HU204821B

HU204821B - Process for producing endo-n-braces open brackets open (8-methyl-8-azabicyclo/3,2,1/octan-3/yl)-amino brackets closed -carbonyl braces closed-2-(cyclopropylmethoxy)-benzamide, its salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Info

Publication number: HU204821B
Application number: HU906355A
Authority: HU
Inventors: Terence James Ward; Janet Christine White; Gerald Bradley
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1989-10-07
Filing date: 1990-10-05
Publication date: 1992-02-28
Also published as: JPH03133986A; DE69006675T2; PT95490B; GB2236528B; EP0422846A2; HUT55391A; HU906355D0; KR100196263B1; CZ280228B6; GB8922622D0; IL95892A; CA2027041C; EP0422846B1; DE69006675D1; IL95892A0; FI96419B; PT95490A; CZ480890A3; RU2036923C1; FI96419C

Description

A találmány tárgya eljárás e«do-N-[[(8-metii-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)amino]-karbonil]-2-(ciklopr opil-metoxi)benzamíd,. sói és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A22138I6A.számúnagy-hritanniai szabadalmileírásból ismeretesek a (l) általános képletű karbamidés karbaminsavszármazékok, valamint a megfelelő tio-analógok.

A (I) általános képletben

A jelentése a), b), c) vagy d) általános képletű csoport, az a), illetve b) csoport esetén a szabad vegyüértékbármelykondenzáltgyűrűhözkapcsolódhat,

Rj jelentése hidrogénatom, vagy egy vagy több, azonos vagy különböző szubsztituens a következőkközül: rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, hidroxiícsoport, halogénatom, halogén-(rövidszénláncú)-alkoxicsoport, (amelyben a fenilcsoport adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkilcsoporttal,rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesítvelehet), rövidszénláncú alkiíamino-, di(rövidszénláncú)-alkil-amino- vagy acilamino-csoport,

Z^x-Z² jelentése -CH₂, -CH-, -NR², -CH-, -O-CH, S-CH-, -CHo-Ν-, -Ο-N-, S-N-, -NR²-N, -CH-NR²vagy -N-NR²-csopor t, ahol

R² jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, vagy fenilcsoport, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, ahol a fenilcsoportok adott esetben egy vagy több rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesítve lehetnek,

Z³-Z⁴ jelentése -CH-CH-, -O-CHC₂- vagy N-CH-csoport,

Z⁵ jelentésenitrogénatom vagy -CH-csoport,

Z⁶ jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH-csoport,

X jelentése vegyértékkötés vagy -CO-csoport,

W jelentése oxigénatom vagy kénatom,

Y jelentése -NH-csoport vagy oxigénatom,

B jelentése egy (Π) általános képletű telített azaciklusos gyűrűs csoport, amelyben n értéke 2 vagy 4, és

R³ jelentése hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, vagy egy (Dl) képletű csoport vagy N-oxidja, vagy egy (IV) általános képletű csoport, ahol m értéke l,2vagy 3, és

R³ jelentése a fenti, vagy egy (V) általános képletű csoport, ahol p értéke 0,1 vagy 2, vagy egy (VI) általános képletű csoport, ahol R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy amikor X jelentése vegyértékkötés, A jelentése c) vagy d) általános képletű csoport, és W jelentése oxigénatom, akkor a c) vagy d) általános képletű csoport tartalmaz azX-NHCW-Y-B oldallánchoz képest ortohelyzetű szubsztítuenst.

Á 2213816A. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírják ezen vegyületek gyógyászati hatását. Ismertetik, hogy a vegyületek 5-HT₃ receptorok antagonistái melegvérű állatokban, és ezért alkalmasak olyan állapotok kezelésére, amelyekben az 5-HT₃antagonizmusa kívánatos. Az 5-HT₃ antagonisták egyik alkalmazási területe a nyugtatóként való fel10 használás.

Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy egy bizonyos vegyület, amely a fenti általános képlet alá esik, azonban amelyet a 2213816A. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban konkrétan nem írnak le, 15 valamint gyógyászatílag alkalmazható savaddíciós sói, különösen nagy 5-HT₃ antagonista hatást mutatnak az ismert farmakológiai vizsgálati eljárásokkal meghatározva, és ugyancsak nagyon hatékonyak a potenciális nyugtató hatás megállapítására szolgáló vizs20 gálát szerint.

A találmány tárgya tehát eljárás endo-N-[[(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)-amino]-karbonil]2-(cikIopropil-metoxi)-benzamid és gyógyászatílag alkalmas savaddíciós sói előállítására. A vegyületekúj 25 vegyületek.

A szabad bázist a (VH) képlettel írhatjuk le.

Azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek meglepő módon hatékonyabb 5-HT₃ antagonisták, és különösen hatékonyabb potenciális nyugta30 tók a farmakológiai vizsgálati eljárások szerint, mint a (I) általános képlet alá tartozó a 2213816A. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett többi vegyület.

A találmány szerint előállított vegyületek és a 35 2213816A. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek 5-HT₃ antagonista hatását patkány bolygóidegekre a következő eljárással vizsgáltuk:

Az eljárás hasonló az Ireland and Tyers, BrJJPharmac., 1987,90,229-238. irodalmi helyen ismertetett 40 eljáráshoz, függ az 5-HT képességtől a bolygóideg depolarízálására in vitro.

A Sprague-Dawley patkányok bolygóidegébői vett szegmenseket plexi üveg edénybe helyezzük és Krebsféle oldattal borítjuk be. Az idegszegmens egyik végé45 hez különböző koncentrációban 5-HT-t adagolunk, és az idegszegmens egyik végéhez helyezett elektróda se. gítségével regisztráljuk a potenciál-különbséget. Felvesszük így a görbét a koncentráció függvényében, majd az idegszegmenset a vizsgálandó vegyületet tar50 talmazó Krebs-oldattal kezeljük, és ismert felvesszük a görbét a koncentráció függvényében. A kapott eredményeket Schild-analízisnek vetjük alá, és így megkapjuk az antagonista hatás mértékét pA₂ értékben kifejezve. A kapott eredményeket a A táblázatban tüntetjük fel.

HU 204821 Β

A táblázat

Vegyület pA₂ a találmány szerint előállított vegyület 8,8

A GB 2213816A-ban leírt vegyületek Példaszám: 1. 8,5

2. < 6,5

5. 8,0

7. 7,9

12. 8,5

13. 7,4

14. < 6,5

15. < 6,5

16. < 6,5

17. < 6,5

18. < 6,5

19. 6,9

20. < 6,5

21.. 8,35

22. 8,7

23. 7,8

24. < 6,5

25. 8,6

26. 6,6

27. 8,1

28. 7,35

29. 8,15

30. 7,6

A táblázatban látható, hogy a találmány szerint előállított vegyület hatékonyabb, mint a többi vegyületek, különösképpen ha figyelembe vesszük, hogy az eredmények logaritmikus skálán vannak kifejezve.

