RU2036923C1 - (эндо)-n-{([(8-метил -8-азабицикло-(3,2,1) -октан-3-ил)-амино]-карбонил}) -2- (циклопропилметокси) -бензамид или его фармацевтически приемлемые соли - Google Patents

(эндо)-n-{([(8-метил -8-азабицикло-(3,2,1) -октан-3-ил)-амино]-карбонил}) -2- (циклопропилметокси) -бензамид или его фармацевтически приемлемые соли Download PDF

Info

Publication number
RU2036923C1
RU2036923C1 SU925010951A SU5010951A RU2036923C1 RU 2036923 C1 RU2036923 C1 RU 2036923C1 SU 925010951 A SU925010951 A SU 925010951A SU 5010951 A SU5010951 A SU 5010951A RU 2036923 C1 RU2036923 C1 RU 2036923C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
endo
methyl
azabicyclo
amino
cyclopropylmethoxy
Prior art date
Application number
SU925010951A
Other languages
English (en)
Inventor
Джеймс Ворд Теренс
Кристин Уайт Дженет
Брэдли Джеральд
Original Assignee
Джон Вайс энд Бразер Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джон Вайс энд Бразер Лимитед filed Critical Джон Вайс энд Бразер Лимитед
Application granted granted Critical
Publication of RU2036923C1 publication Critical patent/RU2036923C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Removal Of Specific Substances (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Использование: в медицине в качестве лекарственного средства. Сущность изобретения: продукт-(эндо)- N-[[(8-метил -8 -азабицикло[3. 2.1]-октанил-3-ил) - амино]-карбонил] -2 -(циклопропилметокси) -бензамид. 2 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным ароилмочевины-(эндо)-N-[(8-метил-8-азабицикло-3,2,1-октан-3-ил) амино]-карбонил]-2-(циклопропилметокси)бензамид или его соль.
Известен класс производных мочевины и карбаминовой кислоты, и соответствующих тио-аналогов общей формулы I
A-X-NHCW-Y-B (1), где А ароматический радикал общей формулы:
R
Figure 00000001
R
Figure 00000002

R
Figure 00000003
Figure 00000004
R
Figure 00000005

Б где свободная валентность может относиться к любому из сконденсированных колец формулы а или b;
R1 атом водорода, или один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкоксила, гидроксила, галогена, галоид (низшего)-алкила, амино-, нитро-, карбоксамидо-, фенил(низшей)алкиокси, где фенильная группа может быть дополнительно замещена одним или более заместителями из низшей алкильной, низшей алкилокси, или галоида, низшей алкил-амино, ди-низшей алкил-амино или ациламино;
Z1-Z2 группы СН2-СН; NR2-CH; O-CH; S-CH; CH2-N; O-N; S-N; NR2-N; CH-NR2, N-NR2; R2 водорода, низший алкил или фенил, или фенил(низший) алкил, в которых фенильные группы могут быть необязательно замещены одним или более низшими алкилами, низшими алкокси или галоид заместителями;
Z3-Z4 СН=СН, О-СН2 или N=CH;
Z5 N или СН;
Z6 кислород, сера или NH;
X прямая связь или группа СО;
W кислород или сера;
Y NY или О;
В насыщенное азациклическое кольцо формулы II
Figure 00000006
N-R3
(II) где n 2,3 или 4,
R3 атом водорода или низший алкил, или группа формулы III:
Figure 00000007

(III) или его N-окиси, или формулы IV
Figure 00000008
N-R3
(IV) где m 1,2 или 3,
R3 имеет те же значения, что указаны выше или формулы V
Figure 00000009

(V) где р 0,1 или 2, или формулы VI:
Figure 00000010

(VI) где R4 или R5 атом водорода или низший алкил при условии, что, когда Х представляет собой прямую связь, А представляет собой группу формулы с или d, и w представляет собой атом кислорода, тогда кольцо с или d не содержит заместителя в орто-положении по отношению к боковой цепи -X-NHCW-Y-B.
Отмечается, что описанные соединения обладают фармакологической активностью. В частности, говорится, что они являются антагонистами 5-НТ-3-рецепторов у теплокровных животных и следовательно могут быть ценны в тех случаях, когда желательно наличие антагонизма 5-НТ-3-рецепторов. Конкретным использованием 5-НТ-3-антагонистов является их применение в качестве анксиолитиков.
Было обнаружено, что некоторые соединения, охватываемые приведенными выше общими формулами, но ранее не описанные, и их фармацевтически приемлемые соли кислот обладают очень высокой 5-НТ-3-антагонистической активностью при их испытаниях в соответствии со стандартными фармакологическими тестами, а также обладают очень высокой анкислолитической активностью. Изобретение предусматривает новые соединения, зндо-N-[[(метил-8-азабицикло [3,2,1]октан-3-ил)-амино] карбонил] -2-(циклопропилме- токси)бензамид и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Свободное основание имеет формулу VII
Figure 00000011

