SI9010198A

SI9010198A - Derivati tetrahidrobenzimidazola in postopek za njihovo pripravo

Info

Publication number: SI9010198A
Application number: SI9010198A
Authority: SI
Inventors: Mitsuaki Ohta; Tokuo Koide; Takeshi Suzuki; Akira Matsuhisa; Keiji Miyata; Junya Ohmori; Isao Yanagisawa
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 1989-02-02
Filing date: 1990-02-02
Publication date: 1997-06-30
Also published as: SI9010198B

Abstract

Predloženi izum se nanaša na derivat tetrahidrobenzimidazola s formulo (I): O II Het-X-C kjer Het pomeni heterociklično skupino, ki je lahko substituirana z 1 do 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo nižja alkilna skupina, nižja alkenilna skupina, nižja alkinilna skupina, cikloalkilnižja alkilna skupina, aralkilna skupina, nižja alkoksi skupina, nitro skupina, hidroksilna skupina, alkoksikarbonilna skupina in atom halogena, X pa pomeni enojno vez ali -NH-, vezan na atom ogljika ali dušika heterocikličnega obroča, ali njegovo sol. Predloženi izum se prav tako nanaša na postopek za pripravo derivata tetrahidrobenzimidazola.

Description

DERI VATI TETRAHIDROBENZIMIDAZOLA

I POSTUPAK ZA NJIHOVO DOŠIJANJE

Ovaj se pronalazak odnosi na jedan derivat tetrahi drobenzi mi dazol a predstavljen formulorn CD prikazanom dole. ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. a koji su kori sni kao antagonist S-HT^-r eceptora

gde Het predstavlja jednu heteroeikiičnu grupu koja se može supstituisati jednim do trima supstituentima izabranirn iz grupe kaj·», se sastoji od jedne niže alkilne grupe, jedne niže alkenilne grupe, jedne niže alki ni.1 ne grupe, jedne cikloaLkil - niže alkilne grupe, jedne aralkiine grupe, jedne niže alkoksidne grupe, jedne nitro grupe, jedne hidroksilne grupe, jedne niže alkoksj karboni 1 ne grupe i jednog balogenog atoma, a X predstavlja jednu jednostruku vezu -NH- koji je vezan za atom ugljenika ili atom azota heterociklične grupe.

Konvencionalno poznati antagonisti 5-HT -receptora obuhvataju azabiciklo jedinjenja, kako je prikazano u britanskim patentima 2,125,398, 2,166,726, 2,166,727 i 2,126,728 Ckojr odgovaraju JP-A-S9-36675 i JP-A-59-67284, gde izraz JP-A kako se ovde koristi, znači neispitana objavljena japanska patentna prijava}. tetrahidrokarbazol na jedinjenja kako su prikazana, u britanskom patentu 2,153,821 Codgovara JP-A-60-214784? i azabiciklo jedinjenja prikazana u EP 200,444 Codgovara JP-A-61-2752751.

PronalazaCi su vršili obimna istraživanja jedinjenja koja ispoljavaju antagonizam u odnosu na 5-HT -receptorima. Kao

H rezultat, utvrdiii su da jedinjenje predstavljeno formulorn CD jeste jedno novo jedinjenje koje ispoljava jako antagonistično dejstvo prema 5-HT -receptoru, te su tako dostigli do prikazanog 3 pronalaska. Jedinjenja prema prikazanem pronalasku su pot. puno različite strukture od svih napred opisanih poznatih antagonista S-HT -r eceptor a.

U formuli CIJ, heterociklična grupa predstavljena kao Het, obuhvata ostatke monocikličnih ili kondenzovanih heterocikličnih prstenova. Specifični primeri heterocikličnih prstenova su pirolidin. piperidin, piperazin, morfoiin, piro!, furan, tiofen, imidazol, oksazol , tiazol , pirazol, izoksazoie, izotiazoi, triazol. tiadiazol , oksadiazol, piridin, piridazin. pirimidin, pirazin, 4H-ciklopentatiazol indoi, izoindol,

2,3-dihidroindol CindolinJ, izoindolin, hidroksiindoi, indazol. indolizin, benzotiofen, benzofuran, benzotiazol, benzimidazole, benzoksazole, 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen, 1,4-benzoksazin, fenotiazin, karbazol, /?-karbolin, itd.

Heterociklična grupa može da ima supstituentCe) na optimainom položaju CpoložajimaJ, kao što je jedna niža alkilna grupa, jedna niža alkenilna grupa , jedna niža alkinilna grupa, jedna cikloalkil-niža alkilna grupa, jedna aralkilna grupa, jedna niža alkoksidna grupa, jedna nitro grupa, jedna hidroksilna grupa, jedna niža alkoksikarboni1 na grupa, jedan halogeni atom, itd.

UkoLiko nije drugačije specificirano, izraz niža alkilna grupa, kako se ovde korist, podrazumeva aikilnu grupa sa nerazgranitm ili razgranatim lancem, koja ima i do 6 atoma ugljenika. Specifični primeri niže alkiine grupe su metiina, etilna. propilna, butilna, pentilna, heksiine, izopropilna, izobčiti Lna, t-butilna, izopentilna, t-pentilna. izoheksiina grupa, itd.

Primeri niže alkenilne grupe obuhvataju virulsku, alilnu. 1-propeniInu, 2-butenilnu, izopropeni1nu grupu, itd. Primeri niže alkinilne grupe obuhvataju etiniinu, 2-propinilnu grupu, itd. Primeri cikloalkil-niže alkiine grupe obuhvataju ciklopropil metiinu, cikioheksiimetiinu, cikiopenti1 meti1nu, cikloheksi 1 metilnu, cikloheksiletilnu grupu, itd. Primeri aralkilne grupe obuhvataju benzilnu, fenetiinu grupu, itd. Primeri niže alkoksidne grupe obuhvataju metoksidnu, etoksidnu, propoksidnu, heksi1 oksi dnu, i zopropok si dnu, izopentiioksidnu, t-penti1oksidnu, butoksidnu, pentiioksidnu, izobutoksidnu, t-butoksidnu, i zoheksi 1 oksi dni i,

2-eti1butoksidnu grupu, itd.

Pr i mer i m že alkoksikarboni in© etoksi karboni 1nu, butoksi karboni 1nu, grup© obuhvataju metoksikarboni1nu, propoksikarbonilnu, izopropoksikar bonilnu, t-butok si kar boni 1 nu, pent j. 1 oksi k ar boni i nu .

heksiloksikarboni 1nu grupu itd.

Halogeni atom obuhvata atome hio ra, broma, joda j fluora.

Od jedinjenja prikazanih forinulom CI3. preporuči jiva su ona kod kojih je Het predstavljeno formulom :

R¹ gde R predstavlja atom vodonika, jednu nižu alkilnu grupu, j ©dnu nižu alkenilnu grupu, jednu nižu «Ukinilnu grupu, jednu cikloalkil nižu alkilnu grupu, ili jednu aralkilnu grupu, R^Z predstavlja atom v vodonika, jednu ni#u alkilnu grupi, ili jednu aralkilnu grupu, a R predstavlja atom vodonika, jednu nižu alkoksidnu grupu, jdnu nitro grupu, jednu hidroksilnu grupu, jednu nižu alkoksikarboni 1 nu grupu, ili halogeni atoin, a X predstavlja jednostruku vezu, i ona gde Het predstavlja jednu heterocikiičnu grupu koja sadrži azot, a X je jedna jednostruka veza priključena na atom azota heterocikiičnog prstena koji sadrži azot.

Prikazanim pronalaskom su obuhvačene i soli nekih od jedinjenja formule <1?. Primeri takvih soli obuhvataju sol i sa neorganskim bazama, na pr. , natrijumom i kalijuinom, soli za organskim bazama, kao Sto su, na primer, etilamin, pr opil amin, di etilamin, trietilamin, morfoiin,, piperidin, N-eti1piperidin, dietanolamin i c i klolieksi 1 amin, soli sa baznim amino kiselinama, kao što su lizin i. ornitin, soli sa mineralnimi kiselinama, kao Sto su hiorovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i bromovodonična kiselina, soli sa organskim kiselinama, kao što su sirčetna kiselina, oksalna kiselina, oksalna kiselina, čilibarna kiselina, limunova kiselina, jabučna kiselina, mal©inska kiselina, f urnama kiselina, dibenzoil vinska kiselina, vinska kiselina i metansulfonsk a kiselina, i sol i k i seli h ami no kiselina, na pr i mer glutaminske kiseline i asparaginska kiselina.

su lake su jedinjenja prema prikazano!« pronalasku predstavljena formulom Cl?, prikazani pronalazak dalje obuhvata tautomere ovih jedinjenja, tj. jedinjenja predstavi jena formulom:

II

Het-X-C

Pored toga, jedinjenja prema prikazano!« pronalasku imaju asimetreiCne atome ugljenika u molekulu, i s vi izomeri pri dodani ovim asimetričnim atomi ma ugljenika, kao Sto su optički aktivna jedinjenja, racemati, diastereomeri, itd., obuhvačeni su jedinjenji ma prema prikazanem pronalasku.

Procesi za pripremanje jedinjenja prema prikazanem pronalasku opisani su u daljem tekstu.

PROCES 1 C Amide vanj e? _n

HOOC

Het-X¹-C ro

H (III) (II) (^Ia) gde je He tkako je napred definisan.a X¹ predstavlja jednu jednostruku vezu povezanu sa atomom azota heterociklične grupe, ili X¹ predstavlja -NH- povezano sa atomom ugljenika heterociklične grup<e.

Jedinjenje Cia? prema prikazanom pronalasku može se dobiti reagovanjein jednog amina, jednog amida ili uree predstavljene formulom CIII? sa 4,3,6,7-tetrahidrobenzimidazolom pr eds t a vi j eni m i' or mul om CII? ili j ed n i m r eak t i vni m der i va t©/vn·. . is tog.

Reakcija se izvodi raznim poznati m procesima obrazovanje amidnih veza. Rastvarači koji bi se koristili riisu posebno ograničeni i obuhvataju dioksan, dietil etar, tetrahidrofuran, hloroform, etil acetat i dimetilf or mamid.

5J1

Jedinjenje „CII? podvrgnuto je reagovanju jedinjenjeni CIII? j er je ili u vidu jedne sl obodne ki seli ne ili u vidu jednog njenog derivat* , na primer jedan halogeni d-anhi dri da , anhidrida kiseline, azida kiseline i raznih aktivnih estara koji se obi čnokor i ste u sintezi peptida. U prvoin slučaju, obrezovanje amidnih veza može se ostvariti koriščenjem bilo kod od obično primenjenih agenasa za kondenzovanje kao što je, na primer, N,N-dicikloh©ksilkarbodiimid.

U nekim slučajevima, u zavisnosli od reaktivnog derivat jedinjenja CII?, poželjno je da se reakcija odvija u prisustvu neke baze, kao Sto su neorganske baze, na primer natrijum bikarbonat, kalijum hidrogenkarbonat, natrijum karbc-nat. i k ali j um karbonat, i organske baze, na primer trietilainin, diizopr opil eti lami n, di meti i ani 1 i n i piridin.

Jedinjenje Cilij obično se koristi ‘takvo, kakvo je, ili se, ako se tako želi, pretvara u njegovu so nekog alkalnog metala.

Jedinjenje Cilij se poželjno koristi u ekvimolekul arnoj ili večoj količini u odnosu na jedinjenje Cilj ili njegov reaktivni derivat.

Reakcija se može izvodi ti na sobnoj temperaturi, uz hladenje ili uz zagrevanje, u zavisnosti od režima reakcije amidnih veza, ali obično na sobnoj temperaturi ili uz hladenje.

PROCES £:

Het-X²-H + (IHa)

Het-X²-C^x»4

H (Ib) gde je Het kako je napred definisano, a X² predstavlja jednu jednostruku vezu priključenu na atom ugljenika heterocikiičnog prstena kako je predstavljeno Het-om.

Jedinjenje CIbJ može se dobiti reagovanjem jednog heterocikločnog jedinjenja predstavi j enog formul om CHIaJ kar boksi 1 nora kiselinom predstavi jenom formulom CIIJ ili nekim reaktivnim derivatdtfft iste.

Reakcija se može izvesti bilo kojim od raznih poznatih procesa za sintezu karboni 1ni h jedinjenja uz koriščenje jedne karboksilne kiseline ili nekog njeniog derivata,

Ako se koristi neka karboksilna kiselina formule Cilj, reakcija sa jedinjenjem formule Cl

Ij je jedna kondenzaciona reakcija sa obezvodnjavanjem koja koristi poli fosfornu kiselinu, na primer, kao agens za kondenzovanje. Reakcija se izvodi sa, ili bez nekog rastvarača. Rastvarači koji se mogu koristiti nisu ničim ograničeni, sve dok su inertni na reakciju, alj se biraju rastvarači koji imaju odgovarajuču tačku ključanja, uzimajuči u obzir temperaturu reakcije. Primeri pogodnih rastvarača su dekal in, tetralin, diglim, itd. Reakcija se izvodi na sobnoj temperaturi ili, preporučljivo, uz zagrevanje.

Ako se koristi halogenid-anhidrid kfiJEboksilne kiseline formule CII}, reakcija je jedna Friedel-Craft-ova reakcija, koja se može izvesti poznati m procesi ma ili raznim njihovim modifikacijama koristeči jednu Lewis-ovu kiselinu, kao, na primer: aluminijum hlorid, ferihlorid, stanihlorid, bor trifluorid, etil eterat i titan tetrahlorid. Rastvarači inertni na tu reakciju mogu se koristiti, a preporučljivo je da se biraju u zavisnosti od primenjene Lewiš-ove kiseline. Primeri upotrebljivih rastvarača su acetonitril i ugljen — disulfid. Reakcija se obavlja na sobnoj temperaturi ili, obično, uz zagrevanje.

Ako se koristi amid karboksilne kiseline formule CII?, reakcija je jedna Vi 1smeyer-ova reakcija, koja je poznati režim reakcije koji se često koristi za sintezu heterocikličnih karbonilnih jedinjenja. Reagensi za pretvaranje kisel inski h amina u je., dan Vilsmeyer-ov kompleks obuhvataju opšte agense za halogenizaciju, na primer fosfor pentahlorid i fosfor oksihlorid. Ova se reakcija može izvesti sa ili bez nekog rastvarača. Kod koriščenja nekog rastvarača, mogu se pri meni ti razne vrste rastvarača ukoliko su inertni u odnosu na reakciju. Jedan pogodan primer rastvarača je 1,2-di hloretan. Reakcija se obavlja na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje, a preporučljivo uz zagrevanje. PROCES 3 CN-alkilovanjeJ :

O

(Ic) (Id) gde je X kako je napred definisano, Het heterociklično grupu koja ima -NH- u svom predstavlja jednu 2 prstenu.

Het predstavlja'jednu heterocikiičnu grupu u kojoj je -HH- sredina u t 4Het pretvorena u -Hr, gde R predstavlja jednu nižu alkilnu grupu, jednu nižu aikelnilnu grupu, jednu nižu alkinilnu grupu, jednu cikloalki 1-nižu alkilnu grupu ili jednu .aralkilnu grupu.

Ova rekacija je jedna reakcija N-alkilovanja. Terminologija alkilovanje kako se ovde koristi, podrazumeva uvo^enje jedne niže alkilne, niže alkenilne, niže alkinilne, cikloalkil-niže alkilne ili araikilne grupe. Svaka od raznih tehnika alkilovanja može se primeniti. Tako, na primer, u slučaju kada se alkilovanje izvodi neposrednim N-alkilovanjem koristeči neki agens za alkilovanje, reakcija se izvodi uz hladenje, na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje, preporučijivo uz hladenje ili na sobnoj temperaturi. Može se koristiti svaki rastvarač inertan u odnosu na reakciju, kao što su dioksan i dimetilformamid. Reakcija se obavlja u prisustvu neke baze ili uz koriščenje soli nekog alkalnog metala jedinjenja CId> kod njegove amino grupe. Primeri pogodnih agenasa za alkilovanje obuhvataju alkil halogenide alkil sulfate. Primeri pogodnih baza obuhvataju neorganske baze, na primer natrijum hidrid, bikarbonat natri juina, kal ijurahidrogenkarbonat , natrijum karbonat i kali jum karbonat, i organske baze kao što sutrietilamin, di izopropl i 1 ami n. di meti lami n i piri din.

Ovako pripremljeno jedinjenje prema prikazanem pronalasku izoluje se i prečiščava, bilo u slobodnom obliku, bilo u vidu jedne soli, pomoču uobičajenih hemijskih postupaka kao što je ekstrakcija, kristalizacija, rekristaiizacija i razne hromatografske tehnike.

Jedinjenje kako je dobijeno, u obliku jednog raceniata, može se prevesti u slereohemijski čiste izomere koristeči jedno odgovarajuče početno jedinjenje iii opštu tehniku razlaganja Cna primer, postupak koji obuhvata jednom dobijanje jedne dijastereomerne soli j^ednom običnom optički aktivnom kiselinom, na primer dibenzoil vinskom kiselinom, posle čega dolazi optičko razlaganje}.

Jedinjenja prema pri Kazanom pronalasku, Kao i njihove soli. specifično inhibiraju prelaznu bradiKardiju izazvanu serotoninom kod anesteziranih pacova, kako je prikazano u Primeru opita br. 1, pa se zatoveruje da ima antagonizam u odnosu na ‘5-HT receptor, Zbog toga se smatra da jedinjenja prema prikazanem pronalasku. kao i njihove soli, mogu da suzbiju povračanje izazvano antikancerogeni m agensima, na primer cistaplatinom, ili ozračavanjem i da mogu biti od koristi kod sprečavanja i lečenja migrene, periodične glavobol je, trigeminalne neuralgije, gastrintestinalnih poremečaja. Čira u žeiucu, sindroma nadraženja čreva.

Farmaceutske kompozicije koje sadrže bar jedno od jedinjenja prema prikazanom pronalasku, ili njihove soli kao aktivan sastojak, pri premaju se u razni oblicima doziranja, kao Sto su tablete, praSkovi , granule, kapsule, tečnosti, injekcije, supozitoriJuml, ulja i paste, i slično, korlsteči nosače, inertne punioce i druge aditive koji se konvencionalno koriste u farmaceutskim proizvodima. Preparati se mogu unositi oralno, uključujuči i putem stavijanja pod jezik, ili parenteral no.

Nosači ili neutralni punioci obuhvataju čvrste ili tečne netoksične, farmaceutski prihvatljive materijale, na primer, laktozu, magnezijum stearat, škrob, talk, želatin, agar-agar, pektin, guma arabiku, maslinovo ulje, susamovo ulje, puter od kakaoa, etilen glikol i slično.

Kiinička doza jedinjenja prema prikazanom pronalasku odreduje se na odgovarajuči način, uzimajuči u obzir stanje, telesnu težinu, starost, pol, itd., pacijenta. Obično se kreče od 0,1 do 10 mg/dan za intravenozno unošenje, i od 0,3 do 50 mg/dan za oralno unošenje, a za odrasle u jednoj ili više razdeljenih doza.

Farmakološko dejstvo jedinjenja prema prikazanom pronalasku potvrdeno je eksperimenalnim pri mer ima .

EKSPERIMENTALNI PRIMER 1

Antagonizam proti v 5-HT^-receptora

Devet nedelja stari mužjaci pacova rase Wistar bili s» anestezi rani intravenoznim ubrizgavanjein 1 g/kg uretana, a pritisak krvi i brzina rada srca mereni su pod veštačkim disanjem. Prolazno smanjenje brzine rada srca i krvnog pritiska izazvano intravenoznim unošenjem serotonina ili 2-metilserotonina, koji se &

seljCtivni agonist za 5-HT , uzeto je kao indeks reagovanja preko

5-HT* receptora [Bezold-Jarish-ev refleks;

Vol. 53, str. 159 0973)1.

Pvslolo. Rev%

Paintal ,

A.

Kada je jedinjenje prema ovom pronalasku, ili neka njegova so, bilo uneto intravenozno C0,03 do 3 pg/kg) ili oralno Cl do 30 pg/kg) 10 minuta ili 60 minuta pre unoženja serotonina Čili 2-meti1serotonina), smanjenje brzine rada srca i krvnog pritiska izazvano serotoninom ili 2-metilserotoninom bilo je usporeno u zavisnost od doze.

Inhibi torno dejstvo jedinjenja ' prema prikazanem pronalasku na serotoninom izazvan Bezold-Jarish-ev CBJ) refleks kod pacova, prikazan je u Tabeli 1:

TABELA 1

Inhibi torno dejstvo na BJ refleks

Primer br. jedinjenja za ispi ti vanje

C ED ·._ug/kg, intravenozno)

0. 29 0,044 0,80 0,063

EKSPERIMENTALNI PRIMER 2

Sprečavan.le povračania izazvanog antikanceroznim povračan.iem

Kada su mužjaci afričkog tvora težine od 1 do 1,5 kg primili potkožno ili oralno 0,01 do 0,3 mg/kg jedinjenja prema prikazanem pronalasku, povračanje izazvano intraperitonalnim unošenjem 10 mg/kg cisplatina, prekinuto je.

EKSPERIMENTALNI PRIMER 3

Spreča vanje defekaci.ie usled stresa

Devet nedelja stari mužjaci pacova rase Wistar bili su zatvoreni u kave;: radi ograničenog stresa, a meren je broj pražnjenja čreva. Intravenozno unošenje jedinjenja prema pronalasku, ili neke njegove soli Cl do 100 pg/kg) sprečilo je, u zavisnosti od doze, ubrzano pražnjenje čreva izazvano ograničenim stresom.

EKSPERIMENTALNI PRIMER 4

Toksičnost z» pronalasku

Akutna toksičnost kod mužjaka miSeva bila jedinjenja ,je od 100 do prema prikazanem 150 mg/kg intrave9 nožno· a odredeno je postupkom davanja maksimuma i minimuma, tako da sve ukazuje da su jedinjenja male toksičnosti.

Prikazani pronalazak če biti detaljnije prikazan sa pozivom na reperne primere, primere i na formulacione primere, ali treba shvatiti da prikazani pronalazak ni je namenjen da bude njima ograničen. REPERNI PRIMER 1

Ca?

V

COOCH,

COOCH, •h₂so₄ -h₂so₄

U 600 ml sir čet ne kiseline rastvor eno je 40,0 g metil 5-benzimidazol karboksi1atnog sulfata u autoklavli. zapremine 1 1, pa je 11 g 10% paladijum-na-ugljeniku dodanb rastvoru kao katalizator, da bi se izvršila hidrogenaci ja na 80°C na pritisku od 60 bar, u toku S časova. Katalizator je izdvojen filtri ranjem, a matični rastvor je koncentrisan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 41,0 g metil 4,S,6,7-tetrahidrobenzimidazol- 5-karboksiiatnog sulfata u vidu jednog ulia.

U jednoj mešavini 350 ml vode i 340 ml koncentrisane hlorovodonične kiseline rastvoreno je 41 , o g uljanog estar sulfata, kako je dobljeno pod Ca? napred, pa je mešavina mešana na 100°C u toku 3 časa. Posle koncentrisanja, dobi jeni kristal je ispran acetonom da bi se dobilo £9,6 g C76,8% zasnovano na estru benzimidazola? sulfata 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-karboksi 1ne kiseline.

Fizičko-hemijska svojstva :

Tačka topljenja : 145 - 1-48°C

NMR Cd -DMSO? : 6 1,60-3,00 C7H, in?, 8,84 C1H, s?

o

Maseni spektar C El? : m/z; 166 CM T kao sl obodno jedinjenje?

CCI? : m/z; 167 CM⁺⁺1, kao slobodno jedinjenje?

REPERNI PRIMER 2 ho₂c

(H₅C₂)

Hd— kX>^HC1

H

U 0,30 g hidrohlor ida 4,3,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5karboksilne kiselIne koji sadrži natrijum hlorid dodano je 5 ml tionil hi or idft. pračeno mešanjem na 9C>°C u toku 2 časa. Višak tionil hlorida uklonjen je desti lovanjein pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodano 10 ml di hi orometana. i 2 ml dietllamina dodano je na 5°C, pračeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 16 časova. Mešavini je dodano 40 ml dihiorometana, i mešavina je isprana zasičenim vodenim rastvorom natrijum bikz\rboncvt<x i sušena preko obezvodnjenog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 0,22 g N.N-dietil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-karboksamida.

Fizičkohemi jska svoj stva :

NMR CTMS, CDC1 J : 6 3	1,15	ct,	6H3 ,	2,0-3,5 Cm,	7HD. 3,10 Cq,
	4H) ,	8,15	Cs,	1VD, 9,50 Cs,	1H3
Maseni spektar CFAB,	Pos)	m/z ;	222	C M*+l)

Napred dobi jenom jedinjenju dodan je 1 ml 4H rastvora hlorovodoni ka pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 0,27 g hidrohlor ida N. N-di eti 1 -4,6,6,7-tetr ahi drobenzi ini dazoi -5-k ar bok sami da.

PRIMER 1

HOOC-

U 0.7 inl tionil hlorida, refluksovano je 0,13 g hidrohlorida 4,5,6,7-tetrahi drobenzi mi dazol-5-karboksi1 ne kiseli ne Ckoji sadrži natrijum hlorid?) u toku 30 minuta, a isparijive komponente su uklonjene destilacijom pod sniženim pritiskom. Ostatak je dodan u rsstvor 0,15 g 3,3-dimetil indolina i 0,15 ml trieti lamina u 2 ml dihlormetana uz hladenje na ledu. Posle mešali nja na sobnoj temperaturi u toku noči, mšavini je dodano 5 ml vodenog rastvora natrijum karbonata, pa je mešavina ekstrahovana hloroformom. Organski sloj je sušen, a rastvaraff je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskoin. Ostatak Je podvrgnut stubnoj hroraatograf i ji sa silika gelom, koristeči hi. orof or «»/metanol kao sredstvo za izdvajanje da bi se dobilo 0,11 g 5-CC2,3-di hidro-3,3di meti 1i ndol-1-yl3 karboni1]-4,5,6,7-tetrahidrobenzimi dazola kao uljaste supstance. Uljasta supstanca je bila obradena rastvorom fumarne kiseline u metanol/acetonitriiu da bi se dobilo 0,09 g 5^-1 C 2,3-di hidro-3,3-di metili ndol -1 -yl J kar boni 13 -4,5,6,7-tetrahidr obenzi mi dazol nog funiarata.

Fizičkohemi jska svojstva :

Tačka topljenja: 119-123°C

Analiza elemenata za : C H N O»C H O «H 0*0,3CH CN :

21 3 4 4 4 Z 3

Računski : C 61,44; H 6,36; N 10,46

Stvarno OO : C 61,60; H 6,03; N 10,46

Maseni spektar CEIl·: m/z; 293 CM*, kao sl obodno jedinjenje^

Na isti. način kao i u primeru 1, sintetizovana su sledeča jedinjenja.

PRIMER 2

Fumarat 5-C C2,3-dihidroindol-1-yljkarbonil34,5,6,7tetrahi dr obenzi mi dazola

Fizičkohemi jska svojstva :

Tačka topljenja: 206-208° C. C metanol /acetoni tri 15

Analiza elemenata za : C H N O*C H O ·0,3Η O :

1β 17 3 4 4 4 Z

Računski W : C 61,78; H 5,60; N 10,81 Stvarno C*/J : C 61,92; H 5,53; N 10,68

Maseni spektar C El j: m/z; 267 CM*, kao sl obodno jedinjerU©}

PRIMER 3

S-C C2-meti1-2,3-dihidroi ndol-1-yl 3-karboni11-4,5,6,7tetrahidrobenzimidazol

Fizičkohemi jska svojstva :

Tačka topljenja: 230-234°C Cdec.3Cr©kristalisano acetat/heksana3

Analiza elemenata za : C H N O:

IS» 3

Računski OD : C 72,57; H 6,18; N 14,93 Stvarno : C 72,76; H 6,78; N 14,62

Maseni spektar : m/z; 281 <M⁺} iz etil

Mešavina 0,27 g C1,05 mmol3 hidrohlorida N,N-dietii 4,5,6,7-tetrahi drobenzi midazol -5-karboksamida, 0,16 ml 0,25 mmol ? 1-metili ndol a i 0,15 ml 0,65 mmolC fosfor nog oksihlorida zagrevano je na 8O°C u toku 2 časa uz mešanje. Dodano je 30 ml vode, a mešavina je učinjena baznom vodenim rastvorom IN natrijum hidroksida, posle čega je ekstrahovana etil acetatom. Sloj etil acetata sušen je preko obezvodnjenog magneziju»» sulfata i filtriran. Filtrat je dstilovan pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečiščen stubnom hromatografi Joni sa silika gelom Cagens: dihiormetan/metanol/vodeni rastvor anioni jaka = 10:1:01 zap&emi nsk i Z> i preraden tankoslojnom hromatografi jom )rastvarač za razvijanje : di hi or ometan/metanol/vodeni rastvor anioni jaka =

10:1:0,1 zaprerninskiD da bi se dobilo 20 mg penušave supstance,

Proizvodu je dodano 10 mg funiarne kisel i ne da bi se pretvori© u fumarat. Rekristalizacija iz etil acetatjnetanola C 10:1 zapreminski? dala je 10 mg fumarata 5-CC1-meti 1indol -3-yl>fcarboni 11-4,5,0,7-tetrahidrobenzimidazola.

Fizičkohemi jska s voj st va :

Tačka topljenja: 97-102°C

Maseni spak tar C El 3: m/z; 279 CM⁺, kao sl obodno jedi njenje?

NMR CCDCl_g? 6 C kao si obodno jedi njen j e)

1,90-3,00 C7H, m, CH , CH? , 3,80 C3H, s, N-Me? , 7,20

C2H,

NH?

m, Ar H?, 7,50-8,00 C4H, m, ArH, 8,30 C1H, m.

PRIMER 5

HOOC

N,

s₂so₄

U 53 ml acetonitrila dodano je 5,3 g sulfata 4,5,6,7terahidrobenzimidazol -5-kar boksi 1 ne kiseline i 2,9 ml tionil hlorida, pa je mešavina mešana na 53 do 55°C u toku 1,5 časa. Mešavina je destilisana pod sniženim pritiskom da bi se ukloniLo 10 do 15 ml rastvarača: Pošto je dodano 15 ml acetonitrila. mešavina je dalje destilovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonilo 10 do 15 ml rastvarača. Preostali rastvor je dodavan kap po kap u rastvor 14,2 g pirolidina u 50 ml acetonitrila na 2°C ili nižoj temperaturi. Posle dodavanja temperatura je vračena na sobnu temperaturu, pa je mešavina mešana 1 čas, posle čega je vršena koncentracija pod sniženimpritiskom. Ostatku je dodano 30 ml zasičenog vodenog rastvora natrijurn hlorida, pa je mešavina ekstrahovana hloroformom C50 ml x 3?. Sloj hloroforma je sušen preko obezvodnjenog magnezijum sulfata, koncentrovan pod sniženim pritiskom, obraden hlorovodoničnom kiselinom u etanolu, i rekristalisan iz etano/etil acetata da bi se dobilo 4,25 g C82,954? hidrohiorida N-[C4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol -5-yl?karboni 1 3 pi r ol i di na.

Fizičkohemijska svoistva :

Tačka topljenja: 234-236°C

Analiza elemenata za : C H N ΟΌ.2Η O :

IB 3 2

Računski Cii? : C 55,57; H 7,15; N 13,67 Stvarno Oi? : C 55,64; H 6,99; N 13,79

Maseni spektar C El C: m/z; 291 CM⁺, kao sl obodno jedinjenje?

Na isti način kao u primeru 5, sintetizovana su sledeča jedinjenja.

PRIMER 6

Fumarat 4-C4. 5. 6. 7-tetrahidrobenzimidazol-5-yl-karbonil?g,3-dihidro-l,4-benzoksazina

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 176-178°C Cmetanol/acetonitrii?

Maseni spektar C El?: m/z; 283 CM⁺, kao sl obodne» jedinjenje?

Analiza elemenata za :CHNO*CHO :

17 3 2 4 4 4

Računski C%? : C 60,14; H 5,30; N 10,52 Stvarno C%? : C 59,95; H 5,28; N 10,55

PRIMER 7

U 5 ml tioni1 hiorida dodano je 0,58 g C0,98 mmol? hidr ohlor i da 4,5,6,7-tetr ahi dr obenz i mi dazol-5-k ar bok silna ki seli na čistoče od 34,5¾ Ckoji sadrži natrijum hlorid?, pa je mešavina mešana na 90°C u toku 4 časa. Posle hiadenja, rastvor je destilisan pod sni ženi m pritiskom da bi se ukloni o ti oni 1 hlorid. Ostatku je dodano 10 ml dihlormetana i 0,20 mi Cl,59 mmol? 1,2,3, 4-tetrahidrok vi nol i. na i 0,35 ml C 2,53 mmol? tri etil amina, posle

•k jg •v

I i

C ega je vrSeno mešanje na sobnoj temperaturi u toku 48 časova. Reakcionoj mešavini dodano je 40 ml di hi or metana, pa Je mešavina ispraba sa vodenim rastvorom IN natrijum hidroksida i sušena na obezvodnj enom magnezi j um destilacijom pod sniženim pritiskom, a stubnoj hromatografiji sa si lika di hiorometan/metanol/vodeni sulfatu. Rastvarač je uklonjen ostatak je podvignut gelom, koristeči amonijaka CIO: 1:0,1 rastvor zapreminski) kao agens da bi se dobilo 1OO mg jedne penušave supstance, koja je zatim obradena sa 40 mg fumarne kiseline da bi se pretvorila u fumarat. Re kristalizacija iz etil acetat/metanola CIO: 1 zapreminski) dala je 90 mg C33.35O fumarata 1 -(C4,S,6,7-tetr ahi dr obenzi mi dazol-5-yl3 k ar boni 11-1,2,3,4-tetr ahi dr ok vi noi i na. Fizičkohemi jska svojstva :

Tačka topljenja: 98-100°C

Analiza elemenata za : C H N O·C H O ·2Η O :

1P 3 444 Z

Računski C%? : C 58,19; H 6,27; N 9,69 C 58,43; H 5,73; N 9,53 ppm : 1,90 C 4H, q, 7Hz ,

3,00 C7H, m,

Stvarno

NMR CDMSO-d Z> 0 kinolin CH x23 , 2,002 benzi ml dazol CH^x3, CH.') , 3,70

C2H, t, J=7Hz, CH_aN3, 6,60 C2H, s, fumarna kiselina CHx2?, 7,16 CH, m. ArH, NHD ,

C IH, s, imidijazol CH

Masen! spektar CEIl·: m/z; 281 CM⁺, kao sl obodno jedi njen j e)

PRIMER 8

U 5 ml tionil hlorlda dodano je 0,58 g C0,98 mmolD hi dr ohlor i da 4,5,6,7-tetr ahi dr obenzi mi dazol-5-k ar boksi 1 ne k i seli ne sa čistočom od 34,5>i Ckoji sadrži natrijum hloridZ», posle čega je vršeno mešanje na 90°C u toku 4 Časa. Posle hladenja, reakcijska mešavina je destilisana pod sniženim pritiskom radi uklanjanja tionil hlorida. Ostatku je dodano 10 ml dihi or etana,-0,20 ml C'1,57 πυηο13 1 ,2,3,4-tetrahidroizokinolina, i 0,35 ml C2,53 mmol? tri etil amina, i mešiavina je mešana na sobnoj temperaturi u toku 48 •i«

I

Časova. Reakcionoj mešavini dodano je 40 ml dihi orometana, pa je mešavina isprana vodenim rastvorom IN natrijum hidroksida i sušena na obezvodnjenom magnezijum sulfatu. RastvaraC Je uklonjen destilaci j.om na sni Ženom pritisku. Ostatak Je pOdvrgnut stubnoj hromatografiji sa silika gelom, koristeči dihiorometan/metanol./vodeni rastvor amonijaka ClO_l_0,l zapreminski} kao agens za dsobijanje 0,15 g bele penuSave supstabce, koja je. zatim rekristalisana iz dietil etar/etil acetata da bi se dobilo 40 mg C 14,8X3 3-[C4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-yl3karbonil J -1.2. '3. 4zetrahi droi zoki noi i na.

Fizičkohemi jska svojstva :

TaCka topljenja: 128-130°C

NMR CDMSO-d 3 6 ppm: 2,00-3,00 C7H, m, CH x3, CH, benzimida<5 2 zol3, 3,00 C2H, t, J=5Hz, CH), 3,40 C2H, t, J=5HZ, -CH -3, 4,24

2

C2H, s, CHN3, 7,22 C6H. m, ArH, NH

Maseni spektar C El 3: m/z; 281 CM*3

PRIMER 9

H

Mešavini 0,78 g sulfata 4,5, 6, 7-tetrah.idrobenzimidazol 5-karboksilne kiseline i 3 ml tlonil hlorida bila je zagrevana na 50°C u toku 20 minuta, a višak tionil hlorida bio je uklonjen koncentrisanjem pod sniženim pritiskom da bi se dobio hlorid karboksilne kiseline. Rastvor dobijenog hlorida karboksilne kiseline u 3 ml dimetil formamida dodan je rastvoru u dimetil formamidu <30 ral 3 1,61 2-hi droksi benzi mi dazol a i 0,50 g 60Χ ul jastog natrijum hidrida uz hladenje ledom, i reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturui u toku 1 Časa, posle Cega je vršena koncentracija pod sniženim pritiskom. Ostatak je naCinjen k i sel i ir^lodavan j em 0,5N hlorovodonične kiseline i sva nerastvorl ji va materija je uklonjena filtriranjem. Filtrat je naCinjen baznim pomoču kalijum karbonata, a tako obraziovan kristal sakupljen je filtracijom, ispran vodom imešan u acetonu u toku noči. Dobi jeni kristal bio je sakupljen filtriranjem da bi •1 7

I dao 0,20 g C24>i? 1-[ C4,5,6,7-tetrahidrobenzimi4a3ol-5-yJ^kar boni 1 2,3-dihi droben z i midazo^2-ona.

Fizičkohemi jska svojstva

Tačka topljenja; 271 -274°C

Analiza elemenata za : C H N O *0,4H O :

14 4 2 2

Računski C>0 ; C 62,23; H 5,15; N 19,35 Stvarno C O : C 62,41; H 5,02; N 19,06

Masenl spektar C ED: m/z; 282 CM⁺?

Na isti način kao i u primeru 9, sintetizovana su sledeča jedinjenja,

Fumar at 5-metoksi-1-C C 4,5,6,7-tetr ahi dr obenzi mi dazol-5-yl5-k ar boni 11 -2. 3.- dihidrobenzimidazol -2-ona ( ch₃o

COOH

HOOC;

Fizičkohemi jska svojstva :

Tačka topljenja: 215-218°C Cdec.?Crekristalisano iz metanola?

Maseni spektar C El?: m/z; 312 CM*, kao sl obodno jedinjenje?

NMR CDMSO-d? 6 ppm : 1,57-2,34 C2H, m?, 2,34-3,10 C4H, m?, 3,76

C3H, s?, 3,90-4,28 C1H, m?, 6,58 C2H, s?, 6,32-6,84 C2H, m?, 7,62 C1H, s?, 7,89 C1H, d, J=8HZ?

PRIMER 11

Fumarat 1-meti 1-3-C C4,5,6,7-tetrahidrobenzimi dazol-5-yl?karboni 1]-2,3-di hi drobenzimidazol-2-ona

COOH

HOOC

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 145-147°C Crekristalisano iz metanil/acetonitrii?

Maseni spektar C El? : m/z; Analiza elemenata za :

296 CM*, kaosi obodno jedinjenje?

C H N O «C H O ·0,5Η O :

10 4 2 444 2

Računski CK)

Stvarno Q%y

C 37,00; H 5,02; N 13,30 C 56,91; H 5,06; N 13,31

PRIMER 12

•h₂so₄

U 10 ml 1,2-dihloroetana bilo je toplotno refluksovano 1,32 g sulfata 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-karboksi 1 ne kiseline i lm78^g ti oni 1 hlorida u toku 30 minuta, Vi Sak ti oni 1 hlorida i rastvarača uklonjen je destilovanjem pod sniženim pritiskom, a ostatak je rastvoren u 4,0 ml suvog dimetilformamida. Rastvor je dodan u rastvor 2,7 g 2-aminobenzotiazola u 10 ml suvog dimetilformamida uz hladenje ledom, pračeno mešanjem na sobnoj temperaturi u toku 1 časa. Rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečiščen stubnom hromatografijom sa silika gelom koristeč i metilen hlorid/metanol mešani rastvarač kao rastvarač za razvijanje, posle čega je vršena rekristalizacija iz etanola da bi se dobilo 0,8 g C53,7’O

N-C2-benzoti azoli11-4,5,6,7-tetrahidrobezi mi dazoi-5-yIkarboksami da

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 165-167°C

Analiza elemenata za : C H H OS-O.25H O :

Računski ΟΌ : C	15 59,49; H	14 4 Z 4,82; H 18,50; S	10,59
Stvarno C*/.) : C	59.30; H	4,73; N 18,49; S	10,68
Maseni spektar CEl?:	m/z; 298	CM⁺?
Na isti	način kao u primeru 12	, sintetizovana

sledeča jedinjenja.

PRIMER 13

N-C2-benzi mi dazoi i 13 -4. 5. 6. 7-tetrahidrobenzi mi dazoi kok sami d 0

I

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 182-185°C

Analiza elemenata za : C H N 0*0,6H O :

IS 3 Z

Računski-C 50 : C 61,67; H 5,58; N 23,97 Stvarno C5O : C 61,63; H 5,44; N 23,97

Maseni s pek tar C El J: m/z; 281 CM*)

PRIMER A

N-Cklnolin-3-vi )-4,5, 6,7-tetrahidrobenzimidazol -5-vikar bok sami d

j

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 296-297°C

Analiza elemenata za : C H N 0*0,25H O:

io 4 z

Računski C5O : C 68,79; H 5,60; N 18,87 Stvarno C5i) : C 68,69; H 5,66; N 18,75

Maseni spektar C ED: m/z; 292 CM*)

PRIMER 15

N-C5-meti 1-1 ,3,4-tiadiazol-2-yl)-4,5,6,7tetrahidrobenzimidazol-5-karboksamid

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: >300°C

Analiza elemenata za : C H N OS*0,2H O:

	11	13 5		. z
Računski C 50 : C	49,50; H	3,06;	N	26,24; S	12,01
Stvarno C 50 : C	49,86; H	4,97;	N	26,40; S	11,68
Maseni spek tar C El):	m/z; 263	CM*)

PRIMER 16

N-C9-etilkarbazol-3-yl?-4,S,6,7-tetrahidrobenzlmidazol5-karboksamid

Fizičkohemi jska svojstva :

Tačka topljenja: 168-170°C

Analiza elemenata za : C H N O*0,5H O:

22 4 2

Računski C%? : C 71,91; H 6,31; N 15,25 Stvarno CX> : C 71,77; H 6,13; N 15,13

Maseni spektar C El?: m/z; 358 CM+?

PRIMER 17

Hidrohlorid N-CC4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol -5-yl ? kar boni 13 fenotiazi na

HC1

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 268~270°C

Analiza elemenata za : C H N OS*HC1*O,5H <?:

17 3

Računski C%> : C 61,14; H 4,87; N 10,69; Cl 9,02 Stvarno CK? : C 61,15; H 4,64; N 10,60; Cl 8,95

Maseni spektar CEI?: m/z; 347 CM⁺, kao slobodno jedinjenje?

PRIMER: 18

N-C5,θ-di hi dr o-4H-cikiopentatiazol-2-yl?-4,5,6,7tetrahidrobenzimidazol-5-karboksamid

N'

H

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 164-165°C

NMR CDMSO j 6 ppm: 1,70-3,00 C13H3, 7,426 C1H3 <5

Masen! s pek tar C El 3: in/z; 288 C M* 3 , 25S

PRIMER 19

Dihidrohlorid N-Cpirimidiri-2~yl3 -4. 5. 6. 7-tetrah!drobenzimidazol 5-karboksami da

C H N 0-2HC1 ·1,4H O: IZ 13 5 Z

Fizičkohemijska svojstva

Tačka topljenja: 287-289°C.

Analiza elemenata za

Računski <50 : C 42,22; H 3,25; N 20,31: Cl Stvarno C5O : C 42,33; H 5,00; H 20,69; Cl

Maseni spektar C El3: m/z; 243 CM*, kao si obodno

2HC1

20,77

20,45 jedinjenje?

PRIMER 20 dihidrohlor i d N-C pi ridin-3-yl?-4,5,6,7-tetrahidrobenzi midazol 5-karbornidazol

II

Fizičkohemi jska svojstva :

Tačka topljenja: 285-287°C

Analiza elemenata za : C H M O*2HC1 :

14 4

Računski C5O : C 49,54; H 5,12; N 17,77 Stvarno C5O : C 49,74; H 5,26; N 17,53

Maseni spektar CEI3: m/z; 242 CM⁺, kao slobodno jedinjenje?

PRIMER 21

N-C 3-etok si kar boni1-4,5,6,7-tetr ahi dr obenzofbJ ti ofen-2-yl3 4,5,6,7-tetr ahi dr obenzi mi dazole-5-kar boksami d

Fizičkohemi Jska svojstva :

Tačka topljenja: 159-161 °C

Analiza elemenata za : C H NOS:

1$> 23 3 3

Računski C%? : C 61,10: H 6,21; N 11,25: S 8.59 Stvarno C%? : C 60,87; H 6,16; N 11,05; S 8,62 Maseni spektar C El?: m/z; 373 CM*?

PRIMER 22 ^£.^9^55212^2^1:1241.:21.^1-721215.591^2292252511^501-S^karboksami d

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja:? 300°C

Analiza elemenata za : C H N O:

15 5

Računski C%? : C 64,04; H 5,37; N 24.89 Stvarno C%? :C 63,79; H 5,42; N 24,75

Maseni spektar C El?: m/z; 282 CM*?

g hidrohlorida N-[C4,5,6,7-tetrah.idrobenziinidazoi-5yl?karbonil Ipirolidj.na dobijenog u primeru 5, dodano je u 40 ml dihloroetana i torne je dodano 2,74 g indola i 4,4 ml fosfor ok si hi or Ida. Mešavina je mešana na 80° do 85C u toku 7 časova a zatim na sobnoj temperaturi preko noči. Mešavini je dodano 40 ml hladnog vodenog rastvora kalijuni karbonata, posle čega je došla ekstrakcija hlorofornom. Ekstrakt je sušen na obezVodnjenom magnezijum sulfatom, a rastvarač je uklonjen destilacijom na sniženom pritisku. Ostatak je podvrgnut stubnoj hromatografiji koristeči hloroform/metanol kao agens za odvajanje da bi se dobilo 1,82 g

5-tCindol-3-yl}karbonii ] -4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol kao jednu penušavu supstancu. U 1 ml metanola rastvoreno je 0,16 g dobijenog proizvoda i 0,06 g fumarne kiseline, a zatim je rastvoru dodano S ml acetorjl trii a. Obrazovani kristal sak upi j en je filtriranjem da bi se dobilo 0,13 g fuinarata 5-[Cindol-3-yl}karboni1i-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazola.

Fizičkohemi jska svoj st va :

Tačka topljenja: 153-154°C

Analiza elemenata za : C -H« _N O-C H O -0,15CH CN-0.65H O:

l6 15 3 444 3 Z

Računski C%} : C 61,07; H 5,24; N 11,05 Stvarno C%} : C 61,11; H 5,01; N 11,04

Maseni spektar CFAB}: m/z; 266 CM* + 1, kao slobodno jedinjenje}

Na isti način kao i u primeru 23, bide sintetizovana sledeča jedinjenja.

PRIMER 24

3/4 fumarat 5-[’1,2-dimetilindol-3-yl}karboni 1i-4,5,6,7tetr ahi drobenzi mi dazola

• 3/4

HOOC

COOH

Analiza elemenata za : C H N O-3/4C H O :

1P 3 4 4 4

Računski C7.} : C 66,30; H 5,83; N 11,05 Stvarno C7.} : C 66,50; H 5,83; N 11,13

Maseni spektar C El}: in/z; 293 CM*, kao slobodno jedinjenje}

PRIMER 25 /2fumarat 5-C C2-meti1i ndol -3-yl} kar boni 1 )--4,5,6,7-

Fi zičkohemi jska svojstva :

Tačka topljenja: 221-223°C

Analiza elemonata za J θι·7^Ηΐ7^Ν3°·¹/²^'^^4θ4_β0·25ΙΙ 0 računski (%) : C66,75| H5.75} NlZ-,29 stvarni (%): C66,73l H5,75f N12,29

Maeeni spektar (Ei); m/zj 279 (M⁺t kao slobodno jedinjenje)

PRIMER 26

Fumarat 5rZX2-benzilindol-3-il)-karbonilZ“ 4,5»6>7 “ -tetrahidrobenziAidazola

COOH

HOOC '

Fizičkohemijslca svojstva:

Tačka topljenja: l83-l86°C

2^zta

Analiza elemenata za : C__H N O*C H O ·0,1Η O :

21 3 4 4 « 2

RaCunski Q%> : C 68,32; H 5,37; N 8,88 Stvarno C%> : C 68,38; H 5,50; N 8,876

Maserji spektar CED: m/z; 355 CM*, kao slobodno jedinjenje)

PRIMER 27

3/4 fumarat ?-[C5-metoksiindol-3-yl)karbonil3-4,5,6,7t et r ahi dr obenz i mi dazola

COOH

FiziCkohemi jska svojstva :

Tačka topljenja: 162-164°C

Analiza elemenata za : C H NO *3/4C H O *0,2CH CN-0.85H O :

17 32 444 .3 2

RaCunski C» : C 60,36; H 5,54; N 11,04 Stvarno C>0 : G 60,33; H 5.25; N 10,93

Maseni spektar C ED: m/z; 295 CM*, kao slobodno jedinjenje)

PRIMER 28

Fumarat 5-CC5-hloro-2-metilindol-3-yl)-karbonil3-4,5,6,7-

Fizičkohemijska svojstva :

TaCka topljenja; 212-213°C

Analiza elemenata za : C H N OCI-C H O :

1(5 3 4 4 4

RaCunski C%) : C 58,68; H 4,67; N 9,87; Cl 8,25 Stvarno C “O : C 58,43; H 4,91; N 9,67; Cl 8,24

Maseni spektar CFAB, Pos): m/z; 314 CM*+1, kao slobodno jedinjenje) PRIMER 29

S^CSmi troindog-32yl) kar boni lD^S^e/T^tetr ahi dr obenzi mi dazol _

Fizičkohemi Jska svojstva :

NMR CDMSO-d } lOOm, <5

227-229°C
6: 2,00 C2H	, m}, 2,70	C4H, m}, 3,63 C1H, m}.
7,44 C1H,	, S} , 7,64	ClH.d. J =12Hz},	8,10
		<5,7
C1H, dd,	J =12Hz	, J =4Hz}. 8,72	C1H,
	2. NH	4,<5
s } , 9,07	C1H, d, J	=4Hz}. 12,56 C1H,	br}

4,<5

Maseni spektar C El } : m/z; 310 CM?

PRIMER 30

5-t C 5-met oksi karboni 1i ndol-3-ylkarboni 11-4,5,6,7tetrahidrobenzimidazol

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 205-209°C

NMR CDMSO-d} 100M 6:1,90-2,17 C2H. m}, 2,83 C4H, br} , 3,75 C1H,

O br}, 7,56 C1H, d. J =12Hz}, 7,84 C1H, dd, <5,7

J =12Hz, J =3Hz}, 8,62 C1H, d, J =4Hz}.

<5,7 4,<5 4,<3

8,90 C2H, s}, 12.60C1H, d, J =4Hz.'>

4,<5

Maseni spektar C El}: m/z; 323 CM⁺}

PRIMER 31

1/2 fumarat 5-tC5-hidroksiindol-3-yl}karbonill-4,5,6,7^?Rrahidrobenzimidazola_ '*^z7

HOOC^X

COOK

282-286°C

Tačka topljenja

NMR CDMSO-d } 100M 6: 1,90 C2H, br}, 2,85 C4H, br}, 3,74 C1H, br}, <5

6,76 C1H, s}, 6,84 C1H, dd, J =12Hz, J = <5,7 4,<5

4Hz}, 7,41 C1H, d, J =12Hz}, 7,74 C1H, d, <5,7

J =4Hz}, 8,50 C1H,

4,<5 d,

J =5Hz},

2. NH

9,07

C1H, s}, 11,95 CIH, d, J

2. NH

Maseni spektar CEI} m/z; 281 CM , kao slobodno jedinjenje} ο

II

U 5 ml suvog dimetilformmamida dodano je 0,04 g 60¾ uljastog natrijumhidrida i 0,51 g 5-[Cindol-3-yl)karboni 13-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-benzimidazol , kako je dobi jen u ‘primeru 23, lagano Je dodavan na sobnoj temperaturi. Trideset minuta kasnije, 0,07 g benzil bromida lagano je dodavano mešavini na 0°C, posle Cega je vršeno mešanje na sobnoj temperaturi preko noči. Reakcionoj mešavini dodano je 20 ml vode i 20 ml hloroforma radi razdvajanja tečnost-tečnost. Organski sloj je ispran vodom i sušen preko obezvodnjenog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilovanjem, a ostatak je podvrgnut hromatografiji koristeči hlorof orm/etanol kao agens' za izdvajanje. Dobljena penušasta supstanca C0,12 g) rekristalisana je zajedno sa 0,04 g fumarne kiseline iz etanol/etil acetata da bi se dobilo 0,10 g fumarata 5-C C1 -benzi1i ndol-3-yl)kar boni 13-4,5,6,7-tetrahi dr obenzi mi dazola. Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 117-118°C

Analiza elemenata za : C H N O*C H O ·0,75Η O:

21 3 4 4 4 2

Računski ΟΩ : C 66,86; H 5,51; N 8,66 Stvarno C%) : C 66,83; H 5,48; N 8,88

Maseni spektar CED: m/z; 321 CM⁺, kao sl obodno jedi njen j e)

Na isti način kao u primeru 32, si ntetizovana su sledeča jedinjenja.

PRIMER 33

Fumarat 5-i Cci kioheksi Imeti11ndol-3-yl)karboni 13-4,5,6,7tetrahidrobenzimidazola ϋ

FizičkohemiJska svojstva :

.Tačka topljenja: 95-100°C Cetanol/etil acetat?

Analiza elemenata za : C H N O·C H O O,5AcOEt:

27 a 4 4 4

Računski Cii? : C 62,46; H 7,05; N 7,54 stvarno Cii? : C 62,59; H 6,69; N 7,19

Maseni spektar C El?: m/z; 361 CM*, kao sl obodno Jedinjenje?

PRIMER 34

Fumarat 5-[Cl-alilindol-3-yl?karboni 13-4,5,6,7tetrahidrobenzimldazola

O

EOOC

ch₂-ch=ch₂

C H N O«C H O ·0,35AcOEt ·0,3H O

IS? a 4 4 4 2

Fizičkohemijska svojstva

Tačka topljenja: 144-145°C Analiza elemenata za

Računski Cii? : C 64,03; H 5,81; N 9,18 Stvarno Cii? : C 64,00; H 5,74; N 9,17

Maseni spektar CEl?: m/z; 305 CM⁺, kao slobodno jedinjenje?

PRIMER 35

Fumarat 5-C Cl-n-butilindol-3-yl? karboni 13-4,5,6,7tetrahidrobenzimidazola

Fizičkohemi jska svojstva :

Tačka topljenja: 104-106°C Analiza elemenata za : C

Računski Cii? : C 63,78; H Stvarno Cii? : C 63,82; H Maseni spektar CEl?: m/z; 321

PRIMER 36

HOOC

COOH

H N O-C H O ·0,8Η O:

3 4 4 4 2

6,38; N 9,30 6.14; N 9,33

CM*, kao sl obodno jedinjenje?

Fumarat 5-CC2-propinil?indol-3-yl3 karboni 13-4,5,6,7tetrahidrobenzi mi dazola

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 130-131 °C

Analiza elemenata za : C H N O*C H O ·1,3Η O:

1P 17 3 444 2

Računski CK> : C 62,38; H 5,37; N 9,49 Stvarno C>O : C 62,38; H 5,19; N 9,21

Maseni spektar C Elj: m/z; 303 CM⁺, kao slobodno jedinjenje?

PRIMER 37

ho₂c^ ^co₂h

U 5 ml acetonitriia suspendovano je 0,53g sulfata 4,5,

6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-karboksllne kiseline, a suspenziji je dodano 0,29 ml tionil hlorida. Suspenzija je mešana na 55 do 60°C u toku 1 časa, a rastvarač je uklonjen destilovanjem pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodano 4,6 ml benzotiofena, a potom je dodano 0,4 g aluminijum hlorida. Posle mešanja na 60°C u toku 3 časa, reakciona mešavina je sipana u hladan vodeni rastvor kalijum karbonata. Rastvor je podešen na pH od 8 do 9 i ekstrahovan hloroformom. Organski sloj je sušen preko obezvodnjenog magnezijuni sulfata, a rastvarač je uklonjen destilacijom. Ostatak je prečiščen stubnom hromatografijom sa silika gelom, koristeči hloroform/metanol kao agens za dobijanje 5-CCbenzotiofen-3-yl? karbonil3-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazola. Proizvod je bio obraden ek vi mol ek ul ar nom količinom fumarne kiseline na uobičajeni način i rekristalisan iz etanol/acetoni tri la da bi se dobilo 0,04 g fumarat 5-CCbenzotiof en-3-yl?karbonil1-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazo: J la. ‘ .·

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 135-137 Anali za elemenata za : C Računski C/.? : C 59,50;

°C

H N OS·C H 0 16 14 2 4 4 4

H 4,90; N 7,71

O,3EtOH*O,2H O:

2Q

Analiza elenienata za : C H N OS·C H O ·0,3Et(3H*0,2H O:

H 2 4 4 4 z

Računski C%'J : C 39,50; H 4,90; N 7,71 Stvarno CX3 : G 59,41; H 5,07; N 7,91

Maseni spektar CEI3: m/z; 282 CM*, kao slobodno Jedinjenje?

PRIMER 38

Mešavina 2 g polifosforne kiseline, 5 ml tiofena i 2,91 g sulfata 4,5,6,7-tetrahidrobenti midazol-5-karboksi 1 ne kiseline mešano je na 100° C u toku 8 časova. Posle hladen ja, dodano je 20 ml hladne vode, a zatim je reakciona mešavina isprana toluolom C20 ml x 23. Vodeni sloj je podešen na ožpH od 8 do 9 pomoču kalijum karbonata, a ekstrahovan iz hloroforma. Organski sloj je sušen preko obzvodnjenog magnezijum sulfata, a rastvarač je uklonjen destilacijom. Ostatak je obračen 4N rastvorom vodonik hlorida u etil acetatu a zatim rekristalisan iz metanol/acetonitrila da bi se dobilo 0,12 g hidrohlorida 5-[Ctiofen-2-yl3karboni11-4,5,6,7tetrahidrobenzi midazoi a.

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 218-220°C

Analiza elemenata za : C H N OS*HC1:

IZ IZ 2

Računski CX3 : C 53,63; H 4,88; N 11,93 Stvarno CX3 : C 53,25; H 4,98; N 11,70

Maseni spektar C El 3: m/z; 232 CM*, kao slobodno jedinjenje3

Rastvoru 0,50 g hidrohlorida N-lC4,5,6,7-tetrahidrobenzi mi dazol-5-yl kar boni 1 J pi rol idi na i o, 39 g 2-ineti 1 i ndol i zi na u 5 ml 1,2-dihloroetana dodano je, kap po kap, 0,90 g fosfor nog oksihlorida. Reakciona mašavina je refluksovana na 85°C u toku Jedne noči. Posle hladenja na sobnu temperaturo, mešavini je dodano 3 ml vode. Organski sloj je uklonjen i vodenom sloju je dedano 10 ml hloroforma. Rastvor je podešen na pH 9 sa £Q% vodenim rastvorom natri jum hidroksida, a zatim je ekstrahovan hloroformom. Organski je sloj sušen preko obezvodnjenog magnezijuin sulfata, a rastvarač je uklonjen destilovanjem .Ostatak je prečiščen stubnom hromatografijom sa silika gelom, koristeči hloroform/metanol kao agens, posle čega je vršena rekristalizacija iz etanola, da bi se dobilo 0,21 g 5-D2-metilindolizin-3-yl)karbonil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazola.

Fizičkohemi jska svojstva .·

Tačka topljenja: 260-264°C

Analiza elemenata za : C H N 0«0,15C H ΟΗ·0,2Η O:

17 3 2 3 Z

Računski ΟΩ : G 71,68; H 6,36; N 14,50 Stvarno C%) : G 71,71; H 6,16; N 14,46

Maseni spektar C ED: m/z; 279 CM*)

PRIMER 40

Na isti način kao i u primeru 39, osim što je 2-metilindolizin zamen.jen pi roloTV^ sintezovan je 5-CC2-piroli1)karboni 1 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol dole prikazane formule.

Fizičkohemi jska svojstva :

Tačka topljenja: 225-226°C Analiza elemenata za : C H

N O:

IZ 13 3

Računski C*J) : G 66,96; H 6,09; N 19,52 Stvarno CK> : G 66,74; H 6,23; N 19,41

Maseni spektar C ED: m/z; 215 CM*)

PRIMER 41

U suspendj j u 7,0 g hidrohiorida M-lC 4,5,6,7-tetra-hidrobenzi mi dazoi -5-yl k ar boni 1.1 pi r ol i di na i 5,4 g N-meti 1 i ndol a u 70 ml etilen hlorida, dodano je 12,6 g fosfor oksihlorida, pa je mešavina mešana, na 00 do 85°C u toku 7 Časova. Pošto se pusti meša vi na da se ohladi, mešavina je ohladena na O do 5°C, a 70 ml hladne vode dodavario je lagano reakcionoj meša vi ni , održaavajuči pri torne temperaturu mešavirie ispod sobne temperature kako bi se razloŽio višak fosfor oksihlorida. Organski sloj je bio uklonjen, a vodeni sloj je podešen na pH 9 20% vodenim rastvorom natrijum hidroksida uz hladenje, posle čega je vršeno ekstrahovanje iz hloroforma. Sloju hloroforma dodano je 70 ml vode, a zatim dodavana 6N hiorovodonična kiselina uz hladenje ledom, uz mešanje, da bi se podesilo pH od 2,4 do 2,8. Sloj hloroforma je uklonjen. Vodeni sloj je ispran hloroformom i dodano je 40 ml metanola. Rastvor je načinjen alkalnim 20% vodenim rastvorom natrijum hidroksida u toku hladenja. Obrazovan kristal je sakupljen filtriranjem i ispran hladnom 1:1 Czapreminski? mežavinora metanola i vode da bi se dobilo 6,87 g C89,9%? 5-tCl-meti 1indol -3-yl?karboni 1 J -4,5,6,7-tetrahidrobenzi mi dazoi a. .··

Fizičkohemi jska svojstva :

Tačka topi j en j a: 139-141 °C

Maseni spektar C El? ; m/z; 279 CM⁺?

*H-NMR CCDCL -DMSO-d ?:

<S

1,80-2,32 C m, 211?, 2,56-3,04 Cm. 4H? , 3.32-3,60 Cm, IH?, 3,90

Cs, 3H?, 7,12-7,20 Cm, 3H?, 7.40 Cs, IH?, 7,92 Cs, IH?, 8.208,40 Cm, 3H?

Analiza

Računski

Stvarno elemenata za : C H N O«O,2EtOH’O,35H O:

17 3 2

C%? : C 70,88; H 6,46; N 14,25 C%? : C 70,83; H 6,50; H 14,23

PRIMER 42

5-Γ C1-meti 1i ndol-3~yl?karboni i1-4,5,6,7-tetrahidroben32 zimidazoi obraden je polovi nom molekularne količine fuinarne kiseline u etanolu na poznati način, da bi se dobio 1/2 fumaral 5-t 31 -metilindol-3-yl3karboni 11-4,5,6,7-tetrahidrobenzi midazola. Fizičkohemijska svoistva :

Tačka topljenja: 224-225°C

Analiza elemenata za : C H NO:

1P 10 3 3

Računski C%j : C 67,64; H 5,68; N 12,45 stvarno C%J : C 67,56; H 5,66; N 12,35

Maseni spektar CFAB3: m/z; 280 CM⁺+1 , kao sl obodno jedi njen j e?

PRIMER 43

Optičko razlaganje <1? 5-[Cl --meti 1 indol -3-yl3karboni 11 -4,5,6,7tetr ahi drobenzi midazol a

Ca?U 60 ml metanola dodano je 5,87 g 5-t C1,-metil indol-3yl?karbonil ,5,6,7-tetrahidrobenzimidazola dobijenog u primeru 41 i zatim je toj inešavini dodano 7,52 g rastvora t +3 -dibenzoj 1 vi liske kiseline u 240 ml metanola da bi se obrazovao bi star rastvor. Pošto se rastvor ostavi preko noči na sobnoj temperaturi, javljaju se nataloženi kristali, koji su bili sakupljeni filtriranjem i rekristalizovani tri puta iz di metilformamida/vode da bi se dobilo 2,30 g C +3 -dibenzoi 1 tar tar ata C R3-C-3-5-t C1-meti 1 i ndol-3-yl 3 karbonil 1 -4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazola.

Fizičkohemi jska s voj st va :

tal^Z° = +30,6° Cc=l,lO; dimeti 1formamid3 D

Tačka topljenja : 169,0-170,0 °C

Analiza elemenata za : C H N 0*C H O ·Η O:

17 3 18 14 8 Z

Računski Ck.3 : C 64,12; H 5,07; H 6,41 Stvarno <Z%3 : C 64,13; H 5,03; H 6,55

Maseni spektar CFAEO: m/z; 280 CM⁺+1 , kao slobodno jedinjenje?

Cb3 U vodeni rastvor 2N hlorovodonične kiseline dodano je

2,2 g jedinjenja dobijenog napred pod Ca3, i rastvor je ispran etil acetatom a. zatim podešen na pH od oko 9 ponioču natrijurn karbonata. Vodenj sloj je ekstrahovan hi or of or ni/etanolom C4:l zapreminski?. Ekstrakt je sušen preko obezvodnjenog magnezijum sulfata, pa je rastvarač izdvojen desti1isanjem da bi se dobilo 0,94 g C R? -C -3 - t C 5-1 -meti 1 i ndol -3-yl 3 kar boni 11-4-,5,6,7-tetr ahi drobenzi midazol a kao penušave supstance.

ta)²° = -16,5° Cc=l,13, metanol? o

C c? C R? -C --? -5-L C1 -meti i i ndol -3-yl ?karboni i -4,5,6,7-tetr ahi drobenzi mi dazol C0.56 g? dobijen pod Cb? napred, obraden je pomoču

0,21 g fumarske kiseline u metanol/acetonitrilu da bi se dobi lo

0,64 g fumarata CR?-C-?-5-CCl-metilindol-3-yl?karbonil]-4,5,6,7tetrahidrobenzimidazola.

Ca]^2O= - 28,1° Cc=l,22, metanol?

D

Tačka topljenja: 150,5-1 Sl ,S°C

Analiza elemenata za : C H N 0«C H O «0,35CH CNO.25H O :

17 3 4 4 4 3 2

Računski C 50 : C 62,91; H 5,49; N 11,33 Stvarno C 50 : C 62,94; H 5,41; N 11,35

Maseni spektar C El?: m/z; 279 CM*, kao sl obodno jedinjenje?

PRIMER 44

U etanol/etil acetatu rastvoreno je 100 mg CR?-C-?-5[C1-metil-3-i ndol yl?karboni1J-4,5,6,7-tetrahi drobenzi midazola dobi jenog u Primeru 43Cb?, a zatim je dodana rastvor vodonik hlorida u etil acetatu. Ovako obrazovan kristal je sakupljen i rekristalisan iz etanola da bi se dobilo 70 mg hidrohlorida CR?C-?-5-C C1-metilindol-3-yl?karboni11-4,5,6,7-tetrahi drobenzi midazol a.

tcd²° = -42,9° Cc=l,02, metanol?

D

Tačka topljenja: 215-230°C

Analiza elemenata za : C H N O*HC1 :

17 3

Računski C 50 _; C 64,66; H 5,75; N 11,23 Stvarno C 7.? : C 64,37; H 5,80; N 11,17

Maseni spektar CEI?; m/z; 279 CM*, kao siobodno jedinjenje?

PRIMER 45 , Optičko razlaganje C2? 5-[C1-meti 1indol-3-yl?karboni 1]4,5,6,7-tetrahi drobenzi ini dazol a

Ca? Na isti način kao i u Primeru 43Ca?, osim što se koristi C-?-dibenzoj1 vinska kiselina, dobijen je C-?-dibenzojltartarai CS?-C +?-5-t C1-meti1- i ndol-3-yl ? k ar boni1]-4,5,6,7-tetrahi drobenz i mi dazol a.

[a]²° _; = -30,3° Cc=i,07, di metil formami d?

D

Tačka topljenja: 168,5-169,5°C '

Analiza elemenata za : C H N Ο·€ H O ·Η O :

17 3 10 14 8 Z

Računski C7.? : C 64,12; H 5,07; N 6,41

Stvarno : C 64,13; H 5,13; N 6,71

Masen! spektar CFAEO: m/z; 280 CM++1. kao sl obodno jedinjenje?

Cb?Na isti način kao i u Primeru 43Cb?, osim Sto je koriščena so dobijena u ovom primeru pod Ca?, dobi jen je CS?-C+?5-C C1-meti i i ndol-3-yl ? k ar boni 13-4,5,6,7-tetrahi dr obenzi mi dazol k ao

Jdna penušava supstanca.

[«3*° = +16,7° Cc=0,35, metanol?

D

Cc? Na isti način kao i u Primeru 43Cc?, osim Što je koriščen CSC-C +?-5-[ C1-meti 1indol-3-yl?karbonil3-4,5,6,7-tetrahidrobenzi mi dazol dobijen pod Cb? napred, dobi jen je kristal fumarata CS?-C+?-[ Cl-meti1indol-3-yl?karbonil3-4,5,6,7-tetrahidrobenzi mi dazol a.

Ca3²° = +28,3° Cc=1,14, metanol?

D

Tačka topljenja: 151,0-152,0°C

Analiza elemenata za : C H N O·C H O *0,35CH CN ·0,25Η O:

17 3 4 4 4 3 Z

Računski C*4? : C 62,91; H 5,49; N 11,33

Stvarno C%? : C 62,96; H 5,39; N 11,37 Maseni spektar CEI?: m/z; 279 CM⁺, kao slobodno jedinjenje?

PRIMER 46

Sulfat 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-karboksi 1 ne kiseline C1.32 g? refluksovan je u 10 ml 1,2-dihioroetana zajedno sa 1,78 g tionil hlorida u toku 30 minuta, a višak tionil hiorida i rastvarača uklonjeni su destilisanjem pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodano 10 ml 1,2-dihioroetana, zatim je dodano 1,6 ml indolina i to kap po kap na 30°C, ili niže, uz mešanje, posle čega je vršeno mešanje na sobnoj temoeraturi u toku 2 časa. Reakciona mešavina je uzastopno ekstrahovana, jednom sa 30 ml vode, i dva puta sa 20 ml vode. Kombinovani vodeni sloj je podešen na pH od 9 do 1O pomoču 10% vodenog rastvora natrijum hidroksida a zatim ekstrahovan metilen hioridom. Kombinovani sloj meti len hiorida Ispran je vodom i sušen preko obezvodnjenog magnezijum sulfata, Rastvarač je uklonjen destilisanjem pod sniženim pritiskom, Ostatak je rekristal isan iz etil acetata da bi se dobilo 1,1 g C82,7?O 5-CC2,3-dihidroindol-l -yl J k ar boni 1 ] -4. 5. 6. 7-tetrahidrobenzi mi dazol a.

Tačka topljenja: 175-178°C

Mas eni spektar C El 3 : m/z; 267 CM⁺?

‘H-NMR CCDC1 -DMSO-d 3 :

d

1,80-2,36 Cm, 2HC , 2m48-3,12 Cm, 5H3 , 3,24 Ct, 2H3 , 4,20

Ct, 2H3, 6,84-7,30 Cm, 3H3 , 7,50 Cs, 1H3 , 8,20 Cdd, IH?

C H N ΟΌ.25Η O : 17 17 3 2

H 6,49; N 15,46 H 6,37; N 15,19

Analiza elemenata za : Računski C%3 : C 70,70; Stvarno C%3 ·. C 70,79;

PRIMER 47

5-t C2,3-dihidroi ndol-1-yl?karbonii]-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol dobljen u Primeru 46 obraden je hlorovodoničnom kiselinom u etanolu, na uobičajen način, da bi se dobi o hidrohlori d 5-tC2,3-dhidroi ndol-1-yl3karboni 11-4,5,6,7-tetrahi drobenzimidazola formule :

n

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: >250°C

Anal i za el emenat a za : C H N OC1 :

1<5 18 3

Računski C%? : C 63,26; H 5,97; N 13,83; Cl 11,(37 Stvarno C%3 : C 63.15; H 5,97; N 13,80; Cl 11,78

Maseni spektar CEI3: m/z; 267 CM⁺, kao slobodnc» jedinjenje?

PRIMER 48 Optičko razlaganje Cl3 5-tC2,3-dihidroindol-1-yl3karbonii1 4,5,6,7-tetr ahi dr obenzi mi dazol£

Ca? 4 g 5-[C2,3-dihidroindol-1-yl?karboni 1 J-4,5,6,7-tetra36

C H N O»C H O *0,7DMF*2,2H O : 1<5 17 3 18 14 8 2 hi drobenzi mi dazoi a, dobijenog u Primeru 46, raslvoreno je u 50 mi metanola, a zatim je dodan rastvor u metanolu C250 mil· 2,70 g C-2)-dibenzoi 1 vinske kiseline. Ovako obrazovan kristal sakupljen je filtriranjem, a kristal je dva puta rekristalizovan iz dimetilformamida/vode da bi se dobilo 2,88 g C-3-deibenzoiltarVarata, koji pokazuje optičku rotaciju od -34,0° C20°C, natrijumova

D-linija, c=0,63 g/dl , di metil formami dl· .

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 163,5-165°C Analiza elemenata za

Računski C°O : C 60,59; H 5,66; N 7,22 Stvarno C*4l· : C 60,53; H 5,28; N 7,26

Maseni spektar CEIl·: m/z; 267 CM*, kao sl obodno jedi njen j el·

Cbl· Napred pripremljena so C2,65 gl· dodana je u 2N hlorovodoni čnu kiselinu, pa je rastvor ispran etil acetatom. Potom je rastvor podešen na pH 9 pomoču natrijum karbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan hloroform/metanolom C4:l zapreminskil·, a ekstrakt je sušen preko obezvodnjenog magnezijum sulfata. Rastvarač je uklonjen destilisanjem da bi se dobilo 0,95 g jedne baze koja je pokazivala optičku rotaciju od -6,3° C2O°C, natrijumova D-linija, c=l,05 g/dl, metanol) kao penušave materije.

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 100-106°C

Analiza elemenata za : C H N O*0,2AcOEt·0,5Η O :

Id 17 3 2

Računski C%l· : C 68,64; H 6,72; N 14,29 Stvarno C%l· : C 68,62; H 6,53; N 14,30 Maseni spektar CEIl·: m/z; 267 CM*l·

Cel· Napred dobljena penušava baza etanol/etil acetatu, a rastvor je obraden rastvorena je u rastvorom vodonik hlorida u etil acetatu da bi se dobilo 0,94 g kristala jednog hidrohlorida koji pokazuje optičku rotaciju od +19,1° C20°C, natrijumova D-linija, c =1,06 g/dl, metanoll·.

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 241-244°C Analiza elemenata za

Računski C%l· : C 63,26; H 5,97; N 13,83; Cl 11,67 Stvarno C%l· : C. 63,18; H 6,04; N 13,78; Cl 11,45

Maseni spektar CEIl·: m/z; 267 CM⁺, kao sl obodno jedi njen j el·

C H N O-HC1 10 17 3

PRIMER 49

Optlčko razlaganje C 2? 5CC2,3-di hidroi ndol-1-yl?kar boni 13 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazola

Ca? Na isti način kao i u Primeru 48Cb?, osi m Sto je koriščena C+?-dibenzojl vinska kiselina, dobijen je kbistal C+?-di benzojltartarata koji pokazuje optičku rotaciju od 33,4° C20°C, natrijumova D-linija, c=O,6O, dimetilf or mami d? .

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 95-1O3°C

Analiza elemenata za : C H N 0-C H O -0.7DMF-1,85H O :

17 3 10 14 B 2

Računski CK? : C 61,13; H 5,61; N 7,28 stvarno CK? : C 61,12; H 5,28; N 7,28

Maseni spektar CEI?: m/z; 267 CM*. kao slobodno jedinjenje?

Cb? Na isti način kao u Primeru 48Cb?, osim Sto je koriščena so dobijena pod Ca? napred, dobijena je jedna baza ’^Jvidu penušave supstance, koja je pokaži vala optičku rotaciju od +7,9° C20°C, natrijumova D-linija; c=l,06, metanol?.

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 98-1 03°C

Analiza elemenata za : C H N 0*0,15AcOEt-0,5H O :

17 3 2

Računski CK? : C 68,86; H 6,68; N 14,15 Stvarno CK? : C 68,65; H 6,66; N 14,45

Maseni spektar CEI?: m/z; 267 CM⁺?

Cc? Na isti način kao u Primeru 48Cc?,osim Sto je koriščena penušava baza dobijena pod Cb? napred, dobijen je jedan kristal hidrohlorida koji ima optičku rotaciju od -19,2 C20°C, natrijumova D-li ni j a, c =1,07; metanol? .

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 239-24'2°C

Analiza elemenata za : C H N O-HC1 :

17 3

Računski CK? : C 63,26; H 5,97; N 13,83; Cl 11,67 Stvarno CK? : C 63,07; H 5,99; N 13,76; Cl 11,58

Maseni spektar CEI?: m/z; 267 CM*, kao slobodno jedinjenje?

U 40 ml aceton!tri la suspendovano je 5,00 g sulfata

4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-karboksilne kiseline, pa Je suspenziji dodano 2,75 ml tionil hlorida. Suspenzija je mešana na 55°C u toku 1 časa, a rastvarač je uklonjen des Lili sanj ein pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodano 20 ml nitrobenzola i 1,80 ml 2-meti1benzofurana, pa je torne zatim dodano 2,20 ml kalaj tetrahlorida. Posle mešanja na 85° u toku jedne noči , dodano je 40 ml 1 M vodenog rastvora hlorovodonične kiseline i 40 ml etil etra. Organski sloj je uklonjen, dodano je 40 ml hloroforma, a zatim je rastvor podešen na pH 9 pomoču 10>ί vodenog rastvora natrijum hidroksida. Reakcioni rastvor je filtriran Jcroz celit a zatim > ekstrahovan hloroformom koji je sadržao 10>i metanola. Oraganski sloj je sakupi jen a rastvarač je uklonjen destilisanjem. Slobodnoj osnovi predmetnog proizvoda, dobijenoj obradom ostatka stubnom hromatografijom sa silika gelom, koristeči hlorof orm/metanol, dodana je proračunska količina fumarne kiseline, kako bi se ista pretvorila u fumarat i rekristalisala iz etanola, kako bi se dobilo 0,14 g fumarata 5-[C2-meti1benzofuran-3-yll·karboni13-4,5,6,7tetr ahi dr obenzi mi dazol a.

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 188-189°C

Analiza elemenata za :CHNO*CHO:

1<5 2 2 4 4 4

Računski CK? : C 63,63; H 5,09; N 7,07 Stvarno CK» : C 63,47; H 5,06; N 7,01

Maseni spektar C El3: m/z; 280 CM⁺, kao slobodno jedi njenjel·

PRIMER 51

5-[ Cindolizi n-3-y.l l· k ar boni 13 -4,5,6,7-tet r ahi dr obenz i mi dazol

indolizinom, dobijeno je napred navedeno dolizin zamenjan jedi njen j e.

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 210-212°C Analiza elemenata za

Računski : C 71,94; H 5,74; M 15.73

C H N Ο·Ο,1Η O : 1β 15 3 2

Stvarno C%) : C 72,08; H 5,79; N 15,67 Maseni spektar C ED: m/z; 265 CM*)

PRIMER 52

5-[ Cl -meti 1 i ndol i zi n^g^i) kar boni ^D4^5_r6/7-tetrahi Sj^r9kgnz^mi dazol

Na isti način kao u Primeru 39, osim što je 2-metilindolizin zamenjen 1-metilindolizinom, dobljeno je napred pomenuto Jedi njenje.

Fizičkohemijska svojstva :

Tačka topljenja: 122-123°C

Analiza elemena.ta za : C H N 0*0,25C H 0·0,4Η O :

		17	17 3		4 1O
Računski	C%) : C	70,87; H	6,71;	N	13,77
Stvarno	C%) : C	70,88; H	6.68;	N	13,66
Maseni spektar C ED:	m/z; 279	CM*)

PRIMER 1 FORMULACIJE C tablete)

Jedinjenje iz Primera 44 Cdalje :	jedinjenje A)	0,2	mg
Laktoza		106,4	mg
Kukuruzni škrob		48,0	mg
Hidroksi pr opil celuloza		4,8	mg
Magnezijum stearat		0,6	mg
	Ukupno: 160,0	mg/t abl eta

Jedinjenje A C200 mg), laktoza C106,4 mg) i kukuruzni škrob C48 g) ravnomerno su mešani, i dodano je 48 ml 10% vodenog rastvora hidroksi pr opi 1 celuloze. Mešavina je granulirana pomoč u Jednog granulatora. Granulama je dodano 0,6 g magnezijum stearata, a mešavina je presovana da bi se dobilo 1000 tableta, svaka mase od 160 mg.

PRIMER 2 FORMULACIJE Cpraškovi)

Jedinjenje A - 0,4 mg

Manit 770,0 mg .

Kukuruzni škrob 199,6 mg ¢21131(21.151(12112212

30_r0_mg Ukupno : 1 000,0 mg Jedinjenje A C0,4 gj , mani L C770 g? i kukuruzni škrob C199,6 gj ravnomerno su mešani, a zatim je dodano 300 ml 105i vodenog rastvora poli vinil pi roli dona, posle čega Je vršeno granuli sanje granulatorom da bi se pripremio 1 kg praškova.

PRIMER 3 FORMULACIJE Ckapsule?

Jedinjenje 0,2 mg Kukuruzni škrob 198,8 mg Kalc!4.y2?_5l®5?~at___________________ ______ _ 1,0 mg

Ukupno : 200,0 mg

Jedinjenje A C0,2 gj, kukuruzni škrob C198.8 g? i kalcijum stearat Cl gj ravnomerno su nešani, i mešavinom su punjene kapsule veličine No. 3, u količini od po 200 mg da bi se pripremilo 1 000 kapsula.

PRIMER 4 FORMULACIJE C si rupij

Jedinjenje A

Saharoza čista voda za dopunu do

Jedinjenje A C0,2 gj i saharoza C8 gj destilisanoj vodi da bi se pripremilo 5 1 sirupa.

0,2 mg

8,0 mg 5 ml rastvoreni su u

PRIMER 5 FORMULACIJE C i n J ek c i j ej

Jedinjenje A · 0,3 mg

Natrijum hiorid 9,0 mg

Destilisana voda za injekcije do 1,0 ml

Jedinjenje A C300 mgJ i natrijum hiorid C9 mg J rastvoreni su u destilisanoj vodi za injekcije da bi se pripremilo 1000 ml rastvora. Rastvor je filtriran i uliven u 1000 ampula od po 1 ml, pri čemu je atmosfera u ampula zamenjena gasovitiin azotom. Ampule su sterilisane u autoklavu.

Mada je pronalazak detaljno opisan sa pozivom na njegova specifična izvodenja, stručnjaku če biti očigledno da se mogu izvesti razne izmene i modifikacije, a da se ne odstupi od duha i opsega istog.

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Derivat tetrahidrobenzimidazola s formulo (I) označen s tem, da Het pomeni heterociklično skupino, ki je lahko substituirana z 1 do 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo nižja alkilna skupina, nižja alkenilna skupina, nižja alkinilna skupina, cikloalkil-nižja alkilna skupina, aralkilna skupina, nižja alkoksi skupina, nitro skupina, hidroksilna skupina, nižja alkoksikarbonilna skupina in atom halogena, X pa pomeni enojno vez ali -NH-, vezan na atom ogljika ali dušika heterocikličnega obroča, ali njegove soli.
2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da ima Het s formulo:

R³

R¹

R² kjer R¹ pomeni atom vodika, nižjo alkilno skupino, nižjo alkenilno skupino, nižjo alkinilno skupino, cikloalkil-nižjo alkilno skupino ali aralkilno skupino, R² pomeni atom vodika, nižjo alkilno skupino ali aralkilno skupino in R³ pomeni atom vodika, nižjo alkoksi skupino, nitro skupino, hidroksilno skupino, nižjo alkoksikarboksilno skupino ali atom halogena, X pa pomeni enojno vez.
3. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da Het pomeni heterociklično skupino, ki vsebuje vodik, X pa je enojna vez, vezana z atomom dušika heterocikličnega obroča, ki vsebuje dušik.
4. Spojina po zahtevku 2, označena s tem, da je 5-[(l-metilindol-3-il)karbonil]4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol.
5. Spojina po zahtevku 4, označena s tem, daje (R)-spojina.
6. Spojina po zahtevku 4, označena s tem, daje (S)-spojina.
7. Spojina po zahtevku 2, označena s tem, da je 5-[(l-(2-propinil)indol-3il]karbonil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol.
8. Spojina po zahtevku 3, označena s tem, da je 5-[(2,3-dihidroindol-l-il)karbonil]4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol.
9. Spojina po zahtevku 3, označena s tem, da je l-[(4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazol5-il)karbonil]2,3-dihidrobenzimidazol-2-on.
10. Postopek za pripravo derivata tetrahidrobenzimidazola s formulo (la):

Het

II označen s tem, da Het pomeni heterociklično skupino, ki je lahko substituirana z 1 do 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo nižja alkilna skupina, nižja alkenilna skupina, nižja alkinilna skupina, cikloalkil-nižja alkilna skupina, aralkilna skupina, nižja alkoksi skupina, nitro skupina, hidroksilna skupina, nižja alkoksikarbonilna skupina in atom dušika, X¹ pomeni enojno vez, vezano z atomom dušika heterocikličnega obroča ali -NH-, vezan z atomom ogljika heterocikličnega obroča, ki obsega reakcijo amina, amida ali sečnine s formulo (III):

Herf-H (ΠΙ) pri čemer sta Het in X¹, kot sta definirana pred tem, s karboksilno kislino s formulo (II):

HOOC

H ali njenim reaktivnim derivatom.
11. Postopek za pripravo derivata tetrahidrobenzimidazola s formulo (Ib):

D

Set-X²-C N >

označen s tem, da Het pomeni heterociklično skupino, ki je lahko substituirana z 1 do 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki je sestavljajo nižja alkilna skupina, nižja alkenilna skupina, nižja alkinilna skupina, cikloalkil-nižja alkilna skupina, aralkilna skupina, nižja alkoksi skupina, nitro skupina, hidroksilna skupina, nižja alkoksikarbonilna skupina in atom halogena, X² pa pomeni enojno vez, vezano z atomom ogljika heterocikličnega obroča, ki je predstavljen s Het, ki obsega reakcijo heterociklične spojine s formulo (lila)

Het-X²-H (IHa), pri čemer sta Het in X², kot sta definirane pred tem, s karboksilno skupino s formulo (Π):

HOOC ali njenim reaktivnim derivatom
12. Postopek za pripravo derivata tetrahidrobenzimidazola s formulo (Ic):

o (Ic) L označen s tem, da Het² pomeni heterociklično skupino, izvedeno iz Het¹, ki pomeni heterociklično skupino, ki ima -NH- v svojem obroču in jo je možno substituirati z 1 do 3 substituenti, izbranimi iz skupine, ki jo sestavljajo nižja alkilna skupina, nižja alkenilna skupina, nižja alkinilna skupina, cikloalkil-nižja alkilna skupina, aralkilna skupina, nižja alkoksi skupina, nitro skupina, hidroksilna skupina, nižja alkoksikarbonilna skupina in atom halogena, pri čemer je -NH- v Het¹ pretvorjen v - N - v Het², pri čemer R⁴ pomeni nižjo alkilno skupino, nižjo alkenilno skupino,

R nižjo alkinilno skupino, cikloalkilnižjoalkilno skupino ali aralkilno skupino, X pa pomeni enojno vez ali -NH-, vezan na atom ogljika ali dušika na heterocikličnem obroču, ki obsega N-alkiliranje spojine s formulo (Id):

O kjer sta Het¹ in X, kot sta definirana pred tem.
13. Postopek po zahtevku 10, označen s tem, da je Het heterociklična skupina, ki vsebuje dušik, H¹ pa je enojna vez.
14. Postopek po zahtevku 11, označen s tem, da je Het heterociklična skupina s formulo tu

R

R^J kjer R¹ pomeni atom vodika, nižjo alkilno skupino, nižjo alkenilno skupino, nižjo alkinilno skupino, cikloalkil-nižjo alkilno skupino ali aralkilno skupino, R² pomeni atom vodika, nižjo alkilno skupino ali aralkilno skupino, R³ pomeni atom vodika, nižjo alkoksi skupino, nitro skupino, hidroksilno skupino, nižjo alkoksikarbonilno skupino ali atom halogena.
15. Postopek po zahtevku 13, označen s tem, da je navedena heterociklična skupina, ki vsebuje dušik, naslednja:

N,
16. Postopek po zahtevku 13, označen s tem, da je navedena heterociklična skupina, ki vsebuje dušik, naslednja:

......H... —
17. Postopek po zahtevku 14, označen s tem, da je R¹ metilna skupina, R² in R³ pa vsak pomeni atom vodika.
18. Postopek po zahtevku 14, označen s tem, daje R¹ 2-propinilna skupina, R² in R³pa vsak pomeni atom vodika.