HU211821A9

HU211821A9 - Heterociklusos vegyületek

Info

Publication number: HU211821A9
Application number: HU9500438P
Authority: HU
Inventors: Terence James Ward; Janet Christine White
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1995-06-26
Filing date: 1995-06-26
Publication date: 1995-12-28

Description

A találmány tárgya heterogyűrűs vegyületek, különösen új amidok és észterek, eljárás ezen vegyületek előállítására, a vegyületek alkalmazása és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények. A találmány szerinti új vegyületek az alábbiakban ismertetésre kerülő specifikus 5-hidroxi-triptamin (5-HT) receptorok hasznos antagonistái.

Különböző szerkezetű 5-HT₃ antagonistákat ismertetnek például a 0 200 444 számú európai, a 2 153 821 és 2 125 398 számú nagy-britanniai és a 323 077 számú európai szabadalmi leírásokban.

A találmány tárgyát az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik képezik. Az (I) általános képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több helyettesítő, amely lehet rövidszénláncú alkil-, hidroxil-, rövidszénláncü alkoxi-, metilén-dioxi-, halogénezett rövidszénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino- vagy di(rövidszénláncú alkil)-amino-csoport vagy halogénatom,

X jelentése -O- vagy -NR²-, ahol R² jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, ciklofrövidszénláncú alkil-), ciklo(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkil)-, aril-, aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, -(CH₂)_rY-R⁸ általános képletü csoport ahol r 1 és 4 közötti értékű egész szám, Y jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NR⁵ általános képletü csoport, ahol R⁵jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport. és R⁸ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy ciklo(rövidszénláncú alkiljcsoport - vagy —Z— képletü csoport, amely az aromás gyűrű 8-helyzetében kapcsolódik úgy, hogy

5-7 tagú heterogyűrűt képez, amelyen belül a Z jelölésű gyűrűtag egy vagy több metiléncsoport (amelyek adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesítettek lehetnek), és Z adott esetben heterocsoport, amely lehet oxigénvagy kénatom, =SO₂ vagy =NR^S, ahol R⁵ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

Y jelentése oxigénatom vagy =NR³, ahol R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és

B jelentése telített azabiciklogyűrű vagy N-oxidja, ahol a telített azabiciklogyűrű a (II) általános képletnek - ahol m értéke 2, 3 vagy 4 és R⁴ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport vagy a (III) képletnek vagy a (IV) általános képletnek - ahol p értéke 1, 2 vagy 3 és R⁴ jelentése az előzőekben megadott - vagy az (V) általános képletnek - ahol q értéke 0, 1 vagy 2 - felel meg.

A „rövidszénláncú” megjelölésen azt értjük, hogy az adott csoport legfeljebb 6 szénatomos. Előnyösen ezek a csoportok legfeljebb 4 szénatomosak. Például a rövidszénláncú alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, és így lehet metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport. A rövidszénláncú alkenilcsoportok egy előnyös példája az allilcsoport. A rövidszénláncú alkoxicsoportok lehetnek például metoxi-, etoxi-, propoxivagy butoxicsoportok. A ciklo(rövidszénláncú alkiljcsoport lehet például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport. Az arilcsoport előnyösen fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több helyettesítőt hordozhat, a helyettesítő jelentése az R¹re megadott. Ha R¹ jelentése egy vagy több halogén helyettesítő, ezen helyettesítők közül előnyös a klóratom vagy a fluoratom. A halogénezett rövidszénláncú alkilcsoport előnyösen trifluor-metil-csoport. A ciklo(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkilj-csoport egy előnyös példája a ciklopropil-metil-csoport. Az aril-(rövidszénláncú alkilj-csoport előnyösen benzilcsoport vagy helyettesített benzilcsoport, ahol a helyettesítők például az R* jelentésére megadottak lehetnek.

Ha X jelentése -NR²-, ahol R² jelentése -Z-, a vegyület az (1) általános képletnek felel meg. A képleten belül Z jelentése előnyösen -(CH₂)_n-, ahol n értéke 2 vagy 3, alkilcsoporttal helyettesített di- vagy trimetilén-lánc, például -CH₂CH(rövidszénláncú alkil)-, -CH₂C(rövidszénláncú alkil)₂— vagy egy (adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített) alkiléncsoportot tartalmazó lánc, továbbá valamely heterocsoport, például -OCH₂-, -OC(rövidszénláncú alkil)₂-, -S.CH₂CH₂- vagy -CH₂OCH₂-.

A (II) általános képletü csoportban előnyösen m értéke 2, R⁴ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport. Az a csoport, amelyben m értéke 2 és R⁴ jelentése metilcsoport. tropán-3-il néven, másként 8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il néven ismert.

A (III) képletü csoport elnevezése kvinuklidinil, másként l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-il-csoport.

A (IV) általános képletü csoportban p értéke előnyösen 2, R⁴ előnyös jelentése 1/ szénatomos alkilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport.

Az (V) általános képletü csoportban q értéke előnyösen 1.

A találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak, így a vegyületek különböző sztereoizomerek formájában fordulhatnak elő. A vegyületek lehetnek például racemátok vagy optikailag aktív formájúak. Az optikailag aktív formák előállíthatok a racemátok rezolválásával vagy a későbbiekben ismertetésre kerülő eljárás optikailag aktív kiindulási anyagokkal való végrehajtásával. Ezen kívül az olyan csoportok, mint a (II) és (IV) általános képletü csoportok, különböző konfigurációkban is előfordulhatnak, amelyek az endo konfigurációnak, mint a tropinban előforduló, illetve az exo konfigurációnak, mint a pszeudotropinban előforduló, felelnek meg. Előnyös az endo-konfiguráció.

A találmány szerinti vegyületek ismert eljárással, ismert kiindulási anyagokból vagy szokásos eljárással előállítható kiindulási anyagokból állíthatók elő. Az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben Y jelentése -NR³ szolgáló egyik eljárás szerint egy (VI) általános képletü amint, ahol R³ és B jelentése az előzőekben megadott, egy (VII) általános képletü savval vagy acilező-származékával acilezünk, a képletben R¹ és X jelentése az előzőekben megadott. Az acilező-származékok közé tartoznak például a savhalogenidek (például a sav-kloridok), azidok, anhidri2

HU 211 821 A9 dek, imidazolidok (például karbonil-diimidazolból nyertek), aktivált észterek vagy egy karbodiimidből, például dialkil-karbodiimidből, különösen előnyösen diciklohexil-karbodiimidből nyert O-acil-karbamid. Az amint előnyösen kapcsolószer, például diciklohexilkarbodiimid, l.l'-karbonil-diimidazol, izobutil-klórformiát vagy difenil-foszfonil-klorid jelenlétében acilezzük a savval.

A találmány szerinti, Y helyettesítőként oxigénatomot tartalmazó észterek előállíthatók a (VII) általános képletű sav (VIII) általános képletű alkohollal való észterezésével - B jelentése az előzőekben megadott. Az észterezést általánosan ismert eljárásokkal végezhetjük. Például az alkoholt egy savhalogeniddel reagáltathatjuk például savakceptor jelenlétében.

A (VII) általános képletű savak ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatók. Például az olyan savak, amelyekben X jelentése -NR²-, előállíthatók az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon. Egy alternatív eljárás a találmány szerinti amidok előállítására (Y = -NR³-) egy (IX) általános képletű vegyületen végrehajtott gyűrűzárás - a képletben R^], R^z, R³ és B jelentése az előzőekben megadott, R⁶ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, például etilcsoport. A gyűrűzárást megvalósíthatjuk olyan szerek jelenlétében, amelyek vízelvonás mellett valósítják meg a gyűrűzárást, például polifoszforsavval. A (IX) általános képletű kiindulási anyagok előállíthatok egy (X) általános képletű amin

- a képletben R¹ és R² jelentése az előzőekben megadott - és egy (XI) általános képletű telítetlen vegyület

- a képletben R³, R⁶ és B jelentése az előzőekben megadott, R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen etilcsoport - reagáltatásával. A reagáltatást a reagenseknek önmagukban vagy megfelelő oldószer jelenlétében való melegítésével végezhetjük.

Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése -NR²-, ahol R² jelentése rövidszénláncú alkil-, ciklo(rövidszénláncú alkil)-, ciklo(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkil)-, aril-, aril(rövidszénláncú alkil)- vagy -(CH₂)_r-Y-R⁸ csoport, alternatív eljárással előállíthatók egy (XII) általános képletű csoporton végrehajtott gyűrűzárással - a képletben R¹, R², Y és B jelentése az előzőekben megadott, R⁹ kilépő csoport, például halogénatom (például fluor- vagy klóratom), vagy alkil vagy aril-szulfonil-oxi-csoport. A gyűrűzárás végrehajtható erős bázissal, például nátrium-hidriddel való kezeléssel. A (XII) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók analóg vegyületek előállítására ismert eljárással.

Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése -NR²-, ahol R² jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, ciklo(rövidszénláncú alkil)-, ciklo(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkil)-, aril-, aril-(rövidszénláncú alkil)- vagy -(CH₂)_r-Y-R⁸ csoport, előállíthatók az olyan megfelelő vegyületek alkilezésével, amelyekben X jelentése -NH-. Az alkilezést végezhetjük például rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, ciklo(rövidszénláncú alkil)-, ciklo(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkil)-, aril-, aril(rövidszénláncú alkil)- vagy -fCH₂)_r-Y-R⁸-halogeniddel bázis jelenlétében végzett reagáltatással. Azokat a kiindulási vegyületeket, amelyekben X jelentése -NH-, az előzőekben leírttal analóg módon állíthatjuk elő a megfelelően helyettesített (VII) általános képletű vegyületekből.

Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyekben B jelentése a (II)—(V) általános képletű csoportok N-oxidja, az olyan vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő, amelyekben B jelentése (II)—(V) általános képletű csoport, az oxidálást például hidrogén-peroxiddal vagy persavval végezhetjük.

Ha a fenti eljárásokban a reagensek olyan csoportokat tartalmaznak, amelyekre az alkalmazott reakciókörülmények hatással lehetnének, ezeket a csoportokat védőcsoporttal láthatjuk el, a védőcsoportokat a reakció befejezése után eltávolítjuk.

