JP2588265B2 - 複素環式化合物 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は複素環式化合物に関する。さらに詳しくは、
本発明は新規なアリールまたはアロイル尿素またはカル
バミン酸誘導体および対応するチオ類似体、それらの製
造方法、それらの使用およびそれらを含有する医薬組成
物に関する。
本発明は新規なアリールまたはアロイル尿素またはカル
バミン酸誘導体および対応するチオ類似体、それらの製
造方法、それらの使用およびそれらを含有する医薬組成
物に関する。
発明の開示 本発明の新規化合物は、以下に説明されているように
特異的５−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）受容体の
拮抗物質として有用である。ある種の関連するアリール
尿素およびカルバミン酸誘導体が、欧州特許出願第2358
78号および第255297号に記載されている。
特異的５−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）受容体の
拮抗物質として有用である。ある種の関連するアリール
尿素およびカルバミン酸誘導体が、欧州特許出願第2358
78号および第255297号に記載されている。
本発明の新規な複素環式化合物は、式： Ａ−Ｘ−NHCW−Ｙ−Ｂ （Ｉ） で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩
である。式（Ｉ）中、Ａは式： ［式中、自由原子価は、式（ａ）または（ｂ）のいずれ
かの縮合環に結合し、R1は水素、または低級アルキル、
低級アルコキシ｛低級アルキルオキシ（例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ）、シクロ
（低級）アルキルオキシ、シクロ（低級）アルキル−低
級アルキルオキシ（例えば、シクロプロピルメトキ
シ）、（低級）アルケニル（低級）アルキルオキシ（例
えば、アリルオキシ）およびロハ（低級）アルキルオキ
シ｝、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、塩素）、ハロ
（低級）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ア
ミノ、ニトロ、カルボキシアミド、フェニル基が、所望
により１個以上の低級アルキル、低級アルキルオキシま
たはハロゲン置換基により置換されていてもよいフェニ
ル（低級）アルキルオキシ、（低級）アルキルアミノ、
ジ（低級）アルキルアミノまたはアシルアミノ｛例え
ば、（低級）アルカノイルアミノまたはハロ（低級）ア
ルカノイルアミノ｝から選択された１個以上（例えば、
１〜３個）の同一または異なる置換基、Z1−Z2はCH2−C
H、NR2−CH、Ｏ−CH、Ｓ−CH、CH2−Ｎ、Ｏ−Ｎ、Ｓ−
Ｎ、NR2−Ｎ、CH−NR2またはＮ−NR2、R2は水素、（低
級）アルキルまたは、フェニル基が、所望により１個以
上の低級アルキル、低級アルキルオキシまたはハロゲン
置換基により置換されていてもよいフェニルもしくはフ
ェニル（低級）アルキル、Z3−Z4はCH＝CH、Ｏ−CH2ま
たはＮ＝CH、Z5はＮまたはCHおよびZ6はＯ、ＳまたはNH
を意味する］ で示される芳香族基を示し、Ｘは直接結合またはCOを示
し、Ｗは酸素または硫黄を示し、ＹはNHまたはＯを示
し、Ｂは式（II）： （式中、ｎは２、３または４およびR3は水素または（低
級）アルキルを意味する］、式（III）： またはそのＮ−オキシド、式（IV）： ［式中、ｍは１、２または３およびR3は前記と同じ］、
式（Ｖ）： ［式中、ｐは０、１または２を意味する］、または式
（VI）： ［式中、R4およびR5は、各々、水素または低級アルキル
を意味する］ で示される飽和アザ環式環を意味する。ただし、Ｘが直
接結合、Ａが式（ｃ）または（ｄ）で示される基および
Ｗが酸素である場合、環（ｃ）または（ｄ）は−Ｘ−NH
CW−Ｙ−Ｂ側鎖に対するオルト位に置換基を有さない。
である。式（Ｉ）中、Ａは式： ［式中、自由原子価は、式（ａ）または（ｂ）のいずれ
かの縮合環に結合し、R1は水素、または低級アルキル、
低級アルコキシ｛低級アルキルオキシ（例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ）、シクロ
（低級）アルキルオキシ、シクロ（低級）アルキル−低
級アルキルオキシ（例えば、シクロプロピルメトキ
シ）、（低級）アルケニル（低級）アルキルオキシ（例
えば、アリルオキシ）およびロハ（低級）アルキルオキ
シ｝、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、塩素）、ハロ
（低級）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ア
ミノ、ニトロ、カルボキシアミド、フェニル基が、所望
により１個以上の低級アルキル、低級アルキルオキシま
たはハロゲン置換基により置換されていてもよいフェニ
ル（低級）アルキルオキシ、（低級）アルキルアミノ、
ジ（低級）アルキルアミノまたはアシルアミノ｛例え
ば、（低級）アルカノイルアミノまたはハロ（低級）ア
ルカノイルアミノ｝から選択された１個以上（例えば、
１〜３個）の同一または異なる置換基、Z1−Z2はCH2−C
H、NR2−CH、Ｏ−CH、Ｓ−CH、CH2−Ｎ、Ｏ−Ｎ、Ｓ−
Ｎ、NR2−Ｎ、CH−NR2またはＮ−NR2、R2は水素、（低
級）アルキルまたは、フェニル基が、所望により１個以
上の低級アルキル、低級アルキルオキシまたはハロゲン
置換基により置換されていてもよいフェニルもしくはフ
ェニル（低級）アルキル、Z3−Z4はCH＝CH、Ｏ−CH2ま
たはＮ＝CH、Z5はＮまたはCHおよびZ6はＯ、ＳまたはNH
を意味する］ で示される芳香族基を示し、Ｘは直接結合またはCOを示
し、Ｗは酸素または硫黄を示し、ＹはNHまたはＯを示
し、Ｂは式（II）： （式中、ｎは２、３または４およびR3は水素または（低
級）アルキルを意味する］、式（III）： またはそのＮ−オキシド、式（IV）： ［式中、ｍは１、２または３およびR3は前記と同じ］、
式（Ｖ）： ［式中、ｐは０、１または２を意味する］、または式
（VI）： ［式中、R4およびR5は、各々、水素または低級アルキル
を意味する］ で示される飽和アザ環式環を意味する。ただし、Ｘが直
接結合、Ａが式（ｃ）または（ｄ）で示される基および
Ｗが酸素である場合、環（ｃ）または（ｄ）は−Ｘ−NH
CW−Ｙ−Ｂ側鎖に対するオルト位に置換基を有さない。
本願明細書において用いられる「低級」なる語は、そ
の示される基が６個までの炭素数を有することをいう。
該基は４個までの炭素数を有することが好ましい。例え
ば、低級アルキル基は直鎖または分枝鎖であってもよ
く、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであっても
よい。
の示される基が６個までの炭素数を有することをいう。
該基は４個までの炭素数を有することが好ましい。例え
ば、低級アルキル基は直鎖または分枝鎖であってもよ
く、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであっても
よい。
ＸはCOであることが好ましい。
Ａが前記の式（ｃ）の基である場合、該基は式： ［式中、R6ないしR9は独立して水素または前記の置換基
R1を意味する］ で示される基であることが好ましい。特に好ましくは、
R6が低級アルコキシ（例えば、メトキシ）およびR7、R8
およびR9が水素である化合物およびR6が低級アルキルオ
キシ（例えば、メトキシ）またはシクロ（低級）アルキ
ル（低級）アルキルオキシ（例えば、シクロプロピルメ
トキシ）、R7が水素、R8がアミノまたは低級アルキルア
ミノおよびR9がハロゲン（例えば、クロロ）である化合
物である。他に好ましくは、R7およびR9がクロロならび
にR6およびR8が水素である化合物である。
R1を意味する］ で示される基であることが好ましい。特に好ましくは、
R6が低級アルコキシ（例えば、メトキシ）およびR7、R8
およびR9が水素である化合物およびR6が低級アルキルオ
キシ（例えば、メトキシ）またはシクロ（低級）アルキ
ル（低級）アルキルオキシ（例えば、シクロプロピルメ
トキシ）、R7が水素、R8がアミノまたは低級アルキルア
ミノおよびR9がハロゲン（例えば、クロロ）である化合
物である。他に好ましくは、R7およびR9がクロロならび
にR6およびR8が水素である化合物である。
式（II）の基Ｂにおいて、好ましくは、ｎは２および
R3が低級−アルキル、好ましくはメチルである。ｎが２
およびR3がメチルである基は、トロパン−３−イル、別
名８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−
３−イルとして知られている。
R3が低級−アルキル、好ましくはメチルである。ｎが２
およびR3がメチルである基は、トロパン−３−イル、別
名８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−
３−イルとして知られている。
式（III）の基は、キヌクリジニル、別名１−アザビ
シクロ［2.2.2］オクタン−３−イルとして知られてい
る。
シクロ［2.2.2］オクタン−３−イルとして知られてい
る。
式（VI）の基においては、ｍが２、R3が好ましくは炭
素数１〜４のアルキル、特にメチルであることが好まし
い。
素数１〜４のアルキル、特にメチルであることが好まし
い。
式（Ｖ）の基においては、ｐが１であることが好まし
い。
い。
本発明の化合物は１個以上の不斉炭素原子を有してい
てもよく、該化合物は異なる立体異性体形にて存在しう
る。該化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性形と
して存在しうる。光学活性形は、ラセミ体の分割によ
り、または後記の方法において、光学活性形の出発物質
を用いることにより得ることができる。さらには、式
（II）および（IV）のような基は、トロピンにおけるよ
うなエンド配置およびプソイドトロピンにおけるような
エキソ配置に対応する２つの異なる配置にて存在しう
る。エンド配置が好ましい。
てもよく、該化合物は異なる立体異性体形にて存在しう
る。該化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性形と
して存在しうる。光学活性形は、ラセミ体の分割によ
り、または後記の方法において、光学活性形の出発物質
を用いることにより得ることができる。さらには、式
（II）および（IV）のような基は、トロピンにおけるよ
うなエンド配置およびプソイドトロピンにおけるような
エキソ配置に対応する２つの異なる配置にて存在しう
る。エンド配置が好ましい。
本発明の化合物は、アリールまたはアロイル尿素また
はカルバミン酸誘導体（またはその対応するチオ類似
体）であり、尿素およびカルバミン酸誘導体（およびチ
オ類似体）の公知製造方法により製造することができ
る。
はカルバミン酸誘導体（またはその対応するチオ類似
体）であり、尿素およびカルバミン酸誘導体（およびチ
オ類似体）の公知製造方法により製造することができ
る。
本発明の化合物を製造する第１の一般方法は、式（VI
I）： Ａ−Ｘ−NCW （VII） ［式中、Ａ、ＷおよびＸは前記と同じ］ で示されるイソシアネートまたはイソチオシアネート
を、式（VIII）： Ｂ−YH （VIII） ［式中、ＢおよびＹは前記と同じ］ で示されるアミンまたはアルコールと反応させることか
らなる。
I）： Ａ−Ｘ−NCW （VII） ［式中、Ａ、ＷおよびＸは前記と同じ］ で示されるイソシアネートまたはイソチオシアネート
を、式（VIII）： Ｂ−YH （VIII） ［式中、ＢおよびＹは前記と同じ］ で示されるアミンまたはアルコールと反応させることか
らなる。
かかる反応は、例えば、有機溶媒中、室温にて行うこ
とができる。
とができる。
ＹがNHである本発明の化合物は、式（IX）： Ａ−Ｘ−NHCWNH2 （IX） ［式中、Ａ、ＷおよびＸは前記と同じ］ で示される化合物を、式（Ｘ）： Ｂ−NH2 （Ｘ） ［式中、Ｂは前記と同じ］ で示されるアミンと反応させる別法により製造すること
ができる。この方法は溶媒の不在下で行ってもよいが、
