CZ281898B6 - Heterocyklické sloučeniny - Google Patents

Abstract

Řešení se týká heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde R.sup.1 .n.znamená atom vodíku nebo jeden nebo větší počet substituentů ze skupiny nižší alkyl, hydroxyskupina, nižší alkoxyl, atom halogenu, methylendioxyskupina, nižší halogenalkyl, nitroskupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina a nižší dialkyaminoskupina. X znamená atom kyslíku nebo skupinu -NR.sup.2.n.-, kde R.sup.2 .n.znamená nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl,cyklo(nižší)alkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aryalkyl, skupinu obecného vzorce -(CH.sub.2.n.).sub.r.n.-Y-R.sup.8.n., v němž r je celé číslo 1 až 4, Y znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NR.sup.5.n., kde R.sup.5 .n.znamená atom vodíku nebo nižší alkyl a R.sup.8 .n.znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo nižší cykloalkyl, dále skupinu obecného vzorce -Z-, která je připojena v poloze 8 aromatického kruhu za vzniku heterocyklického kruhu o 5 až 7 atomech v kruhu, přičemž Z znamená jednu nebo větší počet methylenových skupin, popŕ

Description

Estery nebo amidy kyselin l,4-dihydro-4-oxochinoIin nebo chromon-3-karboxylových, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká heterocyklických sloučenin, zejména nových amidů a esterů, způsobu jejich výroby, jejich použití a farmaceutických prostředků, které je obsahují. Nové látky je možno užít jako antagonisty specifických 5-hydroxytryptaminových (5-HT) receptorů.

Dosavadní stav techniky

Celá řada patentových spisů popisuje 5-HT₃-antagonisty s různou strukturou. Například v EP-A15 0200444 se popisují některé estery a amidy kyselin 3-indazol- a isoxazol-3-karboxylových. V

GB-A-2153821 jsou popsány deriváty 3-imidazolylmethyl-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-onu, GB-A -2125398 mimo jiné uvádí estery a amidy kyselin indolyl-3-karboxylových a v EP-A323077 se mimo jiné popisují deriváty močoviny a některé karbamáty, zvláště acylované močoviny a acylkarbamáty.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří estery nebo amidy kyselin l,4-dihydro-4-oxochinolin nebo chromon-325 karboxylových obecného vzorce I

(I), kde

R^l znamená atom vodíku nebo jeden nebo větší počet substituentů ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, methylendioxyskupina, halogenalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkyl aminoskupina a dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech,

X znamená atom kyslíku nebo skupinu -NR²-, kde R² znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, methylendioxyskupina, halogenalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku a dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, skupinu obecného vzorce -(CH_:)_r-Y'-R⁸, v němž r je celé číslo 1 až 4, Y* znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NR⁵, kde R⁵ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a R⁸ znamená atom

-1 CZ 281898 B6 vodíku, alkyl o l až 4 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, dále skupinu obecného vzorce -Z-, která je připojena v poloze 8 aromatického kruhu za vzniku heterocyklického kruhu o 5 nebo 6 atomech v kruhu, přičemž Z znamená jednu nebo dvě methylenové skupiny, popřípadě substituované jednou nebo větším počtem alkylových skupin o až 4 atomech uhlíku, a popřípadě atom síry nebo atom kyslíku,

Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NR³, kde R³ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a

B znamená nasycený azabicyklický kruh nebo jeho N-oxid, kde nasycený azabicyklický kruh má obecný vzorec II

(Π), kde m znamená 2, 3 nebo 4 a

R⁴ je atom vodíku nebo alkyl o l až 4 atomech uhlíku, nebo zbytek vzorce III

(ΠΙ), jakož i adiční soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.

V případě, že X znamená skupinu -NR²-, kde R² znamená skupinu -Z-, je možno sloučeninu vyjádřit obecným vzorcem

Substituenty, kde Z s výhodou znamená skupinu -(CH2)n-, kde n znamená celé číslo 2 nebo 3, alkylsubstituovaný dimethylenový nebo trimethylenový řetězec, například řetězec -CHiCHÍalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku)-, -CH2C(alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku^- nebo řetězec, který je tvořen alkylenovou skupinou, popřípadě substituovanou nižším alkylovým zbytkem a heteroskupinou, například skupinou -OCH2-, -OC(alkyl- o 1 až 4 atomech uhlíku^-, -S.CH2CH2- a -CH2OCH2-.

-2CZ 281898 B6

Ve zbytku obecného vzorce II znamená m s výhodou 2 a R⁴ alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl. Zbytek, v němž n = 2 a R⁴ je methyl, je znám jako tropan-3-yl nebo 8-methyl-8azabicy klo/3.2.1/ oktan-3-y I.

Zbytek vzorce ΙΠ je znám jako chinuklidinyl, nebo l-azabicyklo/2.2.2/okta-3-yl.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo větší počet uhlíkových atomů, takže mohou existovat v různých stereoisomemích formách. Mohou existovat například jako racemáty nebo jako opticky aktivní formy. Tyto formy je možno získat rozdělením racemátů nebo použitím výchozí látky v opticky aktivní formě. Mimoto mohou například zbytky vzorce II existovat v různých konfiguracích, které odpovídají například endokonfiguraci tropinu a exokonfiguraci pseudotropinu. Endokonfigurace je výhodnější.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit ze známých výchozích látek nebo z látek, které je možno získat známým způsobem. Produkty je možno získat různými způsoby. Například amid obecného vzorce I, v němž Y znamená -NR³, se získá tak, že se acyluje amin obecného vzorce VI

NHR³B (VI), kde R³ a 8 maj í svrchu uvedený význam, působením kyseliny obecného vzorce VII

(VII), kde R¹ a X mají svrchu uvedený význam, nebo jejího acylačního derivátu. Acylačním derivátem může být halogenid, například chlorid, azid, anhydrid, imidazolid, získaný například z karbonyldiimidazolu, dále aktivovaný ester nebo 0-acylmočovina, které je možno získat z karbodiimidu jako dialkylkarbodiimidu, zejména dicyklo-hexylkarbodiimidu. Amin se s výhodou acyluje kyselinou za přítomnosti vazného činidla jako dicyklohexylkarbodiimidu, Ι,Γ-karbonyldiimidazolu, isobutylchlormravenčanu nebo difenylfosfinyl-chloridu.

Ester podle vynálezu, v němž Y znamená atom kyslíku, je možno získat esterifikaci kyseliny svrchu uvedeného vzorce VII působením alkoholu obecného vzorce VIII

B - OH (VIII), kde B má svrchu uvedený význam.

Esterifikaci je možno provádět známým způsobem. Je například možno uvést alkohol do reakce s halogenidem kyseliny například za přítomnosti látky, která váže kyselinu.

Kyseliny obecného vzorce VII jsou známé nebo je možno je připravit známým způsobem. Například kyselina, v níž X znamená skupinu -NR²-, může být připravena podle následujícího reakčního schématu:

kyselina polyfosforečná

COOH

Další postup pro výrobu amidů, v nichž Y znamená -NR³-, spočívá v cyklizaci sloučeniny obecného vzorce IX

kde

R^l, R², R³ a B mají svrchu uvedený význam a (IX),

-4CZ 281898 B6

R⁶ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například ethyl.

Cyklizaci je možno provádět za přítomnosti cyklodehydratačního činidla, například kyseliny fosforečné. Výchozí materiál obecného vzorce IX je možno připravit tak, že se uvede do reakce amin obecného vzorce X

(X), kde

R¹ a R² mají svrchu uvedený význam, s nenasycenou sloučeninou obecného vzorce XI

(XI), kde

R³, R^saB mají svrchu uvedený význam a

R⁷ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou ethyl.

Reakce se s výhodou provádí tak, že se reakční složky zahřejí bez rozpouštědla nebo za přítomnosti vhodného rozpouštědla.

Jiným postupem pro výrobu sloučenin, v nichž X znamená skupinu -NR²-, kde R² znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo skupinu -(CHiX-V-R⁸ je postup, při němž se cyklizuje sloučenina obecného vzorce XII

(XII),

-5CZ 281898 B6 kde R¹, R², Y a B mají svrchu uvedený význam a

R⁹ je odštěpitelná skupina, například atom halogenu, jako fluoru nebo chloru, alkylsulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina.

Cyklizaci je možno provést působením silné báze, například hydridu sodíku. Výchozí látky obecného vzorce XII je možno připravit způsoby, které jsou známé pro známé sloučeniny.

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž X znamená skupinu -NR²-, kde R² znamená alkyl o 1 až 4 ίο atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo skupinu -(CH2\Y'-R⁸, je možno připravit aikylací odpovídající sloučeniny, v níž X znamená skupinu -NH-. Alkylaci je možno provádět například reakcí s alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, 15 alkenylovým nebo alkinylovým zbytkem o 2 až 4 atomech uhlíku, cykloalkylovým zbytkem o 3 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylalkylovým zbytkem o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenylovým zbytkem nebo fenylalkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části nebo zbytkem -(CH2)_r-Y'-R⁸-, vždy ve formě halogenidu za přítomnosti báze. Výchozí látku, v níž X znamená skupinu -NH-, je možno získat způsobem, 20 analogickým postupu, který byl svrchu popsán pro substituované sloučeniny obecného vzorce VII.

Sloučeniny, v nichž B znamená N-oxid zbytků obecného vzorce II a III, je možno připravit tak, že se oxiduje sloučenina, v níž B znamená zbytek II a III, například působením peroxidu vodíku 25 nebo perkyseliny.

V případě, že v některém ze svrchu uvedených postupů obsahuje reakční složka skupinu, která by se mohla účastnit reakce za použitých reakčních podmínek, je tuto skupinu možno chránit a použitou ochrannou skupinu po ukončení reakce opět odstranit.

V případě, že se při svrchu uvedených postupech získá výsledná látka ve formě adiční soli s kyselinou, je možno získat volnou látku aikalizací roztoku adiční soli s kyselinou. Obráceně v případě, že se získá volná látka, je možno získat adiční sůl s kyselinou, zvláště s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska tak, že se volná látka rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle a na roztok se působí kyselinou způsobem, běžným pro výrobu adiční soli s kyselinou z báze.

Příkladem adičních solí s kyselinami mohou být soli s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako kyselinou sírovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, vinnou, filmařovou, 40 maleinovou, citrónovou, octovou, mravenčí, methan sulfonovou, p-toluensulfonovou, šťavelovou a jantarovou.

Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, jsou farmaceuticky účinné. Zejména antagonizují tyto látky specifické receptory 5-hydroxytryptaminu (5-HT) u teplokrevných živočichů. 45 Vzhledem k této účinnosti je možno tyto látky použít tam, kde je tento antagonistický účinek žádoucí. Tyto látky jsou také nazývány antagonisty neuronového receptoru pro 5hydroxytryptamin, nebo antagonisty serotoninového (5-hydroxytryptaminového) M-receptoru.

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na uvedenou účinnost na krysím vagu 50 následujícím způsobem.

Bylo užito postupu podle publikace Ireland a Tyers, Br. J. Pharmac., 1987, 90. 229 - 238, který je závislý na schopnosti 5-HT depolarizovat vagus in vitro.

-6CZ 281898 B6

Segmenty nervu vagu krys kmene Sprague-Dawley byly uloženy do komor z průhledné plastické hmoty perspexu a byly promývány Krebsovým roztokem. Elektrody, které byly umístěny na každém konci úseku nervu, zaznamenávaly rozdíly potenciálu, které vznikly po přidání různých koncentrací 5-HT najeden konec úseku nervu. Křivky odpovědí na různé koncentrace 5-HT byly provedeny tímto způsobem před a po dosažení rovnovážného stavu úseku nervu v Krebsově roztoku, který obsahoval zkoumanou látku. Tyto výsledky byly podrobeny analýze podle Schilda, čímž byla získána míra antagonistické účinnosti, vyjádřená jako hodnota pA₂. Při tomto postupu bylo prokázáno, že sloučenina podle vynálezu s reprezentativním účinkem, tj. (endo)-N/8-aza-8-methylbicyklo/3. 2. l/oktan-3-yl/-l-methylchinolin-4-on-3-karboxamid, měla hodnotu pA₂ 8,4.

Vynález tedy postupuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami pro použití k antagonizování receptorů 5-HT₃ u savců.

Tyto antagonistické látky je možno užít při léčbě neuropsychiatrických poruch, například úzkosti, psychotických poruch, jako schizofrenie, závislosti na drogách nebo jiných látkách, a ph poruchách poznávání, dále k léčbě poruch zažívací soustavy, například při zvracení a v případě nausey, a také při léčbě migrény. Způsobem podle vynálezu je možno svrchu uvedené stavy léčit tak, že se teplokrevným živočichům podá účinné množství některé ze sloučenin podle vynálezu nebo jejich adičních solí.

V případě některých uvedených stavů je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu je možno užít jak k léčbě, tak k profy laxi těchto stavů.

Antiemetické vlastnosti těchto látek jsou zvláště výhodné při léčbě nausey a zvracení, které byly vyvolány chemoterapeutickými látkami, užívanými při léčbě zhoubných nádorů a při léčbě zářením. Tyto sloučeniny je tedy možno užívat při léčbě nádorů spolu s chemoterapeutickými látkami, které jsou cytotoxické nebo cytostatické, například cisplatin, doxorubicin a cyklofosfamid, a také při léčbě zářením. Je tedy možno sloučeninu podle vynálezu zpracovat do lékové formy, která již obsahuje protinádorovou složku, neboje možno tyto látky podávat před, po, nebo současně s uvedenými protinádorovými látkami.

Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu podle vynálezu a nosič, přijatelný z farmaceutického hlediska. Je možno užít jakýkoliv vhodný známý nosič. V uvedených prostředcích je nosič obvykle pevný nebo kapalný, nebo jde o směs pevného a kapalného nosiče.

Pevné farmaceutické prostředky jsou prášky, granule, tablety, kapsle, například z tvrdé nebo měkké želatiny, čípky a pesary. Pevné nosiče mohou být také látky, které současně působí jako chuťové látky, kluzné látky, rozpouštědla, látky, napomáhající vzniku suspenze, plniva, látky pro snadnější lisování, pojivá nebo látky, napomáhající rozpadu tablet, může také jít o materiály, které vytváří na tabletách povlak. V případě prášků je nosičem jemně prášková pevná látka, která se mísí s jemně práškovou účinnou složkou. V tabletách se účinná složka mísí s nosičem, který má vhodné vlastnosti pro slisování do vhodného tvaru a rozměru. Prášky a tablety s výhodou obsahují až 99, například 0,03 až 99, s výhodou 1 až 80 % účinné složky. Vhodným pevným nosičem je například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza; methyl-celulóza, sodná sůl karboxymethyl celulózy, polyvinylpyrrolidon, vosky s nízkou teplotou tání a iontoměničové pryskyřice.

Prostředkem se rozumí směs účinné složky a nosiče, popřípadě ve formě pouzdra, například ve formě kapsle, takže účinná složka, popřípadě ve směsi s dalším nosičem, je nosičem obklopena. Tato forma zahrnuje také prášky, uložené do oplatek nebo papírových sáčků.

Kapalné formy jsou například roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry a prostředky, udržované

-7CZ 281898 B6 pod tlakem. Je například možno účinnou složku rozpustit nebo uvést do suspenze v kapalném nosiči, přijatelném z farmaceutického hlediska, jako je voda, organické rozpouštědlo a směs těchto látek, užít je možno také oleje nebo tuky, přijatelné z farmaceutického hlediska. Kapalný nosič může obsahovat další vhodné látky, jako pomocná rozpouštědla, emulgátory, pufry, konzervační prostředky, sladidla, chuťové látky, látky, které napomáhají vzniku suspenze, zahušťovadla, barviva, regulátory viskozity nebo osmotického tlaku a stabilizátory. Vhodným příkladem kapalného nosiče pro perorální a parenterální podání je voda, zejména s přísadami, jako jsou deriváty celulózy, s výhodou sodná sůl karboxymethylcelulózy, dále je možno použít alkoholy, a to jednosytné alkoholy i vícesytné alkoholy, například glycerol a glykoly a také jejich deriváty a oleje, například frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej. Pro parenterální podání je možno užít také estery nasycených alifatických kyselin i nenasycených kyselin, například ethyloleát a ísopropylmyristát. Pro sterilní kapalné prostředky pro parenterální podání je nutno použít sterilní kapalné nosiče.

Kapalné farmaceutické prostředky ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí je možno užít například pro nitrosvalové, podkožní nebo intraperitoneální injekce. Sterilní roztoky je možno podávat také nitrožilně. V případě, že je sloučenina účinná perorálně, je možno zvolit při perorálním podání kapalný nebo pevný prostředek.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také nosní cestou. Při zpracování pro podání do nosu může prostředek obsahovat sloučeninu podle vynálezu v kapalném nosiči. Tyto prostředky se podávají například ve formě spreje nebo kapek. Kapalným nosičem může být voda, která popřípadě dále obsahuje ještě složky, které udržují požadovanou viskozitu nebo činí roztok isotonickým. Prostředky mohou obsahovat ještě další pomocné látky, například konzervační látky, povrchově aktivní látky a podobně. Prostředky mohou být plněny do aplikátoru pro podání do nosu, který dovoluje podání prostředku ve formě kapek nebo ve formě spreje. Pro podání prostředku ze zásobníku ve formě aerosolu je nutno do zásobníku naplnit jednak farmaceutický prostředek, a jednak hnací plyn.

Farmaceutické prostředky, které jsou určeny pro léčbu a/nebo prevenci nausey nebo zvracení, mohou kromě sloučenin podle vynálezu a popřípadě nosiče obsahovat jako svou další účinnou složku ještě inhibitor cyklooxygenázy. Příkladem inhibitoru cyklooxygenázy mohou být látky uvedeného typu, které mají systemický účinek, jde například o indomethacin nebo piroxicam.

Je výhodné podávat účinné látky, zpracované do lékových forem, které obsahují dávku pro jednotlivé podání. S výhodou jde například o tablety nebo kapsle. V tomto případě je farmaceutický prostředek v lékové formě rozdělen tak, že jedna jednotka této lékové formy obsahuje příslušné množství účinné látky, určené jako vhodná dávka pro jednotlivé podání. Může jít o rozdělené balení, například o prášky, balené po určitých množstvích, dále o lékovky, ampule, předem naplněné injekční stříkačky nebo polštářky z plastické hmoty, naplněné kapalným prostředkem. Jednotlivou dávku může obsahovat například jediná kapsle nebo tableta, nebo může být nutné užít několik tablet nebo kapslí.

Množství účinné složky ve svrchu uvedených lékových formách se může měnit v Širokém rozmezí 0,5 mg nebo ještě méně až 750 mg nebo ještě více v závislosti na stavu nemocného, typu choroby, jeho věku, jeho hmotnosti a také na účinnosti zvolené účinné látky.

Do vynálezu rovněž spadají farmaceutické prostředky, které jsou tvořeny pouze účinnou látkou bez nosiče, takže v tomto případě je účinná látka sama zpracována přímo na lékovou formu.

Praktické provedení vynálezu, zejména výroba účinných látek bude popsána v následujících příkladech, které však nemají sloužit k omezení vynálezu.

-8CZ 281898 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad l (Endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-3-yl)-1,4-dihydro-1 -methyl-4-oxochinolin-3karboxamid

Suspenze 1,02 g, 5 mmol kyseliny l,4-dihydro-l-methyl-4-oxochinolin-3-karboxylové a 0,85 g, 5 to mmol karbonyldiimidazolu v 15 ml dimethylformamidu se míchá a zahřívá půl hodiny na 80 °C za vzniku čirého roztoku. Pak se přidá 1,06 g, 5 mmol (endo)-3-aminotropandihydrochloridu a pak ještě 1,3 g triethylaminu a reakční směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě 80 °C. Pak se směs zchladí, zředí se 25 ml vody a 1,2 g vysráženého produktu se oddělí a nechá překrystalovat ze 150 ml vody, čímž se získá 0,7 g volné výsledné látky. Tato báze se rozpustí v 7 ml ethanolu a 15 roztok se okyselí etherem, nasyceným chlorovodíkem, čímž se ve formě sraženiny získá 0,55 g výsledného produktu ve forměhydrochloridu s teplotou tání vyšší než 300 °C.

Příklad 2 (Endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-l,4-dihydro-l-butyl-4-oxochinolin-3karboxamid

Směs 0,98 g, 4 mmol kyseliny 1-butyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové, 0,7 g, 4,4 mmol 25 karbonyldiimidazolu a 12 ml dimethylformamidu se míchá 1,5 hodiny při teplotě 80 °C. Pak se přidá 0,56 g, 4 mmol (endo)-3-aminotropanu a reakční směs se míchá ještě 1,5 hodiny při téže teplotě. Pak se rozpouštědlo odpaří a vzniklý odparek se zředí 15 g směsi vody a ledové drti.

Vysrážená pevná látka se oddělí, promyje se směsí vody a ledové drti a pak se usuší na vzduchu. 30 Získá se volná báze, která se rozpustí v horké směsi 5 ml vody a 3 ml ethanolu, pak se zchladí směs v ledu a alkalizuje se na pH 11 přidáním koncentrovaného vodného roztoku amoniaku, čímž dojde k vysrážení krystalického produktu, který se oddělí a promyje se studeným zředěným roztokem amoniaku. Tímto způsobem se získá 0,82 g čištěné báze, která se rozpustí v 8 ml ethanolu, roztok se okyselí ethanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové a zředí přidáním 35 3 ml etheru. Po zchlazení ledem se tímto způsobem získá 0,49 g výsledného hydrochloridu s teplotou tání 267 až 268 °C.

Příklad 3 (Endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-I-benzyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxamid

1,96 g, 7,03 mmol kyseliny l-benzyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové ve 20 ml 45 bezvodého dimethylformamidu se při teplotě místnosti smísí s 1,14 g, 7,04 mmol karbonyldiimidazolu a směs se zahřívá 3 hodiny na teplotu 80 °C. Pak se přidá ještě 0,99 g, 7,07 mmol (endo)-3-aminotropanu a směs se zahřívá 19 hodin přes noc za vzniku suspenze. Pak se směs zředí 40 ml vody a pH se upraví na 9 až 10 přidáním koncentrovaného vodného roztoku uhličitanu draselného. Pevný podíl se oddělí, důkladně se promyje vodou, vysuší se a nechá 50 překrystalovat ze směsi 20 ml ethanolu a 20 ml vody, čímž se získá 1,72 g výsledného produktu ve formě volné báze. Tento produkt se rozpustí v 15 ml vroucího ethanolu a roztok se okyselí ethanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vytvoří se sraženina, která se oddělí, promyje se ethanolem a pak se suší ve vakuu při teplotě 80 °C. Tímto způsobem se získá výsledný produkt ve formě hydrochloridhydrátu s 1/3 ethanolátu. Získá se celkem 1,91 g tohoto

-9CZ 281898 B6 výsledného produktu s teplotou tání 296 až 297 °C.

Příklad 4 (Endo)-N-(8-aza-8-methylbicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)chromon-3-karboxamid

a) Směs 1,25 g kyseliny chromon-3-karboxylové a 6 ml thionylchloridu se zahřívá 5 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zředí 15 ml cyklohexanu a zchladí se v ledu. Krystalická sraženina se odfiltruje, promyje se cyklohexanem a usuší ve vakuu, čímž se získá 1,2 g chromon-3-karbonylchloridu.

b) Roztok 1,04 g, 5,5 mmol chromon-3-karbonylchloridu ve 20 ml methylendichloridu se po kapkách přidá v průběhu 5 minut ke směsi 0,7 g, 5 mmol (endo)-3-aminotropanu, 3 g bezvodého uhličitanu draselného a 20 ml methylendichloridu, chlazené ledem. Po skončeném přidávání se směs míchá ještě 0,5 hodiny a pak se zředí 50 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá 1,7 g pevné látky. Tato báze se rozpustí v 15 ml ethanolu a okyselí přidáním ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové, čímž se vysráží 0,9 g surového hydrochloridu. Materiál se nechá třikrát překrystalovat z ethanolu, čímž se získá 0,3 g čistého výsledného produktu ve formě hydrochloridu s teplotou tání vyšší než 300 °C.

Příklad 5 (Endo)-N-(9-methy l-9-azabicyklo/3.3. l/nonan-3-yl)-1,4-dihydro-1 -methyl-4-oxochinolin-3karboxamid

Suspenze 1,02 g, 5 mmol kyseliny l,4-dihydro-l-methyl-4-oxochinoIin-3-karboxylové a 0,85 g, 5 mmol karbonyldiimidazolu v 15 ml dimethylformamídu se 3 hodiny míchá a zahřívá na 85 °C za vzniku čirého roztoku. Pak se přidá ještě 1,13 g, 5 mmol (endo)-3-aminohomotropandihydrochloridu a 1,29 g, 10 mmol diisopropylethylaminu a směs se zahřívá ještě 19 hodin přes noc. Pak se roztok zchladí na teplotu místnosti a zředí 25 ml vody. Pak se pH upraví na 10 až 11 přidáním malého množství vodného roztoku hydroxidu draselného Vysrážená pevná látka se oddělí, promyje vodou a vysuší, čímž se získá 1,25 g výsledné báze, která se nechá třikrát překrystalovat ze směsi vody a ethanolu. Báze se rozpustí ve 12 ml horkého ethanolu a okyselí ethanolovým roztokem chlorovodíku, čímž se získá výsledný produkt ve formě hydrochloridu a 1,25 hydrátu, získá se celkem 0,92 g tohoto produktu s teplotou tání 278 až 281 °C za rozkladu.

Příklad 6 (Endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-l,8-ethan-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxamid

Suspenze 1,08 g, 5 mmol kyseliny l,8-ethan-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové a 0,89 g, 5,5 mmol karbonyldiimidazolu v 15 ml dimethylformamídu se míchá 1,25 hodiny a zahřívá na 80 °C za vzniku čirého roztoku. Pak se ještě najednou přidá 0,7 g, 5 mmol (endo)-3-aminotropanu a reakční směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě 80 °C. Pak se reakční směs zchladí ve směsi vody a ledové drti a zředí se 25 ml vody. Vysrážený produkt se oddělí a nechá se dvakrát překrystalovat ze směsi ethanolu a vody v poměru 2:1, čímž se získá 0,7 g výsledné báze. Tato báze se rozpustí v 15 ml ethanolu a roztok se okyselí ethanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá 0,55 g výsledného produktu ve formě hydrochloridu s teplotou tání vyšší než 300 °C.

- 10CZ 281898 B6

Příklad 7 (Endo)-N-(8-aza-8-methylbicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-l,4-dihydro-I,8-propanchinolin-4-on-3karboxamid

Výsledná látka se připraví způsobem, kteiý byl popsán v příkladu 6 s tím rozdílem, že se místo kyseliny l,8-ethan-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové užije kyselina l,8-propan-l,4dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová. Výsledný produkt se získá ve formě hydrochloridu s teplotou tání vyšší než 300 °C.

Příklad 8 (Endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-l,4-dihydro-4-oxo-l-n-propylchinolin-3karboxamid

1,58 g, 6,82 mmol kyseliny l,4-dihydro-4-oxo-l-n-propylchinolin-3-karboxylové a 0,7 g, 7 mmol triethylaminu se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu v argonové atmosféře. Pak se přidá najednou za míchání 1,6 g, 6,76 mmol difenylfosfínchloridu. Roztok se nechá 6 hodin stát, pak se přidá 1,0 g, 7,14 mmol (endo)-3-aminopropanu a 0,7 g, 7 mmol triethylaminu, roztok se nechá stát ještě tri dny a pak se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě a roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a odloží. Filtrát se alkalizuje uhličitanem sodným a odpaří. Odparek se dvakrát rozetře s ethylacetátem, ethylacetát se odpaří, odparek se rozetře se 6 ml vody a 1 ml koncentrovaného amoniaku, čímž se získá 1,34 g bílé pevné látky. 3,68 mmol tohoto materiálu se rozpustí v 15 ml horkého ethanolu a přidá se 0,47 g, 3,73 mmol dihydrátu kyseliny šťavelové. Výsledný roztok se uloží přes noc do chladicího zařízení, vzniklá sraženina se oddělí, promyje se ethanolem a pak se usuší, čímž se získá 1,24 g výsledného produktu ve formě oxalátu a 0,5 hydrátu s teplotou tání 227 až 231 °C.

Příklady 9 až 14

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, avšak kyselina l,4-dihydro-l-methyI-4-oxochinolin-3karboxylová se nahradí následujícími reakčními složkami, čímž se získají dále uvedené výsledné produkty:

Příklad 9

Reakční složka: l,4-dihydro-l-ethyl-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina.

Produkt: (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-l,4-dihydro-l-ethyl-4-oxochinolin3-karboxamid, hydrochlorid, hemihydrát, teplota tání 298 až 302 °C.

Příklad 10

Reakční složka: l,4-dihydro-l-(2-methoxyethyl)-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina.

Produkt: (endo)-N-(8-methy l-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-3-yl)-1,4-dihydro-1 -(2-methoxyethyl)-4oxochinolin-3-karboxamid, 1 : 1 fumarát, teplota tání 243 až 245 °C.

- 11 CZ 281898 B6

Příklad 11

Reakční složka: 9-fluor-6,7-dihydro-5-methyI-1 -oxo-1 H,5H-benzo/ij/chinolizin-2-karboxy lová kyselina.

Produkt: (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-9-fluor-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxolH,5H-benzo/ij/chinolizin-2-karboxamid, hydrochlorid, 1/4 hydrát, teplota tání >320 °C.

Příklad 12

Reakční složka: 1-cyklohexyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxy lová kyselina.

Produkt: (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-3-y 1)-1 -cyklohexyl- l-,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxamid, 1 : 1 oxalát, 1 1/2 hydrátu, teplota tání 217 °C.

Příklad 13

Reakční složka: l-(cyklopropylmethyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina.

Produkt: (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-3-yl)-1 -cyklopropylmethyl-1,4-dihydro-4oxochinolin-3-karboxamid, hydrochlorid, 0,75 hydrát, teplota tání 164 až 166 °C za rozkladu.

Příklad 14

Reakční složka: l-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxachinolin-3-karboxylová kyselina.

Produkt: (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-l-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxamid, hydrochlorid, teplota tání 240 °C za rozkladu.

Příklad 15

Postupuje se způsobem podle příkladu 1, avšak (endo)-3-aminotropan se nahradí 1-azabicyklo//2.2.2/oktan-3-amin(3-aminochinuklidinem), čímž se získá N-(l-azabicyklo/2.2.2/oktan-3-yl)l,4-dihydro-l-methyl-4-oxochinolin-3-karboxamidhydrochlorid hydrát s teplotou tání 179 až 181 °C.

Příklad 16 (Endo)-N-(9-methyl-9-azabicyklo/3.3.1 /nonan-3-y 1)-1,4-dihydro-1 -ethyl-4-oxochinolin-3karboxamid

Suspenze 1,52 g, 7 mmol kyseliny l,4-dihydro-l-ethyl-4-oxochinolin-3-karboxylové a 0,7 g, 7 mmol triethylaminu ve 20 ml dichlormethanu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti pod argonem. Pak se přidá 0,96 g, 7,03 mmol isobutylchlormravenčanu a směs se ještě 1 hodinu míchá. Pak se přidá 1,4 g, 14 mmol triethylaminu a 1,58 g, 6,96 mmol (endo)-3-amino-9-methyl9-azabicyklo/3.3.1/nonandi-hydrochloridu, směs se nechá 3 dny stát, pak se přidá methanol a

- 12CZ 281898 B6 rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozetře s 10 ml vody se 2 ml koncentrovaného amoniaku, pevný podíl se oddělí, promyje se koncentrovaným amoniakem a vysuší. Tímto způsobem se získá materiál, který se převede na sůl 1 : 1 s kyselinou filmařovou ve směsi 2 ml IPA a 1,15 ml methanolu, čímž se získá výsledný produkt, jako 1 : 1 fumarát, 0,5 hydrát, s teplotou tání 184 až

185 °C. Výtěžek je 73,1 %.

Příklad 17 (Endo)-N-(9-methyl-9-azabicyklo/3.3. l/nonan-3-yl)-1 -butyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxamid

Způsobem podle příkladu 16 se uvede do reakce kyselina l,4-dihydro-l-butyl-4-oxochinolin-3karboxylová s (endo)-3-amino-9-methyl-9-azabicyklo/3.3.1/nonanem, čímž se jako 1 : 1 maleát získá výsledný produkt s teplotou tání 203 až 205 °C.

Příklad 18 (Endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxamid

Způsobem podle příkladu 16 se uvede do reakce kyselina 1,4-dihydro-l-ethyl-6-fluor-4oxochinolin-3-karboxylová s (endo)-3-aminotropanem, čímž se jako hydrochlorid, 0,75 hydrát získá výsledný produkt s teplotou tání 315 až 317 °C.

Příklad 19

Způsobem podle svrchu uvedených příkladů je možno při použití příslušných reakčních složek získat ještě následující sloučeniny:

(endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-3-yl)-1,4-dihydro-1 -cyklopropyl-4-oxochinolin-3karboxamid a odpovídající 1-cyklobutyl-, 1-cyklopentyl-, 1-terč.butyl-a l-(but-3-enyl)analogy, (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-3-yl)-1,4-dihydro-1 -ethyl-6,7-methylendioxy-4oxochinolin-3-karboxamid, (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-3-yl> 1,4-dihydro-1 -ethyl-7-fluor-4-oxochinolin-3karboxamid a jejich analogy, v nichž je místo atomu fluoru v poloze 7 obsažen 7-trifluormethyl, 8-fluor, 6,7-difluor nebo 6-chlor-8-methyl.

Claims (16)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Estery nebo amidy kyselin l,4-dihydro-4-oxochinolin nebo chromon-3-karboxylových obecného vzorce I (D, kde

   R¹ znamená atom vodíku nebo jeden nebo větší počet substituentů ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, methylendioxyskupina, halogenalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina a dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech,

   X znamená atom kyslíku nebo skupinu -NR²-, kde R² znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkinyl o 2 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylaiky 1 o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, methylendioxyskupina, halogenalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku a dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, skupinu obecného vzorce -(CH₂)_r-Y'-R⁸, v němž r je celé číslo 1 až 4, Y' znamená atom kyslíku, síry nebo skupinu NR⁵, kde R⁵ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a R⁸ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, dále skupinu obecného vzorce -Z-, která je připojena v poloze 8 aromatického kruhu za vzniku heterocyklického kruhu o 5 nebo 6 atomech v kruhu, přičemž Z znamená jednu nebo dvě methylenové skupiny, popřípadě substituované jednou nebo větším počtem alkylových skupin o 1 až 4 atomech uhlíku, a popřípadě atom síry nebo atom kyslíku,

   Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NR³, kde R³ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a

   B znamená nasycený azabicyklický kruh nebo jeho N-oxid, kde nasycený azabicyklický kruh má obecný vzorec II

   - 14CZ 281898 B6 kde m znamená 2, 3 nebo 4 a

   R⁴ je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo zbytek vzorce ΠΙ (ΙΠ), jakož i adiční soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
2. 2. Estery nebo amidy podle nároku 1, obecného vzorce jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska, kde

   R¹, B a Y mají význam, uvedený v nároku 1 a

   Z znamená skupinu -(CbLjn-, kde n znamená celé číslo 2 nebo 3, dimethylenový nebo trimethylenový řetězec, substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo některou ze skupin -OCH2-, -OC(alky)2- o 1 až 4 atomech uhlíku, -S-CH2CH2- nebo -CH2OCH2-.
3. 3. Estery nebo amidy podle nároku 2, v nichž Z znamená skupinu -CH2CH2- nebo -CH2CH2CH2-.
4. 4. Estery nebo amidy podle nároku l, v nichž X znamená atom kyslíku nebo skupinu -NR²-, kde R² je alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo cykloalkylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové a o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části.
5. 5. Estery nebo amidy podle nároku 1, v nichž X znamená skupinu -NR²-, kde R² znamená fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části.
6. 6. Estery nebo amidy podle nároků 1 až 5, v nichž B znamená skupinu obecného vzorce II, v němž m = 2 a R⁴ znamená methyl.

   - 15CZ 281898 B6
7. 7. Estery nebo amidy podle nároku 1, kterými jsou (endo)-N-(8-methyI-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-l,4-dihydro-l-methyl-4-oxochinolin-3-karboxyamid nebo jeho adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
8. 8. Estery nebo amidy podle nároku 1 ze skupiny (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-3-yl)-1,4-dihydro-1 -butyl-4-oxochinolin-3karboxyamid, nebo (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-3-y i)-1 -benzyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxamid, nebo (endo)-N-(8-aza-8-methylbicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)chromon-3-karboxamid, nebo (endo)-N-(9-methyl-9-azabicyklo/3.2. l/nonal-3-yl)-1,4-dihydro-1 -methyl-4-oxochinolin-3karboxamid, nebo · (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-3-yl)-l ,8-ethan-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxamid, nebo (endo)-N-(8-aza-8-methylnicyklo/3.2. l/oktan-3-yl)-1,4-dihydro-1,8-propanchinoIin-4-on-3karboxamid, nebo některé z adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska.
9. 9. Estery nebo amidy podle nároku 1 ze skupiny (endo)-N-(8-methyl-8-azabícyklo/3.2. l/oktan-3-yl)-1,4-dihydro-4-oxo- l-n-propylchinolin-3karboxamid, nebo (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-3-y 1)-1,4-dihydro-1 -ethyl-4-oxochinolin-3karboxamid, nebo (endo)-N-(8-methy l-8-azabicyklo/3.2.1 /oktan-3-y l)-1,4-dihydro-1 -(2-methoxyethyl)-4oxochinolin-3-karboxamid, nebo (endo)-N-(8-methyI-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-9-fluor-6,7-dihydro-5-methyl-l-oxo-lH,5Hbenzo/IJ/chinolizin-2-karboxamid, nebo (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-3-yl)-1 -cyklopropy Imethyl-1,4-dihydro-4oxochinolin-3-karboxamid, nebo (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2. l/oktan-3-yl)-1 -(4-fluorfeny 1)-1,4-dihydro-4-chinolin-3karboxamid, nebo (endo)-3-aminotropan, nebo

   N-( 1 -azabicyklo/2.2.2/oktan-3-yl)-1,4-dihydro-1 -methyl-4-oxochinolin-3-karboxamid, nebo adiční sůl těchto sloučenin s kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska.

   - 16CZ 281898 B6
10. 10. Estery nebo amidy podle nároku 1, kterými jsou (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-l-cyklohexyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3karboxamid nebo adiční sůl této sloučeniny s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
11. 11. Způsob výroby esterů a amidů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, žé se

    a) acyluje amin obecného vzorce VI nhr³b (VI), kde R³ a B mají význam, uvedený v nároku 1, s kyselinou obecného vzorce VII ·

    COOH kde

    R¹ a X mají význam, uvedený v nároku I, nebo s acylačním derivátem této látky, nebo se

    b) esterifíkuje kyselina obecného vzorce VII ve svrchu uvedeném významu působením alkoholu obecného vzorce VIII

    B-OH (VIII), kde B má význam uvedený v nároku 1, nebo se

    c) cyklizuje sloučenina obecného vzorce IX r⁶ooc conr³b (IX),

    - 17CZ 281898 B6 kde R¹, R², R³ a B mají význam, uvedený v nároku 1 a

    R⁶ znamená alkyl o l až 4 atomech uhlíku,

    5 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Y znamená skupinu -NR³-, nebo se

    d) cyklizuje sloučenina obecného vzorce ΧΠ (ΧΠ), kde R¹, Y a B mají význam, uvedený v nároku 1,

    20 R² je alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, nebo fenylalkyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo skupina -(CH₂)_r-Y'-R⁸- a

    R⁹ znamená snadno odštěpitelnou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená -NR²-, kde R² má svrchu uvedený význam, nebo se

    e) alkyluje sloučenina obecného vzorce I, v němž X znamená -NH-, za vzniku sloučeniny 30 obecného vzorce I, v němž X znamená -NR²-, kde R² znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo alkinyl o 2 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku v alkylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skupinu -(CH₂)_r-Y’-R³-, nebo se

    f) oxiduje sloučenina obecného vzorce I, v němž B znamená některý ze zbytků II až V na Noxid, nebo se

    g) převede volná báze obecného vzorce I na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska, nebo 40 se

    h) ze soli sloučeniny obecného vzorce I uvolní volná báze.
12. 12. Farmaceutický prostředek pro léčení úzkostných stavů, psychotických poruch, závislosti na 45 drogách nebo jiných látkách, poruch vědomí, poruch zažívací soustavy nebo migrény, vyznačující se tím, že jako svou složku obsahuje estery nebo amidy obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska.
13. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje 50 estery nebo amidy, vyrobené podle nároku 11.
14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12 nebo 13, vyznačující se tím, že dále obsahuje inhibitor cyklooxygenázy.

    -18CZ 281898 B6
15. 15. Estery nebo amidy podle nároku 1 pro použití k antagonizaci receptorů 5-HT₃ u savce.
16. 16. Estery nebo amidy podle nároku 1 pro použití k léčbě úzkostných stavů, psychotických poruch, závislosti na drogách a podobných látkách, k léčbě poruch vědomí, poruch zažívací

    5 soustavy nebo migrény.