(VII)
Было обнаружено при проведении фармакологических испытаний, что предлагаемые соединения обладают неожиданно более высокой активностью в качестве 5-НТ-3-антагонистов и особенно в качестве потенциальных анксиолитиков, по сравнению с другими представителями соединений общей формулы (I).
Предлагаемые и известные соединения подвергались испытаниям на 5-НТ-3-антагонистическую активность на блуждающем нерве крыс в соответствии с следующей методикой, которая аналогична описанной Sreland Tyers и Br.I. Pharmac. 1987. 90, 229-238 и основана на способности 5-НТ к деполяризации блуждающего нерва. Сегменты блуждающего нерва крыс Спрэгью-Доули помещают в камеру из плексигласа и опрыскивают раствором Кребса. Для регистрации разниц потенциалов, возникающих при добавлении различных концентраций 5-НТ на один из концов сегмента нерва, используют электроды, закрепляемые на обоих концах указанного сегмента. Таким способом получают кривые зависимости концентрации (ответная реакция 5-НТ до и после уравновешивания сегмента нерва раствором Кребса, содержащим испытуемое соединение). По полученным данным подвергают анализу методом Шилда, получая в результате меру антагонистической активности, выраженную в виде значения рА2.
Полученные результаты приведены в табл.1.
Из табл. 1 следует, что предлагаемые соединения являются более активными, чем прочие соединения, в особенности, если учесть, что полученные результаты приведены в логарифмической шкале.
Предлагаемое cоединение и ряд известных представительных соединений из числа описанных ранее и имеющих высокое значение рА2, определенное в результате описанного выше испытания 5-НТ-3-антагонистов на анксиолитическую активность, в соответствии со способом, предусматривающим измерение исследовательской активности мышей в состоящем из двух отсеков (светлого и темного) ящике (методика, описанная B.Costall Neuropharmacology. 1987, 26, с.195-200 и J.N.Сrawley c сотр. Pharmac. Biochem. Behav. 1980, 13, с.167-170). Тестирование предусматривает наблюдение за группами мышей, помещенных в ящик с крышкой, одна треть которого выкрашена в черный цвет и освещена слабым рассеянным красным светом; эта часть отделена от остального ящика, который выкрашен в белый цвет и ярко освещен. Доступ из одной части ящика в другую осуществляется через отверстие в центре разделяющей перегородки. Группы мышей проходят обработку испытываемыми соединениями или только носителем (контроль), после чего замеряются различные параметры поведения животных, включая число исследовательских движений, которые совершает мышь в каждом из отсеков, и число пересечений мышами линий, нанесенных на пол каждой из секций. Для каждой из групп, прошедших обработку, рассчитывают среднее число пересечений линий и передвижений в каждой из секций ящика. Различия между группами прошедшими обработку лекарственными средствами и обработку только носителем, сравнивают с использованием t-статистики по Стьюденту. Стандартные анксиолитические агенты значительно увеличивают количество передвижений и возвратов в освещенную секцию. Испытуемые соединения рассматриваются в качестве активных, если они вызывают аналогичный набор изменений, и в особенности, если они обеспечивают значительное (р<0,05) увеличение активности передвижения в освещенной секции ящика.
Минимальная эффективная доза (МЭД) приведена в табл. 2.
Из приведенных данных ясно, что предлагаемое соединение является более активным по сравнению с остальными соединениями, перечисленными в табл. 2.
Предлагаемое соединение может быть получено в результате реакции 2-циклопропилметоксибензоил-изоционата с (эндо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-амином, например 3-аминопропаном. Реакцию можно проводить, например, при комнатной температуре в органическом растворителе. Используемый в качестве исходного продукта 2-циклопропилметоксибензоилизоционат может быть получен согласно известным способам, например в соответствии с приведенной ниже схемой реакции:
Figure 00000012
Figure 00000013