Ha az előzőekben leírt eljárásokban a találmány szerinti vegyületet savaddiciós sója formájában nyerjük, a szabad bázis előállítható a savaddiciós só oldatának meglúgosításával. Fordított esetben, ha a termék szabad bázis, savaddiciós só, különösen gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós só állítható elő a szabad bázisnak megfelelő szerves oldószerben való oldásával, és ezt követően savval való kezelésével, amely eljárást a lúgos vegyületekből savaddiciós sók előállítására szokásosan alkalmazott módon végzünk.

A savaddiciós sók lehetnek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sók, például kénsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, borkősavval, fumársavval, maleinsavval, citromsavval, ecetsavval, hangyasavval, metánszulfönsavval, p-toluolszulfonsavval, oxálsavval vagy borostyánkősavval alkotott sók.

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitással bírnak. Különösen fontos sajátos 5-hidroxitriptamin (5-HT) receptor antagonista hatásuk melegvérű állatokban. A találmány szerinti vegyületek 5HT₃ antagonista hatással bírnak, ennek folytán értékesek olyan állapotok kezelésében, amelyeknél 5-HT₃receptorok antagonizálása kívánatos. Az 5-HT₃ antagonisták más elnevezés szerint „neuron 5-hidroxi-triptamin receptor antagonisták”, és „szerotonin (5-hidroxi-triptamin) M-receptor antagonisták”.

A találmány szerinti vegyületek 5-HT₃ antagonista hatását patkány bolygóidegen vizsgáljuk az alábbi eljárással:

Az eljárás hasonló Ireland és Tyrers, [Br. J. Pharmac., 90, 229-238 (1987)] eljárásához, 5-HT-nek azon a képességén alapszik, hogy in vitro depolarizálja a bolygóideget.

Sprague-Dawley patkányok bolygóidegének darabjait plexiüveg kamrába helyezzük, és Krebs-oldattal mossuk át. Az idegdarabok egyik végéhez különböző koncentrációban adagolt 5-HT által kiváltott feszültségkülönbséget az idegdarab két végén elhelyezett elektródákkal regisztráljuk. Ily módon vesszük fel az 5-HT koncentráció-válasz görbéket az idegdarabnak a vizsgálandó anyagot tartalmazó Krebs-oldattal való egyensúlyba hozása előtt, és azt követően. Ezekből az

HU 211 821 A9 eredményekből Schild analízissel nyerjük az antagonista hatás értékét, amelyet pA₂ értékként fejezünk ki. Ezzel a vizsgálati módszerrel az egyik jellemző találmány szerinti vegyület, az (endo)-N-[8-aza-8-metil-bicí kló [3.2.1 ]oktán-3-il]-1 -metil-kinolin-4-on-3-karboxamid pA₂ értéke 8,4.

A találmány tárgyát képező (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatllag szempontból megfelelő savaddiciós sóik továbbá 5-HT₃ receptor antagonista hatásúak emlősökben.

Az 5-HT₃ antagonisták hasznosak lehetnek neuropszichiátriás rendellenességek, például szorongás, pszichotikus rendellenességek (például skizofrénia), gyógyszerfüggőség vagy más anyagtól való függés, értelmi rendellenességek, továbbá gasztrointesztinális rendellenességek kezelésére - utóbbiak példájaként említjük a hányást és a hányingert -, továbbá migrén kezelésére. Fentieknek megfelelően a találmány tárgyát képezi a találmány szerinti vegyületek alkalmazása az előzőekben említett kezelések egyikében vagy ezek közül többen való alkalmazásra. A találmány tárgyát képezi egy módszer is az előzőekben említett kezelések egyikének vagy többjének elvégzésére, amely abban áll, hogy az erre szoruló melegvérű állatnak a találmány szerinti vegyület hatékony mennyiségét adagoljuk.

Az előzőekben említett állapotok némelyike esetén egyértelmű, hogy a találmány szerinti vegyületek megelőző szerekként, valamint akut szimptómák enyhítésére is használhatók. A „kezelés” és hasonló megjelölések használatakor az ilyen megelőző kezelést, továbbá az akut állapot kezelését is értjük.

A találmány szerinti vegyületek hányáscsillapító hatása különösen előnyös rákterápiás szerek vagy sugárterápia alkalmazásával kapcsolatos hányinger és hányás esetén. A találmány szerinti vegyületek ezért használhatók rák kemoterápiás szerekkel, például citotoxikus vagy citosztatikus anyagokkal, így ciszplatinnal, doxorubicinnal vagy ciklofoszfamiddal való kezelésekor, valamint sugárkezelés esetén. A fentieknek megfelelően a találmány tárgyát képezi egy olyan készítmény is, amely egy rák kemoterápiás szert és egy találmány szerinti vegyületet tartalmaz kombinált készítményként egyidejű használatra, vagy elkülönítve, vagy egymást követő használatra rákterápia esetén.

A találmány tárgyát képezik továbbá olyan gyógyászati készítmények, amelyek a találmány szerinti vegyületet gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. Ezen gyógyászati készítmények előállítására bármely, a szakterületen alkalmazott hordozóanyag használható. Ezekben a készítményekben a hordozóanyag általában szilárd vagy folyékony vagy szilárd és folyékony anyagok elegye.

