JP2960141B2 - アロイル尿素 - Google Patents
アロイル尿素Info
- Publication number
- JP2960141B2 JP2960141B2 JP2269294A JP26929490A JP2960141B2 JP 2960141 B2 JP2960141 B2 JP 2960141B2 JP 2269294 A JP2269294 A JP 2269294A JP 26929490 A JP26929490 A JP 26929490A JP 2960141 B2 JP2960141 B2 JP 2960141B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- azabicyclo
- methyl
- endo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Removal Of Specific Substances (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規なアロイル尿素誘導体、それらの製造方
法、それらの使用およびそれらを含有する医薬組成物に
関する。
法、それらの使用およびそれらを含有する医薬組成物に
関する。
（従来の技術） GB2213816Aは、式： Ａ−Ｘ−NHCW−Ｙ−Ｂ （Ｉ） ［式中、Ａは、式： ［自由原子価は、式（ａ）または（ｂ）のいずれかの縮
合環に結合する］ （式中、R1は水素または低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロ（低級）アルキル、ア
ミノ、ニトロ、カルボキシアミド、フェニル（低級）ア
ルキルオキシ（ここに、該フェニル基は、所望により、
１以上の低級アルキル、低級アルキルオキシまたはハロ
ゲン置換基によって置換されていてもよい）、（低級）
アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノまたはアシ
ルアミノから選択される１以上の同一または異なる置換
基;Z1−Z2はCH2−CH、NR2−CH、Ｏ−CH、Ｓ−CH、CH2−
Ｎ、Ｏ−Ｎ、Ｓ−Ｎ、NR2−Ｎ、CH−RN2またはＮ−NR2
（ここに、R2は水素、（低級）アルキルまたはフェニル
もしくはフェニル（低級）アルキルである（ここに、該
フェニル基は、所望により、１以上の低級アルキル、低
級アルキルオキシまたはハロゲン置換基により置換され
ていてもよい）； Z3−Z4はCH＝CH、Ｏ−CH2またはＮ＝CH; Z5は窒素またはCH; Z6は酸素、硫黄またはNHを意味する） で示される芳香族基を示し； Ｘは直接結合またはCO; Ｗは酸素または硫黄； ＹはNHまたは酸素； Ｂは、式： （式中、ｎは２、３または４、およびR3は水素、または
（低級）アルキルを意味する）、または またはそのＮ−オキシド、または （式中、ｍは１、２または３、およびR3は前記と同
じ）、または （式中、ｐは０、１または２を意味する）、または （式中、R4およびR5は、各々、水素または低級アルキル
を意味する） で示される飽和アザ環式環を意味する；ただし、Ｘが直
接結合で、Ａが式（ｃ）または（ｄ）の基で、Ｗが酸素
である場合、その場合、環（ｃ）または（ｄ）は−Ｘ−
NHCW−Ｙ−Ｂ側鎖に対してオルト位に置換基を有さな
い） で示される一連の尿素およびカルバミン酸誘導体および
その対応するチオ類似体を開示している。
合環に結合する］ （式中、R1は水素または低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロ（低級）アルキル、ア
ミノ、ニトロ、カルボキシアミド、フェニル（低級）ア
ルキルオキシ（ここに、該フェニル基は、所望により、
１以上の低級アルキル、低級アルキルオキシまたはハロ
ゲン置換基によって置換されていてもよい）、（低級）
アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノまたはアシ
ルアミノから選択される１以上の同一または異なる置換
基;Z1−Z2はCH2−CH、NR2−CH、Ｏ−CH、Ｓ−CH、CH2−
Ｎ、Ｏ−Ｎ、Ｓ−Ｎ、NR2−Ｎ、CH−RN2またはＮ−NR2
（ここに、R2は水素、（低級）アルキルまたはフェニル
もしくはフェニル（低級）アルキルである（ここに、該
フェニル基は、所望により、１以上の低級アルキル、低
級アルキルオキシまたはハロゲン置換基により置換され
ていてもよい）； Z3−Z4はCH＝CH、Ｏ−CH2またはＮ＝CH; Z5は窒素またはCH; Z6は酸素、硫黄またはNHを意味する） で示される芳香族基を示し； Ｘは直接結合またはCO; Ｗは酸素または硫黄； ＹはNHまたは酸素； Ｂは、式： （式中、ｎは２、３または４、およびR3は水素、または
（低級）アルキルを意味する）、または またはそのＮ−オキシド、または （式中、ｍは１、２または３、およびR3は前記と同
じ）、または （式中、ｐは０、１または２を意味する）、または （式中、R4およびR5は、各々、水素または低級アルキル
を意味する） で示される飽和アザ環式環を意味する；ただし、Ｘが直
接結合で、Ａが式（ｃ）または（ｄ）の基で、Ｗが酸素
である場合、その場合、環（ｃ）または（ｄ）は−Ｘ−
NHCW−Ｙ−Ｂ側鎖に対してオルト位に置換基を有さな
い） で示される一連の尿素およびカルバミン酸誘導体および
その対応するチオ類似体を開示している。
GB2213816Aに開示されている化合物は、薬理活性を有
すると述べられている。特に、該化合物は、温血動物に
おける５−HT3受容体を拮抗し、したがって５−HT3受容
体の拮抗作用が望ましい症状にて価値があると述べられ
ている。５−HT3−拮抗剤の特定の用途は不安緩解剖と
してである。
すると述べられている。特に、該化合物は、温血動物に
おける５−HT3受容体を拮抗し、したがって５−HT3受容
体の拮抗作用が望ましい症状にて価値があると述べられ
ている。５−HT3−拮抗剤の特定の用途は不安緩解剖と
してである。
（発明の開示） 今回、前記一般式の中に含まれるが、GB2213816A中に
明確に開示されていない特定の化合物およびその医薬上
許容される酸付加塩が、標準的薬理試験方法によって試
験した場合に極めて強力な５−HT3拮抗作用活性を有
し、また潜在性（potential）不安緩解作用活性の試験
にて非常に強力であることが見いだされた。したがっ
て、本発明は、新規な化合物、（エンド）−Ｎ−
［［（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ
ン−３−イル）アミノ］カルボニル］−２−（シクロプ