A találmány szerint előállított vegyületet és számos a2213816Aszámú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett olyan vegyületet, amelyek nagy pA₂értéket mutattak az 5-HT₃ antagonizmust vizsgáló eljárásban, megvizsgáltunk potenciális szorongásoldó hatás szempontjából. Az eljárásnál egereknél mértük a potenciális hatást egy két kamrából álló dobozban, amelyek közül az egyik világos, a másik sötét, aB Costall et al, Neuropharmacology, 1987,26,195-200 és J.N.Crawley et al, Pharmac. Biochem. Behav., 1980, 13,167-170 irodalmi helyen ismertetett eljárás alapján. A vizsgálatot úgy végezzük, hogy az egércsoportokat egy nyílással ellátott fedett dobozba helyezzük, amelynek egyik harmada feketére van festve, és vörös fénnyel van megvilágítva, és el van választva a doboz többi részétől, amely fehérre van festve és fényesen meg van világítva. A két rész közötti átjárást az elválasztó közepére készített nyílás biztosítja. Az egércsoportokat vívőanyaggal vagy vizsgálandó vegyülettel kezeljük, és mérjük az állatok különböző viselkedési paramétereit, többek között az egyes szekciókban azt, hogy az egerek hányszor ágaskodnak fel, és hányszor lépik át az egyes szekciók alján jelzett vonalakat. A különbözően kezelt csoportok esetén kiszámítjuk a vonalkereszteződés és felágaskodás átlagos számát a doboz egyes szekcióiban. A hatóanyaggal kezelt és a csak vívőanyaggal kezelt csoportok közötti különbséget aStudent-féle páratlan t-teszt segítségével hasonlítjuk össze. Az ismert szorongásgátlő anyagok jelentősen növelik a helyzetváltoztatást és az ágaskodást a világos szekcióban. A vizsgált vegyületeket akkor tekintjük hatékonynak, ha hasonló vátlozást idéznek elő, különösen, ha szignifikáns (p,5) növekedést váltanak ki az ágaskodó hatásban a doboz világos szekciójában. A minimális hatékony dózist (MED) mg/kg-ban adjuk meg a B táblázatban.

B táblázat

Vegyület	MED, mg/kg s.c. p.o.
A találmány szerint
előállított vegyület	0,01	0,1
A GB 2213816A-ban ismerte-
tett vegyületek
Példaszám 1.	0,1
5.	0,1
13.	1
21.	1
22.	1	10
25.	1	10

Látható, hogy a találmány szerint előállított vegyület lényegesen hatékonyabb, mint a táblázatban szereplő többi vegyület.

A találmány szerint a kívánt vegyületet előállíthatjuk úgy, hogy 2-cíklopropil-metoxi-benzoil-izocianátot ettúfo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-aminnal reagáltatunk (vegyis 3-aminotropánnal). A reakciót elvégezhetjük például szobahőmérsékleten szerves oldószerben. A kiindulási vegyületként használt 2-ciklopropil-metoxi-származékot ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például az 1. reakcíóvázlat szerint.

A találmány szerint a kívánt vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy 2-ciklopropil-metoxi-benzoilkarbamidot ert6?o-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-aminnal reagáltatunk. A reakciót előnyösen a reagensek melegítésével végezzük, például visszafolyató hűtő alatt inért szerves oldószerben, például toluolban, piridinban, xilolban, klór-benzolban, dimetil-formamidban vagy dioxánban. A kiindulási vegyületet ismert eljárással, például a 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.

A találmány szerint a kívánt vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy 2-(ciklopropil-metoxi)-benzamidot e«Jo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-izocianáttal reagáltatunk. Az izocianátot például úgy állíthatjuk elő, hogy e«tío-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3amint foszgénnel reagáltatunk. Előnyösebb azonban, ha az izocianátot in situ állítjuk elő oly módon, hogy 2-(ciklopropil-metoxi)-benzamidot entíó-3-triklóracetamido-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]-oktánnal reagáltatunk bázis, előnyösen nátrium-hidroxid jelenlétében. A kiindulási vegyületként használt triklór-aeetamid-származékot például úgy állíthatjuk elő, hogy e«Jo-8-metÍl-8-azabicikIo[3.2.1 ]öktán-3-amint triklór-acetil-kloriddal vagy hexaklór-acetonnal reagáltatunk.

Egy további lehetséges út a találmány szerint a kívánt vegyület előállítására, hogy l-[entío-8-metil-8azabiciklo[3.2.1 ]-oktán-3-il-karbamidot 2-cikíopro3

HU 204821 Β pil-metoxi-benzoesawal vagy annak egyreakcióképes származékával acilezünk. Ilyen reakcióképes származék például a savhalogenid, előnyösen a savklorid, vagyazanhidrid.