A szilárd formájú készítmények közé tartoznak porok, granulátumok, tabletták, kapszulák (például kemény- vagy lágyzselatin kapszulák), kúpok és pesszáriumok. A szilárd hordozóanyag lehet például egy vagy több olyan anyag, amely ízesítőanyagként, csúszást elősegítő szerként, oldó- vagy szuszpendálószerként, töltőanyagként, csúsztatószerként, préselést elősegítő szerként, kötőanyagként, vagy a tabletta szétesését elősegítő szerként is működik; lehet a hordozóanyag kapszulázóanyag is. A porokban a hordozóanyag finom eloszlású szilárd anyag, amely a finom eloszlású hatóanyaggal elegyet alkot. A tablettákban a hatóanyag olyan hordozóanyagokkal elegyített, amelyek a kívánt kompressziós jellemzőkkel bírnak a megfelelő arány alkalmazása mellett, ez az elegy megfelel alakra és méretre formált. A porok és tabletták előnyösen legfeljebb 99%, például 0,03 és 99% közötti, előnyösen

1-80% hatóanyagot tartalmaznak. A megfelelő szilárd hordozóanyagok közé tartoznak például a kalciumfoszfát, a magnézium-sztearát, a talkum, cukrok, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták.

A készítmények körébe tartoznak az olyan formulációk is, amelyek a hatóanyagot kapszulázó anyagban, mint hordozóanyagban tartalmazzák, és olyan kapszulát alkotnak, amelyben a hatóanyag (más hordozóanyaggal vagy anélkül) a hordozóanyaggal körül van véve, így azzal társított. Hasonló módon az ostyatokba zárt készítmények is a találmány szerinti készítmények körébe tartoznak.

A folyékony formájú készítmények közé tartoznak például oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixírek és nyomás alatt álló készítmények. A hatóanyag lehet például gyógyászati célra alkalmas folyékony hordozóanyagban oldott vagy szuszpendált állapotban, ilyen hordozóanyagok például a víz, szerves oldószerek. víz és szerves oldószerek elegye vagy gyógyászati célra alkalmas olajok vagy zsírok. A folyékony hordozóanyag tartalmazhat további megfelelő gyógyászati adalékanyagokat, például oldódást elősegítő szereket, emulgeálószereket, puffereket, tartósítószereket, édesítő-, ízesítő-, szuszpendáló- és sűrítőszereket, színezékeket, viszkozitást szabályozó anyagokat, stabilizáló anyagokat vagy ozmózisnyomást-szabályozókat. Orális és parenterális adagolásra szolgáló készítmények esetén megfelelő hordozóanyag például a víz (amely tartalmazhatja az előzőekben említett adalékokat, például cellulózszármazékokat, előnyösen lehet nátriumkarboxi-metil-cellulóz-oldat), alkoholok (köztük a monohidroxi-alkoholok és polihidroxi-alkoholok, például glicerin és glikolok), ezek származékai, továbbá olajok (például frakciónált kókuszdióolaj vagy földimogyoróolaj). Parenterális adagolás esetén a hordozóanyag lehet egy olajos észter is, például etil-oleát és izopropilmirisztát. A parenterális adagolásra szolgáló steril, folyékony formájú készítményekben steril folyékony hordozóanyagokat alkalmazunk.

A steril oldat vagy szuszpenzió alakjában lévő folyékony gyógyászati készítmények alkalmazhatók például intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekciók céljára. A steril oldatok adagolhatók intravénásán is. Ha a találmány szerinti vegyület orálisan aktív, adagolhatjuk orálisan folyékony vagy szilárd készítmény formájában.

A találmány szerinti vegyületek adagolhatók orron

HU 211 821 A9 át is. Az orron át történő adagolásra szolgáló készítmények a találmány szerinti vegyületet folyékony hordozóanyagban tartalmazhatják, az ilyen készítményeket például permetek vagy cseppek formájában adagoljuk. A folyékony hordozóanyag lehet víz (amely további olyan összetevőket tartalmazhat, amelyek a megfelelő izotonicitást és viszkozitást biztosítják). A készítmény tartalmazhat további segédanyagokat is, például tartósítószereket és felületaktív szereket. A készítmények formálhatók olyan, az orrba történő adagolásra szolgáló szerkezetbe, amely lehetővé teszi, hogy a készítményt cseppekként vagy permetként adagoljuk. Aeroszolos tartályból való adagolás esetén a készítmény hajtógázt is tartalmazhat.

A hányinger vagy hányás kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények a találmány szerinti vegyületen kívül egy ciklooxigenáz inhibitort is tartalmazhatnak. Ilyen ciklooxigenáz inhibitorok például a szisztémás NSAID-k, például az indometacin és a piroxicam.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen dózisegység formájúak, például tabletták vagy kapszulák. Ilyen formájukban a készítmények a hatóanyag megfelelő mennyiségét tartalmazó tovább osztott egységek, a dózisegységek lehetnek csomagolt készítmények, például csomagolt porok, fiolák, ampullák. előre megtöltött fecskendő vagy folyadékokat tartalmazó tasakok. A dózisegység forma lehet például egy kapszula vagy tabletta maga, de lehet ezek megfelelő számú mennyisége is csomagolt formában.

A készítmény dózisegységének hatóanyagtartalma változtatható, beállítható 0,5 mg és 750 mg közé, vagy annál többre, az adott esetben szükséges mennyiségtől és a hatóanyag aktivitásától függően.