ロピルメトキシ）ベンズアミドおよびその医薬上許容さ
れる酸付加塩を提供する。該遊離塩基は、式： で示される。
明確に開示されていない特定の化合物およびその医薬上
許容される酸付加塩が、標準的薬理試験方法によって試
験した場合に極めて強力な５−HT3拮抗作用活性を有
し、また潜在性（potential）不安緩解作用活性の試験
にて非常に強力であることが見いだされた。したがっ
て、本発明は、新規な化合物、（エンド）−Ｎ−
［［（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ
ン−３−イル）アミノ］カルボニル］−２−（シクロプ
ロピルメトキシ）ベンズアミドおよびその医薬上許容さ
れる酸付加塩を提供する。該遊離塩基は、式： で示される。
本発明の化合物は、意外にも、GB2213816Aに開示され
ている一群の式（Ｉ）の化合物の他の構成員よりも、薬
理試験方法において、５−HT3−拮抗剤として、特に潜
在性不安緩解剤として強力であることが判明した。
ている一群の式（Ｉ）の化合物の他の構成員よりも、薬
理試験方法において、５−HT3−拮抗剤として、特に潜
在性不安緩解剤として強力であることが判明した。
本発明の化合物およびGB2213816Aに開示されている化
合物を、以下の操作によりラットの迷走神経における５
−HT3拮抗作用活性について試験する： 該方法は、アイランドおよびタイアース（Irelandお
よびTyers）のよって、ブリティッシュ・ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー（Br.J.Pharmac.）に記載され
ている方法と同様であり、in vitroにおける迷走神経を
脱分極する５−HTの能力に依存している。
合物を、以下の操作によりラットの迷走神経における５
−HT3拮抗作用活性について試験する： 該方法は、アイランドおよびタイアース（Irelandお
よびTyers）のよって、ブリティッシュ・ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー（Br.J.Pharmac.）に記載され
ている方法と同様であり、in vitroにおける迷走神経を
脱分極する５−HTの能力に依存している。
スプラギュー・ダウレイ（Sprague−Dawley）ラット
からの迷走神経セグメントをパースペクス・チャンバー
（perspex chamber）中に置き、クレーブス溶液（Krebs
solution）で潅流した。該神経セグメントの両末端に
位置した電極を用い、種々の濃度の５−HTを該神経セグ
メントの１末端に加えて生じる電位差を記録した。試験
物質を含有するクレーブス溶液で該神経セグメントを平
衡にする前および後に、このように５−HTに対する濃度
−応答曲線を得た。これらの結果についてシルド（Schi
ld）分析を行ない、pA2値として表される拮抗剤効能度
を得た。
からの迷走神経セグメントをパースペクス・チャンバー
（perspex chamber）中に置き、クレーブス溶液（Krebs
solution）で潅流した。該神経セグメントの両末端に
位置した電極を用い、種々の濃度の５−HTを該神経セグ
メントの１末端に加えて生じる電位差を記録した。試験
物質を含有するクレーブス溶液で該神経セグメントを平
衡にする前および後に、このように５−HTに対する濃度
−応答曲線を得た。これらの結果についてシルド（Schi
ld）分析を行ない、pA2値として表される拮抗剤効能度
を得た。
結果を以下の表に示す： 該表は、特に、その結果がlogスケールにて表されて
いるため、本発明の化合物が他の化合物よりも強力であ
ることを示す。
いるため、本発明の化合物が他の化合物よりも強力であ
ることを示す。
本発明の化合物および前記の５−HT3−拮抗剤試験操
作にて高pA2値を有するGB2213816Aに開示されている代
表的ないくらかの化合物を、ビー・コスタールら、ニュ
ーロファーマコロジー（B.Costall et al.,Neuropharma
cology）,1987,26,195〜200およびジェイ・エヌ・クラ
ウリーら、ファーマコロジー・バイオケミストリー・ア
ンド・ビヘイバー（J.N.Crawley et al.,Pharmac.Bioch
em.Behav.）,1980,13,167〜170の操作に基づき、２区画
の明／暗ボックスにおけるマウスの診査活性を測定する
試験操作により潜在性不安緩解作用活性について試験し
た。該試験は、数群のマウスを、その３分の１を黒く塗
装し、くすんだ赤色光下に照明し、かつ白く塗装し、明
るく照明したそのボックスの残部から仕切られている上
部開放ボックス中に入れて観察することを包含する。２
つのセクションの間の出入りは、仕切りの中央における
開口部を介して行う。数群のマウスをビヒクルまたは試
験化合物で処理し、各セクションにおけるマウスにより
なされる診査リアーリング（exploratory rearing）の
総数およびマウスが各セクションのフロアー上にマーク
したラインを交差する回数を包含する、動物の種々の行
動パラメーターを測定する。各処理群について、該ボッ
クスの各セクションにおけるライン交差およびリアーの
平均数を算定した。薬剤処理群とビヒクル処理対照の間
の差異を、スチューデント不対ｔ−試験を用いて比較す
る。標準的不安緩解剤は、明セクションにおける運動お
よびリアーリングを有意に増加させる。試験化合物が同
様の一連の変化を誘発し、特に、ボックスの明セクショ
ンにてリアーリング活性を有意に（ｐ＜0.05）増加させ
る場合、該化合物は活性であると考えられる。
作にて高pA2値を有するGB2213816Aに開示されている代
表的ないくらかの化合物を、ビー・コスタールら、ニュ
ーロファーマコロジー（B.Costall et al.,Neuropharma
cology）,1987,26,195〜200およびジェイ・エヌ・クラ
ウリーら、ファーマコロジー・バイオケミストリー・ア
ンド・ビヘイバー（J.N.Crawley et al.,Pharmac.Bioch
em.Behav.）,1980,13,167〜170の操作に基づき、２区画
の明／暗ボックスにおけるマウスの診査活性を測定する
試験操作により潜在性不安緩解作用活性について試験し
た。該試験は、数群のマウスを、その３分の１を黒く塗
装し、くすんだ赤色光下に照明し、かつ白く塗装し、明
るく照明したそのボックスの残部から仕切られている上
部開放ボックス中に入れて観察することを包含する。２
つのセクションの間の出入りは、仕切りの中央における
開口部を介して行う。数群のマウスをビヒクルまたは試
験化合物で処理し、各セクションにおけるマウスにより