A találmány szerint a kívánt vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy az endó-N-[[(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)ammo]karbonil]-2-hidroxi-benza midot ciklopropil-metüezzük. A ciklopropil-metilezést elvégezhet jük például egy ciklopropil-metil-halogeniddel, pédlául ciklopropil-metil-amiddal, bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében. A hidroxilcsoporttal helyettesített benzamidot a fentiekben ismertetett eljárással analóg módon állíthatjuk elő.

A kívánt vegyület előállításánál úgy is eljárhatunk, hogy ciklopropü-metanolt egy (VHI) általános képletű vegyűlettel, ahol X jelentése kilépőcsoport, reagáltatunk. X előnyös jelentései közül megemlítjük a halogénatomot, például a fluoratomot vagy klóratomot vagy az alkil- vagy aril-szulf oniloxi-csopor tót. A reakciót erős bázis jelenlétében, például dipoláros aprotikus oldószerben végezhetjük el. A (VIII) általános képletű kiindulási vegyületet a fentiekben ismertetettekkel analóg módon állíthatjuk elő.

A találmány szerint a kívánt vegyületet még úgy is előállíthatjuk, hogy egy (EX) képletű vegyületet metileziínk.’ A metílezést végezhetjük például úgy, hogy egy (EX) képletű vegyületet metil-halogeniddel reagáltatunk. A (EX) képletű kiindulási vegyületet a fentiekkel analóg módon állíthatjuk elő. Kívánt esetben az azabiciklo-gyürű amincsoportját védhetjük, például benzilcsoporttal. Ilyenkor az eljárás végén a védó'csoportot eltávolítjuk.

Amennyiben a fentiekben leírt eljárással a találmány szerint a vegyületet savaddíciós só formájában nyerjük ki, ebből a szabad bázist úgy állíthatjuk elő, hogy a savaddíciós só oldatát Íúgosítjuk. Megfordítva, amennyiben az eljárás terméke a szabad bázis, akkor abból a savaddíciós sót, különösen a gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sót úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázistmegfelelőszervesoldószerbenfeloldjuk, és azoldatotsawal reagáltatjuk ismert eljárásokkal.

Az ilyen savaddíciós sók közül példakéntmegemlítjük aszervetlen vagy szerves savakkal, például kénsavval, sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, borkősavval, fumársawal, maleinsawal, citromsavval, ecetsavval, hangyasavval, metánszulfonsawal, paratoluol-szulfonsawal, oxálsawal vagy borostyánkősavval alkotott sókat.

A találmány szerint előállított vegyületet emlősökben az 5-HT₃ receptorok antagonístájaként lehet felhasználni.

Az 5-HT₃ antagonistákat neuropszichiátriai rendellenességek, például skizofrénia, kábítószer-függőség vagy egyéb függőség esetén kognitív rendellenességek esetén, gasztromtesztinális panaszok, például hányás vagy hányinger, valamint migrén kezelésére lehet felhasználni.

A találmány szerint előállított vegyületet tehát az említett panaszok kezelésére lehet felhasználni. Az említett panaszok kezelését úgy végezzük, hogymelegvérű állatoknak hatékony mennyiségű találmány szerint előállított vegyületet adagolunk A kezelhető panaszokból látható, hogy a találmány szerint előállított vegyületeket mind az akut tünetek 5 csökkentésére, mind megelőzésképpen fel lehet használni. Kezelésen tehát mind megelőző kezelést, mind az akut tünetek kezelését értjük A találmány szerint előállított vegyület különösen jól alkalmazható szorongás kezelésére.

A találmány körébe tartozik a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására szolgáló eljárás is. Az ilyen készítményekben vivőanyagként bármely gyógyszerészeti célra alkalmazható vivőanyag használható. A vivőanyag lehet 15 szilárd vagy folyékony, vagy szilárd és folyékony vivőanyagok keveréke.