通常、適当な不活性有機溶媒、例えば、トルエン、ピリ
ジン、キシレン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミ
ドまたはジオキサンの存在下、反応体を加熱することに
より実施する。ピリジンが好ましい溶媒である。しばし
ば、溶媒中、反応体を還流することが都合よい。
ができる。この方法は溶媒の不在下で行ってもよいが、
通常、適当な不活性有機溶媒、例えば、トルエン、ピリ
ジン、キシレン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミ
ドまたはジオキサンの存在下、反応体を加熱することに
より実施する。ピリジンが好ましい溶媒である。しばし
ば、溶媒中、反応体を還流することが都合よい。
ＸがCOである本発明の化合物は、式（XI）： NH2CWY−BP （XI） ［式中、Ｙ、ＷおよびＢは前記と同じ］ で示される化合物を、基Ａ−CO−（Ａは前記と同じ）を
有するアシル化剤でアシル化することにより製造するこ
とができる。アシル化剤の例は、酸ハロゲン化物（例え
ば、酸塩化物）および無水物のような式ACOOHの酸の反
応誘導体である。
有するアシル化剤でアシル化することにより製造するこ
とができる。アシル化剤の例は、酸ハロゲン化物（例え
ば、酸塩化物）および無水物のような式ACOOHの酸の反
応誘導体である。
Ｘが直接結合、ＹがNHである本発明の化合物は、式
（XII）： Ｂ−NCW （XII） ［式中、ＢおよびＷは前記と同じ］ で示されるイソシアネートまたはイソチオシアネート
を、式（XIII）： Ａ−NH2 （XIII） ［式中、Ａは前記と同じ］ で示されるアミンと反応させることにより製造すること
ができる。
（XII）： Ｂ−NCW （XII） ［式中、ＢおよびＷは前記と同じ］ で示されるイソシアネートまたはイソチオシアネート
を、式（XIII）： Ａ−NH2 （XIII） ［式中、Ａは前記と同じ］ で示されるアミンと反応させることにより製造すること
ができる。
Ｂが基（III）のＮ−オキシドである本発明の化合物
が、Ｂが基（III）である化合物を、例えば、過酸化水
素または過酸で酸化することにより製造することができ
る。
が、Ｂが基（III）である化合物を、例えば、過酸化水
素または過酸で酸化することにより製造することができ
る。
前記いずれの方法においても、反応体が反応に用いら
れる反応条件下にて影響を受ける基を有する場合、該基
を保護してもよく、ついで保護基を除去する。
れる反応条件下にて影響を受ける基を有する場合、該基
を保護してもよく、ついで保護基を除去する。
前記方法での出発物質は、文献に記載されているか、
または類似化合物についての公知方法により製造するか
のいずれかである。
または類似化合物についての公知方法により製造するか
のいずれかである。
前記方法において、本発明の化合物が酸付加塩として
得られる場合、遊離塩基は該酸付加塩の溶液を塩基性化
することにより得ることができる。逆に、該方法の生成
物が遊離塩基である場合、酸付加塩、特に医薬上許容さ
れる酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造する従
来の操作に従い、遊離塩基を適当な有機溶媒に溶かし、
該溶液を酸で処理することにより得ることができる。
得られる場合、遊離塩基は該酸付加塩の溶液を塩基性化
することにより得ることができる。逆に、該方法の生成
物が遊離塩基である場合、酸付加塩、特に医薬上許容さ
れる酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造する従
来の操作に従い、遊離塩基を適当な有機溶媒に溶かし、
該溶液を酸で処理することにより得ることができる。
酸付加塩の例は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、
酒石酸、フマール酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュ
ウ酸およびコハク酸のような無機および有機酸から形成
される塩である。
酒石酸、フマール酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュ
ウ酸およびコハク酸のような無機および有機酸から形成
される塩である。
本発明の化合物は、薬理活性を有する。特に、本発明
の化合物は、混血動物における特異的５−ヒドロキシト
リプタミン（５−HT）受容体に拮抗する。特に、該化合
物は５−HT3拮抗活性を有し、そのため、５−HT3受容体
の拮抗作用が望ましい症状において有用である。５−HT
3−拮抗物質はまた、「「ニューロン性」５−ヒドロキ
シ−トリプタミン受容体の拮抗物質」および「セロトニ
ン（５−ヒドロキシ−トリプタミン）Ｍ−受容体拮抗物
質」と称される。かかる化合物は、とりわけ、片頭痛、
嘔吐、不安、胃腸障害の治療に有用であり、抗精神病薬
であると記載されている。
の化合物は、混血動物における特異的５−ヒドロキシト
リプタミン（５−HT）受容体に拮抗する。特に、該化合
物は５−HT3拮抗活性を有し、そのため、５−HT3受容体
の拮抗作用が望ましい症状において有用である。５−HT
3−拮抗物質はまた、「「ニューロン性」５−ヒドロキ
シ−トリプタミン受容体の拮抗物質」および「セロトニ
ン（５−ヒドロキシ−トリプタミン）Ｍ−受容体拮抗物
質」と称される。かかる化合物は、とりわけ、片頭痛、
嘔吐、不安、胃腸障害の治療に有用であり、抗精神病薬
であると記載されている。
本発明の化合物を、ホザード・ジェイ・アール（Foza
rd J.R.）、ナウニン−シュミ−デベルグス・アーカイ
ブス・ファーマコロジー（Naunyn−Schmiedeberg's Arc
h.Phamacol.）1984、326、36−44の方法に基づき単離し
たウサギの心臓の右心房における５−HT3拮抗活性につ
いて試験する。この試験は、心臓の交感神経末端に存す
る５−HT3受容体を刺激し、自発的心搏数の増加を喚起
するノルアドレナリンの放出を引き起こす５−THの能力
に依存する。拮抗能は、−log IC50（IC50は、10-5Mの
５−HTに対する変時性応答を50％だけ減少させる拮抗物
質の濃度である）で表される。
rd J.R.）、ナウニン−シュミ−デベルグス・アーカイ
ブス・ファーマコロジー（Naunyn−Schmiedeberg's Arc
h.Phamacol.）1984、326、36−44の方法に基づき単離し
たウサギの心臓の右心房における５−HT3拮抗活性につ
いて試験する。この試験は、心臓の交感神経末端に存す
る５−HT3受容体を刺激し、自発的心搏数の増加を喚起
するノルアドレナリンの放出を引き起こす５−THの能力
に依存する。拮抗能は、−log IC50（IC50は、10-5Mの
５−HTに対する変時性応答を50％だけ減少させる拮抗物
質の濃度である）で表される。
この操作により試験した場合、本発明の代表的化合物
であるＮ−（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３
−イル）−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）尿素おび
Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
イル］アミノ］カルボニル］−２−メトキシベンズアミ
ドは、各々、8.3および8.67の−log IC50を有した。前
者の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーは9.3の−log IC
50を有した。
であるＮ−（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３
−イル）−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）尿素おび
Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
イル］アミノ］カルボニル］−２−メトキシベンズアミ
ドは、各々、8.3および8.67の−log IC50を有した。前
者の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーは9.3の−log IC
50を有した。
本発明の化合物を、ビー・コスタールら（B.Costall
et al.）、、ニューロファーマコロジー（Neuropharmac
ology）、1987、26、195〜200およびジェイ・エヌ・ク
ラウレイら（J.N.Crawley et.al.）、ファーマコロジ
ー、バイオケミストリー・アンド・ビヘイバー（Pharma
c.Biochem.Behav.）1980、13、167〜170の操作に基づい
て、２つに区切った明／暗ボックスにおけるマウスの診
査（exploratory）活性を測定する試験操作により、不
安解消活性能について試験する。該試験は、開口形ボッ
クスに入れた数群のマウスを観察することを伴い、その
ボックスの1/3は黒く塗られ、暗赤色光の下で照明され
ており、白く塗られ、明るく照明したボックス残部から
は仕切られている。２つのセクションの出入りは、仕切
り中央の開口部を介してなされる。数群のマウスをビヒ
クルまたは試験化合物で処理し、各セクションのマウス
によりなされる診査リアニング（exploratory rearin
g）の数およびマウスが各セクションのフロアー上に記
されたラインを横切る回数を含む該動物の種々の行動パ
ラメーターを測定する。各処理群について、ボックスの
各セクションにおけるライン交差およびリアリングの平
均数を算定する。薬剤処理群とビヒクル処理対照の差異
を、スチューデント不対ｔ−試験を用いて比較する。標
準的な不安解消剤は、明セクションにおける運動および
リアリングを有意に増加させる。試験化合物が一連の類
似する変化を誘発し、特に、ボックスの明セクションに
おけるリアリング活性の有意な（ｐ＜0.05）増加を引き
起こす場合、該化合物は活性であると考えられる。本発
明の化合物および標準的不安解消薬についての結果を以
下に示す： さらに、本発明は、哺乳動物の５−HT3受容体を拮抗
するのに用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上
許容される酸付加塩を提供する。
et al.）、、ニューロファーマコロジー（Neuropharmac
ology）、1987、26、195〜200およびジェイ・エヌ・ク
ラウレイら（J.N.Crawley et.al.）、ファーマコロジ
ー、バイオケミストリー・アンド・ビヘイバー（Pharma
c.Biochem.Behav.）1980、13、167〜170の操作に基づい
て、２つに区切った明／暗ボックスにおけるマウスの診
査（exploratory）活性を測定する試験操作により、不
安解消活性能について試験する。該試験は、開口形ボッ
クスに入れた数群のマウスを観察することを伴い、その
ボックスの1/3は黒く塗られ、暗赤色光の下で照明され
ており、白く塗られ、明るく照明したボックス残部から
は仕切られている。２つのセクションの出入りは、仕切
り中央の開口部を介してなされる。数群のマウスをビヒ
クルまたは試験化合物で処理し、各セクションのマウス
によりなされる診査リアニング（exploratory rearin
g）の数およびマウスが各セクションのフロアー上に記
されたラインを横切る回数を含む該動物の種々の行動パ
ラメーターを測定する。各処理群について、ボックスの
各セクションにおけるライン交差およびリアリングの平
均数を算定する。薬剤処理群とビヒクル処理対照の差異
を、スチューデント不対ｔ−試験を用いて比較する。標
準的な不安解消剤は、明セクションにおける運動および
リアリングを有意に増加させる。試験化合物が一連の類
似する変化を誘発し、特に、ボックスの明セクションに
おけるリアリング活性の有意な（ｐ＜0.05）増加を引き
起こす場合、該化合物は活性であると考えられる。本発
明の化合物および標準的不安解消薬についての結果を以
下に示す： さらに、本発明は、哺乳動物の５−HT3受容体を拮抗
するのに用いられる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上