なされる診査リアーリング（exploratory rearing）の
総数およびマウスが各セクションのフロアー上にマーク
したラインを交差する回数を包含する、動物の種々の行
動パラメーターを測定する。各処理群について、該ボッ
クスの各セクションにおけるライン交差およびリアーの
平均数を算定した。薬剤処理群とビヒクル処理対照の間
の差異を、スチューデント不対ｔ−試験を用いて比較す
る。標準的不安緩解剤は、明セクションにおける運動お
よびリアーリングを有意に増加させる。試験化合物が同
様の一連の変化を誘発し、特に、ボックスの明セクショ
ンにてリアーリング活性を有意に（ｐ＜0.05）増加させ
る場合、該化合物は活性であると考えられる。
最小有効用量（MED）（mg/kg）を以下の表Ｂにて示
す： 本発明の化合物は、明らかに、該表における他の化合
物よりも強力である。
す： 本発明の化合物は、明らかに、該表における他の化合
物よりも強力である。
本発明の化合物は、２−シクロプロピルメトキシベン
ゾイルイソシアネートを（エンド）−８−メチル−８−
アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−アミン［すなわ
ち、３−アミノトロパン（３−amino−tropane］と反応
させることによって製造することができる。該反応は、
例えば、有機溶媒中、室温にて実施してもよい。２−シ
クロプロピルメトキシ出発物質は、当該分野における公
知方法により、例えば、以下の反応式に示されている経
路によって製造してもよい： 本発明の化合物を製造する別法は、２−シクロプロピ
ルメトキシベンゾイル尿素を（エンド）−８−メチル−
８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−アミンと反
応させることからなる。好ましくは、該反応は、不活性
有機溶媒、例えば、トルエン、ピリジン、キシレン、ク
ロロベンゼン、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン
中、反応物を、例えば、還流温度にて加熱することによ
って行なう。出発物質は、当該分野における公知方法に
より、例えば、以下の反応式に示されている経路によっ
て製造してもよい： 本発明の化合物を製造するさらなる方法は、２−（シ
クロプロピルメトキシ）ベンズアミドを（エンド）−８
−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−
イソシアネートと反応させることからなる。該イソシア
ネートは、例えば、（エンド）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ［3.2.1］オクタン−３−アミンをホスゲンと
反応させることによって製造することができる。しかし
ながら、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、２−
（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミドを（エンド）
−３−トリクロロアセトアミド−８−メチル−８−アザ
ビシクロ［3.2.1］オクタンと反応させることによっ
て、該イソシアネートを系内にて製造することが好まし
い。該トリクロロアセトアミド出発物質は、例えば、
（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］
オクタン−３−アミンをトリクロロアセチルクロリドま
たはヘキサクロルアセトンと反応させることにより製造
してもよい。
ゾイルイソシアネートを（エンド）−８−メチル−８−
アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−アミン［すなわ
ち、３−アミノトロパン（３−amino−tropane］と反応
させることによって製造することができる。該反応は、
例えば、有機溶媒中、室温にて実施してもよい。２−シ
クロプロピルメトキシ出発物質は、当該分野における公
知方法により、例えば、以下の反応式に示されている経
路によって製造してもよい： 本発明の化合物を製造する別法は、２−シクロプロピ
ルメトキシベンゾイル尿素を（エンド）−８−メチル−
８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−アミンと反
応させることからなる。好ましくは、該反応は、不活性
有機溶媒、例えば、トルエン、ピリジン、キシレン、ク
ロロベンゼン、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン
中、反応物を、例えば、還流温度にて加熱することによ
って行なう。出発物質は、当該分野における公知方法に
より、例えば、以下の反応式に示されている経路によっ
て製造してもよい： 本発明の化合物を製造するさらなる方法は、２−（シ
クロプロピルメトキシ）ベンズアミドを（エンド）−８
−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−
イソシアネートと反応させることからなる。該イソシア
ネートは、例えば、（エンド）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ［3.2.1］オクタン−３−アミンをホスゲンと
反応させることによって製造することができる。しかし
ながら、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、２−
（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミドを（エンド）
−３−トリクロロアセトアミド−８−メチル−８−アザ
ビシクロ［3.2.1］オクタンと反応させることによっ
て、該イソシアネートを系内にて製造することが好まし
い。該トリクロロアセトアミド出発物質は、例えば、
（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］
オクタン−３−アミンをトリクロロアセチルクロリドま
たはヘキサクロルアセトンと反応させることにより製造
してもよい。
本発明の化合物を製造するさらなる方法は、１−
［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.
1］オクタン−３−イル］尿素を、２−（シクロプロピ
ルメトキシ）安息香酸で、または酸ハライド（例えば、
酸塩化物）または無水物のようなそのアシル化誘導体で
アシル化することからなる。
［（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.