A szilárd készítmények közül megemlítjük a porokat, granulátumokat, tablettákat, kapszulákat (kemény és lágy zselatinkapszulákat), kúpokat és pesszá20 riumokat. A szilárd hordozóanyagok közül megemlítjük azokat, amelyek ízesítőanyagként, kenőanyagként, oldódást elősegítő szerként, szuszpendálást elősegítő szerként, töltőanyagként, csúszáselősegítő szerként, préselést elősegítő szerként, kötőanyagként 25 vagy tabletta szétesést elősegítő szerként is hatnak, ugyancsak megemlítjük a kapszulázó anyagokat. A porokban olyan vivőanyagot alkalmazunk, amely finoman eloszolva összekeverhető a finom eloszlású hatóanyaggal. A tablettákban a hatóanyagot olyan hor30 dozóanyaggal keverjük össze megfelelő arányban, amely rendelkezik a kívánt préselési tulajdonságokkal, majd a kívánt alakra és méretre formáljuk a keveréket. A porok és tabletták előnyösen legfeljebb 99 tömeg%, például 0,3-99 tömeg%, előnyösen 1-80 tö35 meg% hatóanyagot tartalmaznak. A szilárd vivőanyagok közül megemlítjük a kalcium-foszfátot, magnézium-sztearátot, talkumot, cukrokat, laktózt, dextrint, keményítőt, zselatint, cellulózt, metilcellulózt, nátrium-karboximetil-cellulózt, polivínil-pirrolidont, ala40 csony olvadáspontú viaszokat és ioncserélő gyantákat. Készítmény kifejezésen értjük a hatóanyagot és egy kapszulázó anyagot, mint vivőanyagot tartalmazó kiszerelt formát, például az olyan kapszulát, amelyben a hatóanyag (egéb hordozóanyagokkal együtt vagy anél45 kül) körbe van véve egy vivőanyaggal.

Folyékony készítmények közül megemlítjük példá. ul az oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat, elixíreket és aeroszol kiszerelésű készítményeket A hatóanyagokat például feloldjuk vagy szuszpendál50 juk egy gyógyászatilag alkalmazható folyékony hordozóanyagban, például vízben, szerves oldószerben, vagy ezek keverékében, vagy gyógyászatilag alkalmazható olajban vagy zsírban. A folyékony vivőanyag tartalmazhat egyéb gyógyszerészeti adalékot, például ol55 dódást elősegítő, emulgeálószert, puffért, konzerválószert, édesítőszert ízesítőszert, szuszpendálást elősegítő szert, sűrítőszert, színezéket, viszkozitást szabályozó szert, stabilizátor vagy ozmózis szabályozót.

A folyékony hordozóanyagok közül orális és parente50 rális adagolás esetén megemlítjük a vizet (amely ada4

HU 204 821 Β lékokat, például cellulóz-származékokat, különösen nátrium-karboximetil-cellulózt tartalmaz), alkoholokat (például egy vagy többértékű alkoholokat, glicerint, glikolokat) és ezek származékait, valamint olajokat (például frakcionált kókuszdióolajat) vagy mogyoróolajat. Parenterális adagoláshoz a hordozóanyag lehet még olajos észter, például etil-oleát vagy izopropilmirisztát. A steril folyékony hordozóanyagokat steril folyékony készítmény formájában alkalmazzuk pareneterális adagoláshoz. A folyékony gyógyászati készítményeket, amelyek steril oldatok vagy szuszpenziók, felhasználhatjuk például intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekciókhoz. A steril oldatokat intravénásán is adagolhatjuk. Amikor a vegyület orálisan hatásos, akkor orálisan akár folyékony akár szilárd formában adagolható.