Альтернативный способ получения соединения согласно изобретению включает проведение реакции 2-циклопропилметоксибензоилмочевины с (эндо)-8-метил-8-азобицикло[3,2,1] октан-3-амином. Предпочтительно указанную реакцию проводят при нагревании реагентов, например при кипячении их с обратным холодильником, в инертном органическом растворителе, например толуоле, пиридине, ксилоле, хлорбензоле, диметилформамиде или диоксане. Исходный продукт может быть получен известными способами, например в соответствии с приведенной ниже схемой реакции:
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016

Еще один способ получения соединения согласно изобретению включает проведение реакции 2-циклопропилметоксибензамина с (эндо-8-метил-8-азабицикло-[3,2,1] октан-3-изоцианатом. Изоцианат может быть получен, например, в результате реакции (эндо)-8-метил-8-азабицикло-[3,2,1]октан-3-амина с фосгеном. Однако предпочтительным является получение изоцианата непосредственно на месте (in situ) в результате реакции 2-циклопропилметоксибензамида с (эндо)-8-метил-8-азабицикло-[3,2,1] -октаном в присутствии основания, например гидрата окиси натрия. Используемый в качестве исходного продукта трихлорацетамид можно получить, например, в результате реакции (эндо)-8-метил-8-азабицикло-[3,2,1] -октан-3-амина с трихлорацетилхлоридом или гексахлорацетоном.
Еще один способ получения соединения согласно изобретению включает ацилирование 1-(эндо-8-метил-8-азабицикло-[3,2,1] октан-3-ил) мочевины 2-циклопропилметоксибензойной кислотой или ее ацилирующим производным таким как, например, галоид ангидрид кислоты, в частности хлорангидридом указанной кислоты, или ангидрид.
Еще один способ получения соединения согласно изобретению включает циклопропилметилирование (эндо)-N-[[(метил-8-азобицикло[3,2,1] октан-3-ил)амино] карбонил] 2-гидроксибензамида. Циклопропилметилирование можно осуществлять, например, с использованием циклопропилметилгалогенида, в частности циклопропилметилбромида, в присутствии основания, например гидрата окиси калия. Замещенный гидроксилом бензамид можно получить способом, аналогичным описанному выше.
Предлагаемое соединение можно также получить в результате реакции циклопропилметанола с соединением формулы VIII
Figure 00000017
H.CO.
Figure 00000018

(VIII) где Х удаляемая группа, например галоген, в частности фтор или хлор, или алкильный радикал, или арилсульфонилоксигруппа.
Реакцию можно осуществлять в присутствии сильного основания, например биполярного апротонного растворителя. Исходный продукт общей формулы (VIII) может быть получен способам, аналогичным описанному выше.
Еще один способ получения соединения согласно изобретению предусматривает метилирование соединения формулы IX
Figure 00000019
H.CO.
Figure 00000020