1］オクタン−３−イル］尿素を、２−（シクロプロピ
ルメトキシ）安息香酸で、または酸ハライド（例えば、
酸塩化物）または無水物のようなそのアシル化誘導体で
アシル化することからなる。
本発明の化合物を製造するもう一つ別の方法は、（エ
ンド）−Ｎ−［［（８−メチル−８−アザビシクロ［3.
2.1］オクタン−３−イル）アミノ］カルボニル］−２
−ヒドロキシベンズアミドをシクロプロピルメチル化す
ることからなる。該シクロプロピルメチル化は、例え
ば、水酸化カリウムのような塩基の存在下、シクロプロ
ピルメチルハライド（例えば、臭化シクロプロピルメチ
ル）で実施することができる。ヒドロキシ置換ベンズア
ミドは、前記方法と同様の方法にて製造してもよい。
ンド）−Ｎ−［［（８−メチル−８−アザビシクロ［3.
2.1］オクタン−３−イル）アミノ］カルボニル］−２
−ヒドロキシベンズアミドをシクロプロピルメチル化す
ることからなる。該シクロプロピルメチル化は、例え
ば、水酸化カリウムのような塩基の存在下、シクロプロ
ピルメチルハライド（例えば、臭化シクロプロピルメチ
ル）で実施することができる。ヒドロキシ置換ベンズア
ミドは、前記方法と同様の方法にて製造してもよい。
本発明の化合物はまた、シクロプロピルメタノール
を、式： ［式中、Ｘはハロゲン（例えば、フッ素または塩素）の
ような脱離基またはアルキルまたはアリールスルホニル
オキシ基を意味する］ で示される化合物と反応させることにより製造してもよ
い。該反応は、例えば、双極性非プロトン性溶媒中、強
塩基の存在下にて実施してもよい。式（VIII）の出発物
質は、前記方法と同様の方法にて製造してもよい。
を、式： ［式中、Ｘはハロゲン（例えば、フッ素または塩素）の
ような脱離基またはアルキルまたはアリールスルホニル
オキシ基を意味する］ で示される化合物と反応させることにより製造してもよ
い。該反応は、例えば、双極性非プロトン性溶媒中、強
塩基の存在下にて実施してもよい。式（VIII）の出発物
質は、前記方法と同様の方法にて製造してもよい。
本発明の化合物を製造するさらなる方法は、式： で示される化合物をメチル化することからなる。
該メチル化は、例えば、式（IX）の化合物をメチルハ
ライドと反応させることによって行なってもよい。式
（IX）の出発物質は、前記方法と同様の方法にて製造し
てもよく；要すれば、アザビシクロ環のアミノ基を、例
えば、該方法を実施する際にベンジル基によって保護
し、その後、該保護基を除去してもよい。
ライドと反応させることによって行なってもよい。式
（IX）の出発物質は、前記方法と同様の方法にて製造し
てもよく；要すれば、アザビシクロ環のアミノ基を、例
えば、該方法を実施する際にベンジル基によって保護
し、その後、該保護基を除去してもよい。
前記方法において、本発明の化合物が酸付加塩として
得られる場合、遊離塩基は、該酸付加塩の溶液を塩基性
化することにより得ることができる。逆に該方法の生成
物が遊離塩基である場合、酸付加塩、特に、医薬上許容
される酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造する
常法に従って、該遊離塩基を好適な有機溶媒に溶かし、
該溶液を酸と反応させることにより得てもよい。
得られる場合、遊離塩基は、該酸付加塩の溶液を塩基性
化することにより得ることができる。逆に該方法の生成
物が遊離塩基である場合、酸付加塩、特に、医薬上許容
される酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造する
常法に従って、該遊離塩基を好適な有機溶媒に溶かし、
該溶液を酸と反応させることにより得てもよい。
酸付加塩の例は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、
酒石酸、フマール酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュ
ウ酸およびスクシン酸のような無機および有機酸より形
成される塩である。
酒石酸、フマール酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュ
ウ酸およびスクシン酸のような無機および有機酸より形
成される塩である。
本発明は、さらに、哺乳動物の５−HT3受容体を拮抗
する用途としての該化合物を提供する。
する用途としての該化合物を提供する。
５−HT3拮抗剤は、不安症、精神病（例えば、精神分
裂症）、薬剤または他の物質の濫用に対する依存症、認
識的障害（cognitive disorder）のような神経精神医学
障害の治療において；嘔吐および吐気のような胃腸障害
の治療において、および片頭痛の治療において有用とす
ることができる。したがって、本発明は、１以上の前記
治療における用途として、本発明の化合物の使用を提供
する。本発明はまた、有効量の本発明の化合物を、前記
治療を必要とする温血動物に投与することからなる１以
上の前記の治療用方法を提供する。
裂症）、薬剤または他の物質の濫用に対する依存症、認
識的障害（cognitive disorder）のような神経精神医学
障害の治療において；嘔吐および吐気のような胃腸障害
の治療において、および片頭痛の治療において有用とす
ることができる。したがって、本発明は、１以上の前記
治療における用途として、本発明の化合物の使用を提供
する。本発明はまた、有効量の本発明の化合物を、前記
治療を必要とする温血動物に投与することからなる１以
上の前記の治療用方法を提供する。
ある種の前記症状については、該化合物が予防的に、
ならびに急性徴候の緩和に用いうることは明らかであ
る。ここにいう「治療」等とは、かかる予防的治療、な
らびに急性症状の治療を包含することを認識すべきであ
る。
ならびに急性徴候の緩和に用いうることは明らかであ
る。ここにいう「治療」等とは、かかる予防的治療、な
らびに急性症状の治療を包含することを認識すべきであ
る。
本発明の化合物は、特に、不安症の治療に適用され
る。
る。
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物と
医薬上許容される担体を組み合わせてなる医薬組成物を
提供する。医薬組成物を調製するのに、当該分野におい
て知られているいずれの好適な担体も用いることができ
る。かかる組成物において、担体は、一般に、固体もし
くは液体または固体と液体の混合物である。
医薬上許容される担体を組み合わせてなる医薬組成物を
提供する。医薬組成物を調製するのに、当該分野におい
て知られているいずれの好適な担体も用いることができ
る。かかる組成物において、担体は、一般に、固体もし
くは液体または固体と液体の混合物である。
固形組成物は、粉体、顆粒、錠剤、カプセル（例え
ば、ハードおよびソフトゼラチンカプセル）、坐剤およ
びペッサリーを包含する。固体担体は、例えば、フレー
バー剤、潤滑剤、可溶化剤、沈澱防止剤、充填剤、グラ
イダント（glidant）、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩
壊剤としての機能も果たす１以上の物質とすることがで
きる。該担体はまたカプセル化剤とすることができる。
粉体において、該担体は微細化固体であり、微細化した
活性成分と一緒に混合される。錠剤において、活性成分
は、好適な割合にて必要な圧縮性を有する担体と混合さ
れ、所望の形状および大きさに固められる。該粉体およ
び錠剤は、好ましくは、99％まで、例えば、0.03から99
％まで、好ましくは、１〜80％の活性成分を含有する。
好適な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、デ
キストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ
ビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹
脂を包含する。
ば、ハードおよびソフトゼラチンカプセル）、坐剤およ
びペッサリーを包含する。固体担体は、例えば、フレー
バー剤、潤滑剤、可溶化剤、沈澱防止剤、充填剤、グラ
イダント（glidant）、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩
壊剤としての機能も果たす１以上の物質とすることがで
きる。該担体はまたカプセル化剤とすることができる。
粉体において、該担体は微細化固体であり、微細化した
活性成分と一緒に混合される。錠剤において、活性成分
は、好適な割合にて必要な圧縮性を有する担体と混合さ
れ、所望の形状および大きさに固められる。該粉体およ
び錠剤は、好ましくは、99％まで、例えば、0.03から99
％まで、好ましくは、１〜80％の活性成分を含有する。
好適な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、デ
キストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ
ビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹
脂を包含する。
「組成物」なる語は、担体としてカプセル化物質と活
性成分との処方を包含する意図であり、その中で活性成
分（他の担体と共にまたはなしで）が担体により包ま
れ、かくして担体が活性成分と組み合わされているカプ
セルを得る。同様にカシェー剤も含まれる。
性成分との処方を包含する意図であり、その中で活性成
分（他の担体と共にまたはなしで）が担体により包ま
れ、かくして担体が活性成分と組み合わされているカプ
セルを得る。同様にカシェー剤も含まれる。
液体形組成物は、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョ
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を包含す
る。活性成分は、例えば、水、有機溶媒、両者の混合物
または医薬上許容される油または脂肪のような医薬上許
容される液体担体に溶かすかまたは懸濁させることがで
きる。該液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐
剤、甘味剤、フレーバー剤、沈澱防止剤、増粘剤、着色
剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤のような
他の好適な医薬添加剤を含有することができる。経口お
よび非経口投与用の液体担体の好適な例は、水（特に、
前記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましく
は、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有
する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコ
ール、例えば、グリセロールおよびグリコールを包含す
る）およびその誘導体、および油類（例えば、分別ココ
ヤシ油および落生油）を包含する。非経口投与の場合、
該担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプ
ロピルのような油状エステルとすることができる。滅菌
液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形組成物にて用い
られる。
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を包含す
る。活性成分は、例えば、水、有機溶媒、両者の混合物
または医薬上許容される油または脂肪のような医薬上許
容される液体担体に溶かすかまたは懸濁させることがで
きる。該液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐
剤、甘味剤、フレーバー剤、沈澱防止剤、増粘剤、着色
剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤のような
他の好適な医薬添加剤を含有することができる。経口お
よび非経口投与用の液体担体の好適な例は、水（特に、
前記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましく
は、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有
する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコ
ール、例えば、グリセロールおよびグリコールを包含す
る）およびその誘導体、および油類（例えば、分別ココ
ヤシ油および落生油）を包含する。非経口投与の場合、
該担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプ
ロピルのような油状エステルとすることができる。滅菌
液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形組成物にて用い
られる。
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例え
ば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって用いること
ができる。滅菌溶液はまた、静脈内投与することができ
る。該化合物が経口的に活性である場合、液体または固
体組成物のいずれの形態でも投与することができる。
ば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって用いること
ができる。滅菌溶液はまた、静脈内投与することができ
る。該化合物が経口的に活性である場合、液体または固
体組成物のいずれの形態でも投与することができる。
本発明の化合物はまた、鼻経路により投与することが
できる。鼻腔投与用に処方する場合、該組成物は、液体
担体中の本発明の化合物からなっていてもよく；かかる
組成物は、例えば、スプレー形にて、または滴剤として
投与してもよい。液体担体は水（それは、組成物の所望
の等浸透圧および粘度を得るために、さらに成分を含有
していてもよい）であってもよい。該組成物はまた、保
存剤、界面活性剤等のような付加的賦形剤を含有してい
てもよい。該組成物は、該組成物を滴剤としてまたはス
プレーとして投与することができる鼻アプリケーターに