許容される酸付加塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、片頭痛、嘔吐、不
安、胃腸障害または精神病障害の治療に対する本発明の
化合物の使用を提供する。本発明はまた、有効量の本発
明の化合物を、それを必要とする温血動物に投与するこ
とからなる片頭痛、嘔吐、不安、胃腸障害または精神病
障害の治療方法を提供する。
安、胃腸障害または精神病障害の治療に対する本発明の
化合物の使用を提供する。本発明はまた、有効量の本発
明の化合物を、それを必要とする温血動物に投与するこ
とからなる片頭痛、嘔吐、不安、胃腸障害または精神病
障害の治療方法を提供する。
前記のある種の症状について、該化合物を急性微候の
予防ならびに緩和に用いることができるのは明らかであ
る。本願明細書の「治療」等に関しては、急性症状のか
かる予防治療ならびに治療を包含することを認識しなけ
ればならない。
予防ならびに緩和に用いることができるのは明らかであ
る。本願明細書の「治療」等に関しては、急性症状のか
かる予防治療ならびに治療を包含することを認識しなけ
ればならない。
該化合物の抗嘔吐特性は、癌化学療法薬および放射線
治療に付随する吐気および嘔吐の治療に特に有用であ
る。かくして、該化合物は、化学療法薬（シスプラチ
ン、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドのような
細胞毒性または細胞増殖抑制性剤）ならびに照射による
癌の治療に有用である。したがって、本発明はまた、癌
治療において、同時に、別々にまたは連続的に使用する
組み合わせ調製物としての癌化学療法薬と本発明の化合
物を含有する生成物を提供する。
治療に付随する吐気および嘔吐の治療に特に有用であ
る。かくして、該化合物は、化学療法薬（シスプラチ
ン、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドのような
細胞毒性または細胞増殖抑制性剤）ならびに照射による
癌の治療に有用である。したがって、本発明はまた、癌
治療において、同時に、別々にまたは連続的に使用する
組み合わせ調製物としての癌化学療法薬と本発明の化合
物を含有する生成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を
医薬上許容される担体と組み合わせたことからなる医薬
組成物を提供する。当業者に知られたいずれの適当な担
体も医薬組成物の調製に用いることができる。かかる組
成物において、担体は、一般に、固体または液体または
固体と液体の混合物である。
医薬上許容される担体と組み合わせたことからなる医薬
組成物を提供する。当業者に知られたいずれの適当な担
体も医薬組成物の調製に用いることができる。かかる組
成物において、担体は、一般に、固体または液体または
固体と液体の混合物である。
固体形の組成物は、粉末、顆粒、錠剤、カプセル（例
えば、ハードおよびソフトゼラチンカプセル）、坐薬お
よびペッサリーを包含する。固体担体は、例えば、フレ
ーバー剤、滑剤、可溶化剤、沈澱防止剤、充填剤、グラ
イダント、圧縮助剤、結合剤または錠剤−崩壊剤として
も作用することのできる１以上の物質であってもよく、
それはまたカプセル化物質であってもよい。粉末におい
て、担体は微細化した固体で、微細化した活性成分と混
合される。錠剤においては、活性成分を、適当な割合で
必要な圧縮特性を有する担体と混合し、所望の形状およ
び大きさに圧縮する。粉末または錠剤は99％まで、例え
ば、0.03から99％まで、好ましくは１〜80％の活性成分
を有することが好ましい。適当な固体担体は、例えば、
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セ
ルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワック
スおよびイオン交換樹脂を包含する。
えば、ハードおよびソフトゼラチンカプセル）、坐薬お
よびペッサリーを包含する。固体担体は、例えば、フレ
ーバー剤、滑剤、可溶化剤、沈澱防止剤、充填剤、グラ
イダント、圧縮助剤、結合剤または錠剤−崩壊剤として
も作用することのできる１以上の物質であってもよく、
それはまたカプセル化物質であってもよい。粉末におい
て、担体は微細化した固体で、微細化した活性成分と混
合される。錠剤においては、活性成分を、適当な割合で
必要な圧縮特性を有する担体と混合し、所望の形状およ
び大きさに圧縮する。粉末または錠剤は99％まで、例え
ば、0.03から99％まで、好ましくは１〜80％の活性成分
を有することが好ましい。適当な固体担体は、例えば、
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セ
ルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワック
スおよびイオン交換樹脂を包含する。
「組成物」なる語は、活性成分を担体としてのカプセ
ル化物質と処方し、活性成分（担体と共に、またはなし
で）を該担体で囲まれ、かくして担体と組み合わされた
カプセルを包含する。同様に、カシェーも包含される。
ル化物質と処方し、活性成分（担体と共に、またはなし
で）を該担体で囲まれ、かくして担体と組み合わされた
カプセルを包含する。同様に、カシェーも包含される。
液体形の組成物は、例えば、溶液、懸濁液、エマルジ
ョン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を包含す
る。活性成分は、例えば、水、有機溶媒、その混合物ま
たは医薬上許容される油脂のような医薬上許容される液
体担体に溶解または懸濁させることができる。液体担体
は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、フレ
ーバー剤、沈澱防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、
安定化剤または浸透圧−調節剤のような他の適当な医薬
添加剤を含有してもよい。経口および非経口投与用の液
体担体の適当な例は、水（特に、前記のような添加剤、
例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチ
ルセルロースナトリウムを含有する溶液）、アルコール
（−価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリ
セロールおよびグリコール）およびその誘導体、および
油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）を包含する。
非経口投与体担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリ
スチン酸イソプロピルのような液状エステルであっても
よい。減菌液体担体は、非経口投与用の減菌液体形組成
物に用いられる。
ョン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を包含す
る。活性成分は、例えば、水、有機溶媒、その混合物ま
たは医薬上許容される油脂のような医薬上許容される液
体担体に溶解または懸濁させることができる。液体担体
は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、フレ
ーバー剤、沈澱防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、
安定化剤または浸透圧−調節剤のような他の適当な医薬
添加剤を含有してもよい。経口および非経口投与用の液
体担体の適当な例は、水（特に、前記のような添加剤、
例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチ
ルセルロースナトリウムを含有する溶液）、アルコール
（−価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリ
セロールおよびグリコール）およびその誘導体、および
油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）を包含する。
非経口投与体担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリ
スチン酸イソプロピルのような液状エステルであっても
よい。減菌液体担体は、非経口投与用の減菌液体形組成
物に用いられる。
減菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例え
ば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により用いることが
できる。減菌溶液はまた、静脈内投与することができ
る。化合物が経口的に活性である場合、それを液体また
は固体の組成物形のいずれかで経口投与することができ
る。
ば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により用いることが
できる。減菌溶液はまた、静脈内投与することができ
る。化合物が経口的に活性である場合、それを液体また
は固体の組成物形のいずれかで経口投与することができ
る。
本発明の化合物はまた、鼻経路により投与することも
できる。鼻投与王に処方した場合、組成物は液体担体中
の本発明の化合物からなり、かかる組成物は、例えば、
スプレー形またはドロップとして投与してもよい。液体
担体は水であってもよい（組成物の所望の等張および粘
度を得るため、さらに成分を含有してもよい）。該組成
物はまた、防腐剤、界面活性剤等のような添加賦形剤を
有していてもよい。該組成物は、薬剤としてまたはスプ
レーとして組成物を投与することのできる鼻塗薬器中に
入れられる。エアロゾル容器からの投与では、該組成物
はまた噴射剤を含有する。
できる。鼻投与王に処方した場合、組成物は液体担体中
の本発明の化合物からなり、かかる組成物は、例えば、
スプレー形またはドロップとして投与してもよい。液体
担体は水であってもよい（組成物の所望の等張および粘
度を得るため、さらに成分を含有してもよい）。該組成
物はまた、防腐剤、界面活性剤等のような添加賦形剤を
有していてもよい。該組成物は、薬剤としてまたはスプ
レーとして組成物を投与することのできる鼻塗薬器中に
入れられる。エアロゾル容器からの投与では、該組成物
はまた噴射剤を含有する。
医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセルのような
単位投与形であることが好ましい。かかる形態におい
て、組成物は、適当量の活性成分を有する単位投与量に
細分割され、該単位投与形を、例えば、包装された粉
末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジまた
は液体を含有するサッシェのような包装組成物とするこ
ともできる。単位投与形は、例えば、それ自身カプセル
または錠剤であってもよく、または包装形態である適当
数のこのようないずれかの組成物であってもよい。
単位投与形であることが好ましい。かかる形態におい
て、組成物は、適当量の活性成分を有する単位投与量に
細分割され、該単位投与形を、例えば、包装された粉
末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジまた
は液体を含有するサッシェのような包装組成物とするこ
ともできる。単位投与形は、例えば、それ自身カプセル
または錠剤であってもよく、または包装形態である適当
数のこのようないずれかの組成物であってもよい。
組成物の単位投与における活性成分量は、特に必要な
場合、および活性成分の活性にしたがって変化し、また
は0.5mgから750mg以下またはそれ以上に調整することが
できる。
場合、および活性成分の活性にしたがって変化し、また
は0.5mgから750mg以下またはそれ以上に調整することが
できる。
本発明はまた、化合物が単位投与形である担体のない
化合物を包含する。
化合物を包含する。
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ Ｎ−（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−イル