(IX) Метилирование можно осуществлять, например, в результате реакции соединения формулы IX с метилгалогенидом. Исходный продукт формулы IX может быть получен согласно способу, аналогичному описанному выше. При необходимости амино-группа в азабицикло-кольце может быть защищена, например бензильной группой, при осуществлении указанного способа, с последующим удалением защитной группы.
В соответствии с описанными выше способами соединение согласно изобретению получают в виде соли присоединения кислоты (кислотно аддитивной соли). Наоборот, если продукт осуществления способа представляет собой свободное основание соль присоединения кислоты, в частности пригодную для фармацевтического использования соль присоединения кислоты можно получить в результате растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки полученного раствора кислотой, в соответствии с обычными способами получения солей присоединения кислот из основных соединений.
В число примеров солей присоединения кислот входят соли неорганических и органических кислот, например серной, соляной, бромистоводородной, фосфорной, винной, фумаровой, малеиновой, лимонной, уксусной, муравьиной, метансульфоновой, n-толуолсульфоновой, щавелевой и янтарной кислот.
Изобретение предусматривает также использование предлагаемых соединений в качестве антагонистов 5-НТ-3 рецепторов у млекопитающих. 5-НТ-3 антагонисты могут использоваться для лечения нейропсихиатрических заболеваний, такие как, например, чувство страха, психических заболеваний, например шизофрении, зависимости от лекарственных средств или других веществ, заболеваний, связанных с искаженным восприятием мира; для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта, например состояний тошноты и рвоты, и для лечения мигрени.
Еще один аспект изобретения предусматривает фармацевтические композиции, включающие предлагаемое соединение вместе с пригодным для фармацевтического использования носителем. Для получения фармацевтических композиций можно использовать любой известный для этой цели носитель. В подобных композициях носитель обычно бывает твердым или жидким, или представляет собой смесь твердого и жидкого компонента.
В число твердых композиций входят порошки, гранулы, таблетки, капсулы, в частности твердые и мягкие желатиновые капсулы, суппозитории и пессарии. В качестве твердого носителя можно использовать, например, одно или несколько веществ, которые одновременно могут служить в качестве отдушек, смазок, солюбилизирующих или суспендирующих агентов, наполнителей, агентов, облегчающих проскальзывание, агентов, облегчающих прессование, связующих или средств разрушения таблеток. Указанный носитель может также являться материалом капсулы. В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченный твердый продукт в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешивают в соответствующих пропорциях с носителем, имеющим необходимые свойства при прессовании, и формуют в виде требуемых по форме и размеру таблеток. Порошки и таблетки предпочтительно содержат до 99% например 0,03-99% предпочтительно 1-80% активного компонента. В число подходящих твердых носителей входят например фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, поливинилпирролидон, воск с низкой температурой плавления и ионообменные смолы.
Термин "композиция" включает рецептуру в виде активного компонента, заключенного в материал капсулы, используемый в качестве носителя, в результате чего получают капсулу, в которой активный компонент (с носителем или без него) окружен носителем, который таким образом связан с ним. Аналогичным образом в понятие композиции включены и облатки.
Жидкие композиции включают, например, растворы суспензии, эмульсии, сиропы, эликсиры и композиции под давлением. Активный компонент может быть, например, растворен или переведен в суспензию в пригодном для фармацевтического использования жидком носителе, например воде, органическом растворителе, их смеси, или в пригодном для фармацевтического использования жире или масле. Жидкий носитель может содержать и прочие фармацевтические добавки, например солюбилизирующие агенты, эмульгаторы, буферы, консерванты, сластители, отдушки, суспендирующие агенты, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы или регуляторы процесса осмоса. В число примеров подходящих жидких носителей для перорального и парэнтерального введения входят вода, в частности содержащая перечисленные выше добавки, например производные целлюлозы, предпочтительно раствор натриевой соли карбоксицеллюлозы, спирты (включая моноспирты и полиспирты, например глицерин и гликоли) и их производные, и масла, например фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло. Для парэнтерального введения носитель может также представлять собой эфир масла, например этилолеат или изопропилмиристат. В стерильных жидких композициях для парэнтерального введения используют стерильные жидкие носители.
Жидкие фармацевтические композиции, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, можно использовать, например, для внутримышечных, интраперитональных или подкожных инъекций. Стерильные растворы можно также вводить внутривенно. В случае, когда соединение активно при пероральном введении, его можно вводить этим путем в виде либо жидкой, либо твердой рецептуры.
Предлагаемые соединения могут применяться также при введении через нос. В этом варианте применения композиции могут представлять собой предлагаемое соединение в жидком носителе; подобные композиции можно вводить, например, в форме аэрозоля или капель. Жидким носителем может быть вода, которая может содержать дополнительные компоненты для обеспечения изотонических свойств и необходимой вязкости композиции. Композиция может содержать также дополнительные эксципиенты, например консерванты, поверхностно-активные агенты и аналогичные. Композиции могут также содержаться в специальном устройстве для введения через нос, который дает возможность введения через нос композиции в виде капель или аэрозоля. При введении композиции в виде аэрозоля она включает также образователь аэрозоля.
