JPH10501212A - ５−ｈｔ▲下１ｄ▼−アルファ作働薬としてのインドール−３−イルアルキルのピペラジン、ピペリジンおよびテトラヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下記式（Ｉ） （式中、Ｚはフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから選択される置換されていても良い５員環ヘテロ芳香環を表し；Ｅは化学結合あるいは炭素数１〜４の直鎖または分岐のアルキレン鎖を表し；Ｑはいずれかの位置が水酸基によって置換されていても良い炭素数１〜６の直鎖または分岐のアルキレン鎖を表し；Ｔは窒素またはＣＨを表し；Ｕは窒素またはＣ−Ｒ²を表し；Ｖは酸素、硫黄またはＮ−Ｒ³を表し；−Ｆ−Ｇは−ＣＨ₂−Ｎ−、−ＣＨ₂−ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ−を表し；Ｒ¹はＣ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6アルキニル、アリール（Ｃ_1-6）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキルを表し、これらの基はいずれも置換されていても良く；Ｒ²およびＲ³は独立に、水素またはＣ_1-6アルキルを表す）の化合物またはその化合物の塩もしくはプロドラッグは、５−ＨＴ₁様受容体の選択的作働薬であり、ヒト５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプの強力な作働薬でありながら、５−ＨＴ_{1D α}サブタイプの場合と比較して５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに対して少なくとも１０倍の選択的親和性を有する。従って本発明の化合物は、５−ＨＴ_1D受容体のサブタイプ選択的作動薬を要する臨床状態、特に片頭痛および関連する疾患の治療および／または予防において有用であって、しかも非サブタイプ選択的５−ＨＴ_1D受容体作働薬に関連するものと比較して、発現する副作用、特に有害な心血管系副作用が少ない。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ_1D−アルファ作働薬としてのインドール −３−イルアルキルのピペラジン、ピペリジン およびテトラヒドロピリジン誘導体 本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体に作用し、いわゆ る「５−ＨＴ₁様」受容体の選択的作働薬である置換ピペラジン、ピペリジンお よびテトラヒドロピリジン誘導体類に関するものである。従ってそれらの化合物 は、その受容体の選択的作働薬を要する臨床状態の治療において有用である。 選択的血管収縮薬活性を示す５−ＨＴ₁様受容体作働薬が片頭痛の治療に有用 であることが最近明らかになった（例：A.Doenicke et al.，The Lancet，1988 ，Vol.1，1309-11）。 ヒト５−ＨＴ₁様受容体すなわち５−ＨＴ_1D受容体については最近、分子クロ ーニング法によって、２つの異なるサブタイプの形で存在することが明らかにな っている。それらのサブタイプは、５−ＨＴ_{1D α}（または５−ＨＴ_1D-1）および ５−ＨＴ_{1D β}（または５−ＨＴ_1D-2）と称され、そのアミノ酸配列がＷＯ−Ａ− ９１／１７１７４号に開示され、特許請求されて いる。 ヒトにおける５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプは、硬膜の感覚末端に存在すると 考えられている。５−ＨＴ_{1D α}サブタイプを刺激することにより、炎症神経ペプ チドの放出が阻害され、そのために片頭痛が生ずるものと考えられる。一方、５ −ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプは主として血管上および脳内に存在し、従って大脳 動脈および冠動脈の収縮ならびにＣＮＳ効果への介在に重要な役割を果たす。 基本形の５−ＨＴ_1D作働薬であるスマトリプタン（ＧＲ４３１７５）のヒトへ の投与は、治療用量で、有害な心臓血管障害を起こすことが知られている（例え ばF.Willett et al.，Br.Med．J.，1992，304，1415；J.P.Ottervanger et al. ，The Lancet，1993，341，861-2；およびD.N.Bateman，The Lancet，1993，341 ，221-4 参照）。スマトリプタンはヒトの５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプと５− ＨＴ_{1D β}受容体サブタイプとをほとんど識別せず（ＷＯ−Ａ−９１／１７１７４ 号の表１参照）、５−ＨＴ_{1D β}受容体サブタイプが最も関連の深いのは血管であ ることから、スマトリプタンで認められる心臓血管系の副作用は、５−ＨＴ_{1D β} 受容体サブタイプの刺激が原因ではな いかと考えられる。従って、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプではあまり顕著な作用は行 わずに、５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプと選択的に相互作用し得る化合物は、非 サブタイプ選択的５−ＨＴ_1D受容体作働薬に関連する望ましくない心臓血管その 他の副作用を起こさないかあるいはいずれにしてもその発現率が低く、同時に有 益なレベルの抗片頭痛活性を維持するものであると考えられる。 従って、選択的５−ＨＴ₁様受容体作働薬である本発明の化合物は、片頭痛お よびそれに関連する状態、例えば群発頭痛、慢性発作性片頭痛、血管性疾患に関 連する頭痛、緊張性頭痛および小児性片頭痛などの治療に有効である。特に、本 発明による化合物は、ヒト５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプの強力な作働薬である 。さらに、本発明による化合物は、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプと比較して、５−Ｈ Ｔ_{1D α}受容体サブタイプに対して１０倍以上の選択的親和性を有することが認め られており、従って、非サブタイプ選択的５−ＨＴ_1D受容体作働薬に関連するも のより副作用の発現が少ないことが期待できる。 置換５員環ヘテロ芳香族化合物のいくつかの異なる種類のものが、公開された 欧州特許出願０４３８２３０号、０４９７５ １２号および０４９４７７４号、ならびに公開された国際特許出願９３／１８０ ２９号、９４／０２４７７号および９４／０３４４６号に記載されている。それ らの明細書に記載された化合物は、５−ＨＴ₁様受容体の作働薬であり、従って 片頭痛およびそれに関連する状態の治療において特に有用であると述べられてい る。しかしながら、それらの刊行物で、本発明によって提供されるピペラジン、 ピペリジンおよびテトラヒドロピリジン誘導体を開示しているものはなく、示唆 すらされていない。 ＥＰ−Ａ−０５４８８１３号には、インドール−３−イルアルキルピペラジン の一連のアルコキシピリジン−４−イル誘導体およびアルコキシピリミジン−４ −イル誘導体が記載されており、それらによって片頭痛を含めた血管性または血 管関連の頭痛が治療されることが謳われている。しかしながら、ＥＰ−Ａ−０５ ４８８１３号には、アルコキシピリジンまたはアルコキシピリミジン置換基を、 置換されていても良いアルケニル、アルキニル、アリールアルキルまたはヘテロ アリールアルキル置換基に代えることは開示も示唆もされていない。さらに、そ の明細書には、インドール部分の５位について特定の置換基を、 置換されていても良い５員環ヘテロ芳香環に置き換えて良好な結果を得ることが できることについての示唆はない。 さらに、今日までに知られている先行技術で、５−ＨＴ_{1D α}受容体結合親和力 （ＩＣ₅₀）が５０ｎＭ以下であって、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの場合と比較して ５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに対して少なくとも１０倍の選択的親和性を有す るサブタイプ選択的５−ＨＴ_1D受容体作働薬は全く開示されていない。 従って、１側面において本発明は、５−ＨＴ_{1D α}受容体結合親和力（ＩＣ₅₀） が５０ｎＭ以下であって、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの場合と比較して５−ＨＴ_{1D α} 受容体サブタイプに対して少なくとも１０倍の選択的親和性を有するサブタイ プ選択的５−ＨＴ_1D受容体作働薬を提供するものである。その側面の好ましい実 施態様において、本発明は、５−ＨＴ_{1D α}受容体結合親和性（ＩＣ₅₀）が１０ｎ Ｍ以下であって、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの場合と比較して５−ＨＴ_{1D α}受容体 サブタイプに対して少なくとも５０倍の選択的親和性を有するサブタイプ選択的 ５−ＨＴ_1D受容体作働薬を提供するものである。 さらに別の側面において本発明は、下記式Ｉの化合物またはその化合物の塩も しくはプロドラッグを提供するものである。 式中、 Ｚはフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサ ゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チア ジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから選択される置換されていても 良い５員環ヘテロ芳香環を表し； Ｅは化学結合あるいは炭素数１〜４の直鎖または分岐のアルキレン鎖を表し； Ｑはいずれかの位置が水酸基によって置換されていても良い炭素数１〜６の直 鎖または分岐のアルキレン鎖を表し； Ｔは窒素またはＣＨを表し； Ｕは窒素またはＣ−Ｒ²を表し； Ｖは酸素、硫黄またはＮ−Ｒ³を表し； −Ｆ−Ｇは−ＣＨ₂−Ｎ−、−ＣＨ₂−ＣＨ−または−ＣＨ ＝Ｃ−を表し； Ｒ¹はＣ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6アルキニル、アリール（Ｃ_1-6）アルキルまたは ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキルを表し、これらの基はいずれも置換されてい ても良く； Ｒ²およびＲ³は独立に、水素またはＣ_1-6アルキルを表す。 本発明はさらに、ＴがＣＨを表し；Ｒ¹がアリール（Ｃ_1-6）アルキルまたはヘ テロアリール（Ｃ_1-6）アルキルを表し、これらの基はいずれも置換されていて も良く；Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、ＦおよびＧは上記で定義した通りである上記式Ｉ の化合物をも提供するものである。 本発明はさらに、Ｑが炭素数１〜６の直鎖または分岐のアルキレン鎖を表し； ＴがＣＨを表し；Ｒ¹がアリール（Ｃ_1-6）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ_{1- 6} ）アルキルを表し、これらの基はいずれも置換されていても良く；Ｚ、Ｅ、Ｕ 、Ｖ、ＦおよびＧは上記で定義した通りである上記式Ｉの化合物をも提供するも のである。 本発明はさらに、Ｑが炭素数１〜６の直鎖または分岐のアルキレン鎖を表し； ＴがＣＨを表し；−Ｆ−Ｇ−が−ＣＨ₂−Ｎ−を表し；Ｒ¹がアリール（Ｃ_1-6） アルキルまたはヘテロア リール（Ｃ_1-6）アルキルを表し、これらの基はいずれも置換されていても良く ；Ｚ、Ｅ、ＵおよびＶは上記で定義した通りである上記式Ｉの化合物をも提供す るものである。 本発明はさらに、Ｑが炭素数１〜６の直鎖または分岐のアルキレン鎖を表し； Ｔが窒素を表し；ＵがＣ＝Ｒ²を表し；ＶがＮ−Ｒ³を表し；−Ｆ−Ｇ−が−ＣＨ₂ −Ｎ−を表し；Ｒ¹がアリール（Ｃ_1-6）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ_1-6 ）アルキルを表し、これらの基はいずれも置換されていても良く；Ｚ、Ｅ、Ｒ² およびＲ³は上記で定義した通りである上記式Ｉの化合物をも提供するものであ る。 上記式Ｉの化合物における５員ヘテロ芳香環Ｚは、１個または可能であれば２ 個の置換基によって置換されていても良い。明らかなように、Ｚがオキサジアゾ ール、チアジアゾールまたはテトラゾール環を表す場合、置換基１個のみが可能 である。それ以外の場合、５員ヘテロ芳香環Ｚには１または２個の置換基があっ ても良い。５員ヘテロ芳香環Ｚでの好適な置換基の例としては、Ｃ_1-6アルキル 、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6シクロアルキル、アリール、アリ ール（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘ テロアリール（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミ ノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、ハロゲン、シアノおよ びトリフルオロメチルなどがある。 Ｒ¹基は１個以上の置換基によって置換されていても良い。Ｒ¹がアリール（Ｃ_1-6 ）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキルを表す場合、置換がある 場合は、そのアリールまたはヘテロアリール部分であることが好適である。ただ し、そのアルキル部分での置換が選択肢として可能である。Ｒ¹基上で可能な置 換基の例としては、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリアゾリル、テ トラゾリル、Ｃ_1-6アルキルテトラゾリル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_{1- 6} アルキルチオ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、Ｃ_2-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ （Ｃ_1-6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノメチル、Ｃ_2-6アルキル カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニルア ミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6）アルキル−Ｎ−（Ｃ_2-6）アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6 アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノメチル、アミノカ ルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキル アミノカルボニルアミノ、モノもしくはジアリールアミノカルボニルアミノ、ピ ロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ、アミノカルボニ ル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノカルボニル、 アミノスルホニル、Ｃ_1-6アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミ ノスルホニル、アミノスルホニルメチル、Ｃ_1-6アルキルアミノスルホニルメチ ルおよびジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノスルホニルメチルなどがある。 本明細書で使用する場合、「Ｃ_1-6アルキル」という表現は、メチル基および エチル基、ならびに直鎖もしくは分岐のプロピル基、ブチル基、ペンチル基およ びヘキシル基を含むものである。特定のアルキル基としては、メチル、エチル、 ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。「Ｃ_1-6アルコキシ」、 「Ｃ_1-6アルキルチオ」および「Ｃ_1-6アルキルアミノ」などの派生的表現は、そ れに準じて解釈すべきである。 本明細書において使用される「Ｃ_2-6アルケニル」という表 現は、炭素数２〜６の直鎖および分岐アルケニル基を指す。代表的な例としては 、ビニル、アリル、ジメチルアリルおよびブテニル基がある。 本明細書において使用される「Ｃ_2-6アルキニル」という表現は、炭素数２〜 ６の直鎖および分岐アルキニル基を指す。代表的な例としては、エチニルおよび プロパルギル基がある。 代表的なＣ_3-7シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シク ロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。 代表的なアリール基には、フェニルおよびナフチルがある。 本明細書で使用される「アリール（Ｃ_1-6）アルキル」という表現は、ベンジ ル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルを含むものである 。 好適なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル 、ピペラジニルおよびモルホリニル基がある。 好適なヘテロアリール基には、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジ ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾ フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、イン ダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ ル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、 トリアゾリルおよびテトラゾリル基などがある。 本明細書で使用される「ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル」という表現は、 フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、オキサゾリル メチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾ リルメチル、イミダゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリル エチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、 トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジルメチ ル、ピリジルエチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリルメチル およびイソキノリルメチルを含むものである。 本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素および ヨウ素を含むものであり、特にはフッ素である。 医薬に使用する場合、式Ｉの化合物の塩は、医薬的に許容される塩である。し かしながら、他の塩は、本発明による化合物またはその医薬的に許容される塩の 製造に有用な場合がある。 本発明の化合物の医薬的に許容される塩で好適なものには、例えば本発明による 化合物の溶液と塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸 、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの医薬的に許容される酸 の溶液とを混合することによって生成することができる酸付加塩などがある。さ らに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その医薬的に許容される塩の好 適なものには、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシ ウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに４級アンモ ニウム塩などの好適な有機配位子で形成される塩などがあり得る。 本発明はその範囲内に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを含むものである。 一般に、そのようなプロドラッグは、式Ｉの化合物の官能性誘導体であって、in vivo で必要とされる式Ｉの化合物に容易に変換し得るものである。好適なプロ ドラッグ誘導体の選択および製造についての従来法は、例えばバンガーの編著（ Design of Prodrugs，ed．H．Bundgaard，Elsevier，1985）に記載されている。 本発明による化合物が１個以上の不斉中心を有する場合、そ れによってエナンチオマー混合物として存在し得る。本発明による化合物が２個 以上の不斉中心を有する場合、それはさらに、ジアステレオマー混合物として存 在し得る。そのような異性体およびそれらの混合物はいずれも、いかなる割合の ものも、本発明の範囲に含まれることは理解しておくべき点である。 式Ｉにおける置換されていても良い５員環のヘテロ芳香環Ｚは好適には、１， ３−オキサゾール、１，３−チアゾール、イミダゾール、１，２，４−オキサジ アゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１， ３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾー ルまたはテトラゾール環である。好ましくはその環は、１，３−オキサゾール、 １，３−チアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾ ールまたは１，２，４−トリアゾール環であり、特には１，２，４−トリアゾー ル−１−イルまたは１，２，４−トリアゾール−４−イルである。 好適には、５員ヘテロ芳香環Ｚは未置換である。Ｚの部分に結合できる置換基 で代表的なものの例としては、メチル、エチル、ベンジルおよびアミノがある。 同一でも異なっていても良いがＥおよびＱが直鎖または分岐 のアルキレン鎖を表す場合、それらは例えば、メチレン、エチレン、１−メチル エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレンまたはブチレンであることができ る。さらに、アルキレン鎖Ｑは、いずれかの位置で水酸基によって置換されて、 例えば２−ヒドロキシプロピレンまたは２−ヒドロキシメチルプロピレン鎖のＱ を与えることもできる。さらにＥが化学結合を表すことで、Ｚの部分がＴ、Ｕお よびＶの部分を有する中央の融合した二環式ヘテロ芳香環系に直接結合すること もできる。 好適には、Ｅは化学結合またはメチレン架橋を表す。 Ｑについての代表的アルキレン鎖には、プロピレン、ブチレン、２−ヒドロキ シプロピレンおよび２−ヒドロキシメチルプロピレンなどがある。 本発明による式Ｉの化合物は、好適には下記式ＩＡのインドール、ベンゾフラ ンもしくはベンゾチオフェン誘導体；下記式ＩＢのインダゾール誘導体；または 下記式ＩＣのピロロ［２，３−ｃ］−ピリジン誘導体である。 上記式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｖ、Ｆ、Ｇ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記で定義した通 りである。好ましくは、本発明による化合物は、下記式ＩＤのインドールまたは ピロロ［２，３−ｃ］−ピリジン誘導体である。 式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｆ、Ｇ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記で定義した通りで あり、特にはＲ²およびＲ³がいずれも水素である。 置換基Ｒ¹の好適なものとしては、アリル、ジメチルアリル、ブテニル、プロ パルギル、ベンジル、フェニルエチル、フリルメチル、チエニルメチル、イミダ ゾリルメチルおよびピリジルメチルなどがあり、これらの基はいずれも、代表的 にはハロゲン、シアノ、トリアゾリル、テトラゾリル、Ｃ_1-6アルキルテトラゾ リル、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）ア ルキルアミノメチル、Ｃ_2-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボ ニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_1-6）アルキル−Ｎ−（Ｃ_2-6）アルコキシカルボニルアミ ノ、Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボ ニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノカルボニル 、アミノスルホニルおよびＣ_1-6アルキルアミノスルホニルメチルから選択され る１個以上の置換基によって置換されていても良い。 Ｒ¹の特定のものとしては、アリル、ジメチルアリル、ブテニル、プロパルギ ル、ベンジル、フルオロベンジル、シアノベ ンジル、テトラゾリルベンジル、メチルテトラゾリルベンジル、メトキシベンジ ル、アミノベンジル、ジメチルアミノメチルベンジル、アセチルアミノベンジル 、アミノカルボニルベンジル、メチルアミノカルボニルベンジル、ジメチルアミ ノカルボニルベンジル、アミノスルホニルベンジル、フェニルエチル、シアノフ ェニルエチル、トリアゾリルフェニルエチル、アミノフェニルエチル、ジメチル アミノフェニルエチル、アセチルアミノフェニルエチル、メトキシカルボニルア ミノフェニルエチル、（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノフェニル エチル、アミノカルボニルアミノフェニルエチル、フリルメチル、チエニルメチ ル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチルおよびアミノピリジルメチルなどがあ る。 好適には、Ｒ²およびＲ³は独立に水素またはメチル、特に水素を表す。 本発明による化合物の特定のサブクラスは、下記式IIＡの化合物、ならびにそ の化合物の塩およびプロドラッグである。 式中、 ｍはゼロ、１、２または３であり； ｐは１、２または３であり； Ｑ¹はいずれかの位置が水酸基によって置換されていても良い炭素数２〜５の 直鎖または分岐のアルキレン鎖を表し； Ｔは窒素またはＣＨを表し； Ａは窒素またはＣＨを表し； Ｂは窒素またはＣ−Ｒ⁵を表し； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-7シクロ アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル 、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_{1- 6} アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、 ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチル を表し； Ｗは下記式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の基を表し； 式中、 ＸはＣＨまたは窒素を表し； Ｙは酸素、硫黄またはＮＨを表し； Ｒ⁶は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリアゾリル、テトラ ゾリル、Ｃ_1-6アルキルテトラゾリル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルキルカルボ ニル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6 ）アルキルアミノメチル、Ｃ_2-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスル ホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、ア ミノスルホニルまたはＣ_1-6アルキルアミノスルホニルメチルを表す。 好適には、Ｑ¹はいずれかの位置が水酸基によって置換されていても良い炭素 数３または４の直鎖または分岐のアルキレン 鎖を表す。Ｑ¹の特定のアルキレン鎖としては、プロピレン、ブチレン、２−ヒ ドロキシプロピレンおよび２−（ヒドロキシメチル）−プロピレンなどがある。 Ｒ⁴およびＲ⁵の特定のものとしては、水素、メチル、エチル、ベンジルおよび アミノなどがあり、特に水素である。 Ｒ⁶の特定のものとしては、水素、フッ素、シアノ、トリアゾリル、テトラゾ リル、メチルテトラゾリル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノメチル、アセチ ルアミノ、アミノカルボニルアミノ、メチルアミノカルボニルおよびアミノスル ホニルなどがある。 本発明による化合物の別のサブクラスは、下記式IIＢの化合物ならびにその化 合物の塩およびプロドラッグである。 式中、破線は化学結合が存在しても良いことを表し； ｍ、ｐ、Ｑ¹、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ⁴およびＷは、上記の式IIＡ に関して定義したものと同様である。 上記で定義された式IIＡおよびIIＢの化合物において、Ｑ¹は式−（ＣＨ₂）_n −の基（ｎは２、３、４または５、好ましくは３または４である）を表すことが できる。 本発明はさらに、上記で定義された式IIＡおよびIIＢの化合物で、ＴがＣＨを 表し；Ｒ⁶がＣ_1-6アルキルテトラゾリル、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノメチルお よびＣ_1-6アルキルアミノカルボニル以外であるものをも提供する。 本発明はさらに、上記で定義された式IIＡおよびIIＢの化合物で、Ｑ¹が−（ ＣＨ₂）_n−を表し；ＴがＣＨを表し；Ｒ⁶がテトラゾリル、Ｃ_1-6アルキルテトラ ゾリル、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノメチル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルお よびアミノスルホニル以外であるものをも提供する。 本発明はさらに、上記で定義された式IIＡの化合物で、Ｑ¹が−（ＣＨ₂）_n− を表し；ＴがＣＨを表し；Ｒ⁶がトリアゾリル、テトラゾリル、Ｃ_1-6アルキルテ トラゾリル、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノメチル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_{1 -6} アルキルアミノカルボニルおよびアミノスルホニル以外であるものをも提供す る。 本発明はさらに、上記で定義された式IIＡの化合物で、Ｑ¹が−（ＣＨ₂）_n− を表し；Ｔが窒素を表し；Ｒ⁶がトリアゾリル、テトラゾリル、Ｃ_1-6アルキルテ トラゾリル、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノメチル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_{1 -6} アルキルアミノカルボニルおよびアミノスルホニル以外であるものをも提供す る。 本発明による化合物のさらに別のサブクラスは、下記式IIＣの化合物ならびに その化合物の塩およびプロドラッグである。 式中、Ｔ、ＦおよびＧは、上記式Ｉについて定義した通りであり； ｍ、Ｑ¹、Ｒ⁴、Ａ、ＢおよびＷは、上記の式IIＡに関して定義したものと同様 であり； Ｒ⁷は水素、アミノメチル、Ｃ_1-6アルキルアミノメチル、ジ（Ｃ_1-6）アルキ ルアミノメチル、Ｃ_2-6アルコキシカルボ ニルアミノメチル、［Ｎ−（Ｃ_1-6）アルキル−Ｎ−（Ｃ_2-6）アルコキシカルボ ニル］アミノメチル、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルまた はジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノカルボニルを表す。 Ｒ⁷の特定のものとしては、水素、ジメチルアミノメチル、メトキシカルボニ ルアミノメチル、（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノメチル、アミ ノカルボニル、メチルアミノカルボニルおよびジメチルアミノカルボニルなどが あり、特に水素である。 本発明の範囲内の具体的な化合物には、 １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−［４−（アセチルアミノ）フェニル］メチルピ ペラジン； １−［４−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）ブチル］−４−［４−（アセチルアミノ）フェニル］メチルピペ ラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（２−メトキシフェニル）メチルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−ベンジルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（ピリジン−３−イル）メチルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（ピリジン−２−イル）メチルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（ピリジン−４−イル）メチルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（４−アミノフェニル）メチルピペラジン； １−［４−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）ブチル］−４−ベンジルピペラジン； １−［４−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル） −１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］−４−（ピリジン−２−イル）メチル ピペラジン； １−［４−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）ブチル］−４−（ピリジン−３−イル）メチルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（２−（４−アミノフェニル）エチル］ピペラ ジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（２−（４−（アセチルアミノ）フェニル）エ チル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（イミダゾール−２−イル）メチルピペラジン ； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］メチルピ ペラジン； ４−ベンジル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）− １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３− イル）プロピル］ピペラジン； ４−ベンジル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）− １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピル］ピペラジン； ４−（４−アセチルアミノフェニル）メチル−１−［３−（５−（１，２，４ −トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリ ジン； ４−ベンジル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）− １Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリ ジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（２−アミノピリジン−５−イル）メチルピペ ラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−（アミノカルボニルアミノ）フェ ニル）エチル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（４−シアノフェニル）メチルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ピペラ ジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−（１，２，４−トリアゾール−４ −イル）フェニル）エチル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−（アセチルアミノ）フェニル）エ チル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−ベンジルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イ ンドール−３−イル）プロピル］−４−ベンジルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イ ンドール−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−（アセチルアミノ）フェニ ル）エチル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−［２−（３−（アセチルアミノ）フェニル）エ チル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（フラン−３−イル）メチルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（フラン−２−イル）メチルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（チエン−２−イル）メチルピペラジン； １−ベンジル−４−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（５−（１，２，４ −トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペラ ジン； １−［２−（４−（アセチルアミノ）フェニル）エチル］− ４−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（５−（１，２，４−トリアゾール− ４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペラジン； １−ベンジル−４−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（５−（１， ２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ ニル］メチルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン； ４−ベンジル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）− １Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペラジン； ４−［２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］メチル−１−［ ３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３− イル）プロピル］ピペラジン； ４−［２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］ メチル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−イ ンドール−３−イル）プロピル］ピペラジン ４−［２−（Ｎ−メチルカルボキサミド）フェニル］メチル−１−［３−（５ −（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プ ロピル］ピペラジン； ４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル］メチル−１−［３− （５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル ）プロピル］ピペラジン； ４−（３−ブテニル）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４− イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペラジン； ４−（３−メチルブテン−２−イル）−１−［３−（５−（１，２，４−トリ アゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペラジン； ４−（２−プロペニル）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４ −イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペラジン； ４−（２−プロピニル）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４ −イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プ ロピル］ピペラジン； ４−［（Ｒ，Ｓ）−１−（フェニル）カルボキサミドメチル］−１−［３−（ ５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル） プロピル］ピペラジン； （＋）−４−［１−（フェニル）カルボキサミドメチル］−１−［３−（５− （１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロ ピル］ピペラジン； （−）−４−［１−（フェニル）カルボキサミドメチル］−１−［３−（５− （１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロ ピル］ピペラジン； ４−［１−（フェニル）−Ｎ−メチルカルボキサミドメチル］−１−［３−（ ５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル） プロピル］ピペラジン； ４−［１−（フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドメチル］−１−［ ３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３− イル）プロピル］ピペラジン； ４−（２−メトキシカルボニルアミノ−１−フェニルエチル）−１−［３−（ ５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル） −１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペラジン； ４−（２−ジメチルアミノ−１−フェニルエチル）−１−［３−（５−（１， ２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ ピペラジン； ４−［２−（４−（アセチルアミノ）フェニル）エチル］−１−［３−（５− （１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジ ン−３−イル）プロピル］ピペラジン； ４−［２−（４−（アセチルアミノ）フェニル）エチル］−１−［３−（５− （１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジ ン−３−イル）プロピル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）１Ｈ−インドール −３−イル）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）メチルピペラジン； ４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノ−１−フェニルエ チル］−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−イ ンドール−３−イル）プロピル］ピペラジン； ならびにこれら化合物の塩およびプロドラッグなどがある。 本発明はさらに、医薬的に許容される担体とともに、本発明の化合物を１種以 上含有する医薬組成物をも提供するものである。好ましくはその組成物は、錠剤 、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、無菌非経口用溶液もしくは懸濁液、計量式エア ロゾルもしくは噴霧液、滴剤、アンプル、自動注射装置もしくは坐剤などの単位 製剤で、経口、非経口、経鼻、舌下もしくは直腸投与用、あるいは吸入もしくは 通気による投与用のものである。錠剤などの固体組成物を調製するには、主要有 効成分を、医薬用担体、例えばコーンスターチ、乳糖、ショ糖、ソルビトール、 タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしく はガムなどと、水などの他の医薬用希釈剤とを混合して、本発明の化合物または その化合物の医薬的に許容される塩の均一混合物を含有する（製剤化前の（pref ormulation）固体組成物を形成する。その組成物が均一であると言う場合、それ は、有効成分が組成物全体に均一に分散していることであり、組成物を容易に錠 剤、丸薬およびカプセルなどの効果の等しい単位剤形に小分けできるということ を意味している。次に、その製剤化前の固体組成物を、本発明の有効成分を ０．１〜約５００ｍｇ含有する上記の種類の単位製剤に小分けする。代表的な単 位製剤は有効成分を１〜１００ｍｇ含有するものであり、例えば１、２、５、１ ０、２５、５０または１００ｍｇ含有する。その新規組成物の錠剤または丸薬に は、コーティングその他の処理を行うことによって、持続作用などの利点を与え る製剤を得ることができる。例えば、錠剤または丸薬を内側製剤成分と外側製剤 成分を有する構造とし、外側成分が内側成分を包み込む形態とすることができる 。それら２成分を腸溶層によって隔てることによって、胃での分解に対して抵抗 性を持たせ、内側成分が分解されずに通過して十二指腸内に入るようにするかあ るいは徐放性とすることができる。そのような腸溶層またはコーティングには各 種材料を使用することができ、そのような材料には、多くのポリマー酸ならびに ポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との 混合物などがある。 経口投与用または注射用に本発明の新規組成物を含有することができる液剤に は、水溶液、好適な芳香を施したシロップ、水性または油性懸濁液および綿実油 ，ゴマ油，カカオ油またはピーナツ油などの食用油との芳香を施した乳剤、なら びにエリ キシル剤および同様の医薬用ベヒクルなどがある。水系懸濁液用の好適な分散剤 または懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸化合物、デキストラン 、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロ リドンまたはゼラチンなどの合成および天然のガムなどがある。 片頭痛の治療において、好適な用量レベルは、１日当たり約０．０１〜２５０ ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特には１日 当たり約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇである。その化合物は、１日に１〜４回の投与 法で投与することができる。 −Ｆ−Ｇ−が−ＣＨ₂−Ｎ−を表す本発明による化合物は、Ｎ−アルキル化を 含む従来の方法によって、下記式IIIの化合物へのＲ¹部分の付加を行う工程によ って製造することができる。 式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶは上記で定義した通りである。 式IIIの化合物へのＲ¹部分の付加は、標準的アルキル化法によって容易に実施 することができる。その１例においては、代表的には例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド中の水素化ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたはアセトニトリル中 のトリエチルアミンなどの塩基性条件下に、４−ブロモ−１−ブテン、４−ブロ モ−２−メチル−２−ブテンもしくはアリルブロマイドなどのアルケニルハライ ド、プロパルギルブロマイドなどのアルキニルハライド、またはヨウ化ベンジル などのアリール（Ｃ_1-6）アルキルもしくはヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキルハ ライドで処理する。別の例では、式IIIの化合物を、１，２−ジメトキシエタン などの好適な溶媒中で、代表的には炭酸ナトリウムおよびヨウ化ナトリウムの存 在下に、２−（４−シアノフェニル）エチルメタンスルホネート化合物などのア リール（Ｃ_1-6）アルキルもしくはヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキルメシレート で処理する。 別法として、還元的アルキル化によってＲ¹部分を容易に付加させることがで き、その方法は、１段階あるいは２段階法として行うことができる。１段階法は 好適には、上記で定義の式IIIの所要化合物を、シアノホウ水素化ナトリウムな どの還元剤 の存在下に、ベンズアルデヒド、フルフラルアルデヒドまたはチオフェンカルボ キサルデヒドなどの適切なアルデヒドで処理する工程を有するものである。Ｒ¹ が式−ＣＨ₂Ｒ¹¹の基に相当する式Ｉの化合物の製造のための代表的な２段階法 においては、好適には１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ ジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下に、式 Ｒ¹¹−ＣＯ₂Ｈのカルボン酸誘導体を式IIIの所要化合物と縮合させることで、Ｒ¹ が式−ＣＯＲ¹¹を表す式Ｉに相当する化合物を得て、次にその化合物のカルボ ニル基を、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムで処理することによって還元 し、そうして式Ｉの所望の化合物を得ることができる。 ＴがＣＨを表し、ＵがＣ−Ｒ²を表し、ＶがＮ−Ｒ³を表す上記の式IIIの化合 物で、ＴがＣＨを表し、−Ｆ−Ｇ−が−ＣＨ₂−Ｎ−を表し、Ｒ¹が水素である上 記で定義の式ＩＤのインドール誘導体に相当するものは、下記式ＩＶの化合物 （式中、ＺおよびＥは上記で定義した通りである）と下記式Ｖの化合物または それのカルボニル保護体 （式中、Ｒ²およびＱは上記で定義した通りであり、Ｒ^pはアミノ保護基を表す ）とを反応させ、次に必要に応じて、標準法によってＮ−アルキル化を行ってＲ³ 部分を導入し、次にアミノ保護基Ｒ^pを外すという工程を有する方法によって製 造することができる。 化合物ＩＶと化合物Ｖの間の反応は公知のフィッシャーのインドール合成の例 であり、例えば４％硫酸での還流などの温和な酸性条件下に、それらの試薬を一 緒に加熱することによって好適に行われる。 式Ｖの化合物の好適なカルボニル保護体には、ジメチルアセタールまたはケタ ール誘導体などがある。 式Ｖの化合物における保護基Ｒ^pは好適には、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯ Ｃ）などのカルバモイル部分であり、それは 必要に応じて温和な酸性条件下で処理することによって容易に外すことができる 。実際、フィッシャーのインドール合成反応の酸性条件はＢＯＣ基を外すのに十 分であるのが一般的である。 化合物IVとＶとの間のフィッシャー反応は、１段階で行うことができるか、あ るいは最初に比較的低温で非環化段階を行って下記式VIの中間体を得て （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｒ²およびＲ^pは上記で定義した通りである）、次にポリ リン酸エステルなどの好適な試薬を用いて環化を行って進行させることもできる 。 式Ｖの中間体またはそのカルボニル保護体は、下記式VIIの化合物またはその カルボニル保護体と、下記式VIIIの化合物とを反応させて製造することができる 。 式中、Ｑ、Ｒ²およびＲ^pは上記で定義した通りであり、Ｌ¹は好適な脱離基を表 す。 脱離基Ｌ¹は好適には、塩素または臭素などのハロゲン原子である。 Ｌ¹がハロゲン原子を表す場合、化合物VIIとVIIIとの間の反応は、それら反応 物を好適な溶媒中で塩基性条件下に（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中 炭酸カリウムあるいはテトラヒドロフランまたはアセトニトリル中トリエチルア ミン）、攪拌することで容易に行われる。 ＴがＣＨを表し、ＵがＣ−Ｒ²を表し、ＶがＮ−Ｒ³を表す本発明による化合物 、すなわち上記で定義した式ＩＤのインドール誘導体は別法にて、化合物IVと化 合物Ｖとの反応について上述したものと類似の条件下に、上記で定義の式IVの化 合物を下記式IXの化合物 （式中、Ｑ、Ｆ、Ｇ、Ｒ¹およびＲ²は上記で定義した通りである）またはそのカ ルボニル保護誘導体と反応させ、次に必要に応じて標準的な方法によるＮ−アル キル化を行ってＲ³部分を導入する工程を有する方法によって製造することがで きる。 式Ｖの化合物に関して、式IXの化合物の好適なカルボニル保護体には、ジメチ ルアセタールまたはケタール誘導体などがある。アルキレン鎖Ｑが水酸基によっ て置換されている場合、その基は化合物ＶおよびIXのカルボニル部分と縮合して 、そのカルボニル部分を環状ヘミアセタールの形で保護することができる。 式IVとＶの化合物の間の場合と同様、化合物IVとIXの間のフィッシャー反応は 、１段階で行うことができるか、あるいは最初に比較的低温で非環化段階を行っ て下記式Ｘの中間体を得て （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｆ、Ｇ、Ｒ¹およびＲ²は上記で定義した通りである）、次 にポリリン酸エステルなどの好適な試薬を用いて環化を行って進行させることも できる。 式IXの中間体またはそのカルボニル保護体は、上記で定義の式VIIの化合物ま たはそのカルボニル保護体と、下記式XIの化合物とを、化合物VIIとVIIIとの反 応について前述したものと類似の条件下に反応させて製造することができる。 式中、Ｆ、ＧおよびＲ¹は上記で定義した通りである。 別法においては、上記で定義した式VIIIの化合物と下記式VIIの化合物とを反 応させ （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶは上記で定義した通りであり、Ｌ²は好 適な脱離基を表す）、次にアミノ保護基Ｒ^pを外す工程を有する方法によって、 上記式IIIの化合物を製造することができる。 同様に、上記で定義の式Ｉの化合物は、上記で定義の式XIの化合物と上記で定 義の式VIIの化合物とを反応させる工程を有する方法によって製造することがで きる。 脱離基Ｌ²は好適には、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニ ルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ（メシロキシ）またはｐ−トルエン スルホニルオキシ（トシルオキシ）である。 Ｌ²がアルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を表す 場合、化合物VIIと化合物VIIIまたはXIとの間の反応は、代表的には炭酸ナトリ ウムもしくは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、適宜に触媒量のヨウ化ナトリ ウムを加えて、 １，２−ジメトキシエタンまたはイソプロピルアルコールなどの好適な溶媒中で 容易に行われる。 代表的な実施態様において、ＴおよびＵがいずれもＣＨを表し、ＶがＮＨを表 し、Ｑがプロピレン鎖を表し、Ｌ²がメシルオキシもしくはトシルオキシ基を表 す式VIIの化合物は、化合物IVとＶとの反応について上述した各種フィッシャー 反応条件下に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを上記で定義の式IVの化合物も しくはそれの塩と反応させ、次に、そうして得られた３−ヒドロキシプロピルイ ンドール誘導体を、標準的条件下に代表的にはメシルクロライドまたはトシルク ロライドで処理することでメシル化またはトシル化することで製造することがで きる。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとのフィッシャー反応は好適には、ジオ キサンなどの不活性溶媒中、好ましくは塩酸または塩化亜鉛などのルイス酸のよ うな無機酸の存在下に、溶媒の還流温度で、ヒドラジン誘導体IVまたはその酸付 加塩（代表的には塩酸塩）を加熱することで行われる。 さらに別の方法では、ＴがＣＨを表し、Ｕが窒素を表し、ＶがＮ−Ｒ³を表す 上記の式IIIの化合物で、−Ｆ−Ｇ−が−ＣＨ₂−Ｎ−を表し、Ｒ¹が水素である 上記で定義の式ＩＢの インダゾール誘導体に相当するものは、下記式VIIの化合物 （式中、Ｚ、Ｅ、ＱおよびＲ^pは上記で定義した通りであり、Ｄ¹は容易に交換で きる基である）を環化させ、次に必要に応じて標準的方法によるＮ−アルキル化 でＲ³部分を導入し、次にアミノ保護基Ｒ^pを外す工程を有する方法によって製造 することができる。 同様に、ＴがＣＨを表し、Ｕが窒素を表し、ＶがＮ−Ｒ³を表す上記の式Ｉの 化合物、すなわち上記で定義の式ＩＢのインダゾール誘導体は、下記式ＸIVの化 合物 （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｆ、Ｇ、Ｒ¹およびＤ¹は上記で定義した通りである）の環 化を含む方法によって製造することができる。 化合物XIIIおよびＸIVの環化は、好適な有機溶媒中高温で、例えばほぼ１４０ ℃の温度でｍ−キシレンおよび２，６−ルチジンの混合溶媒中で容易に行われる 。 式XIIIおよびＸIVの化合物における容易に交換できる基Ｄ¹は、好適にはＣ_1-4 アルカノイルオキシ基、好ましくはアセトキシ基を表す。Ｄ¹がアセトキシ基を 表す場合、式XIIIまたはＸIVの所望の化合物は、下記式ＸＶのカルボニル化合物 （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、ＦおよびＧは上記で定義した通りであり、Ｒ^xは上記で定 義のＲ¹基に相当するか、あるいはＲ^xは−Ｆ−Ｇ−が−ＣＨ₂−Ｎ−を表す場合 にＲ^pについて定義されたアミノ保護基を表す）またはそれの保護誘導体（好ま しくはＮ −ホルミル保護誘導体）を、好ましくはピリジン中、溶媒の還流温度で、ヒドロ キシルアミン塩酸塩で処理し、次に好ましくは触媒量の４−ジメチルアミノピリ ジンの存在下に、室温で塩化メチレン中にて、無水酢酸でアセチル化することで 容易に製造することができる。 式ＸＶの中間体のＮ−ホルミル保護誘導体は、下記式ＸVI （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｆ、ＧおよびＲ^xは上記で定義した通りである）の相当す るインドール誘導体をオゾン処理し、次に好ましくはジメチルスルフィドを用い て還元的処理を行うことで容易に製造することができる。 式ＸVIのインドール誘導体は、後述の実施例に記載のものと類似の方法または 当業界で公知の手順によって製造することができる。 さらに別の方法においては、ＴがＣＨを表し、ＵがＣ−Ｒ² を表し、Ｖが酸素または硫黄を表す上記の式IIIの化合物で、Ｖがそれぞれ酸素 または硫黄であり、−Ｆ−Ｇ−が−ＣＨ₂−Ｎ−を表し、Ｒ¹が水素である式ＩＡ のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体に相当するものは、下記式ＸVII の化合物 （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｒ²およびＲ^pは上記で定義した通りであり、Ｖ¹は酸素ま たは硫黄を表す）を環化し、次にアミノ保護基Ｒ^pを外すことによって製造する ことができる。 同様に、ＴがＣＨを表し、ＵがＣ−Ｒ²を表し、Ｖが酸素または硫黄を表す式 Ｉの化合物、すなわち上記式ＩＡのベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体 は、下記式ＸVIIIの化合物 （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｆ、Ｇ、Ｒ¹、Ｒ²およびＶ¹は上記で定義した通りである ）を環化する工程を有する方法によって製造することができる。 化合物ＸVIIおよびＸVIIIの環化は、好ましくは高温で、ポリリン酸またはポ リリン酸エステルを用いることで容易に行われる。 式ＸVIIおよびＸVIIIの化合物は、下記式ＸIXの化合物を下記式ＸＸの化合物 と反応させることで製造することができる。 式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｆ、Ｇ、Ｒ²、Ｖ¹およびＲ^xは上記で定義した通りであり、 Ｈａｌはハロゲン原子を表す。 その反応は、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下に容易に行われる。 式ＸIXの化合物のヒドロキシ誘導体およびメルカプト誘導体は、当業者には容 易に理解できる各種方法によって製造することができる。そのような方法の１例 が、ＥＰ−Ａ−０４９７５１２号に記載されている。 さらに別の方法においては、上記の式IIIの化合物は、下記式ＸXIの化合物 （式中、Ｚ、Ｅ、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＲ^pは上記で定義した通りであり、−Ｑ²−Ｃ Ｈ₂−は上記で定義の部分Ｑに相当する）を還元し、次にアミノ保護基Ｒ^pを外す 工程を有する方法によって製造することができる。 その反応は好適には、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランまたはそ れらの混合物などの適切な溶媒中、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤で 、式ＸXIの化合物を処理することで行われる。 同様に、下記式ＸXIIの化合物 （式中、Ｚ、Ｅ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｆ、Ｇ、Ｒ¹およびＱ²は上記で定義した通りであ る）を還元する工程を有する方法によって、本発明による化合物を製造すること ができる。 化合物ＸXIの場合同様、その還元は、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロ フランまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中、水素化リチウムアルミニウム などの還元剤で、式ＸXIIの化合物を処理することで容易に行われる。 上記の式ＸXIおよびＸXIIの化合物は好適には、下記式ＸXIIIの化合物と下記 式ＸＸIVの適切な化合物 （式中、Ｚ、Ｅ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｆ、Ｇ、Ｒ^xおよびＱ²は上記で定義した通りであ り、Ｊは反応性カルボキシレート部分を表す）とを反応させることで製造するこ とができる。 反応性カルボキシレート部分Ｊの好適なものとしては、例えば、Ｃ_1-4アルキ ルエステルなどのエステル；Ｃ_1-4アルカン酸との混合酸無水物などの酸無水物 ；酸塩化物などの酸ハロゲ ン化物；ならびにアシルイミダゾールなどがある。 例を挙げると、Ｊが酸塩化物部分である上記式ＸXIIIの中間体は、相当するカ ルボン酸誘導体をトルエン中で、塩化チオニルで処理することで製造することが できる。同様に、Ｊがアシルイミダゾール部分である式ＸXIIIの中間体は、相当 するカルボン酸誘導体を１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理することで 製造することができる。別法として、反応性カルボキシレート部分Ｊは、Ｊがカ ルボキシである相当する化合物を、適宜にトリエチルアミンの存在下に、１−（ ３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物で処理することで得ることができる。得られ る活性化カルボキシレート中間体は次に、好ましくはin situ で式ＸＸIVの所要 化合物と反応させることができる。 上記式IVのヒドラジン誘導体は、ＥＰ−Ａ−０４３８２３０号およびＥＰ−Ａ −０４９７５１２号に記載の方法に類似の方法によって製造することができる。 市販されていない場合、式VII、VIII、XI、ＸＸ、ＸXIIIおよびＸＸIVの原料 は、後述の実施例に記載のものと類似の方法ある いは当業界では公知の標準的方法によって製造することができる。 上記の方法のいずれかで最初に得られる式Ｉの化合物を、次に適宜に、当業界 で公知の方法によって、別の式Ｉの化合物に変換することができることは明らか である。例えば、最初に得られる−Ｆ−Ｇ−が−ＣＨ＝Ｃ−を表す式Ｉの化合物 は、従来の接触水素化法によって、−Ｆ−Ｇ−が−ＣＨ₂−ＣＨ−を表す相当す る化合物に容易に変換することができる。さらに、最初に得られるＲ¹がベンジ ルである式Ｉの化合物は、接触水素化によって相当する式IIIの化合物に変換し 、それを次に、上記のような標準的Ｎ−アルキル化法を行って別の式Ｉの化合物 に変換することができる。さらに、最初に得られるＲ¹部分がニトロまたはシア ノによって置換された式Ｉの化合物は、接触水素化によって、それぞれ相当する アミノ置換またはアミノメチル置換化合物に変換することができる。さらに、前 駆体であるアルコキシカルボニル誘導体の水素化リチウムアルミニウム還元によ って得ることができるＲ¹部分が水酸基によって置換された式Ｉの化合物を、標 準的条件下でメシル化し、次にそのメシル基を、封入管中、高温下に所望のアミ ンと処理することで、 アミノ部分に変えることができる。次に、それらの方法のいずれかで得られたア ミン誘導体を、例えば、塩化アセチルなどの適切なアシルハライドを用いてＮ− アシル化するか；あるいはカリウムイソシアネートを用いてアミノカルボニル化 して相当する尿素誘導体とするか；あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアジ ンを用いて１，２，４−トリアゾール−４−イル誘導体に変換するか；あるいは シアノホウ水素化ナトリウムの存在下に適切なアルデヒドまたはケトンと処理す ることで還元的にアルキル化することができる。所望に応じて、そのアミン誘導 体を、必要なクロルギ酸アルキルで処理することでカルバモイル化することもで きる。最初に得られるＲ¹部分がシアノによって置換された式Ｉの化合物は、ア ジ化ナトリウムで処理することで、相当するテトラゾール誘導体に変換し、それ を次に、標準的条件下にアルキルハライドで処理することでそのテトラゾール環 に対してアルキル化を行うことができる。さらに別の例を挙げると、最初に得ら れるＲ¹部分がアルコキシカルボニル部分によって置換された式Ｉの化合物は、 アルカリ金属水酸化物で処理することでケン化して、相当するカルボキシ置換化 合物とし、それを次に、好ましくは１−（３−ジメチルアミノ プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリ アゾールの存在下に、適切なアミンで処理することでアミド誘導体に変換するこ とができる。さらに、最初に得られるＲ³が水素である式Ｉの化合物を、例えば 、代表的には塩基性条件下（例えば、ジメチルホルムアミド中水素化ナトリウム またはアセトニトリル中トリエチルアミン）に、ヨウ化メチルなどのヨウ化アル キルで処理する等の、標準的アルキル化法によって、Ｒ³がＣ_1-6アルキルを表す 式Ｉの化合物に変換することができる。 本発明による化合物の上記の製造方法によって立体異性体の混合物が得られる 場合、それらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の方法によって分 離することができる。その新規化合物はラセミ体で得ることができるか、あるい はエナンチオ特異的合成もしくは分割によって個々のエナンチオマーを得ること ができる。例えば、その新規化合物は、分取ＨＰＬＣなどの標準的方法によって 、あるいは（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ −ｐ−トルオイル−１−酒石酸などの光学活性の酸との塩形成によってジアステ レオマー対を形成し、次に分別結晶および遊離塩基の再生を行 うことによって、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。その 新規化合物は、ジアステレオマーのエステルもしくはアミドを生成し、次にクロ マトグラフィー分離を行って、キラルな補助部分を外すことで分割することがで きる。 上記の合成手順のいずれかの時点で、対象とするいずれかの分子が持つ感受性 基または反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。そ のような保護は、マコーミーの編著（Protective Groups in Organic Chemistry ，ed．J．F.W.McOmie，Plenum Press，1973）およびグリーンらの著作（T.W.Gre ene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & S ons，1991）に記載のもののような従来の保護基によって行うことができる。そ の保護基は、当業界では公知の方法を用いて簡単な後段階で外すことができる。 後述の実施例は、本発明による化合物の製造を示すものである。 本発明による化合物は、５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに強力かつ選択的に結 合し、フォルスコリン(forskolin)刺激性アデニリルサイクラーゼ活性を阻害し 、ヒトクローン化受容体を発現するクローナル細胞系からの膜への［³⁵Ｓ］−Ｇ ＴＰγＳ の結合を刺激する。５−ＨＴ_{1D α}／５−ＨＴ_{1D β}放射性リガンド結合 ヒト５−ＨＴ_{1D α}および５−ＨＴ_{1D β}受容体を発現するチャイニーズハムスタ ー卵巣（ＣＨＯ）クローナル細胞系をＰＢＳ中に回収し、キネマチカ・ポリトロ ン(Kinematica polytron)を含む氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（室温でｐＨ７． ７）中で均質化し、４℃で１１分間４８０００ｇで遠心した。得られたペレット を５０ｍＭトリス−ＨＣｌに再度懸濁させ、３７℃で１０分間インキュベーショ ンした。最後に、その組織を４℃で１１分間４８０００ｇで再度遠心し、得られ たペレットを使用直前にアッセイ緩衝液（ｍＭ単位での組成：トリス−ＨＣｌ５ ０、パルジリン ０．０１、ＣａＣｌ₂４；アスコルビン酸塩０．１％；室温で ｐＨ７．７）に再懸濁させて、必要な容量とした（蛋白０．２ｍｇ／ｍＬ）。飽 和試験用には０．０２〜１５０ｎＭの［³Ｈ］−５−ＨＴまたは置換試験用には ２〜５ｎＭの［³Ｈ］−５−ＨＴの存在下に３７℃で３０分間のインキュベーシ ョンを行った。最終アッセイ容量は１ｍＬであった。５−ＨＴ（１０μＭ）を用 いて、非特異的結合を求めた。その反応は膜を加えることで開始し、ワットマン （Whatman）ＧＦ ／Ｂフィルター（０．３％ＰＥＩ／０．５％トリトンＸ中に予め浸漬したもの） による急速濾過とそれに続く５０ｍＭトリス−ＨＣｌによる洗浄（４ｍＬで２回 ）によって終了させた。次に、放射能を持つフィルターについて、ＬＫＢベータ またはウォラック（Wallac）ベータプレートカウンターでカウントした。反復曲 線適合化ルーチンを用いる非線型最小自乗回帰分析によって結合パラメータを求 め、それから、各被験化合物についてＩＣ₅₀値（結合を５０％だけ阻害するのに 必要な化合物のモル濃度）を計算することができた。後述の実施例の化合物につ いて得られた、５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプへの結合についてのＩＣ₅₀値はい ずれにおいても５０ｎＭ以下であった。さらに、後述の実施例の化合物はいずれ も、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの場合と比較して、５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプ に対して１０倍以上の選択的親和性を有することが認められた。５−ＨＴ_{1D α}／５−ＨＴ_{1D β}アデニリルサイクラーゼアッセイ ほぼJ．Pharmacol．Exp．Ther.，1986，238，248 に記載の方法に従って試験 を行った。ヒトクローン化５−ＨＴ_{1D α}および５−ＨＴ_{1D β}受容体を発現するＣ ＨＯクローナル細胞系をＰＢＳ中に回収し、電動のテフロン／ガラスホモジナイ ザーを用 いて、氷冷トリスＨＣｌ−ＥＧＴＡ緩衝液（ｍＭ単位での組成：トリスＨＣｌ １０、ＥＧＴＡ １、室温でｐＨ８．０）中で均質化し、氷浴で３０〜６０分間 インキュベーションした。次に、その組織を４℃で２０分間２００００ｇで遠心 し、上清を捨て、得られたペレットをアッセイ直前にトリスＨＣｌ−ＥＤＴＡ緩 衝液（ｍＭ単位での組成：トリス−ＨＣｌ ５０、ＥＤＴＡ ５、室温でｐＨ７ ．６）に再懸濁させた。α−［³³Ｐ］−ＡＴＰから［³³Ｐ］−サイクリックＡＭ Ｐへの変換を測定することによって、アデニリルサイクラーゼ活性を求めた。膜 懸濁液のうちの１０μＬアリコートを、被験化合物の存在下または非存在下で、 フォルスキンを加えた場合または加えない場合とで、最終容量５０μＬとして３ ０℃で１０〜１５分間インキュベーションした。インキュベーション緩衝液は、 ５０ｍＭトリスＨＣｌ（室温でｐＨ７．６）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３０μＭ ＧＴＰ、５０μＭサイクリックＡＭＰ、１ｍＭジチオトレイトール、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ３−イソブチル−１ −メチルキサンチン、３．５ｍＭクレアチニンリン酸塩、０．２ｍｇ／ｍＬクレ アチンホスホキナーゼ、０．５〜１μＣｉα−［³³Ｐ］−ＡＴ Ｐおよび１ｎＣｉ［³Ｈ］−サイクリックＡＭＰから成るものであった。インキ ュベーションは、膜を加えて開始し、３０℃で５分間インキュベーションを続け 、ＳＤＳ １００μＬ（ｍＭ単位での組成：ラウリル硫酸ナトリウム２％、ＡＴ Ｐ ４５、サイクリックＡＭＰ １．３、室温でｐＨ７．５）を加えることで終 了させた。２重カラムクロマトグラフィーシステム（Anal．Biochem.，1974，58 ，541）でＡＴＰおよびサイクリックＡＭＰを分離した。最小自乗曲線適合化プ ログラムＡＬＬＦＩＴ（Am．J．Physiol,，1978，235，E97）を用いて機能パラ メータを求め、それからＥ_max（最大効果）およびＥＣ₅₀（最大効果を５０％だ け阻害するのに必要な化合物のモル濃度）を各被験化合物について得た。このア ッセイで調べた化合物中、後述の実施例の化合物について得られた５−ＨＴ_{1D α} 受容体についてのＥＣ₅₀値はいずれにおいても５００ｎＭ以下であった。さらに 、調べた後述の実施例の化合物はいずれも、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの場合と比 較して、５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに対して１０倍以上の選択性を有するこ とが認められた。５−ＨＴ_{1D α}／５−ＨＴ_{1D β}ＧＴＰγＳ結合 ほぼBr．J．Pharmacol.，1993，109，1120に記載の方法に従 って試験を行った。ヒトクローン化５−ＨＴ_{1D α}および５−ＨＴ_{1D β}容体を発現 するＣＨＯクローナル細胞系をＰＢＳ中に回収し、キネマチカ・ポリトロンを用 いて、１０ｍＭでＥＤＴＡを含む氷冷２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（室温でｐＨ７．４ ）中で均質化した。その膜を４℃で１５分間４００００ｇで遠心した。次にペレ ットを、０．１ｍＭでＥＤＴＡを含む氷冷２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（室温でｐＨ７ ．４）中に再懸濁し、４℃で１５〜２５分間４００００ｇで再度遠心した。５− ＨＴ_{1D α}受容体トランスフェクション細胞の場合には蛋白４０μｇ／ｍＬ、５− ＨＴ_{1D β}受容体トランスフェクション細胞の場合には蛋白４０〜５０μｇ／ｍＬ の濃度で、膜をアッセイ緩衝液（ｍＭ単位での組成：ＨＥＰＥＳ ２０、ＮａＣ ｌ １００、ＭｇＣｌ₂ １０、パルジリン ０．０１；アスコルビン酸塩０．１ ％；室温でｐＨ７．４）に再懸濁させた。次に膜懸濁液を、容量１ｍＬでＧＤＰ （５−ＨＴ_{1D α}受容体トランスフェクション細胞の場合には１００μＭ、５−Ｈ Ｔ_{1D β}受容体トランスフェクション細胞の場合には３０μＭ）および被験化合物 と３０℃で２０分間インキュベーションし、次に氷浴に移してさらに１５分間イ ンキュベーションした。次に、［³⁵Ｓ］−ＧＴ ＰγＳを加えて最終濃度１００ｐＭとし、そのサンプルを３０℃で３０分間イン キュベーションした。膜を加えて反応を開始し、ワットマンＧＦ／Ｂフィルター による急速濾過によって反応終了させ、水５ｍＬで洗浄した。次に、放射能を持 つフィルターについて、ＬＫＢベータカウンターでカウントした。反復曲線適合 化ルーチンを用いる非線型最小自乗回帰分析によって機能パラメータを求め、そ れからＥ_max（最大効果）およびＥＣ₅₀（最大効果を５０％だけ阻害するのに必 要な化合物のモル濃度）を各被験化合物について得た。このアッセイで調べた化 合物中、後述の実施例の化合物について得られた５−ＨＴ_{1D α}容体についてのＥ Ｃ₅₀値はいずれにおいても５００ｎＭ以下であった。さらに、調べた後述の実施 例の化合物はいずれも、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの場合と比較して、５−ＨＴ_{1D α} 受容体サブタイプに対して１０倍以上の選択性を有することが認められた。実施例１ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−（４−（アセトアミド）ベンジル）ピペラジン・ コハク酸水素塩・１水和物 １．中間体１：４’−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニルヒド ラジン ａ）４’−アミノアセトアニリド ４−ニトロアセトアニリド（５．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｅｔ ＯＡｃ（１６０ｍＬ、１：１）、Ｈ₂Ｏ（１５ｍＬ）および５Ｎ ＨＣｌ（５． ６ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５０ｇ）で、圧力５ ０ｐｓｉにて０．２５時間水素化した。セライト濾過によって触媒を除去し、溶 媒を減圧下に除去した。生成物をＨ₂Ｏに溶かし、２Ｎ ＮａＯＨで塩基性とし 、ＥｔＯＡｃで抽出して、遊離塩基を得た。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、溶媒留去して、標題のアニリンを得た（３．７５ｇ、９０％）。δ（２５ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃／ｄ₄−ＭｅＯＨ）２．１０（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）；６．６８ （２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈ ｚ、Ａｒ−Ｈ）。 ｂ）４’−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）アセトアニリド 上記のアニリン（３．５２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム アミドアジン（３．３３ｇ、２３．４ｍｍｏ ｌ；J．Chem．Soc.(C)，1967，1664）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物 （０．２２３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を脱水トルエン（１００ｍＬ）に加えた混 合物を１７時間加熱還流した。ベージュ色の沈殿物を濾過し、トルエンおよびＣ Ｈ₂Ｃｌ₂で洗浄し、減圧乾燥して、所望のトリアゾールを得た（４．２９ｇ、９ １％）。δ（２５０ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ／ｄ₆−ＤＭＳＯ）２．１４（３Ｈ、 ｓ、ＣＨ₃）；７．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．７８（ ２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；８．９６（２Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）。 ｃ）４’−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニルアニリン 上記アセトアニリド（４．９１ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の５Ｎ ＨＣｌ（１０ ０ｍＬ）溶液を１２５℃で１．５時間加熱した。その混合物を０℃まで冷却し、 濃ＮａＯＨ水溶液によって塩基性とし、ＣＨ₂Ｃｌ₂によって抽出した（５回）。 合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒留去し、残留物について溶離液を ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（８０：８：１）とするシリカゲルでのクロマト グラフィーを行って、標題のア ニリンを得た（２．９４ｇ、７６％）。δ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）３．８ ０（２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）；６．７１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）； ７．０８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；８．３６（２Ｈ、ｓ、Ａｒ −Ｈ）。 ｄ）４’−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニルヒドラジン 上記アニリン（１．６０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ／Ｈ₂Ｏ（それぞ れ２３ｍＬおよび３ｍＬ）溶液に、−２１℃で、温度を−１０℃に維持するよう な速度でＮａＮＯ₂（０．６９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（８ｍＬ）溶液を 加えた。その混合物を０．３時間攪拌してから、減圧下にグラスフィルターで急 速に濾過した。その濾液を、ＳｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（９．０２ｇ、４０．０ｍｍｏ ｌ）の濃ＨＣｌ（１７ｍＬ）溶液を冷却したもの（−２０℃）に加えた。その混 合物を−２０℃で０．２５時間、次に室温で１．２５時間攪拌した。得られた固 体を濾過し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、減圧下に乾燥した。その粗生成物をＨ₂Ｏに溶か し、濃ＮａＯＨ水で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５回）。合わせた抽出 液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒留去して、標題生成物を得た（０．９５ｇ、５ ４ ％）。δ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃／ｄ₄−ＭｅＯＨ）３．９８（３Ｈ、ｂｒｓ 、ＮＨおよびＮＨ₂）；６．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）； ７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；８．４８（２Ｈ、ｓ、Ａ ｒ−Ｈ）。 ２．中間体２：１＝（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）− １Ｈ−インドール−３−イル］プロピル）−４−（Ｈ）−ピペラジン・３．５シ ュウ酸水素塩 １．５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イルペ ンタナールジメチルアセタール ａ）５−ブロモペンタナールジメチルアセタール −７８℃の５−ブロモバレリルクロライド（５０ｇ、０．２５１ｍｏｌ）の脱 水ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、温度を−７０℃以下に維持しながら、水素化リ チウムトリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液 、３００ｍＬ；０．３０ｍｏｌ）を加えた。その溶液を−７８℃で５時間攪拌し てから、２Ｍ塩酸（３５０ｍＬ）を滴下することによって反応停止した。その混 合物を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。ジエチルエーテル（５００ｍＬ ）を加え、水相を 分離し、さらにエーテルで抽出した（２回）。合わせた抽出液を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃ 溶液（１回）、水（１回）、ブライン（２回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄） 、溶媒留去して、５−ブロモバレルアルデヒド（３７．５ｇ、９１％）を得た。 ５−ブロモバレルアルデヒド（３７．５ｇ、０．２２７ｍｏｌ）のメタノール（ ２５０ｍＬ）および濃硫酸（０．５ｍＬ）溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を 減圧下に除去し、その残留物にＫ₂ＣＯ₃溶液（５０ｍＬ）およびジエチルエーテ ル（５００ｍＬ）を加えた。水層を分離し、エーテルで再度抽出した（２回）。 合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒留去 した。粗生成物について溶離液をジエチルエーテル／ヘキサン（１：９）とする シルカゲルでのクロマトグラフィーを行うことによって、標題のアセタールを得 た（２７．５ｇ、５７％）。δ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．４３〜１．６ ７（４Ｈ、ｍ、２個のＣＨ₂）；１．８３〜１．９４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）；３． ３８（６Ｈ、ｓ、ＣＨ（ＯＭｅ）₂）；３．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ₂ Ｂｒ）；４．３７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ（ＯＭｅ）₂）。 ｂ）５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イルペ ンタナールジメチルアセタール ５−ブロモバレルアルデヒドジメチルアセタール（２７．５ｇ、０．１３ｍｏ ｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（２０．７ｇ、０．１９５ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１９ ．５ｇ、０．１３ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシ レート（２５．５ｇ、０．１３７ｍｏｌ）をジメトキシエタン（２５０ｍＬ）に 入れた混合物を、１００℃で３時間加熱した。その容器周囲をアルミホイルで覆 って遮光した。その混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下に溶媒留 去し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、その混合物を再度濾過して、無機塩 を除去した。溶媒を減圧下に除去し、残留物について溶離液をＥｔＯＡｃとする シルカゲルでのクロマトグラフィーを行うことによって、標題生成物を得た（２ ５．７ｇ、６３％）。δ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．２９〜１．７１（６ Ｈ、ｍ、３個のＣＨ₂）；１．４６（９Ｈ、ｓ、ＯＣ（ＯＭｅ）₃）；２．３１〜 ２．３９（６Ｈ、ｍ、３個のＣＨ₂）；３．３２（６Ｈ、ｓ、ＣＨ（ＯＭｅ）₂） ；３．４１〜３．４５（４Ｈ、ｍ、２個のＣＨ₂）；４．３６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝ ６Ｈｚ、ＣＨ （ＯＭｅ）₂）。 ２．１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−イン ドール−３−イル］プロピル）−４−（Ｈ）−ピペラジン・３．５シュウ酸水素 塩 中間体１（５．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）および５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル オキシカルボニル）ピペラジン−１−イルペンタナールジメチルアセタール（９ ．０３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を４％硫酸（１５０ｍＬ）と混合したものを４８ 時間加熱還流した。その溶液を氷浴で冷却し、固体Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性とし、ブタ ン−１−オールで抽出した（３回）。溶媒を減圧下に除去し、ヘキサンによる共 沸を行った（２回）。粗生成物について、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ （３０：８：１）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題の インドールを得た（３．９ｇ、４４％）。遊離塩基２００ｍｇを用いて、３．５ 酸性シュウ酸塩(hydrogen oxalate salt)を得た。融点９０〜９２℃。 元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₆・３．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ４５．９７％；Ｈ４．７６％；Ｎ１３．７７％ 理論値：Ｃ４６．０８％；Ｈ４．７６％；Ｎ１３．４３％ δ（３６０ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）２．１２〜２．２４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）；２．９ ３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＣＨ₂）；３．４６〜３．７６（８Ｈ、ｍ、４個の ＣＨ₂）；７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚおよび８．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ ）；７．３９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、 Ａｒ−Ｈ）；７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；９．１３（２ Ｈ、ｓ、トリアゾール−Ｈ）。 ３．１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−イン ドール−３−イル］プロピル）−４−（４−アセトアミド）ベンジル）ピペラジ ン・コハク酸水素塩・１水和物 中間体２（０．２５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．１２ｇ、２．０ｍ ｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（０．０９７ｇ、１．６ｍｍｏｌ） の脱水メタノール（２０mL）溶液に、０℃で４−アセトアミドベンズアルデヒド （０．１６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を加えた。その 混合物を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液（３ｍＬ） を加え、減圧下に溶媒を除去した。残留物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（ １０ｍＬ）を加え、水層を分離し、さらにＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わ せ た抽出液をブラインで洗浄し（２回）、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒留去した。 粗生成物について、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（７０：８：１）と するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題生成物を得た（０．１８ ｇ、５０％）。コハク酸水素塩・１水和物を製造した。融点９２〜９４℃。 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₇Ｏ・（Ｃ₄Ｈ₆Ｏ₄）・Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ６０．７７％；Ｈ６．６５％；Ｎ１６．３０％ 理論値：Ｃ６０．６９％；Ｈ６．６２％；Ｎ１６．５１％ δ（２５０ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）２．１０〜２．２６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）；２．２ ８（３Ｈ、ｓ、ＮＨＣＯＭｅ）；２．６０（４Ｈ、ｓ、コハク酸塩）；２．８２ 〜３．３２（１２Ｈ、ｍ、６個のＣＨ₂）；３．８６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂ Ａｒ）； ７．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚおよび８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．４ ４（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；７．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ） ；７．５４（２Ｈ、ｄ）Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ） ；８．８９（２Ｈ、ｓ、トリアゾール−Ｈ）。実施例２ １−（４−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］ブチル）−４−（４−（アセトアミド）ベンジル）ピペラジン・２ ．１シュウ酸水素塩・１．５水和物 １．中間体３：１−（４−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）− １Ｈ−インドール−３−イル］ブチル）−４−（Ｈ）−ピペラジン ａ）６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルヘキサ ナールジメチルアセタール 中間体２の段階１に記載の手順を行って、６−ブロモヘキサノイルクロライド から標題化合物を製造した。δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．３０〜１．６ ３（８Ｈ、ｍ、４個のＣＨ₂）；１．４６（９Ｈ、ｓ、ＯＣ（ＯＭｅ）₃）；２． ３１〜２．４０（６Ｈ、ｍ、３個のＣＨ₂）；３．３１（６Ｈ、ｓ、ＣＨ（ＯＭ ｅ）₂）；３．４０〜３．４６（４Ｈ、ｍ、２個のＣＨ₂）；４．３５（１Ｈ、ｔ 、Ｊ＝５．７Ｈｚ、ＣＨ（ＯＭｅ）₂）。 ｂ）１−（４−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−イン ドール−３−イル］ブチル）−４−（Ｈ）−ピペラジン 中間体１（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）および中間体３（１．９ｇ、５．７ ６ｍｍｏｌ）の４％Ｈ₂ＳＯ₄（１００ｍＬ）溶液を２０時間加熱還流した。その 混合物を室温まで冷却し、Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性とし、ｎ−ブタノールで抽出した（ ４回）。減圧下に溶媒を除去し、ヘキサンで共沸を行った（２回）後に残った粗 生成物について、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（３０：８：１）とす るシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題生成物を得た（０．７ｇ、 ３８％）。 δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．４４〜１．５２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；１．６２〜１．７０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）；２．２３〜２．２７（６Ｈ、ｍ、 ３個のＣＨ₂）；２．６２〜２．６５（４Ｈ、ｍ、２個のＣＨ₂）；２．７１（２ Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₂）；７．２６（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；７．２ ９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚおよび８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．４７（１ Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、 Ａｒ−Ｈ）； ９．０１（２Ｈ、ｓ、トリアゾール−Ｈ）；１１．０５（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。 ２．１−（４−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−イン ドール−３−イル］ブチル）−４−（４−（アセトアミド）ベンジル）ピペラジ ン・２．１シュウ酸水素塩・１．５水和物 実施例１に記載の一般的な還元的アミノ化法を行って、１−（４−［５−（１ ，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブチル） −４−（Ｈ）−ピペラジンから製造した。生成物は収率５９％で得られ、２．１ シュウ酸水素塩・１．５水和物を製造した。融点２０２〜２０４℃。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₇Ｏ・２．１（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・１．５Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ５４．７０％；Ｈ５．８３％；Ｎ１４．０８％ 理論値：Ｃ５４．４９％；Ｈ５．８９％；Ｎ１４．２６％ δ（３６０ＭＨｚ、ＮＤ₂Ｏ）１．７７（４Ｈ、ｂｒｓ、２個のＣＨ₂）；２． １７（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）；２．８３（２Ｈ、ｂｒｓ、ＣＨ₂）；３．２４（２Ｈ 、ｂｒｓ、ＣＨ₂）；３．５１（８Ｈ、ｂｒｓ、４個のＣＨ₂）；４．３５（２Ｈ 、 ｓ、ＣＨ₂ Ａｒ）；７．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０および８．６Ｈｚ、Ａｒ −Ｈ）；７．３３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；７．４６（２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、 Ａｒ−Ｈ）；７．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．６１（１ Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、 Ａｒ−Ｈ）；８．８９（２Ｈ、ｓ、トリアゾール−Ｈ）。実施例３ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−（２−（メトキシ）ベンジル）ピペラジン・３シ ュウ酸水素塩 実施例１に記載の一般的手順を行って、中間体２と２−メトキシベンズアルデ ヒドから標題の化合物を製造した。３シュウ酸水素塩を製造した。融点２０６〜 ２０８℃。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ・３（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ５３．２０％；Ｈ５．５７％；Ｎ１１．８８％ 理論値：Ｃ５３．１４％；Ｈ５．１８％；Ｎ１１．９９％ ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋１）⁺； δ（３６０ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）２．１０〜２．２２（２Ｈ、ｍ、 ＣＨ₂）；２．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．、９Ｈｚ、ＣＨ₂）；３．２７〜３．３ １（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）；３．６３（８Ｈ、ｂｒｓ、４個のＣＨ₂）；３．８８（ ３Ｈ、ｓ、ＯＭｅ）；４．４７（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂ Ａｒ）；７．０５〜７．０９ （１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．１４（１Ｈ、ｄｄ）Ｊ＝１．８および８．６Ｈｚ 、Ａｒ−Ｈ）；７．３４〜７．４１（３Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．５２〜７．５ ７（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ） ；７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；９．１７（２Ｈ、ｓ、ト リアゾール−Ｈ）。実施例４ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−（ベンジル）ピペラジン・２．２５マレイン酸水 素塩 一般的手順を行って、中間体２とベンズアルデヒドから製造した。２．２５マ レイン酸水素塩を製造した。融点１６７〜１６９℃。 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₆・２．２５（Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄） 実測値：Ｃ５８．３６％；Ｈ５．５５％；Ｎ１２．５３％ 理論値：Ｃ５８．３１％；Ｈ５．７８％；Ｎ１２．３６％ ｍ／ｅ４０１（Ｍ＋１）⁺； δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９３〜２．０６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、ＣＨ₂）；２．７８〜３．６０（１０ Ｈ、ｍ、５個のＣＨ₂）；３．６５（２Ｈ、ｂｒｓ、ＣＨ₂ Ｐｈ）；６．１４（５ Ｈ、ｓ、マレイン酸のＨ）；７．２６〜７．３８（７Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７． ５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２． ０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；９．０１（２Ｈ、ｓ、トリアゾール−Ｈ）；１１．１６（ １Ｈ、ｓ、ＮＨ）。 一般的な還元的アミノ化法を行って、中間体２と適切なピリジンカルボキサル デヒドから下記の実施例５、６および７の化合物を得た。実施例５ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン・６． ２５シュウ酸水素塩・０．８水和物 融点：１８２〜１８４℃ 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₇・６．２５（ＣＨＯ₄）・０．８Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ４３．６９％；Ｈ４．２９％；Ｎ９．８６％ 理論値：Ｃ４３．５７％；Ｈ４．２３％；Ｎ１０．０２％ δ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃；遊離塩基）１．８７〜１．９９（２Ｈ、ｍ、 ＣＨ₂）；２．４４〜２．６６（１０Ｈ、ｍ、５個のＣＨ₂）；２．７９（２Ｈ、 ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₂）；３．５２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂ Ａｒ）；７．１４（ １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１および８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．１７（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝２．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．２３〜７．２８（１Ｈ、ｍ、ピリジル−Ｈ） ；７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝２．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８および７．８Ｈｚ 、ピリジル−Ｈ）；８．４６（２Ｈ、ｓ、トリアゾール−Ｈ）；８．４８〜８． ５４（２Ｈ、ｍ、ピリジル−Ｈ）；８．８５（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例６ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン・５． ０シュウ酸水素塩・１水和物 融点：１２４〜１２７℃ 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₇・５．０（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・１．０Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ４５．４１％；Ｈ４．２９％；Ｎ１１．３３％ 理論値：Ｃ４５．５７％；Ｈ４．５２％；Ｎ１１．２７％ δ（３６０ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）２．１０〜２．２４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）；２．６ ６〜３．６４（１２Ｈ、ｍ、６個のＣＨ₂）；４．１２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂ Ａｒ） ；７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．４０（１Ｈ、ｓ、Ａ ｒ−Ｈ）；７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．８７（１Ｈ 、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；７．９４〜８．００（２Ｈ、ｍ、ピリジル−Ｈ）；８．５１ 〜８．５４（１Ｈ、ｍ、ピリジル−Ｈ）；８．７０（１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、ピ リジル−Ｈ）；９．４８（２Ｈ、ｓ、トリアゾール−Ｈ）。実施例７ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン・３． ２シュウ酸水素塩・０．５水和物 融点：８８〜９０℃ 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₇・３．２（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．５Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ５０．５４％；Ｈ４．８６％；Ｎ１４．３３％ 理論値：Ｃ５０．７０％；Ｈ４．９８％；Ｎ１４．１３％ ｍ／ｅ４０２（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９６〜２．１０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；２．４４〜３．４４（１２Ｈ、ｍ、６個のＣＨ₂）；３．６１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂ Ａｒ）；７．３０〜７．３６（４Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．５０（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．８０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；８．５０〜 ８．５４（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；９．０２（２Ｈ、ｓ、トリアゾール−Ｈ）； １１．１９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例８ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−（４−（アミノ）ベンジル）ピペラジン・４．１ シュウ酸水素塩 標準的な還元的アミノ化条件下に中間体２と４−ニトロベンズアルデヒドとの 反応によって、１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１ Ｈ−インドール−３−イル］プロピル）−４−（４−（ニトロ）ベンジル）ピペ ラジンを収率４６％で得た。ＰｔＯ₂（６０ｍｇ）をエタノール（４０ｍＬ）中 に懸濁させ、水素雰囲気下に０．７５時間攪拌した。前記のニトロベンジルピペ ラジン（０．３３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間攪拌した 。触媒をセライト濾過で除去し、溶媒を減圧下に除去し、残留物について、溶離 液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（７０：８：１）とするシリカゲルでのクロ マトグラフィーを行って、標題のアミノベンジルピペラジンを得た（０．２６ｇ 、８５％）。４．１シュウ酸水素塩を製造した。 融点：１５０〜１５３℃ 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₇・４．１（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ４９．０４％；Ｈ４．８０％；Ｎ１２．７６％ 理論値：Ｃ４９．２８％；Ｈ４．７７％；Ｎ１２．４９％ ｍ／ｅ４１６（Ｍ＋１）⁺ δ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ；遊離塩基）１．７２〜１．８６（２Ｈ、 ｍ、ＣＨ₂）；２．１６〜２．４４（１０Ｈ、ｍ、５個のＣＨ₂）；２．７０（２ Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₂）；３．２３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）；４．９３（ ２Ｈ、ｓ、ＮＨ₂）；６．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；６． ８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．２７（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ ）；７．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１および８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．４ ７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１ Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；９．０２（２Ｈ、ｓ、トリアゾール−Ｈ）；１１．０７（１ Ｈ、ｓ、ＮＨ）。 一般的な還元的アミノ化条件を用いて、１−（４−［５−（１，２，４−トリ アゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブチル）−４−（Ｈ）− ピペラジンと適切な芳香族アルデヒドから実施例９、１０および１１の化合物を 製造した。 実施例９１−（４−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］ブチル）−４−（ベンジル）ピペラジン・２．５シュウ酸水素塩 融点：２１６〜２１７℃ 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆・２．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ５６．５４％；Ｈ５．６１％；Ｎ１３．２３％ 理論値：Ｃ５６．３３％；Ｈ５．５２％；Ｎ１３．１５％ ｍ／ｅ４１５（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．６７（４Ｈ、ｂｒｓ、２個のＣＨ₂） ；２．４６〜３．２６（１２Ｈ、ｍ、６個のＣＨ₂）；３．６１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂ Ａｒ）；７．２６〜７．３８（７Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．４８（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ａｒ− Ｈ）；９．０１（２Ｈ、ｓ、トリアゾール−Ｈ）；１１．１３（１Ｈ、ｓ、ＮＨ ）。実施例１０ １−（４−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］ブチル）−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン・１．５ シュウ酸塩・１水和物 融点：１１５〜１１８℃ 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₇・１．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ５６．９４％；Ｈ６．１３％；Ｎ１７．５０％ 理論値：Ｃ５７．０３％；Ｈ６．０３％；Ｎ１７．２４％ ｍ／ｅ４１６（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．６７（４Ｈ、ｂｒｓ、２個のＣＨ₂） ；２．４６〜３．２６（１２Ｈ、ｍ、６個のＣＨ₂）；３．７１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂ Ａｒ）；７．２８〜７．３２（３Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．４３（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ピリジル−Ｈ）；７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａ ｒ−Ｈ）；７．７７〜７．８２（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；８．４９（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝４．０Ｈｚ、ピリジル−Ｈ）；９．０１（２Ｈ、ｓ、トリアゾール−Ｈ）； １１．１４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例１１ １−（４−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］ブチル）−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン・１．５ シュウ酸塩 融点：１１０〜１１２℃ 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₇・１．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ５８．８０％；Ｈ６．１７％；Ｎ１８．０９％ 理論値：Ｃ５８．９０％；Ｈ５．８６％；Ｎ１７．８１％ ｍ／ｅ４１６（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．６７（４Ｈ、ｂｒｓ、２個のＣＨ₂） ；２．４４〜３．２０（１２Ｈ、ｍ、６個のＣＨ₂）；３．５９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂ Ａｒ）；７．２９（１Ｈ、ｓ，Ａｒ−Ｈ）；７．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２ ．１および８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．０および ８．１Ｈｚ、ピリジル−Ｈ）；７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ ）；７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ピリジル−Ｈ）；７．７８（１Ｈ、 ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；８．４６〜８．５２（２Ｈ、ｍ、ピリジル− Ｈ）；９．０１（２Ｈ、ｓ、トリアゾール−Ｈ）；１１． １２（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例１２ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−（４−（アミノ）フェネチル）ピペラジン・３シ ュウ酸水素塩・１．２水和物 １．１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−イン ドール−３−イル］プロピル）−４−（４−（ニトロ）フェネチル）ピペラジン 中間体２（０．３０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（０．２７ｇ、１．９ ４ｍｍｏｌ）およびｐ−ニトロフェネチルブロマイド（０．２２３ｇ、０．９７ ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れた混合物を室温で１８時間攪拌した 。その混合物を水（１００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合 わせた抽出液をＨ₂Ｏ（２回）およびブライン（２回）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、溶媒留去した。粗生成物について、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ ＮＨ₃（９０：８：１）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標 題のピペラジンを得た（０．２３ｇ、５２％）。δ （２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．９０〜２．０８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）；２．４ ０〜２．７２（１２Ｈ、ｍ、６個のＣＨ₂）；２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、ＣＨ₂）；２．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ₂）；７．１６（１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１および８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．１９（１Ｈ、ｓ、Ａ ｒ−Ｈ）；７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．４８（１Ｈ 、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ａ ｒ−Ｈ）；８．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；８．３６（１Ｈ 、ｂｒｓ、ＮＨ）；８．４８（２Ｈ、ｓ、トリアゾール−Ｈ）。 ２．１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−イン ドール−３−イル］プロピル）−４−（４−（アミノ）フェネチル）ピペラジン ・３シュウ酸水素塩・１．２水和物 実施例８についての記載の方法によって、上記の４−（ニトロ）フェネチルピ ペラジンから製造した。３シュウ酸水素塩・１．２水和物を製造した。 融点１２２〜１２５℃ 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₇・３．０（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・１．２Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ５１．８２％；Ｈ５．１１％；Ｎ１３．２２％ 理論値：Ｃ５１．６２％；Ｈ５．５１％；Ｎ１３．５９％ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９０〜２．０２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；２．６２〜３．０６（１６Ｈ、ｍ、８個のＣＨ₂）；６．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；６．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ） ；７．３０〜７．３３（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８． ７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；９． ０２（２Ｈ、ｓ、トリアゾール−Ｈ）；１１．１５（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例１３ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−（４−（アセトアミド）フェネチル）ピペラジン ・２．７５シュウ酸水素塩・０．５水和物 実施例１２の生成物（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ₃（０． ０２６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の脱水塩化メ チレン（５ｍＬ）溶液に塩化アセチル（０．０２０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０ ℃で滴下した。その溶液を昇温させて室温とし、１８時間攪拌した。塩化メチレ ン（１００ｍＬ）を加え、その溶液を水（２回）およびブライン（１回）で洗浄 した。塩化メチレン層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒留去し、残留物にっいて、 溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９０：８：１）とするシリカゲルでの クロマトグラフィーを行って、標題のアセトアミドを得た（０．０７８ｇ、７１ ％）。２．７５シュウ酸水素塩・０．５水和物を製造した。 融点２１７〜２１９℃。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₇Ｏ・２．７５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．５Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ５３．７４％；Ｈ５．５７％；Ｎ１３．３７％ 理論値：Ｃ５３．６０％；Ｈ５．４７％；Ｎ１３．４６％ ｍ／ｅ４７２（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９０〜２．０８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；２．０２（３Ｈ、ｓ、ＮＨＣＯＭｅ）；２．６６〜３．１６（１６Ｈ、ｍ、８ 個のＣＨ₂）；７．１４〜７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）； ７．３３（２Ｈ、ｂｒｓ、Ａｒ−Ｈ）；７．４７〜７．５１（３Ｈ、ｍ、Ａｒ− Ｈ）；７．７９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；９．０２（２Ｈ、ｓ、トリアゾール− Ｈ）；９．８７（１Ｈ、ｓ、ＮＨＣＯＭｅ）；１１．１６（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例１４ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−（イミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン・ ３シュウ酸水素塩・０．５水和物 一般的な還元的アミノ化法を行って、中間体２とイミダゾール−２−カルボキ サルデヒドから標題化合物を製造した。３シュウ酸水素塩・０．５水和物を製造 した。 融点１３３〜１３５℃。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₈・３．０（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．５Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ４８．２５％；Ｈ４．９３％；Ｎ１６．９０％ 理論値：Ｃ４８．４３％；Ｈ４．９７％；Ｎ１６．７３％ ｍ／ｅ３９１（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）２．０４〜２．２０（２Ｈ、ｍ、 ＣＨ₂）；２．５０〜２．７０（２Ｈ、ｂｒｍ、ＣＨ₂）；２．８７（２Ｈ、ｔ、 Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ₂）；２．９４〜３．２４（６Ｈ、ｍ、３個のＣＨ₂）；３ ．４２〜３．６０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）；３．９８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）；７．３ ２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．３４（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ） ；７．３８（２Ｈ、ｓ、イミダゾール−Ｈ）；７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．７７（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；９．１２（２Ｈ、ｓ、ト リアゾール−Ｈ）。実施例１５ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−（３−（アセトアミド）ベンジル）ピペラジン・ ３シュウ酸水素塩・１水和物 １．１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−イン ドール−３−イル］プロピル）−４−（３−（アミノ）ベンジル）ピペラジン 実施例８に記載の方法により、中間体２と３−ニトロベンズアルデヒドから標 題化合物を製造した。 ２．１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−イン ドール−３−イル］プロピル）−４−（３−（アセトアミド）ベンジル）ピペラ ジン・３シュウ酸水素塩・１水和物 実施例１３に記載の手順を行って、上記化合物から製造した。３シュウ酸水素 塩・１水和物を製造した。 融点２０８〜２１０℃。 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₇Ｏ・３．０（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ５１．３６％；Ｈ５．２３％；Ｎ１３．１５％ 理論値：Ｃ５１．５４％；Ｈ５．２７％；Ｎ１３．１５％ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９６〜２．０６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；２．０３（３Ｈ、ｓ、ＮＨＣＯＭｅ）；２．５０〜３．３０（１２Ｈ、ｍ、６ 個のＣＨ₂）；３．５７（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂ Ａｒ）；６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７ ．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．２５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６および８．５Ｈｚ、 Ａｒ−Ｈ）；７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．９および８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ） ；７．３３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａ ｒ−Ｈ）； ７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．６１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ −Ｈ）；７．７９ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；９．０１（２Ｈ 、ｓ、トリアゾール−Ｈ）；９．９４（１Ｈ、ｓ、ＮＨＣＯＭｅ）；１１．１７ （１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例１６ ４−（４−アセトアミド）ベンジル−１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾ ール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル）ピペリジン・１． ５シュウ酸水素塩 １．３−（５−［１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール −３−イル）プロパン−１−オール ４’−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニルヒドラジン（２５ｇ 、１４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５０ｍＬ）溶液を、ジヒドロピラン（２４ ｇ、２８６ｍｍｏｌ）と次に１Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）で処理し、１８時間加熱還 流した。その反応混合物を溶媒留去し、次にトルエンとともに再度溶媒留去した 。得られた残留物をメタノールとアセトニトリルの混合物で処理することで無機 固体を除去した。母液について、溶離液として塩化メチレン：メタノール（９： １から４：１への 勾配）を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。その化 合物をアセトニトリルから再結晶して、標題化合物を白色固体として得た（１０ ．２４ｇ、３０％）。 融点２０５〜２０７℃。 δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．８１（２Ｈ、５重線、Ｊ＝７Ｈｚ、 ＣＨ₂）；２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＨ₂）；３．４６（２Ｈ、ｄｔ、 Ｊ₁＝６Ｈｚ、Ｊ₂＝５Ｈｚ、ＣＨ₂）；４．４３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＯＨ ）；７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ₁ ＝９Ｈｚ、Ｊ₂＝２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ −Ｈ）；７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；９．０１（２Ｈ、ｓ、 トリアゾール−Ｈ）；１１．０５（１Ｈ、ｂｒｓ、インドールＮＨ）。 ＭＳ、ＣＩ⁺、（Ｍ＋Ｈ）⁺についてのｍ／ｚ＝２４３。 ２．４−（４−ニトロ）ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン塩 酸塩 ａ）１−ベンジル−４−（４−ニトロ）ベンジルピリジニウムブロマイド ４−（４−ニトロ）ベンジルピリジン（１０．４ｇ、４８ｍ ｍｏｌ）およびベンジルブロマイド（５．８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）の脱水アセト ン（５０ｍＬ）溶液を室温で１８時間攪拌した。沈殿物を濾去し、ジエチルエー テルで洗浄し、減圧下に乾燥して、所望の４級塩を得た（１６．５ｇ、９０％） 。 δ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）４．４７（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）；５．８２ （２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）；７．３８〜７．６０（５Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．６６ （２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；８．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈ ｚ、ピリジン−Ｈ）；８．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；９． １５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、ピリジン−Ｈ）。 ｂ）１−ベンジル−４−（４−ニトロ）ベンジル−１，２，５，６−テトラヒ ドロピリジン 前記４級塩（１６．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）／水（ ９ｍＬ）懸濁液を冷却したもの（０℃）に、ホウ水素化ナトリウム（１．６ｇ、 ４３ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を 減圧下に除去し、残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層をデカントし 、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒留去して、得られた粗生成物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍ ｅＯＨ（９８／２）を溶離 液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物 を得た（１２ｇ、９１％）。 δ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９３（２Ｈ、ｂｒｓ、ＮＣＨ₂）；２ ．４５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ₁−Ｊ₂＝６Ｈｚ、ＣＨ₂）；２．８７（２Ｈ、ｂｒｓ、 ＣＨ₂）；３．４１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）；３．４９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）；５． ４４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＣＨ）；７．２０〜７．３５（５Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７ ．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；８．１７（２Ｈ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）。 ｃ）４−（４−ニトロ）ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン塩 酸塩 前記ベンジルアミン（４．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン溶液を 冷却したものに（−５℃）、クロルギ酸α−クロロエチル（５ｍＬ、４３ｍｍｏ ｌ）を滴下した。溶液を室温まで昇温させながら攪拌し、次に終夜攪拌した。そ の混合物を溶媒留去して乾燥させ、残留物をメタノール（１００ｍＬ）に溶かし 、２時間加熱還流した。溶媒を留去し、固体をＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂から再結晶 して、所望のアミンを得た（２．３ｇ、６３％）。 δ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）２．１４（２Ｈ、ｂｒｓ、ＣＨ₂）；３． １０（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、ＣＨ₂）；３．５１（４Ｈ、ｂｒｓ、２ 個のＣＨ₂）；５．５５（１Ｈ、ｂｒｓ、ＣＨ）；７．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８ ．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；８．１９（２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）。 ３．４−（４−ニトロ）ベンジル−１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾ ール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル−１，２，５，６− テトラヒドロピリジン ３−（５−［１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−３ −イル）プロパン−１−オール（１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロ フラン（１００ｍＬ）懸濁液に、メタンスルホニルクロライド（０．２ｍＬ、１ ０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。 その混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を１０％炭酸 カリウム水と塩化メチレンの間で分配した。水層を塩化メチレンで抽出し（３回 ）、合わせた有機層を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒留去した。残留 物をイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）に取り、炭酸カ リウム（１．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６２０ｍｇ、４． １４ｍｍｏｌ）および４−（４−ニトロ）ベンジル−１，２，５，６−テトラヒ ドロピリジン（３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を暗所にて１ ８時間還流攪拌し、溶媒を除去し、残留物を水と塩化メチレンで分配した。有機 層をデカントし、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒留去した。得られた粗生成物につ いてＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（５／９５）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシ ュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た（５８０ｍｇ、３０％）。 δ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．７５〜２．０２（４Ｈ、ｍ、２個の ＣＨ₂）；２．３５〜２．５７（４Ｈ、ｍ、２個のＣＨ₂）；２．７（２Ｈ、ｄｄ 、Ｊ₁＝Ｊ₂＝７．２Ｈｚ、ＣＨ₂）；２．８９（２Ｈ、ｂｒｓ、ＣＨ₂）；３．４ ０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）；５．４３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＣＨ）；７．２３〜７．３ ２（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．３８〜７．５０（４Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７． ７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；８．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈ ｚ、Ａｒ−Ｈ）；９．０２（２Ｈ、ｓ、トリアゾール−Ｈ）； １１．０７（１Ｈ、ｂｒｓ、Ｎ−Ｈ）。 ４．４−（４−アミノ）ベンジル−１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾ ール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル）ピペリジン 酸化白金（４００ｍｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に懸濁させた液を水素雰囲 気下に３０分間水素化した。前記インドール（５５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ） のエタノール（５０ｍＬ）溶液を加え、その混合物をさらに４時間水素化した。 触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去した。残留物について溶離液をＮＨ₃／Ｍｅ ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１０：８９）とするシリカでのフラッシュクロマトグラ フィーによる精製を行って、標題生成物を得た（２７０ｍｇ、５２％）。 δ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．０１〜１．２０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；１．２１〜１．４１（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）；１．４２〜１．５６（２Ｈ、ｍ、Ｃ Ｈ₂）；１．６６〜１．８６（４Ｈ、ｍ、２個のＣＨ₂）；２．２０〜２．３８（ ４Ｈ、ｍ、２個のＣＨ₂）；２．６４〜２．７５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）；２．７５ 〜２．８９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）；４．８０（２Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ₂）；６．４６ （２Ｈ、ｄ、Ｊ ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；６．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ） ；７．２４〜７．３１（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８． ６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；９．０１ （２Ｈ、ｓ、トリアゾール−Ｈ）；１１．１１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）。 ５．４−（４−アセトアミド）ベンジル−１−（３−［５−（１，２，４−ト リアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル）ピペリジン ・１．５シュウ酸水素塩 前記アニリン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０ ．０３８ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を冷却 したもの（０℃）に、塩化アセチル（０．０１９ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の脱 水塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を滴下した。その溶液を室温まで昇温させて５時 間攪拌し、水で反応停止した。有機層をデカントし、水で十分に洗浄し、脱水後 （Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒留去した。残留物について溶離液をＮＨ₃／ＭｅＯＨ／Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂（１：１０：８９）とするシリカでのフラッシュクロマトグラフィーに よる精製を行って、標題生成物を得た（７０ｍｇ、６４％）。シュウ酸塩を製造 した。融点１６６℃（焼結）。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ・１．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．２５Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ６０．５２％；Ｈ６．３９％；Ｎ１４．１３％ 理論値：Ｃ６０．４４％；Ｈ６．００％；Ｎ１４．１０％ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．３０〜１．４７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；１．６２〜１．７６（３Ｈ、ｍ、ＣＨ₂＋ＣＨ）；１．９６〜２．１０（２Ｈ 、ｍ、ＣＨ₂）；２．０１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ₃）；２．４３〜２．５４（２Ｈ、ｍ 、ＣＨ₂）；２．７５（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ₁＝Ｊ₂＝７．３Ｈｚ、２個のＣＨ₂）；２ ．９６〜３．１０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）；３．３２〜３．４８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ ）；７．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．２９〜７．３６（ ２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．４５〜７．５１（３Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．７９ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＜２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；９．０１（２Ｈ、ｓ、リアゾール−Ｈ） ；９．８６（１Ｈ、ｓ、Ｎ−Ｈ）；１１．１８（１Ｈ、ｓ、Ｎ−Ｈ）。 ＭＳ，ＣＩ⁺（Ｍ＋Ｈ）⁺についてのｍ／ｅ＝４５７実施例１７ ４−ベンジル−１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１ Ｈ−インドール−３−イル］プロピル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ ン・１．８５シュウ酸水素塩 １．４−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン ａ）１，４−ビスベンジルピリジニウムブロマイド ４−ベンジルピリジン（５．０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の無水アセトン（２５ ｍＬ）溶液を、ベンジルブロマイド（３．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）で処理し、室 温で１８時間撹拌した。沈澱物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して 、標題の４級塩を無色固体として得た（９．５２ｇ、９５％）。 融点２１４〜２１６℃。 δ（３６０ＭＨｚ、Ｄ₂Ｏ）４．２９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）；５．７４（２Ｈ、 ｓ、ＣＨ₂）；７．３０〜７．５２（１０Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．８４（２Ｈ 、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｐｙ−Ｈ）；８．６８（２Ｈ、ｄ、Ｐｙ−Ｈ）。 ｂ）１，４−ビスベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン 上記４級塩（６．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のエタノール （３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）溶液を０℃（氷／塩浴）まで冷却し、次にホウ 水素化ナトリウム（０．６７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を４回に分けて１５分間か けて加えた。その反応混合物を０℃で２時間、次に室温で４時間撹拌した。その 混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ ）の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で再度抽出 した。合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に溶媒留去して、所 望のテトラヒドロピリジンを橙赤色ガム状物として得た（３．９６ｇ、８５％） 。 シリカゲルプレートでの酢酸エチルによる展開Ｒ_f値＝０．６５ δ（３６０ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．０４（２Ｈ、ｂｒｓ、ＣＨ₂）；２．５２（２Ｈ、ｄｄ 、Ｊ₁＝Ｊ₂＝５Ｈｚ、ＣＨ₂）；２．９７（２Ｈ、ｂｒｓ、ＣＨ₂）；３．２８（ ２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）；３．５６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）；５．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ₁ ＝Ｊ₂＝１．５Ｈｚ、ＣＨ₂）；７．１５〜７．３４（１０Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ） 。 ｃ）４−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン 前記アミン（３．９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の無水塩化メチ レン（５０ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（０℃、氷／塩浴）しながら、それにクロル ギ酸α−クロロエチル（１．９ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温 させながら４時間攪拌した。その反応混合物を減圧下に溶媒留去して乾燥させ、 次に残留物をメタノール（５０ｍＬ）で処理し、１時間加熱還流した。その反応 混合物を溶媒留去して乾燥させ、次に残留物を塩化メチレン（５０ｍＬ）と飽和 炭酸カリウム溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を再度 塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム ）、減圧下に溶媒留去して、赤色ガム状物を得た（２．９ｇ）。粗生成物につい て、塩化メチレン／メタノール／アンモニア（２０：１：０．１）を用いるシリ カでのカラムクロマトグラフィーによる精製を行って、標題化合物をガム状物と して得た（１．０ｇ、３９％）。 δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．９８（２Ｈ、ｂｒｓ、ＣＨ₂）；２．９５ （２Ｈ、ｄｄ、Ｊ₁＝Ｊ₂＝６Ｈｚ、ＣＨ₂）；３．２８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）；３ ．３２〜３．３７（３Ｈ、ｍ、ＣＨ₂およびＮＨ）；５．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ₁ ＝Ｊ₂＝１Ｈｚ、ＣＨ）；７．１５〜７．３０（５ Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）。 ２．４−ベンジル−１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル ）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル）−１，２，５，６−テトラヒドロ ピリジン・１．８５シュウ酸水素塩 実施例１６に説明した手順を行って、３−（５−［１，２，４−トリアゾール −４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−オールと４−ベン ジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンから標題化合物を合成した。融点 １０１℃。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₅・１．８５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ６１．５１％；Ｈ５．８７％；Ｎ１２．０５％ 理論値：Ｃ６１．１１％；Ｈ５．４９％；Ｎ１２．４２％ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）２．０２〜２．１（２Ｈ、ｍ、１個のＣ Ｈ₂）；２．１６〜２．２４（２Ｈ、ｍ、１個のＣＨ₂）；２．４２〜２．５（２ Ｈ、ｍ、１個のＣＨ₂）；２．５５〜２．６２（２Ｈ、ｍ、１個のＣＨ₂）；２． ７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１個のＣＨ₂）；３．０５〜３．１５（２Ｈ、ｍ 、１個のＣＨ₂）；３．３５（２Ｈ、ｓ、１個のＣＨ₂）；５．４２〜５．４６（ １Ｈ、ｍ、ＣＨ）； ７．１６〜７．３５（７Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ 、Ａｒ−Ｈ）；７．８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、；９．０１（２Ｈ 、ｓ、トリアゾール−Ｈ）；１１．１８（１Ｈ、ｓ、インドールＮＨ）。 ＭＳ，ＥＳ⁺（Ｍ＋Ｈ）⁺についてのｍ／ｅ＝３９８実施例１８ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−［２−（４−（アミノカルボニルアミノ）フェニ ル）エチル］ピペラジン・０．５水和物 １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル］プロピル）−４−［２−（４−（アミノフェニル）エチル］ピペ ラジン（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（２ｍＬ）および氷酢酸（１ ０ｍＬ）溶液に、ＫＣＮＯ（０．０９６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＨ₂Ｏ（０． ５ｍＬ）溶液を加え、その混合物を２５℃で２２時間攪拌した。その溶液を飽和 Ｋ₂ＣＯ₃溶液で塩基性とし、ｎ−ブタノールで抽出した（５０ｍＬで３回）。溶 媒を減圧下に除去し、粗生成物について、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ ＮＨ₃（７０：８：１）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製 を行って、標題化合物（０．２１４ｇ、７８％）を得た。 融点２１４〜２１６℃ 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₈・０．５Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ６４．９７％；Ｈ６．７０％；Ｎ２２．９０％ 理論値：Ｃ６４．８５％；Ｈ６．９１％；Ｎ２３．２７％ ｍ／ｅ４７３（Ｍ＋１）⁺ δ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．７２〜１．９０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；２．２８〜２．７４（１６Ｈ、ｍ、８個のＣＨ₂）；５．７７（２Ｈ、ｓ、Ｎ Ｈ₂）；７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．２５〜７．３ ２（４Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ） ；７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；８．４０（１Ｈ、ｓ、ＮＨ ＣＯＮＨ₂）；９．０３（２Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；１１．０８（１Ｈ、ｓ、Ｎ Ｈ）。実施例１９ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−［２−（４−（シアノフェニル）エチル］ピペラ ジン・２．５シュウ酸水素塩 ａ）１−（２−（４−シアノフェニル）エチルメタンスルホネート ２−（４−シアノフェニル）エタノール（１．０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）およ びトリエチルアミン（１．０３ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍ Ｌ）溶液に、＋５℃でメタンスルホニルクロライド（０．８５６ｇ、７．４７ｍ ｍｏｌ）を加えた。その混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌後、Ｈ₂Ｏ（ １５ｍＬ）を加え、固体Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性とし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（３回） 。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒留去して、標題のメシレートを 得た（１．５２ｇ、１００％）。 δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）３．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、 ＣＨ₂ −ＯＭｓ）；３．１２（３Ｈ、ｓ、ＯＭｓ）；４．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝ ６．５Ｈｚ、ＣＨ₂）； ７．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝ ８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）。 ｂ）１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−イン ドール−３−イル］プロピル）−４−［２−（４−（シアノフェニル）エチル］ ピペラジン・２．５シュウ酸水素塩 １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル］プロピル）−４（Ｈ）−ピペラジン（中間体２；０．５ｇ、１． ６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２６ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、前記メシ レート（０．３６３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．２４２ｇ、１． ６２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）に入れた混合物を８５℃で１６時間加熱し た。残った固体分を濾過によって除去し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。溶媒を減圧下 に除去し、残留物について、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（７０：８：１）を 溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行って、標題生成物（０ ．２０ｇ、２８％）を得た。２．５シュウ酸水素塩を製造した。 融点２１２〜２１５℃ 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₇・２．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ５５．９７％；Ｈ５．３１％；Ｎ１４．４２％ 理論値：Ｃ５６．０２％；Ｈ５．１６％；Ｎ１４．７５％ ｍ／ｅ４４０（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９５〜２．０８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；２．６４〜３．２０（１６Ｈ、ｍ、８個のＣＨ₂）；７．３１〜７．３４（２ Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７． ５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８． ３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；９． ０２（２Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；１１．１６（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例２０ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−［２−（４−（１，２，４−トリアゾール−４− イル）フェニル）エチル］ピペラジン・４．０シュウ酸水素塩 １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル］プロピル）−４−［２−（４ −アミノフェニル）エチル］ピペラジン（実施例１２；０．２５ｇ、０．５８３ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアジン（８４ｍｇ、０．５８３ｍｍ ｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．２２２ｇ、１．１７ｍｍ ｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に入れた混合物を６０℃で２０時間攪拌した。そ の混合物を冷却して室温とし、飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液で塩基性とし、ｎ−ブタノール で抽出した（３０ｍＬで２回）。溶媒除去後に残った残留物について、ＣＨ₂Ｃ ｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９０：８：１）を溶離液とするシリカゲルでのクロマト グラフィーを行って、得られた生成物について、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ／ ＮＨ₃（４０：８：１）を溶離液とするシリカゲルでの再クロマトグラフィーを 行って、標題化合物を得た（８４ｍｇ、２４％）。４．０シュウ酸水素塩を製造 した。 融点２００〜２０２℃ 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₉・４．０（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ４９．９４％；Ｈ４．６７％；Ｎ１４．９８％ 理論値：Ｃ５０．０９％；Ｈ４．８８％；Ｎ１５．３０％ ｍ／ｅ４８２（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９２〜２．０６ （２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）；２．６８〜３．１８（１６Ｈ、ｍ、８個のＣＨ₂）；７． ３１〜７．３３（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ 、Ａｒ−Ｈ）；７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．６２（ ２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ 、Ａｒ−Ｈ）；９．０２（２Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；９．０９（２Ｈ、ｓ、Ａｒ− Ｈ）；１１．１７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例２１ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−（４−シアノフェニル）メチルピペラジン・１． ３５シュウ酸水素塩・０．２５水和物 １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル］プロピル）−４（Ｈ）−ピペラジン（０．１５５ｇ、０．５ｍｍ ｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（０．１３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ ）に入れた混合物に、４−シアノベンジルブロマイド（０．０９８ｇ、０．５ｍ ｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で０．７５ 時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）とＨ₂Ｏ（２０ ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２０ ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒留去し、残留物に ついて、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５：５から９０：１０への勾配）を溶離液と するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題の４−（シアノ）フェニ ルメチルピペラジンを得た（０．１９ｇ、８９％）。その化合物について、１． ３５シュウ酸水素塩・０．２５水和物として特性決定を行った。 融点１４４℃（分解） 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₇・１．３５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．２５Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ６０．４５％；Ｈ５．８９％；Ｎ１７．５４％ 理論値：Ｃ６０．３２％；Ｈ５．５２％；Ｎ１７．７８％ ｍ／ｅ４２６（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９４〜２．０６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；２．４２〜３．２０（１２Ｈ、ｍ、６個のＣＨ₂）；３．６４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂ Ａｒ）；７．３０ 〜７．３３（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａ ｒ−Ｈ）；７．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．７９（１Ｈ 、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａ ｒ−Ｈ）；９．０１（２Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；１１．１６（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例２２ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−（２−アミノピリジン−５−イル）メチルピペラ ジン・２．３シュウ酸水素塩・２．０水和物 １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル］プロピル）−４（Ｈ）−ピペラジン（０．３０８ｇ、０．９９ｍ ｍｏｌ）、６−アミノニコチン酸（０．１４２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール（０．１７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および１−エチ ル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２５ ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭ Ｆ（２．５ｍＬ）に入れた懸濁液に、室温でトリエチルアミン（１７５μＬ、１ ．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２４時間攪拌し、次に水で希釈し、ｎ −ＢｕＯＨで抽出した（３回）。合わせた抽出液を溶媒留去し、残留物について 、ＣＨ₂Ｃ₁₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９０：１０：１）を溶離液とするシリカゲルで のクロマトグラフィーを行って、所望のニコチンアミドを得た（０．２５ｇ、５ ９％）。そのアミド（０．１４１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ ０ｍＬ）に入れた懸濁液を攪拌しながら、室温で水素化ジイソブチルアルミニウ ム（１．０ＭのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液１．６４ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。１ ．５時間後、その反応液を冷却して０℃とし、２Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）で反応停 止した。その混合物を水で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分離し、水層を４Ｎ ＮａＯ ＨでｐＨ８に調節した。水層をｎ−ＢｕＯＨで抽出し（３回）、合わせた有機層 を溶媒留去した。残留物をＭｅＯＨに取り、シリカゲルを加えて溶媒留去し、Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（８０：２０：１）を溶離液とするシリカゲルでの クロマトグラフィーを行った。得られた 生成物について、Ｅｔ₂Ｏ／ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＮＨ₃（６０：２０：８：１）を 溶離液とするシリカゲルでの再クロマトグラフィーを行い、標題生成物を得た（ ４４ｍｇ、３２％）。２．３シュウ酸水素塩・２．０水和物を製造した。 融点１８９〜１９２℃ 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₈・２．３（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・２．０Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ５０．６１％；Ｈ５．４１％；Ｎ１６．７３％ 理論値：Ｃ５０．２６％；Ｈ５．５９％；Ｎ１６．９９％ ｍ／ｅ４１７（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９０〜２．０４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；２．５４〜３．１８（１２Ｈ、ｍ、６個のＣＨ₂）；３．５２（２Ｈ、ｓ、Ｃ Ｈ₂）；６．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．３０〜７．３ ３（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．４６〜７．５１（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７． ７９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；７．８３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；９．０４（２ Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；１１．６０（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例２３ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−ベンジルピペラジン・２．３シュウ酸水素塩 ａ）１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−イン ドール−３−イル］プロピル）−４（Ｈ）−ピペラジン 中間体２について記載した方法に従って、５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルボニル）ピペラジン−１−イルペンタナールジメチルアセタールおよび４− （１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルヒドラジン塩酸塩（ＷＯ９４ ／０２４７７）から製造した。 δ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．７４〜１．８６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；２．１６〜２．３６（６Ｈ、ｍ、３個のＣＨ₂）；２．５８〜２．７８（６Ｈ 、ｍ、３個のＣＨ₂）；４．３８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）；７．２５（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．４５〜７．５４（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）； ７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；８．１８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ −Ｈ）；９．１８（１Ｈ、ｓ、 Ａｒ−Ｈ）；１１．０６（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。 ｂ）１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−イン ドール−３−イル］プロピル）−４−ベンジルピペラジン・２．３シュウ酸水素 塩 実施例４について記載した方法に従って、１−（３−［５−（１，２，４−ト リアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル）−４（Ｈ） −ピペラジンおよびベンズアルデヒドから製造した。２．３シュウ酸水素塩を製 造した。 融点２１０〜２１２℃ 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₆・２．３（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ５６．４９％；Ｈ５．４０％；Ｎ１３．７６％ 理論値：Ｃ５６．５４％；Ｈ５．４１％；Ｎ１３．８３％ ｍ／ｅ４０１（Ｍ＋１）⁺ δ１．９２〜２．０６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）；２．５０〜３．０６（１２Ｈ、 ｍ、６個のＣＨ₂）；３．６３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ Ａｒ）；７．２４〜７．３６（ ６Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．４８〜７．５４（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．９４ （１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；８．１８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；９．１６（１Ｈ、 ｓ、Ａｒ−Ｈ）；１１．１６（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例２４ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−［２−（４−（アセチルアミノ）フェニル）エチ ル］ピペラジン・２．５シュウ酸水素塩・０．３水和物 実施例１２および１３における手順を用いて、１−（３−［５−（１，２，４ −トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル）−４（ Ｈ）−ピペラジンおよびｐ−ニトロフェネチルブロマイドから製造した。生成物 は、２．５シュウ酸水素塩・０．３水和物として特性決定した。 融点２２３〜２２５℃ 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₇Ｏ・２．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．３Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ５４．６３％；Ｈ５．６１％；Ｎ１４．１５％ 理論値：Ｃ５４．７４％；Ｈ５．５４％；Ｎ１３．９７％ ｍ／ｅ４７２（Ｍ＋１）⁺ δ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９２〜２．０２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；２．０２（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）；２．６８〜３．１４（１６Ｈ、ｍ、８個のＣＨ₂ ）；７．１５ （２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．３１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）； ７．４７〜７．５５（４Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．９５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ） ；８．１９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；９．１７（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；９．８ ７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）；１１．１４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例２５ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イン ドール−３−イル］プロピル）−４−ベンジルピペラジン・２．４シュウ酸水素 塩・０．１ジエチルエーテラート ａ）３−（５−［１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−１Ｈ−イン ドール−３−イル）プロパン−１−オール ４−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニルヒドラジン（Ｅ Ｐ４９７５１２号；４．０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水／５Ｎ Ｈ Ｃｌ（３８ｍＬ／１４ｍＬ／４．７ｍＬ）溶液を撹拌しながら、室温で３，４− ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．９ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１． ７５時間撹拌した。その溶液を次に１．５時間還流し、減圧下に溶媒を除去した 。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和Ｋ₂Ｃ Ｏ₃水溶液に取った。水層を分離し、さらにＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（４回）。合 わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒留去し、残留物について、ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（８０：８：１）を溶離液とするシリカゲルでのクロマ トグラフィーを行って、標題のインドールを得た（０．９１９ｇ、１７％）。 δ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．９１〜２．０３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ）；２ ．８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＣＨ₂）；３．７３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７． ９Ｈｚ、ＣＨ₂）；５．４３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）；７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２ ．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．３および８．３Ｈｚ、 Ａｒ−Ｈ）；７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．５８（１ Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；７．９７（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；８．０２（１Ｈ、ｓ、 Ａｒ−Ｈ）；８．１８（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。 ｂ）１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ −インドール−３−イル］プロピル）−４−ベンジルピペラジン・２．４シュウ 酸水素塩・０．１ジエチルエーテラート トリエチルアミン（０．６８２ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）および前記のプロピ ルアルコール（０．９６５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶 液を撹拌しながら、それに−３５℃でメタンスルホニルクロライド（０．３５ｍ Ｌ、４．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を昇温して室温とし、１６時間 攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）に取り、Ｈ₂ Ｏで抽出した（２回）。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒留去し、残 留物について、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９４／６）を溶離液とするシリカゲルで の急速なフラッシュクロマトグラフィーを行って、所望のメシレートを得た（０ ．７７５ｇ、６２％）。そのメシレート（０．７２７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の ＩＰＡ（１００ｍＬ）溶液を攪拌し、それにＫ₂ＣＯ₃（０．９０１ｇ、６．５ｍ ｍｏｌ）およびＮ−ベンジルピペラジン（０．９４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）をそ の順で加えた。その混合物を４時間還流し、冷却して室温とし、溶媒を減圧下に 除去した。残留物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｈ₂Ｏに取り、水層を分離し、さらにＣＨ₂Ｃ ｌ₂で抽出した（２回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒留去し、 得られた残留物についてＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９０：１０：１）を溶離液とするシリカゲルでのクロ マトグラフィーを行って、標題のベンジルピペラジンを得た（６１６ｍｇ、６８ ％）。２．４シュウ酸水素塩・０．１ジエチルエーテラートを製造した。 融点２０４〜２０６℃ 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆・２．４（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．１（Ｅｔ₂Ｏ） 実測値：Ｃ５６．８３％；Ｈ５．８１％；Ｎ１３．１４％ 理論値：Ｃ５６．８５％；Ｈ５．６６％；Ｎ１３．１７％ ｍ／ｅ４１５（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９２〜２．０４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；２．５０〜３．３０（１２Ｈ、ｍ、６個のＣＨ₂）；３．６４（２Ｈ、ｓ、Ｃ Ｈ₂）；５．４３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）；７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、 Ａｒ−Ｈ）；７．１９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；７．２６〜７．３６（６Ｈ、ｍ 、Ａｒ−Ｈ）；７．５１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；７．９３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ− Ｈ）；８．６０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；１０．９１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例２６ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イン ドール−３−イル］プロピル）−４−［２−（４−（アセチルアミノ）フェニル ）エチル］ピペラジン・２．５シュウ酸水素塩・０．２ジエチルエーテラート ａ）１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ −インドール−３−イル］プロピル）−４（Ｈ）−ピペラジン １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イ ンドール−３−イル］プロピル）−４−ベンジルピペラジン（０．５３ｇ、１． ２８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．４０３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）、１０ ％Ｐｄ−Ｃ（０．５３ｇ）およびＭｅＯＨ（３５ｍＬ）の混合物を６６℃で０． ７５時間加熱した。反応混合物をセライト濾過し、ＥｔＯＨで洗浄することによ って触媒を除去した。濾液と洗浄液を合わせたものを溶媒留去し、残留物につい て、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（４０：８：１）を溶離液とするシリカゲル でのクロマトグラフィーを行って、標題のＮ（Ｈ）ピペラジンを得た（０．３４ ４ｇ、８３％）。 δ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．８４〜１．９６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）；２ ．３８〜２．４６（６Ｈ、ｍ、３個のＣＨ₂）；２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７． ５Ｈｚ、ＣＨ₂）；２．９０〜２．９４（４Ｈ、ｍ、２個のＣＨ₂）；５．４３（ ２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）；７．０３（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；７．１１（１Ｈ、ｄｄ 、Ｊ＝１．７および８．２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．５７（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；７．９６（１Ｈ、ｓ、Ａ ｒ−Ｈ）；７．９９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；８．２２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ） 。 ｂ）１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ −インドール−３−イル］プロピル）−４−［２−（４−（アセチルアミノ）フ ェニル）エチル］ピペラジン・２．５シュウ酸水素塩・０．２ジエチルエーテラ ート 実施例１２および１３について記載の手順を用いて、１−（３−［５−（１， ２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロ ピル）−４（Ｈ）−ピペラジンおよびｐ−ニトロフェネチルブロマイドから製造 した。その生成物を、２．５シュウ酸水素塩・０．２ジエチルエーテ ラートとして特性決定した。 融点２０８〜２１０℃ 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ・２．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．２（Ｅｔ₂Ｏ） 実測値：Ｃ５６．０８％；Ｈ６．０８％；Ｎ１３．２３％ 理論値：Ｃ５５．９５％；Ｈ５．８４％；Ｎ１３．５１％ ｍ／ｅ４８６（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．８８〜２．００（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；２．０２（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）；２．６６〜３．１２（１６Ｈ、ｍ、８個のＣＨ₂ ）；５．４４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂）；７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａ ｒ−Ｈ）；７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．１８（１Ｈ 、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．４ ９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．５２（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ） ；７．９５（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；８．６０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；９．８ ７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）；１０．９０（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例２７ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−［２−（３−（アセチルアミノ）フェニル）エチ ル］ピペラジン・６．０シュウ酸水素塩・１．５水和物 実施例１９について記載の手順を用いて、１−（２−（３−（アセチルアミノ ）フェニル）エチル）メタンスルホネートと１−（３−［５−（１，２，４−ト リアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル）−４（Ｈ） −ピペラジンから製造した。その化合物を、６．０シュウ酸水素塩・１．５水和 物（吸湿性）として特性決定した。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₇Ｏ・６．０（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・１．５Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ４５．０８％；Ｈ４．９１％；Ｎ９．６４％ 理論値：Ｃ４５．０９％；Ｈ４．６５％；Ｎ９．４３％ ｍ／ｅ４７２（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９０〜２．０８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；２．０２（３Ｈ、ｓ、Ｍｅ）；２．７２〜３．１６（１６Ｈ、ｍ、８個のＣＨ₂ ）；６．９１（１Ｈ、 ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．１８〜７．２３（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ） ；７．３１〜７．３６（３Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８． ７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．５１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；７．８０（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝１．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；９．０２（２Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；９．８９（１ Ｈ、ｓ、ＮＨ）；１１．１６（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例２８ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−［４−（アミノスルホニルフェニル）メチル］ピ ペラジン・１．５水和物・０．２メタノール 実施例１９について記載の手順を用いて、１−（４−（アミノスルホニル）フ ェニル）メチル）メタンスルホネートと１−（３−［５−（１，２，４−トリア ゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル）−４（Ｈ）−ピ ペラジンから標題化合物を製造した。その化合物を１．５水和物とし、０．２メ タノールで結晶化させたものについて特性決定した。 融点１６６℃ 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₇Ｏ₂Ｓ・１．５Ｈ₂Ｏ・０．２ （ＭｅＯＨ） 実測値：Ｃ５６．８５％；Ｈ６．１０％；Ｎ１８．７１％ 実論値：Ｃ５６．６６％；Ｈ６．４４％；Ｎ１９．１１％ ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋１）⁺ 実施例２９ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−（フラン−３−イルメチル）ピペラジン・２．２ ５シュウ酸水素塩・１．６ジエチルエーテラート 一般的な還元的アミノ化法を用いて、１−（３−［５−（１，２，４−トリア ゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル）−４（Ｈ）−ピ ペラジンと３−フルフラルアルデヒドから製造した。２．２５シュウ酸水素塩を 得て、それをジエチルエーテルで結晶化させて特性決定した。 融点２０８〜２１０℃ 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ・２．２５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・１．６Ｅｔ₂Ｏ 実測値：Ｃ５５．８５％；Ｈ６．１６％；Ｎ１１．４６％ 理論値：Ｃ５５．５３％；Ｈ６．４８％；Ｎ１１．８０％ ｍ／ｅ３９１（Ｍ＋１）⁺ δ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆、−ＤＭＳＯ）１．９２〜２．０８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂ ）；２．５８〜３．２４（１２Ｈ、ｍ、６個のＣＨ₂）；３．５４（２Ｈ、ｓ、 ＣＨ₂）；６．４６（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；７．３０〜７．３４（２Ｈ、ｍ、 Ａｒ−Ｈ）；７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．６４〜７ ．６８（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ａｒ− Ｈ）；９．０３（２Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；１１．２０（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例３０ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−（フラン−２−イルメチル）ピペラジン・１．３ ５シュウ酸水素塩 実施例１に記載の方法に従って、１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾー ル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル）−４（Ｈ）−ピペラ ジンと２−フルフラルアルデヒドから製造した。 融点１９７〜２００℃ 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ・１．３５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ５７．８５％；Ｈ５．８１％；Ｎ１６．５１％ 理論値：Ｃ５７．９３％；Ｈ５．６４％；Ｎ１６．４１％ ｍ／ｅ３９１（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９２〜２．０６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；２．５２〜３．２０（１２Ｈ、ｍ、６個のＣＨ₂）；３．６０（２Ｈ、ｓ、Ｃ Ｈ₂）；６．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；６．４１〜６．４ ２（１Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．３０〜７．３３（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７． ４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．６１（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ ）；７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；９．０１（２Ｈ、ｓ、 Ａｒ−Ｈ）；１１．１６（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例３１ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−（チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン・３ ．２５シュウ酸水素塩 一般的な還元的アミノ化法を用いて、１−（３−［５−（１，２，４−トリア ゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル）−４（Ｈ）−ピ ペラジンとチオフェン−２− カルボキサルデヒドから製造した。 融点２１３〜２１５℃ 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₆Ｓ・３．２５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ４８．９０％；Ｈ４．８０％；Ｎ１２．０１％ 理論値：Ｃ４８．９６％；Ｈ４．６９％；Ｎ１２．０２％ ｍ／ｅ４０７（Ｍ ＋１）⁺ 実施例３２ １−ベンジル−４−｛（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［５−（１，２，４− トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝ピペラジ ン・２．４シュウ酸水素塩 ａ）（Ｒ，Ｓ）−４，５−エポキシペンタン酸エチル ４−ペンテン酸エチル（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ ）溶液を冷却（−５℃）・攪拌しながら、それにｍ−クロロ過安息香酸（５０〜 ５５％；２９．５ｇ）の塩化メチレン（２５０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下 した。その混合物を昇温させて室温とし終夜放置してから、ジエチルエーテル（ ７００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム水（１５０ｍＬ）、１０％チオ硫 酸ナトリウム−１０％ヨウ化ナトリウム−２Ｎ水酸化ナトリウムの混合液（１： １：１、８０ ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、 塩化メチレンから塩化メチレン：ジエチルエーテル＝１：１への勾配溶離）によ って、標題化合物を無色液体として１０ｇ得た（８９％）。 δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．２７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１ ．７９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．９７（１Ｈ、ｍ）；２．４６（２Ｈ 、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．５１（１Ｈ、ｍ）；２．７７（１Ｈ、ｍ）；２． ９９（１Ｈ、ｍ）；４．１５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。 ｂ）（Ｒ，Ｓ）−５−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル］ブチ ロラクトン 上記エポキシド（３．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）と４−ベンジルピペラジン（ ７．３ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲 気下に５時間還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：メタノール＝９５：５；シリカゲル、ジ エチルエーテル：エタノール＝９０：１０からジエチルエーテル：メタノール＝ ９０：１０への勾配）によって精製 して、暗い淡黄色油状物として、標題化合物２．７４ｇを得た。 δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．８０〜１．９４（１Ｈ、ｍ）；２．１６ 〜２．２８（１Ｈ、ｍ）；２．３４〜２．６０（１２Ｈ、ｍ）；３．４０〜３． ４４（２Ｈ、ｍ）；４．５２〜４．６２（１Ｈ、ｍ）；７．１４〜７．２８（５ Ｈ、ｍ）。 ｍ／ｅ（ＥＳ）２７５（Ｍ＋１）⁺ ｃ）１−ベンジル−４−｛（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［５−（１，２ ，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝ピ ペラジン・２．４シュウ酸塩 上記ラクトン（２．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１００ｍＬ）溶 液を冷却（−８１℃）・攪拌したものに、窒素雰囲気下に水素化ジイソブチルア ルミニウム（１Ｍトルエン溶液；１５．５ｍＬ）を３５分間かけて滴下した。− ８０℃で２時間１５分攪拌した後、メタノール（７．８ｍＬ）を滴下し、次に酒 石酸カリウム・ナトリウム水溶液（２０％、１００ｍＬ）を滴下することによっ て反応停止を行った。生成物をジエチルエーテルで抽出し（２００ｍＬで２回） 、ブラインで洗浄し（５０ｍＬで１回）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。フ ラ ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：メタノール＝９０：１ ０から８５：１５への勾配溶離）によって、中間体のラクトール２．０４ｇ（７ ５．５％）を無色油状物として得た。 上記ラクトール（１．８４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）および４’−（１，２，４− トリアゾール−４−イル）フェニルヒドラジン（１．３３ｇ、７．５ｍｍｏｌ） の４％硫酸（８０ｍＬ）溶液を室温で２０分間攪拌し、次に３０時間還流した。 冷却後、その混合物を３０％水酸化ナトリウム水で塩基性とし、酢酸エチル（１ ５０ｍＬ）で希釈し、得られた２相混合物を２時間激しく攪拌した。有機相をデ カントし、水層を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機溶 液をブラインで洗浄し（５０ｍＬで１回）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。 その混合物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン：メタ ノール：アンモニア＝９２：８：０．８）によって、標題化合物の遊離塩基１． ９４ｇ（６１．５％）を得た。シュウ酸塩を製造し、エタノール−水から再結晶 した。 融点１９３〜１９６℃ 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ・２．４Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄ 実測値：Ｃ５４．７０％；Ｈ５．２９％；Ｎ１３．４０％ 理論値：Ｃ５４．６８％；Ｈ５．２３％；Ｎ１３．２９％ δ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．５４〜２．７６（４Ｈ、ｍ）；２． ８２〜３．２４（８Ｈ、ｍ）；３．６２（２Ｈ、ｓ）；４．１４〜４．２４（１ Ｈ、ｍ）；７．２５〜７．３８（７Ｈ、ｍ）；７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ）；７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）；８．９９（２Ｈ、ｓ）；１１ ．２３（１Ｈ、ｓ）。 ｍ／ｅ（ＥＳ）４１７（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例３３ １−［４−（アセチルアミノ）フェネチル］−４−｛（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキ シ−３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール− ３−イル］プロピル｝ピペラジン・２．２５シュウ酸水素塩 ａ）（４−（アセチルアミノ）フェネチルブロマイド ４−ニトロフェネチルブロマイド（２３．８ｇ、１０３．６ｍｍｏｌ）および 無水酢酸（９．８ｍＬ、１０３．６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４００ｍＬ） 溶液を酸化白金（ＩＶ）（２．３８ｇ）で１０ｐｓｉにて水素化した。濾過によ って触 媒を除去し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残留物をフラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル、塩化メチレン）で精製して、標題化合物１２．３４ｇを 白色固体として得た。 δ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）２．１６（３Ｈ、ｓ）；３．１２（２Ｈ、ｔ 、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．５３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．１５（２Ｈ 、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。 ｂ）１−［４−（アセチルアミノ）フェネチル］−４−｛（Ｒ，Ｓ）−２−ヒ ドロキシ−３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インド ール−３−イル］プロピル｝ピペラジン・２．２５シュウ酸水素塩 実施例２２からの生成物（遊離塩基；１．２５ｇ）の無水エタノール（６０ｍ Ｌ）溶液を、パールマン（Pearlman's）触媒（１ｇ）で４８ｐｓｉにて１８時間 水素化した。触媒を濾去し、無水エタノール（３５ｍＬで３回）およびエタノー ルーアンモニア（３０：１；３５ｍＬで２回）洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した 。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン： メタノール：アンモニア＝７０：３０：２）による精製を行って、４−｛（Ｒ， Ｓ）−２−ヒドロキシ −３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３ −イル］プロピル｝ピペラジンを白色泡状物として得た（７８８ｍｇ、８０％） 。 上記ピペラジン（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、４−（アセチルアミノ） フェネチルブロマイド（１９８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウ ム（１１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミドに入れた混合 物を窒素雰囲気下に８０℃で２２時間加熱した。冷却後、水（３０ｍＬ）および 飽和炭酸カリウム水（２ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（７５ｍＬで３回） および酢酸エチル−ブタノール（１：１、１２５ｍＬで１回）で抽出した。合わ せた有機溶液を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ カゲル、塩化メチレン：メタノール：アンモニア＝９２：８：０８）で精製して 、標題化合物の遊離塩基２２１ｍｇを無色ガラス状物として得た（５５％）。エ タノールからシュウ酸塩を製造した。 融点２１０〜２１２℃ 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₇Ｏ₂・２．２５Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄ 実測値：Ｃ５４．５５％；Ｈ５．５３％；Ｎ１４．３４％ 理論値：Ｃ５４．８２％；Ｈ５．４８％；Ｎ１４．２１％ δ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．０１（３Ｈ、ｓ）；２．６８〜３． １６（１６Ｈ、ｍ）；４．０８〜４．１８（１Ｈ、ｍ）；７．１４（２Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．２８〜７．３６（２Ｈ、ｍ）；７．４４〜７．５４（３ Ｈ、ｍ）；７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）；９．００（２Ｈ、ｓ）；９ ．８６（１Ｈ、ｓ）；１１．２０（１Ｈ、ｓ）。 ｍ／ｅ（ＥＳ）４８８（Ｍ＋１）⁺ 実施例３４ １−ベンジル−４−｛（Ｒ，Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−［５−（１ ，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル ｝ピペラジン・２．２５シュウ酸水素塩 ａ）４−ベンジル−１−［（エトキシカルボニル）アセチル］ピペラジン Ｎ−ベンジルピペラジン（１０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ ン（８．７ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を冷却 （−２０℃）・攪拌し、それに窒素雰囲気下でエチルマロニルクロライド（８． ５ｍＬ、 ６６．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。その混合物を昇温させて室温とし 、１時間攪拌してから、水（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（５００ｍＬ ）を加えた。有機相をデカントし、水（７０ｍＬで１回）、１０％重炭酸ナトリ ウム水（７５ｍＬで１回）およびブライン（７５ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し （ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ ル、酢酸エチル：エタノール＝９５：５）によって、標題化合物９．５３ｇを無 色油状物として得た（５８％）。 δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．２８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２ ．４８（４Ｈ、ｂｒｓ）；３．４５（２Ｈ、ｓ）；３．４７（２Ｈ、ｂｒｓ）； ３．５６（２Ｈ、ｂｒｓ）；３．６８（２Ｈ、ｂｒｓ）；４．１９（２Ｈ、ｑ、 Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．２４〜７．３６（５Ｈ、ｍ）； ｍ／ｅ（ＥＳ）２９１（Ｍ＋１）⁺ ｂ）４−ベンジル−１−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−（ エトキシカルボニル）−ブチリル］ピペラジン 水素化ナトリウム（６０％オイル分散物、１．４ｇ）を無水 ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に入れた懸濁液を攪拌しながら、それに窒素 雰囲気下に、４−ベンジル−１−［（エトキシカルボニル）アセチル］ピペラジ ン（８．５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶 液を室温で２５分間かけて滴下した。さらに室温で３０分後、２−（２−ブロモ エチル）−１，３−ジオキソラン（３．６ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を３分間か けて滴下し、得られた黄色溶液を２４時間攪拌した。水（４００ｍＬ）を加え、 生成物をジエチルエーテルで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせたエーテル 相をブラインで洗浄し（１５０ｍＬで１回）、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した 。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル：エ タノール＝９５：５）によって、標題化合物８ｇを無色油状物として得た（７０ ％）。δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ） ；１．５６〜１．７８（２Ｈ、ｍ）；２．０６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）； ２．４４（４Ｈ、ｂｒｓ）；３．４６〜３．９６（１１Ｈ、ｍ）；４．１６（２ Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．８６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）；７．２４ 〜７．３６（５Ｈ、ｍ）。 ｍ／ｅ（ＥＳ）３９１（Ｍ＋１）⁺ ｃ）４−ベンジル−１−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−（ ヒドロキシメチル）−ブチル］ピペラジン 水素化リチウムアルミニウム（１ＭのＴＨＦ溶液；１６．４ｍＬ）の脱水テト ラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を冷却（−３０℃）・攪拌し、それにカニュー レを用いて、前段階の生成物（３．２ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒド ロフラン（３０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に１４分間かけて滴下した。得られた 透明無色溶液を昇温させて室温とし、それを４時間攪拌してから、テトラヒドロ フラン−水（８０：２０、２５ｍＬ）を注意深く加えることによって（注意！水 素発生）、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。沈殿したアルミニウ ム塩を濾過し、テトラヒドロフラン−水（８０：２０）で洗浄し（７０ｍＬで２ 回）、濾液を減圧下に濃縮した。残留物についてのフラッシュクロマトグラフィ ー（シリカゲル、ジエチルエーテル：メタノール＝９２：８；およびシリカゲル 、塩化メチレン：メタノール＝９３：７）によって、標題化合物１．９６ｇ（７ １．５％）を無色油状物として得た。 δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．１４〜１．２４（２Ｈ、 ｍ）；１．６２〜１．７２（２Ｈ、ｍ）；１．９２〜２．０６（１Ｈ、ｍ）；２ ．２０〜２．９０（１０Ｈ、ｍ）；３．４２〜３．５６（３Ｈ、ｍ）；３．７２ 〜４．００（５Ｈ、ｍ）；４．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）；７．２０〜 ７．３６（５Ｈ、ｍ）。 ｍ／ｅ（ＥＳ）３３５（Ｍ＋１）⁺ ｄ）１−ベンジル−４−｛（Ｒ，Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−（３−［ ５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ プロピル｝ピペラジン・２．２５シュウ酸水素塩 実施例３２（段階３）についての記載のものに類似の方法を行って、前段階の 生成物と４’−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニルヒドラジンか ら、標題化合物を製造した。そのシュウ酸塩を無水エタノールから製造した。 融点１８８〜１９１℃ 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ・２．２５Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄ 実測値：Ｃ５５．９４％；Ｈ５．６９％；Ｎ１３．２８％ 理論値：Ｃ５５．９６％；Ｈ５．４９％；Ｎ１３．２７％ δ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）２．１４〜２．２４ （１Ｈ、ｍ）；２．６４〜３．１０（１２Ｈ、ｍ）；３．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝１０．６および６．０Ｈｚ）；３．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６および４ ．３Ｈｚ）；３．７７（２Ｈ、ｍ）；７．２６〜７．４２（７Ｈ、ｍ）；７．４ ９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．７８（１Ｈ、ｄ）Ｊ＝１．９Ｈｚ）；８ ．９９（２Ｈ、ｓ）；１１．１７（１Ｈ、ｓ）。 ｍ／ｅ（ＥＳ）４３１（Ｍ＋１）⁺ 実施例３５ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル］−４−（２−（１−（Ｈ）−テトラゾール−５−イル） フェニル）メチルピペラジン・２．５シュウ酸水素塩 中間体２（０．１５５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、 Ｋ₂ＣＯ₃（０．１３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびα−ブロモ−ｏ−トルニトリ ル（９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で１時間加熱した 。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分 配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合 わせた有機相を脱水し（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）、溶媒留去し、残留物についてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５：５から９０ ：１０への勾配）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、 所望のｏ−シアノベンジルピペラジン（０．１５９ｇ、７５％）を得た。そのニ トリル（０．１５６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（ ５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン塩酸塩（７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およ びアジ化ナトリウム（７１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６０ ℃で６時間攪拌した。その後、さらにＮａＮ₃（３６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン塩酸塩（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、その混 合物を１６０℃で１０時間加熱した。溶媒を留去し、残留物について溶離液をＥ ｔ₂Ｏ／ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（２０：２０：５）とするシリカゲルでのクロマトグラ フィーを行って、標題のテトラゾールを得た（５６ｍｇ、１４％）。２．５シュ ウ酸水素塩を製造した。 融点１５０℃（分解） 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₁₀・２．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ５１．６４％；Ｈ４．９９％；Ｎ１９．８５％ 理論値：Ｃ５１．９５％；Ｈ４．８０％；Ｎ２０．１９％ ｍ／ｅ４６９（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．８５〜２．００（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；２．６６〜２．９６（１２Ｈ、ｍ、６個のＣＨ₂）；４．０９（２Ｈ、ｓ、Ｃ Ｈ₂）；７．２６〜７．３４（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．４６〜７．５８（４ Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．７８（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；７．９３（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝７．０５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；９．０１（２Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；１１．１２ （１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例３６ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル］−４−（フェネチル）ピペラジン・２．４シュウ酸水素 塩・０．４ジエチルエーテラート 一般的な還元的アミノ化法を行って、中間体２とフェニルアセトアルデヒドか ら製造した。 融点１９３〜１９５℃ 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₆・２．４（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．４（Ｅｔ₂Ｏ） 実測値：Ｃ５７．４６％；Ｈ６．１４％；Ｎ１２．９７％ 理論値：Ｃ５７．１２％；Ｈ５．９２％；Ｎ１２．７３％ ｍ／ｅ４１５（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９２〜２．０４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；２．６８〜３．１０（１６Ｈ、ｍ、８個のＣＨ₂）；７．１９〜７．３４（７ Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７． ８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；９．０２（２Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ ）；１１．１７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例３７ ４−ベンジル−１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１ Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］ピペリジン・シュウ酸水素塩 ３−（５−［１，２，４−トリアゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−３ −イル）−プロパン−１−オール（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を無水テト ラヒドロフラン（３０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を攪拌しながら、メタンスルホ ニルクロライド（１９２μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ ４６μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で１．５時間 攪拌し、濾過し、溶媒留去した。残留物を水（５０ｍＬ）と塩化メチレン（５０ ｍＬ）との間で分配 した。水層を塩化メチレン（５０ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機層を水（５ ０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、溶媒留去して、粗メシレートを 得た。そのメシレートをプロパン−２−オール（７０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリ ウム（５１５ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）および４−ベンジルピペリジン（６５４ μＬ、３．７２ｍｍｏｌ）で処理し、次に攪拌しながら１８時間加熱還流した。 その反応混合物を溶媒留去し、残留物を水（３０ｍＬ）と塩化メチレン（５０ｍ Ｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した（５０ ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、溶媒留去によって 乾燥させた。その粗生成物について、塩化メチレン／メタノール／アンモニア（ ９５：５：０．５）を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーによる精製を 行って、所望の生成物の遊離塩基をガム状物として得た（１３０ｍｇ、２６％） 。シュウ酸水素塩は、融点１１５〜１１７℃であった。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₅・１．８５Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄ 実測値：Ｃ６０．７６％；Ｈ６．１５％；Ｎ１２．７７％ 理論値：Ｃ６０．８９％；Ｈ５．８２％；Ｎ１２．３７％ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．３０〜１．５０（２Ｈ、ｍ）；１． ６５〜１．８０（３Ｈ、ｍ）；１．９８〜２．１０（２Ｈ、ｍ）；２．４８〜２ ．５２（２Ｈ、ｍ）；２．７５〜２．９０（４Ｈ、ｍ）；３．００〜３．１０（ ２Ｈ、ｍ）；３．３５〜３．５０（２Ｈ、ｍ）；７．１６〜７．２２（３Ｈ、ｍ 、Ａｒ−Ｈ）；７．２７〜７．３３（４Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．５０（１Ｈ、 ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．８０（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；９．０１（２ Ｈ、ｓ、トリアゾール−Ｈ）；１１．１９（１Ｈ、ｓ、インドール−Ｈ）。 ＭＳ、ＥＳ⁺、（Ｍ＋Ｈ）⁺についてのｍ／ｚ＝４００実施例３８および３９ ４−（［２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］メチル）−１− （３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３ −イル］プロピル）ピペラジン・シュウ酸水素塩および４−（［２−（２−メチ ルテトラゾール−５−イル）フェニル］メチル）−１−（３−［５−（１，２， ４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル）ピペ ラジン・１．４５シュウ酸水素塩 １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル］プロピル）−４−（２−（１ −（Ｈ）−テトラゾール−５−イル）フェニル）メチル）ピペラジン［実施例３ ５］（２３８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリ エチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（９５μ Ｌ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２０時間攪拌してから、 追加のトリエチルアミン（７１μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（ ３２μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をさらに６時間攪拌し、次 に溶媒を留去した。残留物について、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９０：１ ０から８０：２０への勾配）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って 、少量の不純物を含むメチル化テトラゾールの混合物を得た。その混合物につい て、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９０：１０：１）とするシリカゲ ルでの再クロマトグラフィーを行って、２−メチル：１−メチルテトラゾールの ２：１混合物を褐色泡状物として得た（７６ｍｇ、３１％）。 その混合物を２０％ＣＨ₃ＣＮを含む０．１％ＴＦＡ水溶液に溶かした（５ｍ ｇ／ｍＬ）。１回当たり溶液１ｍＬをＫＲ１００Ｃ１８カラム（２５０×内径２ ０ｍｍ、５μＭ）に注入 し、移動層としては２０％ＣＨ₃ＣＮを含む０．１％ＴＦＡ水溶液を用いた。流 速２０ｍＬ／ｍｉｎとし、波長２３０ｎｍでのＵＶ検出を行うことによって、そ の２つの異性体を効率良く分離した。各個別の異性体を含有する分画を合わせ、 減圧下に溶媒留去した。 異性体Ａ（７４ｍｇ）：保持時間６．６分 異性体Ｂ（４０ｍｇ）：保持時間７．９分 その各異性体のＴＦＡ塩をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）とＮａ₂ＣＯ₃溶液（１０％ 、１５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒 留去した。残留物について、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９０：１ ０：１）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、２−メチル異性体 （異性体Ａ）（４４ｍｇ）を淡黄色泡状物として、１−メチル異性体（異性体Ｂ ）（２２ｍｇ）を淡黄色泡状物として得た。 ２−メチルテトラゾールの１．４５シュウ酸水素塩を、９９．７％を超える純 度で製造した。 融点１０５℃（分解） 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₁₀・１．４５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ５６．６３％；Ｈ５．７４％；Ｎ２２．９１％ 理論値：Ｃ５６．６１％；Ｈ５．４１％；Ｎ２２．８４％ ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９２〜２．０３（２Ｈ、ｍ）；２． ４２〜３．０７（１２Ｈ、ｍ）；３．９３（２Ｈ、ｓ）；４．４４（３Ｈ、ｓ） ；７．３１〜７．３３（２Ｈ、ｍ）；７．４３〜７．５５（３Ｈ、ｍ）；７．６ １（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．８３（１Ｈ、ｓ）；７．８７（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；９．０１（２Ｈ、ｓ）；１１．１６（１Ｈ、ｂｒｓ）。 １−メチルテトラゾールのシュウ酸水素塩を、純度９６％で製造した。 融点１２８℃（分解） 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₁₀・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・０．２（Ｅｔ₂Ｏ） 実測値：Ｃ５９．８９％；Ｈ６．０９％；Ｎ２３．５３％ 理論値：Ｃ５８．８８％；Ｈ５．８３％；Ｎ２３．８４％ ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９０〜２．０３（２Ｈ、ｍ）；２． ２４〜２．４０（４Ｈ、ｍ）；２．６８〜 ２．８２（４Ｈ、ｍ）；２．８６〜３．０２（４Ｈ、ｍ）；３．４９（２Ｈ、ｓ ）；３．９１（３Ｈ、ｓ）；７．３１〜７．３３（２Ｈ、ｍ）；７．４８〜７． ６２（５Ｈ、ｍ）；７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）；９．０１（２Ｈ、 ｓ）；１１．１６（１Ｈ、ｂｒｓ）。実施例４０ ４−（［２−Ｎ−メチルカルボキサミドフェニル］メチル）−１−（３−［５− （１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロ ピル）ピペラジン・１．５シュウ酸水素塩 ａ）４−（［２−カルボメトキシフェニル］メチル）−１−（３−［５−（１ ，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル ）ピペラジン 中間体２（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、 Ｋ₂ＣＯ₃（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）安息香酸 メチル（８１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を７０℃で２時間加 熱した。溶媒を留去し、残留物についてトルエンによる共沸を行った（１０ｍＬ で２回）。残留物について溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ ＭｅＯＨ（９０：１０）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、所 望のエステルを淡黄色泡状物として得た（１０６ｍｇ、７２％）。 δ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．８４〜１．９６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂）；２ ．３９〜２．４５（１０Ｈ、ｍ、５個のＣＨ₂）；２．７８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７ ．５Ｈｚ、ＣＨ₂）；３．７４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ₂ Ａｒ）；３．８７（３Ｈ、ｓ、 ＯＭｅ）；７．１１〜７．１５（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．２５〜７．４１（ ３Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７ ．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；８．４６（２Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；８．６８（１Ｈ、ｂｒｓ 、ＮＨ）。 ｂ）４−（［２−Ｎ−メチルカルボキサミドフェニル］メチル）−１−（３− ［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル ］プロピル）ピペラジン・１．５シュウ酸水素塩 上記エステル（１０６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール／水（１０：１ 、７ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（３９ｍｇ、 ０．６９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃で１８時間加熱した。その後、 溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（１０ｍＬ）に溶かした。その溶液を１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ７に調節し、溶媒を留去した。残留物をトルエンで共沸させ て（１０ｍＬで２回）、得られた粗酸をそれ以上精製せずに以後の反応に使用し た。 得られた酸の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５１μＬ、０ ．３７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ、０．２８ｍ ｍｏｌ）、メチルアミン（８．０ＭのＴＨＦ溶液１９１μＬ、１．５ｍｍｏｌ） および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 （７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で３日間攪拌した 後、溶媒を留去した。残留物についてトルエンで共沸を行い（１０ｍＬで２回） 、塩化メチレン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配を行った。有機層を 分離し、脱水し（ＮａＳＯ₄）、溶媒留去した。残留物について、溶離液をＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９０：１０：１）とするシリカゲルでのクロマトグラ フィーを行って、標題のアミドを無色油状物として得た（４０ｍｇ、３８％）。 １．５シュウ酸水素塩を製造した。 融点１５０℃ 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₇Ｏ・１．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ５８．４８％；Ｈ６．００％；Ｎ１６．７７％ 理論値：Ｃ５８．７７％；Ｈ５．７８％；Ｎ１６．５４％ ｍ／ｅ４５８（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９８〜２．０６（２Ｈ、ｍ）；２． ４８〜３．２０（１５Ｈ、ｍ）；３．６８（２Ｈ、ｓ）；７．３０〜７．５１（ ７Ｈ、ｍ）；７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）；８．５８（１Ｈ、ｂｒｓ ）；９．０１（２Ｈ、ｓ）；１１．１７（１Ｈ、ｂｒｓ）。実施例４１ ４−（［２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルフェニル］メチル）−１−（３−［ ５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ プロピル）ピペラジン・１．５シュウ酸塩 実施例３５で得られたニトリル（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のエタノール 溶液を、酸化白金（ＩＶ）（１００ｍｇ）および１Ｍ ＨＣｌ（０．３５ｍＬ） の存在下に、４０ｐｓｉで ３時間水素化した。その後、触媒を濾去し、濾液を溶媒留去した。残留物を、塩 化メチレン（２０ｍＬで２回）および１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）との間で分配 した。合わせた有機層を脱水し（ＮａＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。残留物 について溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（４０：８：１）とするシリカ ゲルでのクロマトグラフィーを行って、ベンジルアミンを無色泡状物として得た （３８ｍｇ、５１％）。 そのベンジルアミン（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ ）溶液を０℃で攪拌しながら、それにシアノホウ水素化ナトリウム（１７ｍｇ、 ０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸（２５μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびホルムアルデ ヒド（３８％（重量／容量）水溶液１７μＬ）を加えた。冷却浴を外し、その混 合物を室温で３時間攪拌した。その後、飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液（５ｍＬ）を加え、そ の混合物を１５分間攪拌した。次に溶媒を留去し、残留物を塩化メチレン（２０ ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、脱水し（ＮａＳＯ₄ ）、溶媒留去した。残留物について、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（ ４０：８：１）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題のアミ ンを無色 泡状物として得た（２８ｍｇ、６９％）。１．５シュウ酸水素塩を製造した。 融点１６１℃ 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₇・１．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．５（Ｈ₂Ｏ） 実測値：Ｃ５９．８０％；Ｈ６．８２％；Ｎ１６．１８％ 理論値：Ｃ５９．８９％；Ｈ６．５３％；Ｎ１６．３０％ ｍ／ｅ４５８（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．８２〜１．９３（２Ｈ、ｍ）；２． ５０〜２．８０（１８Ｈ、ｍ）；３．８６（２Ｈ、ｓ）；４．２４（２Ｈ、ｓ） ；７．２８〜７．３３（２Ｈ、ｍ）；７．４６〜７．５０（５Ｈ、ｍ）；７．７ ８（１Ｈ、ｓ）；９．０２（２Ｈ、ｓ）；１１．１３（１Ｈ、ｂｒｓ）。実施例４２ ４−（ブテン−３−イル）−１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４ −イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル）ピペラジン・シュウ酸水素 塩 中間体２（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ （５ｍＬ）溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ −１−ブテン（３３μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５０℃で ４５分間、次に７０℃で２．５時間加熱した。臭化物（１６μＬ、０．１６ｍｍ ｏｌ）を追加し、その混合物を７０℃でさらに１時間加熱した。溶媒を留去し、 残留物についてＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬで３回）と水（２０ｍＬ）との間で分配を 行った。合わせた有機層を脱水し（ＮａＳＯ₄）、溶媒留去した。残留物につい て、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９３：７：１）とするシリカゲル でのクロマトグラフィーを行って、標題のピペラジンを淡黄色泡状物として得た （６３ｍｇ、５４％）。シュウ酸水素塩を製造した。 融点１２６℃（分解） 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₆・１．０（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・１．３（Ｈ₂Ｏ） 実測値：Ｃ５７．７５％；Ｈ６．８５％；Ｎ１７．５９％ 理論値：Ｃ５７．８０％；Ｈ６．８８％；Ｎ１７．５８％ ｍ／ｅ３６５（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９０〜２．０１ （２Ｈ、ｍ）；２．２３〜２．３０（２Ｈ、ｍ）；２．５７〜３．１０（１４Ｈ 、ｍ）；５．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）；５．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝１７および２Ｈｚ）；５．７４〜５．８２（１Ｈ、ｍ）；７．２９〜７．３３ （２Ｈ、ｍ）；７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．７９（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝２．０Ｈｚ）；９．０２（２Ｈ、ｓ）；１１．１６（１Ｈ、ｂｒｓ）。実施例４３ ４−（３−メチル−ブテン−２−イル）−１−（３−［５−（１，２，４−トリ アゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル）ピペラジン・ １．３シュウ酸水素塩 中間体２（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、 Ｋ₂ＣＯ₃（１０７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−メチル−２ −ブテン（８２μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５０℃で４５ 分間加熱し、次に溶媒を留去し、残留物についてＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）と水（ ２５ｍＬ）との間で分配を行った。有機層を分離し、水層をさらにＣＨ₂Ｃｌ₂／ ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９０：１０：１）で洗浄して、標題化合物を淡黄色ガム状物 として得た（７５ｍｇ、３０％）。１．３シュウ酸水素塩を製造した。 融点１３７℃（分解） 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₆・１．３（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ５９．６２％；Ｈ６．８６％；Ｎ１７．１８％ 理論値：Ｃ５９．６２％；Ｈ６．６３％；Ｎ１６．９６％ ｍ／ｅ３７９（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．６５（３Ｈ、ｓ）；１．７３（３Ｈ 、ｓ）；１．８２〜１．９６（２Ｈ、ｍ）；２．５１〜２．９０（１２Ｈ、ｍ） ；３．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；５．１７〜５．２４（１Ｈ、ｂｒｔ 、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；７．３０〜７．３３（２Ｈ、ｍ）；７．４９（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．７９（１Ｈ、ｓ）；９．０３（２Ｈ、ｓ）；１１．１３ （１Ｈ、ｂｒｓ）。実施例４４ ４−（プロペン−２−イル）−１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール− ４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル）ピペラジン・１．３シュ ウ酸水素塩 中間体２（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、 Ｋ₂ＣＯ₃（７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ） およびアリルブロマイド（６１μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物 を４０℃で１．３時間加熱し、次に臭化物を追加し（１１μＬ、０．１３ｍｍｏ ｌ）を加え、加熱をさらに４５分間続けた。その後、その混合物についてＣＨ₂ Ｃｌ₂（４０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配を行った。有機層を分離し、 水層をさらにＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎ ａＳＯ₄）、溶媒留去して、残留物について溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／Ｎ Ｈ₃（９０：１０：１）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標 題化合物を淡黄色泡状物として単離した（４６ｍｇ、２０％）。１．５シュウ酸 水素塩を製造した。 融点９８℃（分解） 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₆・１．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ５６．９４％；Ｈ６．０７％；Ｎ１７．４９％ 理論値：Ｃ５６．９０％；Ｈ６．０２％；Ｎ１７．３１％ ｍ／ｅ３５１（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９１〜２．０６（２Ｈ、ｍ）；２． ５６〜３．２０（１４Ｈ、ｍ）；５．２３〜５．３０（２Ｈ、ｍ）；５．７３〜 ５．９０（１Ｈ、ｍ）； ７．３１〜７．３５（２Ｈ、ｍ）；７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７ ．８０（１Ｈ、ｓ）；９．０３（２Ｈ、ｓ）；１１．１８（１Ｈ、ｂｒｓ）。実施例４５ ４−プロパルギル−１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル） −１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル）ピペラジン・１．４シュウ酸水素塩 中間体２（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、 Ｋ₂ＣＯ₃（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロマイド（３９ μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５０℃で１時間加熱し、次に 溶媒を留去し、残留物について溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９３： ７：１）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を淡黄 色泡状物として得た（６１ｍｇ、５４％）。１．４シュウ酸水素塩を製造した。 融点１１０℃ 元素分析：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₆・１．４（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ５７．６３％；Ｈ６．０３％；Ｎ１７．５１％ 理論値：Ｃ５７．７１％；Ｈ５．６９％；Ｎ１７．７１％ ｍ／ｅ３４９（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９４〜２．０６（２Ｈ、ｍ）；２． ７４〜２．８０（６Ｈ、ｍ）；２．８６〜３．２７（７Ｈ、ｍ）；３．３２〜３ ．４３（２Ｈ、ｍ）；７．３０〜７．３６（２Ｈ、ｍ）；７．４９（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．８０（１Ｈ、ｓ）；９．０２（２Ｈ、ｓ）；１１．１８ （１Ｈ、ｂｒｓ）。実施例４６ ４（（Ｒ，Ｓ）−１−（フェニル）カルボキサミドメチル）−１−（３−［５− （１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロ ピル）ピペラジン・１．５シュウ酸水素塩 ａ）４（（Ｒ，Ｓ）−１−（フェニル）カルボメトキシメチル）−１−（３− ［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル ］プロピル）ピペラジン 中間体２（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、 Ｋ₂ＣＯ₃（９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびα−ブロモフェニル酢酸メチル （１１２μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃で９０分間加熱 した。 次に溶媒を留去し、残留物について溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９３：７） とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、α−メチルエステルをクリ ーム色泡状物として得た（２０５ｍｇ、７０％）。 δ１．９２〜２．０２（２Ｈ、ｍ）；２．４２〜２．７０（１０Ｈ、ｍ）；２ ．７８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．６７（３Ｈ、ｓ）；４．００（１Ｈ 、ｓ）；７．１０〜７．１８（２Ｈ、ｍ）；７．２７〜７．４１（５Ｈ、ｍ）； ７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）； ８．４７（２Ｈ、ｓ）；９．０５（１Ｈ、ｂｒｓ）。 ｂ）４−（（Ｒ，Ｓ）−１−（フェニル）カルボキサミドメチル）−１−（３ −［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イ ル］プロピル）ピペラジン 上記エステル（２０５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のメタノール／水（７ｍＬ（ ６：１））溶液を、水酸化ナトリウム（３６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の存在下 に６０℃で１０時間加熱した。溶媒を留去し、残留物を水に溶かした。１Ｍ Ｈ Ｃｌを加えてｐＨを７に調節してから、水を減圧下に除去した。残留物について トルエンで共沸を行い（７ｍＬで２回）、得られた粗 酸をそれ以上精製せずに以降の反応に使用した。 上記粗酸の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７７μＬ、０． ５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７２ｍｇ、０．５４ｍｍ ｏｌ）、アンモニア（２ＭのＭｅＯＨ溶液５７３μＬ、１．１ｍｍｏｌ）および １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０ ６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２４時間攪拌してか ら、溶媒を減圧下に除去した。残留物についてトルエンで共沸を行い（１０ｍＬ で２回）、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９０：１０：１）とするシ リカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題アミドを無色泡状物として得た （１５８ｍｇ、８０％）。１．５シュウ酸水素塩を製造した。 融点１５３℃ 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₇Ｏ・１．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ５８．１８％；Ｈ５．６９％；Ｎ１７．３１％ 理論値：Ｃ５８．１２％；Ｈ５．５７％；Ｎ１６．９５％ ｍ／ｅ４４４（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９０〜２．０６ （２Ｈ、ｍ）；２．４８〜３．２６（１２Ｈ、ｍ）；３．８７（１Ｈ、ｓ）；７ ．１８（１Ｈ、ｂｒｓ）；７．２９〜７．３８（７Ｈ、ｍ）；７．４９（１Ｈ、 ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．６２（１Ｈ、ｂｒｓ）；７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝ ２Ｈｚ）；９．０２（２Ｈ、ｓ）；１１．１８（１Ｈ、ｂｒｓ）。実施例４７および４８ （＋）−および（−）−４（１−（フェニル）カルボキサミドメチル）−１−（ ３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３− イル］プロピル）ピペラジン・１．５シュウ酸水素塩 実施例４６のラセミ体のアミド（１２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をエタノー ルに溶かした（５０ｍｇ／ｍＬ）。１回当たり溶液５０μＬを、キラルセル（Ch iralcel）ＯＤ−Ｈカラム（２５０×内径４．６ｍｍ、５μＭ）に注入し、移動 相は５０％エタノール／ヘキサンとした。流速１ｍＬ／ｍｉｎとし、波長２８５ ｎｍでのＵＶ検出を行うことによって、その２つのエナンチオマーを効率良く分 離した。各個別のエナンチオマーを含有する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し た。 異性体Ａ（４０ｍｇ）：保持時間６．５分 純度Ａ：Ｂ＝＞９９．５：０．５ 異性体Ｂ（４１ｍｇ）：保持時間１０．７分 純度Ｂ：Ａ＝＞９９．５：０．５ 各エナンチオマーの１．５シュウ酸水素塩を製造した。エナンチオマーＡ ： 融点１４８〜１５０℃ 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₇Ｏ・１．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ５８．１１％；Ｈ５．９１％；Ｎ１７．０４％ 理論値：Ｃ５８．１２％；Ｈ５．５７％；Ｎ１６．９５％ ｍ／ｅ４４４（Ｍ＋１）^{+ 1}Ｈ−ＮＭＲは実施例４６と同様。エナンチオマーＢ ： 融点１５０〜１５３℃ 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₇Ｏ・１．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ５８．２１％；Ｈ５．８９％；Ｎ１７．０１％ 理論値：Ｃ５８．１２％；Ｈ５．５７％；Ｎ１６．９５％ ｍ／ｅ４４４（Ｍ＋１）^{+ 1}Ｈ−ＮＭＲは実施例４６と同様。実施例４９ ４−（１−（フェニル）−Ｎ−メチルカルボキサミドメチル）−１−（３−［５ −（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プ ロピル）ピペラジン・１．２シュウ酸水素塩 実施例４６の段階ａ）に記述の方法で製造されたエステル（５５ｍｇ、０．１ ２ｍｍｏｌ）のメタノール／水（５ｍＬ（４：１））溶液を、水酸化カリウム（ １５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の存在下に７０℃で５時間加熱した。溶媒を留去 し、残留物を水に溶かした。１Ｍ ＨＣｌを加えてｐＨを７に調節してから、水 を減圧下に除去した。残留物についてトルエンで共沸を行い（７ｍＬで２回）、 得られた粗酸をそれ以上精製せずに以降の反応に使用した。 上記粗酸の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１８μＬ、０． １３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９ｍｇ、０．１４ｍｍ ｏｌ）、メチルアミン（２．０ＭのＴＨＦ溶液６６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）お よび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ ２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。その混 合物を室温で２０時間攪拌してから、溶媒を減圧下に除去した。残留物について 、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９０：１０：１）とするシリカゲル でのクロマトグラフィーを行って、標題アミドを透明油状物として得た（５０ｍ ｇ、９１％）。１．２シュウ酸水素塩を製造した。 融点１５２℃ 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₇Ｏ・１．２（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ５８．５５％；Ｈ６．２１％；Ｎ１６．６７％ 理論値：Ｃ５８．４５％；Ｈ６．１１％；Ｎ１６．８０％ ｍ／ｅ４５８（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９２〜２．０４（２Ｈ、ｍ）；２． ５４〜３．２２（１５Ｈ、ｍ）；３．９１（１Ｈ、ｓ）；７．３０〜７．４２（ ７Ｈ、ｍ）；７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝２Ｈｚ）；８．１４（１Ｈ、ｂｒｑ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）；９．０１（２Ｈ、ｓ ）；１１．１７（１Ｈ、ｂｒｓ）。実施例５０ ４−（１−（フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドメチル）−１−（３ −［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イ ル］プロピル）ピペラジン・１．４シュウ酸水素塩 実施例４６の段階ａ）に記述の方法で製造されたエステル（８３ｍｇ、０．１ ８ｍｍｏｌ）のメタノール／水（６ｍＬ（５：１））溶液を、７０℃で２０時間 加熱した。溶媒を留去し、残留物を水に溶かした。１Ｍ ＨＣｌを加えてｐＨを ７に調節してから、水を減圧下に除去した。残留物についてトルエンで共沸を行 い（１０ｍＬで２回）、得られた粗酸をそれ以上精製せずに以降の反応に使用し た。 上記粗酸の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２７μＬ、０． ２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏ ｌ）、ジメチルアミン（５．６Ｍのエタノール溶液４０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸 塩（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２０時間攪拌し てから、溶媒を除去した。残留 物について、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配を行った。 有機層を分離し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒留去した。残留物について、溶離 液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９０：１０：１）とするシリカゲルでのク ロマトグラフィーを行って、標題アミドを無色油状物として得た（６７ｍｇ、７ ９％）。１．４シュウ酸水素塩を製造した。 融点１５２℃ 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₇Ｏ・１．４（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ６０．０１％；Ｈ６．４０％；Ｎ１６．３１％ 理論値：Ｃ５９．８９％；Ｈ６．０４％；Ｎ１６．４１％ ｍ／ｅ４７２（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．８８〜２．０２（２Ｈ、ｍ）；２． ４６〜３．１０（１８Ｈ、ｍ）；４．６７（１Ｈ、ｓ）；７．２６〜７．４２（ ７Ｈ、ｍ）；７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．７８（１Ｈ、ｓ）； ９．００（２Ｈ、ｓ）；１１．１６（１Ｈ、ｂｒｓ）。実施例５１ ４−（［２−メチルカルバモイル−１−フェニル）エチル］−１−（３−［５− （１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロ ピル）ピペラジン・１．５シュウ酸水素塩 ａ）４−（［２−アミノ−１−フェニル）エチル］−１−（３−［５−（１， ２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル） ピペラジン ４−（［２−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル］−１−（３−［５−（１， ２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル） ピペラジン［実施例５２、段階ａ）］（０．３３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の無水 ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−１０℃で、トリエチルアミン（２１４μＬ、１． ５３ｍｍｏｌ）と次にメタンスルホニルクロライド（１１８μＬ、１．５３ｍｍ ｏｌ）を加えた。その混合物を１５分間攪拌してから、沈殿物を濾過によって除 去した。濾液を溶媒留去し、残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）を用いて封管中に移し た。アンモニア（２．０Ｍのメタノール溶液７．７ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を 加え、その混合物を６５℃で３０分間加 熱した。冷却後、溶媒を留去し、残留物について、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯ Ｈ／ＮＨ₃（９０：１０：１）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行っ て、標題アミンを淡黄色泡状物として得た（１８５ｍｇ、５６％）。 ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋１）⁺ δ１．８８〜２．００（２Ｈ、ｍ）；２．３８〜２．７６（１２Ｈ、ｍ）；２ ．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；４．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４お よび３．６Ｈｚ）；７．１３〜７．１８（２Ｈ、ｍ）；７．２２〜７．３９（５ Ｈ、ｍ）；７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．５９（１Ｈ、ｓ）；８ ．３４（１Ｈ、ｂｒｓ）；８．４６（２Ｈ、ｓ）。 ｂ）４−（［２−メチルカルバモイル−１−フェニル）エチル］−１−（３− ［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル ］プロピル）ピペラジン・１．５シュウ酸水素塩 上記アミン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）溶液 に０℃で、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）と次にクロルギ酸 メチル（１１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、その混合物を 室 温で３０分間攪拌した。その混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）で希釈し、水（２ ０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（２０ｍＬ で２回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒留去した。残留物につ いて、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９０：１０：１）とするシリカ ゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題カーバメートを無色泡状物として得 た（５４ｍｇ、７９％）。１．５シュウ酸水素塩を製造した。 融点１３０℃（分解） 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₇Ｏ₂・１．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ５６．９２％；Ｈ６．１６％；Ｎ１５．４８％ 理論値：Ｃ５７．０４％；Ｈ５．９０％；Ｎ１５．５２％ ｍ／ｅ４８８（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９４〜２．１０（２Ｈ、ｍ）；２． ４２〜３．２０（１４Ｈ、ｍ）；３．５１（３Ｈ、ｓ）；４．６７〜４．７９（ １Ｈ、ｍ）；７．２０〜７．３６（７Ｈ、ｍ）；７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８． ６Ｈｚ）；７．７８〜７．８６（１Ｈ、ｍ）；７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９ Ｈｚ）；９．０３（２Ｈ、ｓ）；１１．１９ （１Ｈ、ｂｒｓ）。実施例５２ ４−［（２−ジメチルアミノ−１−フェニル）エチル］−１−（３−［５−（１ ，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル ）ピペラジン・１．４５シュウ酸水素塩 ａ）４−［（２−ヒドロキシ−１−フェニル）エチル］−１−（３−［５−（ １，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピ ル）ピペラジン 実施例４６段階ａ）のエステル（６２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨ Ｆ（２０ｍＬ）溶液に、−１０℃でＬｉＡｌＨ₄（１．０Ｍエーテル溶液１．６ ２ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。−１０℃で２時間攪拌を続け、次に飽 和Ｎａ₂ＳＯ₄（５ｍＬ）を加え、冷却浴を外した。その混合物を室温で１５分間 攪拌してから、不溶固体を濾去した。濾液を減圧下に溶媒除去し、残留物につい て、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９０：１０：１）とするシリカゲ ルでのクロマトグラフィーを行って、標題アルコールを無色泡状物として得た（ ４８５ｍｇ、８４％）。 ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．８１〜１．９０（２Ｈ、ｍ）；２．３２ 〜２．７０（１０Ｈ、ｍ）；２．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）；３．６４ 〜３．７０（２Ｈ、ｍ）；３．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１Ｈｚ）；７．１１〜７ ．１９（４Ｈ、ｍ）；７．２８〜７．３ （３Ｈ、ｍ）；７．４５（１Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）；８．３５（１Ｈ、 ｂｒｓ）；８．４４（２Ｈ、ｓ）。 ｂ）４−［（２−ジメチルアミノ−１−フェニル）エチル］−１−（３−［５ −（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プ ロピル）ピペラジン・１．４５シュウ酸水素塩 上記アルコール（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶 液に０℃で、トリエチルアミン（６５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）と次にメタンス ルホニルクロライド（３６μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４ ５分間攪拌してから、不溶固体を濾過で除去した。濾液を溶媒留去し、残留物を ＴＨＦとともに（５ｍＬ）封管中に移した。ジメチル アミン（５．６Ｍエタノール溶液０．８３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、その 混合物を６５℃で３０分間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過によって除去し、溶 媒を留去した。残留物について、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（７５ ：１０：１）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題ピペラジ ンを無色泡状物として得た（３９ｍｇ、３７％）。１．４５シュウ酸水素塩を製 造した。 融点１５０℃（分解） 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₇・１．４５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ６０．９４％；Ｈ６．８７％；Ｎ１６．６０％ 理論値：Ｃ６１．０６％；Ｈ６．５０％；Ｎ１６．６７％ ｍ／ｅ４５８（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９０〜２．００（２Ｈ、ｍ）；２． ３６（６Ｈ、ｓ）；２．６０〜２．８６（１３Ｈ、ｍ）；３．２０〜３．３０（ １Ｈ、ｍ）；４．１２〜４．２６（１Ｈ、ｍ）；７．３０〜７．３３（２Ｈ、ｍ ）；７．３８〜７．４６（５Ｈ、ｍ）；７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ） ；７．８７（１Ｈ、ｓ）；９．０２（２Ｈ、ｓ）；１１．１５（１Ｈ、ｂｒｓ） 。実施例５３ ４−ベンジル−１−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１ Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピル］ピペラジン・シュウ 酸塩 １．中間体４：５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ ［２，３−ｃ］ピリジン ａ）４−メチル−５−ニトロ−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル） ピリジン １，２，４−トリアゾール（４．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍ Ｌ）溶液に、炭酸カリウム（１２．０ｇ、８７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４ −メチル−５−ニトロピリジン（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を 窒素雰囲気下に室温で２４時間攪拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（ ２５０ｍＬ）をその混合物に加え、得られた沈殿物を濾過によって回収して、標 題化合物を淡褐色固体として得た（５．０８ｇ、４３％）。濾液を分離し、有機 相を水（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳ Ｏ₄）、溶媒留去した。残留物を酢酸エチルで磨砕し、沈殿物を濾過によって回 収して、標題化合物を褐色固体として得た （４．１１ｇ、３５％；全体収率７８％）。 融点１９８〜２００℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．７２（３Ｈ、ｓ）；７．８６ （１Ｈ、ｓ）；８．０７（１Ｈ、ｓ）；９．０３（１Ｈ、ｓ）および９．１５（ １Ｈ、ｓ）。 ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−２−（１，２，４−トリアゾール −１−イル）−ピリジン−４−イル）エテンアミン ４−メチル−５−ニトロ−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリ ジン（４．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、ジメチル ホルムアミドジメチルアセタール（５．９ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加え、その混 合物を９０℃で２０分間加熱した。共沸剤としてトルエンを用いて溶媒を減圧下 に留去して、標題化合物を暗赤色固体として得た（５．２ｇ、１００％）。 融点２２５〜２２８℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ３．１０（６Ｈ、ｓ）；６．１３ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ）；７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ）； ７．８１（１Ｈ、ｓ）； ８．０４（１Ｈ、ｓ）；８．９２（１Ｈ、ｓ）および９．１７（１Ｈ、ｓ）。 ｃ）５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３− ｃ］ピリジン Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−２−（１，２，４−トリアゾール−１ −イル）−ピリジン−４−イル）エテンアミン（８ｇ、３１ｍｍｏｌ）について 、エタノール（１５０ｍＬ）、酸化白金（１．６ｇ）にて、水素圧３０ｐｓｉで １時間の水素化を行った。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下に留去した 。残留物について酢酸エチルを溶離液とするクロマトグラフィーを行って、橙赤 色／褐色の固体を得た。それをエーテルで磨砕し、沈殿物を濾過によって回収し て、標題化合物をピンク固体として得た（２．８９ｇ、５１％）。 融点２０３〜２０５℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ６．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３ ．０Ｈｚ）；７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）；８．０１（１Ｈ、ｓ）； ８．２３（１Ｈ、ｓ）；８．７０（１Ｈ、ｓ）；９．２５（１Ｈ、ｓ）および１ １．８６（１Ｈ、ｂｒｓ）。 ２．３−ホルミル−５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピ ロロ［２，３−ｃ］ピリジン 中間体４（３．８６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンテトラミン （４．３９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、３３％酢酸水溶液（３５ｍＬ） 中で９０分間還流させた。水（４０ｍＬ）を加え、その混合物を氷で９０分間冷 却した。沈殿物を濾過によって回収して、標題化合物をベージュ色固体として得 た（３．３１ｇ、７４％）。 融点２２０℃（分解）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ８．２９（１Ｈ、ｓ）；８． ４６（１Ｈ、ｓ）；８．６５（１Ｈ、ｓ）；８．８１（１Ｈ、ｓ）；９．３３（ １Ｈ、ｓ）；１０．０４（１Ｈ、ｓ）および１２．７８（１Ｈ、ｂｒｓ）。 ３．１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ホルミル−５−（１，２， ４−トリアゾール−１−イル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン ３−ホルミル−５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ ［２，３−ｃ］ピリジン（３．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍ Ｌ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ− ブチルジカーボネート（４．１８ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリ ジン（９８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素雰囲気下に室温で １６時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をエーテルで磨砕した。沈殿 物を濾過によって回収し、溶離液を２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭとするシリカでの クロマトグラフィーを行って、標題化合物を無色固体として得た（３．９８ｇ、 ７０％）。 融点１９０℃（分解）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．７０（９Ｈ、ｓ）；８． ３３（１Ｈ、ｓ）；８．５１（１Ｈ、ｓ）；９．００（１Ｈ、ｓ）；９．２０（ １Ｈ、ｓ）；９．４１（１Ｈ、ｓ）および１０．１５（１Ｈ、ｓ）。 ４．３−［１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５−（１，２，４−トリ アゾール−１−イル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−プロペ ン酸エチル １−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ホルミル−５−（１，２，４− トリアゾール−１−イル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１．５ｇ、４．８ｍ ｍｏｌ）および（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２．０ｇ 、５．８ ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に８０℃で９０分間加熱 した。その混合物を冷却し、溶媒を減圧下に留去した。残留物について、溶離液 を２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭとするシリカでのクロマトグラフィーを行って、無 色固体を得た。それをエーテルで磨砕し、得られた固体について再び、溶離液を ２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭとするシリカでのクロマトグラフィーを行って、標題 化合物を無色固体として得た（１．７７ｇ、９６％）。 融点１７８〜１８１℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．３７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ）；１．７３（９Ｈ、ｓ）；４．３１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６． ５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）；７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ ）；８．０３（１Ｈ、ｓ）；８．１４（１Ｈ、ｓ）；８．３０（１Ｈ、ｓ）；９ ．２１（１Ｈ、ｓ）および９．２６（１Ｈ、ｓ）。 ５．３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２ ，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−プロペン酸エチル ３−［１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５−（１， ２，４−トリアゾール−１−イル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ −２−プロペン酸エチル（１．７３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢 酸（５ｍＬ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に室温で５時間攪 拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物についてトルエンで共沸を行った。残留 物について、溶離液を２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから、次にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ ＭｅＯＨを５％から１０％とする勾配溶離）とするシリカでのクロマトグラフィ ーを行って、無色固体を得た。それをエーテルで磨砕し、標題化合物を無色固体 として得た（１．０５ｇ、８２％）。 融点２３５〜２３８℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．２９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７ ．１Ｈｚ）；４．２０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝１６．０Ｈｚ）；７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）；８．２２（１Ｈ 、ｓ）；８．２７（１Ｈ、ｓ）；８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）；８． ７６（１Ｈ、ｓ）；９．３１（１Ｈ、ｓ）および１２．４６（１Ｈ、ｂｒｓ）。 ６．３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２ ，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピオン酸エチル ３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３ −ｃ］ピリジン−３−イル）−２−プロペン酸エチル（０．５ｇ、１．８ｍｍｏ ｌ）を、メタノール（７５ｍＬ）中、パラジウム／炭素（１０％、０．２ｇ）に て、水素圧４５ｐｓｉで９０分間水素化した。触媒を濾過によって除去し、溶媒 を減圧下に除去して、標題化合物を無色固体として得た（０．４５５ｇ、９０％ ）。 融点１２９〜１３１℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ）；２．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．１３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７ ．４Ｈｚ）；４．１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝２．３Ｈｚ）；８．０８（１Ｈ、ｓ）；８．１１（１Ｈ、ｓ）；８．５４〜８ ．６０（２Ｈ、ｍ）および９．１５（１Ｈ、ｓ）。 ７．３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２ ，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロパン酸（４−ベンジルピペラジニル）アミ ド ３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３ −ｃ］ピリジン−３−イル）プロピオン酸エチル（０．４３ｇ、１．５ｍｍｏｌ ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（４Ｍ、１ｍＬ）を加え、その混 合物を５０℃で５時間加熱した。冷却後、溶液を中和し（５ＭのＨＣｌ）、溶媒 を減圧下に留去して、３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１ Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピオン酸（０．６５ｇ）を 無色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７ ．５Ｈｚ）；２．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；７．５５（１Ｈ、ｓ）； ７．９８（１Ｈ、ｓ）；８．２３（１Ｈ、ｓ）；８．６２（１Ｈ、ｓ）；９．２ ４（１Ｈ、ｓ）および１１．７４（１Ｈ、ｂｒｓ）。これを精製せずに次の段階 に使用した。 ３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３ −ｃ］ピリジン−３−イル）プロピオン酸 （０．６５ｇ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、１−ベンジルピペラジン（０ ．３６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２５ ５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル ］カルボジイミド塩酸塩（０．３６２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルア ミン（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素雰囲気下に室 温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と 水（２５ｍＬ）・Ｎａ₂ＣＯ₃（飽和、１ｍＬ）との間で分配した。２相を分液し 、水相を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機相を脱水し（ Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。残留物について、溶離液をＭｅＯＨ／Ｄ ＣＭ（ＭｅＯＨ濃度を５％から１０％とする勾配溶離）とするシリカでのクロマ トグラフィーを行って、標題化合物を淡黄色泡状物として得た（０．６２５ｇ、 １００％）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．２８〜２．４６（４Ｈ、ｍ） ；２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈ ｚ）；３．３７〜３．４３（２Ｈ、ｍ）；３．５０（２Ｈ、ｓ）；３．６０〜３ ．６８ （２Ｈ、ｍ）；７．２３〜７．３４（６Ｈ、ｍ）；８．０５（１Ｈ、ｓ）；８． １０（１Ｈ、ｓ）；８．５８（１Ｈ、ｓ）；８．６９（１Ｈ、ｂｒｓ）および９ ．１４（１Ｈ、ｓ）。 ８．４−ベンジル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピル］ピペラジン・ シュウ酸塩 ＬｉＡｌＨ₄のエーテル溶液（１．０Ｍ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およ び脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１ −イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピオン酸（４ −ベンジルピペラジニル）アミド（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ （５ｍＬ）溶液を室温で滴下した。その混合物を５０℃で３０分間加熱した。冷 却後、水（８７μＬ）、水酸化ナトリウム（４Ｍ、８７μＬ）および水（２６０ μＬ）をその順序で加えた。固体を濾過によって除去し、溶媒を減圧留去した。 残留物について、溶離液をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＭｅＯＨ濃度を５％から１０％と する勾配溶離）と次にＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃＝９０：１０：１とするシリカ でのクロマトグラフィーを行って、遊離塩基を淡黄色泡状物として得た（０．１ ８８ｇ、 ６５％）。その遊離塩基をＥｔ₂Ｏ：ＭｅＯＨ（１０：１、５ｍＬ）に溶かし、 シュウ酸（４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のエーテル（１ｍＬ）溶液を滴下した 。生成した沈殿物を濾過によって回収して、標題化合物をクリーム色固体として 得た（１７０ｍｇ）。 融点１８０℃（分解） 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₇・１．５（ＣＯ₂Ｈ）₂ 実測値：Ｃ５８．０１％；Ｈ５．７９％；Ｎ１８．２０％ 理論値：Ｃ５８．２０％；Ｈ５．６４％；Ｎ１８．２７％ ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．９２（２Ｈ、ｍ）；２． ５３〜３．２４（１２Ｈ、ｍ）；３．６４（２Ｈ、ｄ）；７．２７〜７．４０（ ５Ｈ、ｍ）；７．６０（１Ｈ、ｓ）；７．９９（１Ｈ、ｓ）；８．２３（１Ｈ、 ｓ）；８．６５（１Ｈ、ｓ）；９．２５（１Ｈ、ｓ）および１１．７０（１Ｈ、 ｂｒｓ）。実施例５４ ４−ベンジル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１ Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピル］ピペラジン・シュウ 酸塩 １．中間体５：５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ ［２，３−ｃ］ピリジン ａ）２−アセチルアミノ−４−メチル−５−ニトロピリジン ２−アミノ−４−メチル−５−ニトロピリジン（２８．４ｇ、０．１８５ｍｍ ｏｌ）を無水酢酸（１００ｍＬ）中、９０℃で３時間加熱した。冷却後、溶媒を 減圧下に留去し、残留物についてトルエンで共沸を行って、黄色固体を得た。そ れをエーテルで磨砕し、固体を濾過によって回収して、標題化合物を淡黄色固体 として得た（３３．８ｇ、９３％）。 融点１５３〜１５４℃ ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．２７（３Ｈ、ｓ）；２．７０ （３Ｈ、ｓ）；８．１７（１Ｈ、ｂｒｓ）；８．２４（１Ｈ、ｓ）および８．９ ６（１Ｈ、ｓ）。 ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−アセチルアミノ−５−ニトロピリジン−４ −イル）エテンアミン ２−アセチルアミノ−４−メチル−５−ニトロピリジン（３３．８ｇ、０．１ ７３ｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミドジメチ ルアセタール（５０．７ｍＬ、０．３８１ｍｏｌ）を加え、その混合物を９０℃ で９０ 分間加熱した。共沸剤としてトルエンを用いて溶媒を減圧留去した。残留物をエ ーテルで磨砕し、固体を濾過によって回収して、標題化合物を橙赤色固体として 得た（３３ｇ、７６％）。 融点１９３〜１９６℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ２．２３（３Ｈ、ｓ）；３．０４ （６Ｈ、ｓ）；６．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ）；７．４３（１Ｈ、ｄ 、Ｊ＝１３．１Ｈｚ）；８．１７（１Ｈ、ｂｒｓ）；８．２７（１Ｈ、ｓ）およ び８．８３（１Ｈ、ｓ）。 ｃ）５−アセチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−アセチルアミノ−５−ニトロピリジン−４−イ ル）エテンアミン（６ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２０ｍＬ）中、酸 化白金（０．５ｇ）にて、水素圧３５ｐｓｉで１５分間水素化した。触媒を濾過 によって除去し、溶媒を減圧下に留去した。残留物について、溶離液をＭｅＯＨ ／ＤＣＭ（ＭｅＯＨ濃度を５％から１０％とする勾配溶離）とするシリカでのク ロマトグラフィーを行って、紫色固体を得た。それをエーテルで磨砕し、沈殿物 を濾過によって回 収して、標題化合物をベージュ色固体として得た（１．４ｇ、３３％）。 融点２２０℃（分解） ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．０７（３Ｈ、ｓ）；６． ４５（１Ｈ、ｓ）；７．５５〜７．５７（１Ｈ、ｍ）；８．２１（１Ｈ、ｓ）； ８．４６（１Ｈ、ｓ）、１０．１６（１Ｈ、ｂｒｓ）および１１．４２（１Ｈ、 ｂｒｓ）。 ｄ）５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン ５−アセチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．６１ｇ、３ ．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に、メタノール性ＫＯＨ（２Ｍ、１５ｍＬ）中 、８時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレン（１００ｍＬ ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。２つの層を分液し、水層をｎ−ブタノ ールで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に溶媒留去し、 残留物について、溶離液をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＭｅＯＨ濃度を５％から１０％と する勾配溶離）と次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃＝９ ０：１０：１から８０：２０：１とする勾配溶離）とする シリカでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を赤色固体として得た（０ ．３８４ｇ、８３％）。 融点１８３〜１８６℃ ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ４．９５（２Ｈ、ｂｒｓ）； ６．１３〜６．１５（１Ｈ、ｍ）；６．５２（１Ｈ、ｓ）；７．３４〜７．３７ （１Ｈ、ｍ）；８．１７（１Ｈ、ｓ）および１０．９０（１Ｈ、ｂｒｓ）。 ｅ）５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３− ｃ］ピリジン ５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３-ｃ］ピリジン（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、 ジホルミルヒドラジン（１．３２ｇ、１５ｍｍｏｌ）および脱水ＤＭＦ（１．５ ｍＬ）を窒素雰囲気下に１７０℃で４時間加熱した。冷却後、酢酸エチル（１０ ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。その混合物を１５分間激しく攪拌した。 得られた沈殿物を濾過によって回収し、溶離液をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＭｅＯＨ濃 度を５％から７％そして１０％とする勾配溶離）とするシリカでのクロマトグラ フィーを行って、黄色固体を得た。その固体をエーテルで磨砕して、標題化合物 を黄色／緑色結晶固体として得た（１．６５ｇ、５９％）。 融点２５４〜２５７℃ ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ６．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３ ．１Ｈｚ）；７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）；７．９９（１Ｈ、ｓ）； ８．７１（１Ｈ、ｓ）；９．２１（２Ｈ、ｓ）および１１．８９（１Ｈ、ｂｒｓ ）。 ２．３−ホルミル−５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピ ロロ［２，３−ｃ］ピリジン 中間体５（１．６２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンテトラミン（ １．４７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、３３％酢酸水溶液（１０ｍＬ）中 で７５分間還流させた。その混合物を氷で２時間冷却し、沈殿物を濾過によって 回収して、標題化合物をベージュ色固体として得た（０．７１ｇ、３８％）。濾 液を溶媒留去し、残留物について１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液とするシリカ でのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を黄色固体として得た（０．３９ ｇ、２１％）（総収率５９％）。 融点１５５℃（分解）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ８．３５（１Ｈ、ｓ）；８． ６８（１Ｈ、ｓ）；８．８３（１Ｈ、ｓ）； ９．３０（２Ｈ、ｓ）；１０．０５（１Ｈ、ｓ）および１２．７４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。 ３．１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ホルミル−５−（１，２， ４−トリアゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン ３−ホルミル−５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ ［２，３−ｃ］ピリジン（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６９ｇ、７．８ｍｍ ｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、 その混合物を窒素雰囲気下に室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、 残留物について溶離液をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＭｅＯＨを２％から５％とする勾配 溶離）とするシリカでのクロマトグラフィーを行って、黄色固体を得た。その固 体をエーテルで磨砕した。沈殿物を濾過によって回収して、標題化合物をクリー ム色固体として得た（０．７１ｇ、４９％）。 融点１７０℃（分解）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ１．７６（９Ｈ、ｓ）；８． ４９（１Ｈ、ｓ）；８．８０（１Ｈ、ｓ）； ９．２９（２Ｈ、ｓ）；９．３４（１Ｈ、ｓ）および１０．１２（１Ｈ、ｓ）。 ４．３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２ ，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−プロペン酸エチル １−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ホルミル−５−（１，２，４− トリアゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．７１ｇ、２．３ ｍｍｏｌ）および（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（０．９ ５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に８０℃で ２時間加熱した。その混合物を冷却し、溶媒を減圧下に留去した。残留物につい て、溶離液を２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭと次にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＭｅＯＨを２ ％から５％とする勾配溶離）とするシリカでのクロマトグラフィーを行って、ク リーム色固体として、３−［１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５−（１ ，２，４−トリアゾール−４−イル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル ］−２−プロペン酸エチル（０．９３ｇ）を得た。これは少量の不純物を含んで いた。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．３８（３ Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．７３（９Ｈ、ｓ）；４．３２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）；６．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）；７．７６（１Ｈ、ｓ ）；７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）；８．０９（１Ｈ、ｓ）；８．９ ５（２Ｈ、ｓ）および９．３３（１Ｈ、ｓ）。これをそれ以上精製せずに使用し た。 ３−［１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−５−（１，２，４−トリアゾ ール−４−イル）ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−プロペン酸 エチル（０．９２ｇ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の脱水ＤＣＭ（２０ｍ Ｌ）溶液を、窒素雰囲気下に室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、 残留物についてトルエンで共沸を行った。残留物について、溶離液をＭｅＯＨ／ ＤＣＭ（ＭｅＯＨを５％から２０％とする勾配溶離）とするシリカでのクロマト グラフィーを行って、クリーム色固体を得た。それをＭｅＯＨで磨砕し、固体を 濾過によって回収して、標題化合物をクリーム色固体として得た（０．４ｇ、６ ２％）。 融点２３５℃（分解）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．２９ （３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．２１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６． ６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）；７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ ）；８．３３（１Ｈ、ｓ）；８．３６（１Ｈ、ｓ）；８．７４（１Ｈ、ｓ）；９ ．３５（２Ｈ、ｓ）および１２．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）。 ５．３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２ ，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピオン酸エチル ３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３ −ｃ］ピリジン−３−イル）−２−プロペン酸エチル（０．４ｇ、１．４ｍｍｏ ｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中、パラジウム／炭素（１０％、０．２５ｇ） にて、水素圧４５ｐｓｉで６時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、溶媒 を減圧下に除去して、標題化合物を無色固体として得た（０．３２ｇ、８０％） 。 融点２１５〜２１８℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃：ｄ₄−ＭｅＯＨ＝９：１）δ１．２ ３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３ ．１２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）；４．１３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；７．３６（１Ｈ、ｓ） ；７．６１（１Ｈ、ｓ）；８．６０（１Ｈ、ｓ）および８．８９（２Ｈ、ｓ）。 ６．３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２ ，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピオン酸（４−ベンジルピペラジニル）ア ミド ３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３ −ｃ］ピリジン−３−イル）プロピオン酸エチル（０．１１５ｇ、０．４ｍｍｏ ｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（４Ｍ、０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ ）を加え、その混合物を４０℃で１６時間加熱した。冷却後、溶液を中和し（５ ＭのＨＣｌ）、溶媒を留去して、３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４− イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピオン酸（０． ２３ｇ）を無色固体として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ２．４８〜２．５５（２Ｈ、 ｍ）；２．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）；７．５４（１Ｈ、ｓ）；８．０ ３（１Ｈ、ｓ）；８．６２（１Ｈ、ｓ）；９．２４（２Ｈ、ｓ）および１１．８ １（１ Ｈ、ｂｒｓ）。これをそれ以上精製せずに次の段階に使用した。 ３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３ −ｃ］ピリジン−３−イル）プロピオン酸（０．２３ｇ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ ）懸濁液に、１−ベンジルピペラジン（０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、１− ヒドロキシベンゾトリアゾール（６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１−エチル− ３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（９３ｍｇ、０ ．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６８μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え 、その混合物を窒素雰囲気下に室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残 留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。２相を分液 し、水相を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機相を脱水し （Ｎａ₂ＳＯ₄）、減圧下に溶媒留去した。残留物について、溶離液をＤＣＭ：Ｍ ｅＯＨ：ＮＨ₃＝９０：１０：１とするシリカでのクロマトグラフィーを行って 、標題化合物を無色固体として得た（３０ｇ、１９％）。 融点１８５℃（分解） ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃：ｄ₄−ＭｅＯＨ ＝９：１）δ２．２９〜２．３４（２Ｈ、ｍ）；２．３５〜２．４２（２Ｈ、ｍ ）；２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．１２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ）；３．３６〜３．４３（２Ｈ、ｍ）；３．４８（２Ｈ、ｓ）；３．５８〜 ３．６４（２Ｈ、ｍ）；７．２４〜７．３５（５Ｈ、ｍ）；７．３７（１Ｈ、ｓ ）；７．６７（１Ｈ、ｓ）；８．６０（１Ｈ、ｓ）および８．９３（２Ｈ、ｓ） 。 ７．４−ベンジル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピル］ピペラジン・ シュウ酸塩 ３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３ −ｃ］ピリジン−３−イル）プロピオン酸（４−ベンジルピペラジニル）アミド （３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液に、ＬｉＡｌ Ｈ₄のエーテル溶液（１．０Ｍ、１４４μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を滴下した 。その混合物を窒素雰囲気下に室温で５分間攪拌し、次に５０℃でさらに１０分 間加熱した。ＬｉＡｌＨ₄エーテル溶液（１Ｍ、７３μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ ）を追加し、その混合物を５０℃でさらに１０分間加熱した。冷却後、水（９μ Ｌ）、水酸化ナトリウム水（４Ｍ、９μＬ）および水（２７μＬ）をその順序で 加えた。固体を濾過によって除去し、溶媒を減圧留去した。残留物について、溶 離液をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃＝９０：１０：１とするシリカでのクロマトグ ラフィーを行って、遊離塩基を無色固体として得た（２０ｍｇ、６９％、。その 遊離塩基（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をエーテル：ＭｅＯＨ（２：３、５ ｍＬ）に溶かし、シュウ酸（３．４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のエーテル（１ ｍＬ）溶液を滴下した。生成した沈殿物を濾過によって回収して、標題化合物を クリーム色固体として得た（１２ｍｇ）。 融点１４８℃（分解） 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₇・２．０５（ＣＯ₂Ｈ）₂・０．１（Ｅｔ₂Ｏ） 実測値：Ｃ５６．００％；Ｈ５．７６％；Ｎ１６．２０％ 理論値：Ｃ５５．６５％；Ｈ５．４５％；Ｎ１６．５２％ ¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１．９４〜２．０６（２Ｈ、 ｍ）；２．４６〜３．１６（１２Ｈ、ｍ）；３．６２（２Ｈ、ｓ）；７．２３〜 ７．３８（５Ｈ、ｍ）；７．５９（１Ｈ、ｓ）；７．９９（１Ｈ、ｓ）；８．６ ４（１ Ｈ、ｓ）；９．２１（２Ｈ、ｓ）および１１．６７（１Ｈ、ｂｒｓ）。実施例５５ ４−［２−（４−アセトアミドフェニル）エチル］−１−［３−（５−（１，２ ，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３− イル）プロピル］ピペラジン・１．６５シュウ酸水素塩 ａ）３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２ ，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピオン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ ルボニルピペラジニル）アミド ３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３ −ｃ］ピリジン−３−イル）プロピオン酸（製造例５３段階７に記載の方法に従 って製造したもの、０．３４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液 に、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（０．５ｇ、２．７ｍｍ ｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０． ４５ｇ、 ２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を 加えた。その混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチ ル（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分液し、水層を酢 酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、溶媒留去した。残留物について、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９０：１ ０）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を淡黄色固 体として得た。これはわずかに不純物を含んでいた。 上記の酸（７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニル）ピペラジン（１１３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾ トリアゾール（５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）お よびトリエチルアミン（７４μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を用いて、上記の方法を 繰り返した。残留物を１回目で得られた淡黄色泡状物と合わせ、溶離液をＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９０：１０）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行 った。所望のアミドを無色泡状物として単離した（４７８ｍｇ、 ７０％）。 ｍ／ｅ４２６（Ｍ＋１）^{+ 1}Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４６（９Ｈ、ｓ）；２．７２ （２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３． ３０〜３．４２（６Ｈ、ｍ）；３．６０〜３．６４（２Ｈ、ｍ）；７．３５（１ Ｈ、ｓ）；８．０６（１Ｈ、ｓ）；８．１０（１Ｈ、ｓ）；８．５６（１Ｈ、ｓ ）；８．６６（１Ｈ、ｂｒｓ）；９．１５（１Ｈ、ｓ）。 ｂ）４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−［３−（５−（１，２ ，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３− イル）プロピル］ピペラジン 上記アミド（０．２１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液 に、ＬｉＡｌＨ₄（１．０Ｍのエーテル溶液１．４８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ） を滴下した。その混合物を室温で１０分間攪拌した後、順次水（５９μＬ）、水 酸化ナトリウム（４Ｍ、５９μＬ）および水（１７５μＬ）を加えた。得られた 固体を濾過によって除去し、濾液を溶媒留去した。残 留物について、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃＝９０：１０：１とする シリカでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を淡黄色ガム状物として得 た（１２５ｍｇ、６２％）。 ｍ／ｅ４１２（Ｍ＋１）^{+ 1}Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ１．４５（９Ｈ、ｓ）；１． ８８〜２．００（２Ｈ、ｍ）；２．３９〜２．４７（６Ｈ、ｍ）；２．８５（２ Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．４１〜３．４５（４Ｈ、ｍ）；７．４６（１Ｈ 、ｓ）；８．０７（１Ｈ、ｓ）；８．１６（１Ｈ、ｓ）；８．６０（１Ｈ、ｓ） ；９．２１（１Ｈ、ｓ）。 ｃ）４（Ｈ）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）− １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピル］ピペラジン 上記カーバメート（１２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２ ０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で３ 時間攪拌してから、溶媒を留去し、残留物をトルエンで共沸させた（２０ｍＬで ２回）。残留物について、ｎ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬで４回）とＮａＯＨ （１Ｍ、２５ｍＬ）との間で分配を行った。合わせた有機層を溶媒留去し、残留 物について、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃＝４０：１０：１とするシ リカでのクロマトグラフィーを行って、脱保護したアミンを淡黄色ガム状物とし て得た（８０ｍｇ、８３％）。 ｍ／ｅ３１２（Ｍ＋１）^{+ 1}Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₄−ＭｅＯＨ）δ１．８０〜１．９１（２Ｈ、 ｍ）；２．３２〜２．４６（６Ｈ、ｍ）；２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ ）；２．８２〜２．８６（４Ｈ、ｍ）；７．３７（１Ｈ、ｓ）；７．９７（１Ｈ 、ｓ）；８．０７（１Ｈ、ｓ）；８．４９（１Ｈ、ｓ）；９．１２（１Ｈ、ｓ） 。 ｄ）４−［２−（４−アセトアミドフェニル）エチル］−１−［３−（５−（ １，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン −３−イル）プロピル］ピペラジン・１．６５シュウ酸水素塩 上記アミン（８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、 Ｋ₂ＣＯ₃（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および２−（４−アセトアミドフェニ ル）エチルブロマイド （７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を塩化メチレン（２０ｍ Ｌ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水相を塩化メチレンで抽出し（２０ｍ Ｌ）、次にブタノール（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を溶媒留去し、 残留物について、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃＝４０：１０：１とす るシリカでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を無色固体として得た（ ７５ｍｇ、６２％）。１．６５シュウ酸水素塩を製造した。 融点１９０℃（分解） 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₈Ｏ・１．６５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ５５．０８％；Ｈ５．９３％；Ｎ１７．５８％ 理論値：Ｃ５５．０６％；Ｈ５．８８％；Ｎ１７．５３％ ｍ／ｅ４７３（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．８８〜２．０２（５Ｈ、ｍ）；２． ６６〜３．１４（１６Ｈ、ｍ）；７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７． ４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．５９（１Ｈ、ｓ）；７．９９（１Ｈ、 ｓ）；８．２３（１Ｈ、ｓ）；８．６４（１Ｈ、ｓ）；９．２５（１Ｈ、 ｓ）；９．８７（１Ｈ、ｓ）；１１．６８（１Ｈ、ｂｒｓ）。実施例５６ ４−［２−（４−アセトアミドフェニル）エチル］−１−［３−（５−（１，２ ，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３− イル）プロピル］ピペラジン・２シュウ酸水素塩 ａ）４（Ｈ）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）− １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピル］ピペラジン ４−ベンジル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）− １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピル］ピペラジン（実施 例５４）（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を水酸 化パラジウム／炭素（パールマン触媒）（１７５ｍｇ）の存在下に、４５ｐｓｉ で４時間水素化した。濾過によって触媒を除去し、溶媒を留去した。残留物につ いて、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃＝４０：１０：１とするシリカで のクロマトグラフィーを行って、標題のピペラジンを淡黄色ガム状物として得た （３８ｍｇ、７９％）。 ｍ／ｅ３１２（Ｍ＋１）⁺ δ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃＋ｄ₄−ＭｅＯＨ）１．９１〜１．９８（２Ｈ、 ｍ）；２．５６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）；２．７０〜２．７８（４Ｈ、ｍ ）；２．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）；３．１４〜３．２４（４Ｈ、ｍ） ；７．３９（１Ｈ、ｓ）；７．６７（１Ｈ、ｓ）；８．６２（１Ｈ、ｓ）；８． ９７（２Ｈ、ｓ）。 ｂ）４−［２−（４−アセトアミドフェニル）エチル］−１−［３−（５−（ １，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン −３−イル）プロピル］ピペラジン・２シュウ酸水素塩 段階ａ）で得られたピペラジン（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ （２ｍＬ）溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および２−（４− アセトアミドフェニル）エチルブロマイド（４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え た。その混合物を５０℃で５時間加熱してから、溶媒を留去した。残留物につい て、溶離液をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９０：１０：１から４０：１０： １への勾配溶離）とするシリカでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を 無色固体 として得た（３７ｍｇ、４６％）。２．０シュウ酸水素塩を製造した。 融点１３８℃（分解） 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₈Ｏ・２（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・２Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ５２．３１％；Ｈ６．０６％；Ｎ１６．６３％ 理論値：Ｃ５２．３２％；Ｈ５．８５％；Ｎ１６．２７％ ｍ／ｅ４７３（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９０〜２．０１（５Ｈ、ｍ）；２． ６６〜３．１０（１６Ｈ、ｍ）；７．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７． ４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．６０（１Ｈ、ｓ）；８．００（１Ｈ、 ｓ）；８．６４（１Ｈ、ｓ）；９．２２（２Ｈ、ｓ）；９．８７（１Ｈ、ｓ）； １１．６８（１Ｈ、ｂｒｓ）。実施例５７ １−（３−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール −３−イル］プロピル）−４−（４−フルオロフェニル）メチルピペラジン・２ ．５シュウ酸水素塩 一般的な還元的アミノ化法を行って、中間体２と４−フルオロベンズアルデヒ ドから製造した。 融点２１３〜２１５℃ 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₆Ｆ・２．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄） 実測値：Ｃ５３．９１％；Ｈ５．２２％；Ｎ１２．７３％ 理論値：Ｃ５４．１２％；Ｈ５．０１％；Ｎ１３．０５％ δ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９２〜２．０８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ₂） ；２．５２〜３．２２（１４Ｈ、ｍ、７個のＣＨ₂）；３．５９（２Ｈ、ｓ、Ｃ Ｈ₂）；７．１０〜７．４０（６Ｈ、ｍ、Ａｒ−Ｈ）；７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ） ；９．０３（２Ｈ、ｓ、Ａｒ−Ｈ）；１１．２１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）。実施例５８ ４−（［Ｎ−メチル−２−メチルカルバモイル−１−フェニル］エチル）−１− ［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３ −イル］プロピル）ピペラジン・１．３シュウ酸水素塩 ａ）４−（［２−Ｎ−メチルアミノ−１−フェニル］エチル）−１−（３−［ ５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ プロピル）ピペラジン アンモニアに代えてメチルアミンを用い、実施例５１段階ａ）に記載の方法と 同じ方法で、標題化合物を製造した。 δ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．８６〜１．９８（２Ｈ、ｍ）；２．８９ （３Ｈ、ｓ）；２．３３〜２．８２（１４Ｈ、ｍ）；３．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝１０．９および３．４Ｈｚ）；７．１２〜７．１６（２Ｈ、ｍ）；７．２４〜 ７．３４（５Ｈ、ｍ）；７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．５６（１ Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）；８．４７（２Ｈ、ｓ）；８．７０（１Ｈ、ｂｒｓ） 。 ｂ）４−（［Ｎ−メチル−２−メチルカルバモイル−１−フェニル］エチル） −１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］ピペラジン・１．３シュウ酸水素塩 上記で製造したピペラジンを用いて、実施例５１の段階ｂに記載の方法と同じ 方法で、標題化合物を製造した。 融点１６０℃ 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₂・１．３（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・Ｈ₂Ｏ 実測値：Ｃ５７．８２％；Ｈ６．３８％；Ｎ１５．３４％ 理論値：Ｃ５７．７３％；Ｈ６．２７％；Ｎ１５．４０％ ｍ／ｅ５０２（Ｍ＋１）⁺ δ（３６０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９９〜２．１０（２Ｈ、ｍ）；２． ６１（３Ｈ、ｓ）；２．７２〜３．１０（１４Ｈ、ｍ）；３．６３（３Ｈ、ｓ） ；５．３７〜５．５０（１Ｈ、ｍ）；７．２６〜７．４２（７Ｈ、ｍ）；７．５ １（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．８１（１Ｈ、ｓ）；９．０２（２Ｈ、ｓ ）；１１．１８（１Ｈ、ｂｒｓ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/14 ２０９ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 403/14 ２０９ 405/14 ２０９ 9053−4Ｃ 405/14 ２０９ 409/14 ２０９ 9053−4Ｃ 409/14 ２０９ 471/04 １０４ 9053−4Ｃ 471/04 １０４Ｚ (31)優先権主張番号 ９４１５８０５．２ (32)優先日 1994年８月４日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９４２５４４８．９ (32)優先日 1994年12月16日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 チヤンバーズ，マーク・スチユアート イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ホツブズ，サラ・クリステイーン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 マタツサ，ビクトル・ジユリオ イタリー国、ローマ、00040・ポメツイア、 ビア・ポンテイーナ・キロメトロ・30, 600 イステイテユート・リチエルケ・デ イ・ビオロジア・モレコラーレ (72)発明者 リーブ，オーステイン・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 シヨーウエル，グラハム・アンドリユー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ストリート，レスリー・ジヨージフ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ヒト５−ＨＴ_{1D α}受容体結合親和力（ＩＣ₅₀）が５０ｎＭ以下であって、 ５−ＨＴ_{1D β}サブタイプと比較して５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに対して少な くとも１０倍の選択的親和性を有するサブタイプ選択的５−ＨＴ_1D受容体作働薬 。 ２． ヒト５−ＨＴ_{1D α}受容体結合親和力（ＩＣ₅₀）が１０ｎＭ以下であって、 ５−ＨＴ_{1D β}サブタイプと比較して５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに対して少な くとも５０倍の選択的親和性を有するサブタイプ選択的５−ＨＴ_1D受容体作働薬 。 ３． 下記式Ｉの化合物または該化合物の塩もしくはプロドラッグ。 ［式中、 Ｚはフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサ ゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピ ラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾー ルから選択される置換されていても良い５員環ヘテロ芳香環を表し； Ｅは化学結合あるいは炭素数１〜４の直鎖または分岐のアルキレン鎖を表し； Ｑはいずれかの位置が水酸基によって置換されていても良い炭素数１〜６の直 鎖または分岐のアルキレン鎖を表し； Ｔは窒素またはＣＨを表し； Ｕは窒素またはＣ−Ｒ²を表し； Ｖは酸素、硫黄またはＮ−Ｒ³を表し； −Ｆ−Ｇは−ＣＨ₂−Ｎ−、−ＣＨ₂−ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ−を表し； Ｒ¹はＣ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6アルキニル、アリール（Ｃ_1-6）アルキルまたは ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキルを表し、これらの基はいずれも置換されてい ても良く； Ｒ²およびＲ³は独立に、水素またはＣ_1-6アルキルを表す。］ ４． 下記式ＩＩＡによって表される請求項３に記載の化合物ならびに該化合物 の塩およびプロドラッグ。 ［式中、 ｍはゼロ、１、２または３であり； ｐは１、２または３であり； Ｑ¹はいずれかの位置が水酸基によって置換されていても良い炭素数２〜５の 直鎖または分岐のアルキレン鎖を表し； Ｔは窒素またはＣＨを表し； Ａは窒素またはＣＨを表し； Ｂは窒素またはＣ−Ｒ⁵を表し； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立に水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルケニル、Ｃ_3-7シクロ アルキル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル 、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_{1- 6} アルキルチオ、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、 ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチル を表し； Ｗは下記式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の基を表し； ここで、 ＸはＣＨまたは窒素を表し； Ｙは酸素、硫黄またはＮＨを表し； Ｒ⁶は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリアゾリル、テトラ ゾリル、Ｃ_1-6アルキルテトラゾリル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-6アルキルカルボ ニル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-6 ）アルキルアミノメチル、Ｃ_2-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスル ホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、ア ミノスルホニルまたはＣ_1-6アルキルアミノスルホニルメチルを表す。］ ５． 下記式IIＢによって表される請求項３に記載の化合物ならびに該化合物の 塩およびプロドラッグ。 ［式中、破線は化学結合が存在しても良いことを表し； ｍ、ｐ、Ｑ¹、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ⁴およびＷは、請求項４で定義した通りである。 ］ ６． 下記式ＩＩＣで表される請求項３に記載の化合物ならびに該化合物の塩お よびプロドラッグ。 ［式中、Ｔ、ＦおよびＧは、請求項１で定義した通りであり； ｍ、Ｑ¹、Ｒ⁴、Ａ、ＢおよびＷは、請求項４で定義した通りであり； Ｒ⁷は水素、アミノメチル、Ｃ_1-6アルキルアミノメチル、 ジ（Ｃ_1-6）アルキルアミノメチル、Ｃ_2-6アルコキシカルボニルアミノメチル、 ［Ｎ−（Ｃ_1-6）アルキル−Ｎ−（Ｃ_2-6）アルコキシカルボニル］アミノメチル 、アミノカルボニル、Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニルまたはジ（Ｃ_1-6）アルキ ルアミノカルボニルを表す。］ ７． １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−［４−（アセチルアミノ）フェニル］メチルピ ペラジン； １−［４−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）ブチル］−４−［４−（アセチルアミノ）フェニル］メチルピペ ラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（２−メトキシフェニル）メチルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−ベンジルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル） −１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−（ピリジン−３−イル）メチ ルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（ピリジン−２−イル）メチルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（ピリジン−４−イル）メチルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（４−アミノフェニル）メチルピペラジン； １−［４−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）ブチル］−４−ベンジルピペラジン； １−［４−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）ブチル］−４−（ピリジン−２−イル）メチルピペラジン； １−［４−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）ブチル］−４−（ピリジン− ３−イル）メチルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（２−（４−アミノフェニル）エチル］ピペラ ジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（２−（４−（アセチルアミノ）フェニル）エ チル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（イミダゾール−２−イル）メチルピペラジン ； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−［３−（アセチルアミノ）フェニル］メチルピ ペラジン から選択される化合物ならびに該化合物の塩およびプロドラッグ。 ８． ４−ベンジル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）− １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピル］ピペラジン； ４−ベンジル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）− １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）プロピル］ピペラジン； から選択される化合物ならびに該化合物の塩およびプロドラッグ。 ９． ４−（４−アセチルアミノフェニル）メチル−１−［３−（５−（１，２，４ −トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリ ジン； ４−ベンジル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）− １Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリ ジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（２−アミノピリジン−５−イル）メチルピペ ラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−（アミノカルボニルアミノ）フェ ニル）エチル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル） −１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−（４−シアノフェニル）メチ ルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ピペラ ジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−（１，２，４−トリアゾール−４ −イル）フェニル）エチル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−（アセチルアミノ）フェニル）エ チル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−ベンジルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イ ンドール−３−イル）プロピル］−４−ベンジルピペラジン から選択される化合物ならびに該化合物の塩およびプロドラッ グ。 １０． １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イ ンドール−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−（アセチルアミノ）フェニ ル）エチル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−［２−（３−（アセチルアミノ）フェニル）エ チル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（フラン−３−イル）メチルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（フラン−２−イル）メチルピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−（チエン− ２−イル）メチルピペラジン； １−ベンジル−４−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（５−（１，２，４ −トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペラ ジン； １−［２−（４−（アセチルアミノ）フェニル）エチル］−４−［（Ｒ，Ｓ） −２−ヒドロキシ−３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ −インドール−３−イル）プロピル］ピペラジン； １−ベンジル−４−［（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−３−（５−（１， ２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー ル−３−イル）プロピル］−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ ニル］メチルピペラジン から選択される化合物ならびに該化合物の塩およびプロドラッグ。 １１． １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ− インドール−３−イル）プロピル］−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン； ４−ベンジル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）− １Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペラジン； ４−［２−（２−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］メチル−１−［ ３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３− イル）プロピル］ピペラジン； ４−［２−（１−メチルテトラゾール−５−イル）フェニル］メチル−１−［ ３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３− イル）プロピル］ピペラジン ４−［２−（Ｎ−メチルカルボキサミド）フェニル］メチル−１−［３−（５ −（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プ ロピル］ピペラジン； ４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル］メチル−１−［３− （５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル ）プロピル］ピペラジン； ４−（３−ブテニル）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４− イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペラジン； ４−（３−メチル−２−ブテニル）−１−［３−（５−（１， ２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ ピペラジン； ４−（２−プロペニル）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４ −イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペラジン； ４−（２−プロピニル）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４ −イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペラジン； ４−［（Ｒ，Ｓ）−１−（フェニル）カルボキサミドメチル］−１−［３−（ ５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル） プロピル］ピペラジン； （＋）−４−［１−（フェニル）カルボキサミドメチル］−１−［３−（５− （１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロ ピル］ピペラジン； （−）−４−［１−（フェニル）カルボキサミドメチル］−１−［３−（５− （１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロ ピル］ピペラジン； ４−［１−（フェニル）−Ｎ−メチルカルボキサミドメチル］−１−［３−（ ５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル） −１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペラジン； ４−［１−（フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドメチル］−１−［ ３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３− イル）プロピル］ピペラジン； ４−（２−メトキシカルボニルアミノ−１−フェニルエチル）−１−［３−（ ５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル） プロピル］ピペラジン； ４−（２−ジメチルアミノ−１−フェニルエチル）−１−［３−（５−（１， ２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ ピペラジン； ４−［２−（４−（アセチルアミノ）フェニル）エチル］−１−［３−（５− （１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジ ン−３−イル）プロピル］ピペラジン； ４−［２−（４−（アセチルアミノ）フェニル）エチル］−１−［３−（５− （１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジ ン−３−イル）プロピル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）１Ｈ−インドール −３−イル）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）メチルピペラジン； ４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノ−１−フェニルエ チル］−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−イ ンドール−３−イル）プロピル］ピペラジン から選択される化合物ならびに該化合物の塩およびプロドラッグ。 １２． 医薬的に許容される担体とともに請求項１ないし１１のいずれか１項に 記載の化合物を含有する医薬組成物。 １３． 治療に使用される請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の組成物。 １４． ５−ＨＴ_1D受容体のサブタイプ選択的作働薬を要する臨床状態の治療お よび／または予防のための医薬品製造への請求項１ないし１１のいずれか１項に 記載の化合物の使用。 １５． 請求項３ないし１１のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって 、 （Ａ）下記式IIIの化合物 （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶは請求項３で定義した通りである）への Ｒ¹部分の付加；または、 （Ｂ）下記式IVの化合物 （式中、ＺおよびＥは請求項３で定義した通りである）と下記式IXの化合物 （式中、Ｑ、Ｆ、Ｇ、Ｒ¹およびＲ¹は請求項３で定義した通りである）もしく は該化合物のカルボニル保護体との反応と、必要な場合にそれに続く標準的方法 によるＮ−アルキル化によ る部分Ｒ³の導入；あるいは （Ｃ）下記式XIの化合物 （式中、Ｆ、ＧおよびＲ¹は請求項３で定義した通りである）と下記式XIIの化 合物 （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶは請求項３で定義した通りであり、Ｌ² は好適な脱離基を表す）との反応；あるいは （Ｄ）下記式ＸIVの化合物 （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｆ、ＧおよびＲ¹は請求項３で定義した通りであり、Ｄ¹ は容易に交換可能な基を表す）の環化；あるいは （Ｅ）下記式ＸVIIIの化合物 （式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｆ、Ｇ、Ｒ¹およびＲ²は請求項３で定義した通りであり 、Ｖ¹は酸素または硫黄を表す。）の環化；あるいは （Ｆ）下記式ＸXIIの化合物 （式中、Ｚ、Ｅ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｆ、ＧおよびＲ¹は請求項３で定義した通りで あり、−Ｑ²−ＣＨ₂−が請求項３で定義されたＱ部分に相当する。）の還元、な らびに （Ｇ）上記工程に続いて、必要に応じて、最初に得られる式Ｉの化合物を従来 法によってさらに別の式Ｉの化合物へと変換する工程 を含む方法。 １６． ５−ＨＴ_1D受容体のサブタイプ選択的作働薬を要する臨床状態の治療お よび／または予防方法であって、該治療を必要とする患者に対して、有効量の請 求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物を投与する段階を有してなる方 法。