−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）尿素 トルエン20ml中、3,5−ジクロロフェニルイソシアネ
ート1.88g（10ミリモル）の溶液を、０℃にて、THF40ml
中、１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン
（３−アミノキヌクリジン）1.26g（10ミリモル）に加
えた。混合物を室温にて一夜攪拌し、蒸発乾固した。残
渣をエーテルと希塩酸の間に分配した。水相を炭酸カリ
ウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。乾燥（Na2S
O4）した酢酸エチル相を蒸発させ、残渣（1.64g）を、
1:1のシュウ酸塩、1/4水和物に変えた。融点208〜209℃
（分解）。
−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）尿素 トルエン20ml中、3,5−ジクロロフェニルイソシアネ
ート1.88g（10ミリモル）の溶液を、０℃にて、THF40ml
中、１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン
（３−アミノキヌクリジン）1.26g（10ミリモル）に加
えた。混合物を室温にて一夜攪拌し、蒸発乾固した。残
渣をエーテルと希塩酸の間に分配した。水相を炭酸カリ
ウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。乾燥（Na2S
O4）した酢酸エチル相を蒸発させ、残渣（1.64g）を、
1:1のシュウ酸塩、1/4水和物に変えた。融点208〜209℃
（分解）。
実施例２ Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
イル］アミノ］カルボニル］−3,5−ジクロロベンズア
ミド ピリジン15ml中、３−アミノキヌクリジン1.26g（10
ミリモル）および3,5−ジクロロベンゾイル尿素2.2g
（9.44ミリモル）を、窒素下、一夜攪拌還流し、熱濾過
し、室温に冷却した。沈澱した固体を集め、酢酸エチル
で洗浄し、乾燥し、表記化合物0.93gを得、塩酸塩、モ
ノ水和物に変えた。融点253〜254℃。
イル］アミノ］カルボニル］−3,5−ジクロロベンズア
ミド ピリジン15ml中、３−アミノキヌクリジン1.26g（10
ミリモル）および3,5−ジクロロベンゾイル尿素2.2g
（9.44ミリモル）を、窒素下、一夜攪拌還流し、熱濾過
し、室温に冷却した。沈澱した固体を集め、酢酸エチル
で洗浄し、乾燥し、表記化合物0.93gを得、塩酸塩、モ
ノ水和物に変えた。融点253〜254℃。
実施例３ （エンド）−Ｎ−（3.5−ジクロロベンゾイル）−Ｏ−
（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−３
−イル）カルバメート トロピン1g（7.09ミリモル）をジクロロメタン10mlを
溶かし、ついでジクロロメタン8ml中の3,5−ジクロロベ
ンゾイルイソシアネート1.6g（7.34ミリモル）で処理
し、清澄な溶液を得、それを窒素下にて一夜放置した。
メタノールを加え、溶液を蒸発させ、残渣をエーテルで
トリチュレートし、生成物1.62gを得た。これを、還流
アセトニトリル40ml中で約30分間トリチュレートし、収
集し、乾燥し、1/6モルのアセトニトリルを含む化合物
0.32gを得た。融点175〜177℃。
（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクト−３
−イル）カルバメート トロピン1g（7.09ミリモル）をジクロロメタン10mlを
溶かし、ついでジクロロメタン8ml中の3,5−ジクロロベ
ンゾイルイソシアネート1.6g（7.34ミリモル）で処理
し、清澄な溶液を得、それを窒素下にて一夜放置した。
メタノールを加え、溶液を蒸発させ、残渣をエーテルで
トリチュレートし、生成物1.62gを得た。これを、還流
アセトニトリル40ml中で約30分間トリチュレートし、収
集し、乾燥し、1/6モルのアセトニトリルを含む化合物
0.32gを得た。融点175〜177℃。
実施例４ Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（1,2−ジエチ
ルピラゾリジン−４−イル）尿素 水性トルエン5ml中、４−アミノ−1,2−ジエチルピラ
ゾリジン1.26g（8.8ミリモル）の溶液を、乾燥トルエン
20ml中、3,5−ジクロロフェニルイソシアネート1.71g
（9.1ミリモル）の溶液に加え、混合物を一夜攪拌し
た。沈澱した固体を収集し、トルエンで洗浄し、乾燥
し、表記化合物1.94gを得た。これを、1:1のマレイン酸
塩に変えた。融点165〜167℃。
ルピラゾリジン−４−イル）尿素 水性トルエン5ml中、４−アミノ−1,2−ジエチルピラ
ゾリジン1.26g（8.8ミリモル）の溶液を、乾燥トルエン
20ml中、3,5−ジクロロフェニルイソシアネート1.71g
（9.1ミリモル）の溶液に加え、混合物を一夜攪拌し
た。沈澱した固体を収集し、トルエンで洗浄し、乾燥
し、表記化合物1.94gを得た。これを、1:1のマレイン酸
塩に変えた。融点165〜167℃。
実施例５ Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
イル］アミノ］カルボニル］−２−メトキシベンズアミ
ド （ａ）２−メトキシベンゾイルイソシアネート ２−メトキシベンズアミド2.27g（15.04ミリモル）お
よび塩化オキサリル2.4g（18.9ミリモル）を、1,2−ジ
クロロエタン40ml中、還流温度にて16時間一緒に加熱し
た。得られた溶液を減圧下にて濃縮し、残渣をトルエン
と共に再蒸発させ、油状物の粗製アシルイソシアネート
2.94gを得た。
イル］アミノ］カルボニル］−２−メトキシベンズアミ
ド （ａ）２−メトキシベンゾイルイソシアネート ２−メトキシベンズアミド2.27g（15.04ミリモル）お
よび塩化オキサリル2.4g（18.9ミリモル）を、1,2−ジ
クロロエタン40ml中、還流温度にて16時間一緒に加熱し
た。得られた溶液を減圧下にて濃縮し、残渣をトルエン
と共に再蒸発させ、油状物の粗製アシルイソシアネート
2.94gを得た。
（ｂ）Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン
−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メトキシベン
ズアミド この化合物は、３−アミノキヌクリジン0.63g（５ミ
リモル）および２−メトキシベンゾイルイソシアネート
1.0g（５ミリモル）を用い、実施例１の操作に従って製
造し、粗製表記生成物1.6gを得、それを1:1のフマール
酸塩として精製した。融点187〜188℃（0.79g）。
−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メトキシベン
ズアミド この化合物は、３−アミノキヌクリジン0.63g（５ミ
リモル）および２−メトキシベンゾイルイソシアネート
1.0g（５ミリモル）を用い、実施例１の操作に従って製
造し、粗製表記生成物1.6gを得、それを1:1のフマール
酸塩として精製した。融点187〜188℃（0.79g）。
実施例６ Ｎ−（アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−イル）−
Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）チオ尿素 チオホスゲン1.0ml（1.51g、13.13ミリモル）を水10m
lに懸濁させ、クロロホルム8ml中の3.5−ジクロロアニ
リン1.62g（10ミリモル）を１分間にわたって加えなが
ら、激しく攪拌した。トリエチルアミン1.4g（13.86ミ
リモル）を加え、攪拌を30分間続けた。
Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）チオ尿素 チオホスゲン1.0ml（1.51g、13.13ミリモル）を水10m
lに懸濁させ、クロロホルム8ml中の3.5−ジクロロアニ
リン1.62g（10ミリモル）を１分間にわたって加えなが
ら、激しく攪拌した。トリエチルアミン1.4g（13.86ミ
リモル）を加え、攪拌を30分間続けた。
水相を捨て、クロロホルム相を残した。
３−アミノキヌクリジンジ塩酸塩1.99g（10ミリモ
ル）を水2mlに溶かし、pHが９になるまで水酸化ナトリ
ウムペレットで処理した。ついで、この溶液を前記クロ
ロホルム溶液に加え、２つを一緒に一夜攪拌した。
ル）を水2mlに溶かし、pHが９になるまで水酸化ナトリ
ウムペレットで処理した。ついで、この溶液を前記クロ
ロホルム溶液に加え、２つを一緒に一夜攪拌した。
水相をクロロホルムで３回抽出した。合した有機相を
水で１回洗浄した。不溶性の油状物を分離した。クロロ
ホルム溶液を乾燥（Na2SO4）し、蒸発させ、残渣を不溶
性の油状物と共に合した。この物質をジクロロメタンで
３時間トリチュレートし、乾燥により除去できないジク
ロロメタン0.5モルを有する塩酸塩として表記化合物2.0
9gを得た。融点137〜140℃。
水で１回洗浄した。不溶性の油状物を分離した。クロロ
ホルム溶液を乾燥（Na2SO4）し、蒸発させ、残渣を不溶
性の油状物と共に合した。この物質をジクロロメタンで
３時間トリチュレートし、乾燥により除去できないジク
ロロメタン0.5モルを有する塩酸塩として表記化合物2.0
9gを得た。融点137〜140℃。
実施例７ エンド−Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（８
−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−
イル）尿素 実施例１の操作に従い、3,5−ジクロロフェニルイソ
シアネート0.94g（５ミリモル）および（エンド）−８
−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−
アミン（３−アミノトロパン）0.70g（５ミリモル）か
ら、前記化合物を製造した。生成物を1:1のマレイン酸
塩（0.58g）として単離した。融点208〜210℃。
−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−
イル）尿素 実施例１の操作に従い、3,5−ジクロロフェニルイソ
シアネート0.94g（５ミリモル）および（エンド）−８
−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−
アミン（３−アミノトロパン）0.70g（５ミリモル）か
ら、前記化合物を製造した。生成物を1:1のマレイン酸
塩（0.58g）として単離した。融点208〜210℃。
実施例８ Ｎ−（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−イ
ル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）尿素 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン0.63
g（５ミリモル）および３−トリフルオロメチルフェニ
ルイソシアネート0.94g（５ミリモル）から、前記化合
物を製造した。該生成物を塩酸塩（1.02g）として単離
した。融点245〜247℃。
ル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）尿素 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン0.63
g（５ミリモル）および３−トリフルオロメチルフェニ
ルイソシアネート0.94g（５ミリモル）から、前記化合
物を製造した。該生成物を塩酸塩（1.02g）として単離
した。融点245〜247℃。
実施例９ Ｎ−（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−イ
ル）−Ｎ′−（４−クロロフェニル）尿素 実施例い１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン0.
63g（５ミリモル）および４−クロロフェニルイソシア
ネート0.768g（５ミリモル）から、前記化合物を製造し
た。該生成物を1:1のマレイン酸塩1.23gとして精製し
た。融点182〜183℃（分解）。
ル）−Ｎ′−（４−クロロフェニル）尿素 実施例い１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン0.
63g（５ミリモル）および４−クロロフェニルイソシア
ネート0.768g（５ミリモル）から、前記化合物を製造し
た。該生成物を1:1のマレイン酸塩1.23gとして精製し
た。融点182〜183℃（分解）。
実施例10 Ｎ−（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−イ
ル）−Ｎ′−（１−メチル−1H−インドール−３−イ
ル）尿素 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン0.96
g（7.62ミリモル）および１−メチル−３−イソシアナ
トインドール（１−メチルインドール−３−カルボン酸
とジフェニルホスホリルアジドとの反応により製造した
１−メチルインドール−３−カルボニルアジド1.5g（7.
5ミリモル）から製造した）から、前記化合物を製造し
た。生成物を、1:1のシュウ酸塩0.32g、1/3 2−プロパ
ノールとして単離した。融点（ダブル）120〜124℃、13
0〜132℃。
ル）−Ｎ′−（１−メチル−1H−インドール−３−イ
ル）尿素 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン0.96
g（7.62ミリモル）および１−メチル−３−イソシアナ
トインドール（１−メチルインドール−３−カルボン酸
とジフェニルホスホリルアジドとの反応により製造した
１−メチルインドール−３−カルボニルアジド1.5g（7.
5ミリモル）から製造した）から、前記化合物を製造し
た。生成物を、1:1のシュウ酸塩0.32g、1/3 2−プロパ
ノールとして単離した。融点（ダブル）120〜124℃、13
0〜132℃。
実施例11 Ｎ−（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−イ
ル）−Ｎ′−（２−ベンゾチエニル）尿素 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン0.53
g（4.21ミリモル）および２−イソシアナトベンゾチオ
フェン0.73g（4.17ミリモル）から、前記化合物を製造
した。生成物を、1:1のシュウ酸塩0.18g、1/4水和物と
して単離した。融点204〜206℃。
ル）−Ｎ′−（２−ベンゾチエニル）尿素 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン0.53
g（4.21ミリモル）および２−イソシアナトベンゾチオ
フェン0.73g（4.17ミリモル）から、前記化合物を製造
した。生成物を、1:1のシュウ酸塩0.18g、1/4水和物と
して単離した。融点204〜206℃。
実施例12 （Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−アザビシクロ［2.2.2］オ
クタン−３−イル）−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニ
ル）尿素 （ａ）（3S）−３−［（Ｓ）−α−メチルベンジルアミ
ノ］キヌクリジン ３−キヌクリジノン塩酸塩80.5g（0.5モル）、（Ｓ）
−α−メチルベンジルアミン180g（1.49モル）、シアン
化水素化ホウ素ナトリウム31g（0.5モル）、３Åモレキ
ュラーシーブ75g、メタノール750mlおよびpHを約６にす
るに十分な量の塩化水素気体の混合物を、pHを６に維持
するに必要ならば塩化水素を添加しながら、水中にて１
時間、ついで室温にて一夜攪拌した。混合物を濾過し、
濾液を蒸発させた。残渣を水に溶かし、水酸化カリウム
で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出
物を乾燥（Na2SO4）し、蒸発させ、留去した。沸点138
〜142℃（２ミリバール）の生成物フラクションを、そ
の塩酸塩として分別的に結晶化させ、表記化合物29.22g
を得た。融点238〜242℃（相変化193〜200℃）。
クタン−３−イル）−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニ
ル）尿素 （ａ）（3S）−３−［（Ｓ）−α−メチルベンジルアミ
ノ］キヌクリジン ３−キヌクリジノン塩酸塩80.5g（0.5モル）、（Ｓ）
−α−メチルベンジルアミン180g（1.49モル）、シアン
化水素化ホウ素ナトリウム31g（0.5モル）、３Åモレキ
ュラーシーブ75g、メタノール750mlおよびpHを約６にす
るに十分な量の塩化水素気体の混合物を、pHを６に維持
するに必要ならば塩化水素を添加しながら、水中にて１
時間、ついで室温にて一夜攪拌した。混合物を濾過し、
濾液を蒸発させた。残渣を水に溶かし、水酸化カリウム
で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出
物を乾燥（Na2SO4）し、蒸発させ、留去した。沸点138
〜142℃（２ミリバール）の生成物フラクションを、そ
の塩酸塩として分別的に結晶化させ、表記化合物29.22g
を得た。融点238〜242℃（相変化193〜200℃）。
（ｂ）（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン 水80ml中、（3S）−３−［（Ｓ）−α−メチルベンジ
ルアミノ］キヌクリジン塩酸塩24.38g（91.5ミリモル）
および氷酢酸130mlを、10％Pd/C1.2g上、50℃および40p
si（約2.7x105Pa）に水素添加した。混合物を濾過し、
濾液を濃塩酸10mlで処理し、蒸発させた。残渣をイソプ
ロパノールでトルチュレート、表記化合物のジ塩酸塩1
6.6gを得た。過剰の臭化水素で処理し、結晶が析出する
まで低容量に濃縮することにより、イソプロパノール母
液から、第２収量0.5gのジ臭化水素酸塩、融点273〜280
℃（相変化＞240℃）、［α］25 D＝−16゜（ｃ＝１、H2
O）を得た。
ルアミノ］キヌクリジン塩酸塩24.38g（91.5ミリモル）
および氷酢酸130mlを、10％Pd/C1.2g上、50℃および40p
si（約2.7x105Pa）に水素添加した。混合物を濾過し、
濾液を濃塩酸10mlで処理し、蒸発させた。残渣をイソプ
ロパノールでトルチュレート、表記化合物のジ塩酸塩1
6.6gを得た。過剰の臭化水素で処理し、結晶が析出する
まで低容量に濃縮することにより、イソプロパノール母
液から、第２収量0.5gのジ臭化水素酸塩、融点273〜280
℃（相変化＞240℃）、［α］25 D＝−16゜（ｃ＝１、H2
O）を得た。
（ｃ）（Ｓ）−（−）−Ｎ−（１−アザビシクロ［2.2.
2］オクタン−３−イル）−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェ
ニル）尿素 実施例１の操作に従い、（Ｓ）−３−アミノキヌクリ
ジン1.98g（15.71ミリモル）および3,5−ジクロロフェ
ニルイソシアネート2.96g（15.74ミリモル）から前記化
合物を製造し、表記化合物0.95gを得た。融点200〜201
℃、［α］25 D＝−21゜（ｃ＝１、CHCl3）。
2］オクタン−３−イル）−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェ
ニル）尿素 実施例１の操作に従い、（Ｓ）−３−アミノキヌクリ
ジン1.98g（15.71ミリモル）および3,5−ジクロロフェ
ニルイソシアネート2.96g（15.74ミリモル）から前記化
合物を製造し、表記化合物0.95gを得た。融点200〜201
℃、［α］25 D＝−21゜（ｃ＝１、CHCl3）。
実施例13 （Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［2.2.2］オ
クタン−３−イル）−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニ
ル）尿素 （ａ）（3R）−３−［（Ｓ）−α−メチルベンジルアミ
ノ］キヌクリジン 実施例12aにて得られた調製物の（3S）−３−
［（Ｓ）−α−メチルベンジルアミノ］キヌクリジン塩
酸塩の母液から、1:1のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石
酸塩44.8gとして分別結晶により、前記生成物を得た。
融点172〜174℃。
クタン−３−イル）−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニ
ル）尿素 （ａ）（3R）−３−［（Ｓ）−α−メチルベンジルアミ
ノ］キヌクリジン 実施例12aにて得られた調製物の（3S）−３−
［（Ｓ）−α−メチルベンジルアミノ］キヌクリジン塩
酸塩の母液から、1:1のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石
酸塩44.8gとして分別結晶により、前記生成物を得た。
融点172〜174℃。
（ｂ）（Ｒ）−（＋）−３−アミノキヌクリジン （3R）−３−［（Ｓ）−α−メチルベンジルアミノ］
キヌクリジン ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩39.7
g（62.6ミリモル）を、エーテル200mlと5M水酸化カリウ
ム水溶液50mlの間に分配した。水相をエーテルで再度抽
出し、合したエーテル相を乾燥（Na2SO4）し、蒸発させ
た。残渣を、氷酢酸130ml中、10％Pd/C1.1g上、50℃、4
5psi（約3.1x105Pa）にて水素添加した。混合物を実施
例12bのように後処理し、表記化合物のジ塩酸塩10.1gを
得、第２収量のジ臭化水素酸塩0.5gでは、［α］25 D＝
＋16.5゜（ｃ＝１、H2O）、融点284〜285℃（相変化＞2
30℃）であった。
キヌクリジン ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩39.7
g（62.6ミリモル）を、エーテル200mlと5M水酸化カリウ
ム水溶液50mlの間に分配した。水相をエーテルで再度抽
出し、合したエーテル相を乾燥（Na2SO4）し、蒸発させ
た。残渣を、氷酢酸130ml中、10％Pd/C1.1g上、50℃、4
5psi（約3.1x105Pa）にて水素添加した。混合物を実施
例12bのように後処理し、表記化合物のジ塩酸塩10.1gを
得、第２収量のジ臭化水素酸塩0.5gでは、［α］25 D＝
＋16.5゜（ｃ＝１、H2O）、融点284〜285℃（相変化＞2
30℃）であった。
（ｃ）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［2.2.