Фармацевтические композиции для лечения и/или предотвращения тошноты или рвоты могут также содержать помимо предлагаемого соединения еще и ингибитор циклооксигеназы. В число примеров ингибиторов циклооксигеназы входят системные средства NSAID, например индометацин, пироксикам.
Противорвотные свойства предлагаемых соединений особенно предпочтительны в случае необходимости снятия тошноты и рвоты, связанных с применением противораковых хемотерапевтических средств и радиационной терапии. Соответственно указанные соединения используют при лечении рака хемотерапевтическими средствами (цитотоксическими или цитостатическими агентами, например цисплатином, доксорубицином и циклофосфамидом), или облучением. Соответственно изобретение предусматривает также продукт, содержащий противораковое хемотерапевтическое средство и предлагаемое соединение в виде объединенной рецептуры, предназначенной для одновременного, раздельного или последовательного приема при лечении рака.
Предпочтительными являются фармацевтические композиции в виде единичных дозировок, например таблеток или капсул. В подобной форме композицию дополнительно делят на единичные дозировки, содержащие соответствующие количества активного компонента, единичные дозировки могут представлять собой упаковки, например упаковки порошков, ампулы и пузырьки, предварительно заполненные шприцы или саше с жидкостью. Единичные дозировки могут, например, представлять собой и сами по себе капсулы или таблетки, или же определенное их количество в упаковке.
Количество активного компонента в единичной дозировке композиции может лежать в пределах от 0,5 мг или менее до 750 мг или более, в соответствии с конкретной необходимостью и активностью активного компонента. Изобретение включает также соединения без носителя, приготовленные в виде единичных дозировок.
П р и м е р 1. Эндо-N-[[(метил-8-азабицикло[3,2,1]-октан-3-ил)амино]карбонил] -2-(циклопропилметокси)бензамид
17,4 г 2-циклопропилметоксибензамида, 12,1 мл оксалилхлорида и 190 мл дихлорэтана нагревают в смеси при 80оС в течение 19 ч. Охлажденный раствор концентрируют при пониженном давлении с получением масла, которое вновь обрабатывают испарением из толуола (2 порции по 150 мл) для удаления остаточного оксалилхлорида. Полученный неочищенный 2-циклопропилметоксибензоилизоцианат растворяют в 230 мл сухого тетрагидрофурана. Полученный раствор (220 мл) добавляют с помощью канюли в атмосфере аргона в охлаждаемый льдом раствор эндо-3-аминотропана (11,5 г) в 660 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи, выдерживая ее в тоне аргона, после чего гасят 100 мл метанола, перемешивают в течение 3 ч и отгоняют растворитель при пониженном давлении, получая масло.
Это масло распределяют между 6 н. соляной кислотой (200 мл) и эфиром (3 порции по 100 мл). Кислотную фазу подщелачивают до рН 10 гидратом окиси калия при охлаждении льдом и экстрагируют осажденное основание 5 порциями хлороформа по 100 мл. Экстракты сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель, получая масло, которое самопроизвольно кристаллизуется (выход 25,5 г, 88).
Основание переводят в соль малеиновой кислоты 1:1 в пропан-2-оле и дважды кристаллизуют из указанного растворителя с обработкой активированным углем, получая обозначенное в заголовке соединение в виде его соли с малеиновой кислотой (1:1) (24,91 г, температура плавления 162-164оС).
Результаты анализа из расчета на С20Н27N3O3 ˙C4H4O4;
Найдено, С 60,91; Н 6,66; N 8,83
Рассчитано, С 60,88; Н 6,60; N 8,87
П р и м е р 2. Эндо-N-[[(метил-8-азабицикло[3,2,1]-октан-3-ил)амино]карбонил] 2-(циклопропилметокси)бензамид.
А. Эндо-N-(8-метил-8-азабицикло-[3,2,1] -октан-3-ил)-2,2,2-трихлорацет (хлоргидрат).
7,0 г (50 ммоль) эндо-3-амино-8-метил-8-азабицикло-[3,2,1]-октана в 25 мл хлороформа обрабатывают 15,885 г (60 ммоль) гексахлорацетона в 35 мл хлороформа. Полученную смесь нагревают до температуры дефлегиации в течение 5,5 ч. Затем к ней добавляют еще одну порцию гексанхлорацетона (3,5 г 13,5 ммоль) и вновь нагревают реакционную смесь в течение 3 ч.
После охлаждения получают несколько порций неочищенного соединения (см. заголовок раздела А) посредством концентрирования реакционной смеси. Остаточное масло разбавляют до 50 мл пропан-2-олом и обрабатывают избытком эфирного раствора соляной кислоты. Осажденный неочищенный хлоргидрат перекристаллизовывают из смеси пропан-2-ол-метанол, затем из смеси этилацетата метанол, затем из смеси этилацетата-метанол, получая указанное в заголовке соединение в виде практически бесцветных кристаллов (7,42 г), возгоняющихся и разлагающихся без плавления при температуре выше 220оС.
Б. Эндо-N-[[метил-8-азабицикло[3,2,1] -октан-3-ил)амино]-карбонил] -2-(циклопропилметокси)бензамид.
2,745 г (9,6 ммоль) основания эндо-N-(8-метил-8-азабицило[3,2,1]-октан-3-ил)-2,2,2-трихлорацетамида в 10 мл диметилсульфоксида добавляют в атмосфере аргона к смеси порошкообразного гидрата окиси натрия (1,4 г, 35 ммоль) и 2-циклопропилметоксибензамида (1,91 г, 10 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80оС в течение получаса. Охлажденную смесь выливают в 50 мл воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН=1. Смесь экстрагируют 4 порциями по 25 мл эфира и кислую фазу подщелачивают (рН 10) посредством 2н. раствора гидрата окиси натрия. Осажденное масло экстрагируют 4 порциями хлороформа по 25 мл, объединенные экстракты промывают смесью насыщенного солевого раствора (20 мл) и 2 н.раствора гидрата окиси натрия (5 мл), сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаточное масло кристаллизуют при стоянии и перекристаллизовывают его из ацетонитрила, получая указанное в заголовке соединение в виде желтовато-коричневых кристаллов (1,535 г, температура плавления 153-156оС).

