PT86215B - Processo para a preparacao de novos derivados de isoindole - Google Patents
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Classifications
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-
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Description
Z representa um resíduo dum grupo arilo substituído ou insubstituido,
A^ representa um grupo metilideno substituído ou insubstituido ou um grupo etileno insubstituido;
A representa um grupo metileno substituído ou ínsubstituido ou um grupo etileno insubstituido;
2 com a condição de que pelo menos um de A ou A represente um grupo metileno substituído ou um grupo etileno substituído;
X representa 0 ou NR°, em que R° representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo substituído ou insubstituido, um grupo arilo substituído ou insubstituido, um grupo alcanoilo substituído ou insubstituido na porção alquilo, ou uma porção aril-alquilo substituído ou insubstituido na porção arilo;
p representa um inteiro 2 ou 3; e q representa um inteiro na gama desde 1 a 12,
Este invento descreve também o processo para a preparação de uma composição que compreende tais compostos e a utilização destes compostos na medicina.
O processo para a preparação dos referidos compostos consiste, por exemplo, em se ciclizar um composto de formula IV em que
Xd é 0 ou NH e Y é, por exemplo, OH ou NH2.
-3Este invento relaciona-se com uma classe de novos compostos hetero-cíclicos que têm actividade antagonista de X.2-adreno-receptores ·χ2 com Um Processo para a preparação destes compostos, com composições farmacêuticas que contêm estes compostos e com o uso destes compostos e composições na medicina.
Pedido de Patente Britânica, No. de Publicação 2021100A e a Memória Descritiva de Patente Europeia, Número de Publicação 0,072,954 descrevem alguns compostos heterociclicos que são descritos como tendo actividade anti-hipertensora de longa duração.
Uma nova classe de compostos heterociclicos foi agora descoberta, sendo estruturalmente distintos dos compostos de G.B.2021100A e de E 0,072,954.Os novos compostos heterociclicos surpreendentemente mostram uma boa actividade antagonista de adreno-receptores / 2 e por conseguinte eles são de uso potencial no tratamento e/ou profilaxia de hiperglicemia e/ou glaucoma e/ou do tratamento da hipertensão e/ou depressão e/ou para a inibição de agregação das plaquetas sanguíneas.
Deste modo, o presente invento fornece um composto de fórmula (I):
ou um seu sal, ester ou amida farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que:
Z representa um resíduo de um grupo arilo substituído ou insubstituido,
A1, representa um grupo metileno substituído ou insubstituido ou um grupo etileno substituído ou insubstituido;
A representa um grupo metileno substituído ou insubstituido ou um grupo etileno substituído ou insubstituido;
2 com a condição de que pelo menos um de A ou A representar um grupo netileno substituído ou um grupo etileno substituído;
X representa 0 ou NR°, em que R° representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo substituído ou insubstituido, um grupo arilo substituído ou insubstituido, um grupo alcanoilo substituído ou insubstituido na porção alquilo, ou uma porção aril-áquilo substituído ou insubstituido na porção arilo, p representa um inteiro 2 ou 3, e q representa um inteiro na gama desde 1 a 12.
Adeguadamente, Z representa o resíduo dum grupo arilo substituído ou insubstituido, que compreende aneis simples ou condensados de 5 ou 6 membros, como os grupos fenilo, naftilo, antracilo ou fenantrenilo.
Favorávelmente, Z representa o resíduo dum grupo fenilo ou naftilo substituído ou insubstituido.
Preferencialmente, Z representa o resíduo de um grupo fenilo substituído ou insubstituido.
2 Adequadamente, A ou A representa um grupo metileno substituído ou insubstituido.
Numa forma preferida do invento, A1 repre- senta um grupo metileno substituído e A representa um grupo metileno insubstituido.
Os substituintes opcionais adequados para qualquer grupo arilo ou porção arilo incluem até 5 preferencialmente até 3 grupos seleccionados a partir de halogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, fenilo, halo-alquilo, hi-5-
droxi, alcoxi, aril-alciloxi, amino, mono- e di-alquilamino, amino-alquilo, mono- e di-alquilamino-alquilo, nitro, carboxi, alcoxi-carbonilo, carboxi-alquilo, alcoxi-carbonil-alquilo, st st alquil-carbonil ou uma porção SC^NR R , em que R e R cada um independentemente representa hidrogénio ou alquilo, ou s t
R e R juntos com o azoto ao qual eles estão ligados, formam um anel saturado de 5 ou 6 membros.
Os substituintes opcionais adequados para qualquer porção do grupo alquilo, alcenilo, ou alcinilo inclum aqueles mencionados anteriormente em relação ao grupo arilo.
È de apreciar que os substituintes anteriormente mencionados para os grupos arilo e porções arilo incluem substituintes para aqueles grupos arilo em que Z re12 presenta o resíduo; substituintes do grupo arilo de A ou A e porções arilo que formam os substituintes aril-alquilo de A^ ou A2; os grupos arilo representados por R°; e as porções arilo que fazem parte de outros grupos representados por R°.
È de apreciar que os substituintes anteriormente mencionados para os grupos alquilo, alcenilo ou alcinilo incluem os substituintes alquilo, alcenilo ou alci1 2 nilo para A ou A ; os substituintes para aqueles grupos alquilo representados por R° e os substituintes para aquelas porções alquilo que fazem parte de outros grupos representados por R .
Um substituinte preferido para Z é um átomo de halogénio, especialmente um átomode cloro ou fluor.
Os substituintes adequados para A1 ou
A incluem até quatro grupos seleccionados a partir de alquilo substituido ou insubstituido; alcenilo substituído ou insubstituido; alcinilo substituido ou insubstituido;arilo ou aril-alquilo substituido ou insubstituido.
2 Os substituintes favorecidos para A ou A incluem alquilo, fenilo ou benzilo substituídos ou insubstituidos.
2 Um substituinte preferido para A ou A é alquilo, especialmente alquilo C1~ θ, e em particular alquilo 4, como metilo, etilo ou iso-propilo.
