JPH03133986A - アロイル尿素 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規なアロイル尿素誘導体、それらの製造方法
、それらの使用およびそれらを含有する医薬組成物に関
する。

（従来の技術） ＧＢ２２１３８１６Ａは、式： ％式％（） ［式中、Ａは、式： （ａ） （ｂ） （ｃ）　　　　　　　　　　　　　　　　（ｄ）〔自由
原子価は、式（ａ）または（ｂ）のいずれかの縮合環に
結合する１ （式中、Ｒ１は水素または低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロ（低級）アルキル、ア
ミノ、ニトロ、カルボキシアミド、フェニル（低級）ア
ルキルオキシ（ここに、該フェニル基は、所望により、
１以上の低級アルキル、低級アルキルオキシまたはハロ
ゲン置換基によって置換されていてもよい）、（低級）
アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノまたはアシ
ルアミノから選択される１以上の同一または異なる置換
基；７、ｌ−７，ｔはＣＨ２−ＣＨ，ＮＲ’−ＣＨ，０
−ＣＨ。

５−ＣＨ，ＣＨ＊−Ｎ、Ｏ−Ｎ、Ｓ−Ｎ、ＮＲ”−Ｎ。

ＣＨ−ＮＲ”またはＮ−ＮＲ”（ここに、Ｒ１は水素、
（低級）アルキルまたはフェニルもしくはフェニル〜（
低級）アルキルである（ここに、該フェニル基は、所望
により、１以上の低級アルキル、低級アルキルオキシま
たはハロゲン置換基により置換されていてもよい））； ｚ３．−ｚ４はＣＨ−ＣＨ，０−ＣＨ，まＩ；はＮ−Ｃ
Ｈ。

ｚｓは窒素またはＣＨ； Ｚ６は酸素、硫黄またはＮＨを意味する）で示される芳
香族基を示し； Ｘは直接結合またはＣＯ； Ｗは酸素または硫黄； ＹはＮＨまたは酸素； Ｂは、式： （式中、ｍはｌ、２または３、およびＲ３は前記と同じ
）、または （式中、ｐは０、ｌまたは２を意味する）、または （式中、ｎは２．３または４、およびＲ３は水素、また
は（低級）アルキルを意味する）、またはまたはそのＮ
−オキシド、または （式中、Ｒ４およびＲ４は、各々、水素または低級アル
キルを意味する） で示される飽和アザ環式環を意味する：ただし、Ｘが直
接結合で、Ａが式（Ｃ）または（ｄ）の基で、Ｗが酸素
である場合、その場合、環（ｃ）または（ｄ　）は−Ｘ
−Ｎ）（ＣＷ−Ｙ−Ｂ側鎖に対しテオルト位に置換基を
有さない） で示される一連の尿素およびカルバミン酸誘導体および
その対応するチオ類似体を開示している。

ＧＢ２２１３８１６Ａに開示されている化合物は、薬理
活性を有すると述べられている。特に、該化合物は、温
血動物における５−ＨＴ、受容体を拮抗し、したがって
５−　）Ｉ　Ｔ　３受容体の拮抗作用が望ましい症状に
て価値があると述べられている。

５−ＨＴ、−拮抗剤の特定の用途は不安緩解剤としてで
ある。

（発明の開示） 今回、前記−服代の中に含まれるが、ＧＢ２２１３８１
６Ａ中に明確に開示されていない特定の化合物およびそ
の医薬上許容される酸付加塩が、標準的薬理試験方法に
よって試験した場合に極めて強力な５−ＨＴ、拮抗作用
活性を有し、また潜在性（ｐｏｔｅｎｔｉａ＋）不安緩
解作用活性の試験にて非常に強力であることが見いださ
れた。したがって、本発明は、新規な化合物、（エンド
）−Ｎ−［［（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２
，１］オクタン−３−イル）アミノ１カルボニル］−２
−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミドおよびその
医薬上許容される酸付加塩を提供する。該遊離塩基は、
式：％式％ 本発明の化合物は、意外にも、ＧＢ２２１３８１６Ａに
開示されている一群の式（Ｉ）の化合物の他の構成員よ
りも、薬理試験方法において、５−ＨＴ、−拮抗剤とし
て、特に潜在性不安緩解剤として強力であることが判明
した。

本発明の化合物およびＧＢ２２１３８１６Ａに開示され
ている化合物を、以下の操作によりラットの迷走神経に
おける５　−ＨＴ　３拮抗作用活性について試験する： 該方法は、アイアランドおよびタイアース（Ｉ　ｒｅｌ
ａｎｄおよびＴｙｅｒｓ）のよって、ブリティッシュ・
ジャーナル・オブ・７フーマコロジー（Ｂｒ。

Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃ、）に記載されている方法と
同様であり、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける迷走神経を脱分
極する５−ＨＴの能力に依存している。

スズラギュー・ダウレイ（Ｓ　ｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌ
ｅｙ）ラットからの迷走神経セグメントをパースペクス
・チャンバー（ｐｅｒｓｐｅｘ　ｃｈａｍｂｅｒ）中に
置き、クレーブス溶液（Ｋｒｅｂｓ　５ｏｌｕｔｉｏｎ
）で潅流しｔ；。該神経セグメントの両末端に位置した
電極を用い、種々の濃度の５−ＨＴを該神経セグメント
の１末端に加えて生じる電位差を記録した。試験物質を
含有するクレープス溶液で該神経セグメントを平衡にす
る前および後に、このように５−ＨＴに対する濃度一応
答曲線を得た。これらの結果についてシルト（Ｓ　ｃｈ
ｉ　Ｉｄ）分析を行ない、ｐＡ、値として表される拮抗
剤効能度を得た。

結果を以下の表に示す： 表Ａ 化合物 本発明の化合物 ＧＢ２２１３８１６Ａの化合物 ｐＡ！ ８．８ ８．５ ＜６．５ ８．０ ７．９ ８．５ ７．４ ＜６．５ ＜６．５ ＜６．５ ＜６．５ ＜６．５ ６．９ ＜６．５ ８．３５ ８．７ ７．８ 〈６，５ ８．６ ６．６ ８．１ ７．２５ ８．１５ ７．６ 該表は、特に、その結果がｌｏｇスケールにて表されて
いるため、本発明の化合物が他の化合物よりも強力であ
ることを示す。

本発明の化合物および前記の５−　ＨＴ　３−拮抗剤試
験操作にて高ｐＡｚ値を有するＧＢ２２１３８１６Ａに
開示されている代表的ないくらかの化合物を、ビー・コ
スクールら、ニューロフ７−マコａジー（Ｂ、Ｃｏ５ｔ
ａＮ　ｅｔ　ａｌ、、ＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏＪｏ
ｇｙ）、１９８７．２６．１９５〜２００およびジェイ
・エヌ・クラウリ−ら、フ７−マコロジー・バイオケミ
ストリー・アンド・ビヘイバー（Ｊ　、　Ｎ　、Ｃｒａ
ｗｌｅｙｅｔ　ａｌ、、　Ｐｈａｒｍａｃ、Ｂ　ｉｏｃ
ｈｅｍ、Ｂｅｈａｖ＋）　、　　ｌ　９８０　。

上３．１６７〜１７０の操作に基づき、２区画の明／暗
ボックスにおけるマウスの診査活性を測定する試験操作
により潜在性不安緩解作用活性について試験した。該試
験は、数群のマウスを、その３分の１を黒く塗装し、く
すんだ赤色光下に照明し、かつ白く塗装し、明るく照明
したそのボックスの残部から仕切られている上部開放ボ
ックス中に入れて観察することを包含する。２つのセク
ションの間の出入りは、仕切りの中央における開口部を
介して行う。数群のマウスをビヒクルまたは試験化合物
で処理し、各セクションにおけるマウスによりなされる
診査リアーりング（ｅｘｐｌｏｒａＬｏｒｙｒｅａｒ　
ｉｎｇ）の総数およびマウスが各セクションのフロア−
上にマークしたラインを交差する回数を包含する、動物
の種々の行動パラメーターを測定する。各処理群につい
て、該ボックスの各セクションにおけるライン交差およ
びリアーの平均数を算定した。薬剤処理群とビヒクル処
理対照の間の差異を、スチューデント不対を一試験を用
いて比較する。標準的不安緩解剤は、明セクションにお
ける運動およびリアーリングを有意に増加させる。

試験化合物が同様の一連の変化を誘発し、特に、ボック
スの明セクションにてリアーリング活性を有意に（ｐ＜
０．０５）増加させる場合、該化合物は活性であると考
えられる。

最小有効用量（ＭＥＤ）（ｍｇ／ｋｇ）を以下の表Ｂに
て示す： 表Ｂ 温にて実施してもよい。２−シクロプロピルメト化合物
　　　　　　　　　　ＭＥＤ、■／ｋｇｓ　、ｃ　、　
　　　　ｐ　、ｏ　。

本発明の化合物　　　　　　０．０１　　０．ＩＧＢ　
　２２１３８１６Ａ の化合物 実施例　１　　　　　　　　０．１ ５　　　　　　　０．１ １３　　　　　　　　１ ２１　　　　　　　　１ ２２　　　　　　　　１　　　　１０ ２５　　　　　　　　１　　　　１０ 本発明の化合物は、明らかに、該表における他の化合物
よりも強力である。

本発明の化合物は、２−シクロプロピルメトキシベンゾ
イルイソシアネートを（エンド）−８−メチル−８−ア
ザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−アミン〔すな
わち、３−アミノトロパン（３−ａｍｉｎｏ−ｔｒｏｐ
ａｎｅｌと反応させることによって製造することができ
る。該反応は、例えば、有機溶媒中、室キシ出発物質は
、当該分野における公知方法により、例えば、以下の反
応式に示されている経路によって製造してもよい： 本発明の化合物を製造する別法は、２−シクロプロピル
メトキシベンゾイル原素を（エンド）−８−メチル−８
−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−アミンと
反応させることからなる。好ましくは、該反応は、不活
性有機溶媒、例えば、トルエン、ピリジン、キシレン、
クロロベンゼン、ジメチルホルムアミドまたはジオキサ
ン中、反応物を、例えば、還流温度にて加熱することに
よって行なう。

出発物質は、当該分野における公知方法により、例えば
、以下の反応式に示されている経路によって製造しても
よい： 本発明の化合物を製造するさらなる方法は、２−（シク
ロプロピルメトキシ）ベンズアミドを（エンド）−８−
メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３
−インシアネートと反応させることからなる。該インシ
アネートは、例えば、（エンド）−８−メチル−８−ア
ザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−アミンをホス
ゲンと反応させることによって製造することができる。

しかしながら、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下
、２−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミドを（エ
ンド）−３−）リクロロ・アセトアミド−８−メチル−
８−アザビシクロ［３，２，１］オクタンと反応させる
ことによって、該イソシアネートを系内にて製造するこ
とが好ましい。該トリクロロアセトアミド出発物質は、
例えば、（エンド）−８−メチル−８−アザビシクロ〔
３゜２．１１オクタン−３−アミンをトリクロロアセチ
ルクロリドまたはへキサクロルアセトンと反応させるこ
とにより製造してもよい。

本発明の化合物を製造するさらなる方法は、１−１（エ
ンド）−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２゜１］
オクタン−３−イル１尿素を、２−（シクロプロピルメ
トキシ）安息香酸で、または酸ハライド（例えば、酸塩
化物）または無水物のようなぞのアシル化誘導体でアシ
ル化するこ２からなる。

本発明の化合物を製造するもう一つ別の方法は、（エン
ド）−Ｎ−（［（８−メチル−８−アザビシクロ〔３゜
２．１１オクタン−３−イル）アミノｊカルボニル］−
２−ヒドロキシベンズアミドをシクロプロピルメチル化
することからなる。該シクロプロピルメチル化は、例え
ば、水酸化カリウムのような塩基の存在下、シクロプロ
ピルメチルハライド（例えば、臭化シクロプロピルメチ
ル）で実施することができる。ヒドロキシ置換ベンズア
ミドは、前記方法と同様の方法にて製造してもよい。

本発明の化合物はまた、シクロプロピルメタノールを、
式： ［式中、Ｘはハロゲン（例えば、フッ素または塩素）の
ような脱離基またはアルキルまたはアリールスルホニル
オキシ基を意味するｊ で示される化合物と反応させることにより製造してもよ
い。該反応は、例えば、双極性非プロトン性溶媒中、強
塩基の存在下にて実施してもよい。

式（■）の出発物質は、前記方法と同様の方法にて製造
してもよい。

本発明の化合物を製造するさらなる方法は、式：で示さ
れる化合物をメチル化することからなる。

該メチル化は、例えば、式（ｆｆ）の化合物をメチルハ
ライドと反応させることによって行なってもよい。式（
ｆｆ）の出発物質は、前記方法と同様の方法にて製造し
てもよく；要すれば、アザビシクロ環のアミノ基を、例
えば、該方法を実施する際にベンジル基によって保護し
、その後、該保護基を除去してもよい。

前記方法において、本発明の化合物が酸付加塩として得
られる場合、遊離塩基は、該酸付加塩の溶液を塩基性化
することにより得ることができる。

逆に該方法の生成物が遊離塩基である場合、酸付加塩、
特に、医薬上許容される酸付加塩は、塩基化合物から酸
付加塩を製造する常法に従って、該遊離塩基を好適な有
機溶媒に溶かし、該溶液を酸と反応させることにより得
てもよい。

酸付加塩の例は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒
石酒、フマール酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸
、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ
酸およびスクシン酸のような無機および有機酸より形成
される塩である。

本発明は、さらに、哺乳動物の５−ＨＴｓ受容体を拮抗
する用途としての該化合物を提供する。

５−ＨＴ３拮抗剤は、不安症、精神病（例えば、精神分
裂症）、薬剤または他の物質の濫用に対する依存症、認
識的障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の
ような神経精神医学障害の治療において；嘔吐および吐
気のような胃腸障害の治療において、および片頭痛の治
療において有用とすることができる。

したがって、本発明は、１以上の前記治療における用途
として、本発明の化合物の使用を提供する。

本発明はまた、有効量の本発明の化合物を、前記治療を
必要とする温血動物に投与することからなる１以上の前
記の治療用方法を提供する。

ある種の前記症状については、該化合物が予防的に、な
らびに急性徴候の緩和に用いうろことは明らかである。

ここにいう「治療」等とは、かかる予防的治療、ならび
に急性症状の治療を包含することを認識すべきである。

本発明の化合物は、特に、不安症の治療に適用される。

さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物と医
薬上許容される担体を組み合わせてなる医薬組成物を提
供する。医薬組成物を調製するのに、当該分野において
知られているいずれの好適な担体も用いることができる
。かかる組成物において、担体は、一般に、固体もしく
は液体または固体と液体の混合物である。

固形組成物は、粉体、顆粒、錠剤、カプセル（例えば、
ハードおよびソフトゼラチンカプセル）、坐剤およびペ
ッサリーを包含する。固体担体は、例えば、フレーバー
剤、潤滑剤、可溶化剤、沈澱防止剤、充填剤、グライダ
ント（ｇｌｉｄａｎｔ）　、圧縮助剤、結合剤または錠
剤崩壊剤としての機能も果たす１以上の物質°とするこ
とができる。該担体はまたカプセル化剤とすることがで
きる。粉体において、該担体は微細化固体であり、微細
化した活性成分と一緒に混合される。錠剤において、活
性成分は、好適な割合にて必要な圧縮性を有する担体と
混合され、所望の形状および大きさに固められる。該粉
体および錠剤は、好ましくは、９９％まで、例えば、０
．０３から９９％まで、好ましくは、１〜８０％の活性
成分を含有する。好適な固体担体は、例えば、リン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シＢ糖
、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロ
ース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスお
よびイオン交換樹脂を包含する。

「組成物」なる語は、担体としてカプセル化物質と活性
成分との処方を包含する意図であり、その中で活性成分
（他の担体と共にまたはなしで）が担体により包まれ、
かくして担体が活性成分と組み合わされているカプセル
を得る。同様にカシェ−剤も含まれる。

液体形組成物は、例えば、溶液、懸濁液、エマルシヨン
、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を包含する。

活性成分は、例えば、水、有機溶媒、両者の混合物また
は医薬上許容される油または脂肪のような医薬上許容さ
れる液体担体に溶かすかまたは懸濁させることができる
。該液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、
甘味剤、フレーバー剤、沈澱防止剤、増粘剤、着色剤、
粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤のような他の
好適な医薬添加剤を含有することができる。

経口および非経口投与用の液体担体の好適な例は、水（
特に、前記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ま
しくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を
含有する）、アルコール（−価アルコールおよび多価ア
ルコール、例えば、グリセロールおよびグリコールを包
含する）およびその誘導体、および油類（例えば、分別
ココヤシ油および落生油）を包含する。非経口投与の場
合、該担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イ
ソプロピルのような油状エステルとすることができる。

滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形組成物にて
用いられる。

滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば
、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって用いることが
できる。滅菌溶液はまた、静脈内投与することができる
。該化合物が経口的に活性である場合、液体または固体
組成物のいずれの形態でも投与することができる。

本発明の化合物はまた、鼻経路により投与することがで
きる。鼻腔投与用に処方する場合、該組成物は、液体担
体中の本発明の化合物からなっていてもよく；かかる組
成物は、例えば、スプレー形にて、または流刑として投
与してもよい。液体担体は水（それは、組成物の所望の
等浸透圧および粘度を得るために、さらに成分を含有し
ていてもよい）であってもよい。該組成物はまた、保存
剤、界面活性剤等のような付加的賦形剤を含有していて
もよい。該組成物は、該組成物を流刑としてまたはスプ
レーとして投与することができる鼻アプリケーターに入
れてもよい。エアロゾル容器で投与する場合、該組成物
はまた噴射剤を含んでいてもよい。

吐気または嘔吐の治療および／または予防用の医薬組成
物は、本発明の化合物に加えてシクロオキシゲナーゼ抑
制剤を含有していてもよい。該シクロオキシゲナーゼ抑
制剤の例は、全身性Ｎ　Ｓ　Ａ　Ｉ　Ｄ　’　ｓ　ｓ例
えば、インドメタシン（ｉｎｄｏ−ｍｅｔｈａｃｉｎ）
、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）を包含する。

本発明の化合物の制吐作用特性は、特に、癌化学療法剤
および照射療法と組み合わせて、嘔吐および吐気の治療
にて有利である。したがって、該化合物は化学療法剤（
シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）ドキソルビシン（
ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）およびシクロホス７アミド（
ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）のような細胞毒性
または細胞増殖抑制性剤）ならびに照射法による癌の治
療において有用である。したがって、本発明はまた、癌
化学療法剤および本発明の化合物を含有する、癌治療に
おける同時、分離または連続使用用の結合調製物として
の生成物を提供する。

好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセ
ルのような単位投与形である。かかる形態において、組
成物は適当量の活性成分を含有する単位投与量に細分割
され、該単位投与形は、包装された組成物、例えば、包
装パウダー、バイアル、アンプル、予め充填されたシリ
ンジまたは液体を含有するサシニー剤とすることができ
る。単位投与形は、例えば、それ自身カプセルまたは錠
剤とすることができ、あるいは適当数のそのような包装
した形態の組成物とすることもできる。

組成物の単位投与量中の活性成分の量は、個々の必要性
および活性成分の活性度により、０．５■以下から７５
０ｍｇ以上に変更または調整してもよい。

本発明はまた、該化合物が単位投与形をなし、担体の存
在しない化合物を包含する。

（実施例） つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ エンド−Ｎ−［［（８−メチル−８−アザビシクロ〔３
゜２．１１オクタン−３−イル）アミノ］カルボニル］
−２−シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド前記の２
−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド１７．４ｇ
、塩化オキサリル１２．１−および１．２−ジクロロエ
タン１９０−を−緒に、８０６Ｃにて１９時間加熱した
。冷却溶液を減圧下にて油に濃縮し、それをトルエン（
２Ｘｉ５０＋ｎ１２）と共に再蒸発させて残りの塩化オ
キサリルを除去した。

残りの粗製２−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル
イソシアネートを乾燥ＴＨＦ　２３０ｍｆ２に溶かしに
。

この溶液２２０−を、アルゴン下、カニユーレにより、
乾燥ＴＨＦ　６６０ｍ１２中のエンド−３−アミノトロ
パン１１．５ｇの氷冷溶液に加えた。該混合物を、アル
ゴン下、−夜にわたって室温まで加温し、ついでメタノ
ール１００ｍ１２でクエンチし、３時間撹拌し、減圧下
にて油まで蒸発させた。

この油を６Ｎ塩酸２００ｍ＋２とエーテル（３×１００
ｍ１２）の間に分配した。核酸の相を水酸化ナトリウム
でｐＨＩ　Ｏに塩基性化し、氷冷し、沈澱した塩基をク
ロロホルム（５Ｘ１００＋ｎ１２）に抽出した。該抽出
液を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、蒸発させて油を得、
それは自発的に結晶化した（２５．５　ｇ、８８％）。

該塩基を、プロパン−２−オール中、ｌ：１のマレイン
酸塩に変え、チャコール処理を行い、この溶媒から２回
結晶化させ、そのｌ：！マレイン酸塩として表記化合物
２４．９１ｇを得た。融点１６２〜１６４℃。

元素分析　二〇２゜Ｈ！　７　Ｎ　３０．・Ｃ４Ｈ４０
４として計算値（％）：　Ｃ，６０，８８；　Ｈ，６，
６０。

Ｎ、８．８７ 測定値（％）：　Ｃ，６０，９１；　Ｈ，６，６６；Ｎ
、８．８３ 実施例２ （エンド）−Ｎ−［［（８−メチル−８−アザビシクロ
［３，２，１］オクタン−３−イル）アミノ］カルボニ
ル］−２−シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド（ａ
）（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［
３，２，１］オクタン−３−イル）−２，２，２−トリ
クロロアセトアミド塩酸塩 クロロホルム２５１ＴＩＩ２中、エンド−３−アミノ−
８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン
７゜Ｏｇ（５０ミリモル）を、クロロホルム３５−中の
へキサクロロアセトン１５．８８５ｇ（６０ミリモル）
と反応させた。該混合物を５．５時間加熱還流した。さ
らにヘキサクロロアセトン３．５ｇ（１３，２ミリモル
）を加え、該混合物を再度３時間加熱した。冷却後、該
反応混合物を濃縮して多くの収量の粗製表記化合物塩を
得た。ついで、残りの油をプロパン−２−オールで５０
−に希釈シ、過剰のエーテル性塩酸で処理した。沈澱し
た粗製塩酸塩をプロパン−２−オール−メタノールから
、ついで酢酸エチル−メタノールから再結晶し、はとん
ど無色の結晶として表記化合物７．４２ｇを得た。２２
０°Ｃ以上で融解することなく、昇華し分解した。

（ｂ）（エンド）−Ｎ−［［（８−メチル−８−アザビ
シクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）アミノ］カ
ルボニル］−２−シクロプロピル）メトキシベンズアミ
ドＤＭＳＯＩＯ−中のエンド−Ｎ−（８−メチル−８ア
ザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）−２゜
２．２−）ジクロロアセトアミド塩基２．７４５　ｇ（
９，６ミリモル）を、アルゴン下、粉末状水酸化ナトリ
ウム１．４ｇ（３５ミリモル）および２−（シクロプロ
ピルメトキシ）ベンズアミド１．９１ｇ（１０ミリモル
）の混合物に加えた。ついで、該混合物を８０℃にて０
．５時間加熱した。冷却混合物を水５〇−中に注ぎ、濃
塩酸でｐＨ１に酸性化した。該混合物をエーテル（４ｘ
２５ｍ１２）で抽出し、ついで核酸の相を２Ｎ水酸化ナ
トリウムでｐＨｌ　Ｏに塩基性化した。沈澱した油をク
ロロホルム（４Ｘ２５ｍ＋２）に抽出した。合した抽出
液を飽和ブライン２０−および２Ｎ水酸化ナトリウム溶
液５ｍ１２の混合物で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）
させ、減圧下にて蒸発させた。残りの油を放置して結晶
化させ、アセトニトリルから再結晶して、淡黄褐色結晶
として表記化合物１．５３５ｇを得た。融点１５３〜６
℃。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、（エンド）−Ｎ−［［（８−メチル−８−アザビシ
   クロ［３，２，１］オクタン−３−イル）アミノ］カル
   ボニル］−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミ
   ドまたはその医薬上許容される酸付加塩。