Claims (1)

  1. (Эндо)-N-{ [ (8-метил-8-азабицикло-(3.2.1)-октан-3-ил)амино] -карбонил} -2-(циклопропилметокси)бензамид или его фармацевтически приемлемые соли.
SU925010951A 1989-10-07 1992-02-28 (эндо)-n-{([(8-метил -8-азабицикло-(3,2,1) -октан-3-ил)-амино]-карбонил}) -2- (циклопропилметокси) -бензамид или его фармацевтически приемлемые соли RU2036923C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8922622.9 1989-10-07
GB898922622A GB8922622D0 (en) 1989-10-07 1989-10-07 Aroylureas

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2036923C1 true RU2036923C1 (ru) 1995-06-09

Family

ID=10664224

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904831445A RU1817778C (ru) 1989-10-07 1990-10-05 Способ получени (эндо)-N- @ [(метил-8-азабицикло[3.2.1.]октан-3-ил)амино]карбонил @ -2-(циклопропилметокси) бензамида или его фармацевтически приемлемой соли кислоты
SU925010951A RU2036923C1 (ru) 1989-10-07 1992-02-28 (эндо)-n-{([(8-метил -8-азабицикло-(3,2,1) -октан-3-ил)-амино]-карбонил}) -2- (циклопропилметокси) -бензамид или его фармацевтически приемлемые соли

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904831445A RU1817778C (ru) 1989-10-07 1990-10-05 Способ получени (эндо)-N- @ [(метил-8-азабицикло[3.2.1.]октан-3-ил)амино]карбонил @ -2-(циклопропилметокси) бензамида или его фармацевтически приемлемой соли кислоты

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0422846B1 (ru)
JP (1) JP2960141B2 (ru)
KR (1) KR100196263B1 (ru)
CN (1) CN1042534C (ru)
AT (1) ATE101607T1 (ru)
AU (1) AU634584B2 (ru)
CA (1) CA2027041C (ru)
CZ (1) CZ280228B6 (ru)
DE (1) DE69006675T2 (ru)
DK (1) DK0422846T3 (ru)
ES (1) ES2062398T3 (ru)
FI (1) FI96419C (ru)
GB (2) GB8922622D0 (ru)
HU (1) HU204821B (ru)
IE (1) IE64043B1 (ru)
IL (1) IL95892A (ru)
MX (1) MX22719A (ru)
NZ (1) NZ235583A (ru)
PT (1) PT95490B (ru)
RU (2) RU1817778C (ru)
SK (1) SK279469B6 (ru)
ZA (1) ZA907993B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8922622D0 (en) * 1989-10-07 1989-11-22 Wyeth John & Brother Ltd Aroylureas
GB9106571D0 (en) * 1991-03-27 1991-05-15 Erba Carlo Spa Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation
GB2269747B (en) * 1992-08-19 1996-06-05 Wyeth John & Brother Ltd Aroyl-ureas as pharmaceuticals, particularly 5-ht3 antagonists
GB9217629D0 (en) * 1992-08-19 1992-09-30 Wyeth John & Brother Ltd Aroylureas
GB9314174D0 (en) * 1993-07-08 1993-08-18 American Home Prod 5-ht3-antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU611976B2 (en) * 1987-12-24 1991-06-27 John Wyeth & Brother Limited Aroyl urea and carbamic acid derivatives of azabicyclo compounds
DK443489D0 (da) * 1989-09-08 1989-09-08 Ferrosan As Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
GB8922622D0 (en) * 1989-10-07 1989-11-22 Wyeth John & Brother Ltd Aroylureas

