órán át folytatjuk. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 15 g jeges vízzel meghígítjuk. A kicsapódott anyagot gyűjtjük, jeges vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. A kapott bázist 5 ml víz és 3 ml etanol forró elegyében oldjuk, majd jégben hűtjük, és pH= 11re lúgosítjuk tömény vizes ammónia adagolásával, ezzel kristályos terméket csapunk ki, amelyet kigyűjtünk, és hideg, híg ammóniaoldattal mosunk. A kapott 0,82 g tisztított bázist ezután 8 ml etanolban oldjuk, etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd 3 ml éterrel hígítjuk. Jéghűtés mellett 0,49 g hidrogén-klorid-só terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 267-268 °C.
3. példa (Endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)1 -benzil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid, hidrogén-klorid-hidrát-'/i etanolát előállítása 1,96 g, 7,03 mmol 1 -benzil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavhoz 20 ml száraz dimetil-formamidban szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,14 g, 7,04 mmol karbonil-diimidazolt, és az elegyet 3 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyhez 0,99 g, 7,07 mmol (endo)-3-amino-tropánt adunk, és a melegítést éjszakán át (19 óra) folytatjuk, így szuszpenziót nyerünk. Az elegyet 40 ml vízzel meghígítjuk, pH-ját 9-10-re állítjuk tömény vizes kálium-karbonát-oldat adagolásával. A szilárd anyagot kigyűjtjük, vízzel jól kimossuk, szárítjuk, majd 20 ml etanolból és 20 ml vízből átkristályosítjuk. így 1,72 g cím szerinti szabad bázist nyerünk. A kapott terméket 15 ml forró etanolban oldjuk, és az oldatot etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. A kapott csapadékot hígítjuk, etanollal mossuk, és 80 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, így 1,91 g cím szerinti vegyületet nyerünk hidrogénklorid-hidrát- ‘/3 etanolát formájában. A termék olvadáspontja 296-297 °C.
HU 217 427 Β
4. példa (Endo)-N-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)kromon-3-karboxamid-hidrogén-klorid-só előállítása
a) 1,25 g kromon-3-karbonsav és 6 ml tionil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alatt 5 percen át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 15 ml ciklohexánnal hígítjuk, és jégbe hűtjük. A kapott kristályos csapadékot kiszűrjük, ciklohexánnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így 1,2 g kromon-3-karbonil-kloridot nyerünk.
b) 1,04 g, 5 mmol kromon-3-karbonil-klorid 20 ml diklór-metánban készült oldatát mintegy 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,7 g, 5 mmol (endo)-3-amino-tropán, 3 g vízmentes kálium-karbonát és 20 ml diklór-metán jégbe hűtött, kevert elegyéhez. Az adagolás befejezése után a keverést további fél órán át folytatjuk, majd az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 1,7 g bázist nyerünk, ezt 15 ml etanolban oldjuk és etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, így 0,9 g nyers hidrogén-klorid-só csapódik ki. Ezt a sót etanolból háromszor átkristályosítjuk. így 0,3 g tiszta cím szerinti vegyületet nyerünk hidrogén-klorid-sója formájában. A termék olvadáspontja >300 °C.
5. példa (Endo)-N-(9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]nonán-3-il)1,4-dihidro-1 -metil-4-oxo-kinolin-3-karboxamidhirdogén-klorid-só-l'á hidrát előállítása
1,02 g, 5 mmol 1,4-dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin-3karbonsav és 0,85 g, 5 mmol karbonil-diimidazol 15 ml dimetil-formamidban készült szuszpenzióját keverés mellett 3 órán át 85 °C hőmérsékleten tartjuk. A kapott tiszta oldathoz 1,13 g, 5 mmol (endo)-3-amino-homotropán-di(hidrogén-klorid)-ot és 1,29 g, 10 mmol diizopropil-etil-amint adunk, és a melegítést éjszakán át (19 óra) folytatjuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és 25 ml vízzel hígítjuk. Az elegy pH-ját kevés vizes kálium-hidroxid adagolásával 10-11-re állítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot kigyűjtjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 1,25 g cím szerinti bázist nyerünk, amelyet víz és etanol elegyéből háromszor átkristályosítunk. A bázist 12 ml forró etanolban oldjuk, etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, így nyeljük a cím szerinti vegyület hidrogén-klorid-só-1'4 hidrátját. 0,92 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 278-281 °C (bomlik).