2 Um substituinte preferido para A ou A é um grupo fenilo, ou um grupo fenilo substituído, adequadamente substituído com um átomo de halogénio, especialmente um átomo de fluor ou de cloro, um grupo alquilo, especialmente um grupo alquilo C^-g e em particular um grupo alquilo Cl_4 como um grupo metilo, um grupo alcoxi, especialmente um grupo alcoxi C^_g e em particular um grupo alcoxi C^_^, como o grupo metoxi.
Um substituinte preferido para A^ ou
A é um grupo benzilo.
Adequadamente, X representa NR°.
Adequadamente, R° representa hidrogénio, alquilo ou alcanoilo.
Preferencialmente, R° representa hidrogénio .
Adequadamente, q representa um inteiro na gama desde 1 a 6.
NUm aspecto, o presente invento fornece um composto, caindo totalmente no âmbito de fórmula (I), com a fórmula (II):
(II)
-Ί-
ou um seu sal, ester ou amida farmaceuticamente aceitável, ou um solvato farmaceuticamente aceitável, em que:
Z, x, p e q são como definidos em relação à fórmula(I), R e R1 cada um independentemente representa hidrogénio, alquilo substituído ou insubstituido, alcenilo substituído ou insubstituido, alcinilo substituído ou insubstituido, arilo substituído ou insubstituido ou aril-alquilo substituído ou insubstituido na porção arilo;
com a condição de que unicamente um de R e R1 represente hidrogénio.
Adequadamente, R e R1 cada um independentemente representa hidrogénio, alquilo, arilo ou aril-alquilo substituído ou insubstituido, com a condição de que unicamente um de R e R1 represente hidrogénio.
Adequadamente, R e R1 cada um independentemente representa hidrogénio, alquilo ou arilo substituído ou insubstituido, com a condição de que somente um de R e R1 represente hidrogénio.
Favorávelmente, R e R1 cada um independentemente representa hidrogénio, alquilo; fenilo substituído ou insubstituido um grupo benzilo, com a condição de que unicamente um de R e Rx represente hidrogénio.
Preferencialmente, R1 representa hidrogénio.
Quando R ou R1 representar um grupo alquilo é preferencialmente um grupo alquilo insubstituido, em particular um grupo alquilo C^_g insubstituido, como metilo, etilo ou propilo.
Um grupo arilo preferido representado por R ou R1 é um grupo fenilo substituído ou insubstituido.
Favorávelmente, R representa alquilo, especialmente alquilo e em particular alquilo 4, como metilo, etilo, ou propilo e R1 representa hidrogénio. Um exemplo para um grupo propilo é um grupo iso-propilo.
Favorávelmente, R representa um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído e R1 representa hidrogénio.
Favorávelmente, R representa um grupo benzilo e R1- representa hidrogénio.
Assim, em particular R representa al^ quilo, fenilo substituido ou insubstituido ou um grupo benzilo e R1· representa hidrogénio.
Os substituintes adequados para R e R1 incluem halogénio, hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, alcoxi-carbonilo, amino-carbonilo, mono- ou di-alquil-aminos s
-carbonilo ou um grupo SO2NHR , em que R representa alquilo.
Preferencialmente, R ou R1 independentemente representam hidrogénio; alquilo , especialmente metilo, etilo ou propilo; fenilo; halo-fenilo, especialmente cloro-fenilo ou fluoro-fenilo; alquil-fenilo, especialmente alquil cj_g fenilo como metil-fenilo; alcoxi-fenilo, especialmente alcoxi C^- $ fenilo como metoxi-fenilo ou benzilo; com a condição de que unicamente um de R^ e R2 representa hidrogénio.
Assim, em partículas R representa alquilo esPecialmente metilo, etilo ou propilo; fenilo; halo-fenilo, especialmente cloro-fenilo ou fluoro-fenilo; alquil-fenilo, especialmente alquil θ-fenilo como metil-fenilo; alcoxi-fenilo, especialmente alcoxi fenilo como metoxi-fenilo ou benzilo e R1- representa hidrogénio.
Mais preferencialmente R ou R independentemente representa hidrogénio; metilo; etilo; propilo; fenilo; mono-cloro-fenilo, especialmente 3- ou 4-cloro-fenilo; mono-fluor-fenilo, especialmente 4-fluoro-fenilo; mono-alquil-fenilo, especialmente mono-alquil C^g-f enilo como 4-metil-fenilo; mono-alcoxi-fenilo, especialmente mono-alcoxi C. r-fenilo, como 4-metoxi-fenilo ou benzilo.
1-6 '
Assim em particular R representa hidrogénio; metilo; etilo; propilo; fenilo; mono-cloro-fenilo, especialmente 3- ou 4-clorofenilo; mono-fluoro-fenilo, especialmente 4-fluoro-fenilo; mono-alquil-fenilo, especialmente mono-alquil C^_g-fenilo como 4-metil-fenilo; mono-alcoxi-fenilo, especialmente mono-alcoxi C^_g-fenilo, como 4-metoxi-fenilo ou benzilo e R1 representa hidrogénio.
Num aspecto especialmente favorável,R representa metilo, etilo, ou isqçropilo, especialmente metilo ou etilo, e R1 representa hidrogénio.
Num aspecto especialmente preferido R representa fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo ou benzilo e R1 representa hidrogénio.
No aspecto mais preferido R representa metilo ou etilo e R1 representa hidrogénio.
Preferencialmente x representa NH.
Preferencialmente, p representa o inteiro 2.
Preferencialmente, q representa o inteiro 1.
Particularmente o presente invento fornece um grupo de compostos, que caiem no âmbito da fórmula (I), com a fórmula (III);
ou um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que R, R^, x, 2 3 p e q são como atrás definidos e R e R cada um independente mente representam hidrogénio, alquilo, amino- mono- ou di-alquilamino, hidroxi, alcoxi, carboxi, ou um átomo de halogénio.
3
Adequadamente, R e R independentemente representa hidrogénio ou halogénio.
Adequadamente, R representa halogenio, especialmente fluor ou cloro.
Adequadamente, R representa hidrogénio .
Preferencialmente, R representa halogénio, especialmente fluor ou cloro e R representa hidrogénio.
Num outro aspecto preferido, R e R ambos representam hidrogénio.
Alguns dos compostos do presente invento podem existir em uma ou mais formas estereoisoméricas.O presente invento engloba todas essas formas isoméricas quer livres de outros isómeros ou misturados com qualquer outro isómero em qualquer proporção, e isso inclui misturas
racémicas de enantiómeros.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados do composto de fórmula (I) incluem sais de adição de ácidos, sais dos grupos carboxi e sais de grupos hidroxi, especialmente sais de adição de ácidos.
Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis adequados do composto (I) incluem sais inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis como sulfato, nitrato, fosfato, borato, hidrocloreto e hidrobrometo e sais de adição de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis como acetato, tartarato, maleato, citrato, succinato, benzoato, ascorbato, metanosulf onato , «ς-ceto-glutarato, ^Ç-glicero-f osf ato, e glucose-l-fosfato.
Preferencialmente o sal de adição de ácidos é um hemi-succinato, hidrocloreto, 7\-ceto-glutarato, '.\-glicero-fosfato ou glucose-l-fosfato, em partículas o sal de hidrocloreto, incluindo o di-hidrocloreto.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos grupos carboxi incluem sais metálicos, como por exemplo sais de alumínio, sais de metais alcalino como de sais de cálcio ou magnésio e de amónio ou sais de amónio substituídos, por exemplo aqueles com alquilaminas inferiores como a trietilamina, hidroxi-alquilaminas inferiores como 2-hidroxi-etilamina, bis(2-hidroxi-etil)-amina ou tri-(2-hidroxi-etil)amina, ciclo-alquilaminas como bi-ciclo-hexilamina, ou com procaina, di-benzil-piperidina, N-benzil-p-fenetilamina, desidro-abietilamina, N,N1-bis-desidro-abietilamina, glucamina, N-metilglucamina ou bases do tipo piridina como piridina, colidina ou quinolina.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos grupos hidroxilo incluem sais metálicos, especialmente sais de metais alcalino como sais de sódio ou de potássio.
Os esteres farmaceuticamente aceitáveis adequados de fórmula (I) incluem esteres dos grupos carboxi e grupos hidroxi.
Os esteres farmaceuticamente aceitáveis favorecidos são esteres hidrolisáveis in-vivo dos grupos carboxi e grupos hidroxi.
Exemplos de esteres hidrolisáveis in-vivo adequados dos grupos carboxilo incluem aqueles que quebram rapidamente no corpo humano para formar o ácido correspondente do seu sal. Os grupos esteres adequados deste tipo incluem aqueles da parte de fórmula (i),(ii) e (iii):
R3
I -CO2CH-0.C0.Rb
Rd
I
-CO2Rc-N
I
Re
-CO2CH2ORf (i) (ii) (iii) em que
Ra é hidrogénio, metilo ou fenilo,
R^ é alquilo alcoxi ou fenilo; ou a b
R e R juntos formam um grupo 1,2-fenileno opcionamente substituido por um ou dois grupos metoxi;
Q
R representa alquileno θ um grupo metilo ou etilo;
opcionalmente substituído com d θ
R e R independentemente representa alquilo Cg θ;
J.
R representa alquilo Cg_g.
Exemplos de grupos esteres hidrolisáveis in-vivo adequados incluem por exemplo grupos aciloxi-alquilo como os grupos acetoxi-metilo, pivaloiloxi-metilo, .\-acetoxi-etilo e K-pivaloiloxi-etilo; grupos alcoxi-carboni^ loxi-alquilo como etoxi-carboniloxi-metilo e X-etoxi-carboniloxi-etilo; di-alquilamino-alquilo especialmente os grupos di-alquilamino inferior como di-metilamino-metilo, di-metilamino-etilo, di-etilamino-metilo ou di-etilemino-etilo e grupos lactona como ftalidilo e di-metoxi-f talidilo.
Os ésteres hidrolisáveis in-vivo adequados dos grupos hidróxilo incluem aqueles munidos com ácidos alquilo Cg_g-carboxilico.
As aminas farmaceuticamente aceitáveis S t S t adequadas incluem amidas de fórmula-CO.NR R , em que R e R cada um independentemente representa hidrogénio ou alquilo St
Cg ou R e R juntos com o azoto ao qual estão ligados representam um anel saturado de 5- ou 6 membros.
Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os hidratos.
Quando o termo halogénio é aqui utilizado, refere-se a fluor, cloro, bromo e iodo; preferencialmente cloro.
Quando o termo éster hidrolisável in-vivo é aqui utilizado, relaciona-se a um éster farmaceuticamente aceitável, que rapidamente quebra, no corpo de animais humanos ou não-humanos para deixar por exemplo, em relação a um ester hidrolisável in-vivo de um grupo carboxi, o grupo carboxi livre ou um seu sal, ou por exemplo, em relação a um éster hidrolisável in-vivo de um grupo hidroxi, o grupo hidroxi livre, ou um seu sal.
Quando os termos alquilo, alcenilo, alcinilo ou alcoxi são aqui utilizados, relacionam-se com grupos com cadeias lineares ou ramificadas que contêm até 12 átomos de carbono.
Os grupos alquilo adequado 3 são grupos alquilo especialmente grupos alquilo por exemplo os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo ou terc.-butilo.
Os grupos alcenilo adequados são os grupos alcenilo especialmente grupos alcenilo C2_g.
Os grupos alcinilo adequados são os grupos alcinilo C2 ^2, especialmente os grupos alcinilo C
2-6*
O presente iraento também fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal, ester ou amida farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, que compreende a ciclização de um composto de fórmula (IV):
(IV) em que Z, Ax, Az, p e q são como definidos em relação a fórmula (I), X1 representa 0 ou NH e Y representa OR^ em que Rg é hidrogénio ou um grupo protector do hidroxilo, ou h li
- NHRn em que Rn representa hidrogénio ou um grupo protector do azoto; com a condição de que quando X1 for 0, então Y é 0r9 e quando X1 for NH então Y é NHR^1;
e depois é necessário realizar um ou mais dos seguintes passos opcionais:
(i) remoção de qualquer dos grupos protectores;
(ii) conversão de um composto de fórmulatt) em outro composto de fórmula (I);
(iii) conversão de um composto de fórmula (I) em um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, ou num seu solvato farmaceuticamente aceitável;
| d rogénio. | Preferencialmente, R11 representa hi- Um composto de fórmula (IV) pode ser |
preparado pela reacção de um composto de fórmula (V):
em que Z, A ,A e q são como definidos em relação à formula.
44 (I) e X representa CN, ou COgR em que R representa hidrogénio ou um grupo alquilo, com um composto de fórmula (VI):
H n----------(CH9) „Y p
(VI) em que p é como definido em relação à fórmula (I) e Y representa 0r9 quando X2 for -CO^R^ e Y representa -NR*1 quando
X2 for CN.
Preferencialmente, Y representa -NR , 2 como atrás definido, e X representa CN.
Um composto de fórmula (V) pode ser preparado pela reacção de um composto de fórmula (VII):
(VII) em que Z, Ax e a são como definidos em relação à fórmula (I)
X a e R representa um grupo facilmente libertável, com um composto de fórmula (VIII):
H2N-(CH2)q-X2 (VIII) ou um seu sal de adição de ácidos, preferencialmente um hi2 drocloreto, em que q e X são como definidos em relação à fórmula (V).
Adequadamente, R representa um átomo de halogénio, preferencialmente um átomo de cloro ou de bromo, especialmente um átomo de bromo.
Os compostos de fórmula (VI) e (VIII) ou são compostos conhecidos e comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando métodos análogos àqueles usados para preparar estes compostos.
Os compostos de fórmula (VII) são ou compostos conhecidos ou podem ser preparados usando métodos análogos àqueles usados para preparar compostos conhecidos:
por exemplo, usando os métodos descritos em Heiv.Chim . Acta,
1977, 60 , 2872, J.Chem.Soc., Perkin I, 1972,2732 e Buli,
Soc,Chim.France.1953,321.
-17* Λ
A ciclização dos compostos de fórmula (IV) pode ser realizado sob qualquer das condições apropriadas, usando qualquer sistema de solventes adequado e gama de temperaturas, mas usualmente a uma temperatura elevada.
Favoravelmente para compostos de fórmula (I) em que X representa 0, a ciclização do composto de fórmula (IV) é realizada na presença de um agente de desidratação, como cloreto de fosforilo. Convenientemente, a reacção é realizada em tolueno, ou qualquer outro solvente adequado, preferencialmente à temperatura de refluxo do solvente escolhido.
Adequadamente, para a preparação dos compostos de fórmula (I), em que X representa NR°, os compostos de fórmula (IV), a partir da reacção entre os compostos apropriados de fórmula (V) e (VI) não são isolados mas são convertidos in-situ compostos de fórmula (I).
Favorávelmente, para a preparação de compostos de fórmula (I), em que X representa -NR°; os compostos apropriados de fórmula (V) e de fórmula (VI) são reagidos juntos, à temperatura elevada, por exemplo na gama entre 80°C e 130°C, preferencialmente a 110°C, em qualquer solvente apropriado; a reacção é preferencialmente realizada usando o composto apropriado de fórmula (VI) como solvente, na presença de uma quantidade catalítica de di-sulfureto de carbono; preferencialmente a reacção é realizada sob uma atmosfera de azoto. Deve ser entendido que sob as condições acima mencionadas, o composto de fórmula (IV) inicialmente fo£ mado sofre ciclização para dar o composto de fórmula (I).
Assim, um aspecto alternativo do presente invento fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), em que X representa NR°, que compreende a reacção de um composto de fórmula (V) acima defini- do, com a condição de que X represente CN, com um composto de fórmula (VI) definido anteriormente, com a condição de que Y represente NR°; e depois, se necessário realização de um ou
mais dos passos seguintes opcionais:
(i) remoção de qualquer dos grupos protectores;
(ii) conversão de um composto de fórmula (I) em outro composto de fórmula (I);
(iii) conversão de um composto de fórmula (I) num seu sal, ester ou amida farmaceuticamente aceitável, ou num seu solvato farmace uticamente aceitável.
A reacção entre compostos de fórmula (VII) e de (VIII) é convenientemente realizada num solvente aprótico, como di-metil-formamida, preferencialmente à temperatura entre 20°C e 60°C; a reacção é continuada até as técnicas de monotorização convencionais indicarem que a reacção está adequadamente completa.
Os grupos protectores adequados do hidróxilo e do azoto são aqueles usados convencionalmente neste ramo; por exemplo um grupo protector do hidróxilo adequado é um grupo benzilo.
Um grupo protector do azoto preferido, R^ é uma porção de R°, como definido em relação à fórmula (I), mas não incluindo o hidrogénio.
Um composto de fórmula (I) pode ser convertido noutro composto de fórmula (I), usando qualquer dos métodos convencionais apropriados, por exemplo compostos em que R° é hidrogénio podem ser convertidos num composto em que R° é outro que hidrogénio por método convencionais de alquilação, arilação, alcanoilação ou aralquilação. Identicamente, compostos de fórmula (I), em que R° é outro do que hidrogénio pode ser convertido em compostos de fórmula (I) em que R° é hidrogénio por métodos convencionais de desalquilação, desarilação, desalcanoilação ou desarilaqui lação.
Os sais, ésteres, amidas e solvatos dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados usando qualquer dos procedimentos convencionais apropriados, compatíveis com a natureza do sal, ester, amida ou solvato e com o composto de fórmula (I).
Qualquer isómero individual de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal, ester ou amida j farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmacêutica | mente aceitável, pode ser preparado usando qualquer método conhecido adequado .Por exemplo, qualquer mistura de enanteómeros pode ser separada em estereoisómeros individuais pelo uso dum ácido opticamente activo como agente de resolução. j OS ácidos opticamente activos adequados que podem ser usados como agentes de resolução são descritos em Topics in Stereochemistry, volume 6, Wiley Interscience, 1971,Allinger, N.L. and Eliel, W.L.Eds. Qundo apropriados, os compostos de j fórmula (I) podem ser.separados em pares diastereoisoméricos | de enanteoméros por, por exemplo, ciclização fraccional a partir dum solvente adequado como o metanol, acetato de etilo ou uma sua mistura.
Em alternativa, qualquer enanteomero necessário de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal, ester ou amida farmaceuticamente aceitáveis, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, pode ser obtido por síntese estereo especifica convencional usando materiais de partida opticamente puros de configuração conhecida .
A estereoquimica absoluta de qualquer composto de fórmula (I), ou de um seu substrato, pode ser determinada por procedimentos convencionais, como cristalografia de raio-X.
presente invento também fornece um composto de fórmula (I), ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitáveis, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para serem usados como substância terapeu tica activa.
presente invento fornece um composto de fórmula (I), ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitáveis, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para serem utilizados no tratamento de e/ou na profiláxia da hiperglicaemia.
Num outro aspecto, o presente invento, também fornece um composto de fórmula (I) ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitáveis, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para serem usados no tratamento e/ou profilaxia da glaucoma e/ou no tratamento da depressão e/ou para a inibição da agregação das plaquetas sanguíneas.
Num outro aspecto, o presente invento fornece um composto de formula (I), ou de um seu sal, ester ou amida farmaceuticamente aceitáveis, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitáveis, para serem utilizados no tratamento da hipertensão.
Um composto de fórmula (I), ou de um seu sal ester ou amida farmaceuticamente aceitáveis ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável podem ser administrados per se, ou, preferencialmente, numa composição farmacêutica que compreende também um suporte farmaceuticamente aceitável.
Em concordância, o presente invento também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou de um seu sal,ester ou amida farmaceuticamente aceitáveis, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, e um suporte farmaceuticamente aceitável.
termo farmaceuticamente aceitável aqui usado, engloba compostos, composições e ingredientes para ambos as utilizações humanas e veterinárias:por exemplo o termo sal farmaceuticamente aceitável engloba um sal veterinariamente aceitável.
A composição pode, se desejado, estar na forma de uma embalagem acompartada com instruções escritas ou impressas para a utilização.
Usualmente as composições farmacêuticas do presente invento estão adaptadas para administração oráL embora composições para a administração por outras vias;como a injecção, absorção percutânea, e especialmente para o tratamento e/ou profiláxia de glaucoma, a aplicação topical no olho, estão também considerados.
As composições adequadas dos compostos do invento são aquelas descritas em Aplicação de Patente Europeia Publicada Número 0,238,753.
O presente invento também fornece um método para o tratamento e/ou profilaxia de hiperglicemia num mamífero humano ou não-humano, que compreende a administração de uma quantidade não-tóxica, eficaz de um composto de fórmula geral (I), ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitáveis, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, a um mamífero humano ou não-humano que necessite de tratamento.
presente invento também fornece um método para o tratamento de hipertensão num mamífero humano ou não-humano, que compreende a administração de uma quantidade não-tóxica, eficaz, de um composto de fórmula geral(I), ou de um seu sal, ester ou amida farmaceuticamente aceitável, a um mamífero humano ou não-humano que necessite de tratamento .
invento também fornece um método para o tratamento e/ou profilaxia da glaucoma e/ou o tratamento de depressão e/ou inibição de agregação das plaquetas sanguíneas em mamíferos humanos ou não-humanos, que compreende a administração de uma quantidade não-tóxica, eficaz de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitáveis, ou de um seu sol vato farmaceuticamente aceitável, a um mamífero humano ou não-humano que necessite de tratamento.
Convencionalmente, o ingrediente activo pode ser administrado como composição farmacêutica definida anteriormente, e esta forma um aspecto de partículas do presente invento.
No tratamento e/ou profilaxia de humanos hiperglicémicos ou no tratamento de humanos hipertensos o composto de fórmula (I), ou de um seu sal, ester ou amida farmaceuticamente aceitáveis, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, podem ser tomados em doses, como aquelas descritas atrás, uma ou seis vezes ao dia num modo que a dose total diária para um adulto de 70kg estará geralmente na gama desde 0,1 a 6000 mg, e mais usualmente à cerca de 1 a 1500 mg.
No tratamento e/ou profilaxia de mamíferos hiperglicémicos não-humanos, especialmente cães, o ingrediente activo pode ser administrado na boca, usualmente uma ou duas vezes por dia e numa quantidade na gama desde cerca de 0,025 mg/kg a 25 mg/kg, por exemplo 0,1 mg/kg a 20 mg/kg.
No tratamento e/ou profilaxia da glaucoma (via regimes não-topicos) e no tratamento de depressão e inibição da agregação das plaquetas em mamíferos humanos e não-humanos, os regimes de dosagem são os indicados anteriormente para o tratamento e/ou profilaxia de mamíferos hiperglicémicos humanos ou não-humanos.
presente invento também fornece o uso de um composto de fórmula (I), ou um seu sal, ester ou amida farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para a manufactura de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da hiperglicaemia e/ou tratamento de hipertensão.
presente invento ainda fornece o uso de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal, ester ou amida farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para a manufactura de um medicamento para o tratamento e/ou profiláxia de glaucoma e/ou tratamento da depressão e/ou para a inibição de agregação das plaquetas sanguíneas.
Nenhuns efeitos toxicológicos estão indicados quando um composto de fórmula (I), ou de um seu sal, ester ou amida farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, é administrado em qualquer das gamas de dosagem acima mencionadas.
Os Exemplos seguintes ilustram o invento, mas não o limitam em qualquer maneira.
Exemplo 1
2-/2H- (1-Metil-l, 3-di-hidro-iso-indole )metil7-4,5-di-hidro-imidazole
Uma mistura de 3,44g (20 mM) de 2H-(1-metil-l,3-di-hidro-iso-indole)-2-acetonitrilo, de l,22g (20 mM) de 1,2-di-amino-etano e uma quantidade catalítica de di-sulfureto de carbono, foi aquecida a 110°C sob azoto, durante 6 horas.A mistura foi deixada arrefecer e soLi dificar; adicionaram-se 50 ml de água à massa cristalina resultante e a filtração deu um sólido amarelo.
A recristalização a partir do acetato de etilo originou o composto em epígrafe, na forma de um sólido branco; p.f. 121-125°C (decomposição).
1H-Rmn í (CPC13 )_^
7,3-7,1 (4H, m); 5,2-4,8 (1H, largo m, trocas com D20);
4,21 (1H, dd); 3,91 (1H, q); 3,8-3,5 (6H, m); 3,40 (1H, d); 1,41 (3H, d).
IV (KBr): 1612 cm1
Exemplo XI
1- (1-Hidroxi-etil)-2-hidroxi-metil-benzeno
A uma suspensão de 12 g de hidreto de alumínio lítio em 50 ml de éter de di-etilo seco, foi adicionado, gota a gota, com agitação uma solução de 25 g (152,4 mM>Í de ácido 2-acetil-benzoico em 120 ml de tetrahidrofuano seco. DEpois do aquecimento sob refluxo durante 6 horas, a mistura foi arrefecida e tratada cuidadosamente com 12 ml de água, 12 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 10% e 24 ml de água.
A solução foi filtrada, o filtrado foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para dar o composto em epígrafe, na forma de um sólido ceroso incolor.
1H-Rmn λ(CPC13)__
7,4-7,0 (4H,m); 4,9(lH,q); 4,48 (1H, largo s); 3,98 (2H, largo s, trocas com D„0); 1,4 (3H,d).
Exemplo Χ2
1-(1-bromo-etil)-2-bromo-metil-benzeno
A uma solução de 22g (144,7 mM) de
1-(1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-metil-benzeno em 150 ml de eter di-etílico seco, foi adicionado, gota a gota, com agitação, 58 ml (611 mM) de tri-brometo de fósforo em 250 ml de éter di-etílico, enquanto a temperatura da reacção permaneceu abaixo dos 30°C. Depois de agitação à temperatura ambiente, durante 18 horas, a solução resultante foi vazada em gelo) água (500 ml). A camada aquosa foi saturada em cloreto de sódio e a camada orgânica foi separada, seca e evaporada para dar o composto em epígrafe, p.e. 115-117°C/0,5 mm.
1H-Rmn -5 (CDC13) .
7,8-7,4 (1H, m); 7,4-7,2 (3H, m); 5,60 (1H, q); 4,78 (1H, d); 4,39 (1H, d); 2,05 (3H, d).
Exemplo X3
2H-(1-metil-l,3-di-hidro-iso-indole)-2-acetonitrilo
A uma mistura de 10 g (108 mM) de hidrocloreto de amino-acetonitrilo e 40 ml (294 mM) de tri-etilamina em 200 ml de di-metilformamida seca a 50°C, sob azoto, foi adicionado, gota a gota, com agitação 27 g (97 mM) de 1-(1-bromo-etil)-2-bromo-metil-benzeno em 100 ml de di-metil-formamida seco. A temperatura reaccional foi deixada abaixo dos 60°C durante a adição.DEpois de agitação durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi vazada em 600ml de água, o produto orgânico foi extractado com porções de 3x500 ml de éter di-etilico.A camada orgânica foi lavada com água (xl) e saturada com solução de cloreto de sódio (xl), seca e evaporada para dar o nitrilo em bruto.A destilação em vácuo originou o composto em epígrafe na forma de um óleo amarelo pálido, p.e. 108-H2°C/0,4 mm.
1H-Rmn (CDC13).
7,4-7,0 (4H, m); 4,3-3,7 (3H, m); 3,75 (2H, s); 1,39 (3H, d).
Outros Exemplos
Os compostos do invento indicados no Quadro 1 seguinte, podem ser preparados usando métodos análogos aqueles descritos anteriormente com referência particular do Exemplo 1.
Os intermediários necessários para preparar os compostos apresentados no Quadro 1 podem ser preparados usando métodos análogos àqueles descritos anteriormente, com referência particular para os Exemplos XI, X2 e X3.
-2 7Quadro 1
| Ex.No. | Z | Al | A2 | X | P | q | (°C) | ||
| 2 | c | í Et CH 1 | ch2 1 | NH | 2 | 1 | 182 | - 184 | |
| 3 | C1X | c | 1 CH3CH 1 | 1 ch2 1 | NH | 2 | 1 | 152 | - 153 |
| 4 | Ί | 1 CH3CH | 1 ch2 1 | NH | 2 | 1 | 158 | - 160 | |
| 5 | 1 CH3CH | 1 ch2 1 | NH | 2 | 1 | 120 | - 122 | ||
| 6 | ( | f 4-C1C6H4-CH 1 | ) ch2 1 | NH | 2 | 1 | 167 | - 169 | |
| 7 | ( | 1 3-CIC6H4-CH | 1 ÇH2 | NH | 2 | 1 | 159 | - 160 | |
| 8 | ( | 1 4-FC6H4-CH 1 | çh2 | NH | 2 | 1 | 168 | - 169 | |
| 9 | í | 1 PhCH 1 | 1 çh2 | NH | 2 | 1 | 168 | - 170 | |
| 10 | l | c | 1 iPrCH l | 1 CH2 1 | NH | 2 | 1 | 188 | - 190 |
| 11 | í | c | l 4-CH3C6H4-CH | 1 CH2 | NH | 2 | 1 | 158 | - 160 |
| 12 | ( | 1 4-CH3OCgH4-CH 1 | 1 ch2 1 | NH | 2 | 1 | 162 | - 163 | |
| 13 | í | PhCH2-ÇH | 1 ch2 1 | NH | 2 | 1 | 132 | - 134 |
Os compostos indicados no Quadro 1 são os seguintes:
Ex.No. Nome do Composto
2-/2H- (1-metil-l, 3-di-hidro-iso-indole ) -metil/-4,5-di-hidro-imidazole;
2-/2H-( 5-cloro-l-metil-l, 3-di-hidro-iso-indole )me- i til/-4,5-di-hidro-imidazole;
2-/2H- (6-cloro-l-metil-l, 3-d i-hidro-iso-indole)metil/-4,5-di-hidro-imidazole;
2-/2H- (5-f luoro-l-metil-1,3-di-hidro-iso-indole )me-j til/-4,5-di-hidro-imidazole;
2-/2H-(1-(4-cloro-fenil)-l,3-di-hidro-iso-indole) metilJ-4,5-di-hidro-imidazole;
2-/2H-1- ( 3-cloro-f enil) -1,3-di-hidro-iso-indole) metil/-4,5-di-hidro-imidazole;
2-/2 H- (1- ( 4-f luoro-fenil)-1,3-di-hidro-iso-indole ) metil/-4,5-di-hidro-imidazole;
2-/Ί2Η- (1-f enil-1,3-d i-hid ro-is o-indole) me til/-4,5-di-hidro-imidazole;
2 - (2H-/1- (1-metil-etil)-1,3-di-hidro-iso-indole/ metil)-4,5-di-hidro-imid azole;
2-/2H- (1- (4-metil-f enil) -1,3-di-hidro-iso-indole ) metil/-4,5-di-hidro-imidazole;
2-/2H-(1-(4-metoxi-fenil)-1,3-di-hidro-iso-indole) metil/-4,5-di-hidro-imidazole;
2-/2H- (1-benzil-l, 3-di-hidro-iso-indole) me til/-4,5-d i-hidro-imid azole;
Demonstração de Eficiência dos Compostos (A) Inversão de Intolerância à glucose agravada pela adrenalina, em ratinhos
Ratinhos fêmeas CFLP com cerca de 25 g jejuaram durante 24 horas, antes de receberem água (10 ml/kg) ou compostos por sondagem oral. Trinta minutos depois, glucose (lg/kg) e adrenalina (300 yiig/kg) foram injectados subcutaneamente.
Amostras de sangue para analise de glucose foram tiradas em série, na cauda de cada ratinho a 0,30,60, 90 e 120 minutos depois de dosagem de glucose.Os resultados estão apresentados seguidamente na forma de percentagem de redução de área sob a curva de glucose no sangue; os grupos tratados com o composto são comparados com o grupo de con-
| trolo doseado com | água.Seis ratinhos | usados em cada grupo |
| de tratamento. | ||
| Redução da área sob | ||
| Dose | a curva de glucose | |
| Exemplo No: | (jummol/kg) | no sangue |
| 1 | 20 | 34 |
| 2 | 20 | 27 |
| 3 | 10 | 41 |
| 4 | 20 | 27 |
| 5 | 5 | 20 |
| 6 | 20 | 15 |
| 7 | 20 | 22 |
| 8 | 20 | 21 |
| 9 | 20 | 31 |
| 12 | 20 | 34 |
| 13 | 20 | 16 |
(B) Ligação a adreno-receptores2
Membranas de plaquetas humanas foram incubadas com ^H/Rauwolscine (0,5-1,0 nM) durante 30 minutos a 30°C, com vários concentrados de droga (0,1-10.000 nM). O ensaio de aglutinação foi parado por filtração e lavado em filtros de fibra de vidro GF/B.
Afinidade na Ligação Exemplo No:
| 1 | 1,7 |
| 2 | 4,1 |
| 3 | 3,4 |
| 4 | 6,4 |
| 5 | 0,8 |
| 6 | 3,6 |
| 7 | 1,8 |
| 8 | 2,7 |
| 9 | 6,9 |
| 10 | 34,0 |
| 11 | 25,0 |
| 12 | 2,0 |
| 13 | 40,0 |
Claims (2)
1 2 com a condição de que pelo menos um de A ou A represente um grupo metileno substituido ou um grupo etileno substituido;
X representa 0 ou NR°, em que R° representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo substituido ou insubstituido, um grupo arilo substituido ou insubstituido, um grupo alcanoilo substituido ou insubstituido na porção alquilo, ou uma porção aril-alquilo substituido ou insubstituido na porção arilo;
p representa um inteiro 2 ou 3; e q representa um inteiro na gama desde 1 a 12. caracterizado por compreender:
(i) a ciclização de um composto de fórmula (IV):
(IV) em que
Z, A , A , p e q são como definido em relação à fórmula (I), X1 representa 0 ou NH e Y representa 0Rg, em que Rg é hidrogénio ou um grupo protector do hidroxilo, ou -NHR , em que R representa hidrogénio ou um grupo protector do azoto; com a condição de que quando X1 for 0, então Y é OR^ e quando X for NH, então Y é NHr\ ou (ii) para a preparação de um composto de fórmula (I), em que X representa NR°, a reacção de um composto de fórmula (V),
..2 A em que
X representa CN, com um composto de formula (VI (V) h2n (ch2)
Y (VI) em que
Y representa NR°, e depois se necessário, a realização de um ou mais dos nossos opcionais seguintes:
(i) remoção de guaisquer grupos protectores;
(ii) conversão de um composto de formula (I) num outro composto de fórmula (I);
(iii) conversão de um composto de formula (I) num seu sal, ester ou amida farmaceuticamente aceitável, ou num seu solvato farmaceuticamente aceitável.
25. -Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de formula (I), em que Z representa o residuo dum grupo fenilo subs^ tituido ou insubstituido.
35,- Processo de acordo com a reivin dicação 1 ou reivindização 2, caracterizado por se preparar um composto de formula (I), em que A1 representa um grupo me-
2 tileno substituido e A representa um grupo metileno insubstituido.
4â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de formula (II):
(II)
-34ou um seu sal, ester, ou amida farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, em que:
Z, X, p e q são como definido em relação à fórmula (I), R e R*· cada um independentemente representam hidrogénio, alquilo substituído ou insubstituido, alcenilo substituído ou insubstituido, alcinilo substituído ou insubstituido, arilo substituído ou insubstituido ou aril-alquilo substituído ou insubstituido na porção arilo; com a condição de que só um de R e r! represente hidrogénio.
5â. - Processo de acordo com a rei vindicação 4, caracterizado por se preparar um composto de formula (II), em que R e R^ cada um independentemente represente hidrogénio, alquilo substituído ou insubstituido, arilo ou aril-alquilo substituído ou insubstituido.
6â. - PRocesso de acordo com a reivindicação 4 ou reivindicação 5, caracterizado por se preparar um composto de formula (II), em que R^ representa hidrogénio .
7â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 4 a 6, caracterizado por se preparar um composto de formula (II), em que R representa alquilo, fenilo substituído ou insubstituido; ou um grupo benzilo e R representa hidrogénio.
8â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizado por se preparar um composto de formula (III):
(III) ou um seu sal, ester ou amida farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável; em que R, , X,
2 3 p e q são como anteriormente definidos e R e R cada um inde_ pendentemente representa hidrogénio, alquilo, amino, monoou di-alquil-amino, hidroxi, alcoxi, carboxi, ou um átomo de halogénio.
9§. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar um composto de fór2 3 mula (III), em que R representa halogénio e R representa hidrogénio.
lOâ. - Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar um composto de
2 3 fórmula (III), em que ambos R e R representam hidrogénio.
lli. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por se preparar um composto em que X representa NR°.
12i. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizado por se preparar um composto em que X representa NH.
13â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por se preparar um composto em que p representa o inteiro 2.
14â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, caracterizado por se preparar um composto em que q representa o inteiro 1.
15§. - Processo de acordo com a reivin dicação 1 caracterizado por se preparar um composto seleccionado a partir do grupo que consiste em:
2-/2H- (1-metil-l, 3-d i-hidro-iso-indole) metilj -4,5-di-hidrc—imidazole;
2-/2H- (1-etil-l, 3-d i-hidro-iso-indole) me til/ -4,5-di-hidro-imidazole;
2-/2Η- (5-cloro-l-metil-l, 3-di-hidro-iso-indole) met 11,/-4,5-di-hidro-imidazole;
2-/2H-(6-cloro-l-metil-l,3-di-hidro-iso-indole)me til/-4,5-di-hidro-imidazole;
2-/2H- (5-f luoro-l-metil-1,3-di-hidro-iso-indole) metilJ-4,5-di-hidro-imidazole;
2-/2Η-(1-(4-cloro-fenil)-1,3-di-hidro-iso-indole) metil.7-4,5-di-hidro-imidazole;
2-/2H-1- ( 3-cloro-f enil)-1,3-di-hidro-iso-indole )-metil7-4,5-di-hidro-imidazole;
2-/2H- (1- (4-f luoro-f enil) -1,3-di-hidro-iso-indole ) metil7-4,5-di-hidro-imidazole;
2-/2H- (1-f enil-1,3-di-hidro-iso-indole)metÍ17-4,5-d i-hid ro-imid azole;
2-/2H-(1-(1-metil-etil)-l,3-di-hidro-iso-indole)metil/-4,5-di-hidro-imidazole;
2-/2H-(1-4-metil-fenil)-l,3-di-hidro-iso-indole)metil7-4,5-di-hidro-imidazole;
2-/2H- (1-4-metoxi-f enil )-l, 3-di-hidro-iso-indole ) metil7-4,5-di-hidro-imidazole; e
2-/2H- (1-benzil-l, 3-di-hidro-iso-indole)metil/-4,5-di-hidro-imidazole;
ou um seu sal, ester ou amida farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável.
16â. - Processo para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia da hiperglicemia e/ou tratamento da hipertensão e/ou glaucoma e/ou depressão e/ou inibição da agregação das plaquetas humanas, caracterizado por se incluir no referido medicamento um composto de fórmula (I), obtido de acordo com uma das reivindicações anteriores, ou um seu sal, ester ou amida farmaceuticamente aceitável, ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, juntamente com um veículo farmaceuticamente acei-3 7- tável. ι
17a. - Método para o tratamento e/ou profilaxia da hiperglicemia num mamífero humano ou não humano, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz, não tóxica, de um composto da fórmula geral (I), ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, j ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, a um mamí- I fero humano ou não humano a necessitar de tal tratamento.
18a. - Método para o tratamento da hipertensão num mamífero humano ou não humano, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz, não tóxica, de um composto da fórmula geral (I), ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, a um mamífero humano ou não humano a necessitar de tal tratamento.
19a. - Método para o tratamento e/ou profilaxia do glaucoma e/ou tratamento da depressão e/ou inibiação da agregação de plaquetas num mamífero humano ou não humano, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz, não tóxica, de um composto da fórmula geral (I), ou de um seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável, ou de um seu solvato farmaceuticamente aceitável, a um mamífero humano ou não humano a necessitar de tal tratamento .
20a. - Método de acordo com qualquer das reivindicações 17 a 19 caracterizado por o referido composto activo ser administrado a um ser humano, uma a seis vezes por dia, estando a dose diária total, para um adulto de 70 kg, na gama de 0,1 a 6000 mg, usualmente na gama de 1 a 1500 mg.
-3821ã. - Método de acordo com qualquer das reivindicações 17 a 19 caracterizado por o referido composto activo ser administrado a um mamífero não humano, através da boca, normalmente 1 a 2 vezes por dia e numa quantidade situada na gama de 0,025 mg/kg a 25 mg/kg, nomeadamente de 0,1 mg/kg a 20 mg/kg.
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