A találmány szerint előállított vegyűleteket nazálisán is adagolhatjuk, A nazális adagolásra alkalmas készítmények tartalmaznak egy találmány szerint előállított vegyületet egy folyékony hordozóanyagban. Az ilyen készítményeket adagolhatjuk spray vagy csepp formájában. Folyékony hordozóanyagként használhatónk vizet (amely tartalmazhat egyéb komponenseket is a kívánt izotonicitás és viszkozitás biztosítása érdekében). A készítmény tartalmazhat további adalékokat, például konzerválószereket, felületaktív anyagokat vagy hasonlókat is. A készítményt kiszerelhetjük nazális adagoló készülékben, amelynek segítségével a készítmény adagolható cseppként vagy spraykéaLAeroszolos kiszerelés esetén a készítmény hajtógázt is tartalmaz.

Ismeretes, hogy a ciklooxigenáz inhibitorok lényegesen növelik az 5-HT₃ antagonisták hányinger-ellenes hatást.

Hányinger vagy hányás kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmazható gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak ezért egy ciklooxigenáz inhibitort is a találmány szerint előállított vegyületen kívül. Az ilyen ciklooxigenáz inhibitorok közé tartoznak a szisztemikus hatású nem szteroid gyulladásgátlók, például az indometacin vagy a piroxicam. A találmány szerint előállított vegyületek hányást gátló tulajdonságai különösen előnyösek a rákellenes kemoterápiás szerek és sugárzásos kezelés kapcsán felépő hányinger és hányás kezelésére. A vegyületek tehát jól felhasználhatók olyankor, amikor rákot kemoterápiásán (citotoxikus vagy citosztatikus szerekkel, például ciszplasztinnal, doxorubicinnal és ciklofoszfamiddal) vagy besugárzással kezelnek, és ez a kezelés hányingert, hányást okoz. Elő lehet állítani olyan készítményeket, amelyek egy rákellenes kemoterápiás szert és egy találmány szerint előállított vegyületet tartalmaznak kombinált készítmény formájában a rák kezelésnél szimultán, külön vagy időszakos alkalmazásra, ezekkel megszüntethető vagy csökkenthető a kemoterápiás szerek mellékhatása.

A gyógyászati készítmény előnyösen egységnyi adagolási formában, például tabletta vagy kapszula formában szereljük ki. Az ilyen kiszerelési formában a készítmény megfelelő mennyiségű egységnyi adagolásra alkalmas anyagot tartalmaz. Az egységnyi adagolási forma lehet csomagolt készítmény, például por, ampulla, fiola, előretöltött injekcióstű vagy folyadékot tartalmazó zacskó. Az egységnyi adag lehet maga a kapszula vagy a tabletta, vagy lehet megfelelő számú ilyen előrecsomagolt kiszerelési forma.

A hatóanyag mennyisége az egységnyi adagot tartalmazó készítményben 0,5 mg-tól 750 mg-ig változik általában, de ennél kevesebb vagy több is lehet szükség szerint és az adott hatóanyag hatásának függvényében.

A vegyületek egységnyi adagolási formában vivőanyag nélkül is alkalmazhatók. A következőkben találmányunka t példákkal illusztráljuk.

1. példa e«4o-N-[[(8-Metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3il)amino]-karbonil]-2-ciklopropil-metoxi)-benzamid

17,4 g 2-(ciklopropil-metoxi)-benzamidot, 12,1 ml oxalilkloridot és 190 ml 1,2-diklór-etánt 80 °C-on 19 órán keresztül melegítünk. Az oldatot lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk, a kapott olajat kétszer 150 ml toluollal újra desztilláljuk a maradék oxalil-klorid eltávolítása érdekében. A kapott 2-(ciklopropil-metoxi)-benzoil-izocianátot 230 ml vízmentes tetrahidrofurában feloldjuk.

220 ml ilyen oldatot kanül segítségével argongáz atmoszférában hozzáadunk 11,5 g endo-3-aminotropán 660 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített jéghideg oldatához. Az elegyet éjszakán át argóngáz atmoszférában hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni, majd hozzáadunk 100 ml metanolt, 3 órán keresztül keverjük, és vákuumban bepároljuk, 1.