6. példa (Endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)1,8-etano-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karboxamid-hidrogén-klorid-só előállítása
1,08 g, 5 mmol l,8-etano-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin3-karbonsav és 0,89 g, 5,5 mmol karbonil-diimidazol 15 ml dimetil-formamidban készült szuszpenzióját 1,25 órán át keverés mellett 80 °C hőmérsékleten tartjuk. A kapott tiszta oldathoz egy részletben hozzáadunk 0,7 g, 5 mmol (endo)-3-amino-tropánt, és az elegyet 80 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet jégbe hűtjük, 25 ml vízzel hígítjuk, és a kicsapódott csapadékot kigyűjtjük, majd etanol és víz 2:1 arányú elegyéből kétszer átkristályosítjuk. így 0,7 g cím szerinti bázist nyerünk. A cím szerinti bázist 15 ml forró etanolban oldjuk, és etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. így 0,55 g cím szerinti vegyületet nyerünk hidrogén-kloridsója formájában. A tennék olvadáspontja >300 °C.
7. példa (Endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)1,8-propano-l, 4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karboxamid-hidrogén-klorid-só előállítása A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő, de l,8-etano-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav helyett l,8-propano-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsavat alkalmazunk. A terméket hidrogén-klorid-sója formájában nyerjük. A tennék olvadáspontja >300 °C.
8. példa (Endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)1,4-dihidro-4-oxo-l-(n-propil)-kinolin-3karboxamid-oxalát-'ó hidrát előállítása
1,58 g, 6,82 mmol l,4-dihidro-4-oxo-l-n-propilkinolin-3-karbonsavat és 0,7 g, 7 mmol trietil-amint argongáz atmoszférában 20 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz keverés közben egyszerre hozzáadunk 1,6 g, 6,76 mmol difenil-foszfin-kloridot. Az oldatot 6 órán át állni hagyjuk, majd 1,0 g, 7,14 mmol (endo)3-amino-tropánt és 0,7 g, 7 mmol trietil-amint adunk hozzá. Az oldatot 3 napon át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd kiszűrjük belőle a csapadékot, a csapadékot vízzel mossuk majd eldobjuk. A szűrletet nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal kétszer eldörzsöljük, az etil-acetátot lepároljuk, a visszamaradó anyagot 6 ml vízzel és 1 ml tömény ammóniával eldörzsöljük. így 1,34 g fehér, szilárd anyagot nyerünk. A 3,68 mmol kapott anyagot 15 ml forró etanolban oldjuk, és 0,47 g, 3,73 mmol oxálsav-dihidrátot adunk hozzá. A kapott oldatot éjszakán át hűtőben tároljuk. A csapadékot kigyűjtjük, etanollal mossuk, majd szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet oxalát'/2 hidrát formájában nyerjük. A kapott termék mennyisége 1,24 g, olvadáspontja 227-231 °C.
9-14. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de az 1,4dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat az alábbi reagensekkel helyettesítve az alábbi termékeket nyeljük.
9. példa
Reagens: 1,4-dihidro-1 -etil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav. Termék: (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 joktán3-il)-1,4-dihidro-1 -etil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid: hidrogén-klorid-hemihidrát, olvadáspont: 298-302 °C.
10. példa
Reagens: 1,4-dihidro-l -(2-metoxi-etil)-4-oxo-kinolin3-karbonsav.
HU 217 427 Β
Termék: (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán3-il)-1,4-dihidro-1 -(2-metoxi-etil)-4-oxo-kinolin-3-karboxamid-1:1 fumarát, olvadáspont: 243-245 °C.
11. példa
Reagens: 9-fluor-6,7-dihidro-5-metil-l-oxo-lH,5Hbenzo[ij ]kinolizin-2-karbonsav.
Termék: (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán3-il)-9-fluor-6,7-dihidro-5-metil-1-oxo-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-karboxamid-hidrogén-klorid-l/( hidrát, olvadáspont: >320 °C.
12. példa
Reagens: 1 -ciklohexil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav.
Térmék: (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán3-il)-1 -ciklohexil-1,4- dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid-1:1 oxalát-l’/2 hidrát, olvadáspont: 217 °C.
13. példa
Reagens: 1 -(ciklopropil-metil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3 -karbonsav.
Termék: (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán3-il)-1 -ciklopropil-metil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karboxamid-hidrogén-klorid-0,75 hidrát, olvadáspont: 164-166 °C (bomlik).
14. példa
Reagens: 1 -(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin3-karbonsav.
Térmék: (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 joktán3-í 1)-1 -(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karboxamid-hidrogén-klorid, olvadáspont: 240 °C (bomlik).
75. példa
Az 1. példa szerinti eljárást követve, de az (endo)-3amino-tropán helyett l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-amint (3-amino-kinuklidint) alkalmazva N-(l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-il)-l,4-dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin-3karboxamid-hidrogén-klorid-hidrátot nyerünk. A termék olvadáspontja 179-181 °C.
16. példa (Endo)-N-(9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]nonán-3-il)l,4-dihidro-l-etil-4-oxo-kinolin-3-karboxamidfumarát-'/í hidrát előállítása
1,52 g, 7 mmol 1,4-dihidro-l-etil-4-oxo-kinolin-3karbonsav és 0,7 g, 7 mmol trietil-amin 20 ml diklórmetánban készült szuszpenzióját argongáz atmoszférában szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezután az elegyhez 0,96 g, 7,03 mmol izobutil-klór-formiátot adunk, és a keverést 1 órán át folytatjuk. Az elegyhez ezután 1,4 g, 14 mmol trietil-amint és 1,58 g, 6,96 mmol (endo)-3-amino-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]nonán-di-(hidrogén-klorid)-ot adunk. A reakcióelegyet 3 napig állni hagyjuk, majd metanolt adunk hozzá, és az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot 10 ml vízzel és 2 ml tömény ammóniával eldörzsöljük, a szilárd anyagot összegyűjtjük, tömény ammóniával mossuk, majd szárítjuk. A kapott anyagot IPA:metanol 2:1,15 ml arányú elegyével 1:1 íumársavas sóvá alakítjuk. A cím szerinti vegyületet így 73,1%-os hozammal nyerjük 1:1 fumarát, ’/2 hidrát formájában. A termék olvadáspontja 184-185 °C.
17. példa (Endo)-N-(9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]nonán-3-il)1 -butil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid maleátsó előállítása
1,4-dihidro-1 -butil-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat (endo)-3-amino-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]nonánnal reagáltatunk a 16. példa szerinti eljárással. A cím szerinti vegyületet 1:1 maleátsója formájában nyerjük ki. A termék olvadáspontja 203-205 C.
18. példa (Endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid-hidrogén-klorid-3/,) hidrát előállítása
1,4-dihidro-1 -etil-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat (endo)-3-amino-tropánnal reagáltatunk a 16. példa szerinti eljárással, és a cím szerinti vegyületet hidrogén- klorid-3Zt hidrát formájában nyeljük ki. A termék olvadáspontja 315-317 °C.
19. példa
A 16. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
(a) (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)1,4-dihidro-1 -etil-8-fluor-4-oxi-kinolin-3-karboxamidhidrogén-klorid 0,25 hidrát, olvadáspont: 296-300 °C (bomlik), (b) (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)-l(4-butenil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamidfumarát-0,75 hidrát, olvadáspont: 213-216 °C, (c) (R)-(-)-N-l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-il)-l-ciklohexil- 1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid, 1:1 oxalát-0,75 hidrát, olvadáspont: 173-177 °C, (d) (S)-(+)-N-(l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-il)-l-ciklohexil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid, 1:1 oxalát-1,25 hidrát, olvadáspont: 179-183 °C, (e) (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid, 1:1 fumarát-0,75 hidrát, olvadáspont: 201-3 °C, (f) (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il)-1 ciklobutil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid-fumarát· 1,25 hidrát, olvadáspont: 232 °C (bomlik), (g) (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il)-1,4dihidro- 1 -etil-4-oxo-7-trifluor-metil-kinolin-3-karboxamid-fumarát-0,25 hidrát, olvadáspont: 225-227 °C, (h) (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)-l(1,1 -dimetil-etil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid, 1:1 maleát, olvadáspont: 226-229 °C (bomlik), (i) (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)-l,4dihidro-1 -etil-6,7-metilén-dioxi-4-oxo-kinolin-3-karboxamid, 1:1 maleát, olvadáspont: >240 °C (bomlik), (j) (endo)-N-( 8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il-1 ciklopentil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid, 1:1 maleát, olvadáspont: 181 -184 °C.
HU 217 427 Β
20. példa
Endo-N-(8-etil-8-azabiciklo[3.2.1] oktán-3-il)-1ciklohexil-l,4-dihidro-4-oxo-kmolin-3-karboxamid-hidrogén-klorid-lfi hidrát előállítása
0,80 g, 2,95 mmol 1-ciklohexil-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához argongáz atmoszférában hozzáadunk 0,4 mml, 3,64 mmol N-metil-morfolint. Az oldatot -15 °C hőmérsékletre hűtjük, 0,25 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 0,4 ml, 3,08 mmol izobutilklór-formiátot adunk hozzá. A kapott oldathoz -10 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 0,61 g, 2,69 mmol endo-N(8-etil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il-amin-di(hidrogénklorid) és 0,4 ml, 3,64 mmol N-metil-morfolin 5 ml vízmentes dimetil-formamidban és 10 ml vízmentes tetrahidroíuránban készült oldatát. Az elegyet 20 órán át keveijük, majd 10 ml kloroformban oldott 1,0 ml, 7,2 mmol trietil-amint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 25 órán át keveijük.
A reakcióelegyhez kloroformot és híg nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A szerves fázist eltávolítjuk, a vizes fázist kloroformmal mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat konyhasóoldattal mossuk; vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó tiszta folyadékból 0,74 g cím szerinti bázist izolálunk.
A bázist etanolos hidrogén-kloridban oldjuk, hogy a cím szerinti vegyületet hidrogén-klorid · 1 % hidrát formájában kicsapjuk. A kapott termék olvadáspontja >250 °C (202 °C fölött bomlik).
21. példa (Endo,anti)- és (endo,szin)-N-(8-metil-8azabiciklo[3.2. íjoktán-3-il-l-ciklohexil-1 ,4dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid-N-oxiddihidrát előállítása
3,93 g, 10 mmol endo-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il-1 -ciklohexil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamidot 10 ml metanolban oldunk, és 3,2 g hidrogén-peroxid 27,5 tömeg%-os vizes oldatát adjuk hozzá. Az oldatot 30 ml vízzel hígítjuk, majd a metanolt lepároljuk róla. A visszamaradó anyaghoz szénhordozós platinakatalizátor vizes szuszpenzióját adjuk, majd az elegyet szüljük. A szűrletet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot toluol és etanol 4:1 arányú elegyében vesszük fel, és bepároljuk, így 2,48 g szilárd maradékot nyerünk. Ez a maradék az anti- és a szin-Noxidok elegyét tartalmazza. A szilárd anyagot 25 ml forró etil-acetátban és 1,5 ml metanolban oldjuk, és szilárd anyag kiválásának megindulásáig forraljuk, majd hűtjük. A szilárd anyagot kiszűijük, etil-acetáttal mossuk, és szárítjuk. így 0,91 g (endo, antí)-N-(8-metil-8azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il)-1-ciklohexil-1,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karboxamid-N-oxid·dihidrátot nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. A termék olvadáspontja 174-177°C.
A szín- és anti-N-oxidokat tartalmazó elegy második hozamából egy 250 mg-os részletet forgólemezes kromatográfiás eljárással 2 mm vastag szilícium-dioxid-lemezen választunk el, eluensként kloroform, metanol és
0,880 sűrűségű ammónia 10:1:0,1 arányú elegyét alkalmazzuk. A szin-N-oxidot üveg formájában nyeljük, ennek az üvegnek a kristályosodását hideg éterrel, majd fonó etil-acetáttal való eldörzsöléssel váltjuk ki. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, és vákuumban éjszakán át 75 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 50 mg (endo, szin)-N(8-metil-l -azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il)-l -cilohexil-1,4dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid-N-oxid · 0,9 hidrogén-kloridot nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. A kapott termék olvadáspontja 223-232 °C.

Claims (41)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formái, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és szolvátjaik előállítására
    - a képletben
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, -CF3 vagy metilén-dioxi-csoport;
    X jelentése -O- vagy -NR2-, vagy -NZ-, ahol
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(l —4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport; és
    Z jelentése az aromás gyűrű 8-as helyzetében kapcsolódó, 2 vagy 3 metiléncsoportból álló, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített alkiléncsoport;
    B jelentése egy (III) képletű vagy (II) általános képletű csoport vagy N-oxidja, ahol
    R4 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és m értéke 2, 3 vagy 4, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű amint
    - a képletben R3 és B jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VII) általános képletű savval - a képletben R1 és X jelentése a tárgyi körben megadott - vagy annak acilezőszármazékával reagáltatunk, és kívánt esetben
    i) az (I) általános képletű N-oxidok előállítására egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol B jelentése (II) általános képletű vagy (III) képletű csoport, oxidálunk, és/vagy ii) egy kapott (I) általános képletű bázist gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk, vagy iii) egy kapott (I) általános képletű savaddíciós sót szabad bázissá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1990. 10. 10.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (1) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik - a képletben R1, B és Z jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1990. 10. 10.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás az olyan vegyületek előállítására, amelyekben a Z helyettesítő -CH2CH27
    HU 217 427 Β vagy -CH2CH2CH2- csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1990. 10. 10.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek X helyettesítője -O- vagy -NR2-, ahol R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-( 1 — 4 szénatomos alkil)-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1990. 10. 10.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek X helyettesítője -NR2- csoport, ahol R2 jelentése fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1990. 10. 10.)
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek B helyettesítője (II) általános képletű csoport, ahol m értéke 2 és R4 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 10. 10.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerint eljárás (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il)-1,4-dihidro-1 -(2-metoxi-etil)-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy (endo)-N(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)-l-(4-íluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1990. 10. 10.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (endo)-N-(8-metil8-azabiciklo[3.2.1 ] oktán-3-il)-1 -ciklohexil-1,4-dihidro4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1990. 10. 10.)
  9. 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület racém és/vagy optikailag aktív formáját - ahol az R1, X és B helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - és/vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját és/vagy szolvátját, és kívánt esetben egy ciklooxigenázinhibitort, amely az (I) általános képletű vegyülettel nem mutat szinergizmust, gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal elegyítünk, és gyógyászati készítménnyé formálunk.
    (Elsőbbsége: 1990. 10. 10.)
  10. 10. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, racém és optikailag aktív formái gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és szolvátjaik előállítására - a képletben
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy -CF3;
    X jelentése -O- vagy -NR2-, vagy -NZ-, ahol
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, (3—6 szénatomos cikloalkil)-(l-4 szénatomos alkil)- vagy fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport; és
    Z jelentése az aromás gyűrű 8-as helyzetében kapcsolódó, 2 vagy 3 metiléncsoportból álló, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített alkiléncsoport;
    B jelentése egy (III) képletű vagy (II) általános képletű csoport vagy N-oxidja, ahol
    R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és m értéke 2, 3 vagy 4, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű amint - a képletben R3 és B jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VII) általános képletű savval - a képletben R1 és X jelentése a tárgyi körben megadott - vagy annak acilezőszármazékával reagáltatunk, és kívánt esetben
    i) az (I) általános képletű N-oxidok előállítására egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol B jelentése (II) általános képletű vagy (III) képletű csoport, oxidálunk, és/vagy ii) egy kapott (I) általános képletű bázist gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk, vagy iii) egy kapott (I) általános képletű savaddíciós sót szabad bázissá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1990.05.04.)
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (1) általános képletű vegyületek és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóik - a képletben R1, B és Z jelentése a 10. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1990.05.04.)
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás az olyan vegyületek előállítására, amelyekben a Z helyettesítő -CH2CH2- vagy -CH2CH2CH2- csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1990.05.04.)
  13. 13. A 10. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek X helyettesítője -O- vagy -NR2-, ahol R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-( 1 —4 szénatomos alkil)-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1990.05.04.)
  14. 14. Az 10. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek X helyettesítője -NR2- csoport, ahol R2 jelentése fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1990.05.04.)
  15. 15. A 10-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek B helyettesítője (II) általános képletű csoport, ahol m értéke 2 és R4 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1990.05.04.)
  16. 16. A 10. igénypont szerinti eljárás (endo)-N-(8metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3 -il)-1 -benzil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy gyógyászati
    HU 217 427 Β szempontból megfelelő savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1990.05.04.)
  17. 17. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 10. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, racém és/vagy optikailag aktív formáját - a képletben R>, X és B helyettesítők jelentése a 10. igénypontban megadott és/vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját és/vagy szolvátját, és kívánt esetben egy ciklooxigenázinhibitort, amely az (I) általános képletű vegyülettel nem mutat szinergizmust, gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal elegyítünk, és gyógyászati készítménnyé formálunk.
    (Elsőbbsége: 1990.05.04.)
  18. 18. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, racém és optikailag aktív formáik, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és szolvátjaik előállítására - a képletben
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy -CF3;
    X jelentése -O- vagy -NR2-, vagy -NZ-, ahol
    R2 jelentése 1 -6 szénatomos alkil- vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-(l — 4 szénatomos alkilj-csoport; és
    Z jelentése az aromás gyűrű 8-as helyzetében kapcsolódó, 2 vagy 3 metiléncsoportból álló alkiléncsoport;
    B jelentése egy (III) képletű vagy (Π) általános képletű csoport, ahol
    R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és m értéke 2, 3 vagy 4, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű amint - a képletben R3 és B jelentése a tárgyi körben megadott - egy (VII) általános képletű savval - a képletben R1 és X jelentése a tárgyi körben megadott vagy annak acilezőszármazékával reagáltatunk, és kívánt esetben
    i) egy kapott (I) általános képletű bázist gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk, vagy ii) egy kapott (I) általános képletű savaddíciós sót szabad bázissá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 14.)
  19. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (1) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik - a képletben R1, B és Z jelentése a 18. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 14.)
  20. 20. A 18. igénypont szerinti eljárás az olyan vegyületek előállítására, amelyekben a Z helyettesítő -CH2CH2- vagy -CH2CH2CH2- csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 14.)
  21. 21. A 18. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek X helyettesítője -O- vagy -NR2-, ahol R2 jelentése
    1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-( 1 -4 szénatomos alkil)-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 14.)
  22. 22. A 18. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek X helyettesítője -NR2- csoport, ahol R2 jelentése fenil(1-4 szénatomos alkilj-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 14.)
  23. 23. A 18-22. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek B helyettesítője (II) általános képletű csoport, ahol m értéke 2 és R4 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 14.)
  24. 24. A 18. igénypont szerinti eljárás (endo)-N-(8metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)-l,4-dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy gyógyászati szempontból megfelelő savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 14.)
  25. 25. A 18. igénypont szerinti eljárás (endo)-N-(8metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il)-1,4-dihidro-1 -butil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid, (endo)-N-(8-metil-8azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)-kromon-3-karboxamid vagy (endo)-N-(9-metil-9-azabiciklo[3.3.1 ]nonán-3-il)1,4-dihidro-1 -metil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-1,8-etano-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy (endo)-N-(8-aza-8-metil-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)-l,4dihidro-1,8-propanokinolin-4-on-3-karboxamid vagy gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 14.)