2］オクタン−３−イル）−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェ
ニイル）尿素 実施例１の操作に従い、（Ｒ）−３−アミノキヌクリ
ジン1.26g（10ミリモル）および3,5−ジクロロフェニル
イソシアネート1.88g（10ミリモル）から、前記化合物
を製造し、表記化合物の1/4水和物1.35g、融点190〜194
℃（180〜183℃にてゴム状物を形成する）、［α］23 D
＝＋23゜（ｃ＝１、CHCl3）を得た。
2］オクタン−３−イル）−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェ
ニイル）尿素 実施例１の操作に従い、（Ｒ）−３−アミノキヌクリ
ジン1.26g（10ミリモル）および3,5−ジクロロフェニル
イソシアネート1.88g（10ミリモル）から、前記化合物
を製造し、表記化合物の1/4水和物1.35g、融点190〜194
℃（180〜183℃にてゴム状物を形成する）、［α］23 D
＝＋23゜（ｃ＝１、CHCl3）を得た。
実施例14 Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
イル］アミノ］カルボニル−３−トリフルオロメチルベ
ンズアミド （ａ）Ｎ−トリフルオロメチルベンゾイル尿素 ３−トリフルオロメチル安息香酸10g（52.6ミリモ
ル）および塩化チオニル15mlの混合物を、0.75時間加熱
還流した。過剰の塩化チオニルを蒸発させ、尿素10g（1
67ミリモル）を残渣に加え、混合物を100〜110℃にて1.
5時間加熱した。該固体を還流下、水20mlで抽出し、冷
却し、炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、固体を収集
し、酢酸水溶液から再結晶して生成物8gを得た。融点19
1〜193℃。
イル］アミノ］カルボニル−３−トリフルオロメチルベ
ンズアミド （ａ）Ｎ−トリフルオロメチルベンゾイル尿素 ３−トリフルオロメチル安息香酸10g（52.6ミリモ
ル）および塩化チオニル15mlの混合物を、0.75時間加熱
還流した。過剰の塩化チオニルを蒸発させ、尿素10g（1
67ミリモル）を残渣に加え、混合物を100〜110℃にて1.
5時間加熱した。該固体を還流下、水20mlで抽出し、冷
却し、炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、固体を収集
し、酢酸水溶液から再結晶して生成物8gを得た。融点19
1〜193℃。
（ｂ）Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン
−３−イル］アミノ］カルボニル−３−トリフルオロメ
チルベンズアミド ピリジン20ml中、３−アミノキヌクリジンジ塩酸塩1.
0g（５ミリモル）、３−トリフルオロメチルベンゾイル
尿素1.16g（５ミリモル）およびジイソプロピルアミン
1.29g（10ミリモル）から、前記化合物を、窒素下、一
夜還流することにより製造した。溶媒を蒸発させ、残渣
を実施例１のように後処理した。生成物1.18gをシュウ
酸塩に変えた。融点197〜200℃。
−３−イル］アミノ］カルボニル−３−トリフルオロメ
チルベンズアミド ピリジン20ml中、３−アミノキヌクリジンジ塩酸塩1.
0g（５ミリモル）、３−トリフルオロメチルベンゾイル
尿素1.16g（５ミリモル）およびジイソプロピルアミン
1.29g（10ミリモル）から、前記化合物を、窒素下、一
夜還流することにより製造した。溶媒を蒸発させ、残渣
を実施例１のように後処理した。生成物1.18gをシュウ
酸塩に変えた。融点197〜200℃。
実施例15 Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
イル］アミノ］カルボニル］−４−メトキシベンズアミ
ド 実施例14bの操作に従い、ピリジン20ml中、３−アミ
ノキヌクリジンジ塩酸塩1.0g（５ミリモル）、４−メト
キシベンゾイル尿素0.97g（５ミリモル）およびジイソ
プロピルエチルアミン1.29g（10ミリモル）から、前記
化合物を製造した。生成物1.12gを1:1のマレイン酸、1/
2水和物に変えた。融点166〜168℃。
イル］アミノ］カルボニル］−４−メトキシベンズアミ
ド 実施例14bの操作に従い、ピリジン20ml中、３−アミ
ノキヌクリジンジ塩酸塩1.0g（５ミリモル）、４−メト
キシベンゾイル尿素0.97g（５ミリモル）およびジイソ
プロピルエチルアミン1.29g（10ミリモル）から、前記
化合物を製造した。生成物1.12gを1:1のマレイン酸、1/
2水和物に変えた。融点166〜168℃。
実施例16 Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
イル］アミノ］カルボニル］ナフタレン−２−カルボキ
シアミド （ａ）２−ナフトイル尿素 実施例14aの操作に従い、ナフトエ酸8.2g（47.7ミリ
モル）、塩化チオニル40mlおよび尿素10g（167ミリモ
ル）から、前記化合物を製造し、表記化合物7.1gを得
た。融点207〜208℃。
イル］アミノ］カルボニル］ナフタレン−２−カルボキ
シアミド （ａ）２−ナフトイル尿素 実施例14aの操作に従い、ナフトエ酸8.2g（47.7ミリ
モル）、塩化チオニル40mlおよび尿素10g（167ミリモ
ル）から、前記化合物を製造し、表記化合物7.1gを得
た。融点207〜208℃。
（ｂ）Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン
−３−イル］アミノ］カルボニル］ナフタレン−２−カ
ルボキシアミド 実施例14bの操作に従い、ピリジン20ml中、３−アミ
ノキヌクリジンジ塩酸塩1.0g（５ミリモル）、２−ナフ
トイル尿素1.07g（５ミリモル）およびジイソプロピル
エチルアミン1.29g（５ミリモル）から、前記化合物を
製造した。表記化合物を塩酸塩、1/2水和物1.39gとして
単離した。融点271〜273℃（分解）。
−３−イル］アミノ］カルボニル］ナフタレン−２−カ
ルボキシアミド 実施例14bの操作に従い、ピリジン20ml中、３−アミ
ノキヌクリジンジ塩酸塩1.0g（５ミリモル）、２−ナフ
トイル尿素1.07g（５ミリモル）およびジイソプロピル
エチルアミン1.29g（５ミリモル）から、前記化合物を
製造した。表記化合物を塩酸塩、1/2水和物1.39gとして
単離した。融点271〜273℃（分解）。
実施例17 Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
イル］アミノ］カルボニル］−２−フランカルボキシア
ミド 実施例14bの操作に従い、ピリジン20ml中、３−アミ
ノキヌクリジンジ塩酸塩1.0g（５ミリモル）、２−フロ
イル尿素0.77g（５ミリモル）およびジイソプロピルエ
チルアミン1.3g（10ミリモル）から、前記化合物を製造
した。生成物0.58gを1:1のコハク酸塩に変えた。融点15
6〜159℃。
イル］アミノ］カルボニル］−２−フランカルボキシア
ミド 実施例14bの操作に従い、ピリジン20ml中、３−アミ
ノキヌクリジンジ塩酸塩1.0g（５ミリモル）、２−フロ
イル尿素0.77g（５ミリモル）およびジイソプロピルエ
チルアミン1.3g（10ミリモル）から、前記化合物を製造
した。生成物0.58gを1:1のコハク酸塩に変えた。融点15
6〜159℃。
実施例18 Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
イル］アミノ］カルボニル］−2,6−ジメチルベンズア
ミド （ａ）2,6−ジメチルベンゾイル尿素 実施例14aの操作に従い、2,6−ジメチル安息香酸10g
（66.7ミリモル）、塩化チオニル15mlおよび尿素10g（1
68ミリモル）から、前記化合物を製造し、表記化合物8.
9gを得た。融点210〜213℃。
イル］アミノ］カルボニル］−2,6−ジメチルベンズア
ミド （ａ）2,6−ジメチルベンゾイル尿素 実施例14aの操作に従い、2,6−ジメチル安息香酸10g
（66.7ミリモル）、塩化チオニル15mlおよび尿素10g（1
68ミリモル）から、前記化合物を製造し、表記化合物8.