A maradék olajat 200 6 n sósav oldattal és háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A savas fázist nátrium-hidroxid oldattal jeges hűtés közben pH-10 eléréséig lúgosítjuk. A kiváló bázist ötször 100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olaj kikristályosodik.

25,5 g terméket kapunk, kitermelés: 88%.

A kapott bázist 1:1 arányú maleinsawal alkotott sójává alakítjuk propán-2-olos oldatban, majd ebből az oldatból aktívszenes kezeléssel kétszer kikristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 1:1 arányú maleinsavval alkotott addíciós sója formájában kapjuk meg. 24,91 g ilyen terméket kapunk, o.p.: 162-164 °C.

Elemanalízis a C2oH₂7N₃0₃.C₄H₄0₄ összegképlet alapján:

számított: C: 60,91%; H: 6,66%; N: 8,83%; talált: C: 60,88; H: 6,60%; N: 8,87%.

2. példa e«do-N-[[(8-Metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3 il)amino]-karbonil]-2-ciklopropil-metoxi)-benzamid a) lépés e«do-N-(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)2,2,2-triklór-acetamid-hidroklorid

7,0 g (50 mmól) endo-3-amino-8-metil-8-azablciklo[3.2.1]oktán 25 ml kloroformmal készített oldatá5

HU 204821 Β hoz hozzáadjuk 15,885 g (60 mmól) hexaklór-aceton ml kloroformmal készített oldatát. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 5 1/2 órán keresztül melegítjük, majd további 3,5 g (13,2 mmól) hexaklór-acetont adunk hozzá és újabb 3 órán keresztül melegítjük. A 5 reakcióelegyet ezután lehűtjük és besűrítjük. Több adagban válik ki a cím szerinti nyers tennék. A visszamaradó olajat ezután 50 ml-re hígítjuk propán-2-ollal, és feleslegben levő dietil-éterrel készített sósav oldatotadunkhozzá. Anyers termék hidroklorid forrná- 1 ( jáhan kiválik, ezt propán-2-ol/metanol keverékből, majd etil-acetát/metanol keverékből átkristályosítjuk. 7,42 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályok formájában. A termék 220 ’C felett bomlik és szublimál, de nem olvad. 1 í

b) lépés endo-N-[[(8-Metil-8-azabiciklo[3.2.1joktán-3 -il)-amino]-karbonil]-2-ciklopropil-metoxi)-benz amid

2,745 g (9,6 mmól) endo-N-[[(8-metiI-8-azabicik- 20 lo[3.2.1]oktán-3-U)-2,2,2-trikIór-acetamidot bázis formájában 10 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk, és argon atmoszférában hozzáadunk 1,4 (35 mmól) porított nátrium-hidroxid és 1,91 (10 mmól) 2-(ciklopropil-metoxi)-benzamid keverékéhez. A reakcióelegyet 25 80 °C-on fél órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük.

Az elegyet 50 ml vízre ön tjük és tömény sósav oldattal pH=4 eléréséig savanyítjuk. Ezután az elegyet négyszer 25 ml dietil-éterrel extraháljuk, a savas fázist 2 n nátrium-hidroxid oldattal pH=l 0 eléréséig lúgosítjuk. 30 Az így elkülönülő olajat négyszer 25 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 20 ml telített vizes nátrium-klorid oldat és 5 ml 2 n nátrium-hidroxid oldat keverékével mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban 35 bepároljuk. A visszamaradó olaj állás közben kristályosodik, ezt acetonitrilből átkristályosítva 1,535 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna színű kristályokformájában. O.p.: 153-156 ’C.