A találmány körébe tartoznak a hordozóanyag nélküli vegyületek is, amikor a dózisegység csak magát a vegyületet tartalmazza.

A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be.

1. példa (Endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.I]oktán-3-il)],4-dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid

1,02 g, 5 mmól l,4-dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 0,85 g, 5 mmól karbonil-diimidazol 15 ml dimetilformamidban készült szuszpenzióját keverés mellett 0,5 órán át 80 ‘C hőmérsékleten tartjuk, a szuszpenzióból tiszta oldat képződik. Ezután az oldathoz hozzáadunk 1,06 g, 5 mmól (endo)3-amino-tropán-di(hidrogén-klorid)-ot, majd 1,3 g trietil-amint, és a reakcióelegyet 80 ’C hőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük, 25 ml vízzel meghígítjuk, és a kicsapódott

1,2 g terméket kigyűjtjük, 150 ml vízből kristályosítjuk. így 0,7 g cím szerinti bázist nyerünk, amelyet 7 ml etanolban oldunk, és éteres hidrogénkloriddal megsavanyítjuk. így a cím szerinti vegyületet hidrogén-klorid-sója formájában csapjuk ki. 0,55 g terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 300 ’C.

2. példa (Endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.]]oktán-3-il)],4-dihidm-J-butil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid

0,9 g, 4 mmól 1-butil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav, 0,7 g, 4,4 mmól karbonil-diimidazol és 12 ml dimetil-formamid elegyét keverés mellett 1,5 órán át 80 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyhez 0,56 g, 4 mmól (endo)-3-amino-tropánt adunk, és a keverést a fenti hőmérsékleten további 1,5 órán át folytatjuk. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot 15 g jeges vízzel meghígítjuk. A kicsapódott anyagot gyűjtjük, jeges vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. A kapott bázist 5 ml víz és 3 ml etanol forró elegyében oldjuk, majd jégben hűtjük, és pH = 11-re lúgosítjuk tömény vizes ammónia adagolásával, ezzel kristályos terméket csapunk ki, amelyet kigyűjtünk, és hideg, híg ammóniaoldattal mosunk. A kapott 0,82 g tisztított bázist ezután 8 ml etanolban oldjuk, etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd 3 ml éterrel hígítjuk. Jéghűtés mellett 0,49 g hidrogén-klorid-só terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 267-268 ’C.

3. példa (Endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.] ]oktán-3-il)1 -benzil- l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid

1,96 g, 7,03 mmól l-benzil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavhoz 20 ml száraz dimetil-formamidban szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,14 g, 7,04 mmól karbonil-diimidazolt, és az elegyet 3 órán át 80 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyhez 0,99 g, 7,07 mmól (endo)-3-amino-tropánt adunk, és a melegítést éjszakán át (19 óra) folytatjuk, így szuszpenziót nyerünk. Az elegyet 40 ml vízzel meghígítjuk, pH-ját 9-10-re állítjuk tömény vizes kálium-karbonátoldat adagolásával. A szilárd anyagot kigyűjtjük, vízzel jól kimossuk, szárítjuk, majd 20 ml etanolból és 20 ml vízből átkristályosítjuk. így 1,72 g cím szerinti szabad bázist nyerünk. A kapott terméket 15 ml forrásban lévő etanolban oldjuk, és az oldatot etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. A kapott csapadékot hígítjuk, etanollal mossuk, és 80 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 1,91 g cím szerinti vegyületet nyerünk hidrogén-klorid-hidrát-1/3 etanolát formájában. A termék olvadáspontja 296-297 ’C.

4. példa (Endo)-N-(8-aza-8-metil-biciklo[3.2J Joktán-3-il)kromon-3-karboxamid

a) 1,25 g kromon-3-karbonsav és 6 ml tionil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alatt 5 percen át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 15 ml ciklohexánnal hígítjuk, és jégbe hűtjük. A kapott kristályos csapadékot kiszűrjük, ciklohexánnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így 1,2 g kromon-3-karbonil-kloridot nyerünk

b) 1,04 g, 5 mmól kromon-3-karbonil-klorid 20 ml diklór-metánban készült oldatát mintegy 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,7 g, 5 mmól (endo)-3-amino-tropán, 3 g vízmentes kálium-karbonát és 20 ml diklórmetán jégbe hűtött, kevert elegyéhez. Az adagolás be5

HU 211 821 A9 fejezése után a keverést további fél órán át folytatjuk, majd az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk majd bepároljuk. így 1,7 g bázist nyerünk, ezt 15 ml etanolban oldjuk és etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. így 0,9 g nyers hidrogén-klorid-só csapódik ki. Ezt a sót etanolból háromszor átkristályositjuk. így 0,3 g tiszta cím szerinti vegyületet nyerünk hidrogén-klorid-sója formájában. A termék olvadáspontja >300 °C.

5. példa (Endo)-N-(9-metil-9-azabiciklot[3.3.1]nonán-3-il)l ,4-dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid 1,02 g, 5 mmól l,4-dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin3-karbonsav és 0,85 g, 5 mmól karbonil-diimidazol 15 ml dimetil-formamidban készült szuszpenzióját keverés mellett 3 órán át 85 °C hőmérsékleten tartjuk. A kapott tiszta oldathoz 1,13 g, 5 mmól (endo)-3-aminohomotropán-di(hidrogén-klorid)-ot és 1,29 g, 10 mmól diizopropil-etil-amint adunk, és a melegítést éjszakán át (19 óra) folytatjuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és 25 ml vízzel hígítjuk. Az elegy pHját kevés vizes kálium-hidroxid adagolásával 10-11-re állítjuk. A kicsapódott szilárd anyagot kigyűjtjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 1,25 g cím szerinti bázist nyerünk, amelyet víz és etanol elegyéböl háromszor átkrislályosítunk. A bázist 12 ml forró etanolban oldjuk, etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, így nyerjük a cím szerinti vegyület hidrogén-klorid-só —1'/₄ hidrátját. 0,92 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 278-281 °C (bomlik).

6. példa (Endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.l lokt-3-il)-l,8etano-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid

I, 08 g. 5 mmól l,8-etano-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 0,89 g, 5,5 mmól karbonil-diimidazol 15 ml dimetil-formamidban készült szuszpenzióját

1,25 órán át keverés mellett 80 °C hőmérsékleten tartjuk. A kapott tiszta oldathoz egy részletben hozzáadunk 0,7 g, 5 mmól (endo)-3-amino-tropánt, és az elegyet 80 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet jégbe hűtjük, 25 ml vízzel hígítjuk, és a kicsapódott csapadékot kigyűjtjük, majd etanol és víz 2:1 arányú elegyéböl kétszer átkristályositjuk. így 0,7 g cím szerint bázist nyerünk. A cím szerinti bázist 15 ml forró etanolban oldjuk, és etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. így 0,55 g cím szerinti vegyületet nyerünk hidrogén-klorid-sója formájában. A termék olvadáspontja 300 °C.

7. példa (Endo)-N-(8-aza-8-metil-biciklo[3.2.1 ] oktán-3-il)J, 4-dihidro-J,8-propanokinolin-4-on-3-karboxamid

A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő, de l,8-etano-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav helyett l,8-propano-l,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsavat alkalmazunk. A terméket hidrogén-klorid-sója formájában nyerjük. A termék olvadáspontja >300 °C.

8. példa (Endo)-N-( 8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il)l ,4-dihidro-4-oxo-1 -(n-propil)-kinolin-3-karboxamid

1,58 g, 6,82 mmól l,4-dihidro-4-oxo-l-n-propil-kinolin-3-karbonsavat és 0,7 g, 7 mmól trietil-amint argongáz atmoszférában 20 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz keverés közben egyszerre hozzáadunk

1,6 g, 6,76 mmól difenil-foszfin-kloridot. Az oldatot 6 órán át állni hagyjuk, majd 1,0 g, 7,14 mmól (endo)-3amino-tropánt és 0,7 g, 7 mmól trietil-amint adunk hozzá. Az oldatot 3 napon át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, tömény hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd kiszűrjük belőle a csapadékot, a csapadékot vízzel mossuk majd eldobjuk. A szűrletet nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal kétszer eldörzsöljük, az etil-acetátot lepároljuk, a visszamaradó anyagot 6 ml vízzel és 1 ml tömény ammóniával eldörzsöljük. így 1,34 g fehér, szilárd anyagot nyerünk. A 3,68 mnól kapott anyagot 15 ml forró etanolban oldjuk, és 0,47 g, 3,73 mmól oxálsav-dihidrátot adunk hozzá. A kapott oldatot éjszakán át hűtőben tároljuk. A csapadékot kigyűjtjük, etanollal mossuk, majd szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet oxalát-hidrát formájában nyerjük. A kapott termék mennyisége

1,24 g, olvadáspontja 227-231 °C.

9-14. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de az 1,4dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat az alábbi reagensekkel helyettesítve az alábbi termékeket nyerjük:

9. példa

Reagens: 1,4-dihidro-1 -etil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav

Termék: (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-iI)-1,4-dihidro- l-etil-4-oxo-kinolin-3-karboxamidhidrogén-klorid-hemihidrát, o. p.: 298-302 °C.

10. példa

Reagens: 1,4-dihidro-1 -(2-metoxi-etil)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav

Tennék: (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)-1,4-dihidro-1 -(2-metoxi-etil)-4-oxo-kinolin3-karboxamid-1:1 fumarát, o. p.: 243-245 °C.

11. példa

Reagens: 9-fluor-6,7-dihidro-5-metil-l-oxo1 H,5H-benzo[ ij ]kinolizin-2-karbonsav

Termék: (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il)-9-fluor-6,7-dihidro-5-metil-1-oxo-1H.5Hbenzo[ij]kinolizin-2-karboxamid-hidrogén-klorid’/₄ hidrát, o. p.: >320 ”C.

72. példa

Reagens: l-ciklohexil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karbonsav

Termék: (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]ok6

HU 211 821 A9 tán-3-il)-1 -ciklohexil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid-l:l oxalátl hidrát, o. p.: 217 ‘C.

13. példa

Reagens: l-(ciklopropil-metil)-l ,4-dihidro-4-oxokinoli n- 3-karbonsav

Termék: (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)-1 -ciklopropil-metil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin3-karboxamid-hidrogén-klorid-0,75 hidrát o. p.: 164166 °C (bomlik).

14. példa

Reagens: 1 -(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxa-kinolin-3-karbonsav

Termék: (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)-1 -(4-fluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3 -karboxamid-hidrogén-klorid o. p.: 240 °C (bomlik).

75. példa

Az 1. példa szerinti eljárást követve, de az (endo)3-amino-tropán helyett l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3amin-(3-amino-kinuklidin)-t alkalmazva N-(l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-il)-1,4-dihidro-1 -metil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid-hidrogén-klorid-hidrátot nyerünk. A termék olvadáspontja 179-181 °C.

76. példa (Endo)-N-(9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]nonán-3-il)1.4- dihidro-l-etil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid

1,52 g, 7 mmól 1,4-dihidro-l-etil-4-oxo-kinolin-3karbonsav és 0,7 g, 7 mmól trietil-amin 20 ml diklór-metánban készült szuszpenzióját argongáz atmoszférában szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 0,96 g, 7,03 mmól izobutil-klór-formiátot adunk, és a keverést 1 órán át folytatjuk. Az elegyhez ezután 1,4 g, 14 mmól trietil-amint és 1,58 g, 6,96 mmól (endo)-3amino-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]nonán-di(hidrogén-kl orid)-ot adunk. A reakcióelegyet 3 napig állni hagyjuk, majd metanolt adunk hozzá, és az oldószert lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot 10 ml vízzel és 2 ml tömény ammóniával eldörzsöljük, a szilárd anyagot összegyűjtjük. tömény ammóniával mossuk, majd szárítjuk. A kapott anyagot IPA:metanol 2:1,15 ml arányú elegyével 1:1 fumársavas sóvá alakítjuk. A cím szerinti vegyületet így 73,1%-os hozammal nyerjük 1:1 fumarát, hidrát formájában. A termék olvadáspontja 184-185 °C.

17. példa (Endo)-N-( 9-Metil-9-azabiciklo[ 3.3.1 ]nonán-3-il)7 -butil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid

1.4- dihidro-1 -butil-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat (endo)-3-amino-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1 jnonánnal reagáltatunk a 16. példa szerinti eljárással, és a cím szerinti vegyületet 1:1 maleátsója formájában nyerjük ki. A termék olvadáspontja 203-205 °C.

18. példa (Endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il-l etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid

1,4-dihidro-1 -etil-6-fluor-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat (endo)-3-amino-tropánnal reagáltatunk a 16. példa szerinti eljárással, és a cím szerinti vegyületet hidrogén-klorid-3/4 hidrát formájában nyerjük ki. A termék olvadáspontja 315-317 °C.

79. példa

Az előzőekben ismertetett eljárás alkalmazásával a megfelelő reagensek felhasználásával (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 joktán-3-il)-1,4-dihidro-1 -ciklopropil-4-oxo-kinolin-3-karboxamidot és a megfelelő 1ciklobutil-, 1-ciklopentil-, 1-(terc-butil)- és l-(but-3enil)-analógjait;

(endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ] oktán-3-il)-1,4dihidro-l-etil-6,7-metilén-dioxi-4-oxo-kinolin-3-karboxamidot, (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il)-1,4dihidro- 1 -etil-7-fluor-4-oxo-kinolin-3-karboxamidot és olyan analógjait nyerjük, amelyekben a 7-fluor-helyettesítő helyett 7-trifluor-metil-, 8-fluor-, 6,7-difluorvagy 6-klór-8-metil-csoport áll.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Egy (I) általános képletű vegyület és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója - a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több helyettesítő, amely lehet rövidszénláncú alkil-, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, metilén-dioxi-, halogénezett rövidszénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino- vagy di(rövidszénláncú alkil )-amino-csoport vagy halogénatom,

X jelentése -O- vagy -NR²-, ahol R² jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-. rövidszénláncú alkinil-, ciklo(rövidszénláncú alkil-), ciklo(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkil)-, aril-, aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport, -(CH2)rY-R⁸ általános képletű csoport ahol r 1 és 4 közötti értékű egész szám, Y jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NR⁵ általános képletű csoport, ahol R⁵jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és R⁸ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy ciklo(rövidszénláncú alkil)csoport - vagy -Z- képletű csoport, amely az aromás gyűrű 8-helyzetében kapcsolódik úgy, hogy 5-7 tagú heterogyűrűt képez, amelyen belül a Z jelölésű gyűrűtag egy vagy több metiléncsoport (amelyek adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesítettek lehetnek), és Z adott esetben heterocsoport, amely lehet oxigénvagy kénatom, =SO2 vagy =NR⁵, ahol R⁵ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

Y jelentése oxigénatom vagy =NR³, ahol R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és

B jelentése telített azabiciklo-gyűrű vagy N-oxidja, ahol a telített azabiciklo-gyűrű a (II) általános képletnek - ahol m értéke 2, 3 vagy 4 és R⁴ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport 7