入れてもよい。エアロゾル容器で投与する場合、該組成
物はまた噴射剤を含んでいてもよい。
できる。鼻腔投与用に処方する場合、該組成物は、液体
担体中の本発明の化合物からなっていてもよく；かかる
組成物は、例えば、スプレー形にて、または滴剤として
投与してもよい。液体担体は水（それは、組成物の所望
の等浸透圧および粘度を得るために、さらに成分を含有
していてもよい）であってもよい。該組成物はまた、保
存剤、界面活性剤等のような付加的賦形剤を含有してい
てもよい。該組成物は、該組成物を滴剤としてまたはス
プレーとして投与することができる鼻アプリケーターに
入れてもよい。エアロゾル容器で投与する場合、該組成
物はまた噴射剤を含んでいてもよい。
吐気または嘔吐の治療および／または予防用の医薬組
成物は、本発明の化合物に加えてシクロオキシゲナーゼ
抑制剤を含有していてもよい。該シクロオキシゲナーゼ
抑制剤の例は、全身性NSAID's、例えば、インドメタシ
ン（indomethacin）、ピロキシカム（piroxicam）を包
含する。
成物は、本発明の化合物に加えてシクロオキシゲナーゼ
抑制剤を含有していてもよい。該シクロオキシゲナーゼ
抑制剤の例は、全身性NSAID's、例えば、インドメタシ
ン（indomethacin）、ピロキシカム（piroxicam）を包
含する。
本発明の化合物の制吐作用特性は、特に、癌化学療法
剤および照射療法と組み合わせて、嘔吐および吐気の治
療にて有利である。したがって、該化合物は化学療法例
（シスプラチン（cisplatin）ドキソルビシン（doxorub
icin）およびシクロホスファミド（cyclophosphamide）
のような細胞毒性または細胞増殖抑制性剤）ならびに照
射法による癌の治療において有用である。したがって、
本発明はまた、癌化学療法剤および本発明の化合物を含
有する。癌治療における同時、分離または連続使用用の
結合調製物としての生成物を提供する。
剤および照射療法と組み合わせて、嘔吐および吐気の治
療にて有利である。したがって、該化合物は化学療法例
（シスプラチン（cisplatin）ドキソルビシン（doxorub
icin）およびシクロホスファミド（cyclophosphamide）
のような細胞毒性または細胞増殖抑制性剤）ならびに照
射法による癌の治療において有用である。したがって、
本発明はまた、癌化学療法剤および本発明の化合物を含
有する。癌治療における同時、分離または連続使用用の
結合調製物としての生成物を提供する。
好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプ
セルのような単位投与形である。かかる形態において、
組成物は適当量の活性成分を含有する単位投与量に細分
割され、該単位投与形は、包装された組成物、例えば、
包装パウダー、バイアル、アンプル、予め充填されたシ
リンジまたは液体を含有するサシェー剤とすることがで
きる。単位投与形は、例えば、それ自身カプセルまたは
錠剤とすることができ、あるいは適当数のそのような包
装した形態の組成物とすることもできる。
セルのような単位投与形である。かかる形態において、
組成物は適当量の活性成分を含有する単位投与量に細分
割され、該単位投与形は、包装された組成物、例えば、
包装パウダー、バイアル、アンプル、予め充填されたシ
リンジまたは液体を含有するサシェー剤とすることがで
きる。単位投与形は、例えば、それ自身カプセルまたは
錠剤とすることができ、あるいは適当数のそのような包
装した形態の組成物とすることもできる。
組成物の単位投与量中の活性生物の量は、個々の必要
性および活性成分の活性度により、0.5mg以下から750mg
以上に変更または調整してもよい。
性および活性成分の活性度により、0.5mg以下から750mg
以上に変更または調整してもよい。
本発明はまた、該化合物が単位投与形をなし、担体の
存在しない化合物を包含する。
存在しない化合物を包含する。
（実施例） つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明す
る。
る。
実施例１ エンド−Ｎ−［［（８−メチル−８−アザビシクロ［3.
2.1］オクタン−３−イル）アミノ］カルボニル］−２
−シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド 前記の２−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド
17.4g、塩化オキサリル12.1mlおよび1,2−ジクロロエタ
ン190mlを一緒に、80℃にて19時間加熱した。冷却溶液
を減圧下にて油に濃縮し、それをトルエン（２×150m
l）と共に再蒸発させて残りの塩化オキサリルを除去し
た。残りの粗製２−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾ
イルイソシアネートを乾燥THF230mlに溶かした。
2.1］オクタン−３−イル）アミノ］カルボニル］−２
−シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド 前記の２−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド
17.4g、塩化オキサリル12.1mlおよび1,2−ジクロロエタ
ン190mlを一緒に、80℃にて19時間加熱した。冷却溶液
を減圧下にて油に濃縮し、それをトルエン（２×150m
l）と共に再蒸発させて残りの塩化オキサリルを除去し
た。残りの粗製２−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾ
イルイソシアネートを乾燥THF230mlに溶かした。
この溶液220mlを、アルゴン下、カニューレにより、
乾燥THF660ml中のエンド−３−アミノトロパン11.5gの
氷冷溶液に加えた。該混合物を、アルゴン下、一夜にわ
たって室温まで加温し、ついでメタノール100mlでクエ
ンチし、３時間撹拌し、減圧下にて油まで蒸発させた。
乾燥THF660ml中のエンド−３−アミノトロパン11.5gの
氷冷溶液に加えた。該混合物を、アルゴン下、一夜にわ
たって室温まで加温し、ついでメタノール100mlでクエ
ンチし、３時間撹拌し、減圧下にて油まで蒸発させた。
この油を6N塩酸220mlとエーテル（３×100ml）の間に
分配した。該酸の相を水酸化ナトリウムでpH10に塩基性
化し、氷冷し、沈澱した塩基をクロロホルム（５×100m
l）に抽出した。該抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）さ
せ、蒸発させて油を得、それは自発的に結晶化した（2
5.5g、88％）。
分配した。該酸の相を水酸化ナトリウムでpH10に塩基性
化し、氷冷し、沈澱した塩基をクロロホルム（５×100m
l）に抽出した。該抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）さ
せ、蒸発させて油を得、それは自発的に結晶化した（2
5.5g、88％）。
該塩基を、プロパン−２−オール中、1:1のマレイン
酸塩に変え、チャコール処理を行い、この溶媒から２回
結晶化させ、その1:1マレイン酸塩として表記化合物24.
91gを得た。融点162−164℃。
酸塩に変え、チャコール処理を行い、この溶媒から２回
結晶化させ、その1:1マレイン酸塩として表記化合物24.
91gを得た。融点162−164℃。
元素分析:C20H27N3O3・C4H4O4として 計算値（％）:C,60.88;H,6.60; N,8.87 測定値（％）;C,60.91;H,6.66; N,8.83 実施例２ （エンド）−Ｎ−［［（８−メチル−８−アザビシクロ
［3.2.1］オクタン−３−イル）アミノ］カルボニル］
−２−シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド （ａ）（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシク
ロ［3.2.1］オクタン−３−イル）−2,2,2−トリクロロ
アセトアミド塩酸塩 クロロホルム25ml中、エンド−３−アミノ−８−メチ
ル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン7.0g（50ミリ
モル）を、クロロホルム35ml中のヘキサクロロアセトン
15.885g（60ミリモル）と反応させた。該混合物を5.5時
間加熱還流した。さらにヘキサクロロアセトン3.5g（1
3.2ミリモル）を加え、該混合物を再度３時間加熱し
た。冷却後、該反応混合物を濃縮して多くの収量の粗製
表記化合物塩を得た。ついで、残りの油をプロパン−２
−オールで50mlに希釈し、過剰のエーテル性塩酸で処理
した。沈澱した粗製塩酸塩をプロパン−２−オール−メ
タノールから、ついで酢酸エチル−メタノールから再結
晶し、ほとんど無色の結晶として表記化合物7.42gを得
た。220℃以上で融解することなく、昇華し分解した。
［3.2.1］オクタン−３−イル）アミノ］カルボニル］
−２−シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド （ａ）（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシク
ロ［3.2.1］オクタン−３−イル）−2,2,2−トリクロロ
アセトアミド塩酸塩 クロロホルム25ml中、エンド−３−アミノ−８−メチ
ル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン7.0g（50ミリ
モル）を、クロロホルム35ml中のヘキサクロロアセトン
15.885g（60ミリモル）と反応させた。該混合物を5.5時
間加熱還流した。さらにヘキサクロロアセトン3.5g（1
3.2ミリモル）を加え、該混合物を再度３時間加熱し
た。冷却後、該反応混合物を濃縮して多くの収量の粗製
表記化合物塩を得た。ついで、残りの油をプロパン−２
−オールで50mlに希釈し、過剰のエーテル性塩酸で処理
した。沈澱した粗製塩酸塩をプロパン−２−オール−メ
タノールから、ついで酢酸エチル−メタノールから再結
晶し、ほとんど無色の結晶として表記化合物7.42gを得
た。220℃以上で融解することなく、昇華し分解した。
（ｂ）（エンド）−Ｎ−［［（８−メチル−８−アザビ
シクロ［3.2.1］オクタン−３−イル）アミノ］カルボ
ニル］−２−シクロプロピル）メトキシベンズアミド DMSO10ml中のエンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ［3.2.1］オクタン−３−イル）−2,2,2−トリク
ロロアセトアミド塩基2.745g（9.6ミリモル）を、アル
ゴン下、粉末状水酸化ナトリウム1.4g（35ミリモル）お
よび２−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド1.91
g（10ミリモル）の混合物に加えた。ついで、該混合物
を80℃にて0.5時間加熱した。冷却混合物を水50ml中に
注ぎ、濃塩酸でpH1に酸性化した。該混合物をエーテル
（４×25ml）で抽出し、ついで該酸の相を2N水酸化ナト
リウムでpH10に塩基性化した。沈澱した油をクロロホル
ム（４×25ml）に抽出した。合した抽出液を飽和ブライ
ン20mlおよび2N水酸化ナトリウム溶液5mlの混合物で洗
浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧下にて蒸発さ
せた。残りの油を放置して結晶化させ、アセトニトリル
から再結晶して、淡黄褐色結晶として表記化合物1.535g
を得た。融点153〜６℃。
シクロ［3.2.1］オクタン−３−イル）アミノ］カルボ
ニル］−２−シクロプロピル）メトキシベンズアミド DMSO10ml中のエンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ［3.2.1］オクタン−３−イル）−2,2,2−トリク
ロロアセトアミド塩基2.745g（9.6ミリモル）を、アル
ゴン下、粉末状水酸化ナトリウム1.4g（35ミリモル）お
よび２−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド1.91
g（10ミリモル）の混合物に加えた。ついで、該混合物
を80℃にて0.5時間加熱した。冷却混合物を水50ml中に
注ぎ、濃塩酸でpH1に酸性化した。該混合物をエーテル
（４×25ml）で抽出し、ついで該酸の相を2N水酸化ナト
リウムでpH10に塩基性化した。沈澱した油をクロロホル
ム（４×25ml）に抽出した。合した抽出液を飽和ブライ
ン20mlおよび2N水酸化ナトリウム溶液5mlの混合物で洗
浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、減圧下にて蒸発さ
せた。残りの油を放置して結晶化させ、アセトニトリル
から再結晶して、淡黄褐色結晶として表記化合物1.535g
を得た。融点153〜６℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャネット・クリスティン・ホワイト イギリス国イングランド、バークシャ ー、ウォーキンガム、スターリング・ク ロース 22番 (72)発明者 ジェラルド・ブラッドレイ イギリス国イングランド、サリー、ウェ イブリッジ、ニュー・ホウ、バイフリー ト・ロード49番 (56)参考文献 特開 平１−203365（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 487/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】（エンド）−Ｎ−［［（８−メチル−８−
アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−イル）アミノ］
カルボニル］−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンズ
アミドまたはその医薬上許容される酸付加塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898922622A GB8922622D0 (en) | 1989-10-07 | 1989-10-07 | Aroylureas |
| GB8922622.9 | 1989-10-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03133986A JPH03133986A (ja) | 1991-06-07 |
| JP2960141B2 true JP2960141B2 (ja) | 1999-10-06 |
Family
ID=10664224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2269294A Expired - Lifetime JP2960141B2 (ja) | 1989-10-07 | 1990-10-05 | アロイル尿素 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0422846B1 (ja) |
| JP (1) | JP2960141B2 (ja) |
| KR (1) | KR100196263B1 (ja) |
| CN (1) | CN1042534C (ja) |
| AT (1) | ATE101607T1 (ja) |
| AU (1) | AU634584B2 (ja) |
| CA (1) | CA2027041C (ja) |
| CZ (1) | CZ280228B6 (ja) |
| DE (1) | DE69006675T2 (ja) |
| DK (1) | DK0422846T3 (ja) |
| ES (1) | ES2062398T3 (ja) |
| FI (1) | FI96419C (ja) |
| GB (2) | GB8922622D0 (ja) |
| HU (1) | HU204821B (ja) |
| IE (1) | IE64043B1 (ja) |
| IL (1) | IL95892A (ja) |
| MX (1) | MX22719A (ja) |
| NZ (1) | NZ235583A (ja) |
| PT (1) | PT95490B (ja) |
| RU (2) | RU1817778C (ja) |
| SK (1) | SK279469B6 (ja) |
| ZA (1) | ZA907993B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8922622D0 (en) * | 1989-10-07 | 1989-11-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Aroylureas |
| GB9106571D0 (en) * | 1991-03-27 | 1991-05-15 | Erba Carlo Spa | Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation |
| GB2269747B (en) * | 1992-08-19 | 1996-06-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Aroyl-ureas as pharmaceuticals, particularly 5-ht3 antagonists |
| GB9217629D0 (en) * | 1992-08-19 | 1992-09-30 | Wyeth John & Brother Ltd | Aroylureas |
| GB9314174D0 (en) * | 1993-07-08 | 1993-08-18 | American Home Prod | 5-ht3-antagonists |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU611976B2 (en) * | 1987-12-24 | 1991-06-27 | John Wyeth & Brother Limited | Aroyl urea and carbamic acid derivatives of azabicyclo compounds |
| DK443489D0 (da) * | 1989-09-08 | 1989-09-08 | Ferrosan As | Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| GB8922622D0 (en) * | 1989-10-07 | 1989-11-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Aroylureas |
-
1989
- 1989-10-07 GB GB898922622A patent/GB8922622D0/en active Pending
-
1990
- 1990-10-02 PT PT95490A patent/PT95490B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-10-03 SK SK4808-90A patent/SK279469B6/sk unknown
- 1990-10-03 CZ CS904808A patent/CZ280228B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-10-03 IL IL9589290A patent/IL95892A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-04 AU AU63749/90A patent/AU634584B2/en not_active Ceased
- 1990-10-05 ES ES90310933T patent/ES2062398T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-05 DK DK90310933.8T patent/DK0422846T3/da active
- 1990-10-05 NZ NZ235583A patent/NZ235583A/en unknown
- 1990-10-05 AT AT90310933T patent/ATE101607T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-05 EP EP90310933A patent/EP0422846B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-05 HU HU906355A patent/HU204821B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-10-05 RU SU904831445A patent/RU1817778C/ru active
- 1990-10-05 MX MX2271990A patent/MX22719A/es unknown
- 1990-10-05 GB GB9021695A patent/GB2236528B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-05 FI FI904912A patent/FI96419C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-10-05 ZA ZA907993A patent/ZA907993B/xx unknown
- 1990-10-05 IE IE358390A patent/IE64043B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-05 CA CA002027041A patent/CA2027041C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-05 JP JP2269294A patent/JP2960141B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-05 DE DE69006675T patent/DE69006675T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-06 CN CN90108269A patent/CN1042534C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-06 KR KR1019900015959A patent/KR100196263B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-28 RU SU925010951A patent/RU2036923C1/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4983600A (en) | Heterocyclic compounds useful as 5-HT3 antagonists | |
| KR0154316B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물 | |
| EP0560604B1 (en) | Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives as 5-HT3 antagonists | |
| KR20010013103A (ko) | 에르고린 유도체 및 소마토스타틴 수용체 길항제로서의그의 용도 | |
| JPH01258674A (ja) | イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体 | |
| JPH08502283A (ja) | ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用の縮合環系ｎ−アルキルピペリジニル−４−メチルカルボン酸エステル／アミド | |
| JPH07504428A (ja) | 医薬として有用な窒素含有複素環化合物 | |
| JP2960141B2 (ja) | アロイル尿素 | |
| JPH04295476A (ja) | ジヒドロベンゾフランカルボキサミド及びその製造方法 | |
| RU2047614C1 (ru) | Гетероциклические соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, или n-оксид гетероциклического соединения, или его аддитивная соль кислоты | |
| US5436251A (en) | Treatment of anxiety and gastrointestinal disorders with azabicyclo carbonyl-2-(cyclopropylmethyloxy)benzamide | |
| US5225419A (en) | Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof | |
| GB2269747A (en) | A pharmaceutical aroyl-urea | |
| HU217427B (hu) | Heterociklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás előállításukra | |
| IL97754A (en) | Heterocyclic compounds, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| CZ281898B6 (cs) | Heterocyklické sloučeniny | |
| HU211821A9 (hu) | Heterociklusos vegyületek |