3. példa enrío-N-[[(8-Metü-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3il)aminoJ-karbonü]-2-cikIopropU-metoxi)-benzamid

1,5 g (5 mmól) enáb-N-[[(8-metiI-8-azabicikIo[3.2.1 Joktán-3-il)-amino]-karboniI]-2-hidroxi-ben 45 zamid etanolos oldatához 0,3 g kálium-hidroxidot, majd 1 g ciklopropil-metil-bromidot adunk és az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt egy órán keresztül forraljuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a maradékot vízzel és kloroformmal extraháljuk. 50 A szerves fázist elválasztjuk, híg kálium-hidroxid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, és így kapjuk meg a cún szerinti vegyületet. O.p..’ 153-155’C.

6. példa e«do-N-[[(8-Metil-8-azabicikIo[3.2.1joktán-3iI)amino]-karboniI]-2-ciklopropil-metoxi)-benzamid

3,05 g (10 mmól) e«río-N-[[(8-metiI-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-ü)amino]-karbonil]-2-fluor-benza mid, 0,72 g ciklopropil-metanol, 1,12 g kálium-tercbutoxid és 25 ml vízmentes dimetil-szulfoxid keverékét argon atmoszférában 80 C-on 5 órán keresztül melegítjük A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk A maradékot 20 ml etanolban feloldjuk és hozzáadunk 0,7 g maleinsavat. A cún szerinti vegyület maleát formájában válik ki. O.p.: 165-166 ’C.

I

7. példa e»río-N-[[(8-Metil-8-azabicikIo[3.2.1]oktán-3iI)amino]-karbonií]-2-ciklopropil-metoxi)-benzamíd

3,25 g (10 mmól) endo-N-[[(8-azabicik lo[3.2.1]oktán-3~il]-amino]-karbonil]-2-ciklopro pil-metil-oxi-benzamid, 2,5 g metil-p-toluol-szulfonát és 2 g diizopropil-etil-amin 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 80 ‘C-on 18 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálőszerként kloroform/metanol keveréket használunk. A cím szerinti bázis olvadáspontja 153-156 ‘C.

Claims

SZABADALMIIGÉNYPONTOK

1. Eljárás e«7o-N-[[(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-il)amino]-karbonil]-2-(cikIopropil-metoxi)ben zamid vagy gyógyászatüag alkalmazható savaddíciós sója előállítására azzal jellemezve, hogy

a) hogy 2-ciklopropil-metoxí-benzoil-izocianátotezi</o-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-aminnal reagáltatunk (vagyis 3-aminotropánnal), vagy

b) 2-ciklopropiI-metoxi-benzoiIkarbamidot endo-8metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3-aminnal reagáltatunk, vagy

c) 2-(ciklopropil-metoxi)-benzamidot enrío-8-metiI8-azabiciklo[3.2.1joktán-3-izocianáttal reagáltatunk, vagy

d) l-[ertdo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]-oktán-3-ilkarbamidot 2-ciklopropil-metoxi-benzoesawal vagy annak egy reakcióképes származékával acilezünkvagy

e) e«z/o-N-[[(8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-3il)amino]-karbonil]-2-hidroxi-benzamidot ciklopropil-metilezzük, vagy

f) cíklopropíl-metanolt egy (VEI) általános képletű vegyülettel, ahol X jelentése kilépőcsoport, reagáltatunk, vagy

g) egy (EX) képletű vegyül etet metilezünk, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott ení/o-N-[[(8-metiI-8-azabicikIo[3.2.1Joktán-3 -il)aminoj-karbonilj-2-(ciklopropil-metoxi)benzamidot gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sójává alakítjuk, vagy a kapott gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sót szabad bázissá alakítjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerűit előállított e«7ű-N-[[(8-metil-8-azabicik6

HU 204 821 Β lo[3.2.1]oktán-3-ü)amino]-karbonil]-2-(ciklopropilmetoxi)benzamidot vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját szilárd vagy folyékony vivőanyagokkal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagokkal és kívánt esetben valamely szisztemikus hatású nem szte- 5 roid gyulladásgátlóval összekeverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot valamely szisztemikus hatású nem szteroid gyulladásgátlóval összekeverjük.