HU 211 821 A9 vagy a (III) képletnek vagy a (IV) általános képletnek - ahol p értéke 1, 2 vagy 3 és R⁴jelentése az előzőekben megadott - vagy az (V) általános képletnek - ahol q értéke 0, 1 vagy 2 - felel meg.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (1) általános képletű vegyület és gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sói - a képletben R¹, B és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, Z jelentése -(CHjíj,-, ahol n értéke 2 vagy 3, alkilcsoporttal helyettesített di- vagy trimetilén-lánc, -OCH₂-, -OC(rövidszénláncú alkil)₂—, -S-CH₂CH₂ vagy -CH₂OCH₂csoport.
3. Egy a 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Z helyettesítője -CH₂CH₂vagy -CH₂CH₂CH₂- csoport.
4. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X helyettesítője -O- vagy -NR²-, ahol R² jelentése rővidszénláncú alkilcsoport vagy ciklo(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkil)-csoport.
5. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve. hogy X helyettesítője -NR²- csoport, ahol R²jelentése aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport.
6. Egy az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy B helyettesítője (II) általános képletű csoport, ahol m értéke 2 és R⁴ jelentése metilcsoport.
7. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve. hogy a vegyület (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1) oktán-3-il)-1,4-dihidro-1 -metil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy gyógyászati szempontból megfelel savaddíciós sója.
8. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il)-1,4-dihidro-1 -butil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il)-1 -benzil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamíd, (endo)-N-(8-aza-8-metil-biciklo[3.2.1]oktán-3-il)-kromon-3-karboxamid vagy (endo)-N-(9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]nonán-3-il)-l,4-dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo [3.2.1 ]okt-3 - il)-1,8-etano-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy(endo)-N-(8-aza-8-metil-biciklo[3.2.1 ] oktán-3-il)-1,4-dihidro-1,8-propanokinolin-4-on-3-karboxamid vagy ezek gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sója.
9. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)-l,4-dihidro-4-oxo-l-n-propilkinolin-3-karboxamid, vagy (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)-l,4-dihidro-l-etil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)-l,4-dihidro-l-(2-metoxi-etil)-4oxo-kinolin-3-karboxamid vagy (endo)-N-(8-metil-8azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)-9-fluor-6,7-dihidro-5-metil-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]kinolizin-2-karboxamid vagy (endo)-N-(8-metiI-8-azabiciklo [3.2.1]oktán-3il)-l-ciklopropil-metil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3karboxamid vagy (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)-l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karboxamid vagy (endo)-3-amino-tropán vagy N-( 1 -azabiciklo[2.2.2]oktán-3-il)-1,4-dihidro-1 metil-4-oxo-kinolin-3-karboxamid vagy ezek gyógyászati szempontból megfelelő savaddíciós sója.
10. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület (endo)-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktán-3-il)-1 -ciklohexil-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karboxamid vagy gyógyászati szempontból megfelelő savaddíciós sója.
11. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (VI) általános képletű amint - a képletben R₃és B jelentése az 1. igénypontban megadott - egy (VII) általános képletű savval - a képletben R¹ és X jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak acilezőszármazékával reagáltatunk, vagy

b) egy (VII) általános képletű savat egy (VIII) általános képletű alkohollal észterezünk - a képletben B jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy

c) az olyan vegyületek előállítására, amelyekben Y jelentése -NR³- egy (IX) általános képletű vegyületen

- a képletben R’, R², R³ és B jelentése az 1. igénypontban megadott, R⁶ jelentése rővidszénláncú alkilcsoport

- gyűrűzárást hajtunk végre, vagy

d) az olyan vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése -NR²-, ahol R² jelentése rövidszénláncú alkil-, ciklo(rövidszénláncú alkil)-, ciklo(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkil)-, aril-, aril-(rövidszénláncú alkil)- vagy -(CH₂)_r-YR⁸ csoport - egy (XII) általános képletű vegyületen - ahol R¹, Y és B jelentése az 1. igénypontban megadott, R² jelentése az ebben a lépésben fent megadott és R⁹ jelentése kilépő csoportgyűrű-zárást hajtunk végre, vagy

e) az olyan vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése -NR²-, ahol R² jelentése rővidszénláncú alkil-, rővidszénláncú alkenil-, rővidszénláncú alkinil-, ciklo(rövidszénláncú alkil)-, ciklo(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkil)-, aril-, aril-(rövidszénláncú alkil)- vagy -(CH₂)_r-Y-R⁸ képletű csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése -NH-, alkilezünk, vagy

f) az N-oxidok előállítására egy olyan vegyületet, ahol B jelentése (II)—(V) általános képletű csoport, oxidálunk, vagy

g) egy bázist gyógyászati célra megfelelő sóvá alakítunk, vagy

h) egy 1. igénypont szerint vegyület sóját szabad bázissá alakítjuk.
12. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti vegyület és gyógyászati célra alkalmas hordozóanyag elegye.
13. A 12. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyaga all. igénypont szerinti eljárással előállított.
14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy ciklooxigenáz inhibitort is tartalmaz.
15. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti

HU 211 821 A9 vegyületet gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal elegyítünk.
16. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása 5-HT₃ receptorok antagonizálására emlősben.
17. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület alkalma- 5 zása szorongás, pszichotikus rendellenességek, gyógyszerfüggőség vagy más anyagtól való függés, értelmi rendellenességek, gasztrointesztinális rendellenességek vagy migrén kezelésére.
18. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület lényegében a példák bármelyikében leírtak szerint.
19. Eljárás egy az 1. igénypont szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására lényegében az itt leírtak és bemutatottak szerint.
20. Eljárás egy az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására lényegében az itt leírtak és bemutatottak szerint.
21. Egy új gyógyászati készítmény lényegében az itt leírtak és bemutatottak szerint.