JPH0625153B2 - テトラヒドロベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

テトラヒドロベンズイミダゾール誘導体

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JPH0625153B2
JPH0625153B2 JP2024206A JP2420690A JPH0625153B2 JP H0625153 B2 JPH0625153 B2 JP H0625153B2 JP 2024206 A JP2024206 A JP 2024206A JP 2420690 A JP2420690 A JP 2420690A JP H0625153 B2 JPH0625153 B2 JP H0625153B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬として有用な下記一般式(I)で示されるテ
トラヒドロベンズイミダゾール誘導体又はその塩に関す
る。
［式中，Hetはヘテロ環基を意味し，このヘテロ環基
は，低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニ
ル基，シクロアルキル低級アルキル基，アラルキル基，
低級アルコキシ基，ニトロ基，水酸基，低級アルコキシ
カルボニル基及びハロゲン原子からなる群から選ばれた
１〜３ケの基及び／又は原子によって置換されていても
よい。Ｘは単一結合または−ＮＨ−であって，ヘテロ環
基の炭素原子または窒素原子と結合する。以下同様］ （解決手段） 本発明者等は，５−HT3受容体拮抗作用を有する化合物
について鉛意研究した結果，頭記一般式(I)で示される
化合物が新規化合物であること，更に高い５−HT3受容
体拮抗作用を有することを見出し本発明を完成した。
本発明化合物(I)の式においてHet−で示されるヘテロ環
基としては単環の若しくは縮合した複素環基を意味し，
例としては，ピロリジン，ピペリジン，ピペラジン，モ
ルフォリン，ピロール，フラン，チオフェン，イミダゾ
ール，オキサゾール，チアゾール，ピラゾール，イソキ
サゾール，イソチアゾール，トリアゾール，チアジアゾ
ール，オキサジアゾール，ピリジン，ピリダジン，ピリ
ミジン，ピラジン，４Ｈ−シクロペンタチアゾール，イ
ンドール，イソインドール，2,3−ジヒドロインドール
（インドリン），イソインドリン，オキシインドール，
インダゾール，インドリジン，ベンゾチオフェン，ベン
ゾフラン，ベンゾチアゾール，ベンズイミダゾール，ベ
ンズオキサゾール，4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオ
フェン，2,3−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オ
ン，キノリン，イソキノリン，1,2,3,4−テトラヒドロ
キノリン，1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン，1,4−
ベンズオキサジン，フェノチアジン，カルバゾール，β
−カルボリン等からなる複素環基が挙げられる。
更にこの複素環基は，場合により任意の位置に低級アル
キル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，シクロ
アルキル低級アルキル基，アラルキル基，低級アルコキ
シ基，ニトロ基，水酸基，低級アルコキシカルボニル
基，ハロゲン原子等の置換基を有することもできる。
ここで「低級アルキル基」とは特に断らない限り炭素数
１乃至６個を有する直鎖又は分岐状のアルキル基を意味
する。
従って，「低級アルキル基」としてはメチル基，エチル
基，プロピル基，ブチル基，ペンチル基，tert−ブチル
基，イソペンチル基，tert−ペンチル基，イソヘキシル
基等が挙げられる。
「低級アルケニル基」としてはビニル基，アリル(ally
l)基，１−プロペニル基，２−ブテニル基，イソプロペ
ニル基等が「低級アルキニル基」としてはエチニル基，
２−プロピニル基等が，「シクロアルキル低級アルキル
基」としてはシクロプロピルメチル基，シクロペンチル
メチル基，シクロヘキシルメチル基，シクロヘキシルエ
チル基，シクロヘプチルメチル基等が，「アラルキル
基」としてはベンジル基，フェネチル基等が「低級アル
コキシ基」としてはメトキシ基，エトキシ基，プロポキ
シ基，ブトキシ基，ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ
基，イソプロポキシ基，イソプトキシ基，tert−ブトキ
シ基，イソペンチルオキシ基，tert−ペンチルオキシ
基，イソヘキシルオキシ基，２−エチルブトキシ基等
が，「低級アルコキシカルボニル基」としてはメトキシ
カルボニル基，エトキシカルボニル基，プロポキシカル
ボニル基，イソプロポキシカルボニル基，ブトキシカル
ボニル基，tert−ブトキシカルボニル基，ペンチルオキ
シカルボニル基，ヘキシルオキシカルボニル基等が，
「ハロゲン原子」として塩素原子，臭素原子、弗素原
子、沃素原子が挙げられる。一般式(I)で示される本発
明化合物中好ましい化合物はHetが一般式 （式中Ｒ1は水素原子，低級アルキル基，低級アルケニ
ル基，低級アルキニル基，シクロアルキル低級アルキル
基又はアラルキル基を， Ｒ2は水素原子，低級アルキル基又はアラルキル基を， Ｒ3は水素原子，低級アルコキシ基，ニトロ基，水酸
基，低級アルコキシカルボニル基又はハロゲン原子を意
味する。以下同様）で示され，Ｘが単一結合であるも
の。
及びHetが含窒素ヘテロ環であって，Ｘが単一結合で該
含窒素ヘテロ環の窒素原子と結合するものである。
また，本発明化合物中には塩を形成するものが存在す
る。本発明は上記一般式(I)の化合物の塩をも包含する
ものであり，そのような塩としては，ナトリウム，カリ
ウムなどの無機塩基との塩，エチルアミン，プロピルア
ミン，ジエチルアミン，トリエチルアミン，モルホリ
ン，ピペリジン，Ｎ−エチルピペリジン，ジエタノール
アミン，シクロヘキシルアミンなどの有機塩基との塩，
リジン，オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩，アンモ
ニウム塩や，塩酸，硫酸，リン酸，臭化水素酸などとの
鉱酸塩，酢酸，シュウ酸，コハク酸，クエン酸，マレイ
ン酸，リンゴ酸，フマール酸，酒石酸，メタンスルホン
酸などの有機酸との塩，グルタミン酸，アスパラギン酸
などの酸性アミノとの塩が挙げられる。
更に、頭記一般式においては，本発明化合物(I)は，式 で示される化合物として表わされているが，本発明化合
物(I)にはその互変異性体である式 で示される化合物も包含されるものである。
更に本発明化合物は分子中に不整炭素原子を有してり，
一般式(I)に含まれる化合物にはこれらの不整炭素原子
に基づく光学活性体，ラセミ体，ジアステレオマー等の
全ての異性体が含まれる。
（製造法） 以下に本発明化合物の製造法について具体的に説明す
る。
製法 １．（アミド化） （式中Ｘ1は単一結合又は−ＮＨ−を示し，Ｘ1が単一結
合の場合はHetで示されるヘテロ環上の窒素原子と結合
する。Ｘ1が−ＮＨ−である場合はHetで示されるヘテロ
環上の炭素原子と結合する。） 本発明化合物(Ia)は一般式(III)で示されるアミン，ア
ミド又はウレアに式(II)で示される4,5,6,7−テトラヒ
ドロベンズイミダゾール−５−カルボン酸又はその反応
性誘導体を反応させることにより得ることができる。
化合物(III)と化合物(II)又はその反応性誘導体との反
応は，アミド結合形成反応であり，従来公知の様々な方
法が適用される。溶媒は反応に関与しないものであれば
特に制限は無い。例としてはジオキサン，ジエチルエー
テル，テトラヒドロフラン，クロロホルム，酢酸エチ
ル，ジメチルホルムアミド等が挙げられる。化合物(II)
はカルボン酸のままで化合物(III)との反応に供される
こともあり，またいったんカルボン酸の反応性誘導体と
した後に化合物(III)との反応に供されることもある。
化合物(II)をカルボン酸のままで反応に供する場合は，
アミド結合形成反応に用いる通常の縮合剤なら何でも適
用可能であるが，例としてはＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドが挙げられる。
化合物(II)をカルボン酸の反応性誘導体とする場合の反
応性誘導体の例としては酸ハロゲン化物，酸無水物，酸
アジド及びペプチド合成反応において用いられる種々の
活性エステル等が挙げられる。
化合物(II)の反応性誘導体の種類によっては塩基の存在
下に反応させることが好ましい場合がある。この場合の
塩基としては炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム，
炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等の無機塩基，トリエチ
ルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，ジメチルアニ
リン，ピリジン等の有機塩基が用いられる。
また化合物(III)は通常はこのままで反応に供される
が、必要に応じていったんアルカリ金属塩としてから，
化合物(II)の反応性誘導体との反応に供されることもあ
る。
化合物(III)の使用量は，化合物(II)またはその反応性
誘導体に対し，等モルまたは過剰量が望ましい。
反応温度は採用するアミド結合形成反応の種類によって
冷却下，室温，加温下のいずれも考えられるが，通常は
室温乃至冷却下で行なわれる。
製法２． （式中Ｘ2は単一結合であり，Hetで示されるヘテロ環上
の炭素原子と結合する。） 本発明化合物(Ib)は一般式(IIIa)で示されるヘテロ環化
合物に式(II)で示されるカルボン酸又はその反応性誘導
体を反応させることにより得ることができる。
化合物(IIIa)と化合物(II)又はその誘導体の反応はカル
ボン酸及びその誘導体を用いたカルボニル化合物の合成
反応であり，従来公知の様々な方法が適用される。
化合物(II)のカルボン酸を用いる場合は，化合物(IIIa)
との脱水縮合反応が採用される。この場合の縮合剤とし
ては，たとえばポリリン酸が挙げられる。この反応は無
溶媒で反応を行なっても良いが溶媒を用いる場合は，反
応に関与しないものであれば制限は無い。通常反応温度
を考慮して沸点の適度な溶媒が選択される。溶媒の例と
してはデカリン，テトラリン，ジグライ等が挙げられ
る。反応は室温乃至加温下で行なわれ，通常加温下が望
ましい。
化合物(II)の酸ハライドを用いる場合は，Friedel-Craf
tsアシル化反応が採用される。本反応は従来公知の反応
で様々なバリエーションが含まれる。この場合にはルイ
ス酸が触媒に用いられるが，この例としては塩化アルミ
ニウム，塩化第二鉄，塩化スズ，三弗化ホウ酸−エーテ
ル錯体，四塩化チタン等が挙げられる。溶媒は反応に関
与しないものであれば良いが，ルイス酸の種類に応じて
望ましいものば選択される。溶媒の例としてはアセトニ
トリル，二硫化炭素等が挙げられる。反応は室温乃至加
温下で行なわれ，通常加温化が望ましい。
化合物(II)の酸アミドを用いる場合は，Vils-meyer反応
が採用される。本反応も従来公知の反応でヘテロ環のカ
ルボニル化合物の合成にしばしば用いられる。アミドを
Vilsmeyer錯体とするための試薬としては通常のハロゲ
ン化剤を用いれば良いが，例としては，五塩化リン，オ
キシ塩化リン等が挙げられる。本反応は無溶媒で行なっ
てもよいが，溶媒を用いる場合は反応に関与しないもの
であれば特に制限は無く，種々の溶媒が選択できる。溶
媒の例としては，1,2−ジクロロエタンが挙げられる。
反応温度は室温乃至加温下で行なわれ，通常加温下が望
ましい。
製法３．（Ｎ−アルキル化） （Het1は環内に−ＮＨ−を有するヘテロ環で，Het2は上
記の基が に変換されたヘテロ環を意味する。） 本反応はＮ−アルキル化反応であり，従来公知の種々の
方法が適用される。本製法の説明における「アルキル」
とは低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，
シクロアルキル低級アルキル，アラルキルを意味する。
Ｎ−アルキル化の例としては，アルキル化剤を用いた直
接的なＮ−アルキル化が挙げられる。この場合，反応は
冷却下，室温，加温下のいずれも可能であるが，冷却下
乃至室温下が望ましい。溶媒は反応に関与しないもので
あれば制限は無い。例としては，ジオキサン，ジメチル
ホルムアミド等が挙げられ，反応は塩基の存在化に行な
うか，又はアミノ基をいったんアルカリ金属塩として反
応に供することにより行なわれる。
アルキル化剤の例としては，アルキルハライド，アルキ
ル硫酸エステル等が挙げられる。塩基の例としては，水
素化ナトリウム炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウ
ム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等の無機塩基，トリ
チルアミン，ジイソプロピルアミン，ジメチルアニリ
ン，ピリジン等の有機塩基が挙げられる。
このようにして製造された本発明化合物は遊離のまま，
あるいはその塩として単離され精製される。単離，精製
は，抽出，結晶化，再結晶，各種クロマトグラフィー等
の通常の化学操作を適用して行われる。
また，ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることに
より，あるいは一般的なラセミ分割法により［たとえ
ば，一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオ
マー塩に導き，光学分割する方法等］立体化学的に純粋
な異性体に導くことができる。
（発明の効果） 本発明化合物又はその塩は麻酔ラットにおいてセロトニ
ンによる一過性の徐脈を特異的に抑制したことから５−
HT3拮抗作用を持つものと考えられる。従って，本発明
化合物はシスプラチンなどの制癌剤および放射線による
嘔吐を抑制し，偏頭痛，複合頭痛，三叉神経痛，不安症
状，胃腸運動障害，消化性潰瘍，過敏性腸症候群等の予
防・治療に有用であると考えられる。
従来，５−HT3アンタゴニストとしては，特開昭59-3667
5号，特開昭59-67284号に記載のアザビシクロ化合物，
特開昭60-214784号に記載のテトラヒドロカルバゾール
化合物，特開昭61-275276号に記載のアザビシクロ化合
物等が知られているが，本発明の化合物は，上記の化合
物とは全く構造の異なる強力な５−HT3アンタゴニスト
である。
本発明化合物の薬理効果は，次の様にして確認されたも
のである。
１）５−HT3受容体拮抗作用 生後９週令のウイスター(Wistar)系雄性ラットをウレタ
ン１ｇ／kgの腸腔内投与により麻酔し，人工呼吸下血圧
および心拍数を測定した。セロトニンあるいは５−HT3
の選択的作動薬である２−メチルセロトニンを静脈内投
与することにより起こる一過性の心拍数の減少および血
圧の下降を５−HT3受容体を介した反応の指標とした（B
ezold-Jarish反射；Paintal,A.S,Pysiol.Rev.,53,159,
(1973)）。
本発明化合物又はその塩は，セロトニンおよび２−メチ
ルセロトニン投与の１０分間前に静脈内投与（0.03〜３
μｇ／kg）あるいは６０分前に経口投与（１〜30μｇ／
kg）することにより，セロトニンおよび２−メチルセロ
トニンによる心拍数の減少および血圧の下降を用量依存
的に抑制した。
本発明化合物についてのラットにおけるセロトニン刺戟
Bezold-Jarish(BJ)反射抑制作用を下表に示す。
２）制癌剤誘発嘔吐抑制作用 体重１〜1.5kgの雄性フェレットに，本発明化合物0.01
〜0.3mg／kgを皮下あるいは経口投与することにより，
シスプラチン10mg／kg腸腔内投与により発現する嘔吐は
抑制された。
３）ストレス便排出抑制作用 生後９週令のウレスター(Wistar)系雄性ラットを拘束ス
トレス用ケージに収容し，排出される便の数を測定し
た。本発明化合物又はその塩は，静脈内投与（１〜100
μｇ／kg）することにより，拘束ストレスによる便排出
の亢進を用量依存的に抑制した。
また本発明化合物は毒性が低く，雄性マウスにおける急
性毒性値（up and damn法）は100〜150mg／kgi.v.であ
った。
本発明化合物又はその塩の１種または２種以上を有効成
分として含有する製剤は，通常用いられる製剤用の担体
や賦形剤，その他の添加剤を用いて錠剤，散剤，細粒
剤，カプセル剤，丸剤，液剤，注射剤，坐剤，軟膏，貼
付剤等に調製され，経口的（舌下投与を含む）または非
経口的に投与される。
製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体状の非毒
性医薬用物質が挙げられる。これらの例としては，たと
えば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，スターチ，タル
ク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビアゴム，オリー
ブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレングリコール等や
その他常用のものが例示される。
本発明化合物の臨床的投与量は，適用される患者の症
状，体重，年令や性別等を考慮して適宜決定されるが，
通常成人１日あたり静注で0.1〜10mg，また経口で0.5〜
50mgであり，これを１回であるいは数回に分けて投与す
る。
（実施例） 以下に実施例を掲記し，本発明を更に詳細に説明する。
尚，実施例で使用する原料化合物の製法を参考例に示
す。
参考例1. (a) １のオートクレープ中，メチル ５−ベンズイミダゾ
ールカルボキシレート硫酸塩40.0ｇを酢酸600ｍに溶
解し，10％パラジウムカーボン11ｇを触媒として，60気
圧，80℃で５時間，水素添加をする。触媒を去し，母
液を減圧濃縮すると，油状のメチル 4,5,6,7−テトラ
ヒドロベンズイミダゾール−５−カルボキシレート硫酸
塩41.0ｇが得られた。
(b) 上記の油状のエステル体硫酸塩41.0ｇを水350ｍおよ
び濃塩酸340ｍに溶解し，100℃で３時間攪拌する。濃
縮後，得られる結晶をアセトンにて洗い，4,5,6,7−テ
トラヒドロベンズイミダゾール−５−カルボン酸硫酸塩
29.6ｇ（収率 ベンズイミダゾールエステル体より76.8
％）を得た。
理化学的性状； 融点：145〜148℃ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ6−ＤＭＳＯ）： δ：1.60−3.00（７Ｈ，ｍ），8.84（１Ｈ，ｓ） マススペクトル（EI）： ｍ／ｚ166（Ｍ+，フリー体として） マススペクトル（ＣＩ）： ｍ／ｚ166（Ｍ+＋１，フリー体として） 参考例2. 4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール−５−カル
ボン酸・塩酸塩（ＮａＣ含有）0.30ｇにチオニルクロ
リド５ｍを加え90℃で２時間攪拌した後，過剰のチオ
ニルクロリドを減圧留去した。残渣にジクロロメタン10
ｍを加え，５℃にてジエチルアミン２ｍを加え，次
いで室温にて16時間攪拌した。これにジクロロメタン40
ｍを加え，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し，
無水硫酸マグネシウムにて乾燥後，溶媒を減圧留去する
ことにより，Ｎ，Ｎ−ジエチル−4,5,6,7−テトラヒド
ロベンズイミダゾール−５−カルボキサミド0.22ｇを得
た。
理化学的性状； 核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ，ＣＤＣ3）： δ：1.15（ｔ，６Ｈ），2.0〜3.5（ｍ，７Ｈ），3.10
（ｑ，４Ｈ），8.15（Ｓ，１Ｈ），9.50（Ｓ，１Ｈ） マススペクトル（FAB,POS）：ｍ／ｚ222（Ｍ+＋１） 上記化合物に４Ｎ塩化水素・酢酸エチル溶液１ｍを加
え，溶媒を減圧留去し，Ｎ，Ｎ−ジエチル−4,5,6,7−
テトラヒドロベンズイミダゾール−５−カルボキサミド
・塩酸塩0.27ｇを得た。
実施例1. 4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール−５−カル
ボン酸・塩酸塩（塩化ナトリウム含有）0.13ｇをチオニ
ルクロリド０．７ｍ中で３０分間加熱還流した後，減
圧下に揮発成分を留去した。ここで得られた残渣を，3,
3−ジメチルインドリン0.15ｇ及びトリエチルアミン0.1
5ｍのジクロロメタン（２ｍ）溶液に氷冷下で加え
た。室温にて終夜攪拌した後，炭酸ナトリウム水溶液５
ｍを加え，クロロホルムにて抽出する。有機層を乾燥
し，減圧下に溶媒を留去した後，カラムクロマトグラフ
ィーに付する（シリカゲル，クロロホルム−メタノー
ル）ことにより，５−［（2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチ
ルインドール−１−イル）カルボニル］−4,5,6,7−テ
トラヒドロベンズイミダゾール0.11ｇを油状物として得
た。これをメタノール−アセトニトリル中のフマル酸溶
液で処理することにより，５−［（2,3−ジヒドロ−3,3
−ジメチルインドール−１−イル）カルボニル］−4,5,
6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール・フマル酸塩0.0
9ｇを得た。
理化学的性状； 融点：119〜123℃ 元素分析値（C18H21N3O・C4H4O4・H2O・0.3CH3CNとし
て） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ295（フリー体として
Ｍ+） 実施例１と同様にして以下の化合物を得た。
実施例2. ５−［（2,3−ジヒドロインドール−１−イル）カルボ
ニル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール・
フマル酸塩 理化学的性状； 融点：206〜208℃（メタノール−アセトニトリル） 元素分析値（C16H17N3O・C4H4O4・0.3H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ267（フリー体として
Ｍ+） 実施例3. ５−［（２−メチル−2,3−ジヒドロインドール−１−
イル）カルボニル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイ
ミダゾール 理化学的性状； 融点：230〜234℃分解（酢酸エチル−ヘキサン中） 元素分析値（C17H19NO3として） マススペクトル：ｍ／ｚ281（Ｍ+） 実施例4. Ｎ，Ｎ−ジエチル4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダ
ゾール−５−カルボキサミド・塩酸塩0.27ｇ（1.05ミリ
モル），１−メチルインドール0.16ｍ（1.25ミリモ
ル），オキシ塩化リン0.15ｍ（1.65ミリモル）の混合
物を攪拌しながら，80℃にて，２時間加熱した。水30ｍ
を加え，ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性
とし，これを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し，過し，液を減圧留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ジクロルメタン：メタノール：アンモニア水＝10：
１：0.1），及びプレパラティブ薄層クロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール：アンモニ
ア水＝10：１：0.1）にて分離精製し，泡状物20ｇを
得，これにフマル酸10mgを加えて，フマル酸塩とし，酢
酸エチル−メタノール（10：１）から再結晶し，５−
［（１−メチルインドール−３−イル）カルボニル］−
4,5,6,7テトラヒドロベンズイミダゾール・フマル酸塩
を得る。
理化学的性状； 融点：97〜102℃ マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ279（Ｍ+フリー体とし
て） ＮＭＲ（CDCl3）δ（フリー体として） 1.90〜3.00（７Ｈ，ｍ，CH2,CH），3.80（３Ｈ，ｓ，Ｎ
−Me），7.20（２Ｈ，ｍ，ArH），7.50〜8.00（４Ｈ，
ｍ，ArH），8.30（１Ｈ，ｍ，NH） 実施例5. 4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール−５−カル
ボン酸・硫酸塩5.3ｇを塩化チオニル2.9ｍとともにア
セトニトリル53ｍ中，１時間３０分，53〜55℃で攪拌
し，減圧で溶媒を10〜15ｍ留去し，更にアセトニトリ
ル15ｍを加えた後，更に10〜15ｍの溶媒を減圧で留
去した。残った溶液を，ピロリジン14.2ｇをアセトニト
リル50ｍに溶かした溶液に，２℃以下で滴下し，室温
に戻して１時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し，残
渣に飽和食塩水30ｍを加え，クロロホルムで抽出（50
ｍ×３）した。クロロホルム層は無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後，減圧濃縮し，エタノール中の塩酸で処理
し，エタノール−酢酸エチルで再結晶すると，4.25ｇ
（収率82.9％）のＮ−［（4,5,6,7−テトラヒドロベン
ズイミダゾール−５−イル）カルボニル］ピロリジン塩
酸塩が得られた。
理化学的性状； 融点：234〜236℃ 元素分析値（C12H18N3OCl・0.2H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ291（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例５と同様にして，以下の化合物を得た。
実施例6. ４−（4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール−５
−イルカルボニル）−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンズオキ
サジン・フマル酸塩 理化学的性状； 融点：176〜178℃（MeOH−CH3CN） マススペクトル(EI)：ｍ／ｚ283（Ｍ+，フリー体とし
て） 元素分析値（C16H17N3O2・Ｃ4H4O4として） 実施例7. チオニルクロリド５ｍに，純度34.5％の4,5,6,7−テ
トラヒドロベンズイミダゾール−５−カルボン酸・塩酸
塩0.58ｇ（0.98mmol）を加え，90℃にて４時間攪拌し
た。この溶液を冷却した後，チオニルクロリドを減圧留
去した。残渣にジクロロメタン10ｍを加え，1,2,3,4
−テトラヒドロキノリン0.20ｍ（1.59mmol），トリエ
チルアミン0.35ｍ（2.53mmol）を加え，室温下で４８
時間攪拌した。ジクロロメタン40ｍを追加し，これを
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し，無水硫酸マグネ
シウムを加えて乾燥し，溶液を減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ，ジクロロメ
タン−メタノール−アンモニア水（10：１：0.1）にて
溶出し，泡状物100mgを得，これにエタノール中でフマ
ル酸40mgを加えてフマル酸塩とし，これを酢酸エチル・
メタノール（10：１）から再結晶し，１−［（4,5,6,7
−テトラヒドロベンズイミダゾール−５−イル）カルボ
ニル］−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン・フマル酸塩9
0mg（33.3％）を得た。
理化学的性状； 融点：98〜100℃ 元素分析値（C17H19N3O・C4H4O4・２H2Oとして） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d6） δppm：1.90（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝Hz，キノリンCH2×２），
2.00〜3.00（７Ｈ，ｍ，ベスズイミダゾールCH2×３，C
H），3.70（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz，CH2N），6.60（２
Ｈ，ｓ，フマル酸CH×２），7.16（５Ｈ，ｍ，ArH，N
H），7.55（１Ｈ，ｓ，イミダゾールCH） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ281（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例8. チオニルクロリド５ｍに，純度34.5％の4,5,6,7−テ
トラヒドロベンズイミダゾール−５−カルボン酸・塩酸
塩0.58ｇ（0.98mmol）を加え，90℃にて４時間攪拌し
た。これを冷却後，チオニルクロリドを減圧留去した。
残渣に、ジクロロメタン10ｍ，1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン0.20ｍ（1.57mmol），トリエチルアミ
ン0.35ｍ（2.53mmol）を加え，室温下で４８時間攪拌
した。ジクロロメタン40ｍを追加し，これを１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液で洗浄し，無水硫酸マグネシウムで
乾燥し，溶媒を減圧留去した。残渣を，シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにかけ，ジクロロメタン−メタノ
ール−アンモニア水（10：１：0.1）にて溶出し，白色
泡状物0.15ｇを得た。これを，エーテル・酢酸エチルか
ら再結晶し，２−［（4,5,6,7−テトラヒドロベンズイ
ミダゾール−５−イル）カルボニル］−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン40mg（14.8％を得た。
理化学的性状； 融点：128〜130℃ 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d6） δppm：2.00〜3.00（７Ｈ，ｍ，CH2×３，CH，），3.00
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Hz，CH2），3.40（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５Hz，−CH2−），4.24（２Ｈ，ｓ，CH2N），7.22（６
Ｈ，ｍ，ArH，NH） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ281（Ｍ+） 実施例9. 4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール−５−カル
ボン酸・硫酸塩（0.78ｇ）と塩化チオニル（３ｍ）の
混合液を50℃で20分間加温した後，過剰の塩化チオニル
を減圧下濃縮してカルボン酸クロリドを得た。カルボン
酸クロリドのジメチルホルムアミド（３ｍ）溶液を，
あらかじめ２−ヒドロキシベンズイミダゾール（1.61
ｇ）と60％油性水素化ナトリウム（0.50ｇ）より調製し
たジメチルホルムアミド（30ｍ）溶液に氷冷下加え，
次いで反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下
濃縮し，残渣に0.5Ｎ塩酸を加えて酸性とし，不溶物を
去し，液に炭酸カリウムを加え塩基性とし，生じた
結晶を取した。結晶を水洗後，アセトン中終夜攪拌
し，再び結晶を取して１［（4,5,6,7−テトラヒドロ
ベンズイミダゾール−５−イル）カルボニル］−2,3−
ジヒドロベンズイミダゾール−２−オンを0.20ｇ（24
％）を得た。
理化学的性状； 融点：271〜274℃（分解） 元素分析値（C15H14N4O2・0.4H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ282（Ｍ+） 実施例９と同様にして以下の化合物を合成した。
実施例10. ５−メトキシ−１−［（4,5,6,7−テトラヒドロベンズ
イミダゾール−５−イル）カルボニル］−2,3−ジヒド
ロベンズイミダゾール−２−オン・フマル酸塩 理化学的性状； 融点：215〜218℃（分解）（MeOHより再結晶） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ312（Ｍ+，フリー体とし
て） 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d6） δppm：1.57〜2.34（２Ｈ，ｍ），2.34〜3.10（４Ｈ，
ｍ）3.76（３Ｈ，ｓ），3.90〜4.28（１Ｈ，ｍ），6.58
（２Ｈ，ｓ），6.32〜6.84（２Ｈ，ｍ），7.62（１Ｈ，
ｓ），7.89（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例11. １−メチル−３−［（4,5,6,7−テトラヒドロベンズイ
ミダゾール−５−イル）カルボニル］−2,3−ジヒドロ
ベンズイミダゾール−２−オン・フマル酸塩 理化学的性状； 融点：145〜147℃（MeOH−CH3CNより再結晶） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ296（Ｍ+，フリー体とし
て） 元素分析値（C16H16N4O2・C4H4O4・0.5H2Oとして） 実施例12. 4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール−５−カル
ボン酸硫酸塩1.32ｇを塩化チオニル1.78ｇとともに，1,
2−ジクロルエタン10ｍ中，30分間，加熱還流した，
この後，過剰の塩化チオニルおよび溶媒を減圧留去し，
残渣を乾燥ジメチルホルムアミド4.0ｍに溶解した。
この溶液を氷冷下，２−アミノベンゾチアゾール2.7ｇ
を乾燥ジメチルホルムアミド10ｍに溶かした溶液に加
え室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し，残渣を，
メチレンクロリド−メチルアルコール混合溶媒を展開溶
媒として，シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し，エタノールより再結晶すると，Ｎ−（２−ベンゾチ
アゾリル）−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾー
ル−５−イルカルボキサミド0.8ｇ（収率53.7％）が得
られた。
理化学的性状； 融点：165〜167℃ 元素分析値（C15H14N4OS・0.25H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ298（Ｍ+） 同様にして，以下の化合物を合成した。
実施例13. Ｎ−（２−ベンズイミダゾリル）−4,5,6,7−テトラヒ
ドロベンズイミダゾール−５−イルカルボキサミド 理化学的性状 融点：182〜185℃ 元素分析値：（C15H15O・0.6H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ281（Ｍ+） 実施例14. Ｎ−（キノリン−３−イル）−4,5,6,7−テトラヒドロ
ベンズイミダゾール−５−イルカルボキサミド 理化学的性状 融点：296〜297℃ 元素分析値（C17H16N4O・0.25H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ292（Ｍ+） 実施例15. Ｎ−（５−メチル−1,3,4−チアジアゾール−２−イ
ル）−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール−５
−カルボキサミド 理化学的性状 融点：＞300℃ 元素分析値（C11H13N5OS・0.2H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ263（Ｍ+） 実施例16. Ｎ−（９−エチルカルバゾール−３−イル）−4,5,6,7
−テトラヒドロベンズイミダゾール−５−カルボキサミ
ド 理化学的性状 融点：168〜170℃ 元素分析値（C22H22N4O・0.5H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ358（Ｍ+） 実施例17. Ｎ−［（4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール−
５−イル）カルボニル］フェノチアジン・塩酸塩 理化学的性状 融点：268〜270℃ 元素分析値：（C20H17N3OS・HCl・0.5H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ347（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例18. Ｎ−（5,6−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾール
−２−イル）−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾ
ール−５−イルカルボキサミド 理化学的性状 融点：164〜165℃ 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d6） δppm：1.70〜3.00（１３Ｈ），7.426（１Ｈ） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ288（Ｍ+），２５５ 実施例19. Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−4,5,6,7−テトラヒド
ロベンズイミダゾール−５−カルボキサミド・２塩酸塩 理化学的性状； 融点：287〜289℃ 元素分析値：（C12H13N5O・2HCl・1.4H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ243（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例20. Ｎ−（ピリジン−３−イル）−4,5,6,7−テトラヒドロ
ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド・２塩酸塩 理化学的性状； 融点：285〜287℃ 元素分析値：（C13H14N4O・2HClとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ242（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例21. Ｎ−（３−エトキシカルボニル−4,5,6,7−ベンゾ[b]チ
オフェン−２−イル）−4,5,6,7−テトラヒドロベンズ
イミダゾール−５−カルボキサミド 理化学的性状； 融点：159〜161℃ 元素分析値：（C19H23N3O3Sとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ373（Ｍ+） 実施例22. Ｎ−（インダゾール−６−イル）−4,5,6,7−テトラヒ
ドロベンズイミダゾール−５−カルボキサミド 理化学的性状； 融点：＞300℃ 元素分析値：（C15H15N5Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ281（Ｍ+） 実施例23. 実施例５により得られるＮ−［4,5,6,7−テトラヒドロ
ベンズイミダゾール−５−イル）カルボニル］ピロリジ
ン塩酸塩4.0ｇをジクロエタン40ｍに加え，次いでイ
ンドール2.74ｇ及びオキシ塩化リン4.4ｍを加え，80
〜85℃で７時間攪拌後，室温にて終夜攪拌する。冷炭酸
カリウム水溶液40ｍを加え，クロロホルムにて抽出
し，無水硫酸マグネシウムにて乾燥後，溶媒を留去す
る。残渣をカラムクロマト処理（溶出液；クロロホルム
−メタノール）することにより泡状物の５−［（インド
ール−３−イル）カルボニル］−4,5,6,7−テトラヒド
ロベンズイミダゾール1.82ｇを得た。この一部0.16ｇ及
フマル酸0.06ｇをメタノール１ｍに溶解し，アセトニ
トリル５ｍを加えることによって生じる結晶を取し
て，５−［（インドール−３−イル）カルボニル］−4,
5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾールフマル酸0.13
ｇを得た。
理化学的性状； 融点：153〜154℃ 元素分析値：（C16H15N3O・C4H4O4・0.15CH3CN・0.65H2
Oとして） マススペクトル（FAB）：ｍ／ｚ266（Ｍ+＋１，フリー
体として） 実施例２３と同様にして以下の化合物を得た。
実施例24. ５−［（1,2−ジメチルインドール−３−イル）カルボ
ニル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール・3
/4フマル酸塩 理化学的性状； 融点：220〜223℃ 元素分析値：（C18H19N3O・3/4C4H4O4として） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ293（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例25. ５−［（２−メチルインドール−３−イル）カルボニ
ル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール・1/2
フマル酸塩 理化学的性状； 融点：221〜223℃ 元素分析値：（C17H17N3O・1/2C4H4O4・0.25H2Oとし
て） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ279（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例26. ５−［（２−ベンジルインドール−３−イル）カルボニ
ル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール・フ
マル酸塩 理化学的性状； 融点：183〜186℃ 元素分析値：（C23H21N3O・C4H4O4・0.1H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ355（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例27. ５−［（５−メトキシインドール−３−イル）カルボニ
ル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール・3/4
フマル酸塩 理化学的性状； 融点：162〜164℃ 元素分析値：（C17H17N3O2・3/4C4H4O4・0.2CH3CN，0.8
5H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ295（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例28. ５−［（５−クロロ−２−メチルインドール−３−イ
ル）カルボニル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミ
ダゾール・フマル酸塩 理化学的性状； 融点：212〜213℃ 元素分析値：（C17H16N3OCl・C4H4O4として） マススペクトル（FAB,POS）：ｍ／ｚ314（Ｍ+，フリー
体として） 実施例29. ５−［（５−ニトロインドール−３−イル）カルボニ
ル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール 理化学的性状； 融点：227〜229℃ 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d6） δppm：2.00（２Ｈ，ｍ），2.70（４Ｈ，ｍ），3.63
（１Ｈ，ｍ），7.44（１Ｈ，ｓ），7.64（１Ｈ，ｄ，Ｊ
6,7＝１２Hz），8.10（１Ｈ，dd，Ｊ6,7＝１２Hz，Ｊ
4,6＝４Hz），8.72（１Ｈ，ｓ），9.07（１Ｈ，ｄ，Ｊ
4,6＝４Hz），12.56（１Ｈ，br） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ310（Ｍ+） 実施例30. ５−［（５−メトキシカルボニルインドール−３−イ
ル）カルボニル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミ
ダゾール 理化学的性状； 融点：205〜209℃ 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d6） δppm：1.90〜2.15（２Ｈ，ｍ），2.83（４Ｈ，br），
3.75（１Ｈ，br），7.56（１Ｈ，ｄ，Ｊ6,7＝１２H
z），7.84（１Ｈ，dd，Ｊ6,7＝１２Hz，Ｊ4,6＝３
Ｈ），8.62（１Ｈ，ｄ，Ｊ2,NH＝４Hz），8.90（２Ｈ，
ｓ），12.60（１Ｈ，ｄ，Ｊ2・NH＝４Hz） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ323（Ｍ+） 実施例31. ５−［（５−ヒドロキシインドール−３−イル）カルボ
ニル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール・1
/2フマル酸塩 理化学的性状； 融点：282〜286℃ 核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d6） δppm：1.90（２Ｈ，br），2.85（４Ｈ，br），3.74
（１Ｈ，br），6.76（１Ｈ，ｓ），6.84（１Ｈ，dd，Ｊ
6,7＝１２Hz，Ｊ4,6＝４Hz），7.41（１Ｈ，ｄ，Ｊ6,7
＝１２Hz），7.74（１Ｈ，ｄ，Ｊ4,6＝４Hz），8.50
（１Ｈ，ｄ，Ｊ2,NH＝５Hz），9.07（１Ｈ，ｓ），11.9
5（１Ｈ，ｄ，Ｊ2・NH） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ281（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例32. 乾燥ジメチルホルムアミド５ｍに６０％油性水素化ナ
トリウム0.04ｇを加え，次いで実施例２３で得た５−
［インドール−３−イル）カルボニル］−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール0.51ｇを室温に
てゆっくり加える。
３０分後，ベンジルブロミド0.07ｇを０℃にてゆっくり
加えた後，室温にて終夜攪拌する。この反応液に水２０
ｍ，クロロホルム２０ｍを加え分液する。有機層を
水洗後，無水硫酸マグネシウムにて乾燥し，溶媒を留去
した後，残渣をクロマトグラフ処理（溶出液；クロロホ
ルム−メタノール）する。得られた泡状物0.12ｇ及びフ
マル酸0.04ｇをエタノール−酢酸エチルより再結晶し，
５［（１−ベンジルインドール−３−イル）カルボニ
ル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール フ
マル酸塩0.10ｇを得た。
理化学液性状； 融点：117〜118℃ 元素分析値：（C23H21N3O・C4H4O4・0.75H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ321（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例３２と同様にして以下の化合物を得た。
実施例33. ５−［（１−シクロヘキシルメチルインドール−３−イ
ル）カルボニル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミ
ダゾール・フマル酸塩 理化学的性状； 融点：95〜100℃（エタノール−酢酸エチル） 元素分析値：（C23H27N3O・C4H4040.5AcOEtとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ361（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例34 ５−［（１−アリルインドール−３−イル）カルボニ
ル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール・フ
マル酸塩 融点：144〜145℃（メタノール−酢酸エチル） 元素分析値（C19H19N3O・C4H4O4・0.35AcOEt・0.3H2Oと
して） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ305（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例35 ５−［（１−ｎ−ブチルインドール−３−イル）カルボ
ニル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール・
フマル酸塩 融点：104〜106℃（メタノール−アセトニトリル） 元素分析値（C20H23N3O・C4H4O4・0.8H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ321（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例36 ５−［［１−（２−プロピニル）インドール−３−イ
ル］カルボニル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミ
ダゾール・フマル酸塩 融点：130〜131℃（メタノール−アセトニトリル） 元素分析値（C19H17N3O・C4H4O4・1.3H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ303（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例37 4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール−５−カル
ボン酸・硫酸塩0.53ｇをアセトニトリル５ｍに懸濁さ
せ，チオニルクロリド0.29ｍを加えた後55〜60℃にて
１時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去した後，ベンゾチ
オフェン4.6ｍを加え，次いで塩化アルミニウム0.4ｇ
を加える。60℃にて３時間攪拌した後，冷炭酸カリウム
水溶液にあける。水溶液のpHを８〜９に調整し，クロロ
ホルムにて抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後溶媒を留去する。残渣をカラムクロマト（シリ
カゲルクロロホルム−メタノール）処理することにより
５−［（ベンゾチオフェン−３−イル）カルボニル］−
4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾールが得られ
る。これを常法により等モルのフマル酸で処理し，エタ
ノール−アセトニトリルで再結晶して，５−［（ベンゾ
チオフェン−３−イル）カルボニル］−4,5,6,7−テト
ラヒドロベンズイミダゾールフマル酸塩0.04ｇを得た。
融点：135〜137℃ 元素分析値（C16H14N2OS・C4H4O4・0.3EtOH・0.2H2Oと
して） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ282（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例38 ポリリン酸２ｇ，チオフェン５ｍ及び−4,5,6,7−テ
トラヒドロベンズイミダゾール−５−カルボン酸・硫酸
塩2.91ｇを100℃にして８時間攪拌する。冷却後冷水20
ｍを加え，トルエン（20ｍ×２）にて洗浄する。炭
酸カリウムにて水層のpHを８〜５に調整し，クロロホル
ムにて抽出する，有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後，溶媒を留去する。残渣を４Ｎ塩化水素酢酸エチル
溶液にて処理し，メタノール−アセトニトリルにて再結
晶することにより，５−［（チオフェン−２−イル）カ
ルボニル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾー
ル塩酸塩0.12ｇを得た。
融点：218〜220℃ 元素分析値（C12H12N2OS・HClとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ232（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例39 ５ｍの1,2−ジクロロエタン中のＮ−［（4,5,6,7−テ
トラヒドロベンズイミダゾール−５−イル）カルボニ
ル］ピロリジン塩酸塩0.50ｇと２−メチルインドリジン
0.39ｇに0.90ｇのオキシ塩化リンを滴下した。反応溶液
を85℃にて一晩還流し，室温まで冷却，５ｍの水を加
えた。有機層を除き，10ｍのクロロホルムを加えた
後，20％水酸化ナトリウム水溶液にてpH９とし，クロロ
ホルムにて抽出した。有機層を集め，無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し，溶媒を留去した。残渣をカラムクロマ
トグラフィ（シリカゲル，クロロホルム−メタノール）
にて精製し，エタノールより再結晶することにより，５
−［（２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニ
ル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール0.21
ｇを得た。
理化学的性状； 融点：260〜264℃ 元素分析値（C17H17N3O・0.15C2H5OH・0.2H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ279（Ｍ+） 実施例40 ５−［（２−ピロリル）カルボニル］−4,5,6,7−テト
ラヒドロベンズ イミダゾール ２−メチルインドリジ
ンの代わりにピロールを用い，実施例39と同様に合成し
た。
理化学的性状； 融点：225〜226℃ 元素分析値（C12H13N3Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ215（Ｍ+） 実施例41 Ｎ−［（4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール−
５−イル）カルボニル］ピロリジン塩酸塩7.0ｇおよび
Ｎ−メチルインドール5.4ｇをエチレンクロリド70ｍ
中の懸濁液にオキシ塩化リン12.6ｇを加え，80〜85℃で
７時間攪拌する。放冷後，０〜５℃に冷却し，冷水70ｍ
を反応後の温度を室温以下に保ちながら，徐々に滴下
し，過剰のオキシ塩化リンを分解する。有機層を除去
し，水層を冷却しながら，20％苛性ソーダ溶液を加え
て，pH９とし，クロロホルムで抽出する。クロロホルム
層に水70ｍを加え，氷冷下，攪拌しながら，６Ｎ−塩
酸を加えて，pHを2.4から2.8とし，クロロホルム層を除
去する。
水層は更にクロロホルムで洗った後，メタノール40ｍ
を加えて，冷却しながら，20％苛性ソーダにて，アルカ
リ性とし，晶出する結晶を取し，冷却した，メタノー
ル−水の１：１の混液で洗浄すれば，6.87ｇ（収率89.9
％の５−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボ
ニル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾールが
得られた。
融点：139〜141℃ 核硫気共鳴スペクトル（CDCl3-DMSO-d6） δppm：1.80〜2.32（ｍ，２Ｈ），2.56〜3.04（ｍ，２
Ｈ），3.32〜3.60（ｍ，１Ｈ），3.90（ｓ，３Ｈ），7.
12〜7.20（ｍ，３Ｈ），7.40（ｓ，１Ｈ），7.92（ｓ，
１Ｈ），8.20〜8.40（ｍ，１Ｈ） 元素分析値（C17H17N3O・0.2C2H5OH・0.35H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ279（Ｍ+） 実施例42 ５−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボニ
ル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾールを常
法により，エタノール中で，1/2モルのフマル酸で処理
することにより，５−［（１−メチルインドール−３−
イル）カルボニル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイ
ミダゾール1/2フマル酸塩を得た。
融点：224〜225℃ 元素分析値（C19H19N3O3として） マススペクトル（FAB）：ｍ／ｚ280（Ｍ+＋１） 実施例43 ５−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボニ
ル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾールの光
学分割(1) (a) 実施例41により得られる５−［（１−メチルイン
ドール−３−イル）カルボニル］−4,5,6,7−テトラヒ
ドロベンズイミダゾール5.87ｇをメタノール60ｍに加
え，これに(+)−ジベンゾイル酒石酸7.52ｇのメタノー
ル（240ｍ）溶液を加えるといったん明澄な溶液とな
る。これを室温にて一夜放置すると結晶が析出する。こ
の結晶を取し，ジメチルホルムアミド−水から３回再
結晶を行ない，(R)−(-)−５−［（１−メチルインドー
ル−３−イル）カルボニル］−4,5,6,7−テトラヒドロ
ベンズイミダゾール・(+)−ジベンゾイル酒石酸2.30ｇ
を得た。
▲［α］20 D▼＝＋30.6°（Ｃ＝1.10，DMF） 融点：169.0〜170.0℃ 元素分析値（C17H17N3O・C18H14O8・H2O） マススペクトル（FAB）：ｍ／ｚ280（Ｍ+，フリー体と
して） (b) (a)で得た塩2.2ｇを２Ｎ塩酸に加え，酢酸エチル
にて洗浄後，炭酸ナトリウムにてpH９とする。水層よ
り，クロロホルム−メタノール（4:1）にて抽出し，無
水硫酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を留去することによ
り(R)−(-)−５−［（１−メチルインドール−３−イ
ル）カルボニル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミ
ダゾールの泡状物0.94ｇを得た。
▲［α］20 D▼＝−16.5°（Ｃ＝1.13，MeOH） (c) (b)で得た(R)−(-)−５−［（１−メチルインドー
ル−３−イル）カルボニル］−4,5,6,7−テトラヒドロ
ベンズイミダゾール0。56ｇをメタノール−アセトニトリ
ル中，フマル酸0.21ｇにて処理することにより，(R)−
(-)−５−［（１−メチルインドール−３−イル）カル
ボニル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール
・フマル酸塩の結晶0.64ｇを得た。
融点：150.5〜151.5℃ 元素分析値（C17H17N3O・C4H4O4・0.35CH3CN・0.25H2O
として） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ279（Ｍ+，フリー体とし
て） ▲［α］20 D▼＝−28.1°（ｃ＝122，MeOH） 実施例44 実施例43(b)で得られた(R)−(-)−５−［（１−メチル
−３−インドリル）カルボニル］−4,5,6,7−テトラヒ
ドロベンズイミダゾール100mgをエタノール−酢酸エチ
ルに溶解し，塩化水素−酢酸エチル溶液を加えることに
よって得られる結晶をエタノールから再結晶することに
より(R)−(-)−５−［（１−メチルインドール−３−イ
ル）カルボニル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミ
ダゾール・塩酸塩70mgを得た。
[α]D＝−42.9°（Ｃ＝1.02，MeOH） 融点：215〜230℃ 元素分析値（C17H17N3O・HCl） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ279（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例45 ５−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボニ
ル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾールの光
学分割(2) (a) (-)ジベンゾイル酒石酸を用い，実施例43(a)と同
様にして(S)−(+)−５−［（１−メチルインドール−３
−イル）カルボニル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズ
イミダゾール・(-)ジベンゾイル酒石酸塩を得た。
▲［α］20 D▼＝＋30.3°（Ｃ＝1.07，DMF） 融点：168.5〜169.5℃ 元素分析値（C17H17N3O・C18H14O8・H2O） マススペクトル（FAB）：ｍ／ｚ280（Ｍ+，フリー体と
して） (b) (a)で得た塩を用い，実施例43(b)と同様にして(S)
−(+)−５−［（１−メチルインドール−３−イル）カ
ルボニル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾー
ルの泡状物を得た。
▲［α］20 D▼＝−16.7°（Ｃ＝0.35，MeOH） (c) (b)で得た(S)−(+)−５−［（１−メチルインドー
ル−３−イル）カルボニル］−4,5,6,7−テトラヒドロ
ベンズイミダゾールを用い，実施例43(c)と同様にして
(S)−(+)−５−［（１−メチルインドール−３−イル）
カルボニル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾ
ール・フマル酸塩の結晶を得た。
▲［α］20 D▼＝−28.3°（Ｃ＝1.14，MeOH） 融点：151.0〜152.0℃ 元素分析値（C17H17N3O・C4H4O4・0.35CH3CN・0.25H2O
として） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ279（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例46 4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール−５−カル
ボン酸・硫酸塩13.2ｇを塩化チオニル1.78ｇとともに，
1,2−ジクロルエタン10ｍ中，３０分間加熱還流した
後，過剰の塩化チオニルおよび溶媒を減圧留去した。
残渣に，1,2−ジクロルエタン10ｍを加え，攪拌しな
がら，インドリン1.6ｍを，30℃以下で滴下し，室温
で２時間攪拌を続けた。
反応液に水30ｍを加え抽出し，更に２回，それぞれ20
ｍの水で抽出した。水層を合し，10％水酸化ナトリウ
ム溶液でpH９〜10に調整し，メチレンクロリドで抽出し
た。メチレンクロリド層を合し，水洗，無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後，溶媒を減圧留去した。
残渣に酢酸エチルを加えることにより結晶化させ取す
ると1.1ｇ（収率82.7％）の５−［（2,3−ジヒドロイン
ドール−１−イル）カルボニル］−4,5,6,7−テトラハ
イドロベンズイミダゾールが得られた。
融点：175〜178℃ マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ267（Ｍ+） 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3-DMSO-d6） δppm：1.80〜2.36（ｍ，２Ｈ），2.48〜3.12（ｍ，５
Ｈ），3.24（ｔ，２Ｈ），4.20（ｔ，２Ｈ），6.84〜7.
30（ｍ，３Ｈ），7.50（ｓ，１Ｈ），8.20（dd，１Ｈ） 元素分析値（C16H17N3O・0.25H2Oとして） 実施例47 実施例46で得た５−［（2,3−ジヒドロインドール−１
−イル）カルボニル］−4,5,6,7−テトラハイドロベン
ズイミダゾールを常法により，エタノール中の塩酸で処
理することにより５−［（2,3−ジヒドロインドール−
１−イル）カルボニル］−4,5,6,7−テトラハイドロベ
ンズイミダゾール塩酸塩を得た。
融点：＞250℃ 元素分析値（C16H18N3OClとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ267（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例48 ５−［（2,3−ジヒドロインドール−１−イル）カルボ
ニル］−4,5,6,7−テトラハイドロベンズイミダゾール
の光学分割(1) (a)実施例46で得られる５−［（2,3−ジヒドロインドー
ル−１−イル）カルボニル］−4,5,6,7−テトラハイド
ロベンズイミダゾール4.0ｇをメタノール50ｍに溶解
し，(-)−ジベンゾイル酒石酸2.70ｇのメタノール溶液
（250ｍ）を加えることにより生じる結晶を取す
る。この結晶をジメチルホルムアミド−水から２回再結
晶することにより−34.0°の施光度（20℃，ナトリウム
Ｄ線，Ｃ＝0.63ｇ／ｄ，DMF）を示す(-)ジベンゾイル
酒石酸塩2.88ｇを得た。
融点：163.5〜165.0℃ 元素分析値（C16H17N3O・C18H14O8・0.7DMF・2.2H2Oと
して） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ267（Ｍ+，フリー体とし
て） (b)上記の塩2.65ｇを２Ｎ塩酸に加え，酢酸エチルにて
洗浄後，炭酸ナトリウムを加えてpH９とする。水層より
クロロホルム−メタノール（4:1）にて抽出し，無水硫
酸マグネシウムで乾燥後，溶媒を留去することにより−
6.3°の施光度（20℃，ナトリウムＤ線，Ｃ＝1.05ｇ／
ｄ，MeOH）を示す塩基体の泡状物0.95ｇを得た。
融点：100〜106℃ 元素分析値（C16H17N3O・0.2AcOEt・0.5H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ267（Ｍ+） (c) 上記で得られた泡状塩基体をエタノール−酢酸エ
チル溶液とし，塩化水素−酢酸エチル溶液にて処理する
ことにより，＋19.1°の施光度（20℃，ナトリウムＤ
線，Ｃ＝1.06ｇ／ｄ，MeOH）を示す塩酸塩の結晶0.94
ｇを得た。
融点：241〜244℃（分解） 元素分析値（C16H17N3O・HClとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ267（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例49 ５−［（2,3−ジヒドロインドール−１−イル）カルボ
ニル］−4,5,6,7−テトラハイドロベンズイミダゾール
の光学分割(2) (a)実施例８(a)と同様にして，(+)ジベンゾイル酒石酸
を用いて＋33.4°の施光度（20℃，ナトリウムＤ線，Ｃ
＝0.60，DMF）を示す(+)ジベンゾイル酒石酸塩の結晶を
得た。
融点：165.0〜166.5℃ 元素分析値（C16H17N3O・C18H14O8・0.7DMF・1.85H2Oと
して） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ267（Ｍ+，フリー体とし
て） (b)実施例48(b)と同様にして，(a)の塩を用いて，＋7.9
°の施光度（20℃，ナトリウムＤ線，Ｃ＝1.06，MeOH）
を示す塩基体の泡状物を得た。
融点：98〜103℃ 元素分析値（C16H17N3O・0.15AcOEt・0.5H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ267（Ｍ+） (c)実施例48(c)と同様にして，(b)の泡状塩基体を用い
て，＋19.2°の施光度（20℃，ナトリウムＤ線，Ｃ＝1.
07，MeOH）を示す塩酸塩の結晶を得た。
融点：239〜242℃（分解） 元素分析値（C16H17N3O・HClとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ267（Ｍ+，フリー体とし
て） 実施例50 4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール−５−カル
ボン酸・硫酸塩5.00ｇをアセトニトリル40ｍに懸濁さ
せ，チオニルクロライド2.75ｍを加えた後55℃にて１
時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去した後，ニトロベン
ゼン20ｍ，２−メチルベンゾフラン1.80ｍを加え，
次いで四塩化スズ2.20ｍを加える。85℃にて一晩攪拌
した後１Ｍ塩酸水溶液40ｍとエチルエーテル40ｍを
加えた。有機層を除き，40ｍのクロロホルムを加え，
10％水酸化ナトリウム水溶液にてpH９に調整した。反応
液をセライトを通して過し，10％のメタノールを含む
クロロホルムにて抽出し，有機層を集めて溶媒を留去し
た。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，クロ
ロホルム−メタノール）で処理することによって得られ
る目的物の塩基体に計算量のフマル酸を加え，エタノー
ルより再結晶することにより融点188〜189℃を示す ５−［（２−メチルベンゾフラン−３−イル）カルボニ
ル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミダゾール・フ
マル酸塩0.14ｇを得た。
理化学的性状； 元素分析値（C17H16N2O2・C4H4O4として） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ280（Ｍ+フリー体とし
て） 実施例51 実施例39と同様の方法にして２−メチルインドリジンの
代わりに１−メチルインドリジンを用いて５−［（１−
メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−4,5,6,
7テトラヒドロベンズイミダゾールを合成した。
理化学的性状； 融点：122〜123℃ 元素分析値（C17H17N3O・0.25C4H10O・0.4H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ279（Ｍ+） 実施例52 実施例39と同様に処理して２−メチルインドリジンの代
わりにインドリジンを用いて５−［（３−インドリジニ
ル）カルボニル］−4,5,6,7テトラヒドロベンズイミダ
ゾールを合成した。
理化学的性状； 融点：210〜212℃ 元素分析値（C16H15N3O・0.1H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ265（Ｍ+） 実施例53 (1) ５−ピロリジノカルボニル−4,5,6,7−テトラヒド
ロベンズイミダゾール・塩酸塩1.08ｇ及びオキシ塩化リ
ン1.18ｍをジクロロエタン10ｍに加え，80℃にて１
時間攪拌する。この温度で，３−メチルインドリジン0.
69ｇのジクロロエタン（２ｍ）溶液を15分かけて滴下
する。この溶液を３時間還流攪拌した後，氷−水20ｍ
にあけ，室温にて30分間攪拌する。分液後，水層をジク
ロロメタン10ｍにて洗浄する。水層を20％水酸化ナト
リウム水溶液にてpH＝９に調整し，クロロホルム−メタ
ノール（４：１）20ｍにて２回抽出する。有機層を無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後，溶媒を減圧乾固する。
残渣をジクロロメタン−酢酸エチル（３：１）20ｍに
て洗浄することにより，融点219〜221℃を示す，５−
［（３−メチルインドリジン−１−イル）カルボニル］
−4,5,6,7テトラヒドロベンズイミダゾール1.00ｇを得
た。
理化学的性状； 元素分析値（C17H17N3O・0.05AcOEt・0.1H2Oとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ279（Ｍ+） (2) (1)で得られた化合物0.56ｇをエタノール酢酸エチ
ル（４：６）10ｍに加え，４Ｎ塩化水素−酢酸エチル
溶液05ｍを加えることにより生じる結晶をエタノール
より再結晶することにより，融点250〜255℃（分解）を
示す５−［（３−メチルインドリジン−１−イル）カル
ボニル］−4,5,6,7テトラヒドロベンズイミダゾール・塩
酸塩0.33ｇを得た。
理化学的性状； 元素分析値（C17H17N3O・HClとして） マススペクトル（EI）：ｍ／ｚ279（Ｍ+，フリー体とし
て） 処方例 つぎに，本発明化合物の医薬としての処方例を挙げる。
(1)錠剤 化合物Ａ200mg，乳糖106.4ｇ及びコーンスターチ48ｇを
均一に混合し，それにヒドロキシプロピルセルロース10
％水溶液48ｍを加え，造粒機を用いて造粒する。造粒
した顆粒にステアリン酸マグネシウム0.6ｇを加え，１
錠160mgに打錠する（1000錠）。
(2)散剤 化合物Ａ0.4ｇ，マンニツト770ｇ及びコーンスターチ19
9.6ｇを均一に混合し，10％ポリビニルピロリドン水溶
液300ｍを加え，造粒機で造粒し，散剤とする（１k
g）。
(3)カプセル剤 化合物Ａ0.2ｇ，コーンスターチ198.8ｇ，ステアリン酸
カルシウム１ｇを均一に混合し，３号カプセルに200mg
宛充填し，カプセル剤とする（1000カプセル）。
(4)シロップ剤 化合物Ａ 0.2mg 白糖 8.0mg 純水を加えて ５ｍ 化合物Ａ0.2ｇ，白糖８ｇを精製水に溶かし，５に調
整しシロップ剤とする。
(5)静注用注射剤 化合物Ａ 0.3mg 塩化ナトリウム ９mg 注射用蒸留水を加えて 1.0ｍ 化合物Ａ300mg，塩化ナトリウム９ｇを注射用蒸留水に
溶解し，1000ｍに調整する。この溶液を過後アンプ
ルに１ｍ宛充填し，注射剤とする。この際窒素ガスで
アンプルの空間部を置換する。次いでアンプルをオート
クレープで加熱滅菌する（1000アンプル）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/475 ＡＡＮ 9360−4Ｃ 31/535 ＡＡＥ 9360−4Ｃ 31/54 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３５ 8829−4Ｃ 401/12 ２３５ 8829−4Ｃ 403/06 ２０９ 8829−4Ｃ ２３１ 8829−4Ｃ ２３５ 8829−4Ｃ 403/12 ２０９ 8829−4Ｃ ２３１ 8829−4Ｃ ２３５ 8829−4Ｃ 405/06 ２３５ 8829−4Ｃ 405/12 ２３５ 8829−4Ｃ 409/06 ２３５ 8829−4Ｃ 409/12 ２３５ 8829−4Ｃ 413/06 ２３５ 8829−4Ｃ 413/12 ２３５ 8829−4Ｃ 417/06 ２３５ 9051−4Ｃ 417/12 ２３５ 9051−4Ｃ 471/04 １０４ Ａ 8829−4Ｃ (72)発明者 宮田 桂司 東京都新宿区西落合１―28―２ スクエア ー西落合102 (72)発明者 柳沢 勲 東京都練馬区石神井台２―22―８

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式(I)で示されるテトラヒドロベンズ
    イミダゾール誘導体 （式中，Hetはヘテロ環基を意味し，このヘテロ環基は
    低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル
    基，シクロアルキル−低級アルキル基，アラルキル基，
    低級アルコキシ基，ニトロ基，水酸基，低級アルコキシ
    カルボニル基及びハロゲン原子からなる群から選ばれた
    １〜３ケの基及び／又は原子によって置換されていても
    よい。Ｘは単一結合または−ＮＨ−であって，ヘテロ環
    の炭素原子または窒素原子と結合する。）もしくはその
    製薬学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】Hetが一般式 （式中Ｒ1は水素原子，低級アルキル基，低級アルケニ
    ル基，低級アルキニル基，シクロアルキル低級アルキル
    基又はアラルキル基を， Ｒ2は水素原子，低級アルキル基又はアラルキル基を， Ｒ3は水素原子，低級アルコキシ基，ニトロ基，水酸
    基，低級アルコキシカルボニル基又はハロゲン原子を意
    味する。） で示される基であり，Ｘが単一結合である請求項１の化
    合物。
  3. 【請求項３】Hetが含窒素ヘテロ環であって，Ｘが単一
    結合で，該含窒素ヘテロ環の窒素原子と結合する請求項
    １の化合物。
  4. 【請求項４】５−［（１−イチルインドール−３−イ
    ル）カルボニル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズイミ
    ダゾールである請求項２の化合物。
  5. 【請求項５】(R)−体異性体である請求項４の化合物。
  6. 【請求項６】(S)−体異性体である請求項４の化合物。
  7. 【請求項７】５−［［１−（２−プロピニル）インドー
    ル−３−イル］カルボニル］−4,5,6,7−テトラヒドロ
    ベンズイミダゾールである請求項２の化合物。
  8. 【請求項８】５−［（２，３−ジヒドロインドール−１
    −イル）カルボニル］−4,5,6,7−テトラヒドロベンズ
    イミダゾールである請求項３の化合物。
  9. 【請求項９】１−［（4,5,6,7−テトラヒドロベンズイ
    ミダゾール−５−イル）カルボニル］−２，３−ジヒド
    ロベンズイミダゾール−２−オンである請求項３の化合
    物。
  10. 【請求項１０】一般式(I)で示されるテトラヒドロベン
    ズイミダゾール誘導体 （式中Hetはヘテロ環基を意味し，このヘテロ環基は低
    級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，
    シクロアルキル−低級アルキル基，アラルキル基，低級
    アルコキシ基，ニトロ基，水酸基，低級アルコキシカル
    ボニル基及びハロゲン原子からなる群から選ばれた１〜
    ３ケの基及び／又は原子によって置換されていてもよ
    い。Ｘは単一結合または−ＮＨ−であって，ヘテロ環の
    炭素原子または窒奏原子と結合する。） もしくはその製薬学的に許容される塩を有効成分とする
    ５HT3拮抗剤。
  11. 【請求項１１】胃腸障害の治療剤である請求項１０の医
    薬。
  12. 【請求項１２】胃腸障害が過敏性腸症候群である請求項
    １１の医薬。
  13. 【請求項１３】化学療法及び放射線によって誘起された
    吐気及び／又は嘔吐治療剤である請求項１１の医薬。
  14. 【請求項１４】偏頭痛，複合頭痛，三叉神経痛の治療剤
    である請求項１１の医薬。
  15. 【請求項１５】不安及び精神病の治療剤である請求項１
    １の医薬。
  16. 【請求項１６】一般式(I)におけるHetが一般式 （式中Ｒ1は水素原子，低級アルキル基，低級アルケニ
    ル基，低級アルキニル基，シクロアルキル低級アルキル
    基又はアラルキル基を， Ｒ2は水素原子，低級アルキル基又はアラルキル基を， Ｒ3は水素原子，低級アルコキシ基，ニトロ基，水酸
    基，低級アルコキシカルボニル基又はハロゲン原子を意
    味する。）で示される基であり，Ｘが単一結合である請
    求項１０の医薬。
  17. 【請求項１７】一般式におけるHetが含窒素ヘテロ環で
    あって，Ｘが単一結合で該含窒素ヘテロ環の窒素原子と
    結合する場合である請求項１０の医薬。
  18. 【請求項１８】一般式(III) Het−Ｘ1−Ｈ(III) （式中Hetは複素環基を意味し，この複素環基は，低級
    アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，シ
    クロアルキル低級アルキル基，アラルキル基，低級アル
    コキシ基，ニトロ，水酸基，低級アルコキシカルボニル
    基及びハロゲン原子からなる群から選ばれた１〜３ケの
    基及び／又は原子によって置換されてもよい。Ｘ1は単
    一結合または−ＮＨ−を意味し，単一結合の場合はHet
    で示される複素環上の窒素原子と結合し，−ＮＨ−であ
    る場合はHetで示される複素環上の炭素原子と結合す
    る。） で示されるアミン，アミド又はウレアに 式(II) で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体を反応させ
    ることからなる一般式(Ia) （式中HetＸ1は前記に同じ） で示されるテトラヒドロベンズイミダゾール誘導体の製
    造法。
  19. 【請求項１９】一般式(IIIa) Het−Ｘ2−Ｈ(IIIa) （式中Hetは複素環基を意味し，この複素環基は，低級
    アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，シ
    クロアルキル低級アルキル基，アラルキル基，低級アル
    コキシ基，ニトロ基，水酸基，低級アルコキシカルボニ
    ル基及びハロゲン原子からなる群から選ばれた１〜３ケ
    の基及び／又は原子によって置換されていてもよい。Ｘ
    2は単一結合を意味し，Hetで示される複素環上の炭素原
    子と結合する。） で示されるヘテロ環化合物に 式(II) で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体を反応させ
    ることからなる一般式(Ib) （式中Het，Ｘ2は前記に同じ） で示されるテトラヒドロベンズイミダゾール誘導体の製
    造法。
  20. 【請求項２０】一般式(Id) （式中Het1は環内に−ＮＨ−基を有する複素環基を意味
    し，この複素環基は，低級アルキル基，低級アルケニル
    基，低級アルキニル基，シクロアルキル低級アルキル
    基，アラルキル基，低級アルコキシ基，ニトロ基，水酸
    基，低級アルコキシカルボニル基及びハロゲン原子から
    なる群から選ばれた１〜３ケの基及び／又は原子によっ
    て置換されてもよい。Ｘは単一結合または−ＮＨ−を意
    味し，複素環上の炭素原子または窒素原子と結合す
    る。） で示される化合物をＮ−アルキル化することからなる一
    般式(Ic) ［式中Het2はHet1の−ＮＨ−基が （式中Ｒ4は低級アルキル基，低級アルケニル基，低級
    アルキニル基，シクロアルキル低級アルキル基又はアラ
    ルキル基を意味する。）に変換された複素環基を，Ｘは
    単一結合または−ＮＨ−を意味し，複素環上の炭素原子
    または窒素原子と結合する。］ で示されるテトラヒドロベンズイミダゾール誘導体の製
    造法。
  21. 【請求項２１】一般式におけるHetが含窒素 ヘテロ環でありＸ1が単一結合である請求項１８の製造
    法。
  22. 【請求項２２】一般式におけるHetが一般式 （式中Ｒ1は水素原子，低級アルキル基，低級アルケニ
    ル基，低級アルキニル基，シクロアルキル低級アルキル
    基又はアラルキル基を， Ｒ2は水素原子，低級アルキル基又はアラルキル基を， Ｒ3は水素原子，低級アルコキシ基，ニトロ基，水酸
    基，低級アルコキシカルボニル基又はハロゲン原子を意
    味する。）で示される複素環基である請求項１９の製造
    法。
  23. 【請求項２３】含窒素ヘテロ環が２，３−ジヒドロイン
    ドール−１−イル基 である請求項２１の製造法。
  24. 【請求項２４】含窒素ヘテロ環が である請求項２１の製造法。
  25. 【請求項２５】一般式におけるＲ1がメチル基，Ｒ2，Ｒ
    3が共に水素原子である請求項２２の製造法。
  26. 【請求項２６】一般式におけるＲ1が２−プロピニル
    基，Ｒ2，Ｒ3が共に水素原子である請求項２２の製造
    法。
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