9gを得た。融点210〜213℃。
（ｂ）Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン
−３−イル］アミノ］カルボニル］−2,6−ジメチルベ
ンズアミド 実施例14bの操作に従い、ピリジン20ml中、３−アミ
ノキヌクリジンジ塩酸塩1.0g（５ミリモル）、2,6−ジ
メチルベンゾイル尿素0.96g（５ミリモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン1.3g（10ミリモル）から、４日
間、還流することにより前記化合物を製造した。生成物
をアセトニトリルから再結晶し、表記化合物の1/4水和
物0.54gを得た。融点230〜231℃。
−３−イル］アミノ］カルボニル］−2,6−ジメチルベ
ンズアミド 実施例14bの操作に従い、ピリジン20ml中、３−アミ
ノキヌクリジンジ塩酸塩1.0g（５ミリモル）、2,6−ジ
メチルベンゾイル尿素0.96g（５ミリモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン1.3g（10ミリモル）から、４日
間、還流することにより前記化合物を製造した。生成物
をアセトニトリルから再結晶し、表記化合物の1/4水和
物0.54gを得た。融点230〜231℃。
実施例19 Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
イル］アミノ］カルボニル］−２−チオフェンカルボキ
シアミド 実施例14bの操作に従い、ピリジン20ml中、３−アミ
ノキヌクリジンジ塩酸塩1.0g（５ミリモル）、２−チエ
ノイル尿素0.85g（５ミリモル）およびジイソプロピル
エチルアミン1.3g（10ミリモル）から、前記化合物を製
造した。生成物0.79gを塩酸塩、1/2水和物に変えた。融
点232〜233℃。
イル］アミノ］カルボニル］−２−チオフェンカルボキ
シアミド 実施例14bの操作に従い、ピリジン20ml中、３−アミ
ノキヌクリジンジ塩酸塩1.0g（５ミリモル）、２−チエ
ノイル尿素0.85g（５ミリモル）およびジイソプロピル
エチルアミン1.3g（10ミリモル）から、前記化合物を製
造した。生成物0.79gを塩酸塩、1/2水和物に変えた。融
点232〜233℃。
実施例20 Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
イル］アミノ］カルボニル］−２−フルオロベンズアミ
ド （ａ）２−フルオロベンゾイルイソシアネート 実施例5aの操作に従い、1,2−ジクロロエタン20ml
中、２−フルオロベンズアミド0.97g（6.98ミリモル）
および塩化オキサリル1.08g（8.36ミリモル）から、前
記化合物を製造し、粗製生成物1.3gを得た。
イル］アミノ］カルボニル］−２−フルオロベンズアミ
ド （ａ）２−フルオロベンゾイルイソシアネート 実施例5aの操作に従い、1,2−ジクロロエタン20ml
中、２−フルオロベンズアミド0.97g（6.98ミリモル）
および塩化オキサリル1.08g（8.36ミリモル）から、前
記化合物を製造し、粗製生成物1.3gを得た。
（ｂ）Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン
−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−フルオロベン
ズアミド 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン0.63
g（５ミリモル）および粗製２−フルオロベンゾイルイ
ソシアネート1.3g（約７ミリモル）から、前記化合物を
製造した。生成物1.35gを1:1のコハク酸塩に変えた。融
点187〜188℃。
−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−フルオロベン
ズアミド 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン0.63
g（５ミリモル）および粗製２−フルオロベンゾイルイ
ソシアネート1.3g（約７ミリモル）から、前記化合物を
製造した。生成物1.35gを1:1のコハク酸塩に変えた。融
点187〜188℃。
実施例21 Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
イル］アミノ］カルボニル］−２−エトキシベンズアミ
ド （ａ）２−エトキシベンゾイルイソシアネート 実施例5aの操作に従い、1,2−ジクロロエタン20ml
中、２−エトキシベンズアミド1.15g（6.97ミリモル）
および塩化オキサリル1.08g（8.36ミリモル）から、前
記化合物を製造し、粗製生成物1.59gを得た。
イル］アミノ］カルボニル］−２−エトキシベンズアミ
ド （ａ）２−エトキシベンゾイルイソシアネート 実施例5aの操作に従い、1,2−ジクロロエタン20ml
中、２−エトキシベンズアミド1.15g（6.97ミリモル）
および塩化オキサリル1.08g（8.36ミリモル）から、前
記化合物を製造し、粗製生成物1.59gを得た。
（ｂ）Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン
−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−エトキシベン
ズアミド 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン0.63
g（５ミリモル）および粗製２−エトキシベンゾイルイ
ソシアネート1.59g（約７ミリモル）から、前記化合物
を製造した。生成物1.77gを1:1のフマール酸塩に変え
た。融点198〜199℃。
−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−エトキシベン
ズアミド 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン0.63
g（５ミリモル）および粗製２−エトキシベンゾイルイ
ソシアネート1.59g（約７ミリモル）から、前記化合物
を製造した。生成物1.77gを1:1のフマール酸塩に変え
た。融点198〜199℃。
実施例22 Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
イル］アミノ］カルボニル］−２−イソプロポキシベン
ズアミド （ａ）２−イソプロポキシベンゾイルイソシアネート 実施例5aの操作に従い、1,2−ジクロロエタン10ml
中、２−イソプロポキシベンズアミド0.44g（2.46ミリ
モル）および塩化オキサリル0.38g（2.97ミリモル）か
ら、前記化合物を製造し、粗製生成物0.58gを得た。
イル］アミノ］カルボニル］−２−イソプロポキシベン
ズアミド （ａ）２−イソプロポキシベンゾイルイソシアネート 実施例5aの操作に従い、1,2−ジクロロエタン10ml
中、２−イソプロポキシベンズアミド0.44g（2.46ミリ
モル）および塩化オキサリル0.38g（2.97ミリモル）か
ら、前記化合物を製造し、粗製生成物0.58gを得た。
（ｂ）Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン
−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−イソプロポキ
シベンズアミド 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン0.31
g（2.46ミリモル）および粗製２−イソプロポキシベン
ゾイルイソシアネート0.58g（約2.5ミリモル）から、前
記化合物を製造した。生成物0.51gを1:1のフマール酸塩
に変えた。融点171〜175℃。
−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−イソプロポキ
シベンズアミド 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン0.31
g（2.46ミリモル）および粗製２−イソプロポキシベン
ゾイルイソシアネート0.58g（約2.5ミリモル）から、前
記化合物を製造した。生成物0.51gを1:1のフマール酸塩
に変えた。融点171〜175℃。
実施例23 ２−アリルオキシ−Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.
2］オクタン−３−イル］アミノ］カルボニル］ベンズ
アミド （ａ）２−アリルオキシベンゾイルイソシアネート 実施例5aの操作に従い、1,2−ジクロロエタン10ml
中、２−アリルオキシベンズアミド0.39g（2.2ミリモ
ル）および塩化オキサリル0.35g（2.74ミリモル）か
ら、前記化合物を製造し、粗製生成物0.35gを得た。
2］オクタン−３−イル］アミノ］カルボニル］ベンズ
アミド （ａ）２−アリルオキシベンゾイルイソシアネート 実施例5aの操作に従い、1,2−ジクロロエタン10ml
中、２−アリルオキシベンズアミド0.39g（2.2ミリモ
ル）および塩化オキサリル0.35g（2.74ミリモル）か
ら、前記化合物を製造し、粗製生成物0.35gを得た。
（ｂ）２−アリルオキシ−Ｎ−［［［１−アザビシクロ
［2.2.2］オクタン−３−イル］アミノ］カルボニル］
ベンズアミド 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン0.28
g（2.2ミリモル）および２−アリルオキシベンゾイルイ
ソシアネート0.53g（約2.2ミリモル）から、前記化合物
を製造した。生成物0.61gを1:1のフマール酸塩に変え
た。
［2.2.2］オクタン−３−イル］アミノ］カルボニル］
ベンズアミド 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン0.28
g（2.2ミリモル）および２−アリルオキシベンゾイルイ
ソシアネート0.53g（約2.2ミリモル）から、前記化合物
を製造した。生成物0.61gを1:1のフマール酸塩に変え
た。
実施例24 Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
イル］アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボキシ
アミド （ａ）２−ピリドイル尿素 ナトリウム0.23g（10ミリモル）、尿素0.8g（13.3ミ
リモル）および液体アンモニア40mlの混合物を、青色が
消えるまで攪拌し、ついで２−ピリジンカルボン酸エチ
ル2.85g（18.8ミリモル）を直ちにすべて添加した。１
時間後、アンモニアを蒸発させ、残渣を水でトリチュレ
ートし、前記化合物を得た。融点183〜185℃。
イル］アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカルボキシ
アミド （ａ）２−ピリドイル尿素 ナトリウム0.23g（10ミリモル）、尿素0.8g（13.3ミ
リモル）および液体アンモニア40mlの混合物を、青色が
消えるまで攪拌し、ついで２−ピリジンカルボン酸エチ
ル2.85g（18.8ミリモル）を直ちにすべて添加した。１
時間後、アンモニアを蒸発させ、残渣を水でトリチュレ
ートし、前記化合物を得た。融点183〜185℃。
（ｂ）Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン
−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカル
ボキシアミド 実施例14bの操作に従い、ピリジン20ml中、３−アミ
ノキヌクリジンジ塩酸塩1.0g（５ミリモル）、２−ピリ
ドイル尿素0.82g（５ミリモル）およびジイソプロピル
エチルアミン1.3g（10ミリモル）から、４日間、還流し
て前記化合物を製造した。ピリジンを蒸発させ、残渣を
エーテルと10％水性w/vクエン酸の間に分配した。混合
物を濾過し、水相をエーテルで洗浄し、ついで炭酸カリ
ウムで塩基性化し、表記化合物0.60gを沈澱させ、それ
をフマール酸塩に変えた。
−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−ピリジンカル
ボキシアミド 実施例14bの操作に従い、ピリジン20ml中、３−アミ
ノキヌクリジンジ塩酸塩1.0g（５ミリモル）、２−ピリ
ドイル尿素0.82g（５ミリモル）およびジイソプロピル
エチルアミン1.3g（10ミリモル）から、４日間、還流し
て前記化合物を製造した。ピリジンを蒸発させ、残渣を
エーテルと10％水性w/vクエン酸の間に分配した。混合
物を濾過し、水相をエーテルで洗浄し、ついで炭酸カリ
ウムで塩基性化し、表記化合物0.60gを沈澱させ、それ
をフマール酸塩に変えた。
実施例25 エンド−Ｎ−［［［８−メチル−８−アザビシクロ［3.
2.1］オクタン−３−イル］アミノ］カルボニル］−２
−メトキシベンズアミド 実施例１の操作に従い、エンド−３−アミノトロパン
0.70g（５ミリモル）および２−メトキシベンゾイルイ
ソシアネート1.0g（５ミリモル）から、前記化合物を製
造した。生成物2.1g（粗製物）を塩酸塩0.65gに変え
た。
2.1］オクタン−３−イル］アミノ］カルボニル］−２
−メトキシベンズアミド 実施例１の操作に従い、エンド−３−アミノトロパン
0.70g（５ミリモル）および２−メトキシベンゾイルイ
ソシアネート1.0g（５ミリモル）から、前記化合物を製
造した。生成物2.1g（粗製物）を塩酸塩0.65gに変え
た。
実施例26 Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルベンズアミド （ａ）２−メチルベンゾイルイソシアネート 実施例5aの操作に従い、1,2−ジクロロエタン20ml
中、２−メチルベンズアミド0.95g（７ミリモル）およ
び塩化オキサリル］1.08g（8.36ミリモル）から、前記
化合物を製造し、粗製生成物1.35gを得た。
イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルベンズアミド （ａ）２−メチルベンゾイルイソシアネート 実施例5aの操作に従い、1,2−ジクロロエタン20ml
中、２−メチルベンズアミド0.95g（７ミリモル）およ
び塩化オキサリル］1.08g（8.36ミリモル）から、前記
化合物を製造し、粗製生成物1.35gを得た。
（ｂ）Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン
−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルベンズ
アミド 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン0.63
g（５ミリモル）および粗製２−メチルベンゾイルイソ
シアネート1.35g（約７ミリモル）から、前記化合物を
製造した。生成物1.23gを1:1のフマール酸塩に変えた。
融点216〜217℃。
−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メチルベンズ
アミド 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン0.63
g（５ミリモル）および粗製２−メチルベンゾイルイソ
シアネート1.35g（約７ミリモル）から、前記化合物を
製造した。生成物1.23gを1:1のフマール酸塩に変えた。
融点216〜217℃。
実施例27 Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
イル］アミノ］カルボニル］−２−（（シクロプロピ
ル）メトキシ）ベンズアミド （ａ）２−（（シクロプロピル）メトキシ）ベンズアミ
ド エタノール20ml中、２−ヒドロキシベンズアミド5.17
g（37.74ミリモル）および水酸化ナトリウム1.5g（37.5
ミリモル）を、１時間還流し、清澄溶液を得た。（ブロ
モメチル）シクロプロパン5.09g（37.7ミリモル）を加
え、混合物を36時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を
エーテルおよび水で十分にトリチュレートし、前記化合
物4.37gを得た。
イル］アミノ］カルボニル］−２−（（シクロプロピ
ル）メトキシ）ベンズアミド （ａ）２−（（シクロプロピル）メトキシ）ベンズアミ
ド エタノール20ml中、２−ヒドロキシベンズアミド5.17
g（37.74ミリモル）および水酸化ナトリウム1.5g（37.5
ミリモル）を、１時間還流し、清澄溶液を得た。（ブロ
モメチル）シクロプロパン5.09g（37.7ミリモル）を加
え、混合物を36時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を
エーテルおよび水で十分にトリチュレートし、前記化合
物4.37gを得た。
（ｂ）２−（（シクロプロピル）メトキシ）ベンゾイル
イソシアネート 実施例5aの操作に従い、1,2−ジクロロエタン20ml
中、２−（（シクロプロピル）メトキシ）ベンズアミド
0.95g（５ミリモル）および塩化オキサリル0.79g（6.2
ミリモル）から、前記化合物を製造し、粗製生成物1.4g
を得た。
イソシアネート 実施例5aの操作に従い、1,2−ジクロロエタン20ml
中、２−（（シクロプロピル）メトキシ）ベンズアミド
0.95g（５ミリモル）および塩化オキサリル0.79g（6.2
ミリモル）から、前記化合物を製造し、粗製生成物1.4g
を得た。
（ｃ）Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン
−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−（（シクロプ
ロピル）メトキシ）ベンズアミド 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン0.63
g（５ミリモル）および粗製２−（（シクロプロピル）
メトキシ）ベンズアミド1.4g（約５ミリモル）から、前
記化合物を製造した。生成物を1:1のシュウ酸塩、1/2水
和物に変えた。融点128〜131℃。
−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−（（シクロプ
ロピル）メトキシ）ベンズアミド 実施例１の操作に従い、３−アミノキヌクリジン0.63
g（５ミリモル）および粗製２−（（シクロプロピル）
メトキシ）ベンズアミド1.4g（約５ミリモル）から、前
記化合物を製造した。生成物を1:1のシュウ酸塩、1/2水
和物に変えた。融点128〜131℃。
実施例28 （Ｓ）−Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
ン−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メトキシベ
ンズアミド 実施例１の操作に従い、（Ｓ）−３−アミノキヌクリ
ジン0.63g（５ミリモル）および２−メトキシベンゾイ
ルイソシアネート1.26g（７ミリモル）から、前記化合
物を製造した。生成物1.44gを1:1のフマール酸塩に変え
た。融点158〜159℃（分解）。
ン−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メトキシベ
ンズアミド 実施例１の操作に従い、（Ｓ）−３−アミノキヌクリ
ジン0.63g（５ミリモル）および２−メトキシベンゾイ
ルイソシアネート1.26g（７ミリモル）から、前記化合
物を製造した。生成物1.44gを1:1のフマール酸塩に変え
た。融点158〜159℃（分解）。
実施例29 （Ｒ）−Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
ン−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メトキシベ
ンズアミド 実施例１の操作に従い、（Ｒ）−３−アミノキヌクリ
ジン0.63g（５ミリモル）および２−メトキシベンゾイ
ルイソシアネート1.33g（7.5ミリモル）から、前記化合
物を製造した。生成物1.49gを1:1のフマール酸塩に変え
た。融点158〜159℃（分解）。
ン−３−イル］アミノ］カルボニル］−２−メトキシベ
ンズアミド 実施例１の操作に従い、（Ｒ）−３−アミノキヌクリ
ジン0.63g（５ミリモル）および２−メトキシベンゾイ
ルイソシアネート1.33g（7.5ミリモル）から、前記化合
物を製造した。生成物1.49gを1:1のフマール酸塩に変え
た。融点158〜159℃（分解）。
実施例30 （エンド）−Ｏ−［８−メチル−８−アザビシクロ［3.
2.1］オクタン−３−イル］−Ｎ−（3,5−ジクロロフェ
ニル）カルバメート トロピン1.0g（7.04ミリモル）を、窒素下、室温に
て、ジクロロメタン20ml中の3,5−ジクロロフェニルイ
ソシアネート1.32g（7.02ミリモル）に加えた。反応混
合物を20時間攪拌し、固体を収集し、エーテルと希塩酸
の間に分配した。不溶性の固体を収集し、希塩酸ついで
エーテルで洗浄し、その塩酸塩として前記化合物0.73g
を得た。融点288〜294℃（分解）。
2.1］オクタン−３−イル］−Ｎ−（3,5−ジクロロフェ
ニル）カルバメート トロピン1.0g（7.04ミリモル）を、窒素下、室温に
て、ジクロロメタン20ml中の3,5−ジクロロフェニルイ
ソシアネート1.32g（7.02ミリモル）に加えた。反応混
合物を20時間攪拌し、固体を収集し、エーテルと希塩酸
の間に分配した。不溶性の固体を収集し、希塩酸ついで
エーテルで洗浄し、その塩酸塩として前記化合物0.73g
を得た。融点288〜294℃（分解）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＮ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＮ 31/435 ＡＡＥ 31/435 ＡＡＥ ＡＡＨ ＡＡＨ ＡＡＮ ＡＡＮ 31/44 ＡＣＪ 31/44 ＡＣＪ 31/46 ＡＣＰ 31/46 ＡＣＰ
Claims (3)
- 【請求項１】式： Ａ−Ｘ−NHCW−Ｙ−Ｂ （Ｉ） ［式中、Ａは式： ［自由原子価は、式（ａ）または（ｂ）のいずれかの縮
合環に結合する］ （式中、R1は水素、または低級アルキル、低級アルコキ
シ［該低級アルコキシは、低級アルキルオキシ、シクロ
（低級）アルキルオキシ、シクロ（低級）アルキル−低
級アルキルオキシ、（低級）アルケニル（低級）アルキ
ルオキシおよびハロ（低級）アルキルオキシから選択さ
れる］、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロ（低級）アルキ
ル、アミノ、ニトロ、カルボキシアミド、フェニル基
が、所望により１個以上の低級アルキル、低級アルキル
オキシまたはハロゲン置換基により置換されていてもよ
いフェニル（低級）アルキルオキシ、（低級）アルキル
アミノ、ジ（低級）アルキルアミノまたはアシルアミノ
から選択された１以上の同一または異なる置換基、Z1−
Z2はCH2−CH、NR2−CH、Ｏ−CH、Ｓ−CH、CH2−Ｎ、Ｏ
−Ｎ、Ｓ−Ｎ、NR2−Ｎ、CH−NR2またはＮ−NR2、R2は
水素、（低級）アルキルまたは、フェニル基が、所望に
より１個以上の低級アルキル、低級アルキルオキシまた
はハロゲン置換基により置換されていてもよいフェニル
もしくはフェニル（低級）アルキル、Z3−Z4はCH＝CH、
Ｏ−CH2またはＮ＝CH、Z5はＮまたはCHおよびZ6はＯ、
ＳまたはNHを意味する） で示される芳香族基、Ｘは直接結合またはCO、Ｗは酸素
または硫黄、ＹはNHまたはＯ、およびＢは式（II）： （式中、ｎは２、３または４およびR3は水素または（低
級）アルキルを意味する）、式（III）： またはそのＮ−オキシド、式（IV）： （式中、ｍは１、２または３およびR3は前記と同じ）、
式（Ｖ）： （式中、ｐは０、１または２を意味する）、または式
（VI）： （式中、R4およびR5は、各々、水素または低級アルキル
を意味する） で示される飽和アザ環式環を意味する；ただし、Ｘが直
接結合、Ａが式（ｃ）または（ｄ）で示される基および
Ｗが酸素である場合、環（ｃ）または（ｄ）は−Ｘ−NH
CW−Ｙ−Ｂ側鎖に対するオルト位に置換基を有さない］ で示される複素環式化合物またはその医薬上許容される
酸付加塩。 - 【請求項２】Ｎ−（１−アザビシクロ［2.2.2］オクタ
ン−３−イル）−Ｎ′−（3,5−ジクロロフェニル）尿
素またはその医薬上許容される塩である特許請求の範囲
第（１）項の化合物。 - 【請求項３】Ｎ−［［［１−アザビシクロ［2.2.2］オ
クタン−３−イル）アミノ］カルボニル］−２−メトキ
シベンズアミドまたはその医薬上許容される塩である特
許請求の範囲第（１）項の化合物。
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|---|---|---|---|
| GB8730193 | 1987-12-24 | ||
| GB878730193A GB8730193D0 (en) | 1987-12-24 | 1987-12-24 | Heterocyclic compounds |
| GB8819728 | 1988-08-19 | ||
| GB888819728A GB8819728D0 (en) | 1988-08-19 | 1988-08-19 | Heterocyclic compounds |
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