CZ283018B6 - Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents
Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283018B6 CZ283018B6 CS92198A CS19892A CZ283018B6 CZ 283018 B6 CZ283018 B6 CZ 283018B6 CS 92198 A CS92198 A CS 92198A CS 19892 A CS19892 A CS 19892A CZ 283018 B6 CZ283018 B6 CZ 283018B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- indol
- carbon atoms
- ethylamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Substituované deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, které působí na receptory 5-hydroxytriptaminu (5-HT). Jedná se o selektivní agonisty receptorů tzv. " R-HT.sub.1.n.- -typu" . Tyto sloučeniny jsou proto užitečné při léčbě klinických stavů, kdy je indikován selektivní agonista těchto receptorů, jako je například migréna a podobné poruchy.ŕ
Description
Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných derivátů imidazolu, triazolu a tetrazolu, které působí na receptory 5-hydroxytryptaminu (5-HT). Jedná se o selektivní agonisty receptorů tzv. 5-HT|typu. Tyto sloučeniny jsou proto užitečné při léčbě klinických stavů, kdy je indikován selektivní agonista těchto receptorů. Vynález se také týká způsobu jejich výroby, jejich použití a farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Agonisty receptorů 5-HTrtypu, které vykazují selektivní vasokonstrikční aktivitu, byly nedávno navrženy pro použití při léčbě migrény (viz například A. Doenicke a další, The Lancet, 1988, sv. 1, str. 1 309 až 1 311). Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou díky svým vlastnostem selektivních agonistů receptorů 5-HTi-typu obzvláště užitečné při léčbě migrény a příbuzných chorob, jako je například opakující se jednostranná prudká bolest hlavy, chronická paroxysmální hemikranie, bolest hlavy spojená s vaskulámími poruchami, bolest hlavy z duševního napětí a pediatrická migréna.
EP-A-0313397 popisuje třídu tryptaminových derivátů, které jsou substituovány pětičlenným heterocyklickým kruhem. O těchto látkách se zde uvádí, že jsou specifické vůči zvláštnímu typu receptorů 5-HTrtypu, v důsledku čehož jsou účinnými terapeutickými činidly vhodnými pro léčbu klinických stavů, zejména migrény, kdy je tento druh aktivity u léčiva požadován. V EP-A-0313397 však nicméně nejsou popsány, ani navrženy deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podle tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu obecného vzorce I
(I) kde přerušovaná kružnice představuje dvě nesousední dvojné vazby umístěné v libovolných polohách pětičlenného kruhu;
dva, tři nebo čtyři ze symbolů
V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představují atomy uhlíku, přičemž když dva ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představují atomy uhlíku, potom tyto atomy dusíku nejsou umístěny v sousedních polohách pětičlenného kruhu;
- 1 CZ 283018 B6
A1 představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek, heterocyklickou skupinu, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry nebo -NRzCTNRxRy;
A2 představuje nevázaný elektronový pár, pokud čtyři ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představuje atom uhlíku; nebo když dva nebo tři ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající přestavují atomy uhlíku, A2 představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek, heterocyklickou skupinu, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry nebo -NRzCTNRxRy;
E představuje vazbu nebo přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
F představuje skupinu obecného vzorce
kde
U představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce C-R2;
B představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R3;
R1 představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR4.NR6R7 nebo skupinu obecného vzorce
kde přerušovaná čára představuje případnou chemickou vazbu;
R2, R3, R4, R5, R6 a R7 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
Rx a Ry nezávisle představuje vždy atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu nebo Rx a Ry dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;
Rz představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu;
T představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce =N.G; kde
G představuje uhlovodíkový zbytek, heterocyklickou skupinu nebo skupinu přitahující elektrony;
-2CZ 283018 B6 přičemž dále uvedená označení mají ve výše uvedených definicích jednotlivých symbolů tento význam:
uhlovodíkový zbytek představuje uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahující až 18 atomů uhlíku; heterocyklická skupina představuje cyklickou skupinu obsahující až 18 atomů uhlíku a alespoň jeden heteroatom, přednostně zvolený ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru; přičemž jak uhlovodíkový zbytek, tak heterocyklická skupina jsou popřípadě dále substituovány jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, adamantyl, fenyl, halogen, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, aroxy, keto, alkylendioxy s 1 až 3 atomy uhlíku, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxykarbonylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonyloxy se 2 až 6 atomy uhlíku, arylkarbonyloxy, alkylkarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, arylkarbonyl, alkylthio s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonyl, -NRVRW, -NRVCORW, -NRVCO2RW, -NRVSO2RW, -CH2NRvSO2Rw, -NHCONRVRW, -CONRVRW, -SO2NRvRw a -CH2SO2NRvRw, kde každý ze symbolů Rv a Rw nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo Rv a Rw dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; a skupina přitahující elektrony představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího kyanoskupinu, nitroskupinu a skupiny obecného vzorce -CORX, -CO2RX a-SO2Rx, kde Rx má výše uvedený význam;
a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na deriváty obecného vzorce I.
Pro použití v lékařství přicházejí ze solí sloučenin obecného vzorce I v úvahu netoxické farmaceuticky vhodné soli. Jiné soli však mohou být užitečné při přípravě sloučenin podle vynálezu nebo jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí. Jako vhodné, z farmaceutického hlediska přijatelné, soli sloučenin obecného vzorce Ije možno uvést adiční soli s kyselinami, které je například možno připravovat tak, že se roztok sloučeniny podle tohoto vynálezu smíchá s roztokem farmaceuticky vhodné neotoxické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina šťavelová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina uhličitá nebo kyselina fosforečná. Kromě toho, pokud sloučeniny podle vynálezu nesou kyselý zbytek, mohou vhodné, z farmaceutického hlediska přijatelné, soli sloučenin obecného vzorce I zahrnovat soli s alkalickými kovy, například sodné nebo draselné soli; soli s kovy alkalických zemin, například vápenaté nebo hořečnaté soli; a soli vytvořené s vhodnými organickými ligandy, například kvartemí amoniové soli.
Pod pojmem uhlovodíkový zbytek, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí přímý, rozvětvený nebo cyklický zbytek obsahující až do 18 atomů uhlíku, účelně až do 15 atomů uhlíku a s výhodou až do 12 atomů uhlíku. Jako vhodné uhlovodíkové zbytky je možno uvést alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkyllové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupiny nebo aralkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
Pod pojmem heterocyklická skupina, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumějí cyklické skupiny, obsahující až do 18 atomů uhlíku a alespoň jeden heteroatom, který je přednostně zvolen ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry. Heterocyklická skupina účelně obsahuje až do 15 atomů uhlíku, s výhodou až do 12 atomů uhlíku a přednostně je vázána prostřednictvím atomu uhlíku. Jako příklady vhodných heterocyklických skupin je možno uvést heterocykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocykloalkylalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupiny a heteroarylalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
-3 CZ 283018 B6
Jako vhodné alkylové skupiny je možno uvést přímé a rozvětvené alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako typické příklady těchto skupin je možno uvést methylskupinu a ethylskupinu a propylskupinu a butylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako konkrétní alkylskupiny je možno jmenovat methyl, ethyl a terc.butyl.
Vhodné alkenylové skupiny zahrnují alkenylskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku. Jako jejich typické příklady lze uvést vinylskupinu a allylskupinu.
Vhodné alkinylové skupiny zahrnují alkinylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku. Jako jejich typické příklady lze uvést ethinylskupinu apropargylskupinu.
Vhodné cykloalkylskupiny zahrnují skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku. Jako konkrétní cykloalkylskupiny lze jmenovat cyklopropylskupinu a cyklohexylskupinu.
Jako konkrétní fenylalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je možno uvést benzylskupinu, fenethylskupinu a fenylpropylskupinu.
Jako vhodné heterocykloalkylové skupiny je možno uvést azetidinyl, pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl a morfolinyl.
Jako vhodné heteroarylskupiny je možno uvést pyridyl, chinolyl, isochinolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, furyl, benzofuryl, dibenzofuryl, thienyl, benzthienyl, imidazolyl, oxadiazolyl a thiadiazolyl.
Jako konkrétní heteroarylalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je možno uvést pyridylmethylskupinu a pyrazinylmethylskupinu.
Uhlovodíkové a heterocyklické skupiny mohou být popřípadě dále substituovány jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, adamantyl, fenyl, halogen, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, aroxy, keto, alkylendioxy s 1 až 3 atomy uhlíku, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxykarbonylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonyloxy se 2 až 6 atomy uhlíku, arylkarbonyloxy, alkylkarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, arylkarbonyl, alkylthio s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonyl, -NRVRW, -NRVCORW, -NRVCO2RW, -NRVSO2RW, -CH2NRVSO2RW, -NHCONRVRW, -CONRVRW, -SO2NRVRW a-CH2SO2NRVRW, kde každý ze symbolů Rv a Rw nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo Rv a Rw dohromady představuje alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.
Když Rx společně s Ry nebo Rv společně s Rw představuje alkylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, může být touto skupinou ethylenová, propylenová, butylenová, pentamethylenová nebo hexamethylenová skupina, s výhodou butylenová nebo pentamethylenová skupina.
Pokud symbol G představuje skupinu přitahující elektrony, je touto skupinou účelně kyanoskupina, nitroskupina nebo skupina obecného vzorce -CORX, -CO2RX nebo -SO2RX, kde Rx má shora uvedený význam.
Pod pojmem halogen, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí fluor, chlor, brom a jod, zejména fluor.
-4CZ 283018 B6
Do rozsahu předloženého vynálezu spadají také proléčiva sloučenin obecného vzorce I. Obecně se pod termínem proléčiva rozumějí funkční deriváty sloučenin obecného vzorce I, které lze in vivo snadno převést na požadované sloučeniny obecného vzorce I. Obvyklé postupy pro volbu a přípravu vhodných proléčivových derivátů jsou například popsány v Design of Prodrugs, red. 5 H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Pokud sloučeniny podle vynálezu obsahují alespoň jedno asymetrické centrum, mohou se vyskytovat ve formě enantiomerů. Ty sloučeniny podle vynálezu, které obsahují dvě nebo více asymetrických center, se mohou kromě toho vyskytovat ve formě diastereoisomerů. io Je samozřejmé, že do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové isomery ajejich vzájemné směsi.
Dále je také zřejmé, že imidazolové, triazolové a tetrazolové kruhy obecného vzorce I mohou existovat v nejrůznějších kanonických formách. Tyto formy je možno účelně znázornit obecnými 15 vzorci IA až IT:
- 5 CZ 283018 B6
A’ | ||
N—N | a’ WE-F N — N | |
( IK) | (IL) | ( IM) |
A1 n~k' | A1 .N V-E-F | A1 A |
(IN) | (IP) | (IQ) |
*^VE’F | A1Z | E-F k2—tf· / ---N \| |
(IR) | ( is) | ( I T) |
kde A1, A2, E a F mají shora uvedený význam. Přednostní imidazolové, triazolové atetrazolové kruhy obecného vzorce I zahrnují kruhy znázorněné obecnými vzorci IA, IC, IG, IH, IL, IM, ΓΝ,
IP a IQ, zejména IH.
-6CZ 283018 B6
Alkylenovým zbytkem E může být například methylenová, ethylenová, 1-methylethylenová, propylenová nebo 2-methylpropylenová skupina. Alternativně může symbol E představovat jednoduchou vazbu, přičemž v tomto případě skupina reprezentovaná symbolem F v obecném vzorci I přímo připojena k pětičlennému heteroaromatickému kruhu.
Skupinou F je účelně indolový, benzofuranový nebo benzothiofenový zbytek obecného vzorce FA nebo indazolový zbytek obecného vzorce FB
(FA) (FB) kde B, R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam.
Přednostně představuje skupina F indolový zbytek obecného vzorce FC
(FC) kde R1, R2 aR3 mají shora uvedený význam, přičemž zejména R2 a R3 oba představují atomy vodíku.
Pokud čtyři ze symbolů V, W, X, YaZ představují atomy dusíku a zbývající představuje atom uhlíku, tj. pokud je kruhem obecného vzorce I tetrazolový kruh, potom skupina A2 představuje nevázaný elektronový pár. Jinak každý ze symbolů A1 a A2 nezávisle představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek heterocyklickou skupinu, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry nebo -NRzCTNRxRy.
Jako vhodné významy skupiny A1 a/nebo A2 je možno uvést alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heteroarylskupinu nebo heteroaiylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována; a vodík, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRxRy, kde Rx a Ry mají shora uvedený význam.
Jako příklady případných substituentů skupiny A1 a/nebo A2 je možno uvést trifluormethyl, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonyl, amino, mono- nebo dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylkarbonylamino se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylkarbonylamino, alkoxykarbonylamino se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylamíno, alkylsulfonylaminomethyl s I až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminokarbonylamino, mono- nebo dialkylaminokarbonylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo diarylaminokarbonylamino, pyrrolidylkarbonylamino, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminosulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylmethyl a mono- nebo dialkylaminosulfonylmethyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí.
Jako zcela konkrétní významy symbolů A1 a/nebo A2 je možno uvést vodík, methyl, methoxymethyl, aminomethyl, dimethylaminomethyl, acetylaminomethyl, benzoylaminomethyl, terc.butoxykarbonylaminomethyl, methylsulfonylamínomethyl, fenylsulfonylaminomethyl, aminokarbonylmethyl, ethyl, aminoethyl, acetylaminoethyl, benzoylaminoethyl, methoxykarbonylaminoethyl, ethoxykarbonylaminoethyl, terc.butoxykarbonylaminoethyl, methylsulfonylaminoethyl, aminokarbonylaminoethyl, methylaminokarbonylaminoethyl, terc.butylaminokarbonylaminoethyl, fenylaminokarbonylaminoethyl, pyrrolidylkarbonylaminoethyl, cyklopropyl, fenyl, methylsulfonylaminofenyl, aminokarbonylfenyl, methylaminokarbonylfenyl, methylsulfonyiaminomethylfenyl, aminosulfonylmethylfenyl, methylaminosulfonylmethylfenyl, dimethylaminosulfonylmethylfenyl, benzyl, trifluormethylbenzyl, methoxybenzyl, acetylaminobenzyl, methylsulfonylaminobenzyl, aminokarbonylaminobenzyl, aminokarbonylbenzyl methylaminokarbonylbenzyl, methylsulfonylbenzyl, methylaminosulfonylbenzyl, pyridylmethyl, methoxypyridylmethyl, amino, methylamino, benzylamino, dimethylamino, terc.butoxykarbonylaminoethylamino a methylsulfonylaminoethylamino.
Jako přednostní význam symbolů A1 a/nebo A2 je možno uvést vodík, methyl, ethyl, benzyl a amino.
Jako reprezentativní významy symbolu Rl je možno uvést aminoethyl, N-methylaminoethyl, Ν,Ν-dimethylaminoethyl, 4-piperidyl, 1-methyl-4-piperidyl, 3-pyrrolidinyl a l-methyl-3pyrrolidinyl.
Jako přednostní významy skupin R2 až R7 je možno uvést atom vodíku a methylskupinu.
Jednu z konkrétních podtříd sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce IIA, jejich soli a proléčiva
(IIA) kde
X1 představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce A12-C;
n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
B1 představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R13;
-8CZ 283018 B6
A11 a A12 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována; nebo atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRxRy;
R12, R13, R14, R16 a R17 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Rx a Ry nezávisle představuje vždy atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu nebo Rx a Ry společně představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.
Jako vhodné příklady případných substituentů skupin A11 a A12 je možno uvést trifluormethyl, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonyl, amino, mono- nebo dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylkarbonylamino se 2 až 6 atomy uhlíku, arylkarbonylamino, alkoxykarbonylamino se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylamino, alkylsulfonylaminomethyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminokarbonylamino, mono- a dialkylaminokarbonylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo diarylaminokarbonylamino, pyrrolidylkarbonylamino, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminosulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylmethyl a mono- nebo dialkylaminosulfonylmethyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí.
Jako konkrétní významy symbolů A11 a A12 v obecném vzorci IIA je možno uvést vodík, methyl, ethyl, benzyl a amino. Představuje-li symbol X1 skupinu obecného vzorce A12-C, je skupinou A11 přednostně vodík nebo methylskupina.
Každý ze symbolů R12, R13 a R14 přednostně představuje atom vodíku. Jako přednostní významy symbolů R16 a R17 v obecném vzorci IIA je možno uvést vodík a methylskupinu.
Další podtřídu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce IIB ajejich soli a pro léčiva
(IIB)
Y1 představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce A22-C;
n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
B2 představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R23;
kde
-9CZ 283018 B6
A21 a A22 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována; nebo atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRxRy;
R22, R23, R24, R26 a R27 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Rx a Ry nezávisle představuje vždy atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu nebo Rx společně s Ry představuje alkylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.
Jako příklady případných substituentů skupin A21 a A22 je možno uvést stejné substituenty, jaké byly uvedeny v souvislosti se skupinami A11 a A12 v obecném vzorci ILA. Jako konkrétní významy symbolů A21 a A22 v obecném vzorci IIB je možno uvést atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu a benzylskupinu.
Každý ze symbolů R22, R23 aR24 přednostně představuje atom vodíku. Přednostní význam skupiny R26 a R27 v obecném vzorci IIB je atom vodíku a methylskupina.
Další podtřídu sloučenin podle tohoto vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce IIC a jejich soli a proléčiva
1
(IIC) kde
Y2 představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce A32-C;
Z1 představuje atom dusíku nebo skupinu CH;
n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
B3 představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R33;
A31 a A32 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována; nebo atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRxRy;
- 10CZ 283018 B6
R31 představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR34.NR36R37 nebo skupinu obecného vzorce
33 34 35 36 37 ,
R , R , R , R , R a R nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Rx aRy nezávisle představuje vždy atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu nebo Rx společně s Ry představuje alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.
Jako příklady vhodných substituentů skupin A31 a A32 je možno uvést stejné substituenty, jaké byly uvedeny v souvislosti se skupinami A11 a A12 ve shora uvedeném vzorci IIA. Jako konkrétní významy skupin A31 a A32 v obecném vzorci IIC je možno uvést atom vodíku, methylskupinu a aminoskupinu.
Každý ze symbolů R32, R33 a R34 přednostně představuje atom vodíku. Jako přednostní významy symbolů R35, R36 a R37 je možno uvést atom vodíku a methylskupinu.
Ještě další podtřídu sloučenin podle tohoto vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce IID a jejich soli a proléčiva
kde
W1 představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce C-A42;
n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
B4 představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R34;
A41 a A42 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována nebo atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRxRy;
- 11 CZ 283018 B6
R4' představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR44.NR46R47 nebo skupinu obecného vzorce
R42, R43, R44, R45, R46 a R47 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Rx a Ry nezávisle představuje vždy atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu nebo Rx společně s Ry představuje alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.
Jako příklady vhodných substituentů skupin A41 a A42 je možno uvést stejné substituenty, jaké jsou uvedeny jako případné substituenty skupin A11 a A12 ve shora uvedeném obecném vzorci IIA. Jako konkrétní významy skupin A41 a A42 v obecném vzorci IID je možno uvést vodík a methylskupinu.
Každý ze symbolů R42, R43 a R44 přednostně představuje atom vodíku. Jako přednostní významy symbolů R45, R46 a R47 je možno uvést atom vodíku a methylskupinu.
Jako specifické sloučeniny, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu, je možno uvést následující sloučeniny:
2-[5-(2-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin;
2- (5-( 1 -benzyltetrazol-5-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(l-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(2-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(tetrazol-2-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(tetrazol-1 -ylmethy I)-1 H-indol-3-yl] ethylamin;
N,N-dimethyl-2-[5-( 1 -methyl-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-( 1 -methyl-1,2,4-triazol-3-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(l,2,3-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin;
-(2-aminoethy 1)- 5 -(1 -methy ltetrazo 1-5-y l)benzo [b]th iofen;
3- (2-aminoethyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiofen;
3- [2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiofen; N,N-dimethyl-2-[5-(2-methylimidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(imidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(2-ethyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(l-ethyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -y 1)-1 H-indol-3-yl]ethylamin;
-methy l-4-[5-(2-methylimidazoI-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]piperidin;
-methyl-4-[5-( 1,2,4-triazol-1 -y lmethyl)-1 H-indol-3-yl]piperidin;
4- [5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin;
4-(5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-y I] piperidin;
3- [5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin; l-methyl-3-[5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin;
4- (5-( imidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin;
4-(5-( 1,2,3-triazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]piperidin;
- 12 CZ 283018 B6
-methy l-4-[5-(imidazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]piperidin; l-methyl-4-[5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin; l-methyl-3-[5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin;
-methyl-3-[5-(2-methylimidazol-1 -ylmethyl)-l H-indol-3-yl]pyrrolidin; l-methyl-3-[5-(imidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin;
l-methyl-3-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin;
1-methyl-3-[5-(imidazol-1-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]pyrrolidin; N,N-dimethyl-2-[5-(2-aminoimidazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(2-aminoimidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N-methyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin;
a jejich soli a proléčiva.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické přípravky obsahující jednu nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem. Tyto přípravky mají přednostně podobu jednotkových dávkovačích forem, jako jsou tablety, pilule, kapsle, prášky, granule, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, odměřované aerosolové nebo kapalné spreje, kapky, injekce, autoinjekční zařízení nebo čípky; které se hodí pro orální, parenterální, intranasální, sublinguální nebo rektální podávání nebo pro podávání inhalací nebo insuflací. Při výrobě pevných přípravků, jako jsou tablety, se hlavní účinná složka mísí s farmaceutickým nosičem, například obvyklými přísadami pro výrobu tablet, jako je kukuřičný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastek, kyselina stearová, stearan hořečnatý, dikalciumfosfát nebo různé pryskyřice a sjinými farmaceutickými ředidly, jako je například voda, za vzniku pevného prekursoru, který je tvořen homogenní směsí sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo její netoxické farmaceuticky vhodné soli s těmito přísadami. Jestliže se hovoří o těchto prekursorech jako o homogenních směsích, rozumí se tím, že je v nich účinná přísada rovnoměrně dispergována tak, že je možno tuto směs bez dalšího dělit na stejně účinné jednotkové dávkovači formy, jako jsou tablety, pilule a kapsle. Pevný prekursor farmaceutického přípravku se potom rozdělí na jednotkové dávkovači formy shora uvedeného typu, které obsahují přibližně 0,1 až 500 mg účinné přísady podle tohoto vynálezu. Pokud má farmaceutický přípravek podle vynálezu podobu tablet nebo pilulí, je možno tyto tablety či pilule potahovat nebo jinak míšením upravovat tak, aby se získaly dávkovači formy, které poskytují výhodu prodlouženého účinku. Tak například tablety nebo pilule mohou obsahovat vnitřní dávkovači složku a vnější dávkovači složku, přičemž vnější dávkovači složka má podobu obalu na vnitřní dávkovači složce. Obě složky mohou být odděleny enterickou vrstvou, která slouží k tomu, aby se zabránilo desintegraci lékové formy v žaludku a aby se umožnilo vnitřní složce dojít v neporušeném stavu do dvanáctníku nebo aby bylo její uvolnění pozdrženo. Pro takové enterické vrstvy nebo povlaky je možno používat různých látek, jako například řady polymemích kyselin a směsí polymemích kyselin s takovými látkami, jako je šelak, cetylalkohol a octan celulózy.
Jako kapalné formy, v nichž mohou být obsaženy účinné přísady podle tohoto vynálezu, které se hodí pro orální nebo injekční aplikaci, je možno uvést vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze a ochucené emulze v jedlých olejích, jako je olej ze semen bavlníku, sezamový olej, kokosový olej nebo podzemnicový olej, jakož i elixíry a podobná farmaceutická vehikula. Jako vhodná dispergační nebo suspenzní činidla pro vodné suspenze je možno uvést syntetické a přírodní pryskyřice, jako je tragant, klovatina, algináty, dextrany, sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo želatina.
Při léčbě migrény je vhodná úroveň dávkování přibližně 0,01 až 250 mg/kg za den, přednostně přibližně 0,05 až 100 mg/kg za den a zvláště pak přibližně 0,05 až 5 mg/kg za den. Sloučeniny je možno podávat v režimu jednou až čtyřikrát denně.
1,2,4-triazolové sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno vyrábět způsobem, který zahrnuje reakci reaktivního derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce Ra-COOH se sloučeninou
- 13 CZ 283018 B6 obecného vzorce III nebo obecného vzorce IV nebo její solí.
.NHRb
N
II
Rc NH2 (III) kde jeden ze symbolů Ra, Rb a Rc představuje skupinu vzorce A1, druhý skupinu vzorce A2 a třetí skupinu vzorce -E-F, v souladu s definicemi uvedenými u obecného vzorce I.
Jako vhodné reaktivní deriváty kyseliny obecného vzorce Ra-COOH je možno uvést estery, například alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, thioestery, například pyridylthioestery; anhydridy kyseliny, například anhydrid obecného vzorce (Ra-CO)2O; halogenidy kyseliny, například chloridy; orthoestery; a primární, sekundární a terciární amidy.
Přednostním reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce Ra-COOH je iminoetherový derivát obecného vzorce V
(V) kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Reakční činidlo obecného vzorce III je možno připravit in šitu v reakční směsi. Tak například se shora uvedená reakce může provádět tak, že se na sloučeninu obecného vzorce V působí alkylhydrazinem, například methylhydrazinem a potom vhodnou karboxylovou kyselinou, jako je kyselina mravenčí.
Reakce se účelně provádí tak, že se spolu reakční složky zahřívají, popřípadě v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo nižší alkanol, jako ethanol, propanol nebo isopropylalkohol, při teplotě v rozmezí od asi 20 do asi 100 °C po dobu od asi 1 do asi 6 hodin.
Pokud symbol Ra představuje skupinu obecného vzorce -E-F a skupina F představuje indolovou skupinu se strukturou FC, která je definována výše, je možno reaktivní derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce HOOC-E-F připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
(VI)
- 14 CZ 283018 B6 kde Q představuje reaktivní karboxylátový zbytek a E má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII nebo jejím analogem s chráněnou karbonylskupinou
(VII) kde R2 má shora uvedený význam a R11 odpovídá skupině R1 definované výše nebo představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR4D’, kde R4 má shora uvedený význam a D1 představuje snadno odštěpitelnou skupinu, načež se popřípadě, je-li to žádoucí, provede standardními metodami N-alkylace za účelem zavedení zbytku R3.
Jako vhodné analogy sloučenin obecného vzorce VII s chráněnou karbonylovou skupinou je možno uvést dimethylacetalové či ketalové deriváty.
Snadno odštěpitelnou skupinou D* ve sloučenině obecného vzorce Vlije účelně atom halogenu, přednostně chloru. Představuje-li symbol R11 ve sloučeninách obecného vzorce VII skupinu obecného vzorce -CH2.CHR4D*, odštěpuje se substituent D1 in šitu za panujících reakčních podmínek, za vzniku výsledného produktu obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR4.NH2. Terminální aminoskupinu je následně možno popřípadě dále substituovat postupy, které jsou známé v tomto oboru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje požadovanou skupinu obecného vzorce -CH2.CHR4.NR6R7.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII se může provádět v jednom stupni (Fischerova syntéza indolů) nebo tak, že se nejprve provede necyklizační stupeň při nižší teplotě za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
H (VIII) kde Q, E, R2 a R11 mají shora uvedený význam, načež se provede cyklizace působením vhodného reakčního činidla, jako je ester kyseliny polyfosforečné, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Q-E-F.
Hydraziny obecného vzorce Vije možno připravit z odpovídajících anilinů obecného vzorce IX
(IX)
- 15 CZ 283018 B6 kde Q a E mají shora uvedený význam, diazotací, která je následována redukcí. Diazotace se obvykle provádí za použití směsi dusitanu sodného a koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklá diazosloučenina se redukuje in šitu, například za použití směsi chloridu cínatého a koncentrované kyseliny chlorovodíkové nebo směsi siřičitanu sodného a koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
Aniliny obecného vzorce IX je možno připravovat redukcí odpovídajících nitrosloučenin obecného vzorce X
(X) kde QaE mají shora uvedený význam, obvykle katalytickou hydrogenací nebo působením chloridu cínatého.
Pokud nejsou obchodně dostupné, mohou se nitrosloučeniny obecného vzorce X syntetizovat standardními postupy, které jsou známé odborníkům v tomto oboru.
Pokud Ra představuje skupinu obecného vzorce -E-F a skupina F je indazolovou skupinou, která má strukturu odpovídající vzorci FB definovanému výše, může se reaktivní derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce HOOC-E-F připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce XI
(XI) kde Q, E a R1 mají shora uvedený význam a D2 představuje snadno odštěpitelnou skupinu, načež se popřípadě provede standardními postupy N-alkylace za účelem zavedení zbytku R3.
Cyklizace sloučeniny obecného vzorce XI se účelně provádí ve vhodném organickém rozpouštědle při zvýšené teplotě, například ve směsi m-xylenu a 2,6-lutidinu při teplotě v oblasti asi 140 °C.
Snadno odštěpitelnou skupinou D2 ve sloučeninách obecného vzorce XI je účelně alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, přednostně acetoxyskupina. Pokud D2 v požadované sloučenině obecného vzorce XI představuje acetoxyskupinu, může se tato sloučenina účelně připravovat reakcí karbonylové sloučeniny obecného vzorce XII
(ΧΠ)
- 16CZ 283018 B6 kde R1, E a O mají shora uvedený význam, nebo jejího chráněného derivátu s hydrochloridem hydroxylaminu, s výhodou v pyridinu při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla, načež se provede acetylace působením acetanhydridu, s výhodou za přítomnosti katalytického množství 4dimethylaminopyridinu, v dichlormethanu při teplotě místnosti.
N-formyl chráněný derivát meziproduktu obecného vzorce XII se může účelně připravovat ozonolýzou indolového derivátu obecného vzorce XIII
(XIII) kde R1, E a Q mají shora uvedený význam, po níž následuje redukční zpracování, s výhodou za použití dimethylsulfidu.
Indolový derivát obecného vzorce XIII se může připravit podobnými postupy, jako jsou postupy popsané v následujících příkladech nebo postupy, které jsou dobře známé v tomto oboru.
Při alternativním postupu se triazolové sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou připravit způsobem, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce XIV
(xiv) kde A1, E a F mají shora uvedený význam, Hal představuje halogen a dva ze symbolů Va, Wa, Xa, Ya a Za, z nichž k jednomu je skupina Hal připojena, představují atomy uhlíku a zbývající představují atomy dusíku, s reakčním činidlem poskytujícím anion Ά2, kde A2 má shora uvedený význam.
Z reakčních činidel, která jsou schopna poskytnout anion Ά2, je možno uvést Grignardova činidla obecného vzorce A2MgHal (kde Hal představuje halogen); organokuprátová reakční činidla, jako je činidlo vzorce LiA2Cu; organolithná činidla vzorce ALi, nebo sloučeniny, které stabilizují anion prostřednictvím sousední aktivační skupiny, jako je esterová skupina nebo enolisovatelná ketonová skupina. V tomto případě může být esterová nebo ketonová funkční skupina ve sloučenině po dokončení postupu zachována nebo se může odštěpit. Tak například esterovou skupinu je možno odstranit hydrolýzou a dekarboxylací.
1,2,3-triazolové sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno připravit postupem, který zahrnuje cykloadici alkinu obecného vzorce Ra-OC-Rb s azidem obecného vzorce Rc-N3, kde Ra, Rb a Rc mají shora uvedený vyznám.
- 17CZ 283018 B6
Cykloadiční reakce se může účelně provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, s výhodou za zahřívání v autoklávu po dobu 8 hodin.
Tetrazolové sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit způsobem, který zahrnuje cykloadici nitrilu obecného vzorce N=C-Rd s azidem obecného vzorce Re-N3, kde jeden ze symbolů Rd a Re představuje skupinu A1 a zbývající skupinu obecného vzorce -E-F, která byla definována výše.
Cykloadiční reakce se účelně provádí zahříváním směsi reakčních složek na vyšší teplotu, například na teplotu přibližně 150 °C, ve vhodném rozpouštědle, jako je N-methylpyrrolid-2-on, s výhodou v přítomnosti hydrochloridu triethylaminu. Cykloadiční reakcí se obvykle získá produkt, který je tvořen směsí isomerů substituovaných skupinou A1 v polohách 1 a 2 tetrazolového kruhu, jejichž struktura odpovídá obecným vzorcům IL a IM uvedeným výše. Tyto isomery je možno účelně separovat konvenčními separačními technikami, jako je chromatografie.
Při alternativním postupu se tetrazolové sloučeniny podle vynálezu mohou připravit způsobem, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce Re-L s derivátem tetrazolu obecného vzorce XV
(XV) kde jeden ze symbolů Rd a Re představuje skupinu vzorce A1 a zbývající skupinu obecného vzorce -E-F, která byla definována výše a L představuje vhodnou odstupující skupinu, za přítomnosti báze, jako je triethylamin.
Odstupující skupina L přednostně představuje halogen, například brom nebo jod nebo sulfonátový derivát, jako tosylátovou nebo mesylátovou skupinu.
Reakce se účelně provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, například acetonitrilu, při teplotě místnosti.
Tetrazolové deriváty obecného vzorce XV je možno připravit cykloadici nitrilu obecného vzorce NsC-Rd s azidem sodným, s výhodou za podmínek popsaných výše v souvislosti s reakcí nitrilu obecného vzorce N=C-Rd s azidem obecného vzorce Re-N3, po níž se reakční směs okyselí minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková.
Podle dalšího postupu se sloučeniny podle vynálezu, v nichž skupina F představuje indolový zbytek se strukturou FC, definovanou výše, může připravit způsobem zahrnujícím reakci sloučeniny obecného vzorce XVI
(xvi)
- 18 CZ 283018 B6 kde V, W, X, Y, Z, A1, A2 a E mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII definovanou výše nebo jejím derivátem s chráněnou karbonylskupinou, například dimethylacetalem či ketalem, načež se popřípadě, je-li to žádoucí, výsledný produkt standardními postupy N-alkyluje za účelem zavedení skupiny R3. Reakce sloučeniny obecného vzorce XVI se sloučeninou obecného vzorce VII se může, podobně jako reakce sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII, provádět v jednom stupni (Fischerovou syntézou indolů) nebo tak, že se nejprve provede při nižší teplotě necyklizační stupeň za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII
(XVII) kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E, R2 a R11 mají shora uvedený význam, načež se provede cyklizace působením vhodného reakčního činidla, například esteru polyfosforečné kyseliny.
Hydraziny obecného vzorce XVI je možno připravit zodpovídajících anilinů obecného vzorce XVIII
(XVIII) kde V, W, X, Y, Z, A1, A2 a Ě mají shora uvedený význam, podobnými postupy, jako jsou postupy popsané výše v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce IX.
Aniliny obecného vzorce XVIII je možno připravit zodpovídajících nitrosloučenin obecného vzorce XIX
(XIX)
- 19CZ 283018 B6 kde V, W, X, Y, Z, A1, A2 aE mají shora uvedený význam, analogickými postupy, jaké byly popsány výše v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce X.
Nitrosloučeniny obecného vzorce XIX je možno připravovat různými způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru zřejmé. Tak například, když V představuje atom dusíku, mohou se příslušné sloučeniny obecného vzorce XIX připravit reakcí aniontu sloučeniny obecného vzorce XX se sloučeninou obecného vzorce XXI
(XX) (XXI) kde W, X, Y, Z, A1, A2 a E mají shora uvedený význam a D3 představuje snadno odstranitelnou skupinu.
V případě, že je sloučeninou obecného vzorce XX triazolový nebo tetrazolový derivát, může se jeho anion vytvořit tím, že se reakce provádí v bázi, jako je triethylamin. V případě, že je sloučeninou obecného vzorce XX imidazolový derivát, může se jeho anion snadno vytvořit tím, že se reakce provádí v natriumhydridu za použití Ν,Ν-dimethylformamidu jako rozpouštědla. Pokud jsou soli sloučenin obecného vzorce XX obchodně dostupné, jako je například sodná sůl 1,2,4-triazolu, používá se těchto solí v Ν,Ν-dimethylformamidovém roztoku s výhodou místo sloučenin obecného vzorce XX, jako takových, poněvadž v tomto případě nemusí být v reakční směsi přítomna žádná přídavná báze.
Snadno odstranitelnou skupinou D3 ve sloučeninách obecného vzorce XXI je účelně atom halogenu, přednostně bromu, s výjimkou případu, kdy zbytek D3 je přímo vázán k aromatickému kruhu, tj. kdy E představuje vazbu. V posledně uvedeném případě představuje D3 přednostně fluor.
Nitrosloučeniny obecného vzorce XXI, které nejsou obchodně dostupné, je možno připravovat podobnými postupy, jako jsou postupy popsané v dále uvedených příkladech, nebo postupy které jsou dobře známé odborníkům v tomto oboru.
Při alternativním přístupu k 1,2,4-triazolovým derivátům se nitrosloučeniny obecného vzorce XIX mohou připravovat z nitrosloučenin obecného vzorce X, které byly definovány výše, vhodnou modifikací zbytku Q, například za použití postupů, které jsou podobné postupům popsaným výše, v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce III a IV. Tak například, jelikož ve sloučeninách obecného vzorce X představuje Q reaktivní karboxylátový zbytek, mohou se z nich vyrobit sloučeniny obecného vzorce XIX reakcí se sloučeninou obecného vzorce A2-C(=NNHA')NH2 nebo A2-C(=NNH2)NHA‘.
Podle ještě dalšího postupu se sloučeniny podle vynálezu, v nichž skupina F představuje indazolový zbytek se strukturou FB, která je definována výše, mohou připravit způsobem, který zahrnuje cyklizaci sloučeniny obecného vzorce XXII
-20CZ 283018 B6 (XXII)
kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E, R1 a D2 mají shora uvedený význam, načež se popřípadě, je-li to žádoucí, provede standardní N-alkylace, za účelem zavedení zbytku R3.
Cyklizace sloučeniny obecného vzorce XXII se, podobně jako cyklizace sloučeniny obecného vzorce XI, účelně provádí ve vhodném organickém rozpouštědle při zvýšené teplotě, například ve směsi m-xylenu a 2,6-lutidinu při teplotě přibližně 140 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XXII je například možno připravit zodpovídajících sloučenin obecného vzorce XXIII
(XXIII) kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E a R1 mají shora uvedený význam, nebo jejího chráněného derivátu. Tento chráněný derivát lze připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXIV
(XXIV) kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E a R1 mají shora uvedený význam, za použití podobných postupů, jako jsou postupy popsané výše v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce XII a XIII. Tak například, jelikož Q ve sloučeninách obecného vzorce XIII představuje reaktivní karboxylátovou skupinu, mohou se z nich 1,2,4-triazolové deriváty obecného vzorce XXIV připravit reakcí se sloučeninou obecného vzorce A2-C(=NNHA')NH2 nebo A2-C(=NNH2)-NHA‘.
Podle ještě další alternativy se mohou sloučeniny podle vynálezu, v nichž skupina F představuje benzofuranový nebo benzthiofenový zbytek, připravit způsobem, který zahrnuje cyklizací sloučeniny obecného vzorce XXV
-21 CZ 283018 B6 (XXV)
kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E a R2 mají shora uvedený význam, Ba představuje atom kyslíku nebo síry a R21 odpovídá skupině R1 definované výše nebo představuje prekursor této skupiny, který je blíže popsán dále, načež se popřípadě, je-li to žádoucí, převede skupina R21 na požadovanou skupinu R1 o sobě známými postupy.
Cyklizace se může účelně provádět za použití kyseliny polyfosforečné nebo esteru kyseliny polyfosforečné, s výhodou při zvýšené teplotě.
Sloučeniny obecného vzorce XXV je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVI se sloučeninou obecného vzorce XXVII
A1
(XXVI) ( XXV l I ) kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E, Ba, R2 a R21 mají shora uvedený význam a Hal představuje halogen.
Reakce se účelně provádí za přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný.
Hydroxy- a merkaptoderiváty obecného vzorce XXVI se mohou připravit řadou různých postupů, které jsou odborníkům v tomto oboru známé. Při jednom z těchto způsobů se nechá anion sloučeniny obecného vzorce XX, který byl definován výše, reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXVIII
(XXVIII)
-22CZ 283018 B6 kde D3, E a Ba mají shora uvedený význam, za vzniku meziproduktu obecného vzorce XXVI, kde
V představuje atom dusíku.
Sloučeniny obecného vzorce XVII a XVIII, pokud nejsou obchodně dostupné, je možno připravovat standardními postupy obecně známými v tomto oboru.
Je zřejmé, že kteroukoliv ze sloučenin obecného vzorce I získanou kterýmkoliv ze shora uvedených postupů je možné, pokud je to žádoucí, převést obecně známými postupy na jinou sloučeninu obecného vzorce I. Sloučenina obecného vzorce XV, v níž Rd představuje skupinu obecného vzorce -E-F, je ve skutečnosti sama o sobě sloučeninou obecného vzorce I, v níž A1 představuje atom vodíku a A2 představuje nevázaný elektronový pár. Při modifikaci sloučenin obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce Ije například možno původně získanou sloučeninu obecného vzorce I, v níž R3 představuje vodík, převést na sloučeninu obecného vzorce I, v níž R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, standardními technikami, jako je alkylace, například pomocí zpracování alkyljodidem, například methyljodidem, obvykle za bázických podmínek, například za použití natriumhydridu v dimethylformamidu nebo za použití triethylaminu v acetonitrilu. Podobně je možno původně získanou sloučeninu obecného vzorce I, v níž R1 představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR4.NH2 převést na sloučeninu obecného vzorce I, v níž R1 představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR4.NR6R7, kde R6 a R7 mají shora uvedený význam s výjimkou vodíku, například konvenčním N-alkylačním nebo Narylačním postupem, například zpracováním vhodným aldehydem za přítomnosti redukčního činidla, jako je natriumkyanborhydrid.
Pokud se shora uvedenými způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu získají směsi stereoisomerů, je možno tyto směsi rozdělit na jednotlivé isomery konvenčními technikami, jako je například preparativní chromatografie.
Nové sloučeniny je možno připravovat v racemické formě neboje možno připravovat jednotlivé enantiomery buď enantiospecifickou syntézou, nebo štěpením racemických směsí. Nové sloučeniny je například možno štěpit na své enantiomemí složky standardními technikami, například tak, že se převedou na diastereomerické páry přípravou solí s opticky aktivními kyselinami, jako je kyselina (-)-di-p-toluoyl-d-vinná a/nebo kyselina (+)-di-p-toluoyl-l-vinná, po níž se provede frakční krystalizace a regenerace volných bází. Nové sloučeniny je také možno štěpit vytvořením diastereomerických esterů nebo amidů, po němž následuje chromatografická separace a odštěpení pomocné chirální skupiny.
V průběhu kteréhokoliv ze syntetických stupňů podle vynálezu může být nutné a/nebo žádoucí chránit citlivé reaktivní skupiny ve kterékoliv z molekul, které se podílejí na reakci. Ochrany těchto skupin se může dosáhnout pomocí obvyklých chránících skupin, jako jsou například skupiny uvedené v Protective Groups in Organic Chemistry, red. J. F. W. McOmie, Plenům Press, 1973; aT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1981. Chrániči skupiny je možno ve vhodném následujícím reakčním stupni odštěpit osobě známými způsoby.
Alternativně je možno některé z funkčních skupin v požadovaných produktech provést reakční sekvencí ve formě prekursorových skupin, z nichž se požadované skupiny uvolní v pozdějším stadiu celé syntézy. Tak například, když R1 v požadované sloučenině obecného vzorce I představuje skupinu vzorce -(CH2)2NH2, lze tuto skupinu vytvořit zjejího kyanoprekursoru vzorce -CH2CN redukcí, například za použití boranu v tetrahydrofuranu. Kyanoprekursor je možno samotný provést reakční sekvencí ve formě methylskupiny -CH3, kterou lze snadno převést na skupinu vzorce -CH2CN zpracováním pomocí N-bromsukcinimidu a benzoylperoxidu v přítomnosti ostrého světla a následující reakcí výsledného hromovaného meziproduktu s kyanidem sodným v dimethylsulfoxidu.
-23 CZ 283018 B6
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Schopnost zkoušených sloučenin vázat se na receptory 5-HTrtypu se měří na membránách vyrobených z caudatu prasete za použití postupu popsaného v J. Neurosci., 1987, 7, str. 894. Vazba se stanovuje za použití 2nM 5-hydroxytryptaminkreatitinsulfátu, 5-/l,2-3H(N)/, jako radioaktivního ligandu. Při této zkoušce se pro zablokování vazebného místa 5-HT]A použije kyanopindololu (100 nM) a pro zablokování vazebného místa 5-HTjc mesulerginu (100 nM). Koncentrace sloučenin uvedených v následujících příkladech, která je potřebná pro vytěsnění u 50 % specifických vazebných míst (IC50) je ve všech případech nižší než 1 μΜ.
Aktivita zkoušených sloučenin, jakožto agonistů receptorů 5-HTi-typu, se měří prostřednictvím jejich schopnosti zprostředkovat kontrakci safénové vény novozélandských bílých králíků za použití postupu popsaného v Arch. Pharm., 1990, 342, str. 111. Potence agonistů se vypočítají jakožto hodnoty -logloEC5o (pEC50) z grafu závislosti procentické 5-HT (1 pm) odpovědi na koncentraci agonisty. Při této zkoušce bylo zjištěno, že sloučeniny uvedené v následujících příkladech vykazují hodnoty pEC50, které v žádném případě nejsou nižší než 5,0.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Oxalát 2-/5-(2-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
1. Hydrochlorid 4-hydrazinobenzylkyanidu
Roztok dusitanu sodného (80 g, 1,16 mol) se přikape k ochlazené (-10 °C) míchané suspenzi 4-aminobenzylkyanidu (153,5 g, 1,16 mol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (1 500 ml). Přikapávání se děje takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila -10 °C. Směs se 0,25 hodiny míchá při -10 °C a potom se za vakua rychle přefiltruje do kapací nálevky. Vzniklý roztok se v průběhu 0,25 hodiny přidá krychle míchané směsi dihydrátu chloridu cínatého (1,05 kg,
4,64 mol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (800 ml), přičemž teplota se udržuje pod 5 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se po dobu 0,25 hodiny a potom se vzniklá pískově zbarvená sraženina za vakua odfiltruje a promyje etherem (5 x 500 ml). Výsledná pevná látka se 16 hodin suší ve vakuové sušárně (80 °C) nad oxidem fosforečným. Získá se titulní sloučenina (213 g, 100 % teorie) o teplotě tání 181 až 183 °C.
‘H NMR (360 MHz, D2O) δ 3,90 (2H, s, CH2); 7,06 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,40 (2H, d, J =
8,7 Hz, Ar-H).
2. Hydrochlorid 2-(5-kyanomethyl-lH-indol-3-yl)ethylaminu
Dimethylacetai 4-chlorbutanalu (37,07 g, 0,24 mol) se přidá k míchanému roztoku hydrochloridu 4-hydrazinobenzylkyanidu (47,0 g, 0,26 mol) ve směsi ethanolu a vody (5 : 1; 2 litry) a vzniklá směs se 4,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směsi za vakua odpaří do sucha, ke zbytku se přidá methanol (150 ml) a vzniklá směs se nechá 10 hodin stát při teplotě 0 °C. Výsledná světle žlutá sraženina se vakua odfiltruje, promyje směsí diethylether : methanol (5 : 1, 2 x 100 ml) a vysuší. Produktu se použije bez dalšího čištění (24,1 g, 40 % teorie), teplota tání 239 až 241 °C, Rf = 0,4 ve směsi dichlormethan : ethanol : amoniak (40 : 8 : 1).
-24CZ 283018 B6 lH NMR (360 MHz, D2O) δ 3,18 (2H, t, J = 7,1 Hz, CH2); 3,36 (2H, t, J = 7,1 Hz, CH2); 4,02 (2H, s, CH2); 7,22 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,36 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H).
3. 2-(5-tetrazol-5-ylmethyl-lH-indol-3-yl)ethylamin
Roztok hydrochloridu 2-(5-kyanomethyl-lH-indol-3-yl)ethylaminu (2,5 g, 10,6 mmol), hydrochloridu triethylaminu (2,2 g, 16,0 mmol) aazidu sodného (2,1 g, 32,3 mmol) v 1-methylpyrrolidin-2-onu (30 ml) se 8 hodin zahřívá na teplotu 140 °C. Potom se k roztoku přidá 5N 10 kyselina chlorovodíková (3 ml) a rozpouštědla se za vakua odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethanol : diethylether : voda : amoniak (20 : 30 : 8 : 1) jako elučního činidla. Získá se titulní tetrazol (1,76 g, 69 %).
*H NMR (360 MHz, CD3OD) δ 3,06 (2H, t, J = 7,2 Hz, CH2); 3,19 (2H, t, J = 7,2 Hz, CH2); 4,29 15 (2H, s, CH2); 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,13 (1H, s, Ar-H); 7,29 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H),
7,44 (1H, s, Ar-H).
4. N-terc.butoxykarbonyl-2-(5-tetrazol-5-ylmethyl-lH-indol-3-yl)ethylamin
K míchané suspenzi 2-(5-tetrazol-5-ylmethyl-lH-indol-3-yl)ethylaminu (1,76 g, 7,27 mmol) v suchém dichlormethanu (40 ml) se přidá triethylamin (1,5 g, 14,9 mmol) a(BOC)2O (1,9 g, 7,3 mmol) a směs se míchá po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethanol : diethylether : voda : amoniak (20:60:8: 1), jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina (1,6 g, 64 %).
'H NMR (360 MHz, CD3OD) δ 1,41 (9H, s, 3 z CH3); 2,87 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,30 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 4,32 (2H, s, CH2); 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H); 7,04 (1H, s, Ar-H); 7,26 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ár-H); 7,49 (1H, s, Ar-H).
5. N-terc.butoxykarbonyl-2-/5-(2-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin aN-terc.
butoxykarbony 1-2-/5-( 1 -benzy ltetrazol-5-ylmethy 1)-1 H-indol-3-yl)ethylamin
K. roztoku tetrazolu ze stupně 4 (0,62 g, 1,8 mmol) a triethylaminu (0,37 g, 3,6 mmol) v suchém acetonitrilu (20 ml se přidá benzylbromid (0,31 g, 1,8 mmol). Směs se 2 hodiny míchá při teplotě 35 místnosti, potom se 1 hodinu zahřívá na 70 °C a dále se 16 hodin míchá při teplotě místnosti.
Rozpouštědlo se za vakua odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí dichlormethan : methanol (97 : 3). Získají se dva oddělené benzyltetrazoly. Méně polární isomer se identifikuje jako 2-benzyltetrazol (0,17 g, 22,4 %).
‘H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,43 (9H, s, 3 z CH3); 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2); 3,41 (2H, široký t, CH2); 4,32 (2H, s, CH2); 5,70 (2H, s, CH2Ph); 7,00 (1H, s, Ar-H); 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,28 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,34 (5H, s, Ar-H); 7,50 (1H, s, Ar-H); 7,96 (1H, široký s, NH).
Polárnější složka se identifikuje jako 1-benzyltetrazol (0,2 g, 26,4 %).
’H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,43 (9H, s, 3 z CH3); 2,88 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 3,30 (1H, široký t, CH2); 4,26 (2H, s, CH2); 5,29 (2H, s, CH2Ph); 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,01 až 7,05 (3H, m, Ar-H); 7,27 až 7,30 (5H, m, Ar-H); 8,08 (1H, široký s, NH).
-25 CZ 283018 B6
6. Oxalát 2-/5-(2-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
K roztoku méně polární složky izolované ze stupně 5 (0,17 g, 0,4 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (1,5 ml) a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědla se za vakua odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí dichlormethan : ethanol : amoniak (40 : 8 : 1). Získá se titulní tetrazol, z něhož se připraví sůl kyseliny šťavelové (65 mg) o teplotě tání 169 až 171 °C.
Analýza pro Ci9H2oN6.l,O5 C2H2O4 vypočteno: C, 59,36; H, 5,22; N, 19,68 nalezeno: C, 59,23; H, 5,07; N, 19,60 ’H NMR (360 MHz, D2O) δ 3,09 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH2); 3,29 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH2); 4,30 (2H, s, CH2); 5,77 (2H, s, CH2); 7,11 (1H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,28 (1H, s, Ar-H); 7,32 až 7,34 a 7,39 až 7,41 (5H, m, Ar-H); 7,43 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,51 (1H, s, Ar-H).
Příklad 2
Hemihydrát hydrochloridu 2-/5-( 1 -benzyltetrazol-5-ylmethyl)-1 H-indol-3-y 1/ethylaminu
Titulní sloučenina se připraví z polárnější složky izolované ze stupně 5 příkladu 1 podobným postupem, jaký je popsán ve stupni 6 příkladu 1. Získá se hemihydrát hydrochloridu o teplotě tání 210 až 213 °C.
Analýza pro CI9H2oN6.HC1.0,5H20 vypočteno: C, 60,39; H, 5,87; N, 22,24 nalezeno: C, 60,39; H, 5,88; H, 22,14 'H NMR (250 MHz, D2O) δ 3,02 (2H, t, J - 6,8 Hz, CH2); 3,19 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2); 4,44 (2H, s, CH2); 5,60 (2H, s, CH2); 6,95 až 7,02 (3H, m, Ar-H); 7,16 až 7,25 (4H, m, Ar-H); 7,28 (1H, s, Ar-H); 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H).
Příklad 3
Oxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
1. N-terc.butoxykarbonyl-2-/5-(2-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a N-terc. butoxykarbonyl-2-/5-(l-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin
K míchanému roztoku tetrazolu ze stupně 4 příkladu 1 (0,95 g, 2,78 mmol) a triethylaminu (0,56 g, 5,5 mmol) v suchém acetonitrilu (15 ml) se přidá methyljodid (0,44 g, 3,1 mmol). Po 10 hodinách se přidá další ekvivalent methyljodidu a směs se dalších 16 hodin míchá. Potom se rozpouštědlo za vakua odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol (97 : 3), jako elučního činidla. Získá se titulní směs 1- a2-methyltetrazolu (0,6 g, 61 %).
'H NMR (360 MHz, CDCI3) δ 1,43 (9H, m, 3 zCH3); 2,89 až 2,92 (2H, m, CH2); 3,38 až 3,48 (2H, m, CH2); 3,83 (2H, s, CH2); 4,28 až 4,40 (celk. 3H, s, CH3); 6,98 až 7,17 (celk. 1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,02 a 7,06 (celk. 1H, s, Ar-H); 7,30 a 7,31 (celk. 1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,43 a 7,54 (celk. 1H, s, Ar-H); 8.00 a 8,10 (celk. 1H, široký s, NH).
-26CZ 283018 B6
2. 2-/5-(2-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a 2-/5-( 1 -methyltetrazol-5-y 1- methyl)-1 H-indol-3-yl/ethylamin
Titulní směs sloučenin se připraví z methyltetrazolů ze stupně 1 podobným postupem, jaký je popsán ve stupni 6 příkladu 1. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan : ethanol : amoniak (40 : 8 : 1), jako elučního činidla. Získají se dvě oddělené složky. Méně polární produkt (0,1 g, 24 %) se identifikuje jako 2-methyltetrazol.
’H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,38 (9H, s, 3 z CH3); 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2); 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2); 4,28 (3H, s, CH3); 4,33 (2H, s, CH2); 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,06 (1H, d, J = 2,1 Hz, Ar-H); 7,17 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,56 (1H, s, Ar-H); 8,04 (1H, široký s, NH).
Polárnější produkt (0,13 g, 31 %) se identifikuje jako 1-methyltetrazol.
’H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,38 (9H, s, 3 z CH3); 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2); 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2); 3,82 (3H, s, CH3); 4,40 (2H, s, CH2); 6,98 (1H, dd, J = 1,6 a 8,3 Hz, Ar-H); 7,06 (1H, d, J = 1,6 Hz, Ar-H); 7,31 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H); 7,41 (1H, s, Ar-H); 8,18 (1H, široký s, NH).
3. Oxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
K míchanému roztoku 2-/5-(2-methyItetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu (0,1 g, 0,4 mmol), natriumkyanborhydridu (60 mg) a ledové kyseliny octové (0,12 g) v methanolu (15 ml) se přidá roztok formaldehydu (80 mg 30% roztoku) v methanolu (15 ml). Roztok se 2 hodiny míchá, potom se zalkalizuje roztokem uhličitanu draselného a methanol se za vakua odpaří. Produkt se extrahuje do ethylacetátu, z extraktu se odpaří rozpouštědlo a získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol : amoniak (40 : 8 : 1), jako elučního činidla. Získá se požadovaný N,N-dimethyltryptamin (96 mg, 87 %). Tato látka se převede na oxalát o teplotě tání 185 až 187 °C (po kiystalizaci ze směsi methanolu a diethyletheru
Analýza pro Ci5H2oN6.C2H204 vypočteno: C, 54,54; H, 5,92; N, 22,45 nalezeno. C, 54,42; H, 5,74; N, 22,53 lH NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, 2 z CH3); 3,21 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,47 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 4,30 (3H, s, CH3); 4,34 (2H, s, CH2); 7,17 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,33 (1H, s, Ar-H); 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,59 (1H, s, Ar-H).
Příklad 4
Oxalát N,N-dimethyl-2-/5-(l-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
Titulní sloučenina se připraví z 2-/5-(l-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu (0,125 g, 0,49 mmol) podobným postupem, jaký je popsán ve stupni 3 příkladu 3. Získaná volná báze (0,11 g, 80 %) se převede na sůl kyseliny šťavelové a překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru. Její teplota tání je 176 až 177 °C.
Analýza pro Ci5H2oH6.C2H204 vypočteno: C, 54,54; H, 5,92; N, 22,45 nalezeno: C, 54,21; H, 5,84; N, 22,36
-27CZ 283018 B6 ’Η NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, 2 zCH3); 3,21 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,40 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 4,00 (3H, s, CH3); 4,43 (2H, s, CH2); 7,13 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,35 (1H, s, Ar-H); 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,54 (1H, s, Ar-H).
Příklad 5
Hemihydrát oxalátu N,N-dimethyl-2-/5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu io 1. l-(4-nitrofenyl)methyl-l,2,4-triazol
K rychle míchané suspenzi sodné soli 1,2,4-triazolu (9,1 g, 0,1 mol) vbezvodém dimethylformamidu (100 ml) se přidá 4-nitrobenzylbromid (21,6 g, 0,1 mol) a vzniklá směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se ke směsi přidá ethylacetát (400 ml) a voda (250 ml) 15 a oddělí se vrstvy. Organická fáze se promyje vodou (3 x 250 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina (10,6 g, 52 %) o teplotě tání 98 až 100 °C.
’H NMR (360 MHz, CDC13) δ 5,47 (2H, s, CH2); 7,40 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H); 8,02 (1H, s, 20 Ar H); 8,18 (1H, s, Ar-H); 8,23 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H).
2. Hydrochlorid l-(4-aminofenyl)methyl-1,2,4-triazolu
Roztok l-(4-nitrofenyl)methyl- 1,2,4-triazolu (10,0 g, 49 mmol) v ethanolu (50 ml), ethylacetátu 25 (50 ml), 5N kyselině chlorovodíkové (10 ml) a vodě (10 ml) se hydrogenuje v přítomnosti 10% palladia na uhlí (1,0 g) za tlaku 275 kPa v Parrově autoklávu až do spotřeby 1,29 MPa (po dobu přibližně 10 minut). Katalyzátor se odfiltruje přes hyflo a rozpouštědlo se za vakua odstraní. Zbytek se 2x azeotropicky odpaří s ethanolem, čímž se získá titulní hydrochlorid aminu (10,6 g, 100%).
*H NMR (360 MHz, D2O) δ 5,53 (2H, s, CH2); 7,37 až 7,48 (4H, m, Ar-H); 8,12 (1H, s, Ar-H);
8,66 (1H, s, Ar-H).
3. 1 -(4-hydrazinofeny l)methyl-1,2,4-triazol
K roztoku hydrochloridu aminu ze stupně 2 (10,0 g, 48 mmol v koncentrované kyselině chlorovodíkové (40 ml) se přidává roztok dusitanu sodného (3,28 g, 48 mmol) ve vodě (20 ml) takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila -10 °C. Po skončení přídavku se roztok 0,25 hodiny míchá při 0 °C a potom se po částech přidá k rychle míchanému roztoku dihydrátu chloridu 40 cínatého (40 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (40 ml). Vzniklý roztok se ohřeje na teplotu místnosti a zalkalizuje 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Potom se roztok extrahuje ethylacetátem (3 x 250 ml) a spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují přes hyflo. Filtrát se odpaří do sucha za vzniku požadovaného hydrazinu (5,0 g, 56 %) o teplotě tání 109 až 112 °C.
'H NMR (360 MHz, D6-DMSO) 3,93 (2H, široký s, NH2); 5,20 (2H, s, CH2); 6,73 (2H, d, J = 8 Hz, Ar-H); 7,08 (2H, d, J - 8 Hz, Ar-H); 7,92 (1H, s, Ar-H); 8,57 (1H, s, Ar-H).
4. 2-/5-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin
K míchanému roztoku hydrazinu ze stupně 3 (5,0 g, 26,4 mmol) ve směsi ethanol : voda (5:1, 180 ml) a 5N kyselině chlorovodíkové (4,5 ml) se přidá dimethylacetal 4-chlorbutanalu (3,22 g, 21,1 mmol) a vzniklý roztok se míchá po dobu 4 hodin. Rozpouštědla se za vakua odpaří
-28CZ 283018 B6 a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan : ethanol : amoniak (30:8: 1), jako elučního činidla. Získá se požadovaný tiyptamin (2,4 g, 38 %).
'H NMR (360 MHz, CDC13) 2,90 (2H, t, J = 7 Hz, CH2); 2,99 (2H, t, J = 7 Hz, CH2); 5,43 (2H, s, CH2); 7,10 (IH, s, Ar-H); 7,11 (IH, d, J = 8 Hz, Ar-H); 7,39 (IH, d, J = 8 Hz, Ar-H); 7,57 (IH, s, Ar-H); 7,94 (IH, s, Ar-H); 8,08 (IH, s, Ar-H).
5. Hemihydrát oxalátu N,N-dimethyl-2-/5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
Ke směsi tryptanimu ze stupně 4 (0,36 g, 1,5 mmol), natrium kyanborhydridu (0,225 g, 3,6 mmol) a ledové kyseliny octové (0,45 g) v methanolu (10 ml) se přidá roztok formaldehydu (37% roztok/hm./, 0,19 g) v methanolu (10 ml). Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá nasycený roztok uhličitanu draselného (50 ml) a methanol se odpaří. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml) a spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml) vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan : ethanol : amoniak (20 : 8 : 1) za vzniku volné báze sloučeniny uvedené v nadpise (0,21 g, 52 %). Tato báze se převede na hemihydrát oxalátu, který má po překrystalování ze směsi methanolu a diethyletheru teplotu tání 165 až 167 °C.
Analýza pro Ci5Hi9N5.C2H2O4.0,55 H2O vypočteno: C, 55,29; H, 6,03; N, 18,96 nalezeno: C, 55,53; H, 6,04; N, 18,59 m/e 269 (M+) 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, NMe2); 3,22 (2H, t, J = 7 Hz, CH2); 3,47 (2H, t, J = 7
Hz, CH2); 5,52 (2H, s, CH2); 7,21 (IH, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,36 (IH, s, Ar-H); 7,52 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,65 (IH, s, Ar-H); 8,06 (IH, s, Ar-H); 8,56 (IH, s, Ar-H).
Příklad 6
OxalátN,N-dimethyl-2-/5-(l,2,3,4-tetrazol-2-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
1. l-(4-nitrofenyl)methyl-l,2,3,4-tetrazol a 2-(4-nitrofenyl)methyl-l,2,3,4-tetrazol
K míchanému roztoku lH-tetrazolu (5,0 g, 71,3 mmol) a triethylaminu (7,9 g, 78,0 mmol) v acetonitrilu (100 ml) se přidá 4-nitrobenzylbromid (15,42 g, 71,3 mmol). Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získají se dva isomery. Méně polární produkt se identifikuje jako 2 -alkylovaný produkt (2,47 g, 17 %).
*H NMR (360 MHz, CDC13) δ 5,92 (2H, s, CH2); 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 8,25 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 8,56 (IH, s, Ar-H).
Polárnější, většinový produkt se identifikuje jako 1-alkylsloučenina (11 g, 75 %).
'H NMR (360 MHz, CDC13) δ 5,73 (2H, s, CH2); 7,46 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 8,27 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 8,64 (IH, s, Ar-H).
-29CZ 283018 B6
2. Hydrochlorid 2-(4-aminofenyl)methyl-l,2,3,4-tetrazolu
2-(4-nitrofenyl)methyl-l,2,3,4-tetrazol (2,47 g, 12,1 mmol) se hydrogenuje způsobem popsaným v příkladu 5, stupeň 2. Produkt (2,55 g, 100 %) se získá ve formě hydrochloridu.
*H NMR (250 MHz, D2O) δ 5,86 (2H, s, CH2); 7,40 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 8,74 (1H, s, Ar-H).
3. Oxalát N,N-dimethyl-2-/5-( 1,2,3,4-tetrazol-2-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl/ethylaminu
Amin ze stupně 2 se převede na titulní sloučeninu podobným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 5, stupně 3 až 5. Produkt se převede na sůl kyseliny šťavelové, která má po překrystalování ze směsi methanolu a diethyletheru teplotu tání 198 až 199 °C.
Analýza pro Ci4H18N6.C2H2O4.0,2 EtOH vypočteno: C, 53,30; H, 5,78; N, 22,74 nalezeno: C, 53,38; H, 5,55; N, 22,63 *H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, NMe2); 3,23 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,48 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 6,01 (2H, s, CH2); 7,30 (1H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,37 (1H, s, Ar-H); 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,76 (1H, s, Ar-H); 8,74 (1H, s, Ar-H).
Příklad 7
Sukcinát N,N-dimethyl-2-/5-(l,2,3,4-tetrazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
1. l-(4-nitrofenyl)methyl-l,2,3,4-tetrazol se převede na titulní sloučeninu postupy popsanými v příkladu 5. Báze se převede na sukcinát, který má po překrystalování z isopropylalkoholu teplotu tání 55 až 56 °C.
Analýza pro Ci4HlgH6.0,75 C4H6O4 vypočteno: C, 56,89; H, 6,32; N, 23,42 nalezeno: C, 57,08; H, 6,14; N, 23,34 ’H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,93 (6H, s, NMe2); 3,23 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2); 3,48 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2); 5,81 (2H, s, CH2); 7,28 (1H, dd, J = 1,7 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,39 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,75 (1H, s, Ar-H); 9,20 (1H, s, Ar-H).
Příklad 8
BisoxalátN,N-dimethyl-2-/5-(l -methyl-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
1. Hydrochlorid ethyl 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-lH-indol-5-methylkarboximidátu.
Roztok N,N-dimethyl-2-(5-kyanomethyl-lH-indol-3-yl)ethylaminu (5 g, 22,01 mmol) v ethanolu se nasytí plynným chlorovodíkem a roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za vakua a tak se získá titulní sloučenina (6 g, 92 %).
*H NMR (360 MHz. D6-DMSO) δ 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH2); 2,83 (6H, s, NMe2); 3,13 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2); 3.31 (2H, m, CH2); 4,04 (2H, s, CH2); 4,42 (2H, q, J = 7,0 Hz, CH2); 7,08 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,27 (1H, s, Ar-H); 7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,48 (1H, široký
-30CZ 283018 B6 s,NH); 7,71 (lH,s, Ar-H).
2. BisoxalátN,N-dimethyl-2-/5-(l-methyl-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
Směs imidátového esteru získaná podle odstavce 1 (3 g, 10,15 mmol), methylhydrazinu (0,8 ml) a triethylaminu (3,54 ml v ethanolu (30 ml) se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbývající produkt se rozpustí v kyselině mravenčí (98%,
3,3 ml). Roztok se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se roztok ochladí na teplotu místnosti a nalije do vodného roztoku uhličitanu draselného (75 ml). Vzniklá směs se extrahuje ehylacetátem (4 x 200 ml) a spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu, přičemž elucí směsí dichlormethanu, ethanolu a amoniaku v poměru 40 : 8 : 1 se získají 2 složky. Méně polární isomer se identifikuje jako titulní 1-methyl-1,2,4-triazol (360 mg). Tato sloučeniny se převede na bisoxalát o teplotě tání 135 až 137 °C.
Analýza pro Ci6H21N5.0,25 ethanolu vypočteno: C, 50,70; H, 5,47; N, 14,08 nalezeno: C, 50,91; H, 5,38; N, 13,86 ‘H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, NMe2); 3,23 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2); 3,48 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2); 3,95 (3H, s, Me); 4,48 (2H, s, CH2); 7,13 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,37 (1H, s, Ar-H); 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,57 (1H, s, Ar-H); 8,32 (1H, s, Ar-H).
Příklad 9
Trishydrochlorid N,N-dimethyl-2-/5-(l-methyl-l,2,4-triazol-3-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
Polárnější isomer získaný v příkladu 8, stupeň 2, se identifikuje jako titulní triazolová sloučenina (180 mg). Tato sloučenina se převede na trishydrochlorid, který má teplotu tání pod 40 °C (hygroskopická látka).
Analýza pro Ci6H2iN5.3 HCl.0,35 Et2O vypočteno: C, 49,91; H, 6,62; N, 16,73 nalezeno: C, 49,80; H, 6,56; N, 16,69 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, NMe2); 3,23 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,49 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,95 (3H, s, Me); 4,27 (2H, s, CH2); 7,17 (1H, dd, J = 1,5 a 8,5 Hz, Ar-H); 7,34 (1H, s, Ar-H); 7,50 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H); 7,60 (1H, s, Ar-H); 8,88 (1H, s, Ar-H).
Příklad 10
Oxalát N,N-dimethyl-2-/5-( 1,2,3-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl/ethy laminu
1. l-(4-nitrofenyl)methyl-1,2,3-triazol
K roztoku lH-l,2,3-triazolu (8,12 g, 0,12 mol) a triethylaminu (11,88 g, 0,12 mol) v bezvodém acetonitrilu se přidá 4-nitrobenylbromid (25,4 g, 0,12 mol). Směs se jednu hodinu vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a vysrážený hydrobromid triethylaminu se odfiltruje. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Gradientovou elucí za použití systému dichlormethan (100) až směs dichlormethan/methanol
-31 CZ 283018 B6 (95,5) se získají dva produkty. Polárnější produkt se identifikuje jako titulní 1-isomer (13 g, 54 %) o teplotě tání 114 až 116 °C.
*H NMR (250 MHz, CDC13) δ 5,72 (2H, s, CH2); 7,38 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H); 7,64 (1H, s, Ar- H); 7,78 (1H, s, Ar-H); 8,18 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H).
Méně polární menšinový isomer se identifikuje jako 2-alkylovaný produkt (2,25 g. 9 %) o teplotě tání 112 až 113 °C.
*H NMR (250 MHz, CDC13) δ 5,72 (2H, s, CH2); 7,40 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H); 7,66 (2H, s, Ar-H); 8,18 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H).
2. Oxalát N,N-dimethyl-2-/5-(l ,2,3-triazol-1 -ylmethyl)-l H-indol-3-yl/ethylaminu l-(4-nitrofenyl)methyl-l,2,3-triazol se převede na titulní indolovou sloučeninu obecným postupem popsaným v příkladu 5. Vzniklá báze se převede na oxalát o teplotě tání 210 až 212 °C.
Analýza pro Ci5H|9N5.l,l C2H2C>4.0,15 H2O vypočteno: C, 55,67; H, 5,84; N, 18,87 nalezeno: C, 55.88; H, 5,75; N, 18,69 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,90 (6H, s, NMe,); 3,22 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3.46 (2H, t, J =
7,4 Hz, CH2); 5,72 (2H, s, CH2); 7,24 (1H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,36 (1H. s, Ar-H); 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H); 7,79 (1H, s, Ar-H); 8,00 (1H, d, J = 1 Hz, Ar-H).
Příklad 11
Oxalát 3-(2-aminoethyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu
1. 4-bromfenylmerkaptopropanon
K míchanému roztoku 4-bromthiofenolu (5,09 g, 26,9 mmol) v hydroxidu sodném (1,08 g, 26,9 mmol) a vodě (32 ml) se přidá chloraceton (2,17 ml, 27,3 mmol) a směs se 45 minut míchá pod atmosférou dusíku. Potom se směs extrahuje etherem, extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a za vakua odpaří. Jako zbytek se získá 6,89 g (100 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
'H NMR (CDC13) 2,27 (3H, s); 3,65 (2H, s); 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,41 (2H, d. J = 8,5 Hz).
2. 5-brom-3-methylbenzo/b/thiofen
K. mírně refluxující směsi kyseliny polyfosforečné (4,47 g) a chlorbenzenu (100 ml) se přidá 4-bromfenylmerkaptopropanon (2,24 g, 9,14 mmol) po částech v průběhu jedné hodiny a vzniklá směs se 8 dnů vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí a organická fáze se dekantuje. Zbytek se rozloží vodou (přibližně 100 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 75 ml). Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a spojí s dekantovanou organickou fází. Směs se za vakua odpaří, čímž se získá 2,096 g hnědého oleje. Po předestilování v límcovce se získá 1,83 g (88 %) titulní sloučeniny ve formě světle žluté kapaliny o teplotě varu 100 až 110 °C za tlaku 350 Pa.
*H NMR (CDC13) 2,41 (3H, s); 7,10 (1H, s); 7,43 (1H, dd, J = 8,5 a 1,9 Hz); 7,69 (1H, d, J = 8,5 Hz); 7,64 (1H, d, J = 1,9 Hz).
-32 CZ 283018 B6
3. 5-kyano-3-methylbenzo/b/thiofen
Ke kyanidu měďnému (0,569 g, 6,35 mmol) se přidá 5-brom-3-methylbenzo/b/thiofen (1,179 g, 5,19 mmol) v N-methylpyrrolidonu (10 ml) a vzniklá směs se 17 hodin míchá při 180 až 190 °C. Potom se směs rozdělí mezi ether (75 ml) a roztok amoniaku (75 ml). Etherová vrstva se oddělí, promyje dalším roztokem amoniaku (2 x 50 ml), vysuší síranem sodným a za vakua odpaří. Získá se 0,81 g špinavě bílé pevné látky. Chromatografií (flash) na silikagelu za eluce směsí 10 % ethylacetátu v petroletheru se získá 0,76 g (85 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
lH NMR (CDC13) δ 2,47 (3H, s); 7,23 (IH, s); 7,55 (IH, dd, J = 8,3 a 1,5 Hz); 7,93 (IH, d, J = 8,4 Hz); 8,03 (IH, d, J = 1,4 Hz).
4. 3-methyl-5-(tetrazol-5-yl)benzo/b/thiofen
K roztoku 5-kyano-3-methylbenzo/b/thiofenu (0,194 g, 1,12 mmol) v N-methylpyrrolidinu (5 ml) se pod dusíkem přidá hydrochlorid triethylaminu (0,231 g, 1,68 mmol) a potom azid sodný (0,234 g, 3,59 mmol) a vzniklá směs se extrahuje etherem (4 x 50 ml). Spojené etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a za vakua odpaří. Získá se 0,78 g bílé pevné látky, která se chromatografuje (flash) na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného směsí dichlormethanu, methanolu a vodného amoniaku (40 : 8 : 1 až 30 : 8 : 1). Získá se 0,246 g (100%) titulního produktu ve formě bílé pevné látky.
‘H NMR (DMSO) δ 2,46 (3H, s); 7,41 (IH, s); 7,98 (IH, d, J = 8,4 Hz); 8,03 (IH, dd, J = 8,4 až
1,5 Hz); 8,36 (IH, d, J = 0,9 Hz).
m/z (Cf, NH3) 215 (M-H)', 160
5. 3-methyl-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofen a 3-methyl-5-(l-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofen
Ke směsi 3-methyl-5-(tetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu (0,241 g, 1,12 mmol) v acetonitrilu (5 ml) se přidá triethylamin (0,28 ml, 2,01 mmol), potom jodmethan (0,486 ml, 7,81 mmol) a potom dimethylformamid (3 ml). Vznikne čirý roztok, který se přes noc míchá pod dusíkovou atmosférou a potom se za vakua odpaří. Odparek se rozdělí mezi vodu (50 ml) a ether (25 ml). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje dalším etherem (2 x 25 ml). Spojené etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a za vakua odpaří. Získá se 0,241 g žluté pevné látky. Tato látka se chromatografuje (flash) na silikagelu, přičemž eluce se provádí 25 až 45 % ethylacetátu v petroletheru. Získá se 0,168 g (65 %) 2-isomeru titulního produktu ve formě bílé pevné látky a 0,063 g (24 %) 1-isomeru titulního produktu ve formě bílé pevné látky.
*HNMR (CDCIj) δ
2-isomer: 2,52 (3H, s); 4,42 (3H, s); 7,14 (IH, s); 7,94 (IH, d, J = 8,4 Hz); 8,10 (IH, dd, J = 8,4 a 1,5 Hz); 8,51 (IH, s).
1-isomer: 2,50 (3H, s); 4,22 (3H, s); 4,22 (3H, s); 7,23 (IH, s); 7,64 (IH, dd, J = 8,3 a 1,5 Hz); 8,03 (IH, d, J = 8,4 Hz); 8,12 (IH, d, J = 1,6 Hz).
m/z (CI+, NH3) 231 (M + H)+ (2-isomer) m/z (CI+, NH3) 231 (M + H)+, 202, 172 (1-isomer)
-33 CZ 283018 B6
6. 3 -kyanomethy l-5-(2-methy ltetrazo l-5-y l)benzo/b/th iofen
K refluxující směsi 3-methyl-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu (0,162 g, 0,703 mmol) a benzoylperoxidu (10,6 mg) v tetrachlormethanu (10 ml) ozařované dvěma stolními lampami (2 x 60 W) se přidá po malých částech N-bromsukcinimid (0,126 g, 0,707 mmol). Po dokončení přídavku se směs dalších 90 minut vaří pod zpětným chladičem, potom se přefiltruje a filtrát se za vakua odpaří. Získá se směs oleje a pevné látky. Tento produkt se chromatografuje (flash na silikagelu za použití dichlormethanové eluce. Získá se 0,161 g surového 3-brommethy 1-5-(2methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu ve formě bezbarvého oleje.
Surový 3-brommethyl-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofen (0,145 g) v dimethylsulfoxidu (0,3 ml) se přidá ke směsi kyanidu sodného (29,9 mg, 0,61 mmol) v dimethylsulfoxidu (0,2 ml) a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při 100 °C. Potom se směs ochladí a nalije do vody (10 ml). Hnědá pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuové pistoli. Získá se 73,5 mg produktu. Filtrát se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml) a spojené extrakty se vysuší síranem sodným a za vakua odpaří. Výtěžek je 44,7 mg. Obě frakce pevné látky se spojí a chromatografují (flash) na silikagelu, přičemž eluce se provádí 20 až 50 % ethylacetátu v petroletheru. Získá se 61,5 mg (38 %) titulního produktu ve formě bílé pevné látky.
*H NMR (CDClj) δ 3,99 (2H, s); 4,43 (3H, s); 7,59 (1H, s); 8,00 (1H, d, J = 8,5 Hz); 8,19 (1H, dd, J = 8,5 a 1,5 Hz); 8,47 (1H, s).
7. Oxalát 3-(2-aminoethyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu
K roztoku 3-kyanomethyl-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu (0,434 g, 1,70 mmol) v tetrahydrofuranu (16 ml) se pod dusíkem přikape l,0M roztok tetrahydrofuranového komplexu boranu v tetrahydrofuranu (5,10 ml, 5,10 mmol) a vzniklá směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí v ledové lázni a rozloží 2N kyselinou chlorovodíkovou (22 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem a potom se z ní tetrahydrofuran za vakua odpaří. Odparek se zalkalizuje 50% roztokem hydroxidu sodného (4 ml) a potom extrahuje dichlormethanem (3 x 75 ml). Spojené extrakty se vysuší uhličitanem draselným a za vakua odpaří. Získá se 0,45 g produktu, který se chromatografuje (flash) na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí dichlormethanu, methanolu a vodného amoniaku v poměru 60 : 8 : 1. Získá se 0,383 g (87 %) titulního produktu ve formě bílé pevné látky. Tento produkt se pomocí kyseliny šťavelové ve směsi methanolu a etheru převede na oxalátovou sůl titulního produktu, která má podobu bílé pevné látky o teplotě tání 204 až 209 °C.
Analýza pro CuHbNsS.I.^HzCX» vypočteno: C, 47,59; Η, 4,28; N, 19,54 nalezeno: C, 47,75; H, 4,28; N, 19,28 'H NMR (DMSO) δ 3,17 až 3,21 (4H, m); 4,46 (3H, s); 7,72 (1H, s); 8,06 (1H, dd, J = 8,4 a 1,4 Hz); 8,52 (1H, s).
m/z (CI+, NH3) 260 (M + H)+, 230.
-34CZ 283018 B6
Příklad 12
Oxalát 3 -(2-aminoethy 1)-5-( 1 -methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu
1. 3-kyanomethyl-5-(l-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofen
Způsobem popsaným v příkladu 11, stupeň 6 se 0,666 g (2,89 mmol) 3-methyl-5-(l-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu nechá reagovat s 0,515 g (2,89 mmol) N-bromsukcinimidu a 3 8,1 mg benzoylperoxidu ve 30 ml tetrachlormethanu. Reakční směs se za vakua odpaří a chromatografuje (flash) na silikagelu za použití směsi 0 až 3 % methanolu v dichlormethanu. Získá se 0,532 g surového 3-brom-5-(l-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu.
Surový 3-brom-5-(l-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofen (0,504 g) se nechá reagovat s97,7 mg (1,99 mmol) kyanidu sodného v 1,5 ml dimethylsulfoxidu při 100 °C po dobu 2 hodin. Potom se reakční směs ochladí, nalije do vody (25 ml) a vzniklá směs se extrahuje dichromethanem (6 x 50 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a za vakua odpaří. Produkt (0,37 g) se chromatografuje (flash) na silikagelu za použití 30 až 60 % ethylacetátu v petroletheru. Získá se 28,0 mg (4 %) titulního produktu.
’H NMR (CDClj) δ 4,00 (2H, s); 4,23 (3H, s); 7,63 (1H, s); 7,73 (1H, dd); 8,08 (1H, d); 8,15 (1H, d).
2. Oxalát 3-(2-aminoethyl)-5-(l-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu
Způsobem popsaným v příkladu 11, stupeň 7, se 26,1 mg (0,102 mmol) 3-kyanomethyl-5-(lmethyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu ve 2 ml tetrahydrofuranu nechá reagovat s 0,36 ml (0,36 mmol) l,0M roztoku komplexu tetrahydrofuranu s boranem v tetrahydrofuranu. Produkt se chromatografuje (flash) na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsi dichlormethanu, methanolu a vodného amoniaku v poměru 60 : 8 : 1. Získá se 17,7 mg (67 %) titulního produktu ve formě bezbarvého oleje. Tento produkt se působením kyseliny šťavelové ve směsi methanolu a etheru převede na sůl kyseliny šťavelové. Titulní oxalát se získá ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 206 až 212 °C.
Analýza pro C12H13N5S. 1,1 C2H2O4 vypočteno: C, 47,59; H, 4,28; N, 19,54 nalezeno: C, 47,55; H, 4,05; N, 19,65 ‘H NMR (D2O) δ 3,32 až 3,35 (2H, m); 3,40 až 3,44 (2H, m); 4,22 (3H, s); 7,64 (1H, s); 7,73 (lH,d,J = 8,4Hz); 8,19 (1H, s); 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 13
Oxalát 3-/2-(N,N-dimethylamino)ethyl/-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu
Ke směsi 3-(2-aminoethyl)-5-(2-methyItetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu (0,372 g, 1,43 mmol) a natriumkyanborhydridu (0,136 g, 2,15 mmol) v methanolu (3 ml) a kyselině octové (0,247 ml, 4,30 mmol) chlazené ledovou lázní se přidá roztok formaldehydu ve vodě o koncentraci 380 g/litr (0,453 ml, 5,74 mmol) v methanolu (3 ml). Formaldehyd se přidává po kapkách v průběhu 5 minut. Potom se směs 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, přidá se nasycený roztok uhličitanu draselného (30 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se za vakua odpaří a získaný produkt (0,53 g) se chromatografuje (flash) na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí 10 až 30 % methanolu v dichormethanu. Získá se 0,335 g (81 %)
-35 CZ 283018 B6 titulní báze ve formě bezbarvého oleje. Báze se převede působením kyseliny šťavelové ve směsi ethanolu a etheru na sůl. Tak se získá titulní oxalát ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 214 až218°C.
Analýza pro C14H17N5S.C2H2O4 vypočteno: C, 50,92; H, 5,07; N, 18,56 nalezeno: C, 50,58; H, 4,80; N, 12,28 'H NMR (DMSO) δ 2,84 (6H, s); 3,30 až 3,42 (4H, m); 4,46 (3H, s); 7,69 (1H, s); 8,06 (1H, dd, J = 8,4 a 1,4 Hz); 8,20 (1H, d, J = 8,4 Hz); 8,56 (1H, s).
m/z (CI+, NH3) 288 (M + H)+
Příklad 14
Trisoxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-methylimidazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl/ethylaminu
1. l-(4-nitrofenyl)methyl-2-methylimidazol
K roztoku 2-methylimidazolu (5,0 g, 60,9 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se přidá natriumhydrid (2,45 g, 61,0 mmol, 60% disperse v oleji). Směs se 0,25 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se kní přidá 4-nitrobenzylbromid (13,2 g, 61,0 mmol). Potom se směs 2 hodiny zahřívá na 110 °C. Dále se směs 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Přidá se voda (200 ml) a ethylacetát (500 ml) a vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem (2 x 500 ml). Spojené extrakty se promyjí vodu (3 x 250 ml), vysuší síranem horečnatým a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (4 %), jako elučního činidla. Získá se titulní produkt (1,58 g, 10,5 %).
'H NMR (360 MHz, CDC13) δ 2,34 (3H, s, Me); 5,16 (2H, s, CH2); 6,67 (1H, d, J = 1,3 Hz, Ar-H); 7,03 (1H, d, J = 1,3 Hz, Ar-H); 7,19 (2H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H); 8,22 (2H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H).
2. Trisoxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-methylimidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
Titulní sloučenina se připraví z 4-nitrobenzylimidazolu ze stupně 1 za použití obecného postupu popsaného v příkladu 5. Volná báze se převede na trisoxalát, který má teplotu tání 160 až 163 °C (methanol/diethylether).
Analýza pro Ci7H22N4.2,8 C2H2O4 vypočteno: C, 50,79; H, 5,21; N, 10,48 nalezeno: C, 50,57; H, 5,25; N, 10,60;
m/e 282 (M+) 'H NMR (360 MHz, D2O) 2,65 (3H, s, Me); 2,92 (6H, s, NMe,); 3,25 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2); 3,50 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2); 5,42 (2H, s, CH2); 7,18 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,31 až 7,40 (2H, m, Ar-H); 7,40 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H).
-36CZ 283018 B6
Příklad 15
Bisoxalát N,N-dimethyl-2-/5-imidazol-l-ylmethyl-lH-indol-3-yl/ethylaminu
Titulní sloučenina se připraví z imidazolu a 4-nitrobenzylbromidu za použití obecného postupu popsaného v příkladu 5. Volná báze se převede na bisoxalát o teplotě tání 165 až 166 °C (methanol/triethylether).
Analýza pro Ci6H20N4.2,05 C2H2O4 vypočteno: C, 53,30; H, 5,36; N, 12,37 nalezeno: C, 53,30; H, 5,34; N, 12,18 ‘H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,92 (6H, s, NMe2); 3,24 (2H, t, J = 7,7 Hz, CH2); 3,48 (2H, t, J = Ί,Ί Hz, CH2); 5,50 (2H, s, CH2); 7,27 (IH, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,37 (IH, s, Ar-H); 7,45 (IH, s, Ar-H); 7,49 (IH, s, Ar-H); 7,56 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,75 (IH, s, Ar-H), 8,78 (IH, s, Ar-H).
Příklad 16
Seskvioxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
1. l-(4-nitrofenyl)-2-methylimidazol
Natriumhydrid (4,87 g, 122,0 mmol, 60% disperze v oleji) se přidá k roztoku 2-methylimidazolu (10 g, 122,0 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) a směs se 0,25 hodiny míchá při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá l-fluor-4-nitrobenzen (17,8 g, 122,0 mmol) a vzniklá směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se kní přidá voda (150 ml) a ethylacetát (250 ml), vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (3 x 150 ml), vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá požadovaný produkt (11,5 g, 47 %).
'H NMR (360 MHz, CDC13) δ 2,24 (3H, s, Me); 7,06 (IH, d, J = 1,5 Hz, Ar-H); 7,10 (IH, d, J = 1,5 Hz, Ar-H); 7,50 (2H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H); 8,38 (2H, d, J = 9,5 Ar-H).
2. Seskvioxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
Titulní sloučenina se připraví z 4-nitrofenylimidazolu ze stupně 1 za použití obecného postupu popsaného v příkladu 5. Volná báze se převede na seskvioxalát o teplotě tání 185 až 186 °C (isopropylalkohol/methanol).
Analýza pro CiéH2oN4.1,55 C2H2O4.0,l EtOH vypočteno: C, 56,19; H, 5,79; N, 13,58 nalezeno: C, 56,17; H, 5,99; N, 13,46 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,55 (3H, s, Me); 2,93 (6H, s, NMe2); 3,26 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,51 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 7,30 (IH, dd, J = 2,0 a 8,7 Hz, Ar-H); 7,48 (IH, d, J = 2,1 Hz, Ar-H); 7,51 až 7,53 (2H, m, Ar-H); 7,70 (IH, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,79 (IH, d, J = 2,0 Hz, Ar-H).
-37CZ 283018 B6
Příklad 17
SukcinátN,N-dimethyl-2-/5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu - postup B
Roztok l-(4-hydrazinofenyl)methyl-l,2,4-triazoldihydrochloridu (2 g, 7,6 mmol, z příkladu 5, stupně 3) a 4-N,N-dimethylaminobutanaldimethylacetalu (1,8 g, 11,2 mmol) ve 4% vodné kyselině sírové (70 ml) se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se ethylacetát (200 ml) a vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným. Vodná fáze se oddělí a extrahuje dalším ethylacetátem (2 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí dichlormethanu, ethanolu a amoniaku v poměru 30 : 8 : 1. Získá se titulní triazol (610 mg, 30 %). Volná báze se převede na sukcinát přídavkem kyseliny jantarové (0,27 g, 2,3 mmol) v methanolu (5 ml). Rozpouštědlo se za vakua odpaří a výsledný produkt se nechá vykrystalovat z isopropylalkoholu. Jeho teplota tání je 118 až 120 °C.
Analýza pro C15H19N3.C4H6O4 vypočteno: C, 58,90; H, 6,50; N, 18,08 nalezeno: C, 58,76; H, 6,27; N, 17,79
Příklad 18
Benzoát N,N-dimethyl-2-/5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl/ethylaminu
Benzoátová sůl N,N-dimethyl-2-/5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu se připraví přídavkem roztoku kyseliny benzoové v diethyletheru k roztoku volné báze ve směsi ethanolu a diethyletheru (1 : 4). Vysrážená sůl se překrystaluje z ethanolu. Její teplota tání je 178 až 180 °C.
Analýza pro C15H19N3.C6H5CO2H vypočteno: C, 67,50; H, 6,44; N, 17,89 nalezeno: C, 67,28; H, 6,55; N, 17,66 ’H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,92 (6H, s, NMe2); 3,22 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2); 3,46 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2); 5,52 (2H, s, CH2); 7,22 (1H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,36 (1H, s, Ar-H); 7,44 až 7,58 (4H, m, Ar-H); 7,65 (1H, s, Ar-H); 7,87 až 7,91 (2H, m, Ar-H); 8,06 (1H, s, Ar-H); 8,54 (1H, s, Ar-H).
Příklad 19
Oxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-ethyltetrazol-5-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl/ethylaminu
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3 za použití ethyljodidu. Volná báze se převede na oxalát, který má teplotu tání 140 až 142 °C.
Analýza pro Ci6H22N6.C2H2O4 vypočteno: C, 55,66; H, 6,23; N, 21,64 nalezeno: C, 55.71; H, 6,26; N, 21,35 ‘H NMR (360 MHz. D2O) δ 1,54 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH3); 2,91 (6H. s, NMe2); 3,21 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2); 3.47 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 4.34 (2H, s, CH2); 4.64 (2H, q, J = 7,4 Hz, CH2CH3); 7,17 (1H. dd, J = 1,5 až 8,4 Hz, Ar-H); 7,33 (1H, s, Ar-H); 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz,
-38CZ 283018 B6
Ar-H); 7,59 (1H, s, Ar-H).
Příklad 20
Oxalát N,N-dimethyl-2-/5-(l-ethyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 4 za použití ethyljodidu. Volná báze se převede na oxalát o teplotě tání 179 °C (methanol/diethylether).
Analýza pro C16H22N6.C2H2O4 vypočteno: C, 55,66; H, 6,23; N, 21,64 nalezeno: C, 55,59; H, 6,23; N, 21,49 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH3); 2,90 (6H, s, NMe2); 3,21 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,46 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 4,38 (2H, q, J = 7,4 Hz, CH2); 4,47 (2H, s, CH2); 7,14 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,35 (1H, s, Ar-H); 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,53 (1H, s, Ar-H).
Příklad 21
Bisoxalát N,N-dimethyl-2-/5-( 1,2,4-triazol-l -yl)-1 H-indol-3-yl/ethylaminu
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 16 ze sodného derivátu 1,2,4triazolu a l-fluor-4-nitrobenzenu. Volná báze se převede na bisoxalát o teplotě tání 210 °C (methanol/diethylether).
Analýza pro C14H17N5.1,9 C2H2O4 vypočteno: C, 50,14; H, 4,92; N, 16,43 nalezeno: C, 50,11; H, 4,78; N, 16,35 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,92 (6H, s, NMe2); 3,25 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,50 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 7,44 (1H, s, Ar-H); 7,47 (1H, dd, J = 2,0 a 8,7 Hz, Ar-H); 7,63 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H); 8,36 (1H, s, Ar-H); 9,05 (1H, s, Ar-H).
Příklad 22
Seskvihydrát bisoxalátu 4-/5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/-N-methylpiperidinu
Roztok N-methyl-4-(formylmethyl)piperidinu (0,25 g, 1,8 mmol) a 4-(2-methylimidazolyl) fenylhydrazinhydrochloridu (0,48 g, 2,1 mol) ve 4% kyselině sírové (25 ml) se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje roztokem uhličitanu draselného a extrahuje dichlormethanem (3 x 75 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, ethanolu a amoniaku v poměru 60 : 8 : 1, jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina ve formě volné báze (0,12 g). Báze se převede na seskvihydrát bisoxalátu o teplotě tání 65 až 70 °C (hygroskopická látka).
Analýza pro Ο|8Η22Ν4.2 C2H2O4.1,5 H2O vypočteno: C, 52,69; H, 5,83; N, 11,17 nalezeno: C, 52,97; H, 5,51; N, 11,07
-39CZ 283018 B6 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,96 až 2,08 (2H, m, CH2); 2,31 až 2,40 (2H, m, CH2); 2,56 (3H, s, CH3); 2,95 (3H, s, CH3); 3,20 až 3,27 (3H, m, CH a CH2); 3,64 až 3,68 (2H, m, CH2); 7,28 (1H, dd, J = 2 a 8,7 Hz, Ar-H); 7,44 (1H, s, Ar-H); 7,48 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H); 7,53 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H); 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,81 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H).
Příklad 23
Oxalát 4-/5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-l H-indol-3-yl/-N-methylpiperidinu
Roztok N-methyl-4-(formylmethyl)piperidinu (0,1 g, 0,71 mmol) a 4-(1,2,4-triazoIy(methyl) fenylhydrazindihydrochloridu (0,185 mg, 0,71 mmol) ve 4% kyselině sírové se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje roztokem uhličitanu draselného a extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Surový produkt se chromatografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsi dichlormethanu, ethanolu a amoniaku v poměru 40:8: 1. Získaná titulní sloučenina ve formě volné báze (60 mg) se převede na oxalát o teplotě tání 218 až 220 °C.
Analýza pro Ci7H21N5.1,02 C2H2O4 vypočteno: C, 58,96; H, 6,38; N, 17,56 nalezeno: C, 58,61; H, 6,03; N, 17,94 *H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,88 až 2,02 (2H, m CH2); 2,20 až 2,34 (2H, m, CH2); 2,92 (3H, s, CH3); 3,10 až 3,24 (3H, m, CH aCH2) 3,60 až 3,64 (2H, m, CH2); 5,51 (2H, s, CH2); 7,21 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,26 (1H, s, Ar-H); 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,69 (1H, s, Ar-H); 8,05 (1H, s, Ar-H); 8,55 (1H, s, Ar-H).
Příklad 24
Bisoxalát dihydrátu lH-4-/5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/piperidinu
1. 4-/5-(2-methylimidazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl/-N-benzylpiperidinu
Titulní sloučenina se vyrobí zN-benzyl-4-(formylmethyl)piperidinu za použití postupu popsaného v příkladu 22.
*H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,80 až 1,94 (2H, m, CH2); 1,98 až 2,06 (2H, m, CH2); 2,14 až 2,24 (2H, m, CH2); 2,33 (3H, s, CH3); 2,76 až 2,85 (1H, m, CH); 3,02 až 3,08 (2H, m, CH,); 3,60 (2H, s, CH2); 7,03 až 7,10 (4H, m, Ar-H); 7,26 až 7,38 (5H, m, Ar-H); 7,41 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H); 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz, Ar-H); 8,30 (1H, široký s, NH).
2. Dihydrát bisoxalátu lH-4-/5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/piperidinu
K roztoku amoniumformiátu (0,32 g, 5,07 mmol) a 4-/5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/N-benzylpiperidinu (0,4 g, 1,08 mmol) v methanolu (40 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,4 g) a směs se 3 hodiny míchá při 60 °C. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Zbytek se vyjme do vody (30 ml), roztok se zalkalizuje roztokem amoniaku a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku v poměru 30 : 8 : 1, jako elučního činidla. Požadovaný piperidin ve formě volné báze (0,2 g) se převede na dihydrát bisoxalátu, který má teplotu tání 80 °C (hygroskopická látka).
-40CZ 283018 B6
Analýza pro C17H20N4.2 C2H2O4.2,2 H2O vypočteno: C, 50,43; H, 5,72; Ν, 11,20 nalezeno: C, 50,53; H, 5,54; N, 10,87 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,91 až 2,03 (2H, m, CH2); 2,30 až 2,34 (2H, m, CH2); 2,55 (3H, s, CH3); 3,19 až 3,36 (3H, m, CH a CH2); 3,55 až 3,62 (2H, m, CH2); 7,28 (1H, dd, J = 1,2 a 8,6 Hz, Ar-H); 7,44 (IH, s, Ar-H); 7,47 (IH, d, J = 2,0 Hz, Ar-H); 7,52~(IH, d, J = 2,0 Hz, Ar-H); 7,69 (IH, d, J = 8,6 Hz, Ar-H); 7,82 (IH, d, J = 1,2 Hz, Ar-H).
Příklad 25
Oxalát lH-4-/5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/piperidinu
Titulní sloučenina se vyrobí zN-benzyl-4-(formylmethyl)piperidinu a 4-( 1,2,4-triazolylmethyl) fenylhydrazindihydrochloridu za použití postupů popsaných v příkladech 24 a 24. Volná báze se převede na oxalát o teplotě tání 272 °C.
Analýza pro Ci6Hi9N5.C2H2O4 vypočteno: C, 58,21; H, 5,70; N, 18,86 nalezeno: C, 58,27; H, 5,56; N, 18,79 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,86 až 1,98 (2H, m, CH2); 2,24 až 2,28 (2H, m, CH2); 3,15 až 3,36 (3H, m, CH a CH2); 3,52 až 3,56 (2H, m, CH2); 5,51 (2H, s, CH2); 7,21 (IH, dd, J = 1,6 a 8,5 Hz, Ar-H); 7,27 (IH, s, Ar-H); 7,52 (IH, d, J = 8,5 Hz, Ar-H); 7,70 (IH, d, J = 1,6 Hz, Ar-H); 8,09 (IH, s, Ar-H); 8,60 (IH, s, Ar-H).
Příklad 26
Bisoxalát lH-3-/5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/pyrrolidinu
1. 3-/5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/-N-benzylpyrrolidin
Titulní sloučenina se vyrobí zN-benzyl-3-(fbrmylmethyl)pyrrolidinu a 4-(2-methylimidazolyl) fenylhydrazinhydrochloridu způsobem popsaným v příkladu 22.
‘H NMR (360 Hz, CDC13) 1,98 až 2,06 (IH, m, CH z CH2); 2,34 (3H, s, CH3); 2,34 až 2,44 (2H, m, 2 z CH zCH2); 2,71 (IH, t, J = 7,4 Hz, CH z CH2); 2,80 (IH, t, J - 6,9 Hz, CH z CH2); 3,05 (IH, t, J = 8,7 Hz, CH z CH2); 3,61 až 3,73 (IH, m, CH); 3,72 (2H, Abq, J = 13 Hz, CH2); 6,95 až 7,14 (4H, m, Ar-H); 7,22 až 7,41 (5H, m, Ar-H); 7,40 (IH, d, J = 8,5 Hz, Ar-H); 7,66 (IH, s, Ar-H); 8,30 (IH, široký s, NH).
2. Bisoxalát 1 H-3-/5-(2-methylimidazol-1 -y I)-1 H-indol-3-yl/pyrrolidinu
Titulní sloučenina se vyrobí z N-benzylpyrrolidinu podle odstavce 1 způsobem popsaným v příkladu 24. Báze se převede na bisoxalát o teplotě tání 210 až 213 °C (methanol/ether).
Analýza pro Ci6H|8H4.2 C2H2O4 vypočteno: C, 53,81; H, 4,97; N, 12,55 nalezeno: C, 53,93; H, 5,22; N, 12,50
-41 CZ 283018 B6 'H NMR (360 MHz, D2O) 5 2,91 až 2,30 (1H, m, CH zCH2); 2,55 (3H, s, CH3); 2,55 až 2,60 (1H, m, CH z CH2); 3,35 až 3,64 (3H, m, CH a CH2); 3,80 až 3,90 (2H, m, CH·.); 7,30 (1H, dd, J = 2 a 8,6 Hz, Ar-H); 7,47 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H); 7,50 (1H, s, Ar-H); 7,53 (1H, d, J = 2Hz, Ar-H); 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H); 7,80 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H).
Příklad 27
Bisoxalát N-methyl-3-/5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/pyrrolidinu
K chlazené (0 °C) míchané směsi lH-3-/5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/pyrrolidinu (0,12 g, 0,45 mmol), kyseliny octové (0,136 g, 2,3 mmol) a natriumkyanborhydridu (71 mg,
1,1 mmol) v methanolu (15 ml) se přikape roztok formaldehydu (89 mg, 38% vodný roztok,
1.1 mmol) v methanolu (10 ml). Směs se 0,1 hodiny míchá při 0 °C, potom se zahřeje na teplotu místnosti a míchá dalších 1,5 hodiny. Pak se ke směsi přidá nasycený roztok uhličitanu draselného (10 ml) a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml) a spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku v poměru 60:8: 1, jako elučního činidla. Získaná titulní sloučenina ve formě volné báze se převede na bisoxalát o teplotě tání 191 až 194 °C (methanol/diethylether).
Analýza pro C17H2oN4.C2H204.0,2 H2O vypočteno: C, 54,36; H, 5,30; N, 12,07 nalezeno: C, 54,39; H, 5,30; N, 11,87 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,26 až 2,45 (1H, m, CH z CH2); 2,55 (3H, s, Me); 2.62 až 2,75 (1H, m, CH z CH2); 3,02 a 3,03 (celkem 3H, s, Me); 3,23 až 3,45 (2H, m, CH2); 3,60 až 3,68, 3,77 až
4.1 a 4,12 až 4,15 (celkem 3H, každý m, CH a CH2); 7,30 (1H, d, J = 8,9 Hz, Ar-H); 7,48 (1H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H); 7,52 (1H, s, Ar-H); 7,53 (1H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H); 7,70 (1H. d, J = 8,9 Hz, Ar-H); 7,78 (1H, s, Ar-H).
Příklad 28
Bisoxalát lH-4-(5-imidazol-l-yl-lH-indol-3-yl/piperidinu
Titulní sloučenina se vyrobí zN-benzyl-4-(formylmethyl)piperidinu a 4-(imidazolyl) fenylhydrazinhydrochloridu za použití postupů popsaných v příkladech 22 a 24. Volná báze se převede na bisoxalát o teplotě tání 155 až 157 °C.
Analýza pro Ci6H]gN4.2 C2H2O4.0,3 Et2O vypočteno: C, 54,33, H, 5,38; N, 11,96 nalezeno: C, 54,32; H, 5,50; N, 11,66 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,90 až 2,04 (2H, m, CH2); 2,32 (2H, široký d, J = 13 Hz, CH2); 3,20 až 3,32 (3H, m, CH a CH2); 3,55 až 3,60 (2H, m, CH2); 7,41 až 7,44 (2H, m, Ar-H); 7,64 (1H, s, Ar-H); 7,68 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,85 (1H, s, Ar-H); 7,92 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H); 9,06 (lH,s, Ar-H).
-42 CZ 283018 B6
Příklad 29
Hemioxalát lH-4-/5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/piperidinu
Titulní sloučenina se vyrobí zN-benzyl-4-(formylmethyl)piperidinu a 4-(1.2,3-triazolyl) fenylhydrazinhydrochloridu způsobem popsaným v příkladech 22 a 24. Volná báze se převede na hemioxalát o teplotě tání 278 °C (methanol/diethylether).
Analýza pro C^H^Ns-O^ C2H2O4 vypočteno: C, 61,53; H, 5,81; N, 22,42 nalezeno. C, 61,84; H, 6,10; N, 22,21 'H NMR (360 MHz, D6-DMSO) δ 1,66 až 1,82 (2H, m, CH2); 1,98 až 2,06 (2H, m. CH2); 2,83 až
2,89 (2H, m, CH2); 2,98 až 3,08 (1H, m, CH); 3,21 (2H, široký d, J = 12,5 Hz, CH2); 7,28 (1H, s, Ar-H); 7,51 až 7,56 (2H, m, Ar-H); 7,93 (1H, s, Ar-H); 8,05 (1H, s, Ar-H); 8,74 (1H, s, Ar-H).
Příklad 30
Seskvioxalát N-methyl-4-/5-imidazol-1 -yl-1 H-indol-3-yl/piperidinu
Titulní sloučenina se vyrobí zN-methyl-4-(formylmethyl)piperidinu a 4-(imidazolyl) fenylhydrazinhydrochloridu způsobem popsaným v příkladu 22. Volná báze se převede na seskvioxalát o teplotě tání 217 °C.
Analýza pro Ci7H2oN4.l,5 C2H2O4.0,14 CH3OH vypočteno: C, 57,61; H, 5,66; N, 13,34 nalezeno: C, 57,41; H, 5,83; N, 13,30 *N NMR (360 MHz, D2O) δ 1,94 až 2,06 (2H, m, CH2); 2,34 až 2,38 (2H, m, CH2); 2,94 (3H, s, CH3); 3,20 až 3,27 (3H, m, CH a CH2) 3,63 až 3,67 (2H, m, CH2); 7,40 až 7,43 (2H, m, Ar-H);
7,64 (1H, s, Ar-H); 7,68 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,84 (1H, s, Ar-H); 7,90 (1H. d, J = 1,3 Hz, Ar-H); 9,07 (1H, s, Ar-H).
Příklad 31
Hemioxalát N-methyl-4-/5-(l, 2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/piperidinu
Titulní sloučenina se vyrobí zN-methyl-4-(formylmethyl)piperidinu a4-(1,2,3-triazolyl) fenylhydrazinhydrochloridu způsobem popsaným v příkladu 22. Volná báze se převede na hemioxalát o teplotě tání 251 až 254 °C (methanol/diethylether).
Analýza pro C]6HI9N5.0,5 C2H2O4.0,l H2O vypočteno: C, 62,22; H, 6,20; N, 21,34 nalezeno: C, 65,21; H, 6,49; N, 21,21 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,69 až 2,01 (2H, m, CH2); 2,25 až 2,31 (2H, m, CH;): 2,94 (3H, s, CH3); 3,04 až 3,20 (3H, m, CH a CH2) 3,61 až 3,65 (2H, m, CH2); 7,32 (1H, s, Ar-H); 7,44 (1H, dd, J = 1,9 a 8,7 Hz, Ar-H); 7,58 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,86 (1H, d, J = 1,8 Hz. Ar-H); 7,94 (1H, s, Ar-H); 8,29 (1H, s, Ar-H).
-43 CZ 283018 B6
Příklad 32
OxalátN-methyl-3-/5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/pyrrolidinu
Titulní sloučenina se vyrobí zN-benzyl-3-(formylmethyl)pyrrolidinu a 4-(1,2,3-triazolyl) fenyihydrazinhydrochloridu způsobem popsaným v příkladech 26 a 27. Volná báze se převede na oxalát o teplotě tání 154 až 156 °C (methanol/diethylether).
Analýza pro C15H17N5.C2H2O4 vypočteno: C, 57,14; H, 5,36; N, 19,60 nalezeno: C, 57,06; H, 5,39; N, 19,43 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,23 až 2,38 (IH, m, CH z CH2); 2,55 až 2,69 (IH, m, CH z CH2); 3,01 (3H, s, Me); 3,13 až 3,42 a 3,55 až 3,60 (celkem 2H, každý m, CH2); 3,70 až 4,09 (3H, m, CH a CH2); 7,39 (IH, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,42 až 7,46 (IH, m, Ar-H); 7,58 (IH, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,62 (IH, s, Ar-H); 7,93 (IH, s, Ar-H); 8,30 (IH, s, Ar-H).
Příklad 33
Bisoxalát N-methyl-3-/5-(2-methylimidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/pyrrolidinu
Titulní sloučenina se vyrobí zN-benzyl-3-(formylmethyl)pyrrolidinu a 4-(2-methylimidazol-lylmethyl) fenylhydrazinhydrochloridu způsobem popsaným v příkladech 26 a 27. Získaná volná báze se převede na bisoxalát o teplotě tání 152 až 153 °C.
Analýza pro C|8H22N4.2 C2H2O4 vypočteno: C, 55,69; H, 5,52; N, 11,81 nalezeno: C, 55,41; H, 5,51; N, 11,61 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,22 až 2,46 (IH, m, CH z CH2); 2,58 až 2,76 (IH, m, CH z CH2);
2,65 (3H, s, Me); 3,02 a 3,03 (celkem 3H, s, Me); 3,21 až 3,44, 3,60 až 3,67, 3,75 až 3,95 a 4,09 až 4,14 (celkem 5H, každý m, CH a 2 zCH2); 5,42 (2H, s, CH2); 7,17 až 7,19 (IH, m, Ar-H); 7,32 (2H, s, Ar-H); 7,39 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,56 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,67 (IH, s, Ar-H).
Příklad 34
Bisoxalát N-methyl-3-/5-imidazol-l-yl-lH-indol-3-yl/pyrrolidinu
Titulní sloučenina se vyrobí zN-benzyl-3-(formylmethyl)pyrrolidinu a 4-(imidazolyl) fenylhydrazinhydrochloridu způsoby popsanými v příkladech 26 a 27. Získaná volná báze se převede na bisoxalát o teplotě tání 173 až 175 °C (methanol/diethylether).
Analýza pro Ci6H]gN4.2 C2H2O4 vypočteno: C, 53,81; H, 4,97; N, 12.55 nalezeno: C, 53,94; H, 5,07; N, 12,51 ‘H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,26 až 2,45 a 2,60 až 2,78 (každý IH, každý m, CH2); 3,02 a 3,03 (celkem 3H, každý s, Me); 3,23 až 3,45. 3,61 až 3,66, 3.78 až 3,95 a 4.11 až 4,16 (celkem 5H, každý m, 2 z CH2 a CH); 7,42 a 7,45 (celkem IH, každý s. Ar-H); 7,49 (IH, d, J = 9,2 Hz, Ar-H);
-44 CZ 283018 B6
7,65 (1H, s, Ar-H); 7,69 (1H, d, J = 9,2 Hz, Ar-H); 7,86 až 7,89 (2H, m, Ar-H); 9,09 (1H, s, Ar-H).
Příklad 35
Hemihydrát seskvioxalátu N-methyl-3-/5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/pyrrolidinu
Titulní sloučenina se vyrobí zN-benzyl-3-(formylmethyl)pyrrolidinu a 4-(1,2,4-triazolylmethyl) fenylhydrazindihydrochloridu způsobem popsaným v příkladech 26 a 27. Volná báze se převede na hemihydrát seskvioxalátu o teplotě tání 59 až 61 °C (isopropylalkohol/diethylether).
Analýza pro C16Hi9N5.l,3 C2H2O4.0,4 H2O vypočteno: C, 55,08; H, 5,57; N, 17,27 nalezeno: C, 55,10; H, 5,79; H, 16,99 *H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,20 až 2,42 a 2,54 až 2,72 (každý 1H, každý m, CH2); 3,00 a 3,02 (celkem 3H, každý s, Me); 3,16 až 3,42, 3,56 až 3,62, 3,72 až 3,76, 3,82 až 3,94 a 3,98 až 4,10 (celkem 5H, každý m, 2 z CH2 a CH); 5,52 (2H, s, CH2); 7,22 a 7,24 (celkem 1H, každý s, Ar-H); 7,34 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H); 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H); 8,06 (1H, s, Ar-H); 8,58 (1H, s, Ar-H).
Příklad 36
Hemihydrát oxalátu N-methyl-3-/5-imidazol-1 -ylmethyl-1 H-indol-3-yl/pyrrolidinu
Titulní látka se vyrobí zN-benzyl-3-(formylmethyl)pyrrolidinu a 4-(imidazol-l-ylmethyl) fenylhydrazinhydrochloridu způsobem popsaným v příkladech 26 a 27. Volná báze se převede na hemihydrát oxalátu o teplotě tání 101 až 104 °C (isopropylalkohol/diethylether).
Analýza pro C17H2oN4.C2H204.0,6 H2O.0,l iPrOH vypočteno: C, 59,86; H, 6,25; N, 14,47 nalezeno: C, 59,51; H, 6,35; N, 14,54 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,26 až 2,42 (1H, m, CH z CH2); 2,60 až 2,74 (1H, m, CH z CH2); 3,03 (3H, s, Me); 3,16 až 4,12 (5H, široký m, 2 zCH2 aCH); 5,45 (3H, s, Me); 7,27 (1H, dd, J = 1,6 a 8,5 Hz, Ar-H); 7,31 (1H, s, Ar-H); 7,38 až 7,40 (2H, m, Ar-H); 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H); 7,70 (1H, s, Ar-H), 8,39 (1H, s, Ar-H).
Příklad 37
Bisoxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-aminoimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
Titulní látka se vyrobí z 2-aminoimidazolu a 4-fluomitrobenzenu podle příkladu 16. Aby se zabránilo reakci aminoimidazolu s dusitanem sodným za podmínek diazotace, chrání se aminoskupina před hydrogenací a tvorbou hydrazinu vytvořením acetamidu, což se provede reakcí se směsí acetanhydridu a kyseliny octové. Titulní produkt ve formě volné báze se získá Fisherovou reakcí z 4-/2-(methylkarbonylamino)imidazol-l-yl/fenylhydrazinu s N,N-dimethylaminobutanaldimethylacetátem. Tato báze se převede na bisoxalát o teplotě tání 199 až 200 °C (methanol/diethylether).
-45 CZ 283018 B6
Analýza pro Ci5Hi9N5.2,l C2H2O4 vypočteno: C, 50,31; H, 5,10; N, 15,28 nalezeno: C, 50,35; H, 5,06; N, 15,05 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, N(Me)2); 3,27 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,50 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 6,97 (2H, s, Ar-H); 7,29 (1H, dd, J = 1,8 a 8,7 Hz, Ar-H); 7,48 (1H, s, Ar-H); 7,67 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,78 (1H, d, J = 1,8 Hz, Ar-H).
Příklad 38
Seskvioxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-aminoimidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
1. 4-kyanofenylhydrazinhydrochlorid
K chlazené (-15 °C) a míchané suspenzi 4-aminobenzonitrilu (50 g, 423 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (550 ml) se přikapává roztok dusitanu sodného (31,5 g, 457 mmol) ve vodě (200 ml) takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi udržela pod -10 °C. Po skončení přikapu se reakční směs rychle přefiltruje, aby se odstranila pevná látka; filtrát se po částech přidá k chlazenému (-20 °C) a míchanému roztoku dihydrátu chloridu cínatého (477 g, 2,1 mol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (370 ml). Po dalších 15 minutách při -10 až 0 °C se bílá sraženina odfiltruje, promyje diethyletherem (4 x 250 ml) a vysuší. Získá se 56 g (78 %) titulní sloučeniny o teplotě tání 236 až 237 °C (ethanol/voda, 1 : 1).
‘H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (3H, široký s. -N'H3), 9,10 (1H, široký s, -NH-); 7,71 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H); 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H);
m/z (Cl) 132 (MM)
2. Hydrochlorid 2-/5-kyano-lH-indol-3-yl/ethylaminu
K míchané suspenzi 4-kyanofenylhydrazinu (50 g) ve směsi ethanolu a vody (5 : 1; 2 litry) se přidá 4-chlorobutanaldimethylactal (45 g) a výsledná směs se 18 hodin refluxuje. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se azeotropicky vysuší s toluenem. Získá se surový produkt v podobě hnědé pevné látky. Překrystalováním surového produktu z methanolu (150 ml) se získá 23 g (35 %) titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 270 až 274 °C.
'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 11,60 (1H, široký s, indol N-H); 8,17 (1H, d, J = 1,1 Hz, Ar-H); 7,97 (3H, široký s, -N+H3); 7,54 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H); 7,46 (1H, s, Ar-H); 7,44 (1H, dd, J = 8,5 a 1,1 Hz, Ar-H); 3,05 (4H, široký s, -CH2CH2N-);
m/z (Cl) 184 (MM)
3. N-terc.butoxykarbonyl-2-/5-kyano-lH-indol-3-yl/ethylamin
Titulní sloučenina se vyrobí ve výtěžku 58 % ztryptaminu ze stupně 2 způsobem popsaným v příkladu 1, stupni 4. Získá se ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 132 až 134 °C (hexan/ethylacetát).
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,42 (1H, široký s, indolový N-H); 7,93 (1H, s, Ar-H); 7,41 (2H, s, Ar-H); 7,12 (1H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H); 4,71 (1H, široký s, -NH-); 3,44 (2H, q, J = 6,9 Hz); -CFLNH-); 2,94 (2H, t, J = 6,9 Hz, Ar-CH2-); 1,45 (9H. s. t-Bu);
m/z (Cl) 286 (M’+ 1)
-46CZ 283018 B6
4. N-terc.butoxykarbonyl-2-/5-aminomethyl-lH-indol-3-yl/ethylamin
Roztok produktu z předchozího stupně (11,3 g) ve směsi absolutního ethanolu (750 ml) a chloroformu (22m 1) se hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa za přítomnosti oxidu platičitého (1 g) po dobu 28 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědla se za vakua odstraní. Flash chromatografií zbytku na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 se získá 9,5 g (82 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 147 až 149 °C.
'H NMR (360 MHz, CDC13) δ 8,04 (IH, široký s, indolový N-H); 7,52 (IH, s, Ar-H); 7,33 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,16 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,03 (IH, s, Ar-H); 4,61 (IH, široký s, -NHBOC), 3,96 (2H, s, Ar-CFFNH-.); 3,45 (2H, široký q, -CFL NHBOC), 2,95 (2H, t, J = 6,8 Hz, Ar-CH2-); 1,43 (9H, s, t-Bu);
m/z (Cl) 288 (M+-l).
5. N-terc.butoxykarbonyl-2-/5-dimethyaminomethyl-1 H-indol-3-yl/ethylamin
Titulní sloučenina se připraví v 71% výtěžku z produktu z předchozího skupině za podmínek popsaných v příkladu 3 (stupeň 3) ve formě bezbarvého hustého oleje.
‘H NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,07 (IH, široký s, indolový N-H); 7,50 (IH, s, Ar-H); 7,31 (IH, d, J = 8,3 Hz, Ar-H); 7,16 (IH, d, J = 8,3 Hz, Ar-H); 7,02 (IH, s, Ar-H); 4,61 (IH, široký s, -NH-), 3,54 (2H, s, Ar-CH2N-); 3,45 (2H, q, J = 6,2 Hz, -CH2NH-); 2,94 (2H, t, J = 6,2 Hz, ArCH2-); 2,27 (6H, s, -NMe2); 1,43 (9H, s, t-Bu).
6. N-terc.butoxykarbonyl-2-/5-trimethylamoniummethyl-lH-indol-3-yl/ethylaminjodid
Roztok produktu ze stupně 5 (2,9 g) ve směsi bezvodého diethyleteru (170 ml) ajodmethanu (36 ml) se nechá při teplotě místnosti 16 hodin stát za nepřístupu světla. Vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší nad pentoxidem fosforečným za vakua při 50 °C. Získá se 4,2 g (100 %) titulní sloučeniny o teplotě tání 199 až 202 °C (za rozkladu).
’H NMR (360 MHz, DMSO-d6) 11,09 (IH, široký s, indolový N-H); 7,69 (IH, s, Ar-H); 7,44 (IH, d, J = 8,3 Hz, Ar-H); 7,26 (IH, s, Ar-H); 7,19 (IH, d, J = 8,3 Hz, Ar-H); 6,89 (IH, široký t, -NH-); 4,57 (2H, s, Ar-CH2N); 3,23 (2H, q, J = 7,6 Hz, -CFFNH-); 3,01 (9H, s, -N+Me3), 2,83 (2H, t, J = 7,6 Hz, Ar-CH2-), 1,32 (9H, s, t-Bu);
m/z (FAB) 332
Analýza pro Ci9H30IN3O2 vypočteno: C, 49,68; H, 6,58; N, 0,15 nalezeno: C, 49,30; H, 6,55; N, 8,79
7. N-terc.butoxykarbonyl-2-/5-(2-nitroimidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin
Natriumhydrid (0,6 g 60% disperse voleji) se přidá k míchanému roztoku 2-nitroimidazolu (1,61 g, 14,2 mmol) v dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po 0,5 hodiny se k vzniklé směsi přidá roztok methiojodidu připraveného podle předcházejícího stupně (3,2 g, 7,1 mmol) v dimethylformamidu (40 ml) a směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Po zpracování ve vodném prostředí se surový produkt přečistí flash chromatografií, přičemž se získá titulní sloučenina (2,6 g).
-47CZ 283018 B6 ‘H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,43 (9H, s, t-Bu); 2,94 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 3,40 až 3,48 (2H, m, CH2); 5,69 (2H, s, CH2); 7,01 (1H, s, Ar-H); 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,10 (2H, s, Ar-H); 7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,54 (1H, s, Ar-H); 8,12 (1H, s, indolovýNH).
8. 2-/5-(2-nitroimidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin
Roztok imidazolu ze stupně 7 (2,6 g, 6,7 mmol) v 90% kyselině mravenčí (150 ml) se 1,25 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem methanolu a rozpouštědla se za vakua oddestilují. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, ethanolu a amoniaku v poměru 30 : 8 : 1, jako elučního činidla. Produkt se získá ve formě žlutého oleje.
‘H NMR (360 MHz, d4-MeOH) δ 2,87 až 2,94 (4H, m, 2 zCH2); 5,71 (2H, s, CH2); 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,11 (1H, s, Ar-H); 7,12 (1H, s, Ar-H); 7,35 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,39 (1H, s, Ar-H); 7,55 (1H, s, Ar-H).
9. N,N-dimethyl-2-/5-(2-nitroimidazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl/ethylamin
Titulní sloučenina se vyrobí z tryptaminu ze stupně 8 za podmínek uvedených v příkladu 3 (stupeň 3).
'H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 2,33 (6H, s, N(Me)2), 2,62 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 2,92 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 5,68 (2H, s, CH2); 7,00 (1H, d, J = 1,0 Hz, Ar-H); 7,07 (1H, dd, J = 1,0 a 8,2 Hz, Ar-H); 7,09 (1H, d, J = 2,4 Hz, Ar-H); 7,10 (1H, d, J = 2,4 Hz, Ar-H); 7,35 (1H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H); 7,53 (1H, s, Ar-H); 8,19 (1H, široký s, indolový NH).
10. Seskvioxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-aminoimidazol-l-ylmethyl)-!H-indol-3-yl/ethylaminu
Titulní sloučenina se vyrobí z produktu ze stupně 9 za podmínek popsaných v příkladu 5 (stupeň 2). Volná báze se převede na seskvioxalát o teplotě tání 211 až 212 °C (methanol/diethylether).
Analýza pro Ct6H21N5.1,5 C2H204.0,06 MeOH vypočteno: C, 54,46; H, 5,81; N, 16,66 nalezeno: C, 54,46; H, 6,08; N, 16,53 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, N(Me)2); 3,25 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,49 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 5,16 (2H, s, CH2); 6,77 (1H, d, J = 2,3 Hz, Ar-H); 6,83 (1H, d, J - 2,3 Hz, Ar-H); 7,19 (1H, dd, J = 1,5 a 8,5 Hz, Ar-H); 7,39 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H); 7,61 (1H, s, Ar-H).
Příklad 39
Oxalát N-methyl-2-/5-( 1,2,4-triazol-l -ylmethyl)- lH-indol-3-yl/ethylaminu
1. N-benzyl-2-/5-( 1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin
K roztoku 2-/5-( 1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu (1,5 g, 6,2 mmol) v ethanolu (30 ml) se přidá čerstvě předestilovaný benzaldehyd (0,66 g, 6,2 mmol) a vzniklý roztok se po dobu 21 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se k tomuto roztoku při teplotě místnosti v průběhu 10 minut postupně přidá natriumborhydrid (0,24 g, 6,3 mmol), vzniklá směs se 0,5 hodiny míchá a potom se z ní rozpouštědlo za vakua odpaří. Zbytek se vyjme do vody (10 ml) a roztok se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou (15 ml). Vzniklá směs se zalkalizuje
-48 CZ 283018 B6
2N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší a zkoncentrují. Chromatograflí zbytku na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 85 : 15, jako elučního činidla se získá titulní produkt (1,38 g, 67 %).
*H NMR (360 MHz, CDC13) δ 2,94 (4H, s, 2 z CH2); 3,80 (2H, s, CH2); 5,38 (2H. s, CH2); 7,04 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H); 7,08 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,18 až 7,30 (5H, m, Ar-H); 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,54 (1H, s, Ar-H); 7,94 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H); 8,17 (1H, široký s, indolový -NH).
2. N-benzyl-N-methyl-2-/5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl/ethylamin
K míchanému roztoku aminu připraveného podle předchozího stupně (1,14 g, 3,4 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (45 ml) se přidá uhličitan draselný (0,89 g, 6,4 mmol) a dimethylsulfát (0,46 g, 3,7 mmol). Směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se k ní přidá voda (90 ml) a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické roztoky se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (40 ml), vysuší a zkoncentrují. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (90 : 10), jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve výtěžku 0,69 g.
*H NMR (360 MHz, CDC13) δ 2,34 (3H, s, CH3); 2,70 až 2,76 (2H, m, CH2); 2,94 až 3,00 (2H, m, CH2); 3,60 (2H, s, CH2); 5,38 (2H, s, CH2); 7,04 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H); 7,08 (1H, dd, J = 2 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,20 až 7,36 (6H, m, Ar-H); 7,44 (1H, s, Ar-H); 7,94 (1H, s, Ar-H); 7,96 (1H, s, Ar-H); 8,18 (1H, široký s, indolový NH).
3. Oxalát N-methyl-2-/5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl)ethylaminu
Roztok benzylaminu získaného podle stupně 2 (0,69 g, 2,0 mmol) v ethanolu (100 ml) a2N kyselině chlorovodíkové (2 ml se hydrogenuje za tlaku 206,1 kPa 4 hodiny za přítomnosti 10% palladia na uhlí. Katalyzátor se odfiltruje přes hyflo a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, ethanolu a amoniaku v poměru 40 : 8 : 1, jako elučního činidla. Získá se titulní N-methylamin ve formě volné báze (0,34 g, 68 %). Báze se převede na oxalát, který má po překrystalování z isopropylalkoholu teplotu tání 149 až 150 °C.
Analýza pro C14Hi7N5.C2H2O4.0,15 (iPa) vypočteno: C, 55,72; H, 5,75; N, 19,76 nalezeno: C, 55,42; H, 5,72; N, 19,55 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,44 (3H, s, CH3); 2,87 až 2,98 (4H, m, 2 z CH2); 5,41 (2H, s, CH2); 7,05 (1H, s, Ar-H); 7,09 (1H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,31 (1H, d, J = 8,4 Hz. Ar-H); 7,57 (1H, s, Ar-H); 7,96 (1H, s, Ar-H); 7,99 (1H, s, Ar-H).
Příklad 40
Výroba tablet
Dále uvedeným způsobem se vyrobí tablety s obsahem 1,0; 2,0; 25,0; 26,0; 50.0: a 100,0 mg následujících sloučenin:
oxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu: benzoát Ν,Ν-dimethy 1-2-/5-(1,2,4-triazol-l-ylmethy l)-lH-indol-3-yl/ethylaminu;
-49CZ 283018 B6 sukcinát N,N-dimethyl-2-/5-( 1,2,3,4-tetrazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu; seskvioxalátN-methyl-4-/5-imidazol-l-yl-lH-idol-3-yl/piperidinu;
oxalátN-methyl-3-/5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/pyrrolidin.
Dávky složek v mg pro výrobu tablety obsahující 1,0; 2,0 nebo 25,0 mg účinné sloučeniny
účinná sloučenina | 1,0 | 2,0 | 25,0 |
mikrokrystalická celulóza | 49,25 | 48,75 | 37,25 |
modifikovaný potravinářský kukuřičný škrob | 49,25 | 48,75 | 37,25 |
stearan hořečnatý | 0,50 | 0,50 | 0,50 |
Dávky složek v mg pro výrobu tablety obsahující 26; 50 nebo 100 mg účinné sloučeniny
účinná sloučenina | 26,0 | 50,0 | 100,0 |
mikrokrystalická celulóza | 52,0 | 100,0 | 200,0 |
modifikovaný potravinářský kukuřičný škrob | 2,21 | 4,25 | 8,5 |
stearan hořečnatý | 0,39 | 0,75 | 1,5 |
Výrobní postup
Celá množství účinné sloučeniny a celulózy se promísí s částí kukuřičného škrobu a zpracuje na 10% škrobovou pastu, která se granuluje. Granulát se prošije, vysuší a smísí se zbytkem kukuřičného škrobu a stearanem hořečnatým. Z výsledného granulátu se lisováním vyrobí tablety obsahující v jedné tabletě 1,0; 2,0; 25,0; 26,0; 50,0 nebo 100 mg účinné přísady.
Claims (34)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu obecného vzorce I (I) kde přerušovaná kružnice představuje dvě nesousední dvojné vazby umístěné v libovolných polohách pětičlenného kruhu;dva, tři nebo čtyři ze symbolů-50CZ 283018 B6V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představují atomy uhlíku, přičemž když dva ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představují atomy uhlíku, potom tyto atomy dusíku nejsou umístěny v sousedních polohách pětičlenného kruhu;A1 představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek, heterocyklickou skupinu, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry nebo -NRzCTNRxRy;A2 představuje nevázaný elektronový pár, pokud čtyři ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představuje atom uhlíku; nebo když dva nebo tři ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající přestavují atomy uhlíku, A2 představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek, heterocyklickou skupinu, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry nebo -NRzCTNRxRy;E představuje vazbu nebo přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;F představuje skupinu obecného vzorce kdeU představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce C-R2;B představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R3;R1 představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR4.NR6R7 nebo skupinu obecného vzorce nebo kde přerušovaná čára představuje případnou chemickou vazbu;R2, R3, R4, R5, R6 a R7 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;Rx a Ry nezávisle představuje vždy atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu nebo Rx a Ry dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;Rz představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu;T představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce =N.G; kde-51 CZ 283018 B6G představuje uhlovodíkový zbytek, heterocyklickou skupinu nebo skupinu přitahující elektrony;přičemž dále uvedená označení mají ve výše uvedených definicích jednotlivých symbolů tento význam:uhlovodíkový zbytek představuje uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahující až 18 atomů uhlíku; heterocyklická skupina představuje cyklickou skupinu obsahující až 18 atomů uhlíku a alespoň jeden heteroatom, přednostně zvolený ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru; přičemž jak uhlovodíkový zbytek, tak heterocyklická skupina jsou popřípadě dále substituovány jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, adamantyl, fenyl, halogen, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, aroxy, keto, alkylendioxy vždy s 1 až 3 atomy uhlíku, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxykarbonylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonyloxy se 2 až 6 atomy uhlíku, arylkarbonyloxy, alkylkarbonyl vždy se 2 až 6 atomy uhlíku, arylkarbonyl, alkylthio vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, CrC6arylsulfonyl, -NRVRW, -NRVCORW, -NRVCO2RW, -NRVSO2RW, -CH2NRvSO2Rw, -NHCONRvRw, -CONRvRw, -SO2NRvRw a-CH2SO2NRvRw, kde každý ze symbolů Rv a Rw nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo Rv a Rw dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; a skupina přitahující elektrony představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího kyanoskupinu, nitroskupinu a skupiny obecného vzorce -CORX, -CO2RX a -SO2RX, kde Rx má výše uvedený význam;a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na deriváty obecného vzorce I.
- 2. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I kde přerušovaná kružnice představuje dvě nesousední dvojné vazby umístěné v libovolných polohách pětičlenného kruhu;dva, tři nebo čtyři ze symbolůV, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představují atomy uhlíku, přičemž když dva ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představují atomy uhlíku, potom tyto atomy dusíku nejsou umístěny v sousedních polohách pětičlenného kruhu;A1 představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry nebo -NRzCTNRxRy;A2 představuje nevázaný elektronový pár, pokud čtyři ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představuje atom uhlíku; nebo když dva nebo tři ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající přestavují atomy uhlíku, A2 představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NR'SO2Ry nebo -NRzCTNRxRy;E představuje vazbu nebo přímý nebo rozvětveny alkylenový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;-52CZ 283018 B6F představuje skupinu obecného vzorce kdeU představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce C-R2;B představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R3;R1 představuje skupinu obecného vzorce -CH2-CHR4.NR6R7 nebo skupinu obecného vzorce nebo kde přerušovaná čára představuje případnou chemickou vazbu;R2, R3, R4, R5, R6 a R7 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;Rx a Ry nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek nebo Rx a Ry dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;Rz představuje atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek;T představuje atom kyslíku, atom síiy nebo skupinu obecného vzorce =N.G; kdeG představuje uhlovodíkový zbytek nebo skupinu přitahující elektrony;přičemž označení uhlovodíkový zbytek a skupina přitahující elektrony mají význam uvedený v nároku 1 a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na deriváty obecného vzorce I.
- 3. Deriváty triazolu a tetrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I kde přerušovaná kružnice představuje dvě nesousedni dvojné vazby umístěné v libovolných polohách pětičlenného kruhu;tři nebo čtyři ze symbolů- 53 CZ 283018 B6V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představují atomy uhlíku;A1 představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry nebo -NRzCTNR*Ry;A2 představuje nevázaný elektronový pár, pokud čtyři ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představuje atom uhlíku; nebo když tři ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představují atomy uhlíku, A2 představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry nebo -NRzCTNRxRy;E představuje vazbu nebo přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;F představuje skupinu obecného vzorce kdeU představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce C-R2;B představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R3;R1 představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR4.NR6R7 nebo skupinu obecného vzorce nebo kde přerušovaná čára představuje případnou chemickou vazbu;R2, R3, R4, R5, R6 a R7 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;Rx a Ry nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek nebo Rx a Ry dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;Rz představuje atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek;T představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce =N.G; kde-54CZ 283018 B6G představuje uhlovodíkový zbytek nebo skupinu přitahující elektrony;přičemž označení uhlovodíkový zbytek a skupina přitahující elektrony mají význam uvedený v nároku 1 a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na deriváty obecného vzorce I.
- 4. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podle nároku 1 obecného vzorce IIA (IIA) kdeX1 představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce A12-C;n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;B1 představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R13;A11 a A12 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována; nebo atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRxRy;R12, R13, R14, R16 a R17 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aRx a Ry nezávisle představuje vždy atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu nebo Rx a Ry společně představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;přičemž výrazy uhlovodíkový zbytek a heterocyklická skupina mají stejný význam jako v nároku 1 a případné substituenty ve zbytcích A11 a A12 jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího trifluormethyl, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonyl, amino, mono- nebo dialkylamino vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylkarbonylamino se 2 až 6 atomy uhlíku, arylkarbonylamino, alkoxykarbonylamino se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylamino, alkylsulfonylaminomethyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminokarbonylamino, mono- a dialkylaminokarbonylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo diarylaminokarbonylamino, pyrrolidinylkarbonylamino, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminosulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylmethyl a mono- nebo dialkylaminosulfonylmethyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;-55 CZ 283018 B6 a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na deriváty obecného vzorce IIA.
- 5. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podle nároku 1 obecného vzorce IIB 26R27 (IIB) (ΠΒ) kdeY1 představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce A22-C;n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;B2 představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R23;A21 a A22 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována; nebo atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRxRy;R22, R23, R24, R26 a R27 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aRx aRy nezávisle představuje vždy atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu nebo Rx a Ry společně představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;přičemž výrazy uhlovodíkový zbytek a heterocyklická skupina mají stejný význam jako v nároku 1 a případné substituenty ve zbytcích A21 a A22 jsou zvoleny ze stejného souboru jako substituenty ve zbytcích A11 a A12 v nároku 4;a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na deriváty obecného vzorce IIB.
- 6. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podle nároku 1 obecného vzorce IIC3 1 (IIC)-56CZ 283018 Β6 kdeY2 představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce A32-C;Z1 představuje atom dusíku nebo skupinu CH;n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;B3 představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R33;A31 a A32 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, fenylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována; nebo atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRxRy;R31 představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR34.NR36.R37 nebo skupinu obecného vzorceR32, R33, R34, R35, R36 a R37 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aRx a Ry nezávisle představuje vždy atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu nebo Rx a Ry společně představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;přičemž výrazy uhlovodíkový zbytek a heterocyklická skupina mají stejný význam jako v nároku 1 a případné substituenty ve zbytcích A31 a A32 jsou zvoleny ze stejného souboru jako substituenty ve zbytcích A11 a A12 v nároku 4;a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na deriváty obecného vzorce IIC.
- 7. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podle nároku 1 obecného vzorce IID kdeI 42W představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce C-A ;-57CZ 283018 B6 n představuje číslo 0, 1,2 nebo 3;B4 představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R ;A41 a A42 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, fenylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována; nebo atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRxRy;R41 představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR44.NR46.R47 nebo skupinu obecného vzorceR42, R43, R44, R45, R46 a R47 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aRx a Ry nezávisle představuje vždy atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocykličkou skupinu nebo Rx a Ry společně představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;přičemž výrazy uhlovodíkový zbytek a heterocyklická skupina mají stejný význam jako v nároku 1 a případné substituenty ve zbytcích A41 a A42 jsou zvoleny ze stejného souboru jako substituenty ve zbytcích A11 a A12 v nároku 4;a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na deriváty obecného vzorce IID.
- 8. Deriváty tetrazolu podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího2-[5-(2-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin;2- [5-( 1 -benzyltetrazol-5-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(l-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin a N,N-dimethyl-2-[5-(2-methyltetrázol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yllethylamin;a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na příslušné výše uvedené sloučeniny.
- 9. Deriváty triazolu a tetrazolu podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícíhoN,N-dimethyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(tetrazol-2-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(tetrazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin;N,N-dimethyl-2-[5-( 1 -methyl-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(l-methyl-l,2,4-triazol-3-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-( 1,2,3-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-y IJethy lamin;3- (2-aminoethyl)-5-( 1 -methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiofen;3-(2-aminoethyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiofen a-58 CZ 283018 B63- [2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiofen;a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na příslušné výše uvedené sloučeniny.
- 10. Deriváty imidazolu podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnujícíhoN,N-dimethyI-2-[5-(2-methylimidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(imidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; a N,N-dimethyl-2-[5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]ethyIamin;a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na příslušné výše uvedené sloučeniny.
- 11. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícíhoN,N-dimethyl-2-[5-(2-ethyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(l-ethyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-( 1,2,4-triazol-l -yl)-l H-indol-3-yl]ethylamin; l-methyl-4-[5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin;1 -methyl-4-[5-( 1,2,4-triazol-1 -yl-methyl)-1 H-indol-3-yl]piperidin;4- [5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin;4-[5 -(1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]piperidin;3- [5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin;a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na příslušné výše uvedené sloučeniny.
- 12. Deriváty imidazolu a triazolu podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího l-methyl-3-[5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin;4- [5-(imidazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]piperidin;4-[5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin;1 -methyl-4-[5-(imidazol-1 -yl)-l H-indol-3-yl]piperidin; l-methyl-4-[5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin; l-methyl-3-[5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin; l-methyl-3-[5-(2-methylimidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin;1 -methyl-3-[5-(imidazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]pyrrolidin; l-methyl-3-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin; l-methyl-3-[5-(imidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin; N,N-dimethyl-2-[5-(2-aminoimidazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(2-aminomidazol-l-ylmethyl)- lH-indol-3-yl]ethylamin; a N-methyl-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-l H-indol-3-yl]ethylamin;a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na příslušné výše uvedené sloučeniny.
- 13. Farmaceutický přípravek vhodný pro léčbu a/nebo prevenci klinických stavů, při nichž jsou indikovány selektivní agonisty receptorů 5-HT] typu, vyznačující se tím. že obsahuje derivát imidazolu, triazolu nebo tetrazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 a 4 až 6 nebo jeho sůl nebo funkční derivát snadno konvertovatelný in vivo na výše uvedený derivát a farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient.- 59CZ 283018 B6
- 14. Farmaceutický přípravek vhodný pro léčbu a/nebo prevenci klinických stavů, při nichž jsou indikovány selektivní agonisty receptorů 5-HTi typu, vyznačující se tím, že obsahuje derivát imidazolu, triazolu nebo tetrazolu podle nároku 2 nebo jeho sůl nebo funkční derivát snadno konvertovatelný in vivo na výše uvedený derivát a farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient,
- 15. Farmaceutický přípravek vhodný pro léčbu a/nebo prevenci klinických stavů, při nichž jsou indikovány selektivní agonisty receptorů 5-HTi typu, vyznačující se tím, že obsahuje derivát triazolu nebo tetrazolu podle nároku 3 nebo jeho sůl nebo funkční derivát snadno konvertovatelný in vivo na výše uvedený derivát a farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient.
- 16. Farmaceutický přípravek vhodný pro léčbu a/nebo prevenci klinických stavů, při nichž jsou indikovány selektivní agonisty receptorů 5-HTi typu, vyznačující se tím, že obsahuje derivát imidazolu, triazolu nebo tetrazolu podle nároku 7 nebo jeho sůl nebo funkční derivát snadno konvertovatelný in vivo na výše uvedený derivát a farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient.
- 17. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a jejich soli podle kteréhokoliv z nároků 1 a 4 až 6 a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na výše uvedené deriváty pro použití jako léčiva.
- 18. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a jejich soli podle nároku 2 a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na výše uvedené deriváty pro použití jako léčiva.
- 19. Deriváty triazolu a tetrazolu a jejich soli podle nároku 3 a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na výše uvedené deriváty pro použití jako léčiva.
- 20. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a jejich soli podle nároku 7 a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na výše uvedené deriváty pro použití jako léčiva.
- 21. Deriváty imidazolu, triazolu nebo tetrazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 a 4 až 6 nebo jejich soli nebo funkční deriváty snadno konvertovatelného in vivo na výše uvedené deriváty, pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci klinických stavů, při nichž je indikován selektivní agonista receptorů 5-HTi-typu.
- 22. Deriváty imidazolu, triazolu nebo tetrazolu podle nároku 2 nebo jejich soli nebo funkční deriváty snadno konvertovatelného in vivo na výše uvedené deriváty, pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci klinických stavů, při nichž je indikován selektivní agonista receptorů5-HT]-typu.
- 23. Deriváty triazolu nebo tetrazolu podle nároku 3 nebo jejich soli nebo funkční deriváty snadno konvertovatelného in vivo na výše uvedené deriváty, pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci klinických stavů, při nichž je indikován selektivní agonista receptorů 5-HTj-typu.
- 24. Deriváty imidazolu, triazolu nebo tetrazolu podle nároku 7 nebo jejich soli nebo funkční deriváty snadno konvertovatelného in vivo na výše uvedené deriváty, pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci klinických stavů, při nichž je indikován selektivní agonista receptorů5-HT|-typu.
- 25. Způsob výroby derivátů imidazolu, triazolu a tetrazolu obecného vzorce Iajejich solí a funkčních derivátů snadno konvertovatelných in vivo na výše uvedené deriváty podle nároku 1, vyznačující se tím, že se-60CZ 283018 B6A) reaktivní derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce Ra-CO3H nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III nebo IV nebo její solí .NHRbNIIRc ^NH2 (Ml)IIRc/ ^NHRb (IV) kde jeden ze symbolů Ra, Rb a Rc představuje skupinu obecného vzorce A1, druhý představuje skupinu obecného vzorce A2 a třetí skupinu obecného vzorce -E-F, v souladu s definicemi uvedenými v nároku 1; nebo seB) sloučenina obecného vzorce XIV (xiv) kde A1, E a F mají význam uvedený v nároku 1, Hal představuje halogen a dva ze symbolů Va, Wa, Xa, Ya aZa, z nichž k jednomu je skupina Hal připojena, představují atomy uhlíku a zbývající představují atomy dusíku, nechá reagovat s reakčním činidlem, které je schopno poskytnout anion -A2, kde A2 má význam uvedený v nároku 1; nebo seC) provede cykloadice alkinu obecného vzorce Ra-CsC-Rb s azidem obecného vzorce Rc-N3, kde Ra, Rb a Rc mají shora uvedený význam; nebo seD) provede cykloadice nitrilu obecného vzorce N=C-Rd s azidem obecného vzorce Re-N3, kde jeden ze symbolů Rd a Re představuje skupinu obecného vzorce A1 a zbývající skupinu obecného vzorce -E-F, v souladu s definicemi uvedenými v nároku 1; nebo seE) sloučenina obecného vzorce Re-L nechá reagovat s derivátem tetrazolu obecného vzorce XV-61 CZ 283018 B6 kde jeden ze symbolů Rd a Re představuje skupinu obecného vzorce A1 a zbývající skupinu obecného vzorce -E-F, v souladu s definicemi uvedenými v nároku 1 a L představuje vhodnou odstupující skupinu, za přítomnosti báze; nebo seF) provede cykloadice nitrilu obecného vzorce N=C-E-F, kde E a F mají význam uvedený v nároku 1, s azidem sodným, načež se vzniklý produkt okyselí minerální kyselinou; nebo seG) sloučenina obecného vzorce XVIA1 (xvi) kde V, W, X, Y, Z, A1, A2 a E mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII nebo jejím analogem s chráněnou karbonylovou skupinou (VII) kde R2 má význam uvedený v nároku 1 aR1' představuje skupinu odpovídající významem symbolu R1 definovanému v nároku 1 nebo představuje skupinu obecného vzorce -CHj.CHR^1, kde R4 má význam uvedený v nároku 1 a D1 představuje snadno odštěpitelnou skupinu, načež se vzniklý produkt popřípadě standardním postupem N-alkyluje za účelem zavedení zbytku R3; nebo seH) cyklizuje sloučenina obecného vzorce XXII (XXII) kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E a R1 mají význam uvedený v nároku 1 a D2 představuje snadno odštěpitelnou skupinu, načež se vzniklý produkt popřípadě standardním postupem N-alkyluje, za účelem zavedení zbytku R3; nebo se-62 CZ 283018 B6 (XV)J) cyklizuje sloučenina obecného vzorce XV kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E a R2 mají význam uvedený v nároku 1, Ba představuje kyslík nebo síru aR21 představuje skupinu odpovídající svým významem skupině R1 definované v nároku 1 nebo představuje její prekursor, načež se popřípadě ve výsledné sloučenině skupina R21 převede na požadovanou skupinu R1; aK) v případech, kdy je to vhodné, následně se původně získaná sloučenina obecného vzorce I o sobě známými způsoby převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
- 26. Derivát triazolu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N,N-dimethyl-2-[5-( 1,2,4triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin nebo jeho sůl.
- 27. Derivát triazolu podle nároku 26, kterým je sůl N,N-dimethyl-2-(5-(l,2,4-triazol-lylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylaminu s kyselinou zvolenou ze souboru zahrnujícího kyselinu šťavelovou, kyselinu jantarovou, kyselinu benzoovou a kyselinu chlorovodíkovou.
- 28. Derivát triazolu podle nároku 27, kterým je sůl N,N-dimethyl-2-[5-(l,2,4-triazol-lylmethyl)-ÍH-indol-3-yl]ethylaminu s kyselinou benzoovou.
- 29. Farmaceutický přípravek pro léčbu migrény a průvodních stavů, vyznačující se tím, že obsahuje derivát triazolu podle nároku 1, kterým je N,N-dimethyl-2-[5-(l,2,4-triazol-lylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl a farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient.
- 30. Farmaceutický přípravek podle nároku 29, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky vhodnou sůl N,N-dimethyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylaminu obsahuje sůl N,N-dimethyl-2-[5-(1.2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylaminu s kyselinou zvolenou ze souboru zahrnujícího kyselinu šťavelovou, kyselinu jantarovou, kyselinu benzoovou a kyselinu chlorovodíkovou.
- 31. Farmaceutický přípravek podle nároku 30, vyznačující se tím, že jako sůl Ν,Ν-dimethy 1-2-(5-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylaminu obsahuje sůl N,N-dimethyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylaminu s kyselinou benzoovou.
- 32. Derivát triazolu podle nároku 1, kterým je N,N-dimethy 1-2-(5-( 1,2,4-triazol-l -ylmethyl)-1Hindol-3-yl]ethylamin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro výrobu léčiva pro léčení migrény a průvodních stavů.-63 CZ 283018 B6
- 33. Derivát triazolu podle nároku 1, kterým je sůl N,N-dimethyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)lH-indol-3-yl]ethylaminu s kyselinou zvolenou ze souboru zahrnujícího kyselinu šťavelovou, kyselinu jantarovou, kyselinu benzoovou a kyselinu chlorovodíkovou pro výrobu léčiva pro léčení migrény a průvodních stavů.
- 34. Derivát triazolu podle nároku 1, kterým je sůl N,N-dimethyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)lH-indol-3-yl]ethylaminu s kyselinou benzoovou pro výrobu léčiva pro léčení migrény a průvodních stavů.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919102222A GB9102222D0 (en) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | Therapeutic agents |
GB919106917A GB9106917D0 (en) | 1991-04-03 | 1991-04-03 | Therapeutic agents |
GB919113415A GB9113415D0 (en) | 1991-06-21 | 1991-06-21 | Therapeutic agents |
GB919122451A GB9122451D0 (en) | 1991-10-23 | 1991-10-23 | Therapeutic agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS19892A3 CS19892A3 (en) | 1992-08-12 |
CZ283018B6 true CZ283018B6 (cs) | 1997-12-17 |
Family
ID=27450619
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS92198A CZ283018B6 (cs) | 1991-02-01 | 1992-01-23 | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5298520A (cs) |
EP (2) | EP0497512B1 (cs) |
JP (1) | JP2500280B2 (cs) |
KR (1) | KR100212111B1 (cs) |
CN (4) | CN1038681C (cs) |
AT (1) | ATE158582T1 (cs) |
BG (1) | BG62024B2 (cs) |
CA (2) | CA2060139C (cs) |
CY (1) | CY2095B1 (cs) |
CZ (1) | CZ283018B6 (cs) |
DE (2) | DE69222329T2 (cs) |
DK (1) | DK0497512T3 (cs) |
ES (2) | ES2106822T3 (cs) |
FI (1) | FI107154B (cs) |
GR (2) | GR3025026T3 (cs) |
HR (1) | HRP930777B1 (cs) |
HU (2) | HU222350B1 (cs) |
IE (1) | IE920342A1 (cs) |
IL (1) | IL100756A (cs) |
LU (1) | LU90338I2 (cs) |
LV (1) | LV12090B (cs) |
MX (1) | MX9200405A (cs) |
NL (1) | NL980019I1 (cs) |
NO (2) | NO180447C (cs) |
NZ (1) | NZ241394A (cs) |
SA (1) | SA94140534B1 (cs) |
SG (1) | SG50409A1 (cs) |
SI (1) | SI9210101B (cs) |
SK (1) | SK278998B6 (cs) |
YU (1) | YU48236B (cs) |
Families Citing this family (123)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU219974B (hu) * | 1990-06-07 | 2001-10-28 | Astrazeneca Ab, | Heterociklusos csoporttal helyettesített indolszármazék, előállítása és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények |
US5559246A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
US5607951A (en) * | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
US5492919A (en) * | 1991-08-03 | 1996-02-20 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-HT4 receptor antagonists |
GB9201038D0 (en) * | 1992-01-16 | 1992-03-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
TW288010B (cs) * | 1992-03-05 | 1996-10-11 | Pfizer | |
ATE205202T1 (de) * | 1992-03-13 | 2001-09-15 | Merck Sharp & Dohme | Imidazol-, triazol- und tetrazolderivate |
GB9207396D0 (en) * | 1992-04-03 | 1992-05-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
AU670579B2 (en) | 1992-04-07 | 1996-07-25 | Pfizer Inc. | Indole derivatives as 5-HT1 agonists |
US6380233B1 (en) | 1992-04-07 | 2002-04-30 | Pfizer Inc | Indole derivatives as 5-HT1 agonists |
GB9207930D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
DK0635015T3 (da) * | 1992-04-10 | 1997-03-17 | Pfizer | Acylaminoindolderivater som 5-Htl agonister |
GB9208463D0 (en) * | 1992-04-16 | 1992-06-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9210400D0 (en) * | 1992-05-15 | 1992-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
AU4337293A (en) * | 1992-06-05 | 1994-01-04 | Merck Sharp & Dohme Limited | The sulphate salt of a substituted triazole, pharmaceutical compositions thereof, and their use in therapy |
GB9215526D0 (en) * | 1992-07-22 | 1992-09-02 | Merck Sharp & Dohme | Chemical process |
AU672802B2 (en) * | 1992-07-24 | 1996-10-17 | Merck Sharp & Dohme Limited | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
IL106445A (en) * | 1992-07-30 | 1998-01-04 | Merck Sharp & Dohme | History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
TW251284B (cs) * | 1992-11-02 | 1995-07-11 | Pfizer | |
GB9226537D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
FR2701026B1 (fr) * | 1993-02-02 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5817679A (en) | 1993-04-01 | 1998-10-06 | University Of Virginia | 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
US6060473A (en) * | 1993-04-01 | 2000-05-09 | Ucb S.A. - Dtb | 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
DE69413240T2 (de) * | 1993-08-31 | 1999-02-04 | Pfizer | 5-arylindolderivate |
US6077846A (en) * | 1993-09-10 | 2000-06-20 | Ucb, S.A. | Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists |
GB9402011D0 (en) * | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9402016D0 (en) * | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US6117889A (en) * | 1994-04-01 | 2000-09-12 | University Of Virginia | 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents |
US5552402A (en) * | 1994-05-19 | 1996-09-03 | Merck, Sharp & Dohme Ltd. | Five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT receptor agonists |
GB9410031D0 (en) * | 1994-05-19 | 1994-07-06 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO1995032196A1 (en) * | 1994-05-19 | 1995-11-30 | Merck Sharp & Dohme Limited | Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives of indol-3-ylalkyl as 5-ht1d-alpha agonists |
US5567824A (en) * | 1994-05-24 | 1996-10-22 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine |
EP0773942A1 (en) * | 1994-07-26 | 1997-05-21 | Pfizer Inc. | 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists |
AU699272B2 (en) * | 1994-08-02 | 1998-11-26 | Merck Sharp & Dohme Limited | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives |
GB9417310D0 (en) | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5521196A (en) * | 1994-10-05 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine |
GB9423460D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5521197A (en) * | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
GB9501865D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5484763A (en) * | 1995-02-10 | 1996-01-16 | American Cyanamid Company | Substituted benzisoxazole and benzisothiazole herbicidal agents |
KR19980703048A (ko) * | 1995-03-20 | 1998-09-05 | 피터쥐.스트링거 | 5-치환-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)- 및 3-(피페리딘-4-일)-1h-인돌: 신규한 5-ht1f 아고니스트 |
US5656632A (en) * | 1995-06-05 | 1997-08-12 | Neurogen Corporation | 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands |
US5602168A (en) * | 1995-07-10 | 1997-02-11 | Neurogen Corporation | 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands |
US6245768B1 (en) | 1995-06-05 | 2001-06-12 | Neurogen Corporation | 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands |
DE69616335T2 (de) * | 1995-07-11 | 2002-07-11 | Merck & Co Inc | Ein triazolylmethyl-indol-ethylamin-bisulfat-salz |
ZA965837B (en) * | 1995-07-11 | 1997-01-31 | Merck & Co Inc | A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt |
AU7261196A (en) * | 1995-10-10 | 1997-04-30 | Eli Lilly And Company | N-{2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl}-amides: new 5-ht1f agonists |
US5998415A (en) * | 1995-11-02 | 1999-12-07 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation, and their use of as selective agonists of 5-HT1 -like receptors |
GB9523583D0 (en) * | 1995-11-17 | 1996-01-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9610978D0 (en) * | 1996-05-24 | 1996-07-31 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5877329A (en) * | 1996-08-13 | 1999-03-02 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
US5811551A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-22 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
US5808064A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-15 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
JP2001503668A (ja) | 1996-08-19 | 2001-03-21 | フォルクスワーゲン・アクチェンゲゼルシャフト | NO▲下x▼吸収体 |
JP2000516681A (ja) | 1996-08-19 | 2000-12-12 | フォルクスワーゲン・アクチェンゲゼルシャフト | NOx吸収体を備えた火花点火式内燃機関 |
GB9620777D0 (en) * | 1996-10-07 | 1996-11-20 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
US5998438A (en) * | 1996-11-26 | 1999-12-07 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | 5-cyclo indole compounds |
US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
JP2002506069A (ja) | 1998-03-09 | 2002-02-26 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 5−ヘテロアリール置換されたインドール類 |
WO2000025779A1 (en) * | 1998-11-02 | 2000-05-11 | Merck & Co., Inc. | Method of treating migraines and pharmaceutical compositions |
US5994352A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-30 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
CO5190664A1 (es) * | 1999-06-30 | 2002-08-29 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2 |
JP2004517081A (ja) * | 2000-11-29 | 2004-06-10 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 1−(2−m−メタンスルホンアミドフェニルエチル)−4−(m−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジンならびにその医薬的に許容しうる塩および溶媒和物 |
US20030096379A1 (en) * | 2001-03-28 | 2003-05-22 | Kilgore James L. | Method for producing tryptamine derivatives |
AU2003217676B2 (en) | 2002-02-22 | 2009-06-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
DE10214228A1 (de) * | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Bdd Group Holding Ag Zug | Deuterierte substitutierte Indole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
CA2490115C (en) | 2002-06-21 | 2009-09-01 | Suven Life Sciences Limited | Arylalkyl indoles having serotonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ATE377603T1 (de) | 2002-06-21 | 2007-11-15 | Suven Life Sciences Ltd | Tetracyklische arylsulfonylindole mit affinität zum serotonin rezeptor |
ES2204303B2 (es) * | 2002-08-07 | 2004-12-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
PT1567492E (pt) | 2002-11-28 | 2013-07-22 | Suven Life Sciences Ltd | N-arilsulfonil-3-aminoalcoxi-indóis |
US7875605B2 (en) | 2002-11-28 | 2011-01-25 | Suven Life Sciences Limited | N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them |
US7781476B2 (en) | 2002-12-18 | 2010-08-24 | Suven Life Sciences Limited | Tetracyclic 3-substituted indoles having serotonin receptor affinity |
CN1729174B (zh) | 2002-12-20 | 2015-10-21 | 西巴特殊化学品控股有限公司 | 胺的合成以及用于合成胺的中间体 |
KR100572325B1 (ko) * | 2003-12-17 | 2006-04-19 | 삼성전자주식회사 | 이온 주입 장치 및 이를 이용한 이온 주입 방법 |
US7777049B2 (en) | 2004-01-09 | 2010-08-17 | Ratiopharm Gmbh | Crystalline forms of Rizatriptan benzoate |
ATE461916T1 (de) * | 2004-01-28 | 2010-04-15 | Ratiopharm Gmbh | Syntheseverfahren und zwischenprodukte zur herstellung von rizatriptan |
WO2006053116A2 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Rizatriptan process |
JP4954083B2 (ja) * | 2004-11-18 | 2012-06-13 | シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション | Hsp90活性を調節するトリアゾール化合物 |
WO2006082598A2 (en) * | 2005-02-01 | 2006-08-10 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline forms of rizatriptan benzoate |
WO2006137083A1 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Natco Pharma Limited | Improved process for the preparation of rizatriptan benzoate |
ES2270717B1 (es) * | 2005-08-08 | 2008-03-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de derivados de triptamina. |
JP2009504575A (ja) * | 2005-08-11 | 2009-02-05 | メルク フロスト カナダ リミテツド | 新規の置換された1,2,3,−トリアゾリルメチル−ベンゾチオフェン又は−インドール並びにロイコトリエン生合成阻害剤としてのそれらの使用 |
CA2618628C (en) * | 2005-08-18 | 2014-11-18 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Triazole compounds that modulate hsp90 activity |
US20090062550A1 (en) * | 2005-11-14 | 2009-03-05 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the Large Scale Production of Rizatriptan Benzoate |
WO2007083320A2 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Matrix Laboratories Ltd | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
EP2038262B1 (en) * | 2006-05-25 | 2014-11-12 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Triazole compounds that modulate hsp90 activity |
EP2034996A2 (en) * | 2006-05-25 | 2009-03-18 | Synta Pharmaceuticals Corporation | Triazole compounds that modulate hsp90 activity |
WO2007139967A2 (en) | 2006-05-25 | 2007-12-06 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Triazole compounds that modulate hsp90 activity |
EP2032545A2 (en) * | 2006-05-25 | 2009-03-11 | Synta Pharmaceuticals Corporation | Compounds that modulate hsp90 activity and methods for identifying same |
JP2010522135A (ja) | 2006-10-09 | 2010-07-01 | チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
WO2008149152A1 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
WO2009049030A1 (en) * | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Triton Biopharma, Llc | Method to use compositions having antidepressant anxiolytic and other neurological activity and compositions of matter |
EP2240022B1 (en) | 2008-01-09 | 2016-12-28 | Charleston Laboratories, Inc. | Bilayered tablets comprising oxycodone and promethazine |
US20090294028A1 (en) * | 2008-06-03 | 2009-12-03 | Nanochip, Inc. | Process for fabricating high density storage device with high-temperature media |
CA2767576C (en) | 2009-07-08 | 2020-03-10 | Charleston Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic |
US20110082450A1 (en) * | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Cardiofocus, Inc. | Cardiac ablation system with inflatable member having multiple inflation settings |
KR101826652B1 (ko) * | 2010-02-08 | 2018-02-07 | 메디베이션 테크놀로지즈, 인크. | 디히드로피리도프탈라지논 유도체의 합성 방법 |
EP2560640A1 (en) | 2010-04-19 | 2013-02-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor |
CA2853806C (en) | 2011-11-02 | 2020-07-14 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents |
CA2853799A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors |
CA2854188A1 (en) | 2011-11-14 | 2013-05-23 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors |
WO2013120045A1 (en) | 2012-02-10 | 2013-08-15 | University Of Utah Research Foundation | Substituted 1h-indazol-1-ol analogs as inhibitors of beta catenin/tcf protein-protein interactions |
CN103739594A (zh) * | 2012-10-17 | 2014-04-23 | 南京大学 | 一类含吡嗪环和三氮唑结构的席夫碱类衍生物及其制法 |
HUE050317T2 (hu) | 2015-05-20 | 2020-11-30 | Amgen Inc | APJ receptor triazol agonistái |
CN108430581A (zh) * | 2015-10-28 | 2018-08-21 | 雷迪博士实验室有限公司 | 用于利扎曲普坦的药物组合物 |
EP3407869A1 (en) | 2016-01-27 | 2018-12-05 | Instar Technologies A.S. | Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment |
JP2019507181A (ja) | 2016-03-04 | 2019-03-14 | チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
US9981980B2 (en) | 2016-04-27 | 2018-05-29 | University Of Puerto Rico | 1,5-Disubstituted 1,2,3-triazoles are inhibitors of Rac/Cdc42 GTPases |
WO2017192485A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Amgen Inc. | Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor |
WO2018093577A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Amgen Inc. | Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor |
EP3541805B1 (en) | 2016-11-16 | 2020-10-14 | Amgen Inc. | Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists |
MA46824A (fr) | 2016-11-16 | 2019-09-25 | Amgen Inc | Composés de triazole substitués par alkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj |
US10736883B2 (en) | 2016-11-16 | 2020-08-11 | Amgen Inc. | Triazole furan compounds as agonists of the APJ receptor |
WO2018093580A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Amgen Inc. | Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor |
WO2018093579A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Amgen Inc. | Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor |
EP3704122B1 (en) | 2017-11-03 | 2021-09-01 | Amgen Inc. | Fused triazole agonists of the apj receptor |
US11807624B2 (en) | 2018-05-01 | 2023-11-07 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinones as agonists of the APJ receptor |
EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3475437A (en) * | 1964-06-05 | 1969-10-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | 3-tertiary amino lower alkylpseudoindoles |
GB1237008A (en) * | 1968-12-18 | 1971-06-30 | Pfizer Ltd | Novel indoline derivatives |
US3686213A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-22 | American Cyanamid Co | Substituted aminoethyl indoles |
DE2520816C3 (de) * | 1975-05-09 | 1979-02-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Methinfarbstoffe |
ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB2083463B (en) * | 1980-08-12 | 1984-05-10 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
ZA815541B (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-30 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
BE889929A (fr) * | 1980-08-12 | 1982-02-11 | Glaxo Group Ltd | Derives de l'indole, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques |
US4453001A (en) * | 1982-02-22 | 1984-06-05 | Sandoz, Inc. | Isoxazolyl indolamines as intermediates |
JPS58150576A (ja) * | 1982-03-03 | 1983-09-07 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規な1,2,4−オキサジアゾ−ル誘導体 |
US4692531A (en) * | 1984-06-22 | 1987-09-08 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
GB8419575D0 (en) * | 1984-08-01 | 1984-09-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE3430284A1 (de) * | 1984-08-17 | 1986-02-27 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US4663526A (en) * | 1984-12-26 | 1987-05-05 | Emil Kamieniecki | Nondestructive readout of a latent electrostatic image formed on an insulating material |
IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
DE3531658A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
GB8527619D0 (en) * | 1985-11-08 | 1985-12-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US4833153A (en) * | 1985-11-08 | 1989-05-23 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives |
US4881967A (en) * | 1986-12-10 | 1989-11-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocyclic 2,3-dihydrobenzofuran herbicides |
US5225431A (en) * | 1987-10-23 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof |
GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
NZ227841A (en) * | 1988-02-12 | 1991-08-27 | Merck Sharp & Dohme | Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions |
HU219974B (hu) * | 1990-06-07 | 2001-10-28 | Astrazeneca Ab, | Heterociklusos csoporttal helyettesített indolszármazék, előállítása és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények |
US5492919A (en) * | 1991-08-03 | 1996-02-20 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-HT4 receptor antagonists |
KR930011238A (ko) * | 1991-11-12 | 1993-06-24 | 오리 노리오 | 스태틱 알에이엠(ram)의 메모리셀 및 그 메모리셀어레이 |
US5436246A (en) * | 1992-09-17 | 1995-07-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Serotonin receptor agents |
-
1992
- 1992-01-23 SK SK198-92A patent/SK278998B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-01-23 CZ CS92198A patent/CZ283018B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-24 AT AT92300617T patent/ATE158582T1/de active
- 1992-01-24 EP EP92300617A patent/EP0497512B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-24 DE DE69222329T patent/DE69222329T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-24 ES ES92300617T patent/ES2106822T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-24 DK DK92300617.5T patent/DK0497512T3/da active
- 1992-01-24 NZ NZ241394A patent/NZ241394A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-24 DE DE1999175007 patent/DE19975007I2/de active Active
- 1992-01-24 SG SG1996000418A patent/SG50409A1/en unknown
- 1992-01-24 IL IL10075692A patent/IL100756A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-24 EP EP97200467A patent/EP0778275B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-24 ES ES97200467T patent/ES2162188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-28 CA CA002060139A patent/CA2060139C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-28 US US07/827,187 patent/US5298520A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-28 CA CA002238140A patent/CA2238140C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-30 YU YU10192A patent/YU48236B/sh unknown
- 1992-01-30 SI SI9210101A patent/SI9210101B/sl unknown
- 1992-01-30 MX MX9200405A patent/MX9200405A/es unknown
- 1992-01-31 HU HU9200299A patent/HU222350B1/hu active IP Right Grant
- 1992-01-31 IE IE034292A patent/IE920342A1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-01-31 FI FI920442A patent/FI107154B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-01-31 JP JP4059849A patent/JP2500280B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-31 NO NO920424A patent/NO180447C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-02-01 KR KR1019920001592A patent/KR100212111B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-02-01 CN CN92101189A patent/CN1038681C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-04-02 HR HR930777A patent/HRP930777B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-14 BG BG97943A patent/BG62024B2/bg unknown
- 1993-11-22 US US08/156,140 patent/US5451588A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-30 SA SA94140534A patent/SA94140534B1/ar unknown
-
1995
- 1995-05-10 US US08/438,621 patent/US5602162A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-25 US US08/452,185 patent/US5602163A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-28 HU HU95P/P00500P patent/HU211516A9/hu unknown
-
1996
- 1996-11-25 CN CN96121797A patent/CN1128617C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-25 CN CN96121796A patent/CN1060479C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-25 CN CN96117268A patent/CN1061654C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-15 GR GR970402671T patent/GR3025026T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-17 LV LVP-98-54A patent/LV12090B/en unknown
- 1998-06-08 NL NL980019C patent/NL980019I1/nl unknown
- 1998-07-17 CY CY9800017A patent/CY2095B1/xx unknown
-
1999
- 1999-01-13 LU LU90338C patent/LU90338I2/fr unknown
- 1999-04-09 NO NO1999005C patent/NO1999005I1/no unknown
-
2001
- 2001-10-11 GR GR20010401586T patent/GR3036864T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ283018B6 (cs) | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
US5510362A (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
AU672802B2 (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
US5514682A (en) | Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists | |
US5194440A (en) | Substituted cyclic sulphamide derivatives | |
US5607957A (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
HU206343B (en) | Process for producing 1,2-benzizoxazol- and 1,2-benzizothiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US5902819A (en) | Triazole derivatives | |
US6051572A (en) | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives | |
US6150391A (en) | Diazabicyclo-octane derivatives as 5-HT receptor ligands | |
GB2289465A (en) | Five-membered heteroaromatic 5-HT receptor agonists | |
LT3594B (en) | Imidazole,triazole and tetrazole derivatives | |
SI9300375A (sl) | Derivati imidazola,triazola in tetrazola | |
RO110945B1 (ro) | Derivați de imidazol, triazol și tetrazol, procedee pentru prepararea acestora, compoziții farmaceutice și metodă pentru tratamentul migrenelor și afecțiunilor asociate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120123 |
|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150216 |