  26. 26. A 18. igénypont szerinti eljárás (endo)-N-(8metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il)-1,4-dihidro-4-oxol-n-propil-kinolin-3-karboxamid vagy (endo)-N-(8metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-i 1)-1,4-dihidro-1 -etil4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy (endo)-N-(8-metil-8azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)-9-fluor-6,7-dihidro-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo[ij]kinolizin-2-karboxamid vagy (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)-l-ciklopropil-metil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy N-( 1 -azabiciklo [2.2,2]oktán-3-il)-1,4-dihidro-1 metil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy gyógyászati szempontból megfelelő savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített vegyületeket alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 14.)
  27. 27. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 18. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület racemátját és/vagy optikailag aktív formáját - a helyettesítők jelentése a 18. igénypontban megadott - és/vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját és/vagy szol9
    HU 217 427 Β vátját, és kívánt esetben egy ciklooxigenázmhibitort, amely az (I) általános képletű vegyülettel nem mutat szinergizmust, gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal elegyítünk, és gyógyászati készítménnyé formálunk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 14.)
  28. 28. Az (I) általános képletű vegyületek racemátjai és optikailag aktív formái, gyógyászati szempontból elfogadható savaddícíós sóik és szolvátjaik - a képletben
    R> jelentése hidrogén- vagy halogénatom, -CF3 vagy metilén-dioxi-csoport;
    X jelentése -O- vagy -NR2-, vagy -NZ-, ahol
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(l —4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport; és
    Z jelentése az aromás gyűrű 8-as helyzetében kapcsolódó 2 vagy 3 metiléncsoportból álló, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített alkiléncsoport;
    B jelentése egy (III) képletű vagy (II) általános képletű csoport vagy N-oxidja, ahol
    R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és m értéke 2, 3, vagy 4.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  29. 29. A 28. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (1) általános képletű vegyület és gyógyászati szempontból elfogadható savaddícíós sói - a képletben R1, B és Z jelentése a 28. igénypontban megadott.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  30. 30. A 28. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (1) általános képletű vegyület és gyógyászati szempontból elfogadható savaddícíós sói - a képletben Z jelentése -CH2CH2- vagy -CH2CH2CH2- csoport, a többi helyettesítő jelentése a 28. igénypontban megadott.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  31. 31. A 28. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (1) általános képletű vegyület és gyógyászati szempontból elfogadható savaddícíós sói - a képletben X jelentése -O- vagy -NR2-, ahol R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, a többi helyettesítőjelentése a 28. igénypontban megadott.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  32. 32. A 28. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (1) általános képletű vegyület és gyógyászati szempontból elfogadható savaddícíós sói - a képletben X jelentése -NR2- csoport, ahol R2 jelentése fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, a többi helyettesítő jelentése a 28. igénypontban megadott.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  33. 33. A 28-32. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek körébe tartozó (1) általános képletű vegyület és gyógyászati szempontból elfogadható savaddícíós sói a képletben B jelentése (Π) általános képletű csoport, ahol m értéke 2 és R4 jelentése metilcsoport, a többi helyettesítő jelentése a 28. igénypontban megadott.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  34. 34. A 28. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)1.4- dihidro-1 -(2-metoxi-etil)-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  35. 35. A 28. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il)-1 ciklohexil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3 -karboxamid vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddícíós sója.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  36. 36. A 28. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)1.4- dihidro-l-benzil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddícíós sója.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  37. 37. A 28. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (endo)-N-(8-metil-8-azabicikIo[3.2.1]oktán-3-il)1.4- dihidro-1 -metil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddícíós sója.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  38. 38. A 28. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il)-1,4dihidro- 1 -butil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid, (endo)-N(8-aza-8-metil-biciklo[3.2.1 ]oktán-3-il)-kromon-3-karboxamid vagy (endo)-N-(9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]nonán-3-il)-1,4-dihidro-1 -metil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)1,8-etano-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy (endo)-N-(8-aza-8-metil-biciklo[3.2.1 ]oktán-3-il)-1,4-dihidro-l,8-propanokinolin-4-on-3-karboxamid vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddícíós sója.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  39. 39. A 28. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ] oktán-3-i 1)-1,4dihidro-4-oxo-1 -n-propil-kinolin-3-karboxamid vagy (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ] oktán-3-il)-1,4-dihidro-l-etil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy (endo)-N(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il)-9-fluor-6,7-dihidro-5-metil-l -oxo- lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-karboxamid vagy (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3il)-1 -ciklopropil-metil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy N-(l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-il)-l,4-dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddícíós sója.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  40. 40. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként a 28. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület - a képletben Rh X és B jelentése a 28. igénypontban megadott - racemátját és/vagy optikailag aktív formáját és/vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddícíós sóját és/vagy szolvátját, kívánt esetben további hatóanyagként azzal szinergizmust nem mutató ciklooxigenázinhibitort és gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  41. 41. A 40. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely az (I) általános képletű vegyülettel szinergizmust nem mutató ciklooxigenázinhibitort is tartalmaz.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
HU9201270A 1989-10-14 1990-10-10 Heterociklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra HU217427B (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898923209A GB8923209D0 (en) 1989-10-14 1989-10-14 Heterocyclic compounds
ZA912466A ZA912466B (en) 1989-10-14 1991-04-03 Heterocyclic compounds
CN91102395A CN1040756C (zh) 1989-10-14 1991-04-09 杂环化合物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT61020A HUT61020A (en) 1992-11-30
HU217427B true HU217427B (hu) 2000-01-28

Family

ID=36778144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201270A HU217427B (hu) 1989-10-14 1990-10-10 Heterociklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra

Country Status (4)

Country Link
CN (1) CN1040756C (hu)
GB (1) GB8923209D0 (hu)
HU (1) HU217427B (hu)
ZA (1) ZA912466B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR045141A1 (es) * 2003-07-31 2005-10-19 Neurosearch As Sales de tartrato de 2- metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo (3,2,1) octano. composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de las mismas.
TW200800980A (en) * 2006-02-17 2008-01-01 Neurosearch As Novel compounds
JP2022536663A (ja) * 2019-06-12 2022-08-18 プラクシス バイオテック エルエルシー 統合的ストレス応答経路のモジュレーター

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1984003281A1 (en) * 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
EP0498466B1 (en) * 1985-04-27 2002-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole-3-carboxamide and -3-carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1040756C (zh) 1998-11-18
HUT61020A (en) 1992-11-30
CN1065661A (zh) 1992-10-28
ZA912466B (en) 1992-12-30
GB8923209D0 (en) 1989-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2066640C (en) Heterocyclic compounds
AU642178B2 (en) New tricyclic compounds
US4983600A (en) Heterocyclic compounds useful as 5-HT3 antagonists
US5272154A (en) 3,7 substituted indole and indazole compounds and pharmaceutical compositions containing them
HU200770B (en) Process for producing new benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives with 5-ht receptor antagonist action, as well as pharmaceutical compositions comprising same
JPH04290884A (ja) α−オキソアセトアミド誘導体
JP2643274B2 (ja) イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
WO1989010364A1 (en) Dibenzofurancarboxamides
US5556851A (en) Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives
HU217427B (hu) Heterociklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra
RU2047614C1 (ru) Гетероциклические соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, или n-оксид гетероциклического соединения, или его аддитивная соль кислоты
US4959485A (en) Hexahydrodibenzofuran carboxylic acid derivatives
KR100196263B1 (ko) 아로일 우레아 유도체
US5225419A (en) Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof
US5436251A (en) Treatment of anxiety and gastrointestinal disorders with azabicyclo carbonyl-2-(cyclopropylmethyloxy)benzamide
HU211821A9 (hu) Heterociklusos vegyületek
RU2032684C1 (ru) Способ получения производных 4-оксохинолина или хромона или их фармацевтически приемлемых солей
EP0494140A1 (en) Dibenzofurancarboxamides
GB2225574A (en) Aryl ureas and carbamates as 5-htä antagonists
IL97754A (en) Heterocyclic compounds, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB2269747A (en) A pharmaceutical aroyl-urea
CZ97191A3 (en) heterocyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee