JP2500280B2 - イミダゾ―ル、トリアゾ―ル及びテトラゾ―ル誘導体 - Google Patents

イミダゾ―ル、トリアゾ―ル及びテトラゾ―ル誘導体

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JP2500280B2
JP2500280B2 JP4059849A JP5984992A JP2500280B2 JP 2500280 B2 JP2500280 B2 JP 2500280B2 JP 4059849 A JP4059849 A JP 4059849A JP 5984992 A JP5984992 A JP 5984992A JP 2500280 B2 JP2500280 B2 JP 2500280B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は５−ヒドロキシトリプタミン（５
−ＨＴ）受容体に作用する置換イミダゾール、トリアゾ
ール及びテトラゾール誘導体の化合物であるいわゆる
“５−ＨＴ1 様”受容体の選択作動薬に関する。従って
これらは受容体の選択作動薬を必要とする臨床症状の治
療に有用である。
【０００２】選択血管収縮作用を示す５−ＨＴ1 様受容
体作動薬は最近片頭痛の治療に用いられることが記載さ
れた（例えばＡ．デーニック（Doenicke) 等ザランセッ
ト（The Lancet）１９８８年第１巻１３０９〜１１
頁）。従って選択５−ＨＴ1 様受容体作動薬である本発
明の化合物は片頭痛及び関連症状、例えば複合頭痛、慢
性発作性片頭痛、血管性障害関連の頭痛、緊張頭痛及び
小児片頭痛の治療に特に有用である。
【０００３】欧州特許出願第０３１３３９７号にはヘテ
ロ脂肪族５員環で置換されたトリプタミン誘導体の化合
物が記載され、特定の種類の“５−ＨＴ1 様”受容体に
特異的であってこの活性を必要とする臨床症状、特に片
頭痛の治療に有効な治療薬であることが述べられてい
る。しかしながら、欧州特許出願第０３１３３９７号に
は本発明で提供されるイミダゾール、トリアゾール及び
テトラゾール誘導体を開示しておらずまた示唆もない。
【０００４】本発明は式Ｉの化合物又はその塩又は前駆
体
【化１７】 ｛式中破線の円は５員環のいずれかの位置に２つの隣接
しない二重結合を表わす。Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの２、
３又は４つは窒素を表わし、残りは炭素を表わす。但
し、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの２つが窒素を表わし、残り
が炭素を表わす場合には該窒素原子は５員環内で隣接し
ない位置にある。Ａ1 は水素、炭化水素、複素環基、ハ
ロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ORx 、−S
Rx 、−NRx R y 、−NRx COR y 、−NRx CO2Ry 、−NR
x SO2Ry 又は−NRZ CTNRx R y を表わす。Ａ2 はＶ、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの４つが窒素を表わし、他が炭素を表
わす場合には非結合電子対を表わし、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及
びＺの２又は３つが窒素を表わし、残りが炭素を表わす
場合にはＡ2 は水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、
シアノ、トリフルオロメチル、−ORx 、−SRx 、−NRx
R y 、−NRx COR y 、−NRxCO2Ry 、−NRx SO2Ry 又は
−NRZ CTNRx R y を表わす。Ｅは結合又は１〜４個の炭
素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキレン鎖を表わ
す。Ｆは式
【化１８】 を有する基を表わす。Ｕは窒素又はＣ−Ｒ2 を表わす。
Ｂは酸素、イオウ又はＮ−Ｒ3 を表わす。Ｒ1 は−CH2
・CHR4・NR6R7 又は式
【化１９】 （破線は任意の化学結合を表わす）を有する基を表わ
す。Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は独立して
水素又はＣ1-6 アルキルを表わす。ＲX 及びＲy は独立
して水素、炭化水素又は複素環基を表わすか又はＲX と
Ｒy が一緒にＣ2-6 アルキレン基を表わす。Ｒz は水
素、炭化水素又は複素環基を表わす。Ｔは酸素、イオウ
又は式＝Ｎ・Ｇを有する基を表わす。Ｇは炭化水素、複
素環基又は電子吸引性基を表わす。｝を提供する。
【０００５】本発明は、上記式ＩのＶ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及び
Ｚの３又は４つが窒素を表わし、残りが炭素を表わし、
Ａ2 がＶ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの４つが窒素を表わし、他
が炭素を表わす場合には非結合電子対を表わすか又は
Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの３つが窒素を表わし、残りが炭
素を表わす場合にはＡ2 は水素、炭化水素、複素環基、
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ORx 、−SR
x 、−NRx R y 、−NRx COR y 、−NRx CO2Ry 、−NRx
SO2Ry 又は−NRZ CTNRx R y を表わし、Ａ1 、Ｅ、Ｆ、
Ｒx 、Ｒy 、Ｒz 及びＴが上で定義した通りである化合
物を提供する。
【０００６】医薬に使用する場合、式Ｉの化合物の塩は
無毒性の製薬的に使用し得る塩である。しかしながら他
の塩は本発明による化合物又はその無毒性の製薬的に使
用し得る塩の製造に有用である。本発明の化合物の適当
な製薬的に使用し得る塩は例えば本発明による化合物の
溶液を塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、
安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン
酸のような製薬的に使用し得る無毒性の酸の溶液と混合
することによって生成される酸付加塩を含む。更にその
上本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その製薬的
に使用し得る適当な塩はアルカリ金属塩、例えばナトリ
ウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカル
シウム又はマグネシウム塩及び適当な有機配位子と生成
させた塩、例えば第四級アンモニウム塩を含む。
【０００７】本明細書で用いられる“炭化水素”には１
８個までの炭素原子、適当には１５個までの炭素原子、
便利には１２個までの炭素原子を含む直鎖、分枝鎖及び
環状基がある。適当な炭化水素基としてはＣ1-6 アルキ
ル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-7 シク
ロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル（Ｃ1-6 ）アルキ
ル、アリール及びアリール（Ｃ1-6 ）アルキルがある。
本発明で用いられる“複素環基”には１８個までの炭素
原子と好ましくは酸素、窒素及びイオウから選択される
少なくとも１個のヘテロ原子を含む環状基がある。複素
環基は適当には１５個までの炭素原子、便利には１２個
までの炭素原子を含有し、好ましくは炭素を介して結合
される。適当な複素環基の具体例としてはＣ3-7 ヘテロ
シクロアルキル、Ｃ3-7 ヘテロシクロアルキル
（Ｃ1-6 ）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリー
ル（Ｃ1-6 ）アルキル基がある。
【０００８】適当なアルキル基には１〜６個の炭素原子
を含む直鎖及び分枝鎖アルキル基がある。代表例として
はメチル及びエチル基及び直鎖又は分枝鎖プロピル及び
ブチル基がある。個々のアルキル基はメチル、エチル及
びｔ−ブチルである。適当なアルケニル基には２〜６個
の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルケニル基がある。
代表例としてはビニル及びアリル基がある。適当なアル
キニル基には２〜６個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖
アルキニル基がある。代表例としてはエチニル及びプロ
パルギル基がある。適当なシクロアルキル基には３〜７
個の炭素原子を含む基がある。個々のシクロアルキル基
はシクロプロピル及びシクロヘキシルである。個々のア
リール基はフェニルである。個々のアリール（Ｃ1-6 ）
アルキル基としてはベンジル、フェネチル及びフェニル
プロピルがある。
【０００９】適当なヘテロシクロアルキル基としてはア
ゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル及
びモルホリニル基がある。適当なヘテロアリール基とし
てはピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベ
ンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニ
ル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリ
ル基がある。個々のヘテロアリール（Ｃ1-6 ）アルキル
基としてはピリジルメチル及びピラジニルメチルがあ
る。また炭化水素及び複素環基はＣ1-6 アルキル、アダ
マンチル、フェニル、ハロゲン、Ｃ1-6 ハロアルキル、
Ｃ1-6 アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、Ｃ1-6 アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ1-3
アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ
2-6 アルコキシカルボニル、Ｃ2-6 アルコキシカルボニ
ル（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ2-6 アルキルカルボニルオキ
シ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ2-6 アルキルカルボ
ニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6 アルキルチオ、Ｃ
1-6 アルキルスルフィニル、Ｃ1-6 アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、NRv R w 、−NRv COR w 、−
NRv CO2Rw 、−NRv SO2Rw 、−CH2NR v SO2Rw 、−NHCO
NRv R w 、−CONRv R w 、−SO2NR v R w 及び−CH2SO2
NRvR w （Ｒv 及びＲw は独立して水素、Ｃ1-6 アルキ
ル、アリール又はアリール（Ｃ1-6 ）アルキルを表わす
か又はＲv とＲw が一緒にＣ2-6 アルキレン基を表わ
す）から選択される１個以上の基で任意に置換すること
ができる。Ｒx とＲy 又はＲv とＲw が一緒にＣ2-6 ア
ルキレン基を表わす場合、この基はエチレン、プロピレ
ン、ブチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン基、
好ましくはブチレン又はペンタメチレンであることがで
きる。
【００１０】Ｇ基が電子吸引基を表わす場合この基はシ
アノ、ニトロ、−COR x 、−CO2Rx又は−SO2Rx （Ｒx
は上で定義した通りである）が適当である。本明細書で
用いられる“ハロゲン”にはフッ素、塩素、臭素及びヨ
ウ素、特にフッ素がある。
【００１１】本発明はその範囲に上記式Ｉの化合物の前
駆体を包含する。一般にこのような前駆体は生体内で必
要な式Ｉの化合物に容易に変換できる式Ｉの化合物の官
能基誘導体である。適当な前駆体誘導体の通常の選択及
び製造方法は例えば“デザインオブプロドラッグス”編
集Ｈ．ブンガード エルセビア、１９８５年（“Design
of Prodrugs" ed H. Bundgaard, Elsevier, 1985)に記
載される。本発明による化合物が少なくとも１個の不斉
中心を有する場合には鏡像異性体として存在することが
できる。本発明による化合物が２個以上の不斉中心を有
する場合には更にジアステレオマーとして存在すること
ができる。このような異性体及びその混合物全てが本発
明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。
【００１２】式Ｉのイミダゾール、トリアゾール及びテ
トラゾール環が種々の標準的な型として存在することが
できることは理解されるであろう。これらは次の通り式
ＩＡ〜ＩＴで表わされるのが適当である。
【化２０】
【化２１】 （式中Ａ1 、Ａ2 、Ｅ及びＦは上で定義した通りであ
る）式Ｉの好ましいイミダゾール、トリアゾール及びテ
トラゾール環は上記式ＩＡ、ＩＣ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＬ、
ＩＭ、ＩＮ、ＩＰ及びＩＱ、特にＩＨで表わされる環で
ある。
【００１３】アルキレン鎖Ｅは例えばメチレン、エチレ
ン、１−メチルエチレン、プロピレン又は２−メチルプ
ロピレンであることができる。またＥ基は式ＩのＦ基が
ヘテロ芳香族５員環に直接結合するように単結合を表わ
すことができる。Ｆ基は式ＦＡを有するインドール、ベ
ンゾフラン又はベンズチオフェン部分又は式ＦＢを有す
るインダゾール部分であるのが適当である。
【化２２】 （Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は上で定義した通りである）
好ましくはＦ基は構造ＦＣを有するインドール部分を表
わす。
【化２３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は上で定義した通りであ
り、特にＲ2 及びＲ3 は共に水素である）
【００１４】Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの４つが窒素を表わ
し、他が炭素を表わす場合、即ち式Ｉの環がテトラゾー
ル環である場合にはＡ2 基が非結合電子対であることは
理解されるであろう。他にＡ1 及びＡ2 は独立して水
素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフル
オロメチル、−ORx 、−SRx 、−NRx R y 、−NRx COR
y 、−NRx CO2Ry 、−NRx SO2Ry 又は−NRZ CTNRx R y
を表わす。
【００１５】Ａ1 及び／又はＡ2 基の適当な基にはＣ
1-6 アルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル、アリール、アリ
ール（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ3-7 ヘテロシクロアルキ
ル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1-6 ）アル
キル（いずれの基も任意に置換することができる）及び
水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6
アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又は−NRx R y （Ｒx
及びＲy は上で定義した通りである）がある。Ａ1 及び
／又はＡ2 基上の任意の置換基としてはトリフルオロメ
チル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ2-6 アルコキシカルボニ
ル、Ｃ2-6 アルキルカルボニル、Ｃ1-6 アルキルスルホ
ニル、アリールスルホニル、アミノ、モノ又はジ（Ｃ
1-6 ）アルキルアミノ、Ｃ2-6 アルキルカルボニルアミ
ノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ2-6 アルコキシカル
ボニルアミノ、Ｃ1-6 アルキルスルホニルアミノ、アリ
ールスルホニルアミノ、Ｃ1-6 アルキルスルホニルアミ
ノメチル、アミノカルボニルアミノ、モノ又はジ（Ｃ
1-6 ）アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ又はジア
リールアミノカルボニルアミノ、ピロリジルカルボニル
アミノ、アミノカルボニル、モノ又はジ（Ｃ1-6 ）アル
キルアミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルアミノスルホニ
ル、アミノスルホニルメチル及びモノ又はジ（Ｃ1-6 ）
アルキルアミノスルホニルメチルが適当である。個々の
Ａ1 及び／又はＡ2 基としては水素、メチル、メトキシ
メチル、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセチ
ルアミノメチル、ベンゾイルアミノメチル、ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノメ
チル、フェニルスルホニルアミノメチル、アミノカルボ
ニルメチル、エチル、アミノエチル、アセチルアミノエ
チル、ベンゾイルアミノエチル、メトキシカルボニルア
ミノエチル、エトキシカルボニルアミノエチル、ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノエチル、メチルスルホニルアミ
ノエチル、アミノカルボニルアミノエチル、メチルアミ
ノカルボニルアミノエチル、ｔ−ブチルアミノカルボニ
ルアミノエチル、フェニルアミノカルボニルアミノエチ
ル、ピロリジルカルボニルアミノエチル、シクロプロピ
ル、フェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、アミ
ノカルボニルフェニル、メチルアミノカルボニルフェニ
ル、メチルスルホニルアミノメチルフェニル、アミノス
ルホニルメチルフェニル、メチルアミノスルホニルメチ
ルフェニル、ジメチルアミノスルホニルメチルフェニ
ル、ベンジル、トリフルオロメチルベンジル、メトキシ
ベンジル、アセチルアミノベンジル、メチルスルホニル
アミノベンジル、アミノカルボニルアミノベンジル、ア
ミノカルボニルベンジル、メチルアミノカルボニルベン
ジル、メチルスルホニルベンジル、メチルアミノスルホ
ニルベンジル、ピリジルメチル、メトキシピリジルメチ
ル、アミノ、メチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチル
アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ及
びメチルスルホニルアミノエチルアミノがある。好まし
いＡ1 及び／又はＡ2 基としては水素、メチル、エチ
ル、ベンジル及びアミノがある。
【００１６】代表的なＲ1 基としてはアミノエチル、Ｎ
−メチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチ
ル、４−ピペリジル、１−メチル−４−ピペリジル、３
−ピロリジニル及び１−メチル−３−ピロリジニルがあ
る。Ｒ2 〜Ｒ7 基の好ましい基は水素及びメチルであ
る。
【００１７】本発明による個々の下位化合物は式IIＡの
化合物及びその塩及び前駆体で表わされる。
【化２４】 ｛式中Ｘ1 は窒素又はＡ12−Ｃを表わす。ｎは０、１、
２又は３である。Ｂ1 は酸素、イオウ又はＮ−Ｒ13を表
わす。Ａ11及びＡ12は独立してＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6
アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-7 シクロアルキ
ル、アリール、アリール（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ3-7 ヘ
テロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリー
ル（Ｃ1-6 ）アルキル（いずれの基も任意に置換するこ
とができる）又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又は
−NRx R y を表わす。Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16及びＲ17
は独立して水素又はＣ1-6 アルキルを表わす。Ｒx 及び
Ｒy は独立して水素、炭化水素又は複素環基を表わすか
又はＲX とＲy が一緒にＣ2-6 アルキレン基を表わ
す。｝
【００１８】Ａ11及びＡ12基上の任意の置換基の具体例
としてはトリフルオロメチル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ
2-6 アルコキシカルボニル、Ｃ2-6 アルキルカルボニ
ル、Ｃ1-6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、
アミノ、モノ又はジ（Ｃ1-6 ）アルキルアミノ、Ｃ2-6
アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミ
ノ、Ｃ2-6 アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ1-6 アルキ
ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ
1-6 アルキルスルホニルアミノメチル、アミノカルボニ
ルアミノ、モノ又はジ（Ｃ1-6 ）アルキルアミノカルボ
ニルアミノ、モノ又はジアリールアミノカルボニルアミ
ノ、ピロリジルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、
モノ又はジ（Ｃ1-6 ）アルキルアミノカルボニル、Ｃ
1-6 アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルメチ
ル及びモノ又はジ（Ｃ1-6 ）アルキルアミノスルホニル
メチルがある。式IIＡに関して個々のＡ11及びＡ12基と
しては水素、メチル、エチル、ベンジル及びアミノがあ
る。Ｘ1 がＡ12−Ｃを表わす場合、Ａ11基は水素又はメ
チルが好ましい。好ましくはＲ12、Ｒ13及びＲ14は各々
水素を表わす。式IIＡに関して好ましいＲ16及びＲ17基
には水素及びメチルがある。
【００１９】本発明による別の下位化合物は式IIＢの化
合物及びその塩及び前駆体で表わされる。
【化２５】 ｛式中Ｙ1 は窒素又はＡ22−Ｃを表わす。ｎは０、１、
２又は３である。Ｂ2 は酸素、イオウ又はＮ−Ｒ23を表
わす。Ａ21及びＡ22は独立してＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6
アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-7 シクロアルキ
ル、アリール、アリール（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ3-7 ヘ
テロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリー
ル（Ｃ1-6 ）アルキル（いずれの基も任意に置換するこ
とができる）又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又は
−NRx R y を表わす。Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ26及びＲ27
は独立して水素又はＣ1-6 アルキルを表わす。Ｒx 及び
Ｒy は独立して水素、炭化水素又は複素環基を表わすか
又はＲX とＲy が一緒にＣ2-6 アルキレン基を表わ
す。｝
【００２０】Ａ21及びＡ22基上の任意の置換基の具体例
は上記式IIＡに関してＡ11及びＡ12基に示したものに対
応する。式IIＢに関して個々のＡ21及びＡ22基としては
水素、メチル、エチル及びベンジルがある。好ましくは
Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は各々水素を表わす。式IIＢに関し
て好ましいＲ26及びＲ27基としては水素及びメチルがあ
る。
【００２１】更に本発明による下位化合物は式IIＣの化
合物及びその塩及び前駆体で表わされる。
【化２６】 ｛式中Ｙ2 は窒素又はＡ32−Ｃを表わす。Ｚ1 は窒素又
はＣＨを表わす。ｎは０、１、２又は３である。Ｂ3 は
酸素、イオウ又はＮ−Ｒ33を表わす。Ａ31及びＡ32は独
立してＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アル
キニル、Ｃ3-7 シクロアルキル、アリール、アリール
（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ3-7 ヘテロシクロアルキル、ヘ
テロアリール又はヘテロアリール（Ｃ1-6 ）アルキル
（いずれの基も任意に置換することができる）又は水
素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 ア
ルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又は−NRx R y を表わ
す。
【００２２】Ｒ31は−CH2. CHR34. NR36R37 又は式
【化２７】 を有する基を表わす。Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36及
びＲ37は独立して水素又はＣ1-6 アルキルを表わす。Ｒ
x 及びＲy は独立して水素、炭化水素又は複素環基を表
わすか又はＲX とＲy が一緒にＣ2-6 アルキレン基を表
わす。｝Ａ31及びＡ32基上の任意の置換基の具体例は上
記式IIＡに関してＡ11及びＡ12基として示したものに対
応する。式IIＣに関して個々のＡ31及びＡ32基としては
水素、メチル及びアミノがある。好ましくは、Ｒ32、Ｒ
33及びＲ34は各々水素を表わす。Ｒ35、Ｒ36及びＲ37の
好ましい基は水素及びメチルである。
【００２３】更にまた本発明による下位化合物は式IIＤ
の化合物、その塩及び前駆体で表わされる。
【化２８】 ｛式中Ｗ1 は窒素又はＣ−Ａ42を表わす。ｎは０、１、
２又は３である。Ｂ4 は酸素、イオウ又はＮ−Ｒ43を表
わす。Ａ41及びＡ42は独立してＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6
アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-7 シクロアルキ
ル、アリール、アリール（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ3-7 ヘ
テロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリー
ル（Ｃ1-6 ）アルキル（いずれの基も任意に置換するこ
とができる）又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又は
−NRx R y を表わす。Ｒ41は−CH2. CHR44. NR46R47 又
は式
【化２９】 を有する基を表わす。Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46及
びＲ47は独立して水素又はＣ1-6 アルキルを表わす。Ｒ
x 及びＲy は独立して水素、炭化水素又は複素環基を表
わすか又はＲX とＲy が一緒にＣ2-6 アルキレン基を表
わす。｝Ａ41及びＡ42基上の任意の置換基の具体例は上
記式IIＡに関してＡ11及びＡ12基に示したものに対応す
る。式IIＤに関して個々のＡ41及びＡ42基としては水素
及びメチルがある。好ましくはＲ42、Ｒ43及びＲ44は各
々水素を表わす。好ましいＲ45、Ｒ46及びＲ47基として
は水素及びメチルがある。
【００２４】本発明の範囲内の特定化合物としては ２−〔５−（２−ベンジルテトラゾール−５−イルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチルアミン、 ２−〔５−（１−ベンジルテトラゾール−５−イルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチルアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
エチルアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−メチルテトラゾー
ル−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
エチルアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕エチルアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（テトラゾール−２−イ
ルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチルアミ
ン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（テトラゾール−１−イ
ルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチルアミ
ン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１−メチル−１，２，
４−トリアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−３−イル〕エチルアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１−メチル−１，２，
４−トリアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−３−イル〕エチルアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１，２，３−トリアゾ
ール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕エチルアミン、 ３−（２−アミノエチル）−５−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、 ３−（２−アミノエチル）−５−（２−メチルテトラゾ
ール−５−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、 ３−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−５−
（２−メチルテトラゾール−５−イル）ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−メチルイミダゾー
ル−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
エチルアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（イミダゾール−１−イ
ルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチルアミ
ン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−メチルイミダゾー
ル−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル
アミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−エチルテトラゾー
ル−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
エチルアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１−エチルテトラゾー
ル−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
エチルアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチ
ルアミン、 １−メチル−４−〔５−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピペリジン、 １−メチル−４−〔５−（１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピペ
リジン、 ４−〔５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−１
Ｈ−インドール−３−イル〕ピペリジン、 ４−〔５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピペリジン、 ３−〔５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−１
Ｈ−インドール−３−イル〕ピロリジン、 １−メチル−３−〔５−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピロリジン、 ４−〔５−（イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インド
ール−３−イル〕ピペリジン、 ４−〔５−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−
１Ｈ−インドール−３−イル〕ピペリジン、 １−メチル−４−〔５−（イミダゾール−１−イル）−
１Ｈ−インドール−３−イル〕ピペリジン、 １−メチル−４−〔５−（１，２，３−トリアゾール−
１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピペリジ
ン、 １−メチル−３−〔５−（１，２，３−トリアゾール−
１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピロリジ
ン、 １−メチル−３−〔５−（２−メチルイミダゾール−１
−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピロリ
ジン、 １−メチル−３−〔５−（イミダゾール−１−イル）−
１Ｈ−インドール−３−イル〕ピロリジン、 １−メチル−３−〔５−（１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピロ
リジン、 １−メチル−３−〔５−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピロリジン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−アミノイミダゾー
ル−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル
アミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−アミノイミダゾー
ル−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
エチルアミン、 Ｎ−メチル−２−〔５−（１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチ
ルアミン及びその塩及び前駆体がある。
【００２５】本発明はまた本発明の化合物の１種以上と
製薬的に使用し得る担体を包含している医薬組成物を提
供する。これらの組成物は経口、非経口、鼻内、舌下又
は直腸投与又は吸入又は通気投与の場合、錠剤、丸剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤、非経口無菌液剤又は懸濁液
剤、定量エアロゾル又は液体噴霧剤、点滴剤、アンプル
剤、自動注入器具又は坐薬のような単位投薬形とするこ
とが好ましい。錠剤のような固形組成物を調製する場
合、主有効成分を医薬担体例えばコーンスターチ、ラク
トース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリ
ン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム
又はゴム及び他の医薬希釈剤と混合して本発明の化合物
又はその無毒性の製薬物に使用し得る塩の均一混合物を
含有する前製剤固形組成物を生成させる。これらの前製
剤組成物を均一と言う場合、組成物が錠剤、丸剤及びカ
プセル剤のような均等に有効な単位投薬形に容易に小分
けすることができるように有効成分が組成物全体に一様
に分散されていることを意味する。それからこの前製剤
固形組成物は本発明の有効成分約０．１〜５００mgを含
有する上述の種類の単位投薬形に小分けされる。新規な
組成物の錠剤又は丸剤は持続作用という利点を有する投
薬形を提供するように被覆されていても配合されていて
もよい。例えば錠剤又は丸剤は内部投薬と外部投薬成分
からなり、後者は前者の外被の形とする。この２成分は
胃内での崩壊を防ぎ且つ内部成分をそのまま十二指腸ま
で通過させるか放出を遅らせるように作用する腸溶層に
よって分けることができる。このような腸溶層又は被覆
に種々の物質を用いることができ、このような物質とし
ては多くの高分子酸や高分子酸とシェラック、セチルア
ルコール及びセルロースアセテートのような物質との混
合物を包含する。
【００２６】本発明の新規な組成物を経口又は注射投与
用に混合することができる液体形としては水性液剤、適
当に香味されたシロップ剤、水性又は油性懸濁液剤及び
綿実油、ごま油、やし油又は落花生油のような食用油で
香味した乳剤並びにエリキシル剤及び類似の医薬賦形剤
を包含する。水性懸濁液剤に適した分散又は沈澱防止剤
としてはトラガント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デ
キストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチン
の様な合成及び天然ゴム類を包含する。
【００２７】片頭痛の治療に於て、適当な投薬量レベル
は１日約０．０１〜２５０mg／kg好ましくは１日約０．
０５〜１００mg／kg、特に１日約０．０５〜５mg／kgで
ある。化合物は１日１〜４回の用法で投与することがで
きる。
【００２８】本発明の１，２，４−トリアゾール化合物
は式Ｒa −CO2Hを有するカルボン酸の反応性誘導体を式
III 又は式IVのいずれかの化合物又はその塩と反応させ
ることを包含する方法によって製造することができる。
【化３０】 （Ｒa 、Ｒb 及びＲc の１つは上記式Ｉに関して定義し
た式Ａ1 を有する基であり、もう１つは式Ａ2 を有する
基であり、３つ目は式−Ｅ−Ｆを有する基である）酸Ｒ
a −CO2Hを有する適当な反応性誘導体としてはエステル
例えばＣ1-4 アルキルエステル、チオエステル例えばピ
リジルチオエステル、酸無水物例えば(Ra-CO)2O、酸ハ
ロゲン化物、例えば酸塩化物、オルトエステル及び第
一、第二及び第三アミドがある。酸Ｒa −CO2Hの好まし
い反応性誘導体は式Ｖのイミノエーテル誘導体である。
【化３１】 （ＲはＣ1-4 アルキルである）式III の試薬は反応混合
物中その場で生成させることができる。例えば反応は上
記式Ｖの化合物をアルキルヒドラジン例えばメチルヒド
ラジン次にギ酸のような適当なカルボン酸で処理するこ
とによって行なうことができる。
【００２９】反応は試薬を一緒に、任意により溶媒例え
ばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はエタ
ノール、プロパノール又はイソプロパノールのような低
級アルカノール中約２０〜１００℃で約１〜６時間加熱
することによって行なうのが便利である。
【００３０】Ｒa が式−Ｅ−Ｆを有する基であり、Ｆ基
が上で定義した構造ＦＣを有するインドール部分である
場合、式 HO2C-E-F のカルボン酸の反応性誘導体は式VI
【化３２】 （Ｑは反応性カルボン酸部分を表わし、Ｅは上で定義し
た通りである）を有する化合物を式VII の化合物又はそ
のカルボニル保護形
【化３３】 ｛Ｒ2 は上で定義した通りであり、Ｒ11は上で定義した
Ｒ1 基に対応するか又は式−CH2.CHR4D1（Ｒ4 は上で定
義した通りであり、Ｄ1 は容易に置換し得る基を表わ
す）を有する基を表わす｝と反応させ、次いで必要な場
合には標準方法でＮ−アルキル化してＲ3 部分を導入す
ることによって製造することができる。
【００３１】式VII の化合物の適当なカルボニル保護形
としてはジメチルアセタールはケタール誘導体を含む。
式VII の化合物の容易に置換し得るＤ1 基はハロゲン原
子好ましくは塩素を表わすのが適当である。式VII の化
合物のＲ11部分が式−CH2.CHR4D1を有する基である場
合、置換基Ｄ1 を一般の反応条件下でその場で置換して
式ＩのＲ1 が式−CH2.CHR4.NH2を有する基を表わす最終
生成物を生成させる。末端のアミノ基は次に所望される
場合には更に当業界で既知の手法を用いて生成させて式
ＩのＲ1 が式−CH2.CHR4.NR6R7を有する必要とした基を
表わす化合物を生成させる。化合物VI及びVII の反応は
単一工程（フィッシャ−インドール合成）又は第一非環
化工程によって低温で行ない式VIII
【化３４】 （Ｑ、Ｅ、Ｒ2 及びＲ11は上で定義した通りである）を
有する化合物を生成させ、次いでポリリン酸エステルの
ような適当な試薬を用いて環化して式Ｑ−Ｅ−Ｆを有す
る化合物を生成させる。
【００３２】式VIのヒドラジンは式IX
【化３５】 （Ｑ及びＥは上で定義した通りである）を有する対応す
るアニリンからジアゾ化し、次いで還元することによっ
て製造することができる。典型的にはジアゾ化は亜硝酸
ナトリウム／濃塩酸を用いて行ない、得られたジアゾ生
成物は例えば塩化スズ（II）又は亜硫酸ナトリウム／濃
HCl を用いてその場で還元される。
【００３３】式IXのアニリンは式Ｘ
【化３６】 （Ｑ及びＥは上で定義した通りである）を有する対応す
るニトロ化合物を還元して、典型的には接触水素添加に
よって又は塩化スズ（II）を用いて製造することができ
る。式Ｘのニトロ化合物が市販で入手できない場合には
当業者によく知られた標準方法によって合成することが
できる。
【００３４】Ｒa が上で定義した式−Ｅ−Ｆを有する基
であり、Ｆ基が構造ＦＢを有するインダゾール部分であ
る場合、式HO2C−Ｅ−Ｆを有するカルボン酸の反応性誘
導体は式XIの化合物を環化し、
【化３７】 （Ｑ、Ｅ及びＲ1 は上で定義した通りであり、Ｄ2 は容
易に置換し得る基である）次いで必要な場合、標準方法
でＮ−アルキル化してＲ3 部分を導入することによって
製造することができる。化合物XIの環化は適当な有機溶
媒中高温で例えばｍ−キシレンと２，６−ルチジンの混
合液中１４０℃の温度で得るのが便利である。式XIの化
合物の容易に置換し得るＤ2 基はＣ1-4 アルカノイルオ
キシ基、好ましくはアセトキシを表わすのが適当であ
る。式XIの所望化合物のＤ2 がアセトキシを表わす場
合、この化合物は式XII
【化３８】 （Ｒ1 、Ｅ及びＱは上で定義した通りである）を有する
カルボニル化合物又はその保護誘導体をヒドロキシルア
ミン塩酸塩、有利にはピリジン中溶媒の還流温度で処理
し、次いで酢酸無水物で有利には触媒量の４−ジメチル
アミノピリジンの存在下、ジクロロメタン中室温でアセ
チル化することによって製造するのが便利である。
【００３５】式XII の中間体のＮ−ホルミル保護誘導体
は式XIII
【化３９】 （Ｒ1 、Ｅ及びＱは上で定義した通りである）を有する
インドール誘導体をオゾン分解し、次いで還元処理する
ことにより、有利にはジメチルスルフィドを用いて製造
するのが便利である。式XIIIのインドール誘導体は次の
実施例と同様の方法又は当業界でよく知られた方法によ
って製造することができる。
【００３６】別法としては、本発明によるトリアゾール
化合物は式XIV
【化４０】 （Ａ1 、Ｅ及びＦは上で定義した通りであり、Ｈalはハ
ロゲンを表わし、Ｖa 、Ｗa 、Ｘa 、Ｙa 及びＺa の２
つは炭素を表わし、その１つにＨal基が結合し、残りは
窒素を表わす）を有する化合物をアニオン -Ａ2 （Ａ2
は前に定義した通りである）を生じる試薬と反応させる
ことを包含する方法によって製造することができる。ア
ニオン -Ａ2 を生じることができる試薬としてはグリニ
ヤール試薬 A2MgHal（Hal ＝ハロゲン）、LiA2 2Cu のよ
うな有機銅酸塩、有機リチウム試薬 A2Li 又はエステル
又はエノール化し得るケトン官能基のような隣接の活性
化基によってアニオンを安定化する化合物がある。この
場合、隣接のエステル又はケトン官能基はこの工程が完
了後保持することもできるし、除去することもできる。
例えばエステル部分を加水分解及び脱カルボキシル化す
ることができる。
【００３７】本発明による１，２，３−トリアゾール化
合物は式Ｒa −Ｃ≡Ｃ−Ｒb を有するアルキンを式Ｒc
−Ｎ3 （Ｒa 、Ｒb 及びＲc は上で定義した通りであ
る）を有するアジドで付加環化することを包含する方法
で製造することができる。付加環化反応はテトラヒドロ
フランのような適当な溶媒中で理想的にはオートクレー
ブ中で８時間加熱することによって行なうのが効果的で
ある。
【００３８】本発明によるテトラゾール化合物は式Ｎ≡
Ｃ−Ｒd を有するニトリルを式Ｒe−Ｎ3 （Ｒd 及びＲ
e の１つは前に定義した式Ａ1 を有する基を表わし、も
う１つは式−Ｅ−Ｆを有する基である）を有するアジド
で付加環化することを包含する方法で製造することがで
きる。付加環化反応は反応物を一緒に高温で例えば１５
０℃の温度でＮ−メチルピロリド−２−オンのような適
当な溶媒中で有利にはトリエチルアミン塩酸塩の存在下
で加熱することによって行なうのが便利である。付加環
化で得た生成物は一般に上で各々定義した構造ＩＬとＩ
Ｍに対応するテトラゾール環の１及び２位にＡ1 基で置
換された異性体の混合物である。これらの異性体はクロ
マトグラフィーのような通常の手法を用いて分離するの
が便利である。
【００３９】別法として、本発明のテトラゾール化合物
は式Ｒe −Ｌを有する化合物を式XV
【化４１】 （Ｒd 及びＲe の１つは上で定義した式Ａ1 を有する基
を表わし、もう１つは式−Ｅ−Ｆを有する基であり、Ｌ
は適当な脱離基を表わす）を有するテトラゾール誘導体
とトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させる
ことを包含する方法で製造することができる。脱離基Ｌ
はハロゲン例えば臭素又はヨウ素又はトシレート又はメ
シレートのようなスルホン酸誘導体を表わすのが適当で
ある。反応は適当な有機溶媒例えばアセトニトリル中室
温で行なうのが便利である。式XVのテトラゾール誘導体
は式Ｎ≡Ｃ−Ｒd を有するニトリルをアジ化ナトリウム
で有利にはニトリルＮ≡Ｃ−Ｒd とアジドＲe −Ｎ3 間
の反応として上述の条件下で付加還元し、次いで塩酸の
ような鉱酸で酸性にして製造することができる。
【００４０】更に方法としては、Ｆ基が上で定義した構
造ＦＣを有するインドール部分である本発明による化合
物は式XVI
【化４２】 （Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ1 、Ａ2 及びＥは上で定義し
た通りである）を有する化合物を上で定義した式VII の
化合物又はそのカルボニル保護形例えばジメチルアセタ
ール又はケタールと反応させ次いで必要な場合には標準
方法でＮ−アルキル化してＲ3 部分を導入することを包
含する方法によって製造することができる。化合物VIと
VII 間のように化合物XVI とVII 間の反応は単一工程
（フィッシャーインドール合成）又は第一非環化工程に
よって低温で行ない式XVIIの化合物
【化４３】 （Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ1 、Ａ2 、Ｅ、Ｒ2 及びＲ11
は上で定義した通りである）を有する化合物を得、次い
で適当な試薬例えばポリリン酸エステルを用いて環化す
ることができる。
【００４１】式XVI のヒドラジンは式XVIII
【化４４】 （Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ1 、Ａ2 及びＥは上で定義し
た通りである）を有する対応するアニリンから式IXの化
合物に関する上述と同様の方法で製造することができ
る。
【００４２】式XVIII のアニリンは式XIX
【化４５】 （Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ1 、Ａ2 及びＥは上で定義し
た通りである）を有する対応するニトロ化合物から式Ｘ
の化合物に関する上述と同様の方法によって製造するこ
とができる。
【００４３】式XIX のニトロ化合物は当業者に容易に明
らかである種々の方法によって製造することができる。
例えばＶが窒素原子を表わす場合、式XIX の適切な化合
物は式XXの化合物のアニオンを式XXI
【化４６】 （Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ1 、Ａ2 及びＥは上で定義した通
りであり、Ｄ3 は容易に置換し得る基を表わす）を有す
る化合物と反応させることにより製造することができ
る。化合物XXがトリアゾール又はテトラゾール誘導体で
ある場合、そのアニオンはトリエチルアミンのような塩
基中で反応を行なうことによって生成させることができ
る。化合物XXがイミダゾール誘導体である場合、そのア
ニオンは反応を溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドを用いて水素化ナトリウムで行なう場合に生成させる
のが便利である。式XXの化合物の塩例えば１，２，４−
トリアゾールのナトリウム塩が市販で入手し得る場合、
これらは式XXの化合物自体の代わりにＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド溶液中で有利に使用され、この場合、反応
混合物中に更に塩基を存在させる必要はない。式XXI の
化合物中容易に置換し得るＤ3 基はハロゲン原子好まし
くは臭素が適当であり、但しＤ3 部分が芳香族環に直接
結合する場合を除き、即ちＥが結合を表わす場合にはＤ
3 はフッ素が好ましい。上記式XXI のニトロ化合物が市
販で入手できない場合、次の実施例と同様の方法で又は
当業界でよく知られた方法で製造することができる。
【００４４】１，２，４−トリアゾール誘導体への別法
として、式XIX のニトロ化合物は上記式Ｘの化合物から
Ｑ部分を例えば式III 及びIVの化合物に関する上述と同
様の方法を用いて適当に修飾することにより製造するこ
とができる。従って例えば式Ｘの化合物のＱが反応性カ
ルボン酸部分を表わすことから式XIX の化合物はそれか
ら式 A2 −C(＝NNHA1)NH2 又は A2 −C(＝NNH2)NHA1 の
化合物と反応させることによって製造することができ
る。
【００４５】また更に方法として、Ｆ基が上で定義した
構造ＦＢを有するインダゾール部分である本発明による
化合物は式XXII
【化４７】 （Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ1 、Ａ2 Ｅ、Ｒ1 及びＤ2 は
上で定義した通りである）を有する化合物を環化し、次
いで必要な場合標準方法によってＮ−アルキル化してＲ
3 部分を導入することを包含する方法によって製造する
ことができる。化合物XIの環化のように化合物XXIIは適
当な有機溶媒中高温で例えばｍ−キシレンと２，６−ル
チジンの混合液中１４０℃の温度で得るのが便利であ
る。式XXIIの化合物は式XII とXIIIの化合物に関する上
述と同様の方法を用いて例えば式XIII
【化４８】 （Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ1 、Ａ2 、Ｅ及びＲ1 は上で
定義した通りである）を有する対応する化合物又はその
保護誘導体から製造することができまた式XXIV
【化４９】 （Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ1 、Ａ2 、Ｅ及びＲ1 は上で
定義した通りである）を有する対応する化合物から製造
することができる。従って例えば式XIIIの化合物のＱが
反応性カルボン酸部分を表わすことから式XXIVの１，
２，４−トリアゾール誘導体はそれから式 A2 −C(＝NN
HA1)NH2 又はA2 −C(＝NNH2)NHA1 の化合物と反応させ
ることによって製造することができる。
【００４６】また更に方法としてＦ基がベンゾフラン又
はベンズチオフェン部分である本発明による化合物は式
XXV
【化５０】 （Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ1 、Ａ2 、Ｅ及びＲ2 は上で
定義した通りであり、Ｂa は酸素又はイオウを表わし、
Ｒ21は上で定義したＲ1 基に対応するか又は後述の前駆
基を表わす）を有する化合物を環化し、次いで必要な場
合Ｒ21基を所望のＲ1 基へ常法で変換することを包含し
ている方法によって製造することができる。環化はポリ
リン酸又はポリリン酸エステルを用いて有利には高温で
行なうのが便利である。
【００４７】式XXV の化合物は式XXVIの化合物を式XXVI
I
【化５１】 （Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ1 、Ａ2 、Ｅ、Ｂa 、Ｒ2 及
びＲ21は上で定義した通りであり、Ｈalはハロゲンを表
わす）を有する化合物と反応させて製造することができ
る。反応は水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で行
なうのが効果的である。
【００４８】式XXVIのヒドロキシ及びメルカプト誘導体
は当業者に容易に明らかである種々の方法によって製造
することができる。このような１方法として、上で定義
した式XXの化合物のアニオンを式XXVIII
【化５２】 （Ｄ3 、Ｅ及びＢは上で定義した通りである）を有する
化合物と反応させて式XXVIのＶが窒素である中間体を生
成させる。式XXVII とXXVIII の化合物が市販で入手で
きない場合には当業界でよく知られた標準方法によって
製造することができる。
【００４９】上記の方法のいずれかで最初に得た式Ｉの
いずれかの化合物は次いで当業界で既知の手法によって
更に式Ｉの化合物に生成させることができることは理解
されるであろう。実際に認められる通り、Ｒd が式−Ｅ
−Ｆを有する基である上記式XVの化合物はそれ自体Ａ1
が水素であり、Ａ2 が非結合電子対を表わす式Ｉの化合
物である。特に最初に得られたＲ3 が水素である式Ｉの
化合物はアルキル化のような標準手法によって例えば典
型的には塩基性条件下例えばジメチルホルムアミド中水
素化ナトリウム又はアセトニトリル中トリエチルアミン
によりヨウ化アルキル例えばヨウ化メチルで処理してＲ
3 がＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル又はＣ2-6 アル
キニルを表わす式Ｉの化合物に変換することができる。
同様に最初に得られたＲ1 が式−CH2.CHR4.NH2を有する
基を表わす式Ｉの化合物は水素の除去により、具体的に
は、通常のＮ−アルキル化又はＮ−アリール化手法例え
ばナトリウムシアノボロヒドリドのような還元剤の存在
下適当なアルデヒドで処理してＲ1 が式−CH2.CHR4.NR6
R7（Ｒ6 及びＲ7 は上で定義した通りである）を有する
基を表わす式Ｉの化合物に変換することができる。
【００５０】上述の本発明による化合物の製造方法が立
体異性体の混合物を生じる場合これらの異性体は分取用
クロマトグラフィーのような通常の方法によって分離す
ることができる。
【００５１】新規な化合物はラセミ体として製造するこ
ともでき、個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成又
は分割によって製造することができる。新規な化合物を
例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／
又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸のような
光学的活性酸と塩を生成させ、次いで分別結晶し遊離塩
基を再生させることによってジアステレオマー対を生成
させるといった標準手法によってそれらの成分鏡像異性
体に分割することができる。また新規な化合物をジアス
テレオマーエステル又はアミドを生成させ、次いでクロ
マトグラフィー分離し不斉補助物を除去することによっ
て分割することもできる。
【００５２】上記合成順序のいずれに於ても関与する分
子のいずれの感受性又は反応性基を保護することは必要
及び／又は望ましい。これはプロテクティブグループス
インオーガニックケミストリー、J. F. W.マクオミー編
集、プレナム出版、１９７３年及び T. W.グリーネ・プ
ロテクティブ グループス イン オーガニック シン
セシス、ジョン ウィリー アンド サンズ１９８１年
（Protective Groupsin Organic Chemistry. ed. J. F.
W. McOmie. Plenum Press. 1973 、T. W. Greene. Pro
tective Groups in Organic Synthesis. John Wiley &
Sons. 1981)に記載されているような通常の保護基によ
って達成することができる。保護基は当業界で既知の方
法を用いてその後の都合の良い段階で除去することがで
きる。
【００５３】また所望生成物のある種官能基は反応順序
中前駆基として有し次いでこれらの前駆基から全合成の
最終段階で再生させることができる。例えば式Ｉの所望
化合物のＲ1 が式−(CH2)2NH2 を有する基を表わす場
合、この基はシアノ前駆体−CH2CN から例えばボラン／
テトラヒドロフランを用いて還元によって生成させるこ
とができる。またシアノ前駆体は反応順序中メチル基−
CH3 として有し、これを明るい光源の存在下、Ｎ−ブロ
モスクシンイミドとベンゾイルパーオキシドで処理した
後得られたブロモ中間体をシアン化ナトリウムとジメチ
ルスルホキシド中で反応させることにより−CH2CN に変
換するのが便利である。
【００５４】次の実施例は本発明による化合物の製造を
具体的に説明する。試験化合物の５−ＨＴ1 様受容体に
対する結合能はブタ尾部から調製した膜でJ. Neurosci.
１９８７年第７巻、８９４頁に記載される方法を用いて
測定した。結合は２nM ５−ヒドロキシトリプタミンク
レアチニンスルフェート５−〔１．２− 3Ｈ（Ｎ）〕を
放射性リガンドとして用いて定量した。検定に於て５−
ＨＴ1A及び５−ＨＴ1C結合部位を各々おおって遮断する
ためにシアノピンドロール（１００nM）及びメスレルギ
ン（１００nM）を含ませた。特異的結合の５０％を置き
換える（ＩＣ50）のに必要な次の実施例の化合物の濃度
は各々の場合１μＭ以下である。
【００５５】試験化合物の５−ＨＴ1 様受容体の作動薬
としての活性は Arch. Pharm. １９９０年、３４２巻１
１１頁に記載される方法を用いてニュージーランド ホ
ワイトウサギの伏左静脈の収縮を仲介する能力によって
測定した。作動薬力価は作動薬濃度に対する５−ＨＴ
（１μｍ）応答％のプロットから−log10EC50(pEC50)と
して計算した。次の実施例の化合物はこの検定に於て各
々の場合少なくともｐＥＣ50値５．０以上を有すること
がわかった。
【００５６】実施例１ ２−〔５−（２−ベンジルテトラゾール−５−イルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチルアミンシュ
ウ酸塩 １． ４−ヒドラジノベンジルシアニド塩酸塩 NaNO2 （８０ｇ、１．１６モル）の溶液を、温度が−１
０℃以上に上昇しないような速度で、濃 HCl（１５００
ml）中の４−アミノベンジルシアニド（１５３．５ｇ、
１．１６モル）の冷却され（−１０℃）、攪拌されてい
る懸濁液へ滴下して添加した。真空下添加濾斗中へ迅速
に濾過する前に混合物を−１０℃で０．２５時間攪拌し
た。その溶液を、温度を−５℃以下に維持しながら濃 H
Cl（８００ml）中の SnCl2・2H2O（１．０５kg、４．６
４モル）の迅速に攪拌されている混合物へ０．２５時間
にわたって分配様式で添加した。その混合物を室温まで
暖め、０．２５時間攪拌し、真空下黄土色の沈澱を濾過
してエーテル（５００mlで５回）で洗浄した。その結果
生じた固形物を真空炉（８０℃）中で１６時間 P2O5 上
で乾燥して標題の化合物（２１３ｇ、１００％）を得
た。 m.p.１８１−１８３℃； 1H NMR(360MHz, D2O) δ3.90
(2H, s, CH2); 7.06(2H,d, J=8.7Hz, Ar-H); 7.40(2H,
d, J=8.7Hz, Ar-H)。
【００５７】２． ２−（５−シアノメチル−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エチルアミン塩酸塩 ４−クロロブタナルジメチルアセタール（３７．０７
ｇ、０．２４モル）をEtOH／H2O （５：１；２リット
ル）中の４−ヒドラジノベンジルシアニド塩酸塩（４
７．０ｇ、０．２６モル）の攪拌されている溶液に添加
して４．５時間還流した。反応混合物を真空下蒸発乾固
し、MeOH（１５０ml）を添加し、混合物を１０時間０℃
のままにしておいた。その結果生じる淡黄色の沈澱を真
空下で濾過し、Et2O／MeOH（５：１；１００mlで２回）
で洗浄して乾燥した。その生成物を更に精製することな
く使用した（２４．１ｇ、４０％）。 m.p.２３９−２４１℃；Ｒf 0.4 、CH2Cl2／EtOH／NH
3(40:8:1); 1H NMR(360MHz, D2O) 3.18(2H, t, J=7.1H
z, CH2); 3.36(2H, t, J=7.1Hz, CH2); 4.02(2H, s, CH
2); 7.22(1H, dd, J=1.5 and 8.4Hz, Ar-H); 7.36(1H,
s, Ar-H); 7.56(1H,d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.66(1H, s, A
r-H) 。
【００５８】３． ２−（５−テトラゾール−５−イル
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン １−メチルピロリジン−２−オン（３０ml）中の２−
（５−シアノメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エ
チルアミン塩酸塩（２．５ｇ、１０．６ミリモル）、ト
リエチルアミン塩酸塩（２．２ｇ、１６．０ミリモル）
およびアジ化ナトリウム（２．１ｇ、３２．３ミリモ
ル）の溶液を１４０℃で８時間加熱した。５Ｎ塩酸（３
ml）を添加し、溶媒を真空蒸発により除去した。残留分
をEtOH／Et2O／H2O ／NH3 （２０：３０：８：１）で溶
離するシリカゲル上でクロマトグラフにかけて標題のテ
トラゾール（１．７６ｇ、６９％）を得た。 δ(360MHz, CD3OD) 3.06(2H, t, J=7.2Hz, CH2); 3.19
(2H, t, J=7.2Hz, CH2);4.29(2H, s, CH2); 7.07(1H,
d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.13(1H, s, Ar-H); 7.29(1H, d,
J=8.4Hz, Ar-H); 7.44(1H, s, Ar-H)。
【００５９】４． Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
２−（５−テトラゾール−５−イルメチル−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エチルアミン 乾燥 CH2Cl2(４０ml）中の２−（５−テトラゾール−５
−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルア
ミン（１．７６ｇ、７．２７ミリモル）の攪拌されてい
る懸濁液にトリエチルアミン（１．５ｇ、１４．９ミリ
モル）及び（BOC)2O（１．９ｇ、７．３ミリモル）を加
えて混合物を１６時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し
て残留分をEtOH／Et2O／H2O ／NH3 （２０：６０：８：
１）で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフにかけて
標題の生成物（１．６ｇ、６４％）を得た。 δ(360MHz, CD3OD) 1.41(9H, s, 3 of CH3); 2.87(2H,
t, J=7.4Hz, CH2); 3.30(2H, t, J=7.4Hz, CH2); 4.32
(2H, s, CH2); 6.99(1H, d, J=8.3Hz, Ar-H); 7.04(1H,
s, Ar-H); 7.26(1H, d, J=8.3Hz, Ar-H); 7.49(1H, s,
Ar-H) 。
【００６０】５． Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
２−〔５−（２−ベンジルテトラゾール−５−イルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチルアミンおよ
びＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−〔５−（１−
ベンジルテトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−イン
ドール−３−イル〕エチルアミン 臭化ベンジル（０．３１ｇ、１．８ミリモル）を乾燥ア
セトニトリル（２０ml）中の工程４からのテトラゾール
（０．６２ｇ、１．８ミリモル）とトリエチルアミン
（０．３７ｇ、３．６ミリモル）の溶液に添加した。そ
の混合物を室温で２時間攪拌し、７０℃で１時間攪拌し
次いで室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下除去して
残留分をCH2Cl2／MeOH（９７：３）で溶離するシリカゲ
ルによってクロマトグラフにかけて２つの分離したベン
ジルテトラゾールを得た。極性の低い方の異性体を２−
ベンジルテトラゾール（０．１７ｇ、２２．４％）とし
て同定した。 δ(360MHz, CDCl3) 1.43(9H, s, 3 of CH3); 2.90(2H,
t, J=6.8Hz, CH2); 3.41(2H, br t, CH2); 4.32(2H, s,
CH2); 5.70(2H, s, CＨ 2Ph); 7.00(1H, s, Ar-H); 7.1
5(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.28(1H, d, J=8.4Hz, Ar-
H); 7.34(5H, s,Ar-H); 7.50(1H, s, Ar-H); 7.96(1H,
br s, NH)。 極性の高い方の成分を１−ベンジルテトラゾール（０．
２ｇ、２６．４％）として同定した。 δ(360MHz, CDCl3) 1.43(9H, s, 3 of CH3); 2.88(2H,
t, J=7.0Hz, CH2); 3.40(1H, br t, CH2); 4.26(2H, s,
CH2); 5.29(2H, s, CＨ 2-Ph); 6.92(1H, d, J=8.4Hz,
Ar-H); 7.01-7.05(3H, m, Ar-H); 7.27-7.30(5H, m, Ar
-H); 8.08(1H, brs, NH) 。
【００６１】６． ２−〔５−（２−ベンジルテトラゾ
ール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕エチルアミンシュウ酸塩 三フッ化酢酸（１．５ml）をCH2Cl2（５ml）中の工程５
から単離した極性の低い方の成分（０．１７ｇ、０．４
ミリモル）の溶液に添加して室温で１時間攪拌した。溶
媒を真空下除去して残留分をCH2Cl2／EtOH／NH3 （４
０：８：１）で溶離するシリカゲルによってクロマトグ
ラフにかけて標題のテトラゾールを得た。シュウ酸塩が
調製された（６５mg）。 mp１６９−１７１℃；（実測値：C, 59.23; H, 5.07;
N, 19.60 。C19H20N6・1.05(C2H2O4)に対する計算値
C, 59.36; H, 5.22; N, 19.68 %); δ(360MHz, D2O) 3.
09(2H, t, J=6.9Hz, CH2); 3.29(2H, t, J=6.9Hz, C
H2); 4.30(2H, s, CH2); 5.77(2H, s, CH2); 7.11(1H,
dd, J=1.6 and 8.4Hz, Ar-H); 7.28(1H, s, Ar-H); 7.3
2-7.34 and 7.39-7.41(5H, m, Ar-H); 7.43(1H, d, J=
8.4Hz, Ar-H); 7.51(1H, s, Ar-H)。
【００６２】実施例２ ２−〔５−（１−ベンジルテトラゾール−５−イルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチルアミン塩酸
塩半水和物 実施例１、工程５から単離された極性の高い方の成分か
ら、実施例１、工程６に記述された手順を用いて調製し
た。塩酸塩の半水和物が調製された。 mp２１０−２１３℃；（実測値：C, 60.39; H, 5.88;
N, 22.14 。C19H20N6. HCl. 0.5H2O に対する計算値
C, 60.39; H, 5.87; N, 22.24 %); δ(250MHz, D2O) 3.
02(2H, t, J=6.8Hz, CH2); 3.19(2H, t, J=6.8Hz, C
H2); 4.44(2H, s, CH2); 5.60(2H, s, CH2); 6.95-7.02
(3H, m, Ar-H); 7.16-7.25(4H, m, Ar-H); 7.28(1H, s,
Ar-H); 7.40(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H) 。
【００６３】実施例３ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−メチルテトラゾー
ル−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
エチルアミンシュウ酸塩 １． Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−〔５−
（２−メチルテトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−
インドール−３−イル〕エチルアミンおよびＮ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−２−〔５−（１−メチルテトラ
ゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕エチルアミン ヨウ化メチル（０．４４ｇ、３．１ミリモル）を乾燥ア
セトニトリル（１５ml）中の実施例１、工程４からのテ
トラゾール（０．９５ｇ、２．７８ミリモル）とトリエ
チルアミン（０．５６ｇ、５．５ミリモル）の攪拌され
ている溶液に添加した。１０時間後さらに当量のヨウ化
メチルを添加して１６時間攪拌した。溶媒を真空下除去
して残留分をCH2Cl2／MeOH（９７：３）で溶離するシリ
カゲル上でのクロマトグラフにかけて１−および２−メ
チルテトラゾールの標題の混合物（０．６ｇ、６１％）
を得た。 δ(360MHz, CDCl3) 1.43(9H, m, 3 of CH3); 2.89-2.92
(2H, m, CH2); 3.38-3.48(2H, m, CH2); 3.83(2H, s, C
H2); 4.28 および 4.40(全 3H, s, CH3); 6.98および
7.17(全 1H, d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.02および7.06( 全
1H, s, Ar-H); 7.30 および 7.31(全 1H, d, J=8.4Hz,
Ar-H); 7.43および7.54( 全 1H, s, Ar-H);8.00 および
8.10(全 1H, br s, NH)。 ２． ２−〔５−（２−メチルテトラゾール−５−イル
メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチルアミン
および２−〔５−（１−メチルテトラゾール−５−イル
メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチルアミン 実施例１、工程６に記述した手順を使用して上述のメチ
ルテトラゾールから調製した。粗製生成物をCH2Cl2／Et
OH／NH3 （４０：８：１）で溶離するシリカゲル上でク
ロマトグラフにかけて２つの分離された成分を得た。極
性の低い方の生成物（０．１ｇ、２４％）を２−メチル
テトラゾールとして同定した。 δ(360MHz, CDCl3) 1.38(9H, s, 3 of CH3); 2.88(2H,
t, J=6.6Hz, CH2); 3.00(2H, t, J=6.6Hz, CH2); 4.28
(3H, s, CH3); 4.33(2H, s, CH2); 7.00(1H, d, J=8.4H
z, Ar-H); 7.06(1H, d, J=2.1Hz, Ar-H); 7.17(1H, d,
J=8.4Hz, Ar-H); 7.56(1H, s, Ar-H); 8.04(1H, br s,
NH) 。 極性の高い方の生成物（０．１３ｇ、３１％）を１−メ
チルテトラゾールとして同定した。 δ(360MHz, CDCl3) 1.38(9H, s, 3 of CH3); 2.86(2H,
t, J=6.6Hz, CH2); 3.00(2H, t, J=6.6Hz, CH2); 3.82
(3H, s, CH3); 4.40(2H, s, CH2); 6.98(1H, dd,J=1.6
and 8.3Hz, Ar-H); 7.06(1H, d, J=1.6Hz, Ar-H); 7.31
(1H, d, J=8.3Hz,Ar-H); 7.41(1H, s, Ar-H); 8.18(1H,
br s, NH) 。 ３． Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−メチルテト
ラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−
イル〕エチルアミンシュウ酸塩 メタノール（１５ml）中のホルムアルデヒド（３０％溶
液８０mg）の溶液をメタノール（１５ml）中の２−〔５
−（２−メチルテトラゾール−５−イルメチル）−１Ｈ
−インドール−３−イル〕エチルアミン（０．１ｇ、
０．４ミリモル）、NaCNBH3 （６０mg）および氷酢酸
（０．１２ｇ）の攪拌されている溶液に添加した。溶液
を２時間攪拌し、K2CO3 溶液で塩基性にし、MeOHを真空
下除去した。酢酸エチル中への抽出および溶媒の除去後
得られた粗製生成物をCH2Cl2／EtOH／NH3 （４０：８：
１）で溶離するシリカゲルによってクロマトグラフにか
けて所望のＮ，Ｎ−ジメチルトリプタミン（９６mg、８
７％）を得た。シュウ酸塩が調製された。 mp１８５−１８７℃（MeOH／Et2O）；（実測値：C, 54.
42; H, 5.74; N, 22.53。C15H20N6. C2H2O4に対する計
算値 C, 54.54; H, 5.92; N, 22.45 %); δ(360MHz, D
2O) 2.91(6H, s, 2 of CH3); 3.21(2H, t, J=7.4Hz, CH
2); 3.47(2H, t,J=7.4Hz, CH2); 4.30(3H, s, CH3); 4.
34(2H, s, CH2); 7.17(1H, dd, J=1.5 および8.4Hz, Ar
-H); 7.33(1H, s, Ar-H); 7.48(1H, d, J=8.4Hz, Ar-
H); 7.59(1H, s, Ar-H)。
【００６４】実施例４ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１−メチルテトラゾー
ル−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
エチルアミンシュウ酸塩 ２−〔５−（１−メチルテトラゾール−５−イルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチルアミン
（０．１２５ｇ、０．４９ミリモル）から実施例３、工
程３に記述された手順を用いて調製した。得られた遊離
塩基（０．１１ｇ、８０％）をシュウ酸塩に変換してMe
OH／Et2Oから再結晶させた。 mp１７６−１７７℃；（実測値：C, 54.21; H, 5.84;
N, 22.36 。C15H20N6. C2H2O4に対する計算値 C, 54.5
4; H, 5.92; N, 22.45 %); δ(360MHz, D2O) 2.91(6H,
s, 2 of CH3); 3.21(2H, t, J=7.4Hz, CH2); 3.40(2H,
t, J=7.4Hz, CH2);4.00(3H, s, CH3); 4.43(2H, s, C
H2); 7.13(1H, dd, J=1.5 および8.4Hz, Ar-H); 7.35(1
H, s, Ar-H); 7.50(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.54(1H,
s, Ar-H)。
【００６５】実施例５ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕エチルアミンシュウ酸塩半水和物 １． １−（４−ニトロフェニル）メチル−１，２，４
−トリアゾール ４−ニトロベンジル臭化物（２１．６ｇ、０．１モル）
を無水ＤＭＦ（１００ml）中の１，２，４−トリアゾー
ルナトリウム塩（９．１ｇ、０．１モル）の迅速に攪拌
されている懸濁液に添加し、混合物を室温で１６時間攪
拌した。酢酸エチル（４００ml）続いて水（２５０ml）
を添加して層分離を行った。有機相を水（２５０mlで３
回）で洗浄し、乾燥（MgSO4)し、蒸発させた。残留物を
酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフに
かけて標題の生成物（１０．６ｇ、５２％）を得た。 m.p.９８−１００℃。δ（360MHz, CDCl3) 5.47(2H, s,
CH2), 7.40(2H, d, J=9Hz, Ar-H), 8.02(1H, s, Ar-
H), 8.18(1H, s, Ar-H), 8.23(2H, d, J=9Hz, Ar-H) 。
【００６６】２． １−（４−アミノフェニル）メチル
−１，２，４−トリアゾール塩酸塩 エタノール（５０ml）、酢酸エチル（５０ml）、５Ｎ H
Cl（１０ml）および水（１０ml）中の１−（４−ニトロ
フェニル）メチル−１，２，４−トリアゾール（１０．
０ｇ、４９ミリモル）の溶液を、Parrの装置中で４０p.
s.i.にて１０％Pd／Ｃ（１．０ｇ）上で水素添加し、１
８８p.s.i.の捕捉まで観察した（おおよそ１０分）。触
媒をハイフロを通して濾過して除去し、溶媒を真空下除
去した。残留分をエタノール（２倍）と共沸蒸留して標
題のアミン塩酸酸（１０．６ｇ、１００％）を得た。 δ（360MHz, D2O) 5.53(2H, s, CH2), 7.37-7.48(4H,
m, Ar-H), 8.12(1H, s, Ar-H), 8.66(1H, s, Ar-H) 。
【００６７】３． １−（４−ヒドラジノフェニル）メ
チル−１，２，４−トリアゾール 水（２０ml）中の亜硝酸ナトリウム（３．２８ｇ、４８
ミリモル）の溶液を、温度が−１０℃を越えないような
速度で、濃HCl （４０ml）中の上述のアミン塩酸塩（１
０．０ｇ、４８ミリモル）の溶液に添加した。添加終了
後０℃で０．２５時間攪拌し次いで濃HCl （４０ml）中
の SnCl2 2H2O の迅速に攪拌されている溶液へ分配様式
で添加した。溶液を室温まで暖めて２０％ NaOH 水溶液
で塩基性にした。溶液を酢酸エチル（２５０mlで３回）
で抽出して合わせた抽出物を乾燥（MgSO4)してハイフロ
を通して濾過した。溶液を蒸発乾固させて所望のヒドラ
ジン（５．０ｇ、５６％）を得た。 m.p.１０９−１１２℃。δ（360MHz, D6-DMSO) 3.96(2
H, br s, NH2), 5.20(2H,s, CH2), 6.73(2H, d, J=8Hz,
Ar-H), 7.08(2H, d, J=8Hz, Ar-H), 7.92(1H, s, Ar-
H), 8.57(1H, s, Ar-H)。
【００６８】４． ２−〔５−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕エチルアミン ４−クロロブタナルジメチルアセタール（３．２２ｇ、
２１．１ミリモル）をエタノール／水（５：１、１８０
ml）および５Ｎ HCl（４．５ml）中の上述のヒドラジン
（５．０ｇ、２６．４ミリモル）の攪拌されている溶液
に添加してその溶液を４時間還流させた。溶媒を真空下
除去して残留分を CHCl2／EtOH／NH3 （３０：８：１）
で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフにかけて所望
のトリプタミン（２．４ｇ、３８％）を得た。 δ（360MHz, CDCl3) 2.90(2H, t, J=7Hz, CH2), 2.99(2
H, t, J=7Hz, CH2), 5.43(2H, s, CH2), 7.10(1H, s, A
r-H), 7.11(1H, d, J=8Hz, Ar-H), 7.39(1H, d,J=8Hz,
Ar-H), 7.57(1H, s, Ar-H), 7.94(1H, s, Ar-H), 8.08
(1H, s, Ar-H) 。
【００６９】５． Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−
（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ
−インドール−３−イル〕エチルアミンシュウ酸塩半水
和物 メタノール（１０ml）中のホルムアルデヒド（３７％ｗ
／ｗ溶液、０．１９ｇ）の溶液をメタノール（１０ml）
中の上述のトリプタミン（０．３６ｇ、１．５ミリモ
ル）、NaCNBH3 （０．２２５ｇ、３．６ミリモル）およ
び氷酢酸（０．４５ｇ）の混合物に添加した。この混合
物を室温で２時間攪拌し、飽和 K2CO3（５０ml）を添加
してメタノールを蒸発させた。残留分を酢酸エチル（１
００mlで３回）で抽出して合わせた抽出物を食塩水（１
００ml）で洗浄し、乾燥（K2CO3)し、蒸発させた。粗製
生成物を CH2Cl2 ／EtOH／NH3 （２０：８：１）で溶離
するシリカゲル上でクロマトグラフトにかけて標題の化
合物の遊離塩基（０．２１ｇ、５２％）を得た。シュウ
酸塩の半水和物が調製された。 m.p.１６５−１６７℃（MeOH／Et2O) ；（実測値：C, 5
5.53; H, 6.04; N, 18.59 。 C15H19N5. C2H2O4. 0.55H
2Oに対する計算値 C, 55.29; H, 6.03; N, 18.96
％）； m／ｅ 269(M+ ); δ（360MHz, D2O) 2.91(6H,
s, NMe2), 3.22(2H,t, J=7Hz, CH2), 3.47(2H, t, J=7
Hz, CH2), 5.52(2H, s, CH2), 7.21(1H, dd,J=1.6 and
8.4Hz, Ar-H), 7.36(1H, s, Ar-H), 7.52(1H, d, J=8.4
Hz, Ar-H),7.65(1H, s, Ar-H), 8.06(1H, s, Ar-H), 8.
56(1H, s, Ar-H) 。
【００７０】実施例６ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１，２，３，４−テト
ラゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−
イル〕エチルアミンシュウ酸塩 １． １−（４−ニトロフェニル）メチル−１，２，
３，４−テトラゾールおよび２−（４−ニトロフェニ
ル）メチル−１，２，３，４−テトラゾール ４−ニトロベンジル臭化物（１５．４２ｇ、７１．３ミ
リモル）をアセトニトリル（１００ml）中の１Ｈ−テト
ラゾール（５．０ｇ、７１．３ミリモル）及びトリエチ
ルアミン（７．９ｇ、７８．０ミリモル）の攪拌されて
いる溶液に添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、
溶媒を真空下除去して残留分をジクロロメタンで溶離す
るシリカゲル上でクロマトグラフにかけて２−異性体を
得た。２−アルキル化生成物を極性の低い方の生成物
（２．４７ｇ、１７％）として得た。 δ（360MHz, CDCl3) 5.92(2H, s, CH2), 7.53(2H, d, J
=8.7Hz, Ar-H), 8.25(2H, d, J=8.7Hz, Ar-H), 8.56(1
H, s, Ar-H)。 極性の高い方の、主要な異性体を１−アルキル化生成物
（１１ｇ、７５％）として同定した。 δ（360MHz, CDCl3) 5.73(2H, s, CH2), 7.46(2H, d, J
=8.7Hz, Ar-H), 8.27(2H, d, J=8.7Hz, Ar-H), 8.64(1
H, s, Ar-H)。 ２． ２−（４−アミノフェニル）メチル−１，２，
３，４−テトラゾール塩酸塩 ２−（４−ニトロフェニル）メチル−１，２，３，４−
テトラゾール（２．４７ｇ、１２．１ミリモル）を実施
例５、工程２に記述されたように水素添加した。生成物
（２．５５ｇ、１００％）を塩酸塩として得た。 δ（250MHz, D2O) 5.86(2H, s, CH2), 7.40(2H, d, J=
8.7Hz, Ar-H), 7.36(2H,d, J=8.7Hz, Ar-H), 8.74(1H,
s, Ar-H)。 ３． Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１，２，３，４
−テトラゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール
−３−イル〕エチルアミンシュウ酸塩 上述のアミンを実施例５、工程３〜５に記述した一般的
な手順を使用して標題の化合物に変換した。シュウ酸塩
を調製し、MeOH／Et2Oから再結晶させた。 m.p.１９８−１９９℃；（実測値：C, 53.38; H, 5.55;
N, 22.63 。 C14H18N6.C2H2O4. 0.2(EtOH)に対する計
算値 C, 53.30; H, 5.78; N, 22.74 ％）；δ（360MH
z, D2O) 2.91(6H, s, NMe2), 3.23(2H, t, J=7.4Hz, C
H2), 3.48(2H, t,J=7.4Hz, CH2), 6.01(2H, s, CH2),
7.30(1H, dd, J=1.6 and 8.4Hz, Ar-H), 7.37(1H, s, A
r-H), 7.53(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H),7.76(1H, s, Ar-
H), 8.74(1H,s, Ar-H)。
【００７１】実施例７ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−１，２，３，４−テトラ
ゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕エチルアミンコハク酸塩 １−（４−ニトロフェニル）メチル−１，２，３，４−
テトラゾールを実施例５に記述した手順を使用して標題
の化合物に変換した。コハク酸塩が調製された。 m.p.５５−５６℃（イソプロピルアルコール）；（実測
値：C, 57.08; H, 6.14;N, 23.34 。 C14H18N6. 0.75(C
4H6O4) に対する計算値 C, 56.89; H, 6.32; N, 23.42
％）；δ（360MHz, D2O) 2.93(6H, s, NMe2), 3.23(2
H, t, J=7.5Hz,CH2), 3.48(2H, t, J=7.5Hz, CH2), 5.8
1(2H, s, CH2), 7.28(1H, dd, J=1.7 and 8.4Hz, Ar-
H), 7.39(1H, s, Ar-H), 7.56(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H),
7.75(1H, s, Ar-H), 9.20(1H, s, Ar-H)。
【００７２】実施例８ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１−メチル−１，２，
４−トリアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−３−イル〕エチルアミンビスシュウ酸塩 １． エチル３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
１Ｈ−インドール−５−メチルカルボキシイミド酸塩酸
塩 エタノール中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−（５−シアノメ
チル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン（５
ｇ、２２．０１ミリモル）の溶液をHCl ガスで飽和して
その溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下除去
して標題の生成物（６ｇ、９２％）を得た。 δ（360MHz, D6-DMSO) 1.29(3H, t, J=7.0Hz, CH2),
2.83(6H, s, NMe2), 3.13(2H, t, J=7.5Hz, CH2), 3.31
(2H, m, CH2), 4.04(2H, s, CH2), 4.42(2H, q, J=7.0H
z, CH2), 7.08(1H, dd, J=1.5 and 8.4Hz, Ar-H), 7.27
(1H, s, Ar-H), 7.37(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H), 7.48(1
H, br s, NH), 7.71(1H, s, Ar-H) 。 ２． Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１−メチル−
１，２，４−トリアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−
インドール−３−イル〕エチルアミンビスシュウ酸塩 エタノール（３０ml）中の上述のイミド酸エステル（３
ｇ、１０．１５ミリモル）、メチルヒドラジン（０．８
ml）およびトリエチルアミン（３．５４ml）の混合物を
室温で３時間攪拌した。溶媒を真空下除去し、その結果
生じる生成物をギ酸（９８％、３．３ml）に溶解し、そ
の溶液を室温で０．５時間攪拌し、２時間還流した。溶
液を室温まで冷却し、K2CO3 の水溶液（７５ml）中に注
ぎ入れ、酢酸エチル（２００mlで４回）で抽出した。合
わせた抽出物を乾燥（MgSO4)して蒸発させ、残留分を C
H2Cl2 ／EtOH／NH3 （４０：８：１）で溶離するシリカ
ゲルによってクロマトグラフにかけて２つの成分を得
た。極性の低い方の異性体を標題の１−メチル−１，
２，４−トリアゾール（３６０mg）として同定した。ビ
スシュウ酸塩が調製された。 mp１３５−１３７℃；（実測値：C, 50.91; H, 5.38;
N, 13.86 。 C16H21N5. 0.25(エタノール) に対する計
算値 C, 50.70; H, 5.47; N, 14.08 ％）；δ（360MH
z, D2O) 2.91(6H, s, NMe2), 3.23(2H, t, J=7.3Hz, C
H2), 3.48(2H, t, J=7.3Hz, CH2), 3.95(3H, s, Me),
4.48(2H, s, CH2), 7.13(1H, dd, J=1.5 and 8.4Hz, Ar
-H), 7.37(1H, s, Ar-H), 7.53(1H, d, J=8.4Hz, Ar-
H),7.57(1H, s, Ar-H), 8.32(1H, s, Ar-H) 。
【００７３】実施例９ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１−メチル−１，２，
４−トリアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−インドー
ル−３−イル〕エチルアミン三塩酸塩 実施例８、工程２から得られた極性の高い方の異性体を
標題のトリアゾール（１８０mg）として同定した。三塩
酸塩が調製された。 mp＜４０℃（吸湿性の）；（実測値：C, 49.80; H, 6.5
6; N, 16.69 。 C16H21N5. 3HCl. 0.35(Et2O) に対する
計算値 C, 49.91; H, 6.62; N, 16.73 ％）；δ（360M
Hz, D2O) 2.91(6H, s, NMe2), 3.23(2H, t, J=7.4Hz,
CH2), 3.49(2H, t, J=7.4Hz, CH2), 3.95(3H, s, Me),
4.27(2H, s, CH2), 7.17(1H, dd, J=1.5and 8.5Hz, Ar-
H), 7.34(1H, s, Ar-H), 7.50(1H, d, J=8.5Hz, Ar-H),
7.60(1H,s, Ar-H), 8.88(1H, s, Ar-H)。
【００７４】実施例１０ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１，２，３−トリアゾ
ール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕エチルアミンシュウ酸塩 １． １−（４−ニトロフェニル）メチル−１，２，３
−トリアゾール ４−ニトロベンジル臭化物（２５．４ｇ、０．１２モ
ル）を無水アセトニトリル中の１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール（８．１２ｇ、０．１２モル）及びトリエチル
アミン（１１．８８ｇ、０．１２モル）の溶液に添加し
た。その混合物を１時間還流し、室温まで冷却して沈澱
した NEt3 ・HBr を濾別した。溶媒を真空下除去して残
留分を CH2Cl2 （１００）〜 CH2Cl2 ／MeOH（９５．
５）で溶離するシリカゲルによってクロマトグラフにか
けて２つの生成物を得た。極性の高い方の生成物を標題
の１−異性体（１３ｇ、５４％）として同定した。 mp１１４−１１６℃。δ（250MHz, CDCl3) 5.72(2H,
s, CH2), 7.38(2H, d, J=9Hz, Ar-H), 7.64(1H, s, Ar-
H), 7.78(1H, s, Ar-H), 8.18(2H, d, J=9Hz, Ar-H)。 極性の低い方の、少ない方の異性体を２−アルキル生成
物（２．２５ｇ、９％）として同定した。 mp１１２−１１３℃。δ（250MHz, CDCl3) 5.72(2H,
s, CH2), 7.40(2H, d, J=9Hz, Ar-H), 7.66(2H, s, Ar-
H), 8.18(2H, d, J=9Hz, Ar-H) 。 ２． Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１，２，３−ト
リアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３
−イル〕エチルアミンシュウ酸塩 １−（４−ニトロフェニル）メチル−１，２，３−トリ
アゾールを実施例５に記述した一般的な手順を使用して
標題のインドールに変換した。シュウ酸塩が調製され
た。 mp２１０−２１２℃，（実測値：C, 55.88; H, 5.75;
N, 18.69 。 C15H19N5. 1.1(C2H2O4) 0.15 H2O に対す
る計算値：C, 55.67; H, 5.84; N, 18.87 ％）；δ（36
0MHz, D2O) 2.90(6H, s, NMe2), 3.22(2H, t, J=7.4H
z, CH2), 3.46(2H, t, J=7.4Hz, CH2), 5.72(2H, s, CH
2), 7.24(1H, dd, J=1.6 and 8.4Hz, Ar-H),7.36(1H,
s, Ar-H), 7.52(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H), 7.66(1H, s,
Ar-H), 7.79(1H, s, Ar-H) 、8.00(1H, d, J=1Hz, Ar-
H)。
【００７５】実施例１１ ３−（２−アミノエチル）−５−（２−メチル−テトラ
ゾール−５−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェンシュウ酸塩 工程１ ４−ブロモフェニルメルカプトプロパノン NaOH（１．０８ｇ、２６．９ミリモル）と水（３２ml）
中の４−ブロモチオフェノール（５．０９ｇ、２６．９
ミリモル）の攪拌されている溶液にクロロアセトン
（２．１７ml、２７．３ミリモル）を添加して混合物を
窒素下４５分間攪拌し、エーテルで抽出し、次いで水で
洗浄し、乾燥（Na2SO4) して真空蒸発して、白色固形物
として標題の化合物６．８９ｇ（１００％）を得た。 δ（CDCl3) 2.27(3H, s), 3.65(2H, s), 7.20(2H, d,
J=8.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.5Hz)。
【００７６】工程２ ５−ブロモ−３−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフエン ポリリン酸（４．４７ｇ）及びクロロベンゼン（１００
ml）のおだやかに還流している混合物に４−ブロモフェ
ニルメルカプトプロパノン（２．２４ｇ、９．１４ミリ
モル）を分配様式で１時間にわたって添加して混合物を
８日間加熱還流した。冷却後有機相をデカントして分
け、残留分を H2O（約１００ml）で分解し、CH2Cl2（７
５mlで２回）で抽出し、乾燥（MgSO4)してデカントした
有機相と合わせた。このものを真空蒸発して褐色の油
２．０９６ｇを得た。Kugelrohr の装置での蒸留で淡黄
色の液体として標題の化合物１．８３ｇ（８８％）を得
た。 bp１００−１１０℃／0.35mbar. δ（CDCl3) 2.41(3H,
s), 7.10(1H, s), 7.43(1H, dd, J=8.5 and 1.9Hz),
7.69(1H, d, J=8.5Hz), 7.64(1H, d, J=1.9Hz)。
【００７７】工程３ ５−シアノ−３−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン シアン化銅（Ｉ）（０．５６９ｇ、６．３５ミリモル）
にＮ−メチルピロリジノン（１０ml）中の５−ブロモ−
３−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン（１．１７９ｇ、
５．１９ミリモル）を添加して混合物を１８０〜１９０
℃で１７時間攪拌した。このものを次いでエーテル（７
５ml）とアンモニア溶液（７５ml）の間に分配した。エ
ーテル層を分離し、さらにアンモニア溶液（５０mlで２
回）で洗浄し、乾燥（Na2SO4) し、真空蒸発して灰色が
かった白色の固形物０．８１ｇを得た。１０％酢酸エチ
ル／石油エーテルで溶離するフラッシュシリカ上のクロ
マトグラフィーで白色固形物として標題の化合物０．７
６ｇ（８５％）を得た。 δ（CDCl3) 2.47(3H, s), 7.23(1H, s), 7.55(1H, dd,
J=8.3 および1.5Hz),7.93(1H, d, J=8.4Hz), 8.03(1
H, d, J=1.4Hz)。
【００７８】工程４ ３−メチル−５−（テトラゾール−５−イル）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン 窒素雰囲気下Ｎ−メチルピロリジノン（５ml）中の５−
シアノ−３−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン（０．１９
４ｇ、１．１２ミリモル）の溶液にトリエチルアミン塩
酸塩（０．２３１ｇ、１．６８ミリモル）続いてアジ化
ナトリウム（０．２３４ｇ、３．５９ミリモル）を添加
し、その混合物をエーテル（５０mlで４回）で抽出し
た。合わせたエーテル抽出物を乾燥（MgSO4)し、真空蒸
発して白色固形物０．７８ｇを得た。このものを CH2Cl
2 ／MeOH／NH3 水（４０：８：１〜３０：８：１）で溶
離するフラッシュシリカ上でクロマトグラフにかけて白
色固形物として標題の生成物０．２４６ｇ（１００％）
を得た。 δ（DMSO) 2.46(3H, s), 7.41(1H, s), 7.98(1H, d, J
=8.4Hz), 8.03(1H, dd,J=8.4 and 1.5Hz), 8.36(1H, d,
J=0.9Hz)。ｍ／ｚ（Cl- , NH3) 215(M-H) - ,160 。
【００７９】工程５ ３−メチル−５−（２−メチルテトラゾール−５−イ
ル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェンおよび３−メチル−５−
（１−メチルテトラゾール−５−イル）ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン アセトニトリル（５ml）中の３−メチル−５−（テトラ
ゾール−５−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（０．２４
１ｇ、１．１２ミリモル）の混合物にトリエチルアミン
（０．２８ml、２．０１ミリモル）、次にヨードメタン
（０．４８６ml、７．８１ミリモル）続いてＤＭＦ（３
ml）を透明な溶液が形成するまで添加した。溶液を真空
蒸発する前に窒素下に一夜攪拌し、残留分を水（５０m
l）とエーテル（２５ml）の間に分配した。水層を分離
してさらにエーテル（２５mlで２回）抽出し、合わせた
エーテル抽出物を乾燥（MgSO4)し、真空蒸発して黄色の
固形物０．２４１ｇを得た。２５〜４０％酢酸エチル／
石油エーテルで溶離するフラッシュシリカ上でのクロマ
トグラフィーで白色の固形物として標題の生成物の２−
異性体０．１６８ｇ（６５％）と白色の固形物としての
標題の生成物の１−異性体０．０６３ｇ（２４％）を得
た。 ２−異性体：δ（CDCl3) 2.52(3H, s), 4.42(3H, s),
7.14(1H, s), 7.94(1H,d, J=8.4Hz), 8.10(1H, dd, J=
8.4 and 1.5Hz), 8.51(1H, s) 。ｍ／ｚ（Cl- ,NH3) 23
1(M+H) + １−異性体 ：δ（CDCl3) 2.50(3H, s), 4.22(3H, s),
4.22(3H, s), 7.23(1H,s), 7.64(1H, dd, J=8.3および
1.5Hz), 8.03(1H, d, J=8.4Hz), 8.12(1H, d, J=1.6H
z)。ｍ／ｚ（Cl+ , NH3) 231(M+H) + 、202 、172 。
【００８０】工程６ ３−シアノメチル−５−（２−メチルテトラゾール−５
−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン ２本のデスクランプ（６０Ｗ２本）で照射されている四
塩化炭素（１０ml）中の３−メチル−５−（２−メチル
テトラゾール−５−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
（０．１６２ｇ、０．７０３ミリモル）と過酸化ベンゾ
イル（１０．６mg）の還流している混合物を少量ずつＮ
−ブロモスクシンイミド（０．１２６ｇ、０．７０７ミ
リモル）を添加した。添加完了後混合物を更に９０分間
加熱還流し、次に濾過し、濾液を真空蒸発して油／固形
物の混合物を得た。ジクロロメタンで溶離するフラッシ
ュシリカ上でのクロマトグラフィーで無色の油として粗
製の３−ブロモメチル−５−（２−メチルテトラゾール
−５−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン０．１６１ｇを得
た。ＤＭＳＯ（０．３ml）中の粗製３−ブロモメチル−
５−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン（０．１４５ｇ）をＤＭＳＯ（０．２
ml）中のシアン化ナトリウム（２９．９mg、０．６１ミ
リモル）の混合物に添加してその混合物を１００℃で２
時間攪拌した。冷却後、混合物を水（１０ml）中に注
ぎ、褐色の固形物を濾別し、水で洗浄し、真空ピストン
中で乾燥して７３．５mgを得た。濾液をジクロロメタン
（３０mlで３回）で抽出して合わせた抽出物を乾燥（Na
2SO4) し、真空蒸発して４４．７mgを得た。このものを
もとの固形物と合わせて、２０〜５０％酢酸エチル／石
油エーテルで溶離するフラッシュシリカ上でクロマトグ
ラフにかけて白色の固形物として標題の化合物６１．５
mg（３８％）を得た。 δ（CDCl3) 3.99(2H, s), 4.43(3H, s), 7.59(1H, s),
8.00(1H, d, J=8.5Hz),8.19(1H, dd, J=8.5 および 1.
5Hz), 8.47(1H, s)。
【００８１】工程７ ３−（２−アミノエチル）−５−（２−メチルテトラゾ
ール−５−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェンシュウ酸塩 窒素雰囲気下ＴＨＦ（１６ml）中の３−シアノメチル−
５−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン（０．４３４ｇ、１．７０ミリモル）
にＴＨＦ中の１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体
（５．１０ml、５．１０ミリモル）を滴下様式で添加し
て混合物を６時間加熱還流した。氷浴中で冷却後混合物
を２Ｎ HCl（２２ml）で反応を停止し、１時間還流加熱
した。次にＴＨＦを真空除去して残留分をジクロロメタ
ン（７５mlで３回）で抽出する前に５０％水酸化ナトリ
ウム溶液（４ml）で塩基性にした。合わせた抽出物を乾
燥（K2CO3)し、真空蒸発して０．４５ｇを得た。 CH2Cl
2 ／MeOH／NH3 水（６０：８：１）で溶離するフラッシ
ュシリカゲル上のクロマトグラフィで白色の固形物とし
て標題の生成物０．３８３ｇ（８７％）を得た。白色の
固形物として標題の生成物のシュウ酸塩を得るためにメ
タノール／エーテル中でシュウ酸を使用してシュウ酸塩
を調製した。 m.p.２０４−２０９℃。分析結果 実測値：C, 47.75;
H, 4.28; N, 19.28 。 C12H13N5S. 1.1C2H2O4 に対する
計算値 C, 47.59; H, 4.28; N, 19.54 ％。δ（DMSO)
3.17-3.21(4H, m), 4.46(3H, s), 7.72(1H, s), 8.06
(1H, dd, J=8.4 および 1.4Hz), 8.52(1H, s)ｍ／ｚ（C
l+ ，NH3) 260(M+H)+ ，230 。
【００８２】実施例１２ ３−（２−アミノエチル）−５−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェンシュウ酸塩 工程１ ３−シアノメチル−５−（１−メチルテトラゾール−５
−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン 実施例１１、工程６の操作に続いて、３−メチル−５−
（１−メチルテトラゾール−５−イル）ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン０．６６６ｇ（２．８９ミリモル）を四塩化炭
素３０ml中のＮ−ブロモスクシンイミド０．５１５ｇ
（２．８９ミルモル）および過酸化ベンゾイル３８．１
mgと反応させた。反応混合物を真空蒸発し、０〜３％メ
タノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカ
上でクロマトグラフにかけて粗製の３−ブロモ−５−
（１−メチルテトラゾール−５−イル）ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン０．５３２ｇを得た。粗製の３−ブロモ−５−
（１−メチルテトラゾール−５−イル）ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン（０．５０４ｇ）をＤＭＳＯ１．５ml中のシア
ン化ナトリウム９７．７mg（１．９９ミリモル）と１０
０℃で２時間反応させた。冷却後、反応混合物を水（２
５ml）中へ注ぎ、ジクロロメタン（５０mlで６回）で抽
出した。合わせた抽出物を乾燥（Na2SO4) し、真空蒸発
して０．３７ｇを得た。３０〜６０％酢酸エチル／石油
エーテルで溶離するフラッシュシリカ上でのクロマトグ
ラフィで標題の化合物２８．０mg（４％）を得た。 δ（CDCl3) 4.00(2H, s), 4.23(3H, s), 7.63(1H, s),
7.73(1H, dd), 8.08(1H, d), 8.15(1H, d) 。
【００８３】工程２ ３−（２−アミノエチル）−５−（１−メチルテトラゾ
ール−５−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェンシュウ酸塩 実施例１１、工程７の操作に続いて、ＴＨＦ２ml中の３
−シアノメチル−５−（１−メチルテトラゾール−５−
イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン２６．１mg（０．１０２
ミリモル）をＴＨＦ中の１．０Ｍボラン−テトラヒドロ
フラン錯体０．３６ml（０．３６ミリモル）と反応させ
た。CH2Cl2／MeOH／NH3 水（６０：８：１）で溶離する
フラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィで無色の
油として標題の生成物１７．７ｍｇ（６７％）を得た。
メタノール／エーテル中のシュウ酸を使用してシュウ酸
塩を調製して白色の固形物として標題の生成物のシュウ
酸塩を得た。 m.p.２０６−２１２℃。分析結果 実測値：C, 47.55;
H, 4.05; N, 19.65 ％ C12H13N5S. 1.1 C2H2O4に対する
計算値：C, 47.59; H, 4.28; N, 19.54 ％。δ（D2O)
3.32-3.35(2H, m), 3.40-3.44(2H, m), 4.22(3H, s),
7.64(1H, s), 7.73(1H, d, J=8.4Hz), 8.19(1H, s), 8.
22(1H, d, J=8.5Hz) 。
【００８４】実施例１３ ３−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−５−
（２−メチルテトラゾール−５−イル）ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェンシュウ酸塩 氷浴で冷却されているメタノール（３ml）と酢酸（０．
２４７ml、４．３０ミリモル）中の３−（２−アミノエ
チル）−５−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン（０．３７２ｇ、１．４３ミリモ
ル）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３６ｇ、
２．１５ミリモル）の混合物にメタノール（３ml）中の
３８％Ｗ／Ｖホルムアルデヒド溶液（０．４５３ml、
５．７４ミリモル）を５分間にわたって滴下様式で添加
し、混合物を室温で３時間攪拌した。この時間の後、炭
酸カリウム飽和溶液（３０ml）を添加して混合物を酢酸
エチル（５０mlで３回）で抽出した。合わせた抽出物を
真空蒸発して０．５３ｇを得た。１０〜３０％メタノー
ル／ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカゲル上
のクロマトグラフィで無色の油として標題の生成物０．
３３５ｇ（８１％）を得た。メタノール／エーテル中の
シュウ酸を使用してシュウ酸塩を調製して白色の固形物
として標題の生成物のシュウ酸塩を得た。 m.p.２１４−２１８℃。分析結果 実測値：C, 50.58;
H, 4.80; N, 18.28 ％。C14H17N5S. C2H2O4に対する計
算値：C, 50.92; H, 5.07; N, 18.56 ％。δ（DMSO)
2.84(6H, m), 3.30-3.42(4H, m), 4.46(3H, s), 7.69(1
H, s), 8.06(1H, dd, J=8.4および1.4Hz), 8.20(1H, d,
J=8.4Hz), 8.56(1H, s) 。ｍ／ｚ（Cl+ ，NH3) 288(M+
H) + 。
【００８５】実施例１４ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−メチルイミダゾー
ル−１−イル−メチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕エチルアミン三シュウ酸塩 １． １−（４−ニトロフェニル）メチル−２−メチル
イミダゾール 水素化ナトリウム（２．４５ｇ、６１．０ミリモル、油
中の６０％分散状態）をＤＭＦ（１００ml）中の２−メ
チルイミダゾール（５．０ｇ、６０．９ミリモル）の溶
液に添加した。混合物を室温で攪拌し、４−ニトロベン
ジル臭化物（１３．２ｇ、６１．０ミリモル）を添加
し、１１０℃で２時間加熱し、続いて室温で１６時間攪
拌した。水（２００ml）と酢酸エチル（５００ml）を添
加し、水性物を分離して酢酸エチル（５００mlで２回）
で抽出した。合わせた抽出物を水（２５０mlで３回）で
洗浄し、乾燥（MgSO4)して蒸発した。粗製の生成物をCH
2Cl2／MeOH（４％）で溶離するシリカゲル上でクロマト
グラフにかけて標題の生成物（１．５８ｇ、１０．５
％）を得た。 δ（360MHz, CDCl3) 2.34(3H, s, Me); 5.16(2H, s, C
H2); 6.67(1H, d, J=1.3Hz, Ar-H); 7.03(1H, d, J=1.3
Hz, Ar-H);7.19(2H, d, J=9.5Hz, Ar-H); 8.22(2H, d,
J=9.5Hz, Ar-H)。 ２． Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−メチルイミ
ダゾール−１−イル−メチル）−１Ｈ−インドール−３
−イル〕エチルアミン三シュウ酸塩 実施例５に記述した一般的な手順を使用して上述の４−
ニトロベンジルイミダゾールから調製した。三シュウ酸
塩が調製された。 mp１６０−１６３℃（MeOH／Et2O);（実測値：C, 50.5
7; H, 5.25; N, 10.60 。C17H22N4. 2.8(C2H2O4)に対す
る計算値 C, 50.79; H, 5.21; N, 10.48 ％）；ｍ／ｅ
282(M+ );δ（360MHz, D2O) 2.65(3H, s, Me); 2.92
(6H, s, NMe2); 3.25(2H, t, J=7.3Hz, CH2); 3.50(2H,
t, J=7.3Hz, CH2), 5.42(2H, s, CH2); 7.18(1H, d, J
=8.4Hz, Ar-H); 7.31-7.40(2H, m, Ar-H); 7.40(1H, s,
Ar-H); 7.56(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.66(1H, s, Ar
-H)。
【００８６】実施例１５ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−イミダゾール−１−イル
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチルアミン二
シュウ酸塩 実施例５に記述した手順を使用してイミダゾールと４−
ニトロベンジル臭化物から調製した。二シュウ酸塩が調
製された。 １６５−１６６℃（MeOH／Et2O);（実測値：C, 53.30;
H, 5.34; N, 12.18 。 C16H20N4. 2.05(C2H2O4) に対す
る計算値 C, 53.30; H, 5.36; N, 12.37 ％）；δ（36
0MHz, D2O) 2.92(6H, s, NMe2); 3.24(2H, t, J=7.7H
z, CH2); 3.48(2H,t, J=7.7Hz, CH2), 5.50(2H, s, C
H2); 7.27(1H, dd, J=1.5 および 8.4Hz, Ar-H); 7.37
(1H, s, Ar-H); 7.45(1H, s, Ar-H); 7.49(1H, s, Ar-
H); 7.56(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.75(1H, s, Ar-H);
8.78(1H, s, Ar-H)。
【００８７】実施例１６ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−メチルイミダゾー
ル−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル
アミン１．５シュウ酸塩 １． １−（４−ニトロフェニル）−２−メチルイミダ
ゾール 水素化ナトリウム（４．８７ｇ、１２２．０ミリモル、
油中の６０％分散状態）をＤＭＦ（１００ml）中の２−
メチルイミダゾール（１０ｇ、１２２．０ミリモル）の
溶液に添加して室温で０．２５時間攪拌した。１−フル
オロ−４−ニトロベンゼン（１７．１８ｇ、１２２．０
ミリモル）を反応混合物に添加して室温で１６時間攪拌
した。水（１５０ml）と酢酸エチル（２５０ml）を添加
し、水性物を分離して酢酸エチル（１５０mlで３回）で
抽出した。合わせた抽出物を水（１５０mlで３回）で洗
浄し、乾燥（Na2SO4) し、蒸発して所望の生成物（１
１．５ｇ、４７％）を得た。 δ（360MHz, CDCl3) 2.24(3H, s, Me); 7.06(1H, d, J
=1.5Hz, Ar-H); 7.10(1H, d, J=1.5Hz, Ar-H); 7.50(2
H, d, J=9.5Hz, Ar-H); 8.38(2H, d, J=9.5Hz, Ar-H)
。 ２． Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−メチルイミ
ダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
エチルアミン１．５シュウ酸塩 実施例５に記述した手順を使用して４−ニトロフェニル
イミダゾールから調製した。１．５シュウ酸塩が調製さ
れた。 mp１８５−１８６℃（iPA ／MeOH);（実測値：C, 56.1
7; H, 5.99; N, 13.46 。C16H20N4. 1.55(C2H2O4) ．0.
1 EtOH に対する計算値 C, 56.19; H, 5.79; N, 13.5
8 ％）；δ（360MHz, D2O) 2.55(3H, s, Me); 2.93(6
H, s, NMe2); 3.26(2H, t, J=7.4Hz, CH2); 3.51(2H,
t, J=7.4Hz, CH2), 7.30(1H, dd, J=2.0 and8.7Hz, Ar-
H); 7.48(1H, d, J=2.1Hz, Ar-H); 7.51-7.53(2H, m, A
r-H); 7.70(1H, d, J=8.7Hz, Ar-H); 7.79(1H, d,J=2.0
Hz, Ar-H)。
【００８８】実施例１７ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕エチルアミンコハク酸塩 手順Ｂ ４％硫酸水溶液（７０ml）中の１−（４−ヒドラジノフ
ェニル）メチル−１，２，４−トリアゾール二塩酸塩
（２ｇ、７．６ミリモル、実施例５工程３）と４−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノブタナルジメチルアセタール（１．
８ｇ、１１．２ミリモル）の溶液を２時間加熱還流し
た。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチル（２００m
l）を添加して水性物を K2CO3で塩基性にした。水性物
を分離して更に酢酸エチル（１５０mlで２回）で抽出し
た。合わせた有機物を乾燥（Na2SO4) して蒸発し、残留
物をCH2Cl2／EtOH／NH3 （３０：８：１）で溶離するシ
リカゲル上でクロマトグラフにかけて標題のトリアゾー
ル（６１０mg、３０％）を得た。コハク酸塩を、メタノ
ール（５ml）中のトリアゾール（０．６１ｇ、２．３ミ
リモル）の溶液にメタノール（３ml）中のコハク酸
（０．２７ｇ、２．３ミリモル）の溶液を添加して調製
した。溶媒を真空下除去してその結果生じる生成物をイ
ソプロピルアルコールから再結晶した。 mp１１８−１２０℃；（実測値：C, 58.76; H, 6.27;
N, 17.79 。 C15H19N3. C4H6O4 に対する計算値：C, 5
8.90; H, 6.50; N, 18.08 ％）。
【００８９】実施例１８ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕エチルアミン安息香酸塩 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕エチルアミンの安息香酸塩をジエチルエーテル中の
安息香酸の溶液のエタノール／ジエチルエーテル（１：
４）中の遊離塩基の溶液への添加により調製した。沈澱
した塩をエタノールから再結晶した。 mp１７８−１８０℃；（実測値：C, 67.28; H, 6.55;
N, 17.66 。 C15H19N3. C6H5CO2H に対する計算値 C,
67.50; H, 6.44; N, 17.89 ％）； 1H NMR(360MHz, D
2O)δ 2.92(6H, s, NMe2); 3.22(2H, t, J=7.3Hz, C
H2); 3.46(2H, t, J=7.3Hz, CH2), 5.52(2H, s, CH2);
7.22(1H, dd, J=1.6および 8.4Hz, Ar-H); 7.36(1H, s,
Ar-H); 7.44-7.58(4H, m, Ar-H); 7.65(1H, s, Ar-H);
7.87-7.91(2H, m, Ar-H); 8.06(1H, s, Ar-H); 8.54(1
H, s, Ar-H) 。
【００９０】実施例１９ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−エチルテトラゾー
ル−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
エチルアミンシュウ酸塩 ヨウ化エチルを使用して実施例３で記述したように調製
した。シュウ酸塩が調製された。 mp１４０−１４２℃；（実測値：C, 55.71; H, 6.26;
N, 21.35 。 C16H22N6. C2H2O4 に対する計算値 C, 5
5.66; H, 6.23; N, 21.64 ％）； 1H NMR(360MHz,D2O)
δ 1.54(3H, t, J=7.4Hz, CH3); 2.91(6H, s, NMe2);
3.21(2H, t, J=7.4Hz, CH2); 3.47(2H, t, J=7.4Hz, CH
2), 4.34(2H, s, CH2); 4.64(2H, q, J=7.4Hz,CＨ 2C
H3); 7.17(1H, dd, J=1.5 および 8.4Hz, Ar-H); 7.33
(1H, s, Ar-H); 7.48(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.59(1
H, s, Ar-H) 。
【００９１】実施例２０ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１−エチルテトラゾー
ル−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
エチルアミンシュウ酸塩 ヨウ化エチルを使用して、実施例４に記述した手順を用
いて調製した。シュウ酸塩が調製された。 mp１７９℃（MeOH／Et2O) ；（実測値：C, 55.59; H,
6.23; N, 21.49 。 C16H22N6. C2H2O4 に対する計算
値：C, 55.66; H, 6.23; N, 21.64 ％）； 1H NMR(360M
Hz, D2O)δ 1.32(3H, t, J=7.4Hz, CH3); 2.90(6H, s,
NMe2); 3.21(2H, t, J=7.4Hz, CH2); 3.46(2H, t, J=7.
4Hz, CH2), 4.38(2H, q, J=7.4Hz,CH2); 4.47(2H, s, C
H2); 7.14(1H, dd, J=1.5 および 8.4Hz, Ar-H); 7.35
(1H, s, Ar-H);7.50(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.53(1H,
s, Ar-H) 。
【００９２】実施例２１ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチ
ルアミン二シュウ酸塩 １，２，４−トリアゾールナトリウム誘導体と１−フル
オロ−４−ニトロベンゼンから実施例１６に記述したよ
うに調製した。二シュウ酸塩が調製された。 mp２１０℃（MeOH／Et2O) ；（実測値：C, 50.11; H,
4.78; N, 16.35 。 C14H17N5. 1.9(C2H2O4)に対する計
算値 C, 50.14; H, 4.92; N, 16.43 ％）； 1H NMR(36
0MHz, D2O)δ 2.92(6H, s, NMe2); 3.25(2H, t, J=7.4H
z, CH2); 3.50(2H,t, J=7.4Hz, CH2), 7.44(1H, s, Ar-
H); 7.47(1H, dd, J=2.0 および 8.7Hz, Ar-H); 7.63(1
H, d, J=8.7Hz, Ar-H); 7.88(1H, d, J=2.0Hz, Ar-H);
8.36(1H, s,Ar-H); 9.05(1H, s, Ar-H) 。
【００９３】実施例２２ ４−〔５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−１
Ｈ−インドール−３−イル〕−Ｎ−メチルピペリジン二
シュウ酸塩１．５水和物 ４％ H2SO4（２５ml）中のＮ−メチル−４−（ホルミル
メチル）ピペリジン（０．２５ｇ、１．８ミリモル）と
４−（２−メチルイミダゾリル）フェニルヒドラジン塩
酸塩（０．４８ｇ、２．１ミリモル）の溶液を１６時間
加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、K2CO3 溶液で
塩基性にしてCH2Cl2（７５mlで３回）で抽出した。合わ
せた抽出物を乾燥（Na2SO4) し、蒸発し、残留分をCH2C
l2／EtOH／NH3 （６０：８：１）で溶離するシリカゲル
上のクロマトグラフィにより精製して標題の化合物
（０．１２ｇ）を得た。二シュウ酸塩１．５水和物の塩
が調製された。 mp６５−７０℃（吸湿性の）；（実測値：C, 52.97; H,
5.51; N, 11.07 。 C18H22N4. 2(C2H2O4). 1.5H2Oに対
する計算値 C, 52.69; H, 5.83; N, 11.17 ％）； 1H
NMR(360MHz, D2O)δ 1.96-2.08(2H, m, CH2); 2.31-2.4
0(2H, m, CH2); 2.56(3H, s, CH3); 2.95(3H, s, CH3);
3.20-3.27(3H, m, CHおよびCH2); 3.64-3.68(2H, m, C
H2); 7.28(1H, dd, J=2 および 8.7Hz, Ar-H); 7.44(1
H, s, Ar-H); 7.48(1H, d, J=2Hz, Ar-H); 7.53(1H, d,
J=2Hz, Ar-H); 7.69(1H, d, J=8.7Hz, Ar-H); 7.81(1
H, d, J=2Hz, Ar-H)。
【００９４】実施例２３ ４−〔５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−Ｎ−メチルピペ
リジンシュウ酸塩 ４％ H2SO4中のＮ−メチル−４−（ホルミルメチル）ピ
ペリジン（０．１ｇ、０．７１ミリモル）と４−（１，
２，４−トリアゾリルメチル）フェニルヒドラジン二塩
酸塩（０．１８５ｇ、０．７１ミリモル）の溶液を２時
間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、K2CO3 溶液
で塩基性にしてCH2Cl2（１００mlで２回）で抽出した。
粗製生成物をCH2Cl2／EtOH／NH3 （４０：８：１）で溶
離するシリカゲル上でクロマトグラフにかけて標題の化
合物（６０mg）を得た。シュウ酸塩が調製された。 mp２１８−２２０℃；（実測値：C, 58.61; H, 6.03;
N, 17.94 。 C17H21N5. 1.02(C2H2O4) に対する計算値
C, 58.96; H, 6.38; N, 17.56 ％）； 1H NMR(360MHz,
D2O)δ 1.88-2.02(2H, m, CH2); 2.20-2.34(2H, m, CH
2); 2.92(3H, s, CH3); 3.10-3.24(3H, m, CHおよびC
H2); 3.60-3.64(2H, m, CH2); 5.51(2H, s, CH2); 7.21
(1H, dd, J=1.5 および 8.4Hz, Ar-H); 7.26(1H, s, Ar
-H); 7.51(1H,d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.69(1H, s, Ar-H);
8.05(1H, s, Ar-H); 8.55(1H, s, Ar-H) 。
【００９５】実施例２４ １Ｈ−４−〔５−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピペリジン二シュ
ウ酸塩二水和物 １． ４−〔５−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−Ｎ−ベンジルピ
ペリジン 実施例２２に記述した手順を使用してＮ−ベンジル−４
−（ホルミルメチル）ピペリジンから調製した。1 H NMR(360MHz, CDCl3)δ 1.80-1.94(2H, m, CH2); 1.9
8-2.06(2H, m, CH2); 2.14-2.24(2H, m, CH2); 2.33(3
H, s, CH3); 2.76-2.85(1H, m, CH ); 3.02-3.08(2H,
m, CH2); 3.60(2H, s, CH2); 7.03-7.10(2H, m, Ar-H);
7.26-7.38(5H, m,Ar-H); 7.41(1H, d, J=8.5Hz, Ar-
H); 7.52(1H, d, J=1.8Hz, Ar-H); 8.30(1H,br s, N
H)。 ２． １Ｈ−４−〔５−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピペリジン二
シュウ酸塩二水和物 メタノール（４０ml）中のギ酸アンモニウム（０．３２
ｇ、５．０７ミリモル）と４−〔５−（２−メチルイミ
ダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
−Ｎ−ベンジルピペリジン（０．４ｇ、１．０８ミリモ
ル）の溶液にPd／Ｃ（１０％；０．４ｇ）を添加して混
合物を６０℃で３時間攪拌した。触媒をセライトを通し
て濾過により除去し、溶媒を真空下除去した。残留物を
H2O（３０ml）中に入れ、NH3 溶液で塩基性にして酢酸
エチル（１００mlで３回）で抽出した。合わせた抽出物
を乾燥（Na2SO4) し、蒸発し、残留分をCH2Cl2／MeOH／
NH3 （３０：８：１）で溶離するシリカゲルによってク
ロマトグラフにかけて所望のピペリジン（０．２ｇ）を
得た。二シュウ酸塩二水和物の塩が調製された。 mp８０℃（吸湿性の）；（実測値：C, 50.53; H, 5.54;
N, 10.87 。 C17H20N4.2(C2H2O4). 2.2H2Oに対する計
算値 C, 50.43; H, 5.72; N, 11.20 ％）； 1HNMR(360
MHz, D2O)δ 1.91-2.03(2H, m, CH2); 2.30-2.34(2H,
m, CH2); 2.55(3H, s, CH3); 3.19-3.36(3H, m, CHおよ
びCH2); 3.55-3.62(2H, m, CH2); 7.28(1H, dd, J=1.2
および 8.6Hz, Ar-H); 7.44(1H, s, Ar-H); 7.47(1H,
d, J=2.0Hz,Ar-H); 7.52(1H, d, J=2.0Hz, Ar-H); 7.69
(1H, d, J=8.6Hz, Ar-H); 7.82(1H,d, J=1.2Hz, Ar-
H)。
【００９６】実施例２５ １Ｈ−４−〔５−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピペリジン
シュウ酸塩 実施例２３と２４に記述した手順を使用してＮ−ベンジ
ル−４−（ホルミルメチル）ピペリジンと４−（１，
２，４−トリアゾリルメチル）フェニルヒドラジン二塩
酸塩から調製した。シュウ酸塩が調製された。 mp２７２℃；（実測値：C, 58.27; H, 5.56; N, 18.79
。 C16H19N5. C2H2O4 に対する計算値 C, 58.21; H,
5.70; N, 18.86 ％）； 1H NMR(360MHz, D2O)δ 1.86-
1.98(2H, m, CH2); 2.24-2.28(2H, m, CH2); 3.15-3.36
(3H, m, CHおよびCH2); 3.52-3.56(2H, m, CH2); 5.51
(2H, s, CH2); 7.21(1H, dd, J=1.6 および 8.5Hz, Ar-
H); 7.27(1H, s, Ar-H); 7.52(1H, d, J=8.5Hz, Ar-H);
7.70(1H, d,J=1.6Hz, Ar-H); 8.09(1H, s, Ar-H); 8.6
0(1H, s, Ar-H)。
【００９７】実施例２６ １Ｈ−３−〔５−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピロリジン．二シ
ュウ酸塩 １． ３−〔５−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕−Ｎ−ベンジルピ
ロリジン 実施例２２の記載に準じ、Ｎ−ベンジル−３−（ホルミ
ルメチル）ピロリジンと、４−（２−メチルイミダゾリ
ル）フェニルヒドラジン塩酸から調製した。1 H NMR(360MHz, CDCl3)δ 1.98-2.06(1H, m, CH2 のC
H); 2.34(3H, s, CH3); 2.34-2.44(2H, m, CH2 のCHの
2); 2.71(1H, t, J=7.4Hz, CH2のCH); 2.80(1H, t,J=6.
9Hz, CH2 のCH); 3.05(1H, t, J=8.7Hz, CH2 のCH); 3.
61-3.73(1H, m, CH); 3.72(2H, ABq, J=13Hz, CH2); 6.
95-7.14(4H, m, Ar-H); 7.22-7.41(5H, m,Ar-H); 7.40
(1H, d, J=8.5Hz, Ar-H); 7.66(1H, s, Ar-H); 8.30(1
H, br s NH) ２． １Ｈ−３−〔５−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピロリジン．
二シュウ酸塩 実施例２４に記載した方法を用い、前述のＮ−ベンジル
ピロリジンから調製した。二シュウ酸塩を調製した。融
点２１０−２１３℃（メタノール／エーテル）； （C16H18N4・2(C2H2O4) に対する 計算値 炭素 53.81％ 水素 4.97 ％ 窒素 12.55％ 測定値 炭素 53.93 水素 5.22 窒素 12.501 H NMR(360MHz, D2O)δ 2.91-2.30(1H, m, CH2 のCH);
2.55(3H, s, CH3); 2.55-2.60(1H, m, CH2 のCH); 3.35
-3.64(3H, m, CH及びCH2); 3.80-3.90(2H, m, CH2); 7.
30(1H, dd, J=2 及び 8.6Hz, Ar-H); 7.47(1H, d, J=2H
z, Ar-H); 7.50(1H, s, Ar-H); 7.53(1H, d, J=2Hz, Ar
-H); 7.70(1H, d, J=8.6Hz, Ar-H); 7.80(1H, d, J=2H
z, Ar-H)。
【００９８】実施例２７ Ｎ−メチル−３−〔５−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピロリジン．
二シュウ酸塩 １Ｈ−３−〔５−（２−メチルイミダゾール−１−イ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピロリジン（０．
１２ｇ、０．４５mmol）、酢酸（０．１３６ｇ、２．３
mmol）及び NaCNBH3（７１mg、１．１mmol）をメタノー
ル（１５ml）中に含む混合物を冷却（０℃）、攪拌しな
がら、これにメタノール（１０ml）にホルムアルデヒド
（３８重量％の水溶液の８９mg、１．１mmol）を滴下し
て加えた。この混合物を０℃で０．１時間攪拌した後、
室温まで加温し、１．５時間攪拌した。飽和炭酸カリウ
ム溶液（１０ml）を加え、溶剤を減圧下で除いた。残渣
を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出し、合わせた抽出
液を脱水（Na2SO4) し、蒸発させた。粗製の生成物をシ
リカゲル上でクロマトグラフにかけ、CH2Cl2／MeOH／NH
3 （６０：８：１）で溶離し、標記の生成物（０．１
ｇ）を得た。二シュウ酸塩は融点１９１−１９４℃（Me
OH／Et2O）であった。 （C17H20N4・2(C2H2O4). 0.2 H2Oに対する 計算値 炭素 54.36％ 水素 5.30 ％ 窒素 12.07％ 測定値 炭素 54.39％ 水素 5.30 ％ 窒素 11.87％) 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 2.26-2.45(1H, m, CH2 のCH);
2.55(3H, s, Me); 2.62-2.75(1H, m, CH2のCH); 3.02
及び 3.03(全3H, s, Me); 3.23-3.45(2H, m, CH2); 3.6
0-3.68、3.77-4.1及び 4.12-4.15（全3H, 各m, CH2のC
H); 7.30(1H, d, J=8.9Hz, Ar-H); 7.48(1H, d, J=2.2H
z, Ar-H); 7.52(1H, s, Ar-H); 7.53(1H, d, J=2.2Hz,
Ar-H); 7.70(1H, d, J=8.9Hz, Ar-H); 7.78(1H, s, Ar-
H) 。
【００９９】実施例２８ １Ｈ−４−〔５−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−イン
ドール−３−イル〕ピペリジン．二シュウ酸塩 実施例２２及び２４に記載の方法を用い、Ｎ−ベンジル
−４−（ホルミルメチル）ピペリジン及び４−（イミダ
ゾール）フェニルヒドラジン塩酸から調製した。ビスオ
キザレート塩を調製した。融点は１５５−１５７℃であ
った。 （C16H18N4・2(C2H2O4). 0.3(Et2O)に対する 計算値 炭素 54.33％ 水素 5.38 ％ 窒素 11.96％ 測定値 炭素 54.32％ 水素 5.50 ％ 窒素 11.66％) 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 1.90-2.04(2H, m, CH2); 2.32
(2H, br d, J=13Hz, CH2); 3.20-3.32(3H, m, CH及びCH
2); 3.55-3.60(2H, m, CH2); 7.41-7.44(2H, m,Ar-H);
7.64(1H, s, Ar-H); 7.68(1H, d, J=8.7Hz, Ar-H); 7.8
5(1H, s, Ar-H);7.92(1H, d, J=2Hz, Ar-H); 9.06(1H,
s, Ar-H)。
【０１００】実施例２９ １Ｈ−４−〔５−（１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピペリジン半シュ
ウ酸塩 実施例２２及び２４に記載の方法を用い、Ｎ−ベンジル
−４−（ホルミルメチル）ピペリジン及び４−（１，
２，３−トリアゾリル）フェニルヒドラジン塩酸から調
製した。半シュウ酸塩を調製した。融点は２７８℃（Me
OH／Et2O) であった。 （C15H17N5・0.5(C2H2O4) に対する 計算値 炭素 61.53％ 水素 5.81 ％ 窒素 22.42％ 測定値 炭素 61.84％ 水素 6.10 ％ 窒素 22.21％) 1 H NMR(360MHz, D6-DMSO)δ 1.66-1.82(2H, m, CH2);
1.98-2.06(2H, m, CH2);2.83-2.89(2H, m, CH2); 2.98-
3.08(1H, m, CH ); 3.21(2H, br d, J=12.5Hz, CH2);
7.28(1H, s, Ar-H); 7.51-7.56(2H, m, Ar-H); 7.93(1
H, s, Ar-H); 8.05(1H, s, Ar-H); 8.73(1H, s, Ar-H)
。
【０１０１】実施例３０ Ｎ−メチル−４−〔５−イミダゾール−１−イル−１Ｈ
−インドール−３−イル〕ピペリジン１．５シュウ酸塩 実施例２２の記載に準じ、Ｎ−メチル−４−（ホルミル
メチル）ピペリジン及び４−（イミダゾリル）フェニル
ヒドラジン塩酸から調製した。 （C17H20N4・1.5(C2H2O4). 0.14(CH3OH)に対する 計算値 炭素 57.61％ 水素 5.66 ％ 窒素 13.34％ 測定値 炭素 57.41％ 水素 5.83 ％ 窒素 13.30％1 H NMR(360MHz, D2O)δ 1.94-2.06(2H, m, CH2); 2.34-
2.38(2H, m, CH2); 2.94(3H, s, CH3); 3.20-3.27(3H,
m, CH及び CH2); 3.63-3.67(2H, m, CH2); 7.40-7.43(2
H, m, Ar-H); 7.64(1H, s, Ar-H); 7.68(1H, d, J=8.7H
z, Ar-H); 7.84(1H, s, Ar-H); 7.90(1H, d, J=1.3Hz,
Ar-H); 9.07(1H, s, Ar-H) 。
【０１０２】実施例３１ Ｎ−メチル−４−〔５−（１，２，３−トリアゾール−
１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピペリジン
半シュウ酸塩 実施例２２の記載に準じ、Ｎ−メチル−４−（ホルミル
メチル）ピペリジン及び４−（１，２，３−トリアゾリ
ル）フェニルヒドラジン塩酸塩から調製した。半シュウ
酸塩を調製した。融点は２５１−２５４℃（MeOH／Et
2O）であった： （C16H19N5・0.5(C2H2O4). 0.1 H2Oに対する 計算値 炭素 62.22％ 水素 6.20 ％ 窒素 21.34％ 測定値 炭素 62.21％ 水素 6.49 ％ 窒素 21.21％) 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 1.69-2.01(2H, m, CH2); 2.25-
2.31(2H, m, CH2); 2.94(3H, s, CH3); 3.04-3.20(3H,
m, CH及び CH2); 3.61-3.65(2H, m, CH2); 7.32(1H, s,
Ar-H); 7.44(1H, dd, J=1.9 and 8.7Hz, Ar-H); 7.58
(1H, d, J=8.7Hz,Ar-H); 7.86(1H, d, J=1.8Hz, Ar-H);
7.94(1H, s, Ar-H); 8.29(1H, s, Ar-H)。
【０１０３】実施例３２ Ｎ−メチル−３−〔５−（１，２，３−トリアゾール−
１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピロリジ
ン．シュウ酸塩 実施例２６及び２７の記載に準じ、Ｎ−ベンジル−３−
（ホルミルメチル）ピロリジン及び４−（１，２，３−
トリアゾリル）フェニルヒドラジン塩酸から調製した。
シュウ酸塩を調製した。融点は１５４−１５６℃（MeOH
／Et2O）であった： （C15H17N5・ C2H2O4 に対する 計算値 炭素 57.14％ 水素 5.36 ％ 窒素 19.60％ 測定値 炭素 57.06％ 水素 5.39 ％ 窒素 19.43％) 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 2.23-2.38(2H, m, CH2 のCH);
2.55-2.69(1H, m, CH2のCH); 3.01(3H, s, Me); 3.13-
3.42 及び 3.55-3.60（全2H, 各m, CH2); 3.70-4.09(3
H, m, CH及びCH2); 7.39(1H, d, J=8.7Hz, Ar-H); 7.42
-7.46(1H, m, Ar-H); 7.58(1H, d, J=8.7Hz, Ar-H); 7.
62(1H, s, Ar-H); 7.93(1H, s, Ar-H); 8.30(1H, s, Ar
-H) 。
【０１０４】実施例３３ Ｎ−メチル−３−〔５−（２−メチルイミダゾール−１
−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピロリ
ジン二シュウ酸塩 実施例２６及び２７の記載に準じ、Ｎ−ベンジル−３−
（ホルミルメチル）ピロリジン及び４−（２−（メチ
ル）イミダゾール−１−イルメチル）フェニルヒドラジ
ン塩酸から調製した。二シュウ酸塩を調製した。融点は
１５２−１５３℃であった。（C18H22N4・ 2(C2H2O4)に
対する 計算値 炭素 55.69％ 水素 5.52 ％ 窒素 11.81％ 測定値 炭素 55.41％ 水素 5.51 ％ 窒素 11.61％) 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 2.22-2.46(1H, m, CH of CH2);
2.58-2.76(1H, m, CHof CH2); 2.65(3H, s, Me); 3.02
及び3.03（全3H, s, Me ); 3.21-3.44、3.60-3.67 、3.
75-3.95 及び4.09-4.14(全5H, 各m, CH 及びCH2 の2);
5.42(2H, s, CH2); 7.17-7.19(1H, m, Ar-H); 7.32(2H,
s, Ar-H); 7.39(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.56(1H, d,
J=8.4Hz, Ar-H); 7.67(1H, s, Ar-H)。
【０１０５】実施例３４ Ｎ−メチル−３−〔５−イミダゾール−１−イル−１Ｈ
−インドール−３−イル〕ピロリジン 二シュウ酸塩 実施例２６及び２７に記載の方法を用いて、Ｎ−ベンジ
ル−３−（ホルミルメチル）ピロリジン及び４−（イミ
ダゾリル）フェニルヒドラジン塩酸から調製した。二シ
ュウ酸塩を調製した。融点１７３−１７５℃（MeOH／Et
2O) であった。 （C16H18N4・ 2(C2H2O4)に対する 計算値 炭素 53.81％ 水素 4.97 ％ 窒素 12.55％ 測定値 炭素 53.94％ 水素 5.07 ％ 窒素 12.51％) 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 2.26-2.45及び2.60-2.78(各1H,
各m, CH2), 3.02 及び3.03（全3H, 各s, Me), 3.23-3.
45 、3.61-3.66 、3.78-3.95 及び4.11-4.16(全5H, 各
m, CH2の2 及びCH), 7.42 及び7.45（全1H, 各s, Ar-
H), 7.49(1H, d, J=9.2Hz, Ar-H), 7.65(1H, s, Ar-H),
7.69(1H, d, J=9.2Hz, Ar-H), 7.86-7.89(2H, m, Ar-
H), 9.09(1H, s, Ar-H)。
【０１０６】実施例３５ Ｎ−メチル−３−〔５−（１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピロ
リジン．１．５シュウ酸塩．半水和物 実施例２６及び２７の記載に準じ、Ｎ−ベンジル−３−
（ホルミルメチル）ピロリジン及び４−（１，２，４−
トリアゾリルメチル）フェニルヒドラジン二塩酸から調
製した。１．５シュウ酸塩半水和物を調製した。融点は
５９−６１℃（イソプロピルアルコール／Et2O) であっ
た。 （C16H19N5・ 1.3(C2H2O4). 0.4 H2O に対し 計算値 炭素 55.08％ 水素 5.57 ％ 窒素 17.27％ 測定値 炭素 55.10％ 水素 5.79 ％ 窒素 16.99％) 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 2.20-2.42及び2.54-2.72(各1H,
各m, CH2), 3.00 及び3.02（全3H, 各s, Me), 3.16-3.
42 、3.56-3.62 、3.72-3.76 、3.82-3.94 及び3.98-4.
10(全5H, 各m, CH2の2 及びCH); 5.52(2H, s, CH2), 7.
22 及び7.24（全1H, 各s, Ar-H), 7.34(1H, d, J=8.6H
z, Ar-H), 7.52(1H, d, J=8.6Hz, Ar-H),7.66(1H, s, A
r-H), 8.06(1H, s, Ar-H), 8.58(1H, s, Ar-H) 。
【０１０７】実施例３６ Ｎ−メチル−３−〔５−イミダゾール−１−イルメチル
−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピロリジン．シュウ酸
塩．半水和物 実施例２６及び２７の記載に準じ、Ｎ−ベンジル−３−
（ホルミルメチル）ピロリジン及び４−（イミダゾール
−２−イルメチル）フェニルヒドラジン塩酸から調製し
た。シュウ酸塩半水和物を調製した。融点は１０１−１
０４℃（イソプロピルアルコール／Et2O) であった； （C17H20N4・ C2H2O4. 0.6 H2O. 0.1(i PrOH) に対する 計算値 炭素 59.86％ 水素 6.25 ％ 窒素 14.47％ 測定値 炭素 59.51％ 水素 6.35 ％ 窒素 14.54％) 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 2.26-2.42(1H, m, CH2 のCH),
2.60-2.74(1H, m, CH2のCH), 3.03(3H, s, Me), 3.16-
4.12(5H, br m, CH2 の2 及びCH); 5.45(3H, s,Me), 7.
27(1H, dd, J=1.6 及び 8.5Hz, Ar-H), 7.31(1H, s, Ar
-H), 7.38-7.40(2H, m, Ar-H), 7.58(1H, d, J=8.5Hz,
Ar-H), 7.70(1H, s, Ar-H), 8.39(1H, s,Ar-H)。
【０１０８】実施例３７ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−アミノイミダゾー
ル−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル
アミン．二シュウ酸塩 実施例１６の記載に準じ、２−アミノイミダゾールと４
−フルオロニトロベンゼンから調製した。ジアゾ化の条
件下におけるアミノイミダゾールと亜硝酸ナトリウムと
の反応を防ぐために、水素化及びヒドラジン生成に先だ
って、アミノ基をAc2O／AcOHを用いアセトアミドとして
保護した。４−〔２−（メチルカルボニルアミノ）イミ
ダゾール−１−イル〕フェニルヒドラジンと、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノブタナルジメチルアセタールとのフィッ
シャー反応により標記の生成物を得た。二シュウ酸塩を
調製した。融点１９９−２００℃（MeOH／Et2O) であっ
た；（C15H19N5・ 2.1(C2H2O4)に対する 計算値 炭素 50.31％ 水素 5.10 ％ 窒素 15.28％ 測定値 炭素 50.35％ 水素 5.06 ％ 窒素 15.05％) 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 2.91(6H, s, N(Me)2), 3.27(2
H, t, J=7.4Hz, CH2), 3.50(2H, t, J=7.4Hz, CH2), 6.
97(2H, s, Ar-H), 7.29(1H, dd, J=1.8 及び 8.7Hz, Ar
-H), 7.48(1H, s, Ar-H), 7.67(1H, d, J=8.7Hz, Ar-
H), 7.78(1H, d, J=1.8Hz, Ar-H)。
【０１０９】実施例３８ Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−アミノイミダゾー
ル−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
エチルアミン．１．５シュウ酸塩 １． ４−シアノフェニルヒドラジン．塩酸 濃塩酸（５５０ml）中に、４−アミノベンゾニトリル
（５０ｇ、４２３mmol）を懸濁させた液を冷却（−１５
℃）、攪拌しながら、水（２００ml）による亜硝酸ナト
リウム（３１．５ｇ、４５７mmol）の溶液を、温度が−
１０℃を超えないようにして滴下して加えた。添加完了
後、反応混合物を速やかに濾過して固体を除き、この濾
液を濃塩酸（３７０ml）中に塩化錫（II）二水和物（４
７７ｇ、２．１mmol）を含む溶液を冷却（−２０℃）、
攪拌したものの中に、温度が−１０℃を超えないような
速度で、少量ずつ添加した。−１０℃から０℃に、更に
１５分置いた後、白色沈澱を濾別し、ジエチルエーテル
（４×２５０ml）で洗浄、乾燥して、５６ｇ（７８％）
の標記化合物；融点２３５〜２３７℃（エタノール−水
１：１）を得た。1 H NMR(250MHz, DMSO-d6)δ 10.50(3H, br s, -N
+ H3), 9.10(1H, br s, -NH-), 7.71(2H, d, J=8.8Hz,
Ar-H), 7.03(2H, d, J=8.8Hz, Ar-H); ｍ／ｚ(Cl) 132
(M+ -1) 。
【０１１０】２． ２−〔５−シアノ−１Ｈ−インドー
ル−３−イル〕エチルアミン．塩酸 エタノールと水の混合液（５：１、２リットル）中に、
４−シアノフェニル−ヒドラジン（５０ｇ）を懸濁させ
た液を攪拌しながら、４−クロロブタナルジメチルアセ
タール（４５ｇ）を加わえ、この混合物を１８時間還流
させた。減圧下で溶剤を除去し、残渣をトルエンと共沸
させ、褐色の固体を得た。この粗製物をメタノール（１
５０ml）から再結晶し、黄色の固体として融点２７０−
２７４℃の標記化合物２３ｇ（３５％）を得た：1 H NMR(250MHz, DMSO-d6)δ 11.60(1H, br s,インドー
ル N-H), 8.17(1H, d, J=1.1Hz, Ar-H), 7.97(3H, br
s, -N+ H3), 7.54(1H, d, J=8.5Hz, Ar-H), 7.46(1H,
s, Ar-H), 7.44(1H, dd, J=8.5及び1.1Hz, Ar-H), 3.05
(4H, br s, -CH2CH2N-); ｍ／ｚ(Cl) 184(M+ -1) 。
【０１１１】３． Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル
−２−〔５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル〕エ
チルアミン 実施例１（工程４）に記載した条件で、前述のトリプタ
ミンから、収率５８％で標記化合物を得た；白色固体；
融点１３２−１３４℃（ヘキサン−酢酸エチル）；1 H NMR(250MHz, CDCl3)δ 8.42(3H, br s, インドール
N-H), 7.93(1H, s, Ar-H), 7.41(2H, s, Ar-H), 7.12(1
H, d, J=2.2Hz, Ar-H), 4.71(1H, br s, -NH-),3.44(2
H, q, J=6.9Hz, -CＨ 2NH-), 2.94(2H, t, J=6.9Hz, Ar-
CH2-), 1.45(9H,s, t-Bu) ; ｍ／ｚ(Cl) 286(M+ +1) 。
【０１１２】４． Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル
−２−〔５−アミノメチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕エチルアミン 無水エタノール（７５０ml）及びクロロホルム（２２m
l）の混合液中に、前工程から得られた生成物（１１．
３ｇ）を含む溶液を、２８時間かけて酸化プラチナ（I
V）１ｇを用い、５０psi で水素化した。触媒を濾別
し、溶剤を減圧で溜去した。残渣のフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール
−アンモニア９０：１０：１）で、白色固体、融点１４
７−１４９℃の標記化合物の９．５ｇ（８２％）を得
た；1 H NMR(360MHz, CDCl3)δ 8.04(1H, br s, インドール
N-H), 7.52(1H, s, Ar-H), 7.33(1H, d, J=8.4Hz, Ar-
H), 7.16(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H), 7.03(1H, s,Ar-H),
4.61(1H, br s,-NＨBOC), 3.96(2H, s, Ar-CＨ2NH2),
3.45(2H, br q,-CＨ 2NHBOC), 2.95(2H, t, J=6.8Hz, Ar
-CH2-), 1.43(9H, s, t-Bu); ｍ／ｚ(Cl) 288(M+ -1)
。
【０１１３】５． Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル
−２−〔５−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール
−３−イル〕エチルアミン 実施例３（工程３）に記載の条件で、前工程から得られ
た生成物から、収率７１％で無色粘稠油状物の標記化合
物を得た。1 H NMR(250MHz, CDCl3)δ 8.07(1H, br s, インドール
N-H), 7.50(1H, s, Ar-H), 7.31(1H, d, J=8.3Hz, Ar-
H), 7.16(1H, d, J=8.3Hz, Ar-H), 7.02(1H, s,Ar-H),
4.61(1H, br s,-NH-), 3.54(2H, s, Ar-CH2N-), 3.45(2
H, q, J=6.2Hz,-CH2NH-), 2.94(2H, t, J=6.2Hz, Ar-CH
2-), 2.27(6H, s, -NMe2), 1.43(9H, s, t-Bu) 。
【０１１４】６． Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル
−２−〔５−トリメチルアンモニウムメチル−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル〕エチルアミン．沃化物 無水ジエチルエーテル（１７０ml）及びヨードメタン
（３６ml）の混合液中に、工程５の生成物（２．９ｇ）
を含む溶液を、室温、暗所に１６時間静置させた。白色
固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄、５酸化燐を用
い、減圧下５０℃で乾燥し、融点１９９−２０２℃（分
解）の標記化合物の４．２ｇ（１００％）を得た。1 H NMR(360MHz, DMSO-d6)δ 11.09(1H, br s,インドー
ル-N-H), 7.69(1H, s, Ar-H), 7.44(1H, d, J=8.3Hz, A
r-H), 7.26(1H, s, Ar-H), 7.19(1H, d, J=8.3Hz, Ar-
H), 6.89(1H, br t, -NH-), 4.57(1H, s, Ar-CH2N-),
3.23(2H, q, J=7.6Hz, -CＨ 2NH-), 3.01(9H, s, -N +
Me3), 2.83(2H, t, J=7.6Hz, Ar-CH2-), 1.37(9H s, t-
Bu); ｍ／ｚ（FAB)332 。 （C19H30IN3O2 に対する 計算値 炭素 49.68％ 水素 6.58 ％ 窒素 9.15 ％ 測定値 炭素 49.30％ 水素 6.55 ％ 窒素 8.79 ％ )
【０１１５】７． Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル
−２−〔５−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメチ
ル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチルアミン 水素化ナトリウム（油による６０％分散液の０．６ｇ）
を、室温で、ＤＭＦ（６５ml）中に、２−ニトロイミダ
ゾール（１．６１ｇ、１４．２mmol）を含む溶液を攪拌
しながら、添加した。０．５時間後、ＤＭＦ（４０ml）
中に前述のメチオダイド（３．２６ｇ、７．１mmol）を
含む溶液を加え、この混合物を２時間還流し、ついで１
８時間室温で攪拌した。水性の処理の後、粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、標記化合物（２．
６ｇ）を得た；1 H NMR(360MHz, CDCl3)δ 1.43(9H, s, t-Bu), 2.94(2
H, t, J=7.0Hz, CH2), 3.40-3.48(2H, m, CH2), 5.69(2
H, s, CH2), 7.01(1H, s, Ar-H), 7.09(1H, d, J=8.4H
z, Ar-H), 7.10(2H, s, Ar-H), 7.37(1H, d, J=8.4Hz,
Ar-H), 7.54(1H, s, Ar-H), 8.12(1H, s,インドール-N
H)。
【０１１６】８． ２−〔５−（２−ニトロイミダゾー
ル−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
エチルアミン ９０％ギ酸（１５０ml）中に、前述のイミダゾール
（２．６ｇ、６．７mmol）を含む溶液を、１．２５時間
室温で攪拌した。この反応を MeOH を添加することによ
って停止させ、減圧下で溶剤を溜去した。粗生成物を、
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけCH
2Cl2／EtOH／NH3 （３０：８：１）を用いて溶離、精製
した。黄色油状物の生成物（０．７３ｇ）を得た：1 H NMR(360MHz, d4-MeOH)δ 2.87-2.94(4H, m, 2 CH2),
5.71(2H, s, CH2), 7.05(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H), 7.1
1(1H, s, Ar-H), 7.12(1H, s, Ar-H), 7.35(1H,d, J=8.
4Hz, Ar-H), 7.39(1H, s, Ar-H), 7.55(1H, s, Ar-H)。
【０１１７】９． Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２
−ニトロイミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イン
ドール−３−イル〕エチルアミン 実施例３（工程３）に記載の条件で、前記のトリプタミ
ンから調製した；1 H NMR(250MHz, CDCl3)δ 2.33(6H, s, N(Me)2), 2.62
(2H, t, J=7.4Hz, CH2),2.92(2H, t, J=7.4Hz, CH2),
5.68(2H, s, CH2), 7.00(1H, d, J=1.0Hz, Ar-H), 7.07
(1H, dd, J=1.0及び8.2Hz, Ar-H), 7.09(1H, d, J=2.4H
z, Ar-H), 7.10(1H, d, J=2.4Hz, Ar-H), 7.35(1H, d,
J=8.2Hz, Ar-H), 7.53(1H, s, Ar-H), 8.19(1H, br s,
インドール-NH)。
【０１１８】10． Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２
−アミノイミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イン
ドール−３−イル〕エチルアミン．１．５シュウ酸塩 実施例５（工程２）に記載の条件で、工程９による生成
物から標記化合物を得た。１．５シュウ酸塩を調製し
た。融点は２１１−２１２℃（MeOH／Et2O）であった。 （C16H21N5. 1.5(C2H2O4). 0.06(MeOH)に対する 計算値 炭素 54.46％ 水素 5.81 ％ 窒素 16.66％ 測定値 炭素 54.46％ 水素 6.08 ％ 窒素 16.53％ )1 H NMR(360MHz, D2O)δ 2.91(6H, s, N(Me)2), 3.25(2
H, t, J=7.4Hz, CH2), 3.49(2H, t, J=7.4Hz, CH2), 5.
16(2H, s, CH2), 6.77(1H, d, J=2.3Hz, Ar-H),6.83(1
H, d, J=2.3Hz, Ar-H), 7.19(1H, dd, J=1.5及び8.5Hz,
Ar-H), 7.39(1H,s, Ar-H), 7.56(1H, d, J=8.5Hz, Ar-
H), 7.61(1H, s, Ar-H)。
【０１１９】実施例３９ Ｎ−メチル−２−〔５−（１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチ
ルアミン．シュウ酸塩 １． Ｎ−ベンジル−２〔５−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕エチルアミン EtOH（３０ml）中に、２−〔５−（１，２，４−トリア
ゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕エチルアミン（１．５ｇ、６．２mmol）を含む溶液
に、新しく蒸留したベンズアルデヒド（０．６６ｇ、
６．２mmol）を添加し、この溶液を室温で２１時間攪拌
した。NaBH4 （０．２４ｇ、６．３mmol）を、室温で少
量ずつ、１０分間かけて添加し、この混合物を０．５時
間攪拌したのち、溶剤を減圧で留去した。得られた残渣
を水（１０ml）に入れ、１Ｎ塩酸（１５ml）で酸性とし
た。ついで、この混合物を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基
性とし、EtOAc （４×５０ml）で抽出した。合わせた有
機相を、塩水（３０ml）で洗浄、脱水、濃縮した。この
残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、CH2Cl2
／MeOH（８５：１５）で溶離し、標記化合物（１．38
ｇ、６７％）を得た；1 H NMR(360MHz, CDCl3)δ 2.94(4H, s, 2 of CH2), 3.8
0(2H, s, CH2), 5.38(2H, s, CH2), 7.04(1H, d, J=2H
z, Ar-H), 7.08(1H, dd, J=1.5及び 8.4Hz, Ar-H), 7.1
8-7.30(5H, m, Ar-H), 7.32(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H),
7.54(1H, s,Ar-H),7.94(1H, d, J=2Hz, Ar-H), 8.17(1
H, br s,インドール-NH)。
【０１２０】２． Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−
〔５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチルアミン 無水のＤＭＦ（４５ml）中に、前述のアミン（１．１４
ｇ、３．４mmol）を含む攪拌溶液に、K2CO3(０．８９
ｇ、６．４mmol）と硫酸ジメチル（０．４６ｇ、３．７
mmol）を添加した。この混合物を室温で３．５時間攪拌
したのち、水（９０ml）を加わえ、EtOAc(２×１００m
l）で抽出した。有機相をまとめ、塩水（４０ml）で洗
浄し、脱水、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマト
グラフにかけ、CH2Cl2／MeOH（９０：１０）で溶離し、
所望の生成物（０．６９ｇ）を得た；1 H NMR(360MHz, CDCl3)δ 2.34(3H, s, CH3), 2.70-2.7
6(2H, m, CH2), 2.94-3.00(2H, m, CH2), 3.60(2H, s,
CH2), 5.38(2H, s, CH2), 7.04(1H, d, J=2Hz,Ar-H),
7.08(1H, dd, J=2 and 8.4Hz, Ar-H), 7.20-7.36(6H,
m, Ar-H), 7.44(1H, s, Ar-H), 7.94(1H, s, Ar-H), 7.
96(1H, s, Ar-H), 8.18(1H, br s, インドール-NH)。
【０１２１】３． Ｎ−メチル−２−〔５−（１，２，
４−トリアゾール−１−イルメチル ）−１Ｈ−インドー
ル−３−イル〕エチルアミン．シュウ酸塩 エタノール（１００ml）中に、前述のベンジルアミン
（０．６９ｇ、２．０mmol）と２Ｎ塩酸（２ml）を含む
溶液を、１０％ Pd／Ｃ（０．６ｇ）上、３０psi で４
時間水素化した。触媒をハイフロを通して濾別し、溶剤
を減圧下で留去、その残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけ、CH2Cl2／EtOH／NH3 （４０：８：１）で溶
離して、標記のＮ−メチルアミン（０．３４ｇ、６８
％）を得た。シュウ酸塩を調製し、イソプロピルアルコ
ールから再結晶したものの融点は１４９−１５０℃であ
った。 （C14H17N5. C2H2O4. 0.15(iPA)に対し 計算値 炭素 55.72％ 水素 5.75 ％ 窒素 19.76％ 測定値 炭素 55.42％ 水素 5.72 ％ 窒素 19.55％ )1 H NMR(360MHz, D2O)δ 2.44(3H, s, CH3), 2.87-2.98
(4H, m, 2 CH2), 5.41(2H, s, CH2), 7.05(1H, s, Ar-
H), 7.09(1H, dd, J=1.6 及び 8.4Hz, Ar-H), 7.31(1H,
d, J=8.4Hz, Ar-H), 7.57(1H, s, Ar-H), 7.96(1H, s,
Ar-H), 7.99(1H,s, Ar-H)。
【０１２２】実施例４０ 錠剤の調製 下記の化合物を、それぞれ１．０、２．０、２５．０、
２６．０、５０．０及び１００．０mgを含む錠剤を、以
下に示すように調製した； Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−メチルテトラゾー
ル−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
エチルアミン．シュウ酸塩 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕エチルアミン．安息香酸塩 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１，２，３，４−テト
ラゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−
イル〕エチルアミン．コハク酸塩 Ｎ−メチル−４−〔５−イミダゾール−１−イル−１Ｈ
−インドール−３−イル〕ピペリジン．１．５シュウ酸
塩 Ｎ−メチル−３−〔５−（１，２，３，−トリアゾール
−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピロリジ
ン．シュウ酸塩 有効成分を１〜２５mg含有する投薬用錠剤 含量（mg） 有効成分 1.0 2.0 25.0 微晶質セルロース 49.25 48.75 37.25 コーンスターチ加工食品 49.25 48.75 37.25 ステアリン酸マグネシウム 0.50 0.50 0.50 有効成分を２６〜１００mg含有する投薬用錠剤 含量（mg） 有効成分 26.0 50.0 100.0 微晶質セルロース 52.0 100.0 200.0 コーンスターチ加工食品 2.21 4.25 8.5 ステアリン酸マグネシウム 0.39 0.75 1.5 有効成分、セルロース及び一部分の量のコーンスターチ
を、すべて混合し、１０％コーンスターチペーストに造
粒する。得られた造粒物を篩別、乾燥し、残りのコーン
スターチ及びステアリン酸マグネシウムと混合する。つ
いで、得られた造粒物を、１錠あたり有効成分を、１．
０mg、２．０mg、２５．０mg、２６．０mg、５０．０mg
及び１００mg含む錠剤に圧縮打錠する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/14 ２０９ Ｃ０７Ｄ 403/14 ２０９ 409/06 ２５７ 409/06 ２５７ (72)発明者 レスリー ジェー．ストリート イギリス国，エセックス ハーロウ，ス プルース ヒル 99 (56)参考文献 特開 平１−146882（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−62063（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−64669（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−167761（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−502679（ＪＰ，Ａ)

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ｛式中破線の円は５員環のいずれかの位置に２つの隣接
    しない二重結合を表わす。 Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの２、３又は４つは窒素を表わ
    し、残りは炭素を表わす。但し、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺ
    の２つが窒素を表わし、残りが炭素を表わす場合には該
    窒素原子は５員環内で隣接しない位置にある。 Ａ1 は水素、炭化水素基［炭化水素基は１８個までの炭
    素原子を含む直鎖状、分岐鎖状又は環状の基であり、そ
    して１個以上のＪ基で置換されていてもよい。 （Ｊ基は、Ｃ1-6アルキル、アダマンチル、フェニル、
    ハロゲン、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、
    トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、
    アリールオキシ、ケト、Ｃ1-3アルキレンジオキシ、ニ
    トロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ2-6アルコキシカルボニ
    ル、Ｃ2-6アルコキシカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ
    2-6アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオ
    キシ、Ｃ2-6アルキルカルボニル、アリールカルボニ
    ル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、
    Ｃ1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−NRV
    RW、−NRVCORW、−NRVCO2RW、−NRVSO2RW、−CH2NRVSO2
    RW、−NHCONRVRW、−CONRVRW、−SO2NRVRW又は、−CH2S
    O2NRVRW（ＲV及びＲWは独立して水素、Ｃ1-6アルキル、
    アリール又はアリール（Ｃ1-6）アルキルを表わすか又
    はＲVとＲWが一緒にＣ2-6アルキレン基を表わす）であ
    る。］、複素環基［複素環基は１８個までの炭素原子と
    酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される少なく
    とも１個のヘテロ原子を含む環状基であり、そして、１
    個以上のＪ基（Ｊ基は前記に定義したとおりである。）
    で置換されていてもよい。］ハロゲン、シアノ、トリフ
    ルオロメチル、−ORx 、−SRx 、−NRx R y 、−NRx CO
    R y 、−NRx CO2Ry 、−NRx SO2Ry 又は−NRZ CTNRx R
    y を表わす。 Ａ2 はＶ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの４つが窒素を表わし他が
    炭素を表わす場合には非結合電子対を表わし、Ｖ、Ｗ、
    Ｘ、Ｙ及びＺの２又は３つが窒素を表わし、残りが炭素
    を表わす場合にはＡ2 は水素、炭化水素基（炭化水素基
    は前記に定義したとおりである。）、複素環基（複素環
    基は前記に定義したとおりである。）、ハロゲン、シア
    ノ、トリフルオロメチル、−ORx 、−SRx 、−NRx R
    y 、−NRxCOR y 、−NRx CO2Ry 、−NRx SO2Ry 又は−
    NRZ CTNRx R y を表わす。 Ｅは結合又は１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分
    枝鎖アルキレン鎖を表わす。 Ｆは式 【化２】 を有する基を表わす。 Ｕは窒素又はＣ−Ｒ2 を表わす。 Ｂは酸素、イオウ又はＮ−Ｒ3 を表わす。 Ｒ1 は−CH2 ・CHR4・NR6R7 又は式 【化３】 （破線は任意の化学結合を表わす）を有する基を表わ
    す。 Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は独立して水素
    又はＣ1-6 アルキルを表わす。 ＲX 及びＲy は独立して水素、炭化水素基（炭化水素基
    は前記に定義したとおりである。）又は複素環基（複素
    環基は前記に定義したとおりである。）を表わすか又は
    ＲX とＲy が一緒にＣ2-6 アルキレン基を表わす。 Ｒz は水素、炭化水素基（炭化水素基は前記に定義した
    とおりである。）又は複素環基（複素環基は前記に定義
    したとおりである。）を表わす。 Ｔは酸素、イオウ又は式＝Ｎ・Ｇを有する基を表わす。 Ｇは炭化水素基（炭化水素基は前記に定義したとおりで
    ある。）、複素環基（複素環基は前記に定義したとおり
    である。）又は電子吸引性基（電子吸引基はシアノ、ニ
    トロ、−CORX、−CO2RX、又は−SO2RX（ＲXは上で定義
    した通りである）である）を表わす。｝ で表わされる化合物又はその塩。
  2. 【請求項２】 式IIＡ及びその塩 【化４】 ｛式中Ｘ1 は窒素又はＡ12−Ｃを表わす。 ｎは０、１、２又は３である。 Ｂ1 は酸素、イオウ又はＮ−Ｒ13を表わす。 Ａ11及びＡ12は独立してＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケ
    ニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-7 シクロアルキル、アリ
    ール、アリール（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ3-7 ヘテロシク
    ロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ
    1-6 ）アルキル（いずれの基も任意に置換することがで
    きる）又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
    ル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又は−NRx
    R y を表わす。 Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16及びＲ17は独立して水素又はＣ
    1-6 アルキルを表わす。 Ｒx 及びＲy は独立して水素、炭化水素基（炭化水素基
    は請求項１に定義したとおりである。）又は複素環基
    （複素環基は請求項１に定義したとおりである。）を表
    わすか又はＲX とＲy が一緒にＣ2-6 アルキレン基を表
    わす。｝ で表わされる請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式IIＢ及びその塩 【化５】 ｛式中Ｙ1 は窒素又はＡ22−Ｃを表わす。 ｎは０、１、２又は３である。 Ｂ2 は酸素、イオウ又はＮ−Ｒ23を表わす。 Ａ21及びＡ22は独立してＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケ
    ニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-7 シクロアルキル、アリ
    ール、アリール（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ3-7 ヘテロシク
    ロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ
    1-6 ）アルキル（いずれの基も任意に置換することがで
    きる）又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
    ル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又は−NRx
    R y を表わす。 Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ26及びＲ27は独立して水素又はＣ
    1-6 アルキルを表わす。 Ｒx 及びＲy は独立して水素、炭化水素基（炭化水素基
    は請求項１に定義したとおりである。又は複素環基（複
    素環基は請求項１に定義したとおりである。）を表わす
    か又はＲX とＲy が一緒にＣ2-6 アルキレン基を表わ
    す。｝ で表わされる請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式IIＣ及びその塩 【化６】 ｛式中Ｙ2 は窒素又はＡ32−Ｃを表わす。 Ｚ1 は窒素又はＣＨを表わす。 ｎは０、１、２又は３である。 Ｂ3 は酸素、イオウ又はＮ−Ｒ33を表わす。 Ａ31及びＡ32は独立してＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケ
    ニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-7 シクロアルキル、アリ
    ール、アリール（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ3-7 ヘテロシク
    ロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ
    1-6 ）アルキル（いずれの基も任意に置換することがで
    きる）又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
    ル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又は−NRx
    R y を表わす。 Ｒ31は−CH2 ・CHR34 ・NR36R37 又は式 【化７】 を有する基を表わす。 Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36及びＲ37は独立して水素
    又はＣ1-6 アルキルを表わす。 Ｒx 及びＲy は独立して水素、炭化水素基（炭化水素基
    は請求項１に定義したとおりである。又は複素環基（複
    素環基は請求項１に定義したとおりである。） を表わすか又はＲX とＲy が一緒にＣ2-6 アルキレン基
    を表わす。｝ で表わされる請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式IIＤ及びその塩 【化８】 ｛式中Ｗ1 は窒素又はＣ−Ａ42を表わす。 ｎは０、１、２又は３である。 Ｂ4 は酸素、イオウ又はＮ−Ｒ43を表わす。 Ａ41及びＡ42は独立してＣ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケ
    ニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-7 シクロアルキル、アリ
    ール、アリール（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ3-7 ヘテロシク
    ロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ
    1-6 ）アルキル（いずれの基も任意に置換することがで
    きる）又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
    ル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ又は−NRx
    R y を表わす。 Ｒ41は−CH2 ・CHR44 ・NR46R47 又は式 【化９】 を有する基を表わす。 Ｒ42、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46及びＲ47は独立して水素
    又はＣ1-6 アルキルを表わす。 Ｒx 及びＲy は独立して水素、炭化水素基（炭化水素基
    は請求項１に定義したとおりである。又は複素環基（複
    素環基は請求項１に定義したとおりである。） を表わすか又はＲX とＲy が一緒にＣ2-6 アルキレン基
    を表わす。｝ で表わされる請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ２−〔５−（２−ベンジルテトラゾール
    −５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エ
    チルアミン、 ２−〔５−（１−ベンジルテトラゾール−５−イルメチ
    ル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチルアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１−メチルテトラゾー
    ル−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
    エチルアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−メチルテトラゾー
    ル−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
    エチルアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１，２，４−トリアゾ
    ール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
    ル〕エチルアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（テトラゾール−２−イ
    ルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチルアミ
    ン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（テトラゾール−１−イ
    ルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチルアミ
    ン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１−メチル−１，２，
    ４−トリアゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−インドー
    ル−３−イル〕エチルアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１−メチル−１，２，
    ４−トリアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−インドー
    ル−３−イル〕エチルアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１，２，３−トリアゾ
    ール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
    ル〕エチルアミン、 ３−（２−アミノエチル）−５−（１−メチルテトラゾ
    ール−５−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、 ３−（２−アミノエチル）−５−（２−メチルテトラゾ
    ール−５−イル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、 ３−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−５−
    （２−メチルテトラゾール−５−イル）ベンゾ〔ｂ〕チ
    オフェン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−メチルイミダゾー
    ル−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
    エチルアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（イミダゾール−１−イ
    ルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチルアミ
    ン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−メチルイミダゾー
    ル−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル
    アミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−エチルテトラゾー
    ル−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
    エチルアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１−エチルテトラゾー
    ル−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
    エチルアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（１，２，４−トリアゾ
    ール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチ
    ルアミン、 １−メチル−４−〔５−（２−メチルイミダゾール−１
    −イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピペリジン、 １−メチル−４−〔５−（１，２，４−トリアゾール−
    １−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピペ
    リジン、 ４−〔５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−１
    Ｈ−インドール−３−イル〕ピペリジン、 ４−〔５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチ
    ル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピペリジン、 ３−〔５−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−１
    Ｈ−インドール−３−イル〕ピロリジン、 １−メチル−３−〔５−（２−メチルイミダゾール−１
    −イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピロリジン、 ４−〔５−（イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インド
    ール−３−イル〕ピペリジン、 ４−〔５−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）−
    １Ｈ−インドール−３−イル〕ピペリジン、 １−メチル−４−〔５−（イミダゾール−１−イル）−
    １Ｈ−インドール−３−イル〕ピペリジン、 １−メチル−４−〔５−（１，２，３−トリアゾール−
    １−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピペリジ
    ン、 １−メチル−３−〔５−（１，２，３−トリアゾール−
    １−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピロリジ
    ン、 １−メチル−３−〔５−（２−メチルイミダゾール−１
    −イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピロリ
    ジン、 １−メチル−３−〔５−（イミダゾール−１−イル）−
    １Ｈ−インドール−３−イル〕ピロリジン、 １−メチル−３−〔５−（１，２，４−トリアゾール−
    １−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピロ
    リジン、 １−メチル−３−〔５−（イミダゾール−１−イルメチ
    ル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕ピロリジン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−アミノイミダゾー
    ル−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチル
    アミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−〔５−（２−アミノイミダゾー
    ル−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕
    エチルアミン、 Ｎ−メチル−２−〔５−（１，２，４−トリアゾール−
    １−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕エチ
    ルアミン、 及びその塩から選択される請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 前述の請求項記載のいずれかの化合物と
    製薬的に使用し得る担体又は賦形剤を包含している、５
    −ＨＴ様受容体の選択的作動薬が必要とされる症状を治
    療するための医薬組成物。
  8. 【請求項８】 ５−ＨＴ1 様受容体の選択作動薬を必要
    とする臨床症状の治療用薬剤を製造するための請求項１
    〜６記載のいずれかの化合物の用途。治
  9. 【請求項９】 ５−ＨＴ1 様受容体の選択作動薬を必要
    とする臨床症状の予防用薬剤を製造するための請求項１
    〜６記載のいずれかの化合物の用途。
  10. 【請求項１０】（Ｇ）式XVI 【化１３】 （Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ1 、Ａ2 及びＥは請求項１で
    定義した通りである）を有する化合物を式VII を有する
    化合物又はそのカルボニル保護化合物 【化１４】 ｛Ｒ2 は請求項１で定義した通りであり、Ｒ11は請求項
    １で定義したＲ1 基に対応するか又は式−CH2 ・CHR4D1
    （Ｒ4 は請求項１で定義した通りであり、Ｄ1 は容易に
    置換し得る基を表わす）を有する基を表わす｝と反応さ
    せ次いで必要な場合には標準方法でＮ−アルキル化して
    Ｒ3 部分を導入し （Ｋ）次いで適当な場合には、最初に得た式Ｉの化合物
    を常法によって更に式Ｉの化合物に変換することを特徴
    とする請求項１〜６記載のいずれかの化合物の製造方
    法。
  11. 【請求項１１】 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，
    ２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イン
    ドール−３−イル］エチルアミンまたはその塩。
  12. 【請求項１２】 シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩
    及び塩酸塩からなる群より選択される請求項１１記載の
    塩。
  13. 【請求項１３】 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，
    ２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イン
    ドール−３−イル］エチルアミンの安息香酸塩。
  14. 【請求項１４】 医薬的に使用し得る担体又は賦形剤と Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾ
    ール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
    ル］エチルアミン又その医薬的に使用し得る塩からな
    る、片頭痛及びそれに関連した症状を治療するための医
    薬組成物。
  15. 【請求項１５】 医薬的に使用しうる塩が、シュウ酸
    塩、コハク酸塩、安息香酸塩及び塩酸塩からなる群より
    選択される請求項１４記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 医薬的に使用し得る担体又は賦形剤と Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾ
    ール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
    ル］エチルアミンの安息香酸塩からなる、片頭痛及びそ
    れに関連した症状を治療するための医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 片頭痛及びそれに関連した症状の治療
    用薬剤を製造するための Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾ
    ール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
    ル］エチルアミン又その塩の用途。
  18. 【請求項１８】 医薬的に使用し得る塩が、シュウ酸
    塩、コハク酸塩、安息香酸塩及び塩酸塩からなる群より
    選択される請求項１７記載の用途。
  19. 【請求項１９】 片頭痛及びそれに関連した症状の治療
    用薬剤を製造するための Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾ
    ール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イ
    ル］エチルアミンの安息香酸塩の用途。
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