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB N 2213816, кл. C 07D451/00, 1989. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2960141B2 (ja) 1999-10-06
EP0422846A3 (en) 1991-12-04
DE69006675D1 (de) 1994-03-24
AU634584B2 (en) 1993-02-25
HUT55391A (en) 1991-05-28
IE64043B1 (en) 1995-06-28
GB9021695D0 (en) 1990-11-21
CZ480890A3 (en) 1995-07-12
FI96419B (fi) 1996-03-15
SK480890A3 (en) 1998-11-04
FI96419C (fi) 1996-06-25
CZ280228B6 (cs) 1995-12-13
CN1050875A (zh) 1991-04-24
PT95490A (pt) 1991-07-05
PT95490B (pt) 1997-11-28
RU1817778C (ru) 1993-05-23
GB8922622D0 (en) 1989-11-22
EP0422846A2 (en) 1991-04-17
CA2027041A1 (en) 1991-04-08
ATE101607T1 (de) 1994-03-15
SK279469B6 (sk) 1998-11-04
EP0422846B1 (en) 1994-02-16
HU204821B (en) 1992-02-28
KR100196263B1 (ko) 1999-06-15
FI904912A0 (fi) 1990-10-05
ZA907993B (en) 1992-06-24
IL95892A (en) 1994-06-24
GB2236528A (en) 1991-04-10
CN1042534C (zh) 1999-03-17
CA2027041C (en) 2000-08-08
MX22719A (es) 1993-09-01
GB2236528B (en) 1993-06-30
NZ235583A (en) 1991-12-23
IL95892A0 (en) 1991-07-18
DK0422846T3 (da) 1994-03-14
HU906355D0 (en) 1991-04-29
IE903583A1 (en) 1991-04-10
DE69006675T2 (de) 1994-05-26
AU6374990A (en) 1991-04-11
KR910007871A (ko) 1991-05-30
JPH03133986A (ja) 1991-06-07
ES2062398T3 (es) 1994-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2128653C1 (ru) Производные пиперазина, способ их получения и фармацевтическая композиция
ES2250870T3 (es) Derivados de piperidina.
IE881029L (en) Heterocyclic compounds
EP0636125A1 (en) Basic derivatives of glutamic acid and aspartic acid as gastrin or cholecystokinin antagonists
KR20010043032A (ko) 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체, 그의제조방법, 그것을 함유하는의약조성물 및 이 화합물의중간체
JPH07501803A (ja) ５−ｈｔ１ａ拮抗物質としてのピペラジン誘導体
PT98768B (pt) Processo de preparacao de derivados de piperazinilo e de composicoes farmaceuticas que os contem
RU2036923C1 (ru) (эндо)-n-{([(8-метил -8-азабицикло-(3,2,1) -октан-3-ил)-амино]-карбонил}) -2- (циклопропилметокси) -бензамид или его фармацевтически приемлемые соли
EP0518767B1 (en) Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines
EP0575362A1 (en) TETRAHYDROTHIENO(2,3-c)PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR PHARMACEUTICAL APPLICATION
JPH05504358A (ja) 置換尿素化合物及びそれらの製法及び使用
JPH06172172A (ja) ベンゾビサイクリックカルボキサミドの鎮痛剤使用
JP2021517137A (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としての重水素化合物
KR100240242B1 (ko) 광학활성 알킬렌디옥시벤젠 유도체 및 치료에의 용도
RU2047614C1 (ru) Гетероциклические соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, или n-оксид гетероциклического соединения, или его аддитивная соль кислоты
JP2001122784A (ja) １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬
TW424092B (en) Bicyclic carboxamides
US4766119A (en) Antispasmodic alkylated aminothioester derivatives
PT86215B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de isoindole
JPH037229A (ja) 脳神経機能改善剤
US5234948A (en) Optically active alkylenedioxybenzene derivatives and their use in therapy
US7816362B2 (en) Serotonergic agents
US4678780A (en) Anti-spasmodic agents having a ring in the main chain
JPH09502176A (ja) ５ｈｔ１ｄレセプター拮抗薬用アミド誘導体
CZ282936B6 (cs) Piperazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem