CZ283018B6 - Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents
Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283018B6 CZ283018B6 CS92198A CS19892A CZ283018B6 CZ 283018 B6 CZ283018 B6 CZ 283018B6 CS 92198 A CS92198 A CS 92198A CS 19892 A CS19892 A CS 19892A CZ 283018 B6 CZ283018 B6 CZ 283018B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- indol
- carbon atoms
- ethylamine
- Prior art date
Links
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 73
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 173
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- -1 aroxy Chemical group 0.000 claims description 130
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 129
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 58
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 30
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 29
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 29
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 27
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 102000035038 5-HT1 receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108091005478 5-HT1 receptors Proteins 0.000 claims description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 7
- ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 claims description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 4
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004750 (C1-C6) alkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- RXPPFGXJDOUYQM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methyltetrazol-5-yl)-1-benzothiophen-3-yl]ethanamine Chemical compound CN1N=NC(C=2C=C3C(CCN)=CSC3=CC=2)=N1 RXPPFGXJDOUYQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HKLWYQXJOKBZMP-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-(triazol-1-yl)-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(N3N=NC=C3)C=C12 HKLWYQXJOKBZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 3
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- XXDPCAYANNJRPM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(triazol-1-ylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=CN=N1 XXDPCAYANNJRPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- QSMZQHOAUMHGNB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]imidazol-2-amine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1N1C=CN=C1N QSMZQHOAUMHGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GXDRKMVYBOOCOD-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(imidazol-1-ylmethyl)-1h-indol-3-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=CN=C1 GXDRKMVYBOOCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJBANWVQVZIEGT-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[(1-ethyltetrazol-5-yl)methyl]-1h-indol-3-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CCN1N=NN=C1CC1=CC=C(NC=C2CCN(C)C)C2=C1 CJBANWVQVZIEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHXZDIRMFFWICK-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[(2-benzyltetrazol-5-yl)methyl]-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1CC(=N1)N=NN1CC1=CC=CC=C1 NHXZDIRMFFWICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIYLGSKFTYDEID-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[(2-ethyltetrazol-5-yl)methyl]-1h-indol-3-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CCN1N=NC(CC=2C=C3C(CCN(C)C)=CNC3=CC=2)=N1 IIYLGSKFTYDEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBJCAPLUKWLWFP-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CN1N=CN=C1 UBJCAPLUKWLWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XREUBNCIWSUNOZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CN1N=CN=C1 XREUBNCIWSUNOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXEYJBOULOCKEQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-5-(triazol-1-yl)-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(N3N=NC=C3)C=C12 FXEYJBOULOCKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DFYZFBMGSKYHME-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1h-indole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=C12)=CC=C1NC=C2C1CCNCC1 DFYZFBMGSKYHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYBVZGXVZMTVIE-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-5-(triazol-1-yl)-1h-indole Chemical compound C1CNCCC1C1=CNC2=CC=C(N3N=NC=C3)C=C12 FYBVZGXVZMTVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYIODCARUJLFDB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylimidazol-1-yl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(N3C(=NC=C3)C)C=C12 KYIODCARUJLFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VVHSUMPWKQTQLY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylimidazol-1-yl)-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound CC1=NC=CN1C1=CC=C(NC=C2C3CCNCC3)C2=C1 VVHSUMPWKQTQLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVYMQGIMVTXENU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylimidazol-1-yl)-3-pyrrolidin-3-yl-1h-indole Chemical compound CC1=NC=CN1C1=CC=C(NC=C2C3CNCC3)C2=C1 XVYMQGIMVTXENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YONMBTLKVAFELY-UHFFFAOYSA-N 5-(imidazol-1-ylmethyl)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CN1C=NC=C1 YONMBTLKVAFELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APIXMXZTJADEDX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC1C(C1=C2)=CNC1=CC=C2CN1C(C)=NC=C1 APIXMXZTJADEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBZMSEGNXHUXEL-UHFFFAOYSA-N 5-imidazol-1-yl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(N3C=NC=C3)C=C12 FBZMSEGNXHUXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTUFXJLPBBTZGI-UHFFFAOYSA-N 5-imidazol-1-yl-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(N3C=NC=C3)C=C12 NTUFXJLPBBTZGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BFBSTHDZPIXCBB-UHFFFAOYSA-N 5-imidazol-1-yl-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCC1C1=CNC2=CC=C(N3C=NC=C3)C=C12 BFBSTHDZPIXCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPRXYLQNJJVCMZ-UHFFFAOYSA-N Rizatriptan benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C2C(CC[NH+](C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 JPRXYLQNJJVCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- GKKAQRFMUGUZQS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-yl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1N1C=NC=N1 GKKAQRFMUGUZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKWIKKLASAZVLL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(2-methylimidazol-1-yl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1N1C=CN=C1C FKWIKKLASAZVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGRAMVJBCJLHJQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(2-methyltetrazol-5-yl)-1-benzothiophen-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CSC2=CC=C1C=1N=NN(C)N=1 UGRAMVJBCJLHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VRVUZPDUWIVKCG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-[(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CC=1N=CN(C)N=1 VRVUZPDUWIVKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YOPSWVMUSWBXTO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CC1=NN=NN1C YOPSWVMUSWBXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NOKSXBRHWWPFDZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-[(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CC1=NC=NN1C NOKSXBRHWWPFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PQJCUCYJHHAAPI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=CN=C1C PQJCUCYJHHAAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTVLSIBBGWEXCH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCNC)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 HTVLSIBBGWEXCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 5
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 claims 3
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QKKBFEMDJATWTO-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(1-methyltetrazol-5-yl)-1-benzothiophen-3-yl]ethanamine Chemical compound CN1N=NN=C1C1=CC=C(SC=C2CCN)C2=C1 QKKBFEMDJATWTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MIAQZBOIAXFIFO-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[(1-benzyltetrazol-5-yl)methyl]-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1CC1=NN=NN1CC1=CC=CC=C1 MIAQZBOIAXFIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OPEXGHVHTDMGOE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylimidazol-1-yl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CNC2=CC=C(N3C(=NC=C3)C)C=C12 OPEXGHVHTDMGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 claims 1
- RKQJZPXMZOPXLB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(tetrazol-1-ylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NN=N1 RKQJZPXMZOPXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CCDMZRADLKWXMG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(tetrazol-2-ylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1N=CN=N1 CCDMZRADLKWXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PJLFXDBIYFXLTE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1h-indol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NCC)=CNC2=C1 PJLFXDBIYFXLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940024986 topical antifungal imidazole and triazole derivative Drugs 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 155
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 71
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 33
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 33
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- OUAQKVIBEFYQDD-UHFFFAOYSA-N ethanamine;oxalic acid Chemical compound CCN.OC(=O)C(O)=O OUAQKVIBEFYQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 8
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FLBZZWJMNUTZIP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)acetaldehyde Chemical compound C1C(CC=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 FLBZZWJMNUTZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHGRPEADXUSKAT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)acetaldehyde Chemical compound C1CC(CC=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 MHGRPEADXUSKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLBGFQHGJXQUKY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetaldehyde Chemical compound CN1CCC(CC=O)CC1 RLBGFQHGJXQUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N thianaphthalene Natural products C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDDRYFZGGKUFJI-UHFFFAOYSA-N [4-(1h-imidazol-2-yl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1C1=NC=CN1 PDDRYFZGGKUFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZYAFGZLWZLROL-UHFFFAOYSA-N [4-(2h-triazol-4-yl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1C1=CNN=N1 GZYAFGZLWZLROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCLMSQXPPXNNKE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)sulfanylpropan-2-one Chemical compound CC(=O)CSC1=CC=C(Br)C=C1 HCLMSQXPPXNNKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZFNYQMEWZOMG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)tetrazole Chemical compound C1=C2C(C)=CSC2=CC=C1C1=NN=NN1C KQZFNYQMEWZOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CN1 DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOYLNHYKZWRIHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydrazinylphenyl)acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(CC#N)C=C1 OOYLNHYKZWRIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAKDSFXQDDFUEY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(CC#N)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 DAKDSFXQDDFUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGAZXTMYTDPXER-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(1-methyltetrazol-5-yl)-1-benzothiophen-3-yl]acetonitrile Chemical compound CN1N=NN=C1C1=CC=C(SC=C2CC#N)C2=C1 KGAZXTMYTDPXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMXSBBPDECHZMB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-methyltetrazol-5-yl)-1-benzothiophen-3-yl]acetonitrile Chemical compound CN1N=NC(C=2C=C3C(CC#N)=CSC3=CC=2)=N1 SMXSBBPDECHZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKWKMNUAJKJUDE-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2h-tetrazol-5-ylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1CC1=NN=NN1 IKWKMNUAJKJUDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHGQYHPHHAQEB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)tetrazole Chemical compound C1=C2C(C)=CSC2=CC=C1C=1N=NN(C)N=1 PSHGQYHPHHAQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRESBNUEIKZECD-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrazole Chemical compound CN1N=CN=N1 VRESBNUEIKZECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQCBMORZGYXEV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzothiophene-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C)=CSC2=C1 ZTQCBMORZGYXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXDLLFIRCVPPQP-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzonitrile;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]NC1=CC=C(C#N)C=C1 UXDLLFIRCVPPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZYCESHSIDTFJJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromo-1-benzothiophen-5-yl)-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1C1=CC=C(SC=C2Br)C2=C1 BZYCESHSIDTFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLRSKCISCBIOGE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-2h-tetrazole Chemical compound C1=C2C(C)=CSC2=CC=C1C1=NN=NN1 KLRSKCISCBIOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSYLNZAFOPVZLP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-1-benzothiophene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)=CSC2=C1 YSYLNZAFOPVZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKPOODCBYGIDMF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(4-nitrophenyl)tetrazole Chemical compound CC1=NN=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GKPOODCBYGIDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXCRXZBCKSJIIZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(4-nitrophenyl)tetrazole Chemical compound N1=C(C)N=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AXCRXZBCKSJIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUIXHZIZYNAITD-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.CN(C)CCC1=CNC2=CC=C(C=C12)N1C(=NC=C1)C.C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.CN(C)CCC1=CNC2=CC=C(C=C12)N1C(=NC=C1)C Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.CN(C)CCC1=CNC2=CC=C(C=C12)N1C(=NC=C1)C.C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.CN(C)CCC1=CNC2=CC=C(C=C12)N1C(=NC=C1)C LUIXHZIZYNAITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPNZAHSMYRXKTP-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.NCCC=1C2=C(SC1)C=CC(=C2)C2=NN=NN2C Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.NCCC=1C2=C(SC1)C=CC(=C2)C2=NN=NN2C PPNZAHSMYRXKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- DMULVCHRPCFFGV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyltryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 DMULVCHRPCFFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGTMJVVHXXUIDI-UHFFFAOYSA-N [4-(1h-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)phenyl]hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(NN)=CC=C1CC1=NNC=N1 UGTMJVVHXXUIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDRDEJVDBCOYNP-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(C)=NC(C=2C=CC(NN)=CC=2)=C1 DDRDEJVDBCOYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXVIXRGCWPHLAP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 IXVIXRGCWPHLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLXDCJUIXHSXQD-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O RLXDCJUIXHSXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N sodium;1h-1,2,4-triazole Chemical compound [Na].C=1N=CNN=1 MDUSUFIKBUMDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000000177 1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- NVRYCUYVBBCXHT-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1N=CN=C1 NVRYCUYVBBCXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRARVWPSVFZRLD-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-nitrophenyl)methyl]triazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1N=NC=C1 IRARVWPSVFZRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKOYCSKBGVQDOY-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]imidazol-2-amine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=CN=C1N BKOYCSKBGVQDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWEGCQIIDCZZED-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCCC1 CWEGCQIIDCZZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBHAXPSOCMLGV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyltetrazole Chemical compound C1=NN=NN1CC1=CC=CC=C1 AQBHAXPSOCMLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound CN1C=NC=N1 MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJKIAPNNPWBCOF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NC=CN1 GJKIAPNNPWBCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGXFQHOURRTVKH-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-nitrophenyl)methyl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=NC=CN1 CGXFQHOURRTVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSWHRQHRDZMNER-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]acetonitrile Chemical compound C1=C(CC#N)C=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 XSWHRQHRDZMNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLJOIOPNUQETJ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyltetrazole Chemical compound N1=CN=NN1CC1=CC=CC=C1 QSLJOIOPNUQETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDHPOQTEXEBDN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-nitrophenyl)imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GSDHPOQTEXEBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZYPLFJZZWFAW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[(4-nitrophenyl)methyl]imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KBZYPLFJZZWFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004810 2-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CFSDHDCWQYBUNK-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylpiperidin-4-yl)-5-(2-methylimidazol-1-yl)-1h-indole Chemical compound CC1=NC=CN1C1=CC=C(NC=C2C3CCN(CC=4C=CC=CC=4)CC3)C2=C1 CFSDHDCWQYBUNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELSTNIZKKNMJU-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)-5-(2-methylimidazol-1-yl)-1h-indole Chemical compound CC1=NC=CN1C1=CC=C(NC=C2C3CN(CC=4C=CC=CC=4)CC3)C2=C1 HELSTNIZKKNMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJFRESIRBDHEZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-1h-indole-5-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C#N)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 VKJFRESIRBDHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- QXIUMMLTJVHILT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-1H-indole-2-carbonitrile Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=C(C#N)N2 QXIUMMLTJVHILT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRZMXADUXZADTF-UHFFFAOYSA-N 4-aminoimidazole Chemical compound NC1=CNC=N1 QRZMXADUXZADTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Br)C=C1 FTBCOQFMQSTCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,1-dimethoxybutane Chemical compound COC(OC)CCCCl LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWRRULGWZHCOB-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(bromomethyl)-1-benzothiophen-5-yl]-2-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NC(C=2C=C3C(CBr)=CSC3=CC=2)=N1 OSWRRULGWZHCOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHDRWGJJZGJSGZ-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2h-tetrazole Chemical class C=1C=CC=CC=1CC=1N=NNN=1 HHDRWGJJZGJSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-tetrazole Chemical class CC=1N=NNN=1 XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- POEMBKJTAKRSLI-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.C(C)N Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.C(C)N POEMBKJTAKRSLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGRRPXVJHJZHFB-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.CN(C)CCC1=CNC2=CC=C(C=C12)CN1N=NC=C1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.CN(C)CCC1=CNC2=CC=C(C=C12)CN1N=NC=C1 RGRRPXVJHJZHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSWHBZHDTWWFBA-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.N1(N=CN=C1)CC=1C=C2C(=CNC2=CC1)C1CCN(CC1)C Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.N1(N=CN=C1)CC=1C=C2C(=CNC2=CC1)C1CCN(CC1)C BSWHBZHDTWWFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKOPWVHBOLRWFJ-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.N1CCCCC1.C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.N1CCCCC1 Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.N1CCCCC1.C(C(=O)O)(=O)O.C(C(=O)O)(=O)O.N1CCCCC1 RKOPWVHBOLRWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOCYHJZVXGHKG-UHFFFAOYSA-N CCN.OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O Chemical compound CCN.OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O NDOCYHJZVXGHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N Mesulergine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CN(C)C3=C1 JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRIGCNWYRSLWOA-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-2-[5-[(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-1H-indol-3-yl]ethanamine trihydrochloride Chemical compound CN1C=NC(=N1)CC2=CC3=C(C=C2)NC=C3CCN(C)C.Cl.Cl.Cl SRIGCNWYRSLWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARQWVGLMAZXOY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=CN=C1 Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=CN=C1 JARQWVGLMAZXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQNHAKIQAAIROG-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=CN=C1C Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=CN=C1C BQNHAKIQAAIROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- FUJKUTJPEGEMHG-UHFFFAOYSA-N [4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1CN1N=CN=C1 FUJKUTJPEGEMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECZGFFSTYNEIZ-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=C(C)N=CN1C1=CC=C(NN)C=C1 LECZGFFSTYNEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVHYAVXHTKKJCJ-UHFFFAOYSA-N [4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1CN1C=NC=C1 AVHYAVXHTKKJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- PUYFLDAWEWRDSB-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;ethanamine Chemical compound CCN.OC(=O)CCC(O)=O PUYFLDAWEWRDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COHRRWODCYSBAK-UHFFFAOYSA-N ethylazanium 2-hydroxy-2-oxoacetate oxalic acid Chemical compound CC[NH3+].CC[NH3+].OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C([O-])=O.OC(=O)C([O-])=O COHRRWODCYSBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQPPYOAGCWAZEI-UHFFFAOYSA-N ethylazanium;benzoate Chemical compound CC[NH3+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WQPPYOAGCWAZEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229950008693 mesulergine Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUNOGAIEVOGTMX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(tetrazol-2-ylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1N=CN=N1 TUNOGAIEVOGTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJXFCBUMAXNPLG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-[(2-methyltetrazol-5-yl)methyl]-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CC=1N=NN(C)N=1 WJXFCBUMAXNPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXZCYUZVABJDSQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-[(2-methyltetrazol-5-yl)methyl]-1h-indol-3-yl]ethanamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CC=1N=NN(C)N=1 VXZCYUZVABJDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHDZYEYVFKYDLE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-[(2-nitroimidazol-1-yl)methyl]-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O PHDZYEYVFKYDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXJGPOPCXTVDLO-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-hydrazinylphenyl)imidazol-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC=CN1C1=CC=C(NN)C=C1 VXJGPOPCXTVDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical group C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZBHXTUAMQCXCM-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CN1C=NC=N1 QZBHXTUAMQCXCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUHVHFCIFBHMQI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CCC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CN1C=NC=N1 KUHVHFCIFBHMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- CEKGIGYTDYPYRI-UHFFFAOYSA-N oxalic acid pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O CEKGIGYTDYPYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZQPAILDMANGQJU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(5-cyano-1h-indol-3-yl)ethyl]carbamate Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)=CNC2=C1 ZQPAILDMANGQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRYKNVMVXTXWCH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[5-(2h-tetrazol-5-ylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C1=C2C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)=CNC2=CC=C1CC1=NN=NN1 KRYKNVMVXTXWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMTQRQIZWOMQMY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[5-(aminomethyl)-1h-indol-3-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C1=C(CN)C=C2C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)=CNC2=C1 MMTQRQIZWOMQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCATJIEHJALCY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[5-[(2-benzyltetrazol-5-yl)methyl]-1h-indol-3-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C1=C2C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)=CNC2=CC=C1CC(=N1)N=NN1CC1=CC=CC=C1 FRCATJIEHJALCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNANDYKPQULFTI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[5-[(2-methyltetrazol-5-yl)methyl]-1h-indol-3-yl]ethyl]carbamate Chemical compound CN1N=NC(CC=2C=C3C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)=CNC3=CC=2)=N1 WNANDYKPQULFTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQTCJHDGGIFABL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[5-[(2-nitroimidazol-1-yl)methyl]-1h-indol-3-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C1=C2C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O RQTCJHDGGIFABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006493 trifluoromethyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Substituované deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, které působí na receptory 5-hydroxytriptaminu (5-HT). Jedná se o selektivní agonisty receptorů tzv. " R-HT.sub.1.n.- -typu" . Tyto sloučeniny jsou proto užitečné při léčbě klinických stavů, kdy je indikován selektivní agonista těchto receptorů, jako je například migréna a podobné poruchy.ŕ
Description
Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných derivátů imidazolu, triazolu a tetrazolu, které působí na receptory 5-hydroxytryptaminu (5-HT). Jedná se o selektivní agonisty receptorů tzv. 5-HT|typu. Tyto sloučeniny jsou proto užitečné při léčbě klinických stavů, kdy je indikován selektivní agonista těchto receptorů. Vynález se také týká způsobu jejich výroby, jejich použití a farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Agonisty receptorů 5-HTrtypu, které vykazují selektivní vasokonstrikční aktivitu, byly nedávno navrženy pro použití při léčbě migrény (viz například A. Doenicke a další, The Lancet, 1988, sv. 1, str. 1 309 až 1 311). Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou díky svým vlastnostem selektivních agonistů receptorů 5-HTi-typu obzvláště užitečné při léčbě migrény a příbuzných chorob, jako je například opakující se jednostranná prudká bolest hlavy, chronická paroxysmální hemikranie, bolest hlavy spojená s vaskulámími poruchami, bolest hlavy z duševního napětí a pediatrická migréna.
EP-A-0313397 popisuje třídu tryptaminových derivátů, které jsou substituovány pětičlenným heterocyklickým kruhem. O těchto látkách se zde uvádí, že jsou specifické vůči zvláštnímu typu receptorů 5-HTrtypu, v důsledku čehož jsou účinnými terapeutickými činidly vhodnými pro léčbu klinických stavů, zejména migrény, kdy je tento druh aktivity u léčiva požadován. V EP-A-0313397 však nicméně nejsou popsány, ani navrženy deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podle tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu obecného vzorce I
(I) kde přerušovaná kružnice představuje dvě nesousední dvojné vazby umístěné v libovolných polohách pětičlenného kruhu;
dva, tři nebo čtyři ze symbolů
V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představují atomy uhlíku, přičemž když dva ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představují atomy uhlíku, potom tyto atomy dusíku nejsou umístěny v sousedních polohách pětičlenného kruhu;
- 1 CZ 283018 B6
A1 představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek, heterocyklickou skupinu, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry nebo -NRzCTNRxRy;
A2 představuje nevázaný elektronový pár, pokud čtyři ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představuje atom uhlíku; nebo když dva nebo tři ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající přestavují atomy uhlíku, A2 představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek, heterocyklickou skupinu, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry nebo -NRzCTNRxRy;
E představuje vazbu nebo přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
F představuje skupinu obecného vzorce
kde
U představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce C-R2;
B představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R3;
R1 představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR4.NR6R7 nebo skupinu obecného vzorce
kde přerušovaná čára představuje případnou chemickou vazbu;
R2, R3, R4, R5, R6 a R7 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
Rx a Ry nezávisle představuje vždy atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu nebo Rx a Ry dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;
Rz představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu;
T představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce =N.G; kde
G představuje uhlovodíkový zbytek, heterocyklickou skupinu nebo skupinu přitahující elektrony;
-2CZ 283018 B6 přičemž dále uvedená označení mají ve výše uvedených definicích jednotlivých symbolů tento význam:
uhlovodíkový zbytek představuje uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahující až 18 atomů uhlíku; heterocyklická skupina představuje cyklickou skupinu obsahující až 18 atomů uhlíku a alespoň jeden heteroatom, přednostně zvolený ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru; přičemž jak uhlovodíkový zbytek, tak heterocyklická skupina jsou popřípadě dále substituovány jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, adamantyl, fenyl, halogen, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, aroxy, keto, alkylendioxy s 1 až 3 atomy uhlíku, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxykarbonylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonyloxy se 2 až 6 atomy uhlíku, arylkarbonyloxy, alkylkarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, arylkarbonyl, alkylthio s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonyl, -NRVRW, -NRVCORW, -NRVCO2RW, -NRVSO2RW, -CH2NRvSO2Rw, -NHCONRVRW, -CONRVRW, -SO2NRvRw a -CH2SO2NRvRw, kde každý ze symbolů Rv a Rw nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo Rv a Rw dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; a skupina přitahující elektrony představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího kyanoskupinu, nitroskupinu a skupiny obecného vzorce -CORX, -CO2RX a-SO2Rx, kde Rx má výše uvedený význam;
a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na deriváty obecného vzorce I.
Pro použití v lékařství přicházejí ze solí sloučenin obecného vzorce I v úvahu netoxické farmaceuticky vhodné soli. Jiné soli však mohou být užitečné při přípravě sloučenin podle vynálezu nebo jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí. Jako vhodné, z farmaceutického hlediska přijatelné, soli sloučenin obecného vzorce Ije možno uvést adiční soli s kyselinami, které je například možno připravovat tak, že se roztok sloučeniny podle tohoto vynálezu smíchá s roztokem farmaceuticky vhodné neotoxické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina šťavelová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina uhličitá nebo kyselina fosforečná. Kromě toho, pokud sloučeniny podle vynálezu nesou kyselý zbytek, mohou vhodné, z farmaceutického hlediska přijatelné, soli sloučenin obecného vzorce I zahrnovat soli s alkalickými kovy, například sodné nebo draselné soli; soli s kovy alkalických zemin, například vápenaté nebo hořečnaté soli; a soli vytvořené s vhodnými organickými ligandy, například kvartemí amoniové soli.
Pod pojmem uhlovodíkový zbytek, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí přímý, rozvětvený nebo cyklický zbytek obsahující až do 18 atomů uhlíku, účelně až do 15 atomů uhlíku a s výhodou až do 12 atomů uhlíku. Jako vhodné uhlovodíkové zbytky je možno uvést alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkyllové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylskupiny nebo aralkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
Pod pojmem heterocyklická skupina, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumějí cyklické skupiny, obsahující až do 18 atomů uhlíku a alespoň jeden heteroatom, který je přednostně zvolen ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry. Heterocyklická skupina účelně obsahuje až do 15 atomů uhlíku, s výhodou až do 12 atomů uhlíku a přednostně je vázána prostřednictvím atomu uhlíku. Jako příklady vhodných heterocyklických skupin je možno uvést heterocykloalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocykloalkylalkylskupiny se 3 až 7 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylskupiny a heteroarylalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
-3 CZ 283018 B6
Jako vhodné alkylové skupiny je možno uvést přímé a rozvětvené alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako typické příklady těchto skupin je možno uvést methylskupinu a ethylskupinu a propylskupinu a butylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jako konkrétní alkylskupiny je možno jmenovat methyl, ethyl a terc.butyl.
Vhodné alkenylové skupiny zahrnují alkenylskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku. Jako jejich typické příklady lze uvést vinylskupinu a allylskupinu.
Vhodné alkinylové skupiny zahrnují alkinylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku. Jako jejich typické příklady lze uvést ethinylskupinu apropargylskupinu.
Vhodné cykloalkylskupiny zahrnují skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku. Jako konkrétní cykloalkylskupiny lze jmenovat cyklopropylskupinu a cyklohexylskupinu.
Jako konkrétní fenylalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je možno uvést benzylskupinu, fenethylskupinu a fenylpropylskupinu.
Jako vhodné heterocykloalkylové skupiny je možno uvést azetidinyl, pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl a morfolinyl.
Jako vhodné heteroarylskupiny je možno uvést pyridyl, chinolyl, isochinolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyranyl, furyl, benzofuryl, dibenzofuryl, thienyl, benzthienyl, imidazolyl, oxadiazolyl a thiadiazolyl.
Jako konkrétní heteroarylalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je možno uvést pyridylmethylskupinu a pyrazinylmethylskupinu.
Uhlovodíkové a heterocyklické skupiny mohou být popřípadě dále substituovány jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, adamantyl, fenyl, halogen, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, aroxy, keto, alkylendioxy s 1 až 3 atomy uhlíku, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxykarbonylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonyloxy se 2 až 6 atomy uhlíku, arylkarbonyloxy, alkylkarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, arylkarbonyl, alkylthio s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonyl, -NRVRW, -NRVCORW, -NRVCO2RW, -NRVSO2RW, -CH2NRVSO2RW, -NHCONRVRW, -CONRVRW, -SO2NRVRW a-CH2SO2NRVRW, kde každý ze symbolů Rv a Rw nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo Rv a Rw dohromady představuje alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.
Když Rx společně s Ry nebo Rv společně s Rw představuje alkylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, může být touto skupinou ethylenová, propylenová, butylenová, pentamethylenová nebo hexamethylenová skupina, s výhodou butylenová nebo pentamethylenová skupina.
Pokud symbol G představuje skupinu přitahující elektrony, je touto skupinou účelně kyanoskupina, nitroskupina nebo skupina obecného vzorce -CORX, -CO2RX nebo -SO2RX, kde Rx má shora uvedený význam.
Pod pojmem halogen, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí fluor, chlor, brom a jod, zejména fluor.
-4CZ 283018 B6
Do rozsahu předloženého vynálezu spadají také proléčiva sloučenin obecného vzorce I. Obecně se pod termínem proléčiva rozumějí funkční deriváty sloučenin obecného vzorce I, které lze in vivo snadno převést na požadované sloučeniny obecného vzorce I. Obvyklé postupy pro volbu a přípravu vhodných proléčivových derivátů jsou například popsány v Design of Prodrugs, red. 5 H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Pokud sloučeniny podle vynálezu obsahují alespoň jedno asymetrické centrum, mohou se vyskytovat ve formě enantiomerů. Ty sloučeniny podle vynálezu, které obsahují dvě nebo více asymetrických center, se mohou kromě toho vyskytovat ve formě diastereoisomerů. io Je samozřejmé, že do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové isomery ajejich vzájemné směsi.
Dále je také zřejmé, že imidazolové, triazolové a tetrazolové kruhy obecného vzorce I mohou existovat v nejrůznějších kanonických formách. Tyto formy je možno účelně znázornit obecnými 15 vzorci IA až IT:
- 5 CZ 283018 B6
A’ | ||
N—N | a’ WE-F N — N | |
( IK) | (IL) | ( IM) |
A1 n~k' | A1 .N V-E-F | A1 A |
(IN) | (IP) | (IQ) |
*^VE’F | A1Z | E-F k2—tf· / ---N \| |
(IR) | ( is) | ( I T) |
kde A1, A2, E a F mají shora uvedený význam. Přednostní imidazolové, triazolové atetrazolové kruhy obecného vzorce I zahrnují kruhy znázorněné obecnými vzorci IA, IC, IG, IH, IL, IM, ΓΝ,
IP a IQ, zejména IH.
-6CZ 283018 B6
Alkylenovým zbytkem E může být například methylenová, ethylenová, 1-methylethylenová, propylenová nebo 2-methylpropylenová skupina. Alternativně může symbol E představovat jednoduchou vazbu, přičemž v tomto případě skupina reprezentovaná symbolem F v obecném vzorci I přímo připojena k pětičlennému heteroaromatickému kruhu.
Skupinou F je účelně indolový, benzofuranový nebo benzothiofenový zbytek obecného vzorce FA nebo indazolový zbytek obecného vzorce FB
(FA) (FB) kde B, R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam.
Přednostně představuje skupina F indolový zbytek obecného vzorce FC
(FC) kde R1, R2 aR3 mají shora uvedený význam, přičemž zejména R2 a R3 oba představují atomy vodíku.
Pokud čtyři ze symbolů V, W, X, YaZ představují atomy dusíku a zbývající představuje atom uhlíku, tj. pokud je kruhem obecného vzorce I tetrazolový kruh, potom skupina A2 představuje nevázaný elektronový pár. Jinak každý ze symbolů A1 a A2 nezávisle představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek heterocyklickou skupinu, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry nebo -NRzCTNRxRy.
Jako vhodné významy skupiny A1 a/nebo A2 je možno uvést alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heteroarylskupinu nebo heteroaiylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována; a vodík, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRxRy, kde Rx a Ry mají shora uvedený význam.
Jako příklady případných substituentů skupiny A1 a/nebo A2 je možno uvést trifluormethyl, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonyl, amino, mono- nebo dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylkarbonylamino se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylkarbonylamino, alkoxykarbonylamino se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylamíno, alkylsulfonylaminomethyl s I až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminokarbonylamino, mono- nebo dialkylaminokarbonylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo diarylaminokarbonylamino, pyrrolidylkarbonylamino, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminosulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylmethyl a mono- nebo dialkylaminosulfonylmethyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí.
Jako zcela konkrétní významy symbolů A1 a/nebo A2 je možno uvést vodík, methyl, methoxymethyl, aminomethyl, dimethylaminomethyl, acetylaminomethyl, benzoylaminomethyl, terc.butoxykarbonylaminomethyl, methylsulfonylamínomethyl, fenylsulfonylaminomethyl, aminokarbonylmethyl, ethyl, aminoethyl, acetylaminoethyl, benzoylaminoethyl, methoxykarbonylaminoethyl, ethoxykarbonylaminoethyl, terc.butoxykarbonylaminoethyl, methylsulfonylaminoethyl, aminokarbonylaminoethyl, methylaminokarbonylaminoethyl, terc.butylaminokarbonylaminoethyl, fenylaminokarbonylaminoethyl, pyrrolidylkarbonylaminoethyl, cyklopropyl, fenyl, methylsulfonylaminofenyl, aminokarbonylfenyl, methylaminokarbonylfenyl, methylsulfonyiaminomethylfenyl, aminosulfonylmethylfenyl, methylaminosulfonylmethylfenyl, dimethylaminosulfonylmethylfenyl, benzyl, trifluormethylbenzyl, methoxybenzyl, acetylaminobenzyl, methylsulfonylaminobenzyl, aminokarbonylaminobenzyl, aminokarbonylbenzyl methylaminokarbonylbenzyl, methylsulfonylbenzyl, methylaminosulfonylbenzyl, pyridylmethyl, methoxypyridylmethyl, amino, methylamino, benzylamino, dimethylamino, terc.butoxykarbonylaminoethylamino a methylsulfonylaminoethylamino.
Jako přednostní význam symbolů A1 a/nebo A2 je možno uvést vodík, methyl, ethyl, benzyl a amino.
Jako reprezentativní významy symbolu Rl je možno uvést aminoethyl, N-methylaminoethyl, Ν,Ν-dimethylaminoethyl, 4-piperidyl, 1-methyl-4-piperidyl, 3-pyrrolidinyl a l-methyl-3pyrrolidinyl.
Jako přednostní významy skupin R2 až R7 je možno uvést atom vodíku a methylskupinu.
Jednu z konkrétních podtříd sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce IIA, jejich soli a proléčiva
(IIA) kde
X1 představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce A12-C;
n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
B1 představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R13;
-8CZ 283018 B6
A11 a A12 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována; nebo atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRxRy;
R12, R13, R14, R16 a R17 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Rx a Ry nezávisle představuje vždy atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu nebo Rx a Ry společně představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.
Jako vhodné příklady případných substituentů skupin A11 a A12 je možno uvést trifluormethyl, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonyl, amino, mono- nebo dialkylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylkarbonylamino se 2 až 6 atomy uhlíku, arylkarbonylamino, alkoxykarbonylamino se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylamino, alkylsulfonylaminomethyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminokarbonylamino, mono- a dialkylaminokarbonylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo diarylaminokarbonylamino, pyrrolidylkarbonylamino, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminosulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylmethyl a mono- nebo dialkylaminosulfonylmethyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí.
Jako konkrétní významy symbolů A11 a A12 v obecném vzorci IIA je možno uvést vodík, methyl, ethyl, benzyl a amino. Představuje-li symbol X1 skupinu obecného vzorce A12-C, je skupinou A11 přednostně vodík nebo methylskupina.
Každý ze symbolů R12, R13 a R14 přednostně představuje atom vodíku. Jako přednostní významy symbolů R16 a R17 v obecném vzorci IIA je možno uvést vodík a methylskupinu.
Další podtřídu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce IIB ajejich soli a pro léčiva
(IIB)
Y1 představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce A22-C;
n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
B2 představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R23;
kde
-9CZ 283018 B6
A21 a A22 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována; nebo atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRxRy;
R22, R23, R24, R26 a R27 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Rx a Ry nezávisle představuje vždy atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu nebo Rx společně s Ry představuje alkylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.
Jako příklady případných substituentů skupin A21 a A22 je možno uvést stejné substituenty, jaké byly uvedeny v souvislosti se skupinami A11 a A12 v obecném vzorci ILA. Jako konkrétní významy symbolů A21 a A22 v obecném vzorci IIB je možno uvést atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu a benzylskupinu.
Každý ze symbolů R22, R23 aR24 přednostně představuje atom vodíku. Přednostní význam skupiny R26 a R27 v obecném vzorci IIB je atom vodíku a methylskupina.
Další podtřídu sloučenin podle tohoto vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce IIC a jejich soli a proléčiva
1
(IIC) kde
Y2 představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce A32-C;
Z1 představuje atom dusíku nebo skupinu CH;
n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
B3 představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R33;
A31 a A32 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována; nebo atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRxRy;
- 10CZ 283018 B6
R31 představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR34.NR36R37 nebo skupinu obecného vzorce
33 34 35 36 37 ,
R , R , R , R , R a R nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Rx aRy nezávisle představuje vždy atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu nebo Rx společně s Ry představuje alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.
Jako příklady vhodných substituentů skupin A31 a A32 je možno uvést stejné substituenty, jaké byly uvedeny v souvislosti se skupinami A11 a A12 ve shora uvedeném vzorci IIA. Jako konkrétní významy skupin A31 a A32 v obecném vzorci IIC je možno uvést atom vodíku, methylskupinu a aminoskupinu.
Každý ze symbolů R32, R33 a R34 přednostně představuje atom vodíku. Jako přednostní významy symbolů R35, R36 a R37 je možno uvést atom vodíku a methylskupinu.
Ještě další podtřídu sloučenin podle tohoto vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce IID a jejich soli a proléčiva
kde
W1 představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce C-A42;
n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
B4 představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R34;
A41 a A42 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována nebo atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRxRy;
- 11 CZ 283018 B6
R4' představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR44.NR46R47 nebo skupinu obecného vzorce
R42, R43, R44, R45, R46 a R47 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a
Rx a Ry nezávisle představuje vždy atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu nebo Rx společně s Ry představuje alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.
Jako příklady vhodných substituentů skupin A41 a A42 je možno uvést stejné substituenty, jaké jsou uvedeny jako případné substituenty skupin A11 a A12 ve shora uvedeném obecném vzorci IIA. Jako konkrétní významy skupin A41 a A42 v obecném vzorci IID je možno uvést vodík a methylskupinu.
Každý ze symbolů R42, R43 a R44 přednostně představuje atom vodíku. Jako přednostní významy symbolů R45, R46 a R47 je možno uvést atom vodíku a methylskupinu.
Jako specifické sloučeniny, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu, je možno uvést následující sloučeniny:
2-[5-(2-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin;
2- (5-( 1 -benzyltetrazol-5-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(l-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(2-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(tetrazol-2-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(tetrazol-1 -ylmethy I)-1 H-indol-3-yl] ethylamin;
N,N-dimethyl-2-[5-( 1 -methyl-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-( 1 -methyl-1,2,4-triazol-3-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(l,2,3-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin;
-(2-aminoethy 1)- 5 -(1 -methy ltetrazo 1-5-y l)benzo [b]th iofen;
3- (2-aminoethyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiofen;
3- [2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiofen; N,N-dimethyl-2-[5-(2-methylimidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(imidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(2-ethyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(l-ethyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -y 1)-1 H-indol-3-yl]ethylamin;
-methy l-4-[5-(2-methylimidazoI-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]piperidin;
-methyl-4-[5-( 1,2,4-triazol-1 -y lmethyl)-1 H-indol-3-yl]piperidin;
4- [5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin;
4-(5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-y I] piperidin;
3- [5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin; l-methyl-3-[5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin;
4- (5-( imidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin;
4-(5-( 1,2,3-triazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]piperidin;
- 12 CZ 283018 B6
-methy l-4-[5-(imidazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]piperidin; l-methyl-4-[5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin; l-methyl-3-[5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin;
-methyl-3-[5-(2-methylimidazol-1 -ylmethyl)-l H-indol-3-yl]pyrrolidin; l-methyl-3-[5-(imidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin;
l-methyl-3-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin;
1-methyl-3-[5-(imidazol-1-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]pyrrolidin; N,N-dimethyl-2-[5-(2-aminoimidazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(2-aminoimidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N-methyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin;
a jejich soli a proléčiva.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické přípravky obsahující jednu nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem. Tyto přípravky mají přednostně podobu jednotkových dávkovačích forem, jako jsou tablety, pilule, kapsle, prášky, granule, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, odměřované aerosolové nebo kapalné spreje, kapky, injekce, autoinjekční zařízení nebo čípky; které se hodí pro orální, parenterální, intranasální, sublinguální nebo rektální podávání nebo pro podávání inhalací nebo insuflací. Při výrobě pevných přípravků, jako jsou tablety, se hlavní účinná složka mísí s farmaceutickým nosičem, například obvyklými přísadami pro výrobu tablet, jako je kukuřičný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastek, kyselina stearová, stearan hořečnatý, dikalciumfosfát nebo různé pryskyřice a sjinými farmaceutickými ředidly, jako je například voda, za vzniku pevného prekursoru, který je tvořen homogenní směsí sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo její netoxické farmaceuticky vhodné soli s těmito přísadami. Jestliže se hovoří o těchto prekursorech jako o homogenních směsích, rozumí se tím, že je v nich účinná přísada rovnoměrně dispergována tak, že je možno tuto směs bez dalšího dělit na stejně účinné jednotkové dávkovači formy, jako jsou tablety, pilule a kapsle. Pevný prekursor farmaceutického přípravku se potom rozdělí na jednotkové dávkovači formy shora uvedeného typu, které obsahují přibližně 0,1 až 500 mg účinné přísady podle tohoto vynálezu. Pokud má farmaceutický přípravek podle vynálezu podobu tablet nebo pilulí, je možno tyto tablety či pilule potahovat nebo jinak míšením upravovat tak, aby se získaly dávkovači formy, které poskytují výhodu prodlouženého účinku. Tak například tablety nebo pilule mohou obsahovat vnitřní dávkovači složku a vnější dávkovači složku, přičemž vnější dávkovači složka má podobu obalu na vnitřní dávkovači složce. Obě složky mohou být odděleny enterickou vrstvou, která slouží k tomu, aby se zabránilo desintegraci lékové formy v žaludku a aby se umožnilo vnitřní složce dojít v neporušeném stavu do dvanáctníku nebo aby bylo její uvolnění pozdrženo. Pro takové enterické vrstvy nebo povlaky je možno používat různých látek, jako například řady polymemích kyselin a směsí polymemích kyselin s takovými látkami, jako je šelak, cetylalkohol a octan celulózy.
Jako kapalné formy, v nichž mohou být obsaženy účinné přísady podle tohoto vynálezu, které se hodí pro orální nebo injekční aplikaci, je možno uvést vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze a ochucené emulze v jedlých olejích, jako je olej ze semen bavlníku, sezamový olej, kokosový olej nebo podzemnicový olej, jakož i elixíry a podobná farmaceutická vehikula. Jako vhodná dispergační nebo suspenzní činidla pro vodné suspenze je možno uvést syntetické a přírodní pryskyřice, jako je tragant, klovatina, algináty, dextrany, sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo želatina.
Při léčbě migrény je vhodná úroveň dávkování přibližně 0,01 až 250 mg/kg za den, přednostně přibližně 0,05 až 100 mg/kg za den a zvláště pak přibližně 0,05 až 5 mg/kg za den. Sloučeniny je možno podávat v režimu jednou až čtyřikrát denně.
1,2,4-triazolové sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno vyrábět způsobem, který zahrnuje reakci reaktivního derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce Ra-COOH se sloučeninou
- 13 CZ 283018 B6 obecného vzorce III nebo obecného vzorce IV nebo její solí.
.NHRb
N
II
Rc NH2 (III) kde jeden ze symbolů Ra, Rb a Rc představuje skupinu vzorce A1, druhý skupinu vzorce A2 a třetí skupinu vzorce -E-F, v souladu s definicemi uvedenými u obecného vzorce I.
Jako vhodné reaktivní deriváty kyseliny obecného vzorce Ra-COOH je možno uvést estery, například alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, thioestery, například pyridylthioestery; anhydridy kyseliny, například anhydrid obecného vzorce (Ra-CO)2O; halogenidy kyseliny, například chloridy; orthoestery; a primární, sekundární a terciární amidy.
Přednostním reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorce Ra-COOH je iminoetherový derivát obecného vzorce V
(V) kde R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Reakční činidlo obecného vzorce III je možno připravit in šitu v reakční směsi. Tak například se shora uvedená reakce může provádět tak, že se na sloučeninu obecného vzorce V působí alkylhydrazinem, například methylhydrazinem a potom vhodnou karboxylovou kyselinou, jako je kyselina mravenčí.
Reakce se účelně provádí tak, že se spolu reakční složky zahřívají, popřípadě v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo nižší alkanol, jako ethanol, propanol nebo isopropylalkohol, při teplotě v rozmezí od asi 20 do asi 100 °C po dobu od asi 1 do asi 6 hodin.
Pokud symbol Ra představuje skupinu obecného vzorce -E-F a skupina F představuje indolovou skupinu se strukturou FC, která je definována výše, je možno reaktivní derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce HOOC-E-F připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
(VI)
- 14 CZ 283018 B6 kde Q představuje reaktivní karboxylátový zbytek a E má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII nebo jejím analogem s chráněnou karbonylskupinou
(VII) kde R2 má shora uvedený význam a R11 odpovídá skupině R1 definované výše nebo představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR4D’, kde R4 má shora uvedený význam a D1 představuje snadno odštěpitelnou skupinu, načež se popřípadě, je-li to žádoucí, provede standardními metodami N-alkylace za účelem zavedení zbytku R3.
Jako vhodné analogy sloučenin obecného vzorce VII s chráněnou karbonylovou skupinou je možno uvést dimethylacetalové či ketalové deriváty.
Snadno odštěpitelnou skupinou D* ve sloučenině obecného vzorce Vlije účelně atom halogenu, přednostně chloru. Představuje-li symbol R11 ve sloučeninách obecného vzorce VII skupinu obecného vzorce -CH2.CHR4D*, odštěpuje se substituent D1 in šitu za panujících reakčních podmínek, za vzniku výsledného produktu obecného vzorce I, kde R1 představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR4.NH2. Terminální aminoskupinu je následně možno popřípadě dále substituovat postupy, které jsou známé v tomto oboru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje požadovanou skupinu obecného vzorce -CH2.CHR4.NR6R7.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII se může provádět v jednom stupni (Fischerova syntéza indolů) nebo tak, že se nejprve provede necyklizační stupeň při nižší teplotě za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
H (VIII) kde Q, E, R2 a R11 mají shora uvedený význam, načež se provede cyklizace působením vhodného reakčního činidla, jako je ester kyseliny polyfosforečné, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Q-E-F.
Hydraziny obecného vzorce Vije možno připravit z odpovídajících anilinů obecného vzorce IX
(IX)
- 15 CZ 283018 B6 kde Q a E mají shora uvedený význam, diazotací, která je následována redukcí. Diazotace se obvykle provádí za použití směsi dusitanu sodného a koncentrované kyseliny chlorovodíkové a vzniklá diazosloučenina se redukuje in šitu, například za použití směsi chloridu cínatého a koncentrované kyseliny chlorovodíkové nebo směsi siřičitanu sodného a koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
Aniliny obecného vzorce IX je možno připravovat redukcí odpovídajících nitrosloučenin obecného vzorce X
(X) kde QaE mají shora uvedený význam, obvykle katalytickou hydrogenací nebo působením chloridu cínatého.
Pokud nejsou obchodně dostupné, mohou se nitrosloučeniny obecného vzorce X syntetizovat standardními postupy, které jsou známé odborníkům v tomto oboru.
Pokud Ra představuje skupinu obecného vzorce -E-F a skupina F je indazolovou skupinou, která má strukturu odpovídající vzorci FB definovanému výše, může se reaktivní derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce HOOC-E-F připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce XI
(XI) kde Q, E a R1 mají shora uvedený význam a D2 představuje snadno odštěpitelnou skupinu, načež se popřípadě provede standardními postupy N-alkylace za účelem zavedení zbytku R3.
Cyklizace sloučeniny obecného vzorce XI se účelně provádí ve vhodném organickém rozpouštědle při zvýšené teplotě, například ve směsi m-xylenu a 2,6-lutidinu při teplotě v oblasti asi 140 °C.
Snadno odštěpitelnou skupinou D2 ve sloučeninách obecného vzorce XI je účelně alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, přednostně acetoxyskupina. Pokud D2 v požadované sloučenině obecného vzorce XI představuje acetoxyskupinu, může se tato sloučenina účelně připravovat reakcí karbonylové sloučeniny obecného vzorce XII
(ΧΠ)
- 16CZ 283018 B6 kde R1, E a O mají shora uvedený význam, nebo jejího chráněného derivátu s hydrochloridem hydroxylaminu, s výhodou v pyridinu při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla, načež se provede acetylace působením acetanhydridu, s výhodou za přítomnosti katalytického množství 4dimethylaminopyridinu, v dichlormethanu při teplotě místnosti.
N-formyl chráněný derivát meziproduktu obecného vzorce XII se může účelně připravovat ozonolýzou indolového derivátu obecného vzorce XIII
(XIII) kde R1, E a Q mají shora uvedený význam, po níž následuje redukční zpracování, s výhodou za použití dimethylsulfidu.
Indolový derivát obecného vzorce XIII se může připravit podobnými postupy, jako jsou postupy popsané v následujících příkladech nebo postupy, které jsou dobře známé v tomto oboru.
Při alternativním postupu se triazolové sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou připravit způsobem, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce XIV
(xiv) kde A1, E a F mají shora uvedený význam, Hal představuje halogen a dva ze symbolů Va, Wa, Xa, Ya a Za, z nichž k jednomu je skupina Hal připojena, představují atomy uhlíku a zbývající představují atomy dusíku, s reakčním činidlem poskytujícím anion Ά2, kde A2 má shora uvedený význam.
Z reakčních činidel, která jsou schopna poskytnout anion Ά2, je možno uvést Grignardova činidla obecného vzorce A2MgHal (kde Hal představuje halogen); organokuprátová reakční činidla, jako je činidlo vzorce LiA2Cu; organolithná činidla vzorce ALi, nebo sloučeniny, které stabilizují anion prostřednictvím sousední aktivační skupiny, jako je esterová skupina nebo enolisovatelná ketonová skupina. V tomto případě může být esterová nebo ketonová funkční skupina ve sloučenině po dokončení postupu zachována nebo se může odštěpit. Tak například esterovou skupinu je možno odstranit hydrolýzou a dekarboxylací.
1,2,3-triazolové sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno připravit postupem, který zahrnuje cykloadici alkinu obecného vzorce Ra-OC-Rb s azidem obecného vzorce Rc-N3, kde Ra, Rb a Rc mají shora uvedený vyznám.
- 17CZ 283018 B6
Cykloadiční reakce se může účelně provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, s výhodou za zahřívání v autoklávu po dobu 8 hodin.
Tetrazolové sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit způsobem, který zahrnuje cykloadici nitrilu obecného vzorce N=C-Rd s azidem obecného vzorce Re-N3, kde jeden ze symbolů Rd a Re představuje skupinu A1 a zbývající skupinu obecného vzorce -E-F, která byla definována výše.
Cykloadiční reakce se účelně provádí zahříváním směsi reakčních složek na vyšší teplotu, například na teplotu přibližně 150 °C, ve vhodném rozpouštědle, jako je N-methylpyrrolid-2-on, s výhodou v přítomnosti hydrochloridu triethylaminu. Cykloadiční reakcí se obvykle získá produkt, který je tvořen směsí isomerů substituovaných skupinou A1 v polohách 1 a 2 tetrazolového kruhu, jejichž struktura odpovídá obecným vzorcům IL a IM uvedeným výše. Tyto isomery je možno účelně separovat konvenčními separačními technikami, jako je chromatografie.
Při alternativním postupu se tetrazolové sloučeniny podle vynálezu mohou připravit způsobem, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce Re-L s derivátem tetrazolu obecného vzorce XV
(XV) kde jeden ze symbolů Rd a Re představuje skupinu vzorce A1 a zbývající skupinu obecného vzorce -E-F, která byla definována výše a L představuje vhodnou odstupující skupinu, za přítomnosti báze, jako je triethylamin.
Odstupující skupina L přednostně představuje halogen, například brom nebo jod nebo sulfonátový derivát, jako tosylátovou nebo mesylátovou skupinu.
Reakce se účelně provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, například acetonitrilu, při teplotě místnosti.
Tetrazolové deriváty obecného vzorce XV je možno připravit cykloadici nitrilu obecného vzorce NsC-Rd s azidem sodným, s výhodou za podmínek popsaných výše v souvislosti s reakcí nitrilu obecného vzorce N=C-Rd s azidem obecného vzorce Re-N3, po níž se reakční směs okyselí minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková.
Podle dalšího postupu se sloučeniny podle vynálezu, v nichž skupina F představuje indolový zbytek se strukturou FC, definovanou výše, může připravit způsobem zahrnujícím reakci sloučeniny obecného vzorce XVI
(xvi)
- 18 CZ 283018 B6 kde V, W, X, Y, Z, A1, A2 a E mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII definovanou výše nebo jejím derivátem s chráněnou karbonylskupinou, například dimethylacetalem či ketalem, načež se popřípadě, je-li to žádoucí, výsledný produkt standardními postupy N-alkyluje za účelem zavedení skupiny R3. Reakce sloučeniny obecného vzorce XVI se sloučeninou obecného vzorce VII se může, podobně jako reakce sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII, provádět v jednom stupni (Fischerovou syntézou indolů) nebo tak, že se nejprve provede při nižší teplotě necyklizační stupeň za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII
(XVII) kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E, R2 a R11 mají shora uvedený význam, načež se provede cyklizace působením vhodného reakčního činidla, například esteru polyfosforečné kyseliny.
Hydraziny obecného vzorce XVI je možno připravit zodpovídajících anilinů obecného vzorce XVIII
(XVIII) kde V, W, X, Y, Z, A1, A2 a Ě mají shora uvedený význam, podobnými postupy, jako jsou postupy popsané výše v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce IX.
Aniliny obecného vzorce XVIII je možno připravit zodpovídajících nitrosloučenin obecného vzorce XIX
(XIX)
- 19CZ 283018 B6 kde V, W, X, Y, Z, A1, A2 aE mají shora uvedený význam, analogickými postupy, jaké byly popsány výše v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce X.
Nitrosloučeniny obecného vzorce XIX je možno připravovat různými způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru zřejmé. Tak například, když V představuje atom dusíku, mohou se příslušné sloučeniny obecného vzorce XIX připravit reakcí aniontu sloučeniny obecného vzorce XX se sloučeninou obecného vzorce XXI
(XX) (XXI) kde W, X, Y, Z, A1, A2 a E mají shora uvedený význam a D3 představuje snadno odstranitelnou skupinu.
V případě, že je sloučeninou obecného vzorce XX triazolový nebo tetrazolový derivát, může se jeho anion vytvořit tím, že se reakce provádí v bázi, jako je triethylamin. V případě, že je sloučeninou obecného vzorce XX imidazolový derivát, může se jeho anion snadno vytvořit tím, že se reakce provádí v natriumhydridu za použití Ν,Ν-dimethylformamidu jako rozpouštědla. Pokud jsou soli sloučenin obecného vzorce XX obchodně dostupné, jako je například sodná sůl 1,2,4-triazolu, používá se těchto solí v Ν,Ν-dimethylformamidovém roztoku s výhodou místo sloučenin obecného vzorce XX, jako takových, poněvadž v tomto případě nemusí být v reakční směsi přítomna žádná přídavná báze.
Snadno odstranitelnou skupinou D3 ve sloučeninách obecného vzorce XXI je účelně atom halogenu, přednostně bromu, s výjimkou případu, kdy zbytek D3 je přímo vázán k aromatickému kruhu, tj. kdy E představuje vazbu. V posledně uvedeném případě představuje D3 přednostně fluor.
Nitrosloučeniny obecného vzorce XXI, které nejsou obchodně dostupné, je možno připravovat podobnými postupy, jako jsou postupy popsané v dále uvedených příkladech, nebo postupy které jsou dobře známé odborníkům v tomto oboru.
Při alternativním přístupu k 1,2,4-triazolovým derivátům se nitrosloučeniny obecného vzorce XIX mohou připravovat z nitrosloučenin obecného vzorce X, které byly definovány výše, vhodnou modifikací zbytku Q, například za použití postupů, které jsou podobné postupům popsaným výše, v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce III a IV. Tak například, jelikož ve sloučeninách obecného vzorce X představuje Q reaktivní karboxylátový zbytek, mohou se z nich vyrobit sloučeniny obecného vzorce XIX reakcí se sloučeninou obecného vzorce A2-C(=NNHA')NH2 nebo A2-C(=NNH2)NHA‘.
Podle ještě dalšího postupu se sloučeniny podle vynálezu, v nichž skupina F představuje indazolový zbytek se strukturou FB, která je definována výše, mohou připravit způsobem, který zahrnuje cyklizaci sloučeniny obecného vzorce XXII
-20CZ 283018 B6 (XXII)
kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E, R1 a D2 mají shora uvedený význam, načež se popřípadě, je-li to žádoucí, provede standardní N-alkylace, za účelem zavedení zbytku R3.
Cyklizace sloučeniny obecného vzorce XXII se, podobně jako cyklizace sloučeniny obecného vzorce XI, účelně provádí ve vhodném organickém rozpouštědle při zvýšené teplotě, například ve směsi m-xylenu a 2,6-lutidinu při teplotě přibližně 140 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XXII je například možno připravit zodpovídajících sloučenin obecného vzorce XXIII
(XXIII) kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E a R1 mají shora uvedený význam, nebo jejího chráněného derivátu. Tento chráněný derivát lze připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce XXIV
(XXIV) kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E a R1 mají shora uvedený význam, za použití podobných postupů, jako jsou postupy popsané výše v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce XII a XIII. Tak například, jelikož Q ve sloučeninách obecného vzorce XIII představuje reaktivní karboxylátovou skupinu, mohou se z nich 1,2,4-triazolové deriváty obecného vzorce XXIV připravit reakcí se sloučeninou obecného vzorce A2-C(=NNHA')NH2 nebo A2-C(=NNH2)-NHA‘.
Podle ještě další alternativy se mohou sloučeniny podle vynálezu, v nichž skupina F představuje benzofuranový nebo benzthiofenový zbytek, připravit způsobem, který zahrnuje cyklizací sloučeniny obecného vzorce XXV
-21 CZ 283018 B6 (XXV)
kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E a R2 mají shora uvedený význam, Ba představuje atom kyslíku nebo síry a R21 odpovídá skupině R1 definované výše nebo představuje prekursor této skupiny, který je blíže popsán dále, načež se popřípadě, je-li to žádoucí, převede skupina R21 na požadovanou skupinu R1 o sobě známými postupy.
Cyklizace se může účelně provádět za použití kyseliny polyfosforečné nebo esteru kyseliny polyfosforečné, s výhodou při zvýšené teplotě.
Sloučeniny obecného vzorce XXV je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVI se sloučeninou obecného vzorce XXVII
A1
(XXVI) ( XXV l I ) kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E, Ba, R2 a R21 mají shora uvedený význam a Hal představuje halogen.
Reakce se účelně provádí za přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný.
Hydroxy- a merkaptoderiváty obecného vzorce XXVI se mohou připravit řadou různých postupů, které jsou odborníkům v tomto oboru známé. Při jednom z těchto způsobů se nechá anion sloučeniny obecného vzorce XX, který byl definován výše, reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXVIII
(XXVIII)
-22CZ 283018 B6 kde D3, E a Ba mají shora uvedený význam, za vzniku meziproduktu obecného vzorce XXVI, kde
V představuje atom dusíku.
Sloučeniny obecného vzorce XVII a XVIII, pokud nejsou obchodně dostupné, je možno připravovat standardními postupy obecně známými v tomto oboru.
Je zřejmé, že kteroukoliv ze sloučenin obecného vzorce I získanou kterýmkoliv ze shora uvedených postupů je možné, pokud je to žádoucí, převést obecně známými postupy na jinou sloučeninu obecného vzorce I. Sloučenina obecného vzorce XV, v níž Rd představuje skupinu obecného vzorce -E-F, je ve skutečnosti sama o sobě sloučeninou obecného vzorce I, v níž A1 představuje atom vodíku a A2 představuje nevázaný elektronový pár. Při modifikaci sloučenin obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce Ije například možno původně získanou sloučeninu obecného vzorce I, v níž R3 představuje vodík, převést na sloučeninu obecného vzorce I, v níž R3 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, standardními technikami, jako je alkylace, například pomocí zpracování alkyljodidem, například methyljodidem, obvykle za bázických podmínek, například za použití natriumhydridu v dimethylformamidu nebo za použití triethylaminu v acetonitrilu. Podobně je možno původně získanou sloučeninu obecného vzorce I, v níž R1 představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR4.NH2 převést na sloučeninu obecného vzorce I, v níž R1 představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR4.NR6R7, kde R6 a R7 mají shora uvedený význam s výjimkou vodíku, například konvenčním N-alkylačním nebo Narylačním postupem, například zpracováním vhodným aldehydem za přítomnosti redukčního činidla, jako je natriumkyanborhydrid.
Pokud se shora uvedenými způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu získají směsi stereoisomerů, je možno tyto směsi rozdělit na jednotlivé isomery konvenčními technikami, jako je například preparativní chromatografie.
Nové sloučeniny je možno připravovat v racemické formě neboje možno připravovat jednotlivé enantiomery buď enantiospecifickou syntézou, nebo štěpením racemických směsí. Nové sloučeniny je například možno štěpit na své enantiomemí složky standardními technikami, například tak, že se převedou na diastereomerické páry přípravou solí s opticky aktivními kyselinami, jako je kyselina (-)-di-p-toluoyl-d-vinná a/nebo kyselina (+)-di-p-toluoyl-l-vinná, po níž se provede frakční krystalizace a regenerace volných bází. Nové sloučeniny je také možno štěpit vytvořením diastereomerických esterů nebo amidů, po němž následuje chromatografická separace a odštěpení pomocné chirální skupiny.
V průběhu kteréhokoliv ze syntetických stupňů podle vynálezu může být nutné a/nebo žádoucí chránit citlivé reaktivní skupiny ve kterékoliv z molekul, které se podílejí na reakci. Ochrany těchto skupin se může dosáhnout pomocí obvyklých chránících skupin, jako jsou například skupiny uvedené v Protective Groups in Organic Chemistry, red. J. F. W. McOmie, Plenům Press, 1973; aT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1981. Chrániči skupiny je možno ve vhodném následujícím reakčním stupni odštěpit osobě známými způsoby.
Alternativně je možno některé z funkčních skupin v požadovaných produktech provést reakční sekvencí ve formě prekursorových skupin, z nichž se požadované skupiny uvolní v pozdějším stadiu celé syntézy. Tak například, když R1 v požadované sloučenině obecného vzorce I představuje skupinu vzorce -(CH2)2NH2, lze tuto skupinu vytvořit zjejího kyanoprekursoru vzorce -CH2CN redukcí, například za použití boranu v tetrahydrofuranu. Kyanoprekursor je možno samotný provést reakční sekvencí ve formě methylskupiny -CH3, kterou lze snadno převést na skupinu vzorce -CH2CN zpracováním pomocí N-bromsukcinimidu a benzoylperoxidu v přítomnosti ostrého světla a následující reakcí výsledného hromovaného meziproduktu s kyanidem sodným v dimethylsulfoxidu.
-23 CZ 283018 B6
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Schopnost zkoušených sloučenin vázat se na receptory 5-HTrtypu se měří na membránách vyrobených z caudatu prasete za použití postupu popsaného v J. Neurosci., 1987, 7, str. 894. Vazba se stanovuje za použití 2nM 5-hydroxytryptaminkreatitinsulfátu, 5-/l,2-3H(N)/, jako radioaktivního ligandu. Při této zkoušce se pro zablokování vazebného místa 5-HT]A použije kyanopindololu (100 nM) a pro zablokování vazebného místa 5-HTjc mesulerginu (100 nM). Koncentrace sloučenin uvedených v následujících příkladech, která je potřebná pro vytěsnění u 50 % specifických vazebných míst (IC50) je ve všech případech nižší než 1 μΜ.
Aktivita zkoušených sloučenin, jakožto agonistů receptorů 5-HTi-typu, se měří prostřednictvím jejich schopnosti zprostředkovat kontrakci safénové vény novozélandských bílých králíků za použití postupu popsaného v Arch. Pharm., 1990, 342, str. 111. Potence agonistů se vypočítají jakožto hodnoty -logloEC5o (pEC50) z grafu závislosti procentické 5-HT (1 pm) odpovědi na koncentraci agonisty. Při této zkoušce bylo zjištěno, že sloučeniny uvedené v následujících příkladech vykazují hodnoty pEC50, které v žádném případě nejsou nižší než 5,0.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Oxalát 2-/5-(2-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
1. Hydrochlorid 4-hydrazinobenzylkyanidu
Roztok dusitanu sodného (80 g, 1,16 mol) se přikape k ochlazené (-10 °C) míchané suspenzi 4-aminobenzylkyanidu (153,5 g, 1,16 mol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (1 500 ml). Přikapávání se děje takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila -10 °C. Směs se 0,25 hodiny míchá při -10 °C a potom se za vakua rychle přefiltruje do kapací nálevky. Vzniklý roztok se v průběhu 0,25 hodiny přidá krychle míchané směsi dihydrátu chloridu cínatého (1,05 kg,
4,64 mol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (800 ml), přičemž teplota se udržuje pod 5 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se po dobu 0,25 hodiny a potom se vzniklá pískově zbarvená sraženina za vakua odfiltruje a promyje etherem (5 x 500 ml). Výsledná pevná látka se 16 hodin suší ve vakuové sušárně (80 °C) nad oxidem fosforečným. Získá se titulní sloučenina (213 g, 100 % teorie) o teplotě tání 181 až 183 °C.
‘H NMR (360 MHz, D2O) δ 3,90 (2H, s, CH2); 7,06 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,40 (2H, d, J =
8,7 Hz, Ar-H).
2. Hydrochlorid 2-(5-kyanomethyl-lH-indol-3-yl)ethylaminu
Dimethylacetai 4-chlorbutanalu (37,07 g, 0,24 mol) se přidá k míchanému roztoku hydrochloridu 4-hydrazinobenzylkyanidu (47,0 g, 0,26 mol) ve směsi ethanolu a vody (5 : 1; 2 litry) a vzniklá směs se 4,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směsi za vakua odpaří do sucha, ke zbytku se přidá methanol (150 ml) a vzniklá směs se nechá 10 hodin stát při teplotě 0 °C. Výsledná světle žlutá sraženina se vakua odfiltruje, promyje směsí diethylether : methanol (5 : 1, 2 x 100 ml) a vysuší. Produktu se použije bez dalšího čištění (24,1 g, 40 % teorie), teplota tání 239 až 241 °C, Rf = 0,4 ve směsi dichlormethan : ethanol : amoniak (40 : 8 : 1).
-24CZ 283018 B6 lH NMR (360 MHz, D2O) δ 3,18 (2H, t, J = 7,1 Hz, CH2); 3,36 (2H, t, J = 7,1 Hz, CH2); 4,02 (2H, s, CH2); 7,22 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,36 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H).
3. 2-(5-tetrazol-5-ylmethyl-lH-indol-3-yl)ethylamin
Roztok hydrochloridu 2-(5-kyanomethyl-lH-indol-3-yl)ethylaminu (2,5 g, 10,6 mmol), hydrochloridu triethylaminu (2,2 g, 16,0 mmol) aazidu sodného (2,1 g, 32,3 mmol) v 1-methylpyrrolidin-2-onu (30 ml) se 8 hodin zahřívá na teplotu 140 °C. Potom se k roztoku přidá 5N 10 kyselina chlorovodíková (3 ml) a rozpouštědla se za vakua odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethanol : diethylether : voda : amoniak (20 : 30 : 8 : 1) jako elučního činidla. Získá se titulní tetrazol (1,76 g, 69 %).
*H NMR (360 MHz, CD3OD) δ 3,06 (2H, t, J = 7,2 Hz, CH2); 3,19 (2H, t, J = 7,2 Hz, CH2); 4,29 15 (2H, s, CH2); 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,13 (1H, s, Ar-H); 7,29 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H),
7,44 (1H, s, Ar-H).
4. N-terc.butoxykarbonyl-2-(5-tetrazol-5-ylmethyl-lH-indol-3-yl)ethylamin
K míchané suspenzi 2-(5-tetrazol-5-ylmethyl-lH-indol-3-yl)ethylaminu (1,76 g, 7,27 mmol) v suchém dichlormethanu (40 ml) se přidá triethylamin (1,5 g, 14,9 mmol) a(BOC)2O (1,9 g, 7,3 mmol) a směs se míchá po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethanol : diethylether : voda : amoniak (20:60:8: 1), jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina (1,6 g, 64 %).
'H NMR (360 MHz, CD3OD) δ 1,41 (9H, s, 3 z CH3); 2,87 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,30 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 4,32 (2H, s, CH2); 6,99 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H); 7,04 (1H, s, Ar-H); 7,26 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ár-H); 7,49 (1H, s, Ar-H).
5. N-terc.butoxykarbonyl-2-/5-(2-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin aN-terc.
butoxykarbony 1-2-/5-( 1 -benzy ltetrazol-5-ylmethy 1)-1 H-indol-3-yl)ethylamin
K. roztoku tetrazolu ze stupně 4 (0,62 g, 1,8 mmol) a triethylaminu (0,37 g, 3,6 mmol) v suchém acetonitrilu (20 ml se přidá benzylbromid (0,31 g, 1,8 mmol). Směs se 2 hodiny míchá při teplotě 35 místnosti, potom se 1 hodinu zahřívá na 70 °C a dále se 16 hodin míchá při teplotě místnosti.
Rozpouštědlo se za vakua odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí dichlormethan : methanol (97 : 3). Získají se dva oddělené benzyltetrazoly. Méně polární isomer se identifikuje jako 2-benzyltetrazol (0,17 g, 22,4 %).
‘H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,43 (9H, s, 3 z CH3); 2,90 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2); 3,41 (2H, široký t, CH2); 4,32 (2H, s, CH2); 5,70 (2H, s, CH2Ph); 7,00 (1H, s, Ar-H); 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,28 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,34 (5H, s, Ar-H); 7,50 (1H, s, Ar-H); 7,96 (1H, široký s, NH).
Polárnější složka se identifikuje jako 1-benzyltetrazol (0,2 g, 26,4 %).
’H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,43 (9H, s, 3 z CH3); 2,88 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 3,30 (1H, široký t, CH2); 4,26 (2H, s, CH2); 5,29 (2H, s, CH2Ph); 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,01 až 7,05 (3H, m, Ar-H); 7,27 až 7,30 (5H, m, Ar-H); 8,08 (1H, široký s, NH).
-25 CZ 283018 B6
6. Oxalát 2-/5-(2-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
K roztoku méně polární složky izolované ze stupně 5 (0,17 g, 0,4 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (1,5 ml) a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědla se za vakua odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí dichlormethan : ethanol : amoniak (40 : 8 : 1). Získá se titulní tetrazol, z něhož se připraví sůl kyseliny šťavelové (65 mg) o teplotě tání 169 až 171 °C.
Analýza pro Ci9H2oN6.l,O5 C2H2O4 vypočteno: C, 59,36; H, 5,22; N, 19,68 nalezeno: C, 59,23; H, 5,07; N, 19,60 ’H NMR (360 MHz, D2O) δ 3,09 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH2); 3,29 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH2); 4,30 (2H, s, CH2); 5,77 (2H, s, CH2); 7,11 (1H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,28 (1H, s, Ar-H); 7,32 až 7,34 a 7,39 až 7,41 (5H, m, Ar-H); 7,43 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,51 (1H, s, Ar-H).
Příklad 2
Hemihydrát hydrochloridu 2-/5-( 1 -benzyltetrazol-5-ylmethyl)-1 H-indol-3-y 1/ethylaminu
Titulní sloučenina se připraví z polárnější složky izolované ze stupně 5 příkladu 1 podobným postupem, jaký je popsán ve stupni 6 příkladu 1. Získá se hemihydrát hydrochloridu o teplotě tání 210 až 213 °C.
Analýza pro CI9H2oN6.HC1.0,5H20 vypočteno: C, 60,39; H, 5,87; N, 22,24 nalezeno: C, 60,39; H, 5,88; H, 22,14 'H NMR (250 MHz, D2O) δ 3,02 (2H, t, J - 6,8 Hz, CH2); 3,19 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2); 4,44 (2H, s, CH2); 5,60 (2H, s, CH2); 6,95 až 7,02 (3H, m, Ar-H); 7,16 až 7,25 (4H, m, Ar-H); 7,28 (1H, s, Ar-H); 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H).
Příklad 3
Oxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
1. N-terc.butoxykarbonyl-2-/5-(2-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a N-terc. butoxykarbonyl-2-/5-(l-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin
K míchanému roztoku tetrazolu ze stupně 4 příkladu 1 (0,95 g, 2,78 mmol) a triethylaminu (0,56 g, 5,5 mmol) v suchém acetonitrilu (15 ml) se přidá methyljodid (0,44 g, 3,1 mmol). Po 10 hodinách se přidá další ekvivalent methyljodidu a směs se dalších 16 hodin míchá. Potom se rozpouštědlo za vakua odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol (97 : 3), jako elučního činidla. Získá se titulní směs 1- a2-methyltetrazolu (0,6 g, 61 %).
'H NMR (360 MHz, CDCI3) δ 1,43 (9H, m, 3 zCH3); 2,89 až 2,92 (2H, m, CH2); 3,38 až 3,48 (2H, m, CH2); 3,83 (2H, s, CH2); 4,28 až 4,40 (celk. 3H, s, CH3); 6,98 až 7,17 (celk. 1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,02 a 7,06 (celk. 1H, s, Ar-H); 7,30 a 7,31 (celk. 1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,43 a 7,54 (celk. 1H, s, Ar-H); 8.00 a 8,10 (celk. 1H, široký s, NH).
-26CZ 283018 B6
2. 2-/5-(2-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin a 2-/5-( 1 -methyltetrazol-5-y 1- methyl)-1 H-indol-3-yl/ethylamin
Titulní směs sloučenin se připraví z methyltetrazolů ze stupně 1 podobným postupem, jaký je popsán ve stupni 6 příkladu 1. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan : ethanol : amoniak (40 : 8 : 1), jako elučního činidla. Získají se dvě oddělené složky. Méně polární produkt (0,1 g, 24 %) se identifikuje jako 2-methyltetrazol.
’H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,38 (9H, s, 3 z CH3); 2,88 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2); 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2); 4,28 (3H, s, CH3); 4,33 (2H, s, CH2); 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,06 (1H, d, J = 2,1 Hz, Ar-H); 7,17 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,56 (1H, s, Ar-H); 8,04 (1H, široký s, NH).
Polárnější produkt (0,13 g, 31 %) se identifikuje jako 1-methyltetrazol.
’H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,38 (9H, s, 3 z CH3); 2,86 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2); 3,00 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2); 3,82 (3H, s, CH3); 4,40 (2H, s, CH2); 6,98 (1H, dd, J = 1,6 a 8,3 Hz, Ar-H); 7,06 (1H, d, J = 1,6 Hz, Ar-H); 7,31 (1H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H); 7,41 (1H, s, Ar-H); 8,18 (1H, široký s, NH).
3. Oxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
K míchanému roztoku 2-/5-(2-methyItetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu (0,1 g, 0,4 mmol), natriumkyanborhydridu (60 mg) a ledové kyseliny octové (0,12 g) v methanolu (15 ml) se přidá roztok formaldehydu (80 mg 30% roztoku) v methanolu (15 ml). Roztok se 2 hodiny míchá, potom se zalkalizuje roztokem uhličitanu draselného a methanol se za vakua odpaří. Produkt se extrahuje do ethylacetátu, z extraktu se odpaří rozpouštědlo a získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan : methanol : amoniak (40 : 8 : 1), jako elučního činidla. Získá se požadovaný N,N-dimethyltryptamin (96 mg, 87 %). Tato látka se převede na oxalát o teplotě tání 185 až 187 °C (po kiystalizaci ze směsi methanolu a diethyletheru
Analýza pro Ci5H2oN6.C2H204 vypočteno: C, 54,54; H, 5,92; N, 22,45 nalezeno. C, 54,42; H, 5,74; N, 22,53 lH NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, 2 z CH3); 3,21 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,47 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 4,30 (3H, s, CH3); 4,34 (2H, s, CH2); 7,17 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,33 (1H, s, Ar-H); 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,59 (1H, s, Ar-H).
Příklad 4
Oxalát N,N-dimethyl-2-/5-(l-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
Titulní sloučenina se připraví z 2-/5-(l-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu (0,125 g, 0,49 mmol) podobným postupem, jaký je popsán ve stupni 3 příkladu 3. Získaná volná báze (0,11 g, 80 %) se převede na sůl kyseliny šťavelové a překrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru. Její teplota tání je 176 až 177 °C.
Analýza pro Ci5H2oH6.C2H204 vypočteno: C, 54,54; H, 5,92; N, 22,45 nalezeno: C, 54,21; H, 5,84; N, 22,36
-27CZ 283018 B6 ’Η NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, 2 zCH3); 3,21 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,40 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 4,00 (3H, s, CH3); 4,43 (2H, s, CH2); 7,13 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,35 (1H, s, Ar-H); 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,54 (1H, s, Ar-H).
Příklad 5
Hemihydrát oxalátu N,N-dimethyl-2-/5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu io 1. l-(4-nitrofenyl)methyl-l,2,4-triazol
K rychle míchané suspenzi sodné soli 1,2,4-triazolu (9,1 g, 0,1 mol) vbezvodém dimethylformamidu (100 ml) se přidá 4-nitrobenzylbromid (21,6 g, 0,1 mol) a vzniklá směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se ke směsi přidá ethylacetát (400 ml) a voda (250 ml) 15 a oddělí se vrstvy. Organická fáze se promyje vodou (3 x 250 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina (10,6 g, 52 %) o teplotě tání 98 až 100 °C.
’H NMR (360 MHz, CDC13) δ 5,47 (2H, s, CH2); 7,40 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H); 8,02 (1H, s, 20 Ar H); 8,18 (1H, s, Ar-H); 8,23 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H).
2. Hydrochlorid l-(4-aminofenyl)methyl-1,2,4-triazolu
Roztok l-(4-nitrofenyl)methyl- 1,2,4-triazolu (10,0 g, 49 mmol) v ethanolu (50 ml), ethylacetátu 25 (50 ml), 5N kyselině chlorovodíkové (10 ml) a vodě (10 ml) se hydrogenuje v přítomnosti 10% palladia na uhlí (1,0 g) za tlaku 275 kPa v Parrově autoklávu až do spotřeby 1,29 MPa (po dobu přibližně 10 minut). Katalyzátor se odfiltruje přes hyflo a rozpouštědlo se za vakua odstraní. Zbytek se 2x azeotropicky odpaří s ethanolem, čímž se získá titulní hydrochlorid aminu (10,6 g, 100%).
*H NMR (360 MHz, D2O) δ 5,53 (2H, s, CH2); 7,37 až 7,48 (4H, m, Ar-H); 8,12 (1H, s, Ar-H);
8,66 (1H, s, Ar-H).
3. 1 -(4-hydrazinofeny l)methyl-1,2,4-triazol
K roztoku hydrochloridu aminu ze stupně 2 (10,0 g, 48 mmol v koncentrované kyselině chlorovodíkové (40 ml) se přidává roztok dusitanu sodného (3,28 g, 48 mmol) ve vodě (20 ml) takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila -10 °C. Po skončení přídavku se roztok 0,25 hodiny míchá při 0 °C a potom se po částech přidá k rychle míchanému roztoku dihydrátu chloridu 40 cínatého (40 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (40 ml). Vzniklý roztok se ohřeje na teplotu místnosti a zalkalizuje 20% vodným roztokem hydroxidu sodného. Potom se roztok extrahuje ethylacetátem (3 x 250 ml) a spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují přes hyflo. Filtrát se odpaří do sucha za vzniku požadovaného hydrazinu (5,0 g, 56 %) o teplotě tání 109 až 112 °C.
'H NMR (360 MHz, D6-DMSO) 3,93 (2H, široký s, NH2); 5,20 (2H, s, CH2); 6,73 (2H, d, J = 8 Hz, Ar-H); 7,08 (2H, d, J - 8 Hz, Ar-H); 7,92 (1H, s, Ar-H); 8,57 (1H, s, Ar-H).
4. 2-/5-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin
K míchanému roztoku hydrazinu ze stupně 3 (5,0 g, 26,4 mmol) ve směsi ethanol : voda (5:1, 180 ml) a 5N kyselině chlorovodíkové (4,5 ml) se přidá dimethylacetal 4-chlorbutanalu (3,22 g, 21,1 mmol) a vzniklý roztok se míchá po dobu 4 hodin. Rozpouštědla se za vakua odpaří
-28CZ 283018 B6 a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan : ethanol : amoniak (30:8: 1), jako elučního činidla. Získá se požadovaný tiyptamin (2,4 g, 38 %).
'H NMR (360 MHz, CDC13) 2,90 (2H, t, J = 7 Hz, CH2); 2,99 (2H, t, J = 7 Hz, CH2); 5,43 (2H, s, CH2); 7,10 (IH, s, Ar-H); 7,11 (IH, d, J = 8 Hz, Ar-H); 7,39 (IH, d, J = 8 Hz, Ar-H); 7,57 (IH, s, Ar-H); 7,94 (IH, s, Ar-H); 8,08 (IH, s, Ar-H).
5. Hemihydrát oxalátu N,N-dimethyl-2-/5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
Ke směsi tryptanimu ze stupně 4 (0,36 g, 1,5 mmol), natrium kyanborhydridu (0,225 g, 3,6 mmol) a ledové kyseliny octové (0,45 g) v methanolu (10 ml) se přidá roztok formaldehydu (37% roztok/hm./, 0,19 g) v methanolu (10 ml). Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá nasycený roztok uhličitanu draselného (50 ml) a methanol se odpaří. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml) a spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml) vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan : ethanol : amoniak (20 : 8 : 1) za vzniku volné báze sloučeniny uvedené v nadpise (0,21 g, 52 %). Tato báze se převede na hemihydrát oxalátu, který má po překrystalování ze směsi methanolu a diethyletheru teplotu tání 165 až 167 °C.
Analýza pro Ci5Hi9N5.C2H2O4.0,55 H2O vypočteno: C, 55,29; H, 6,03; N, 18,96 nalezeno: C, 55,53; H, 6,04; N, 18,59 m/e 269 (M+) 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, NMe2); 3,22 (2H, t, J = 7 Hz, CH2); 3,47 (2H, t, J = 7
Hz, CH2); 5,52 (2H, s, CH2); 7,21 (IH, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,36 (IH, s, Ar-H); 7,52 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,65 (IH, s, Ar-H); 8,06 (IH, s, Ar-H); 8,56 (IH, s, Ar-H).
Příklad 6
OxalátN,N-dimethyl-2-/5-(l,2,3,4-tetrazol-2-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
1. l-(4-nitrofenyl)methyl-l,2,3,4-tetrazol a 2-(4-nitrofenyl)methyl-l,2,3,4-tetrazol
K míchanému roztoku lH-tetrazolu (5,0 g, 71,3 mmol) a triethylaminu (7,9 g, 78,0 mmol) v acetonitrilu (100 ml) se přidá 4-nitrobenzylbromid (15,42 g, 71,3 mmol). Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získají se dva isomery. Méně polární produkt se identifikuje jako 2 -alkylovaný produkt (2,47 g, 17 %).
*H NMR (360 MHz, CDC13) δ 5,92 (2H, s, CH2); 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 8,25 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 8,56 (IH, s, Ar-H).
Polárnější, většinový produkt se identifikuje jako 1-alkylsloučenina (11 g, 75 %).
'H NMR (360 MHz, CDC13) δ 5,73 (2H, s, CH2); 7,46 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 8,27 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 8,64 (IH, s, Ar-H).
-29CZ 283018 B6
2. Hydrochlorid 2-(4-aminofenyl)methyl-l,2,3,4-tetrazolu
2-(4-nitrofenyl)methyl-l,2,3,4-tetrazol (2,47 g, 12,1 mmol) se hydrogenuje způsobem popsaným v příkladu 5, stupeň 2. Produkt (2,55 g, 100 %) se získá ve formě hydrochloridu.
*H NMR (250 MHz, D2O) δ 5,86 (2H, s, CH2); 7,40 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 8,74 (1H, s, Ar-H).
3. Oxalát N,N-dimethyl-2-/5-( 1,2,3,4-tetrazol-2-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl/ethylaminu
Amin ze stupně 2 se převede na titulní sloučeninu podobným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 5, stupně 3 až 5. Produkt se převede na sůl kyseliny šťavelové, která má po překrystalování ze směsi methanolu a diethyletheru teplotu tání 198 až 199 °C.
Analýza pro Ci4H18N6.C2H2O4.0,2 EtOH vypočteno: C, 53,30; H, 5,78; N, 22,74 nalezeno: C, 53,38; H, 5,55; N, 22,63 *H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, NMe2); 3,23 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,48 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 6,01 (2H, s, CH2); 7,30 (1H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,37 (1H, s, Ar-H); 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,76 (1H, s, Ar-H); 8,74 (1H, s, Ar-H).
Příklad 7
Sukcinát N,N-dimethyl-2-/5-(l,2,3,4-tetrazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
1. l-(4-nitrofenyl)methyl-l,2,3,4-tetrazol se převede na titulní sloučeninu postupy popsanými v příkladu 5. Báze se převede na sukcinát, který má po překrystalování z isopropylalkoholu teplotu tání 55 až 56 °C.
Analýza pro Ci4HlgH6.0,75 C4H6O4 vypočteno: C, 56,89; H, 6,32; N, 23,42 nalezeno: C, 57,08; H, 6,14; N, 23,34 ’H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,93 (6H, s, NMe2); 3,23 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2); 3,48 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2); 5,81 (2H, s, CH2); 7,28 (1H, dd, J = 1,7 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,39 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,75 (1H, s, Ar-H); 9,20 (1H, s, Ar-H).
Příklad 8
BisoxalátN,N-dimethyl-2-/5-(l -methyl-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
1. Hydrochlorid ethyl 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-lH-indol-5-methylkarboximidátu.
Roztok N,N-dimethyl-2-(5-kyanomethyl-lH-indol-3-yl)ethylaminu (5 g, 22,01 mmol) v ethanolu se nasytí plynným chlorovodíkem a roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za vakua a tak se získá titulní sloučenina (6 g, 92 %).
*H NMR (360 MHz. D6-DMSO) δ 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH2); 2,83 (6H, s, NMe2); 3,13 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2); 3.31 (2H, m, CH2); 4,04 (2H, s, CH2); 4,42 (2H, q, J = 7,0 Hz, CH2); 7,08 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,27 (1H, s, Ar-H); 7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,48 (1H, široký
-30CZ 283018 B6 s,NH); 7,71 (lH,s, Ar-H).
2. BisoxalátN,N-dimethyl-2-/5-(l-methyl-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
Směs imidátového esteru získaná podle odstavce 1 (3 g, 10,15 mmol), methylhydrazinu (0,8 ml) a triethylaminu (3,54 ml v ethanolu (30 ml) se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbývající produkt se rozpustí v kyselině mravenčí (98%,
3,3 ml). Roztok se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se roztok ochladí na teplotu místnosti a nalije do vodného roztoku uhličitanu draselného (75 ml). Vzniklá směs se extrahuje ehylacetátem (4 x 200 ml) a spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu, přičemž elucí směsí dichlormethanu, ethanolu a amoniaku v poměru 40 : 8 : 1 se získají 2 složky. Méně polární isomer se identifikuje jako titulní 1-methyl-1,2,4-triazol (360 mg). Tato sloučeniny se převede na bisoxalát o teplotě tání 135 až 137 °C.
Analýza pro Ci6H21N5.0,25 ethanolu vypočteno: C, 50,70; H, 5,47; N, 14,08 nalezeno: C, 50,91; H, 5,38; N, 13,86 ‘H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, NMe2); 3,23 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2); 3,48 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2); 3,95 (3H, s, Me); 4,48 (2H, s, CH2); 7,13 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,37 (1H, s, Ar-H); 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,57 (1H, s, Ar-H); 8,32 (1H, s, Ar-H).
Příklad 9
Trishydrochlorid N,N-dimethyl-2-/5-(l-methyl-l,2,4-triazol-3-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
Polárnější isomer získaný v příkladu 8, stupeň 2, se identifikuje jako titulní triazolová sloučenina (180 mg). Tato sloučenina se převede na trishydrochlorid, který má teplotu tání pod 40 °C (hygroskopická látka).
Analýza pro Ci6H2iN5.3 HCl.0,35 Et2O vypočteno: C, 49,91; H, 6,62; N, 16,73 nalezeno: C, 49,80; H, 6,56; N, 16,69 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, NMe2); 3,23 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,49 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,95 (3H, s, Me); 4,27 (2H, s, CH2); 7,17 (1H, dd, J = 1,5 a 8,5 Hz, Ar-H); 7,34 (1H, s, Ar-H); 7,50 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H); 7,60 (1H, s, Ar-H); 8,88 (1H, s, Ar-H).
Příklad 10
Oxalát N,N-dimethyl-2-/5-( 1,2,3-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl/ethy laminu
1. l-(4-nitrofenyl)methyl-1,2,3-triazol
K roztoku lH-l,2,3-triazolu (8,12 g, 0,12 mol) a triethylaminu (11,88 g, 0,12 mol) v bezvodém acetonitrilu se přidá 4-nitrobenylbromid (25,4 g, 0,12 mol). Směs se jednu hodinu vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a vysrážený hydrobromid triethylaminu se odfiltruje. Rozpouštědlo se za vakua odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Gradientovou elucí za použití systému dichlormethan (100) až směs dichlormethan/methanol
-31 CZ 283018 B6 (95,5) se získají dva produkty. Polárnější produkt se identifikuje jako titulní 1-isomer (13 g, 54 %) o teplotě tání 114 až 116 °C.
*H NMR (250 MHz, CDC13) δ 5,72 (2H, s, CH2); 7,38 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H); 7,64 (1H, s, Ar- H); 7,78 (1H, s, Ar-H); 8,18 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H).
Méně polární menšinový isomer se identifikuje jako 2-alkylovaný produkt (2,25 g. 9 %) o teplotě tání 112 až 113 °C.
*H NMR (250 MHz, CDC13) δ 5,72 (2H, s, CH2); 7,40 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H); 7,66 (2H, s, Ar-H); 8,18 (2H, d, J = 9 Hz, Ar-H).
2. Oxalát N,N-dimethyl-2-/5-(l ,2,3-triazol-1 -ylmethyl)-l H-indol-3-yl/ethylaminu l-(4-nitrofenyl)methyl-l,2,3-triazol se převede na titulní indolovou sloučeninu obecným postupem popsaným v příkladu 5. Vzniklá báze se převede na oxalát o teplotě tání 210 až 212 °C.
Analýza pro Ci5H|9N5.l,l C2H2C>4.0,15 H2O vypočteno: C, 55,67; H, 5,84; N, 18,87 nalezeno: C, 55.88; H, 5,75; N, 18,69 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,90 (6H, s, NMe,); 3,22 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3.46 (2H, t, J =
7,4 Hz, CH2); 5,72 (2H, s, CH2); 7,24 (1H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,36 (1H. s, Ar-H); 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H); 7,79 (1H, s, Ar-H); 8,00 (1H, d, J = 1 Hz, Ar-H).
Příklad 11
Oxalát 3-(2-aminoethyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu
1. 4-bromfenylmerkaptopropanon
K míchanému roztoku 4-bromthiofenolu (5,09 g, 26,9 mmol) v hydroxidu sodném (1,08 g, 26,9 mmol) a vodě (32 ml) se přidá chloraceton (2,17 ml, 27,3 mmol) a směs se 45 minut míchá pod atmosférou dusíku. Potom se směs extrahuje etherem, extrakt se promyje vodou, vysuší síranem sodným a za vakua odpaří. Jako zbytek se získá 6,89 g (100 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
'H NMR (CDC13) 2,27 (3H, s); 3,65 (2H, s); 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,41 (2H, d. J = 8,5 Hz).
2. 5-brom-3-methylbenzo/b/thiofen
K. mírně refluxující směsi kyseliny polyfosforečné (4,47 g) a chlorbenzenu (100 ml) se přidá 4-bromfenylmerkaptopropanon (2,24 g, 9,14 mmol) po částech v průběhu jedné hodiny a vzniklá směs se 8 dnů vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí a organická fáze se dekantuje. Zbytek se rozloží vodou (přibližně 100 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 75 ml). Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a spojí s dekantovanou organickou fází. Směs se za vakua odpaří, čímž se získá 2,096 g hnědého oleje. Po předestilování v límcovce se získá 1,83 g (88 %) titulní sloučeniny ve formě světle žluté kapaliny o teplotě varu 100 až 110 °C za tlaku 350 Pa.
*H NMR (CDC13) 2,41 (3H, s); 7,10 (1H, s); 7,43 (1H, dd, J = 8,5 a 1,9 Hz); 7,69 (1H, d, J = 8,5 Hz); 7,64 (1H, d, J = 1,9 Hz).
-32 CZ 283018 B6
3. 5-kyano-3-methylbenzo/b/thiofen
Ke kyanidu měďnému (0,569 g, 6,35 mmol) se přidá 5-brom-3-methylbenzo/b/thiofen (1,179 g, 5,19 mmol) v N-methylpyrrolidonu (10 ml) a vzniklá směs se 17 hodin míchá při 180 až 190 °C. Potom se směs rozdělí mezi ether (75 ml) a roztok amoniaku (75 ml). Etherová vrstva se oddělí, promyje dalším roztokem amoniaku (2 x 50 ml), vysuší síranem sodným a za vakua odpaří. Získá se 0,81 g špinavě bílé pevné látky. Chromatografií (flash) na silikagelu za eluce směsí 10 % ethylacetátu v petroletheru se získá 0,76 g (85 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
lH NMR (CDC13) δ 2,47 (3H, s); 7,23 (IH, s); 7,55 (IH, dd, J = 8,3 a 1,5 Hz); 7,93 (IH, d, J = 8,4 Hz); 8,03 (IH, d, J = 1,4 Hz).
4. 3-methyl-5-(tetrazol-5-yl)benzo/b/thiofen
K roztoku 5-kyano-3-methylbenzo/b/thiofenu (0,194 g, 1,12 mmol) v N-methylpyrrolidinu (5 ml) se pod dusíkem přidá hydrochlorid triethylaminu (0,231 g, 1,68 mmol) a potom azid sodný (0,234 g, 3,59 mmol) a vzniklá směs se extrahuje etherem (4 x 50 ml). Spojené etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a za vakua odpaří. Získá se 0,78 g bílé pevné látky, která se chromatografuje (flash) na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného směsí dichlormethanu, methanolu a vodného amoniaku (40 : 8 : 1 až 30 : 8 : 1). Získá se 0,246 g (100%) titulního produktu ve formě bílé pevné látky.
‘H NMR (DMSO) δ 2,46 (3H, s); 7,41 (IH, s); 7,98 (IH, d, J = 8,4 Hz); 8,03 (IH, dd, J = 8,4 až
1,5 Hz); 8,36 (IH, d, J = 0,9 Hz).
m/z (Cf, NH3) 215 (M-H)', 160
5. 3-methyl-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofen a 3-methyl-5-(l-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofen
Ke směsi 3-methyl-5-(tetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu (0,241 g, 1,12 mmol) v acetonitrilu (5 ml) se přidá triethylamin (0,28 ml, 2,01 mmol), potom jodmethan (0,486 ml, 7,81 mmol) a potom dimethylformamid (3 ml). Vznikne čirý roztok, který se přes noc míchá pod dusíkovou atmosférou a potom se za vakua odpaří. Odparek se rozdělí mezi vodu (50 ml) a ether (25 ml). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje dalším etherem (2 x 25 ml). Spojené etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a za vakua odpaří. Získá se 0,241 g žluté pevné látky. Tato látka se chromatografuje (flash) na silikagelu, přičemž eluce se provádí 25 až 45 % ethylacetátu v petroletheru. Získá se 0,168 g (65 %) 2-isomeru titulního produktu ve formě bílé pevné látky a 0,063 g (24 %) 1-isomeru titulního produktu ve formě bílé pevné látky.
*HNMR (CDCIj) δ
2-isomer: 2,52 (3H, s); 4,42 (3H, s); 7,14 (IH, s); 7,94 (IH, d, J = 8,4 Hz); 8,10 (IH, dd, J = 8,4 a 1,5 Hz); 8,51 (IH, s).
1-isomer: 2,50 (3H, s); 4,22 (3H, s); 4,22 (3H, s); 7,23 (IH, s); 7,64 (IH, dd, J = 8,3 a 1,5 Hz); 8,03 (IH, d, J = 8,4 Hz); 8,12 (IH, d, J = 1,6 Hz).
m/z (CI+, NH3) 231 (M + H)+ (2-isomer) m/z (CI+, NH3) 231 (M + H)+, 202, 172 (1-isomer)
-33 CZ 283018 B6
6. 3 -kyanomethy l-5-(2-methy ltetrazo l-5-y l)benzo/b/th iofen
K refluxující směsi 3-methyl-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu (0,162 g, 0,703 mmol) a benzoylperoxidu (10,6 mg) v tetrachlormethanu (10 ml) ozařované dvěma stolními lampami (2 x 60 W) se přidá po malých částech N-bromsukcinimid (0,126 g, 0,707 mmol). Po dokončení přídavku se směs dalších 90 minut vaří pod zpětným chladičem, potom se přefiltruje a filtrát se za vakua odpaří. Získá se směs oleje a pevné látky. Tento produkt se chromatografuje (flash na silikagelu za použití dichlormethanové eluce. Získá se 0,161 g surového 3-brommethy 1-5-(2methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu ve formě bezbarvého oleje.
Surový 3-brommethyl-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofen (0,145 g) v dimethylsulfoxidu (0,3 ml) se přidá ke směsi kyanidu sodného (29,9 mg, 0,61 mmol) v dimethylsulfoxidu (0,2 ml) a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při 100 °C. Potom se směs ochladí a nalije do vody (10 ml). Hnědá pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuové pistoli. Získá se 73,5 mg produktu. Filtrát se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml) a spojené extrakty se vysuší síranem sodným a za vakua odpaří. Výtěžek je 44,7 mg. Obě frakce pevné látky se spojí a chromatografují (flash) na silikagelu, přičemž eluce se provádí 20 až 50 % ethylacetátu v petroletheru. Získá se 61,5 mg (38 %) titulního produktu ve formě bílé pevné látky.
*H NMR (CDClj) δ 3,99 (2H, s); 4,43 (3H, s); 7,59 (1H, s); 8,00 (1H, d, J = 8,5 Hz); 8,19 (1H, dd, J = 8,5 a 1,5 Hz); 8,47 (1H, s).
7. Oxalát 3-(2-aminoethyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu
K roztoku 3-kyanomethyl-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu (0,434 g, 1,70 mmol) v tetrahydrofuranu (16 ml) se pod dusíkem přikape l,0M roztok tetrahydrofuranového komplexu boranu v tetrahydrofuranu (5,10 ml, 5,10 mmol) a vzniklá směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí v ledové lázni a rozloží 2N kyselinou chlorovodíkovou (22 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem a potom se z ní tetrahydrofuran za vakua odpaří. Odparek se zalkalizuje 50% roztokem hydroxidu sodného (4 ml) a potom extrahuje dichlormethanem (3 x 75 ml). Spojené extrakty se vysuší uhličitanem draselným a za vakua odpaří. Získá se 0,45 g produktu, který se chromatografuje (flash) na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí dichlormethanu, methanolu a vodného amoniaku v poměru 60 : 8 : 1. Získá se 0,383 g (87 %) titulního produktu ve formě bílé pevné látky. Tento produkt se pomocí kyseliny šťavelové ve směsi methanolu a etheru převede na oxalátovou sůl titulního produktu, která má podobu bílé pevné látky o teplotě tání 204 až 209 °C.
Analýza pro CuHbNsS.I.^HzCX» vypočteno: C, 47,59; Η, 4,28; N, 19,54 nalezeno: C, 47,75; H, 4,28; N, 19,28 'H NMR (DMSO) δ 3,17 až 3,21 (4H, m); 4,46 (3H, s); 7,72 (1H, s); 8,06 (1H, dd, J = 8,4 a 1,4 Hz); 8,52 (1H, s).
m/z (CI+, NH3) 260 (M + H)+, 230.
-34CZ 283018 B6
Příklad 12
Oxalát 3 -(2-aminoethy 1)-5-( 1 -methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu
1. 3-kyanomethyl-5-(l-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofen
Způsobem popsaným v příkladu 11, stupeň 6 se 0,666 g (2,89 mmol) 3-methyl-5-(l-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu nechá reagovat s 0,515 g (2,89 mmol) N-bromsukcinimidu a 3 8,1 mg benzoylperoxidu ve 30 ml tetrachlormethanu. Reakční směs se za vakua odpaří a chromatografuje (flash) na silikagelu za použití směsi 0 až 3 % methanolu v dichlormethanu. Získá se 0,532 g surového 3-brom-5-(l-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu.
Surový 3-brom-5-(l-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofen (0,504 g) se nechá reagovat s97,7 mg (1,99 mmol) kyanidu sodného v 1,5 ml dimethylsulfoxidu při 100 °C po dobu 2 hodin. Potom se reakční směs ochladí, nalije do vody (25 ml) a vzniklá směs se extrahuje dichromethanem (6 x 50 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a za vakua odpaří. Produkt (0,37 g) se chromatografuje (flash) na silikagelu za použití 30 až 60 % ethylacetátu v petroletheru. Získá se 28,0 mg (4 %) titulního produktu.
’H NMR (CDClj) δ 4,00 (2H, s); 4,23 (3H, s); 7,63 (1H, s); 7,73 (1H, dd); 8,08 (1H, d); 8,15 (1H, d).
2. Oxalát 3-(2-aminoethyl)-5-(l-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu
Způsobem popsaným v příkladu 11, stupeň 7, se 26,1 mg (0,102 mmol) 3-kyanomethyl-5-(lmethyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu ve 2 ml tetrahydrofuranu nechá reagovat s 0,36 ml (0,36 mmol) l,0M roztoku komplexu tetrahydrofuranu s boranem v tetrahydrofuranu. Produkt se chromatografuje (flash) na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsi dichlormethanu, methanolu a vodného amoniaku v poměru 60 : 8 : 1. Získá se 17,7 mg (67 %) titulního produktu ve formě bezbarvého oleje. Tento produkt se působením kyseliny šťavelové ve směsi methanolu a etheru převede na sůl kyseliny šťavelové. Titulní oxalát se získá ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 206 až 212 °C.
Analýza pro C12H13N5S. 1,1 C2H2O4 vypočteno: C, 47,59; H, 4,28; N, 19,54 nalezeno: C, 47,55; H, 4,05; N, 19,65 ‘H NMR (D2O) δ 3,32 až 3,35 (2H, m); 3,40 až 3,44 (2H, m); 4,22 (3H, s); 7,64 (1H, s); 7,73 (lH,d,J = 8,4Hz); 8,19 (1H, s); 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Příklad 13
Oxalát 3-/2-(N,N-dimethylamino)ethyl/-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu
Ke směsi 3-(2-aminoethyl)-5-(2-methyItetrazol-5-yl)benzo/b/thiofenu (0,372 g, 1,43 mmol) a natriumkyanborhydridu (0,136 g, 2,15 mmol) v methanolu (3 ml) a kyselině octové (0,247 ml, 4,30 mmol) chlazené ledovou lázní se přidá roztok formaldehydu ve vodě o koncentraci 380 g/litr (0,453 ml, 5,74 mmol) v methanolu (3 ml). Formaldehyd se přidává po kapkách v průběhu 5 minut. Potom se směs 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, přidá se nasycený roztok uhličitanu draselného (30 ml) a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se za vakua odpaří a získaný produkt (0,53 g) se chromatografuje (flash) na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí 10 až 30 % methanolu v dichormethanu. Získá se 0,335 g (81 %)
-35 CZ 283018 B6 titulní báze ve formě bezbarvého oleje. Báze se převede působením kyseliny šťavelové ve směsi ethanolu a etheru na sůl. Tak se získá titulní oxalát ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 214 až218°C.
Analýza pro C14H17N5S.C2H2O4 vypočteno: C, 50,92; H, 5,07; N, 18,56 nalezeno: C, 50,58; H, 4,80; N, 12,28 'H NMR (DMSO) δ 2,84 (6H, s); 3,30 až 3,42 (4H, m); 4,46 (3H, s); 7,69 (1H, s); 8,06 (1H, dd, J = 8,4 a 1,4 Hz); 8,20 (1H, d, J = 8,4 Hz); 8,56 (1H, s).
m/z (CI+, NH3) 288 (M + H)+
Příklad 14
Trisoxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-methylimidazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl/ethylaminu
1. l-(4-nitrofenyl)methyl-2-methylimidazol
K roztoku 2-methylimidazolu (5,0 g, 60,9 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se přidá natriumhydrid (2,45 g, 61,0 mmol, 60% disperse v oleji). Směs se 0,25 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se kní přidá 4-nitrobenzylbromid (13,2 g, 61,0 mmol). Potom se směs 2 hodiny zahřívá na 110 °C. Dále se směs 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Přidá se voda (200 ml) a ethylacetát (500 ml) a vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem (2 x 500 ml). Spojené extrakty se promyjí vodu (3 x 250 ml), vysuší síranem horečnatým a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (4 %), jako elučního činidla. Získá se titulní produkt (1,58 g, 10,5 %).
'H NMR (360 MHz, CDC13) δ 2,34 (3H, s, Me); 5,16 (2H, s, CH2); 6,67 (1H, d, J = 1,3 Hz, Ar-H); 7,03 (1H, d, J = 1,3 Hz, Ar-H); 7,19 (2H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H); 8,22 (2H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H).
2. Trisoxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-methylimidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
Titulní sloučenina se připraví z 4-nitrobenzylimidazolu ze stupně 1 za použití obecného postupu popsaného v příkladu 5. Volná báze se převede na trisoxalát, který má teplotu tání 160 až 163 °C (methanol/diethylether).
Analýza pro Ci7H22N4.2,8 C2H2O4 vypočteno: C, 50,79; H, 5,21; N, 10,48 nalezeno: C, 50,57; H, 5,25; N, 10,60;
m/e 282 (M+) 'H NMR (360 MHz, D2O) 2,65 (3H, s, Me); 2,92 (6H, s, NMe,); 3,25 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2); 3,50 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2); 5,42 (2H, s, CH2); 7,18 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,31 až 7,40 (2H, m, Ar-H); 7,40 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H).
-36CZ 283018 B6
Příklad 15
Bisoxalát N,N-dimethyl-2-/5-imidazol-l-ylmethyl-lH-indol-3-yl/ethylaminu
Titulní sloučenina se připraví z imidazolu a 4-nitrobenzylbromidu za použití obecného postupu popsaného v příkladu 5. Volná báze se převede na bisoxalát o teplotě tání 165 až 166 °C (methanol/triethylether).
Analýza pro Ci6H20N4.2,05 C2H2O4 vypočteno: C, 53,30; H, 5,36; N, 12,37 nalezeno: C, 53,30; H, 5,34; N, 12,18 ‘H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,92 (6H, s, NMe2); 3,24 (2H, t, J = 7,7 Hz, CH2); 3,48 (2H, t, J = Ί,Ί Hz, CH2); 5,50 (2H, s, CH2); 7,27 (IH, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,37 (IH, s, Ar-H); 7,45 (IH, s, Ar-H); 7,49 (IH, s, Ar-H); 7,56 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,75 (IH, s, Ar-H), 8,78 (IH, s, Ar-H).
Příklad 16
Seskvioxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
1. l-(4-nitrofenyl)-2-methylimidazol
Natriumhydrid (4,87 g, 122,0 mmol, 60% disperze v oleji) se přidá k roztoku 2-methylimidazolu (10 g, 122,0 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) a směs se 0,25 hodiny míchá při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá l-fluor-4-nitrobenzen (17,8 g, 122,0 mmol) a vzniklá směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se kní přidá voda (150 ml) a ethylacetát (250 ml), vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (3 x 150 ml), vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá požadovaný produkt (11,5 g, 47 %).
'H NMR (360 MHz, CDC13) δ 2,24 (3H, s, Me); 7,06 (IH, d, J = 1,5 Hz, Ar-H); 7,10 (IH, d, J = 1,5 Hz, Ar-H); 7,50 (2H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H); 8,38 (2H, d, J = 9,5 Ar-H).
2. Seskvioxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
Titulní sloučenina se připraví z 4-nitrofenylimidazolu ze stupně 1 za použití obecného postupu popsaného v příkladu 5. Volná báze se převede na seskvioxalát o teplotě tání 185 až 186 °C (isopropylalkohol/methanol).
Analýza pro CiéH2oN4.1,55 C2H2O4.0,l EtOH vypočteno: C, 56,19; H, 5,79; N, 13,58 nalezeno: C, 56,17; H, 5,99; N, 13,46 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,55 (3H, s, Me); 2,93 (6H, s, NMe2); 3,26 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,51 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 7,30 (IH, dd, J = 2,0 a 8,7 Hz, Ar-H); 7,48 (IH, d, J = 2,1 Hz, Ar-H); 7,51 až 7,53 (2H, m, Ar-H); 7,70 (IH, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,79 (IH, d, J = 2,0 Hz, Ar-H).
-37CZ 283018 B6
Příklad 17
SukcinátN,N-dimethyl-2-/5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu - postup B
Roztok l-(4-hydrazinofenyl)methyl-l,2,4-triazoldihydrochloridu (2 g, 7,6 mmol, z příkladu 5, stupně 3) a 4-N,N-dimethylaminobutanaldimethylacetalu (1,8 g, 11,2 mmol) ve 4% vodné kyselině sírové (70 ml) se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, přidá se ethylacetát (200 ml) a vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem draselným. Vodná fáze se oddělí a extrahuje dalším ethylacetátem (2 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí dichlormethanu, ethanolu a amoniaku v poměru 30 : 8 : 1. Získá se titulní triazol (610 mg, 30 %). Volná báze se převede na sukcinát přídavkem kyseliny jantarové (0,27 g, 2,3 mmol) v methanolu (5 ml). Rozpouštědlo se za vakua odpaří a výsledný produkt se nechá vykrystalovat z isopropylalkoholu. Jeho teplota tání je 118 až 120 °C.
Analýza pro C15H19N3.C4H6O4 vypočteno: C, 58,90; H, 6,50; N, 18,08 nalezeno: C, 58,76; H, 6,27; N, 17,79
Příklad 18
Benzoát N,N-dimethyl-2-/5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl/ethylaminu
Benzoátová sůl N,N-dimethyl-2-/5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu se připraví přídavkem roztoku kyseliny benzoové v diethyletheru k roztoku volné báze ve směsi ethanolu a diethyletheru (1 : 4). Vysrážená sůl se překrystaluje z ethanolu. Její teplota tání je 178 až 180 °C.
Analýza pro C15H19N3.C6H5CO2H vypočteno: C, 67,50; H, 6,44; N, 17,89 nalezeno: C, 67,28; H, 6,55; N, 17,66 ’H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,92 (6H, s, NMe2); 3,22 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2); 3,46 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2); 5,52 (2H, s, CH2); 7,22 (1H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,36 (1H, s, Ar-H); 7,44 až 7,58 (4H, m, Ar-H); 7,65 (1H, s, Ar-H); 7,87 až 7,91 (2H, m, Ar-H); 8,06 (1H, s, Ar-H); 8,54 (1H, s, Ar-H).
Příklad 19
Oxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-ethyltetrazol-5-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl/ethylaminu
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3 za použití ethyljodidu. Volná báze se převede na oxalát, který má teplotu tání 140 až 142 °C.
Analýza pro Ci6H22N6.C2H2O4 vypočteno: C, 55,66; H, 6,23; N, 21,64 nalezeno: C, 55.71; H, 6,26; N, 21,35 ‘H NMR (360 MHz. D2O) δ 1,54 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH3); 2,91 (6H. s, NMe2); 3,21 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2); 3.47 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 4.34 (2H, s, CH2); 4.64 (2H, q, J = 7,4 Hz, CH2CH3); 7,17 (1H. dd, J = 1,5 až 8,4 Hz, Ar-H); 7,33 (1H, s, Ar-H); 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz,
-38CZ 283018 B6
Ar-H); 7,59 (1H, s, Ar-H).
Příklad 20
Oxalát N,N-dimethyl-2-/5-(l-ethyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 4 za použití ethyljodidu. Volná báze se převede na oxalát o teplotě tání 179 °C (methanol/diethylether).
Analýza pro C16H22N6.C2H2O4 vypočteno: C, 55,66; H, 6,23; N, 21,64 nalezeno: C, 55,59; H, 6,23; N, 21,49 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,32 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH3); 2,90 (6H, s, NMe2); 3,21 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,46 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 4,38 (2H, q, J = 7,4 Hz, CH2); 4,47 (2H, s, CH2); 7,14 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,35 (1H, s, Ar-H); 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,53 (1H, s, Ar-H).
Příklad 21
Bisoxalát N,N-dimethyl-2-/5-( 1,2,4-triazol-l -yl)-1 H-indol-3-yl/ethylaminu
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 16 ze sodného derivátu 1,2,4triazolu a l-fluor-4-nitrobenzenu. Volná báze se převede na bisoxalát o teplotě tání 210 °C (methanol/diethylether).
Analýza pro C14H17N5.1,9 C2H2O4 vypočteno: C, 50,14; H, 4,92; N, 16,43 nalezeno: C, 50,11; H, 4,78; N, 16,35 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,92 (6H, s, NMe2); 3,25 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,50 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 7,44 (1H, s, Ar-H); 7,47 (1H, dd, J = 2,0 a 8,7 Hz, Ar-H); 7,63 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,88 (1H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H); 8,36 (1H, s, Ar-H); 9,05 (1H, s, Ar-H).
Příklad 22
Seskvihydrát bisoxalátu 4-/5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/-N-methylpiperidinu
Roztok N-methyl-4-(formylmethyl)piperidinu (0,25 g, 1,8 mmol) a 4-(2-methylimidazolyl) fenylhydrazinhydrochloridu (0,48 g, 2,1 mol) ve 4% kyselině sírové (25 ml) se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje roztokem uhličitanu draselného a extrahuje dichlormethanem (3 x 75 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, ethanolu a amoniaku v poměru 60 : 8 : 1, jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina ve formě volné báze (0,12 g). Báze se převede na seskvihydrát bisoxalátu o teplotě tání 65 až 70 °C (hygroskopická látka).
Analýza pro Ο|8Η22Ν4.2 C2H2O4.1,5 H2O vypočteno: C, 52,69; H, 5,83; N, 11,17 nalezeno: C, 52,97; H, 5,51; N, 11,07
-39CZ 283018 B6 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,96 až 2,08 (2H, m, CH2); 2,31 až 2,40 (2H, m, CH2); 2,56 (3H, s, CH3); 2,95 (3H, s, CH3); 3,20 až 3,27 (3H, m, CH a CH2); 3,64 až 3,68 (2H, m, CH2); 7,28 (1H, dd, J = 2 a 8,7 Hz, Ar-H); 7,44 (1H, s, Ar-H); 7,48 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H); 7,53 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H); 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,81 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H).
Příklad 23
Oxalát 4-/5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-l H-indol-3-yl/-N-methylpiperidinu
Roztok N-methyl-4-(formylmethyl)piperidinu (0,1 g, 0,71 mmol) a 4-(1,2,4-triazoIy(methyl) fenylhydrazindihydrochloridu (0,185 mg, 0,71 mmol) ve 4% kyselině sírové se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje roztokem uhličitanu draselného a extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Surový produkt se chromatografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí směsi dichlormethanu, ethanolu a amoniaku v poměru 40:8: 1. Získaná titulní sloučenina ve formě volné báze (60 mg) se převede na oxalát o teplotě tání 218 až 220 °C.
Analýza pro Ci7H21N5.1,02 C2H2O4 vypočteno: C, 58,96; H, 6,38; N, 17,56 nalezeno: C, 58,61; H, 6,03; N, 17,94 *H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,88 až 2,02 (2H, m CH2); 2,20 až 2,34 (2H, m, CH2); 2,92 (3H, s, CH3); 3,10 až 3,24 (3H, m, CH aCH2) 3,60 až 3,64 (2H, m, CH2); 5,51 (2H, s, CH2); 7,21 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,26 (1H, s, Ar-H); 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,69 (1H, s, Ar-H); 8,05 (1H, s, Ar-H); 8,55 (1H, s, Ar-H).
Příklad 24
Bisoxalát dihydrátu lH-4-/5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/piperidinu
1. 4-/5-(2-methylimidazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl/-N-benzylpiperidinu
Titulní sloučenina se vyrobí zN-benzyl-4-(formylmethyl)piperidinu za použití postupu popsaného v příkladu 22.
*H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,80 až 1,94 (2H, m, CH2); 1,98 až 2,06 (2H, m, CH2); 2,14 až 2,24 (2H, m, CH2); 2,33 (3H, s, CH3); 2,76 až 2,85 (1H, m, CH); 3,02 až 3,08 (2H, m, CH,); 3,60 (2H, s, CH2); 7,03 až 7,10 (4H, m, Ar-H); 7,26 až 7,38 (5H, m, Ar-H); 7,41 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H); 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz, Ar-H); 8,30 (1H, široký s, NH).
2. Dihydrát bisoxalátu lH-4-/5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/piperidinu
K roztoku amoniumformiátu (0,32 g, 5,07 mmol) a 4-/5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/N-benzylpiperidinu (0,4 g, 1,08 mmol) v methanolu (40 ml) se přidá 10% palladium na uhlí (0,4 g) a směs se 3 hodiny míchá při 60 °C. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Zbytek se vyjme do vody (30 ml), roztok se zalkalizuje roztokem amoniaku a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku v poměru 30 : 8 : 1, jako elučního činidla. Požadovaný piperidin ve formě volné báze (0,2 g) se převede na dihydrát bisoxalátu, který má teplotu tání 80 °C (hygroskopická látka).
-40CZ 283018 B6
Analýza pro C17H20N4.2 C2H2O4.2,2 H2O vypočteno: C, 50,43; H, 5,72; Ν, 11,20 nalezeno: C, 50,53; H, 5,54; N, 10,87 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,91 až 2,03 (2H, m, CH2); 2,30 až 2,34 (2H, m, CH2); 2,55 (3H, s, CH3); 3,19 až 3,36 (3H, m, CH a CH2); 3,55 až 3,62 (2H, m, CH2); 7,28 (1H, dd, J = 1,2 a 8,6 Hz, Ar-H); 7,44 (IH, s, Ar-H); 7,47 (IH, d, J = 2,0 Hz, Ar-H); 7,52~(IH, d, J = 2,0 Hz, Ar-H); 7,69 (IH, d, J = 8,6 Hz, Ar-H); 7,82 (IH, d, J = 1,2 Hz, Ar-H).
Příklad 25
Oxalát lH-4-/5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/piperidinu
Titulní sloučenina se vyrobí zN-benzyl-4-(formylmethyl)piperidinu a 4-( 1,2,4-triazolylmethyl) fenylhydrazindihydrochloridu za použití postupů popsaných v příkladech 24 a 24. Volná báze se převede na oxalát o teplotě tání 272 °C.
Analýza pro Ci6Hi9N5.C2H2O4 vypočteno: C, 58,21; H, 5,70; N, 18,86 nalezeno: C, 58,27; H, 5,56; N, 18,79 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,86 až 1,98 (2H, m, CH2); 2,24 až 2,28 (2H, m, CH2); 3,15 až 3,36 (3H, m, CH a CH2); 3,52 až 3,56 (2H, m, CH2); 5,51 (2H, s, CH2); 7,21 (IH, dd, J = 1,6 a 8,5 Hz, Ar-H); 7,27 (IH, s, Ar-H); 7,52 (IH, d, J = 8,5 Hz, Ar-H); 7,70 (IH, d, J = 1,6 Hz, Ar-H); 8,09 (IH, s, Ar-H); 8,60 (IH, s, Ar-H).
Příklad 26
Bisoxalát lH-3-/5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/pyrrolidinu
1. 3-/5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/-N-benzylpyrrolidin
Titulní sloučenina se vyrobí zN-benzyl-3-(fbrmylmethyl)pyrrolidinu a 4-(2-methylimidazolyl) fenylhydrazinhydrochloridu způsobem popsaným v příkladu 22.
‘H NMR (360 Hz, CDC13) 1,98 až 2,06 (IH, m, CH z CH2); 2,34 (3H, s, CH3); 2,34 až 2,44 (2H, m, 2 z CH zCH2); 2,71 (IH, t, J = 7,4 Hz, CH z CH2); 2,80 (IH, t, J - 6,9 Hz, CH z CH2); 3,05 (IH, t, J = 8,7 Hz, CH z CH2); 3,61 až 3,73 (IH, m, CH); 3,72 (2H, Abq, J = 13 Hz, CH2); 6,95 až 7,14 (4H, m, Ar-H); 7,22 až 7,41 (5H, m, Ar-H); 7,40 (IH, d, J = 8,5 Hz, Ar-H); 7,66 (IH, s, Ar-H); 8,30 (IH, široký s, NH).
2. Bisoxalát 1 H-3-/5-(2-methylimidazol-1 -y I)-1 H-indol-3-yl/pyrrolidinu
Titulní sloučenina se vyrobí z N-benzylpyrrolidinu podle odstavce 1 způsobem popsaným v příkladu 24. Báze se převede na bisoxalát o teplotě tání 210 až 213 °C (methanol/ether).
Analýza pro Ci6H|8H4.2 C2H2O4 vypočteno: C, 53,81; H, 4,97; N, 12,55 nalezeno: C, 53,93; H, 5,22; N, 12,50
-41 CZ 283018 B6 'H NMR (360 MHz, D2O) 5 2,91 až 2,30 (1H, m, CH zCH2); 2,55 (3H, s, CH3); 2,55 až 2,60 (1H, m, CH z CH2); 3,35 až 3,64 (3H, m, CH a CH2); 3,80 až 3,90 (2H, m, CH·.); 7,30 (1H, dd, J = 2 a 8,6 Hz, Ar-H); 7,47 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H); 7,50 (1H, s, Ar-H); 7,53 (1H, d, J = 2Hz, Ar-H); 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H); 7,80 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H).
Příklad 27
Bisoxalát N-methyl-3-/5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/pyrrolidinu
K chlazené (0 °C) míchané směsi lH-3-/5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/pyrrolidinu (0,12 g, 0,45 mmol), kyseliny octové (0,136 g, 2,3 mmol) a natriumkyanborhydridu (71 mg,
1,1 mmol) v methanolu (15 ml) se přikape roztok formaldehydu (89 mg, 38% vodný roztok,
1.1 mmol) v methanolu (10 ml). Směs se 0,1 hodiny míchá při 0 °C, potom se zahřeje na teplotu místnosti a míchá dalších 1,5 hodiny. Pak se ke směsi přidá nasycený roztok uhličitanu draselného (10 ml) a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Zbytek se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml) a spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku v poměru 60:8: 1, jako elučního činidla. Získaná titulní sloučenina ve formě volné báze se převede na bisoxalát o teplotě tání 191 až 194 °C (methanol/diethylether).
Analýza pro C17H2oN4.C2H204.0,2 H2O vypočteno: C, 54,36; H, 5,30; N, 12,07 nalezeno: C, 54,39; H, 5,30; N, 11,87 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,26 až 2,45 (1H, m, CH z CH2); 2,55 (3H, s, Me); 2.62 až 2,75 (1H, m, CH z CH2); 3,02 a 3,03 (celkem 3H, s, Me); 3,23 až 3,45 (2H, m, CH2); 3,60 až 3,68, 3,77 až
4.1 a 4,12 až 4,15 (celkem 3H, každý m, CH a CH2); 7,30 (1H, d, J = 8,9 Hz, Ar-H); 7,48 (1H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H); 7,52 (1H, s, Ar-H); 7,53 (1H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H); 7,70 (1H. d, J = 8,9 Hz, Ar-H); 7,78 (1H, s, Ar-H).
Příklad 28
Bisoxalát lH-4-(5-imidazol-l-yl-lH-indol-3-yl/piperidinu
Titulní sloučenina se vyrobí zN-benzyl-4-(formylmethyl)piperidinu a 4-(imidazolyl) fenylhydrazinhydrochloridu za použití postupů popsaných v příkladech 22 a 24. Volná báze se převede na bisoxalát o teplotě tání 155 až 157 °C.
Analýza pro Ci6H]gN4.2 C2H2O4.0,3 Et2O vypočteno: C, 54,33, H, 5,38; N, 11,96 nalezeno: C, 54,32; H, 5,50; N, 11,66 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,90 až 2,04 (2H, m, CH2); 2,32 (2H, široký d, J = 13 Hz, CH2); 3,20 až 3,32 (3H, m, CH a CH2); 3,55 až 3,60 (2H, m, CH2); 7,41 až 7,44 (2H, m, Ar-H); 7,64 (1H, s, Ar-H); 7,68 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,85 (1H, s, Ar-H); 7,92 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H); 9,06 (lH,s, Ar-H).
-42 CZ 283018 B6
Příklad 29
Hemioxalát lH-4-/5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/piperidinu
Titulní sloučenina se vyrobí zN-benzyl-4-(formylmethyl)piperidinu a 4-(1.2,3-triazolyl) fenylhydrazinhydrochloridu způsobem popsaným v příkladech 22 a 24. Volná báze se převede na hemioxalát o teplotě tání 278 °C (methanol/diethylether).
Analýza pro C^H^Ns-O^ C2H2O4 vypočteno: C, 61,53; H, 5,81; N, 22,42 nalezeno. C, 61,84; H, 6,10; N, 22,21 'H NMR (360 MHz, D6-DMSO) δ 1,66 až 1,82 (2H, m, CH2); 1,98 až 2,06 (2H, m. CH2); 2,83 až
2,89 (2H, m, CH2); 2,98 až 3,08 (1H, m, CH); 3,21 (2H, široký d, J = 12,5 Hz, CH2); 7,28 (1H, s, Ar-H); 7,51 až 7,56 (2H, m, Ar-H); 7,93 (1H, s, Ar-H); 8,05 (1H, s, Ar-H); 8,74 (1H, s, Ar-H).
Příklad 30
Seskvioxalát N-methyl-4-/5-imidazol-1 -yl-1 H-indol-3-yl/piperidinu
Titulní sloučenina se vyrobí zN-methyl-4-(formylmethyl)piperidinu a 4-(imidazolyl) fenylhydrazinhydrochloridu způsobem popsaným v příkladu 22. Volná báze se převede na seskvioxalát o teplotě tání 217 °C.
Analýza pro Ci7H2oN4.l,5 C2H2O4.0,14 CH3OH vypočteno: C, 57,61; H, 5,66; N, 13,34 nalezeno: C, 57,41; H, 5,83; N, 13,30 *N NMR (360 MHz, D2O) δ 1,94 až 2,06 (2H, m, CH2); 2,34 až 2,38 (2H, m, CH2); 2,94 (3H, s, CH3); 3,20 až 3,27 (3H, m, CH a CH2) 3,63 až 3,67 (2H, m, CH2); 7,40 až 7,43 (2H, m, Ar-H);
7,64 (1H, s, Ar-H); 7,68 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,84 (1H, s, Ar-H); 7,90 (1H. d, J = 1,3 Hz, Ar-H); 9,07 (1H, s, Ar-H).
Příklad 31
Hemioxalát N-methyl-4-/5-(l, 2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/piperidinu
Titulní sloučenina se vyrobí zN-methyl-4-(formylmethyl)piperidinu a4-(1,2,3-triazolyl) fenylhydrazinhydrochloridu způsobem popsaným v příkladu 22. Volná báze se převede na hemioxalát o teplotě tání 251 až 254 °C (methanol/diethylether).
Analýza pro C]6HI9N5.0,5 C2H2O4.0,l H2O vypočteno: C, 62,22; H, 6,20; N, 21,34 nalezeno: C, 65,21; H, 6,49; N, 21,21 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 1,69 až 2,01 (2H, m, CH2); 2,25 až 2,31 (2H, m, CH;): 2,94 (3H, s, CH3); 3,04 až 3,20 (3H, m, CH a CH2) 3,61 až 3,65 (2H, m, CH2); 7,32 (1H, s, Ar-H); 7,44 (1H, dd, J = 1,9 a 8,7 Hz, Ar-H); 7,58 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,86 (1H, d, J = 1,8 Hz. Ar-H); 7,94 (1H, s, Ar-H); 8,29 (1H, s, Ar-H).
-43 CZ 283018 B6
Příklad 32
OxalátN-methyl-3-/5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/pyrrolidinu
Titulní sloučenina se vyrobí zN-benzyl-3-(formylmethyl)pyrrolidinu a 4-(1,2,3-triazolyl) fenyihydrazinhydrochloridu způsobem popsaným v příkladech 26 a 27. Volná báze se převede na oxalát o teplotě tání 154 až 156 °C (methanol/diethylether).
Analýza pro C15H17N5.C2H2O4 vypočteno: C, 57,14; H, 5,36; N, 19,60 nalezeno: C, 57,06; H, 5,39; N, 19,43 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,23 až 2,38 (IH, m, CH z CH2); 2,55 až 2,69 (IH, m, CH z CH2); 3,01 (3H, s, Me); 3,13 až 3,42 a 3,55 až 3,60 (celkem 2H, každý m, CH2); 3,70 až 4,09 (3H, m, CH a CH2); 7,39 (IH, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,42 až 7,46 (IH, m, Ar-H); 7,58 (IH, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,62 (IH, s, Ar-H); 7,93 (IH, s, Ar-H); 8,30 (IH, s, Ar-H).
Příklad 33
Bisoxalát N-methyl-3-/5-(2-methylimidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/pyrrolidinu
Titulní sloučenina se vyrobí zN-benzyl-3-(formylmethyl)pyrrolidinu a 4-(2-methylimidazol-lylmethyl) fenylhydrazinhydrochloridu způsobem popsaným v příkladech 26 a 27. Získaná volná báze se převede na bisoxalát o teplotě tání 152 až 153 °C.
Analýza pro C|8H22N4.2 C2H2O4 vypočteno: C, 55,69; H, 5,52; N, 11,81 nalezeno: C, 55,41; H, 5,51; N, 11,61 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,22 až 2,46 (IH, m, CH z CH2); 2,58 až 2,76 (IH, m, CH z CH2);
2,65 (3H, s, Me); 3,02 a 3,03 (celkem 3H, s, Me); 3,21 až 3,44, 3,60 až 3,67, 3,75 až 3,95 a 4,09 až 4,14 (celkem 5H, každý m, CH a 2 zCH2); 5,42 (2H, s, CH2); 7,17 až 7,19 (IH, m, Ar-H); 7,32 (2H, s, Ar-H); 7,39 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,56 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,67 (IH, s, Ar-H).
Příklad 34
Bisoxalát N-methyl-3-/5-imidazol-l-yl-lH-indol-3-yl/pyrrolidinu
Titulní sloučenina se vyrobí zN-benzyl-3-(formylmethyl)pyrrolidinu a 4-(imidazolyl) fenylhydrazinhydrochloridu způsoby popsanými v příkladech 26 a 27. Získaná volná báze se převede na bisoxalát o teplotě tání 173 až 175 °C (methanol/diethylether).
Analýza pro Ci6H]gN4.2 C2H2O4 vypočteno: C, 53,81; H, 4,97; N, 12.55 nalezeno: C, 53,94; H, 5,07; N, 12,51 ‘H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,26 až 2,45 a 2,60 až 2,78 (každý IH, každý m, CH2); 3,02 a 3,03 (celkem 3H, každý s, Me); 3,23 až 3,45. 3,61 až 3,66, 3.78 až 3,95 a 4.11 až 4,16 (celkem 5H, každý m, 2 z CH2 a CH); 7,42 a 7,45 (celkem IH, každý s. Ar-H); 7,49 (IH, d, J = 9,2 Hz, Ar-H);
-44 CZ 283018 B6
7,65 (1H, s, Ar-H); 7,69 (1H, d, J = 9,2 Hz, Ar-H); 7,86 až 7,89 (2H, m, Ar-H); 9,09 (1H, s, Ar-H).
Příklad 35
Hemihydrát seskvioxalátu N-methyl-3-/5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/pyrrolidinu
Titulní sloučenina se vyrobí zN-benzyl-3-(formylmethyl)pyrrolidinu a 4-(1,2,4-triazolylmethyl) fenylhydrazindihydrochloridu způsobem popsaným v příkladech 26 a 27. Volná báze se převede na hemihydrát seskvioxalátu o teplotě tání 59 až 61 °C (isopropylalkohol/diethylether).
Analýza pro C16Hi9N5.l,3 C2H2O4.0,4 H2O vypočteno: C, 55,08; H, 5,57; N, 17,27 nalezeno: C, 55,10; H, 5,79; H, 16,99 *H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,20 až 2,42 a 2,54 až 2,72 (každý 1H, každý m, CH2); 3,00 a 3,02 (celkem 3H, každý s, Me); 3,16 až 3,42, 3,56 až 3,62, 3,72 až 3,76, 3,82 až 3,94 a 3,98 až 4,10 (celkem 5H, každý m, 2 z CH2 a CH); 5,52 (2H, s, CH2); 7,22 a 7,24 (celkem 1H, každý s, Ar-H); 7,34 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H); 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H); 8,06 (1H, s, Ar-H); 8,58 (1H, s, Ar-H).
Příklad 36
Hemihydrát oxalátu N-methyl-3-/5-imidazol-1 -ylmethyl-1 H-indol-3-yl/pyrrolidinu
Titulní látka se vyrobí zN-benzyl-3-(formylmethyl)pyrrolidinu a 4-(imidazol-l-ylmethyl) fenylhydrazinhydrochloridu způsobem popsaným v příkladech 26 a 27. Volná báze se převede na hemihydrát oxalátu o teplotě tání 101 až 104 °C (isopropylalkohol/diethylether).
Analýza pro C17H2oN4.C2H204.0,6 H2O.0,l iPrOH vypočteno: C, 59,86; H, 6,25; N, 14,47 nalezeno: C, 59,51; H, 6,35; N, 14,54 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,26 až 2,42 (1H, m, CH z CH2); 2,60 až 2,74 (1H, m, CH z CH2); 3,03 (3H, s, Me); 3,16 až 4,12 (5H, široký m, 2 zCH2 aCH); 5,45 (3H, s, Me); 7,27 (1H, dd, J = 1,6 a 8,5 Hz, Ar-H); 7,31 (1H, s, Ar-H); 7,38 až 7,40 (2H, m, Ar-H); 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H); 7,70 (1H, s, Ar-H), 8,39 (1H, s, Ar-H).
Příklad 37
Bisoxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-aminoimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
Titulní látka se vyrobí z 2-aminoimidazolu a 4-fluomitrobenzenu podle příkladu 16. Aby se zabránilo reakci aminoimidazolu s dusitanem sodným za podmínek diazotace, chrání se aminoskupina před hydrogenací a tvorbou hydrazinu vytvořením acetamidu, což se provede reakcí se směsí acetanhydridu a kyseliny octové. Titulní produkt ve formě volné báze se získá Fisherovou reakcí z 4-/2-(methylkarbonylamino)imidazol-l-yl/fenylhydrazinu s N,N-dimethylaminobutanaldimethylacetátem. Tato báze se převede na bisoxalát o teplotě tání 199 až 200 °C (methanol/diethylether).
-45 CZ 283018 B6
Analýza pro Ci5Hi9N5.2,l C2H2O4 vypočteno: C, 50,31; H, 5,10; N, 15,28 nalezeno: C, 50,35; H, 5,06; N, 15,05 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, N(Me)2); 3,27 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,50 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 6,97 (2H, s, Ar-H); 7,29 (1H, dd, J = 1,8 a 8,7 Hz, Ar-H); 7,48 (1H, s, Ar-H); 7,67 (1H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H); 7,78 (1H, d, J = 1,8 Hz, Ar-H).
Příklad 38
Seskvioxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-aminoimidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu
1. 4-kyanofenylhydrazinhydrochlorid
K chlazené (-15 °C) a míchané suspenzi 4-aminobenzonitrilu (50 g, 423 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (550 ml) se přikapává roztok dusitanu sodného (31,5 g, 457 mmol) ve vodě (200 ml) takovou rychlostí, aby se teplota reakční směsi udržela pod -10 °C. Po skončení přikapu se reakční směs rychle přefiltruje, aby se odstranila pevná látka; filtrát se po částech přidá k chlazenému (-20 °C) a míchanému roztoku dihydrátu chloridu cínatého (477 g, 2,1 mol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (370 ml). Po dalších 15 minutách při -10 až 0 °C se bílá sraženina odfiltruje, promyje diethyletherem (4 x 250 ml) a vysuší. Získá se 56 g (78 %) titulní sloučeniny o teplotě tání 236 až 237 °C (ethanol/voda, 1 : 1).
‘H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (3H, široký s. -N'H3), 9,10 (1H, široký s, -NH-); 7,71 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H); 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H);
m/z (Cl) 132 (MM)
2. Hydrochlorid 2-/5-kyano-lH-indol-3-yl/ethylaminu
K míchané suspenzi 4-kyanofenylhydrazinu (50 g) ve směsi ethanolu a vody (5 : 1; 2 litry) se přidá 4-chlorobutanaldimethylactal (45 g) a výsledná směs se 18 hodin refluxuje. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se azeotropicky vysuší s toluenem. Získá se surový produkt v podobě hnědé pevné látky. Překrystalováním surového produktu z methanolu (150 ml) se získá 23 g (35 %) titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 270 až 274 °C.
'H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 11,60 (1H, široký s, indol N-H); 8,17 (1H, d, J = 1,1 Hz, Ar-H); 7,97 (3H, široký s, -N+H3); 7,54 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H); 7,46 (1H, s, Ar-H); 7,44 (1H, dd, J = 8,5 a 1,1 Hz, Ar-H); 3,05 (4H, široký s, -CH2CH2N-);
m/z (Cl) 184 (MM)
3. N-terc.butoxykarbonyl-2-/5-kyano-lH-indol-3-yl/ethylamin
Titulní sloučenina se vyrobí ve výtěžku 58 % ztryptaminu ze stupně 2 způsobem popsaným v příkladu 1, stupni 4. Získá se ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 132 až 134 °C (hexan/ethylacetát).
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,42 (1H, široký s, indolový N-H); 7,93 (1H, s, Ar-H); 7,41 (2H, s, Ar-H); 7,12 (1H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H); 4,71 (1H, široký s, -NH-); 3,44 (2H, q, J = 6,9 Hz); -CFLNH-); 2,94 (2H, t, J = 6,9 Hz, Ar-CH2-); 1,45 (9H. s. t-Bu);
m/z (Cl) 286 (M’+ 1)
-46CZ 283018 B6
4. N-terc.butoxykarbonyl-2-/5-aminomethyl-lH-indol-3-yl/ethylamin
Roztok produktu z předchozího stupně (11,3 g) ve směsi absolutního ethanolu (750 ml) a chloroformu (22m 1) se hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa za přítomnosti oxidu platičitého (1 g) po dobu 28 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědla se za vakua odstraní. Flash chromatografií zbytku na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a amoniaku v poměru 90 : 10 : 1 se získá 9,5 g (82 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 147 až 149 °C.
'H NMR (360 MHz, CDC13) δ 8,04 (IH, široký s, indolový N-H); 7,52 (IH, s, Ar-H); 7,33 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,16 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,03 (IH, s, Ar-H); 4,61 (IH, široký s, -NHBOC), 3,96 (2H, s, Ar-CFFNH-.); 3,45 (2H, široký q, -CFL NHBOC), 2,95 (2H, t, J = 6,8 Hz, Ar-CH2-); 1,43 (9H, s, t-Bu);
m/z (Cl) 288 (M+-l).
5. N-terc.butoxykarbonyl-2-/5-dimethyaminomethyl-1 H-indol-3-yl/ethylamin
Titulní sloučenina se připraví v 71% výtěžku z produktu z předchozího skupině za podmínek popsaných v příkladu 3 (stupeň 3) ve formě bezbarvého hustého oleje.
‘H NMR (250 MHz, CDC13) δ 8,07 (IH, široký s, indolový N-H); 7,50 (IH, s, Ar-H); 7,31 (IH, d, J = 8,3 Hz, Ar-H); 7,16 (IH, d, J = 8,3 Hz, Ar-H); 7,02 (IH, s, Ar-H); 4,61 (IH, široký s, -NH-), 3,54 (2H, s, Ar-CH2N-); 3,45 (2H, q, J = 6,2 Hz, -CH2NH-); 2,94 (2H, t, J = 6,2 Hz, ArCH2-); 2,27 (6H, s, -NMe2); 1,43 (9H, s, t-Bu).
6. N-terc.butoxykarbonyl-2-/5-trimethylamoniummethyl-lH-indol-3-yl/ethylaminjodid
Roztok produktu ze stupně 5 (2,9 g) ve směsi bezvodého diethyleteru (170 ml) ajodmethanu (36 ml) se nechá při teplotě místnosti 16 hodin stát za nepřístupu světla. Vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší nad pentoxidem fosforečným za vakua při 50 °C. Získá se 4,2 g (100 %) titulní sloučeniny o teplotě tání 199 až 202 °C (za rozkladu).
’H NMR (360 MHz, DMSO-d6) 11,09 (IH, široký s, indolový N-H); 7,69 (IH, s, Ar-H); 7,44 (IH, d, J = 8,3 Hz, Ar-H); 7,26 (IH, s, Ar-H); 7,19 (IH, d, J = 8,3 Hz, Ar-H); 6,89 (IH, široký t, -NH-); 4,57 (2H, s, Ar-CH2N); 3,23 (2H, q, J = 7,6 Hz, -CFFNH-); 3,01 (9H, s, -N+Me3), 2,83 (2H, t, J = 7,6 Hz, Ar-CH2-), 1,32 (9H, s, t-Bu);
m/z (FAB) 332
Analýza pro Ci9H30IN3O2 vypočteno: C, 49,68; H, 6,58; N, 0,15 nalezeno: C, 49,30; H, 6,55; N, 8,79
7. N-terc.butoxykarbonyl-2-/5-(2-nitroimidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin
Natriumhydrid (0,6 g 60% disperse voleji) se přidá k míchanému roztoku 2-nitroimidazolu (1,61 g, 14,2 mmol) v dimethylformamidu při teplotě místnosti. Po 0,5 hodiny se k vzniklé směsi přidá roztok methiojodidu připraveného podle předcházejícího stupně (3,2 g, 7,1 mmol) v dimethylformamidu (40 ml) a směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Po zpracování ve vodném prostředí se surový produkt přečistí flash chromatografií, přičemž se získá titulní sloučenina (2,6 g).
-47CZ 283018 B6 ‘H NMR (360 MHz, CDC13) δ 1,43 (9H, s, t-Bu); 2,94 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 3,40 až 3,48 (2H, m, CH2); 5,69 (2H, s, CH2); 7,01 (1H, s, Ar-H); 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,10 (2H, s, Ar-H); 7,37 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,54 (1H, s, Ar-H); 8,12 (1H, s, indolovýNH).
8. 2-/5-(2-nitroimidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin
Roztok imidazolu ze stupně 7 (2,6 g, 6,7 mmol) v 90% kyselině mravenčí (150 ml) se 1,25 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se rozloží přídavkem methanolu a rozpouštědla se za vakua oddestilují. Surový produkt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, ethanolu a amoniaku v poměru 30 : 8 : 1, jako elučního činidla. Produkt se získá ve formě žlutého oleje.
‘H NMR (360 MHz, d4-MeOH) δ 2,87 až 2,94 (4H, m, 2 zCH2); 5,71 (2H, s, CH2); 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,11 (1H, s, Ar-H); 7,12 (1H, s, Ar-H); 7,35 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,39 (1H, s, Ar-H); 7,55 (1H, s, Ar-H).
9. N,N-dimethyl-2-/5-(2-nitroimidazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl/ethylamin
Titulní sloučenina se vyrobí z tryptaminu ze stupně 8 za podmínek uvedených v příkladu 3 (stupeň 3).
'H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 2,33 (6H, s, N(Me)2), 2,62 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 2,92 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 5,68 (2H, s, CH2); 7,00 (1H, d, J = 1,0 Hz, Ar-H); 7,07 (1H, dd, J = 1,0 a 8,2 Hz, Ar-H); 7,09 (1H, d, J = 2,4 Hz, Ar-H); 7,10 (1H, d, J = 2,4 Hz, Ar-H); 7,35 (1H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H); 7,53 (1H, s, Ar-H); 8,19 (1H, široký s, indolový NH).
10. Seskvioxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-aminoimidazol-l-ylmethyl)-!H-indol-3-yl/ethylaminu
Titulní sloučenina se vyrobí z produktu ze stupně 9 za podmínek popsaných v příkladu 5 (stupeň 2). Volná báze se převede na seskvioxalát o teplotě tání 211 až 212 °C (methanol/diethylether).
Analýza pro Ct6H21N5.1,5 C2H204.0,06 MeOH vypočteno: C, 54,46; H, 5,81; N, 16,66 nalezeno: C, 54,46; H, 6,08; N, 16,53 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,91 (6H, s, N(Me)2); 3,25 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 3,49 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 5,16 (2H, s, CH2); 6,77 (1H, d, J = 2,3 Hz, Ar-H); 6,83 (1H, d, J - 2,3 Hz, Ar-H); 7,19 (1H, dd, J = 1,5 a 8,5 Hz, Ar-H); 7,39 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H); 7,61 (1H, s, Ar-H).
Příklad 39
Oxalát N-methyl-2-/5-( 1,2,4-triazol-l -ylmethyl)- lH-indol-3-yl/ethylaminu
1. N-benzyl-2-/5-( 1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylamin
K roztoku 2-/5-( 1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu (1,5 g, 6,2 mmol) v ethanolu (30 ml) se přidá čerstvě předestilovaný benzaldehyd (0,66 g, 6,2 mmol) a vzniklý roztok se po dobu 21 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se k tomuto roztoku při teplotě místnosti v průběhu 10 minut postupně přidá natriumborhydrid (0,24 g, 6,3 mmol), vzniklá směs se 0,5 hodiny míchá a potom se z ní rozpouštědlo za vakua odpaří. Zbytek se vyjme do vody (10 ml) a roztok se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou (15 ml). Vzniklá směs se zalkalizuje
-48 CZ 283018 B6
2N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší a zkoncentrují. Chromatograflí zbytku na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 85 : 15, jako elučního činidla se získá titulní produkt (1,38 g, 67 %).
*H NMR (360 MHz, CDC13) δ 2,94 (4H, s, 2 z CH2); 3,80 (2H, s, CH2); 5,38 (2H. s, CH2); 7,04 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H); 7,08 (1H, dd, J = 1,5 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,18 až 7,30 (5H, m, Ar-H); 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H); 7,54 (1H, s, Ar-H); 7,94 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H); 8,17 (1H, široký s, indolový -NH).
2. N-benzyl-N-methyl-2-/5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl/ethylamin
K míchanému roztoku aminu připraveného podle předchozího stupně (1,14 g, 3,4 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (45 ml) se přidá uhličitan draselný (0,89 g, 6,4 mmol) a dimethylsulfát (0,46 g, 3,7 mmol). Směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se k ní přidá voda (90 ml) a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické roztoky se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (40 ml), vysuší a zkoncentrují. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (90 : 10), jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve výtěžku 0,69 g.
*H NMR (360 MHz, CDC13) δ 2,34 (3H, s, CH3); 2,70 až 2,76 (2H, m, CH2); 2,94 až 3,00 (2H, m, CH2); 3,60 (2H, s, CH2); 5,38 (2H, s, CH2); 7,04 (1H, d, J = 2 Hz, Ar-H); 7,08 (1H, dd, J = 2 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,20 až 7,36 (6H, m, Ar-H); 7,44 (1H, s, Ar-H); 7,94 (1H, s, Ar-H); 7,96 (1H, s, Ar-H); 8,18 (1H, široký s, indolový NH).
3. Oxalát N-methyl-2-/5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl)ethylaminu
Roztok benzylaminu získaného podle stupně 2 (0,69 g, 2,0 mmol) v ethanolu (100 ml) a2N kyselině chlorovodíkové (2 ml se hydrogenuje za tlaku 206,1 kPa 4 hodiny za přítomnosti 10% palladia na uhlí. Katalyzátor se odfiltruje přes hyflo a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, ethanolu a amoniaku v poměru 40 : 8 : 1, jako elučního činidla. Získá se titulní N-methylamin ve formě volné báze (0,34 g, 68 %). Báze se převede na oxalát, který má po překrystalování z isopropylalkoholu teplotu tání 149 až 150 °C.
Analýza pro C14Hi7N5.C2H2O4.0,15 (iPa) vypočteno: C, 55,72; H, 5,75; N, 19,76 nalezeno: C, 55,42; H, 5,72; N, 19,55 'H NMR (360 MHz, D2O) δ 2,44 (3H, s, CH3); 2,87 až 2,98 (4H, m, 2 z CH2); 5,41 (2H, s, CH2); 7,05 (1H, s, Ar-H); 7,09 (1H, dd, J = 1,6 a 8,4 Hz, Ar-H); 7,31 (1H, d, J = 8,4 Hz. Ar-H); 7,57 (1H, s, Ar-H); 7,96 (1H, s, Ar-H); 7,99 (1H, s, Ar-H).
Příklad 40
Výroba tablet
Dále uvedeným způsobem se vyrobí tablety s obsahem 1,0; 2,0; 25,0; 26,0; 50.0: a 100,0 mg následujících sloučenin:
oxalát N,N-dimethyl-2-/5-(2-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu: benzoát Ν,Ν-dimethy 1-2-/5-(1,2,4-triazol-l-ylmethy l)-lH-indol-3-yl/ethylaminu;
-49CZ 283018 B6 sukcinát N,N-dimethyl-2-/5-( 1,2,3,4-tetrazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl/ethylaminu; seskvioxalátN-methyl-4-/5-imidazol-l-yl-lH-idol-3-yl/piperidinu;
oxalátN-methyl-3-/5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl/pyrrolidin.
Dávky složek v mg pro výrobu tablety obsahující 1,0; 2,0 nebo 25,0 mg účinné sloučeniny
účinná sloučenina | 1,0 | 2,0 | 25,0 |
mikrokrystalická celulóza | 49,25 | 48,75 | 37,25 |
modifikovaný potravinářský kukuřičný škrob | 49,25 | 48,75 | 37,25 |
stearan hořečnatý | 0,50 | 0,50 | 0,50 |
Dávky složek v mg pro výrobu tablety obsahující 26; 50 nebo 100 mg účinné sloučeniny
účinná sloučenina | 26,0 | 50,0 | 100,0 |
mikrokrystalická celulóza | 52,0 | 100,0 | 200,0 |
modifikovaný potravinářský kukuřičný škrob | 2,21 | 4,25 | 8,5 |
stearan hořečnatý | 0,39 | 0,75 | 1,5 |
Výrobní postup
Celá množství účinné sloučeniny a celulózy se promísí s částí kukuřičného škrobu a zpracuje na 10% škrobovou pastu, která se granuluje. Granulát se prošije, vysuší a smísí se zbytkem kukuřičného škrobu a stearanem hořečnatým. Z výsledného granulátu se lisováním vyrobí tablety obsahující v jedné tabletě 1,0; 2,0; 25,0; 26,0; 50,0 nebo 100 mg účinné přísady.
Claims (34)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu obecného vzorce I (I) kde přerušovaná kružnice představuje dvě nesousední dvojné vazby umístěné v libovolných polohách pětičlenného kruhu;dva, tři nebo čtyři ze symbolů-50CZ 283018 B6V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představují atomy uhlíku, přičemž když dva ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představují atomy uhlíku, potom tyto atomy dusíku nejsou umístěny v sousedních polohách pětičlenného kruhu;A1 představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek, heterocyklickou skupinu, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry nebo -NRzCTNRxRy;A2 představuje nevázaný elektronový pár, pokud čtyři ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představuje atom uhlíku; nebo když dva nebo tři ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající přestavují atomy uhlíku, A2 představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek, heterocyklickou skupinu, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry nebo -NRzCTNRxRy;E představuje vazbu nebo přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;F představuje skupinu obecného vzorce kdeU představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce C-R2;B představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R3;R1 představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR4.NR6R7 nebo skupinu obecného vzorce nebo kde přerušovaná čára představuje případnou chemickou vazbu;R2, R3, R4, R5, R6 a R7 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;Rx a Ry nezávisle představuje vždy atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu nebo Rx a Ry dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;Rz představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu;T představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce =N.G; kde-51 CZ 283018 B6G představuje uhlovodíkový zbytek, heterocyklickou skupinu nebo skupinu přitahující elektrony;přičemž dále uvedená označení mají ve výše uvedených definicích jednotlivých symbolů tento význam:uhlovodíkový zbytek představuje uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným nebo cyklickým řetězcem obsahující až 18 atomů uhlíku; heterocyklická skupina představuje cyklickou skupinu obsahující až 18 atomů uhlíku a alespoň jeden heteroatom, přednostně zvolený ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru; přičemž jak uhlovodíkový zbytek, tak heterocyklická skupina jsou popřípadě dále substituovány jednou nebo více skupinami zvolenými ze souboru zahrnujícího alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, adamantyl, fenyl, halogen, halogenalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, aroxy, keto, alkylendioxy vždy s 1 až 3 atomy uhlíku, nitro, kyano, karboxy, alkoxykarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxykarbonylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonyloxy se 2 až 6 atomy uhlíku, arylkarbonyloxy, alkylkarbonyl vždy se 2 až 6 atomy uhlíku, arylkarbonyl, alkylthio vždy s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, CrC6arylsulfonyl, -NRVRW, -NRVCORW, -NRVCO2RW, -NRVSO2RW, -CH2NRvSO2Rw, -NHCONRvRw, -CONRvRw, -SO2NRvRw a-CH2SO2NRvRw, kde každý ze symbolů Rv a Rw nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu nebo aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo Rv a Rw dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku; a skupina přitahující elektrony představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího kyanoskupinu, nitroskupinu a skupiny obecného vzorce -CORX, -CO2RX a -SO2RX, kde Rx má výše uvedený význam;a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na deriváty obecného vzorce I.
- 2. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I kde přerušovaná kružnice představuje dvě nesousední dvojné vazby umístěné v libovolných polohách pětičlenného kruhu;dva, tři nebo čtyři ze symbolůV, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představují atomy uhlíku, přičemž když dva ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představují atomy uhlíku, potom tyto atomy dusíku nejsou umístěny v sousedních polohách pětičlenného kruhu;A1 představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry nebo -NRzCTNRxRy;A2 představuje nevázaný elektronový pár, pokud čtyři ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představuje atom uhlíku; nebo když dva nebo tři ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající přestavují atomy uhlíku, A2 představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NR'SO2Ry nebo -NRzCTNRxRy;E představuje vazbu nebo přímý nebo rozvětveny alkylenový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;-52CZ 283018 B6F představuje skupinu obecného vzorce kdeU představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce C-R2;B představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R3;R1 představuje skupinu obecného vzorce -CH2-CHR4.NR6R7 nebo skupinu obecného vzorce nebo kde přerušovaná čára představuje případnou chemickou vazbu;R2, R3, R4, R5, R6 a R7 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;Rx a Ry nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek nebo Rx a Ry dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;Rz představuje atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek;T představuje atom kyslíku, atom síiy nebo skupinu obecného vzorce =N.G; kdeG představuje uhlovodíkový zbytek nebo skupinu přitahující elektrony;přičemž označení uhlovodíkový zbytek a skupina přitahující elektrony mají význam uvedený v nároku 1 a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na deriváty obecného vzorce I.
- 3. Deriváty triazolu a tetrazolu podle nároku 1 obecného vzorce I kde přerušovaná kružnice představuje dvě nesousedni dvojné vazby umístěné v libovolných polohách pětičlenného kruhu;tři nebo čtyři ze symbolů- 53 CZ 283018 B6V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představují atomy uhlíku;A1 představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry nebo -NRzCTNR*Ry;A2 představuje nevázaný elektronový pár, pokud čtyři ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představuje atom uhlíku; nebo když tři ze symbolů V, W, X, Y a Z představují atomy dusíku a zbývající představují atomy uhlíku, A2 představuje atom vodíku, uhlovodíkový zbytek, halogen, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce -ORX, -SRX, -NRxRy, -NRxCORy, -NRxCO2Ry, -NRxSO2Ry nebo -NRzCTNRxRy;E představuje vazbu nebo přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;F představuje skupinu obecného vzorce kdeU představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce C-R2;B představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R3;R1 představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR4.NR6R7 nebo skupinu obecného vzorce nebo kde přerušovaná čára představuje případnou chemickou vazbu;R2, R3, R4, R5, R6 a R7 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;Rx a Ry nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek nebo Rx a Ry dohromady představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;Rz představuje atom vodíku nebo uhlovodíkový zbytek;T představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce =N.G; kde-54CZ 283018 B6G představuje uhlovodíkový zbytek nebo skupinu přitahující elektrony;přičemž označení uhlovodíkový zbytek a skupina přitahující elektrony mají význam uvedený v nároku 1 a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na deriváty obecného vzorce I.
- 4. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podle nároku 1 obecného vzorce IIA (IIA) kdeX1 představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce A12-C;n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;B1 představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R13;A11 a A12 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována; nebo atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRxRy;R12, R13, R14, R16 a R17 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aRx a Ry nezávisle představuje vždy atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu nebo Rx a Ry společně představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;přičemž výrazy uhlovodíkový zbytek a heterocyklická skupina mají stejný význam jako v nároku 1 a případné substituenty ve zbytcích A11 a A12 jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího trifluormethyl, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyl se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonyl, amino, mono- nebo dialkylamino vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylkarbonylamino se 2 až 6 atomy uhlíku, arylkarbonylamino, alkoxykarbonylamino se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylamino s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylamino, alkylsulfonylaminomethyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminokarbonylamino, mono- a dialkylaminokarbonylamino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, mono- nebo diarylaminokarbonylamino, pyrrolidinylkarbonylamino, aminokarbonyl, mono- nebo dialkylaminokarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkylaminosulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylmethyl a mono- nebo dialkylaminosulfonylmethyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;-55 CZ 283018 B6 a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na deriváty obecného vzorce IIA.
- 5. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podle nároku 1 obecného vzorce IIB 26R27 (IIB) (ΠΒ) kdeY1 představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce A22-C;n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;B2 představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R23;A21 a A22 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylskupinu, aralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována; nebo atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRxRy;R22, R23, R24, R26 a R27 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aRx aRy nezávisle představuje vždy atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu nebo Rx a Ry společně představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;přičemž výrazy uhlovodíkový zbytek a heterocyklická skupina mají stejný význam jako v nároku 1 a případné substituenty ve zbytcích A21 a A22 jsou zvoleny ze stejného souboru jako substituenty ve zbytcích A11 a A12 v nároku 4;a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na deriváty obecného vzorce IIB.
- 6. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podle nároku 1 obecného vzorce IIC3 1 (IIC)-56CZ 283018 Β6 kdeY2 představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce A32-C;Z1 představuje atom dusíku nebo skupinu CH;n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;B3 představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R33;A31 a A32 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, fenylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována; nebo atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRxRy;R31 představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR34.NR36.R37 nebo skupinu obecného vzorceR32, R33, R34, R35, R36 a R37 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aRx a Ry nezávisle představuje vždy atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocyklickou skupinu nebo Rx a Ry společně představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;přičemž výrazy uhlovodíkový zbytek a heterocyklická skupina mají stejný význam jako v nároku 1 a případné substituenty ve zbytcích A31 a A32 jsou zvoleny ze stejného souboru jako substituenty ve zbytcích A11 a A12 v nároku 4;a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na deriváty obecného vzorce IIC.
- 7. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podle nároku 1 obecného vzorce IID kdeI 42W představuje atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce C-A ;-57CZ 283018 B6 n představuje číslo 0, 1,2 nebo 3;B4 představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu obecného vzorce N-R ;A41 a A42 nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylskupinu, fenylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, heteroarylskupinu nebo heteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována; nebo atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -NRxRy;R41 představuje skupinu obecného vzorce -CH2.CHR44.NR46.R47 nebo skupinu obecného vzorceR42, R43, R44, R45, R46 a R47 nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aRx a Ry nezávisle představuje vždy atom vodíku, uhlovodíkový zbytek nebo heterocykličkou skupinu nebo Rx a Ry společně představují alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;přičemž výrazy uhlovodíkový zbytek a heterocyklická skupina mají stejný význam jako v nároku 1 a případné substituenty ve zbytcích A41 a A42 jsou zvoleny ze stejného souboru jako substituenty ve zbytcích A11 a A12 v nároku 4;a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na deriváty obecného vzorce IID.
- 8. Deriváty tetrazolu podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího2-[5-(2-benzyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin;2- [5-( 1 -benzyltetrazol-5-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(l-methyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin a N,N-dimethyl-2-[5-(2-methyltetrázol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yllethylamin;a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na příslušné výše uvedené sloučeniny.
- 9. Deriváty triazolu a tetrazolu podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícíhoN,N-dimethyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(tetrazol-2-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(tetrazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin;N,N-dimethyl-2-[5-( 1 -methyl-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(l-methyl-l,2,4-triazol-3-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-( 1,2,3-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-y IJethy lamin;3- (2-aminoethyl)-5-( 1 -methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiofen;3-(2-aminoethyl)-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiofen a-58 CZ 283018 B63- [2-(N,N-dimethylamino)ethyl]-5-(2-methyltetrazol-5-yl)benzo[b]thiofen;a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na příslušné výše uvedené sloučeniny.
- 10. Deriváty imidazolu podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnujícíhoN,N-dimethyI-2-[5-(2-methylimidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(imidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; a N,N-dimethyl-2-[5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]ethyIamin;a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na příslušné výše uvedené sloučeniny.
- 11. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícíhoN,N-dimethyl-2-[5-(2-ethyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(l-ethyltetrazol-5-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-( 1,2,4-triazol-l -yl)-l H-indol-3-yl]ethylamin; l-methyl-4-[5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin;1 -methyl-4-[5-( 1,2,4-triazol-1 -yl-methyl)-1 H-indol-3-yl]piperidin;4- [5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin;4-[5 -(1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-1 H-indol-3-yl]piperidin;3- [5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin;a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na příslušné výše uvedené sloučeniny.
- 12. Deriváty imidazolu a triazolu podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího l-methyl-3-[5-(2-methylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin;4- [5-(imidazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]piperidin;4-[5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin;1 -methyl-4-[5-(imidazol-1 -yl)-l H-indol-3-yl]piperidin; l-methyl-4-[5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin; l-methyl-3-[5-(l,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin; l-methyl-3-[5-(2-methylimidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin;1 -methyl-3-[5-(imidazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]pyrrolidin; l-methyl-3-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin; l-methyl-3-[5-(imidazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin; N,N-dimethyl-2-[5-(2-aminoimidazol-1 -yl)-1 H-indol-3-yl]ethylamin; N,N-dimethyl-2-[5-(2-aminomidazol-l-ylmethyl)- lH-indol-3-yl]ethylamin; a N-methyl-2-[5-( 1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-l H-indol-3-yl]ethylamin;a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na příslušné výše uvedené sloučeniny.
- 13. Farmaceutický přípravek vhodný pro léčbu a/nebo prevenci klinických stavů, při nichž jsou indikovány selektivní agonisty receptorů 5-HT] typu, vyznačující se tím. že obsahuje derivát imidazolu, triazolu nebo tetrazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 a 4 až 6 nebo jeho sůl nebo funkční derivát snadno konvertovatelný in vivo na výše uvedený derivát a farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient.- 59CZ 283018 B6
- 14. Farmaceutický přípravek vhodný pro léčbu a/nebo prevenci klinických stavů, při nichž jsou indikovány selektivní agonisty receptorů 5-HTi typu, vyznačující se tím, že obsahuje derivát imidazolu, triazolu nebo tetrazolu podle nároku 2 nebo jeho sůl nebo funkční derivát snadno konvertovatelný in vivo na výše uvedený derivát a farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient,
- 15. Farmaceutický přípravek vhodný pro léčbu a/nebo prevenci klinických stavů, při nichž jsou indikovány selektivní agonisty receptorů 5-HTi typu, vyznačující se tím, že obsahuje derivát triazolu nebo tetrazolu podle nároku 3 nebo jeho sůl nebo funkční derivát snadno konvertovatelný in vivo na výše uvedený derivát a farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient.
- 16. Farmaceutický přípravek vhodný pro léčbu a/nebo prevenci klinických stavů, při nichž jsou indikovány selektivní agonisty receptorů 5-HTi typu, vyznačující se tím, že obsahuje derivát imidazolu, triazolu nebo tetrazolu podle nároku 7 nebo jeho sůl nebo funkční derivát snadno konvertovatelný in vivo na výše uvedený derivát a farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient.
- 17. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a jejich soli podle kteréhokoliv z nároků 1 a 4 až 6 a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na výše uvedené deriváty pro použití jako léčiva.
- 18. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a jejich soli podle nároku 2 a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na výše uvedené deriváty pro použití jako léčiva.
- 19. Deriváty triazolu a tetrazolu a jejich soli podle nároku 3 a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na výše uvedené deriváty pro použití jako léčiva.
- 20. Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a jejich soli podle nároku 7 a jejich soli a funkční deriváty snadno konvertovatelné in vivo na výše uvedené deriváty pro použití jako léčiva.
- 21. Deriváty imidazolu, triazolu nebo tetrazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 a 4 až 6 nebo jejich soli nebo funkční deriváty snadno konvertovatelného in vivo na výše uvedené deriváty, pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci klinických stavů, při nichž je indikován selektivní agonista receptorů 5-HTi-typu.
- 22. Deriváty imidazolu, triazolu nebo tetrazolu podle nároku 2 nebo jejich soli nebo funkční deriváty snadno konvertovatelného in vivo na výše uvedené deriváty, pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci klinických stavů, při nichž je indikován selektivní agonista receptorů5-HT]-typu.
- 23. Deriváty triazolu nebo tetrazolu podle nároku 3 nebo jejich soli nebo funkční deriváty snadno konvertovatelného in vivo na výše uvedené deriváty, pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci klinických stavů, při nichž je indikován selektivní agonista receptorů 5-HTj-typu.
- 24. Deriváty imidazolu, triazolu nebo tetrazolu podle nároku 7 nebo jejich soli nebo funkční deriváty snadno konvertovatelného in vivo na výše uvedené deriváty, pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo prevenci klinických stavů, při nichž je indikován selektivní agonista receptorů5-HT|-typu.
- 25. Způsob výroby derivátů imidazolu, triazolu a tetrazolu obecného vzorce Iajejich solí a funkčních derivátů snadno konvertovatelných in vivo na výše uvedené deriváty podle nároku 1, vyznačující se tím, že se-60CZ 283018 B6A) reaktivní derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce Ra-CO3H nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III nebo IV nebo její solí .NHRbNIIRc ^NH2 (Ml)IIRc/ ^NHRb (IV) kde jeden ze symbolů Ra, Rb a Rc představuje skupinu obecného vzorce A1, druhý představuje skupinu obecného vzorce A2 a třetí skupinu obecného vzorce -E-F, v souladu s definicemi uvedenými v nároku 1; nebo seB) sloučenina obecného vzorce XIV (xiv) kde A1, E a F mají význam uvedený v nároku 1, Hal představuje halogen a dva ze symbolů Va, Wa, Xa, Ya aZa, z nichž k jednomu je skupina Hal připojena, představují atomy uhlíku a zbývající představují atomy dusíku, nechá reagovat s reakčním činidlem, které je schopno poskytnout anion -A2, kde A2 má význam uvedený v nároku 1; nebo seC) provede cykloadice alkinu obecného vzorce Ra-CsC-Rb s azidem obecného vzorce Rc-N3, kde Ra, Rb a Rc mají shora uvedený význam; nebo seD) provede cykloadice nitrilu obecného vzorce N=C-Rd s azidem obecného vzorce Re-N3, kde jeden ze symbolů Rd a Re představuje skupinu obecného vzorce A1 a zbývající skupinu obecného vzorce -E-F, v souladu s definicemi uvedenými v nároku 1; nebo seE) sloučenina obecného vzorce Re-L nechá reagovat s derivátem tetrazolu obecného vzorce XV-61 CZ 283018 B6 kde jeden ze symbolů Rd a Re představuje skupinu obecného vzorce A1 a zbývající skupinu obecného vzorce -E-F, v souladu s definicemi uvedenými v nároku 1 a L představuje vhodnou odstupující skupinu, za přítomnosti báze; nebo seF) provede cykloadice nitrilu obecného vzorce N=C-E-F, kde E a F mají význam uvedený v nároku 1, s azidem sodným, načež se vzniklý produkt okyselí minerální kyselinou; nebo seG) sloučenina obecného vzorce XVIA1 (xvi) kde V, W, X, Y, Z, A1, A2 a E mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII nebo jejím analogem s chráněnou karbonylovou skupinou (VII) kde R2 má význam uvedený v nároku 1 aR1' představuje skupinu odpovídající významem symbolu R1 definovanému v nároku 1 nebo představuje skupinu obecného vzorce -CHj.CHR^1, kde R4 má význam uvedený v nároku 1 a D1 představuje snadno odštěpitelnou skupinu, načež se vzniklý produkt popřípadě standardním postupem N-alkyluje za účelem zavedení zbytku R3; nebo seH) cyklizuje sloučenina obecného vzorce XXII (XXII) kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E a R1 mají význam uvedený v nároku 1 a D2 představuje snadno odštěpitelnou skupinu, načež se vzniklý produkt popřípadě standardním postupem N-alkyluje, za účelem zavedení zbytku R3; nebo se-62 CZ 283018 B6 (XV)J) cyklizuje sloučenina obecného vzorce XV kde V, W, X, Y, Z, A1, A2, E a R2 mají význam uvedený v nároku 1, Ba představuje kyslík nebo síru aR21 představuje skupinu odpovídající svým významem skupině R1 definované v nároku 1 nebo představuje její prekursor, načež se popřípadě ve výsledné sloučenině skupina R21 převede na požadovanou skupinu R1; aK) v případech, kdy je to vhodné, následně se původně získaná sloučenina obecného vzorce I o sobě známými způsoby převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
- 26. Derivát triazolu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N,N-dimethyl-2-[5-( 1,2,4triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin nebo jeho sůl.
- 27. Derivát triazolu podle nároku 26, kterým je sůl N,N-dimethyl-2-(5-(l,2,4-triazol-lylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylaminu s kyselinou zvolenou ze souboru zahrnujícího kyselinu šťavelovou, kyselinu jantarovou, kyselinu benzoovou a kyselinu chlorovodíkovou.
- 28. Derivát triazolu podle nároku 27, kterým je sůl N,N-dimethyl-2-[5-(l,2,4-triazol-lylmethyl)-ÍH-indol-3-yl]ethylaminu s kyselinou benzoovou.
- 29. Farmaceutický přípravek pro léčbu migrény a průvodních stavů, vyznačující se tím, že obsahuje derivát triazolu podle nároku 1, kterým je N,N-dimethyl-2-[5-(l,2,4-triazol-lylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylamin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl a farmaceuticky vhodný nosič nebo excipient.
- 30. Farmaceutický přípravek podle nároku 29, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky vhodnou sůl N,N-dimethyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylaminu obsahuje sůl N,N-dimethyl-2-[5-(1.2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylaminu s kyselinou zvolenou ze souboru zahrnujícího kyselinu šťavelovou, kyselinu jantarovou, kyselinu benzoovou a kyselinu chlorovodíkovou.
- 31. Farmaceutický přípravek podle nároku 30, vyznačující se tím, že jako sůl Ν,Ν-dimethy 1-2-(5-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylaminu obsahuje sůl N,N-dimethyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-lH-indol-3-yl]ethylaminu s kyselinou benzoovou.
- 32. Derivát triazolu podle nároku 1, kterým je N,N-dimethy 1-2-(5-( 1,2,4-triazol-l -ylmethyl)-1Hindol-3-yl]ethylamin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl pro výrobu léčiva pro léčení migrény a průvodních stavů.-63 CZ 283018 B6
- 33. Derivát triazolu podle nároku 1, kterým je sůl N,N-dimethyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)lH-indol-3-yl]ethylaminu s kyselinou zvolenou ze souboru zahrnujícího kyselinu šťavelovou, kyselinu jantarovou, kyselinu benzoovou a kyselinu chlorovodíkovou pro výrobu léčiva pro léčení migrény a průvodních stavů.
- 34. Derivát triazolu podle nároku 1, kterým je sůl N,N-dimethyl-2-[5-(l,2,4-triazol-l-ylmethyl)lH-indol-3-yl]ethylaminu s kyselinou benzoovou pro výrobu léčiva pro léčení migrény a průvodních stavů.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919102222A GB9102222D0 (en) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | Therapeutic agents |
GB919106917A GB9106917D0 (en) | 1991-04-03 | 1991-04-03 | Therapeutic agents |
GB919113415A GB9113415D0 (en) | 1991-06-21 | 1991-06-21 | Therapeutic agents |
GB919122451A GB9122451D0 (en) | 1991-10-23 | 1991-10-23 | Therapeutic agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS19892A3 CS19892A3 (en) | 1992-08-12 |
CZ283018B6 true CZ283018B6 (cs) | 1997-12-17 |
Family
ID=27450619
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS92198A CZ283018B6 (cs) | 1991-02-01 | 1992-01-23 | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5298520A (cs) |
EP (2) | EP0778275B1 (cs) |
JP (1) | JP2500280B2 (cs) |
KR (1) | KR100212111B1 (cs) |
CN (4) | CN1038681C (cs) |
AT (1) | ATE158582T1 (cs) |
BG (1) | BG62024B2 (cs) |
CA (2) | CA2060139C (cs) |
CY (1) | CY2095B1 (cs) |
CZ (1) | CZ283018B6 (cs) |
DE (2) | DE69222329T2 (cs) |
DK (1) | DK0497512T3 (cs) |
ES (2) | ES2162188T3 (cs) |
FI (1) | FI107154B (cs) |
GR (2) | GR3025026T3 (cs) |
HR (1) | HRP930777B1 (cs) |
HU (2) | HU222350B1 (cs) |
IE (1) | IE920342A1 (cs) |
IL (1) | IL100756A (cs) |
LU (1) | LU90338I2 (cs) |
LV (1) | LV12090B (cs) |
MX (1) | MX9200405A (cs) |
NL (1) | NL980019I1 (cs) |
NO (2) | NO180447C (cs) |
NZ (1) | NZ241394A (cs) |
SA (1) | SA94140534B1 (cs) |
SG (1) | SG50409A1 (cs) |
SI (1) | SI9210101B (cs) |
SK (1) | SK278998B6 (cs) |
YU (1) | YU48236B (cs) |
Families Citing this family (123)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ238424A (en) * | 1990-06-07 | 1993-12-23 | Wellcome Found | 3,5-substituted indole derivatives; medicaments and preparatory processes. |
US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
US5559246A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
US5607951A (en) * | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
AU2363492A (en) * | 1991-08-03 | 1993-03-02 | Smithkline Beecham Plc | 5-ht4 receptor antagonists |
GB9201038D0 (en) * | 1992-01-16 | 1992-03-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
TW288010B (cs) * | 1992-03-05 | 1996-10-11 | Pfizer | |
WO1993018029A1 (en) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Merck Sharp & Dohme Limited | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
GB9207396D0 (en) * | 1992-04-03 | 1992-05-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US6380233B1 (en) | 1992-04-07 | 2002-04-30 | Pfizer Inc | Indole derivatives as 5-HT1 agonists |
KR0179072B1 (ko) | 1992-04-07 | 1999-03-20 | 알렌 제이. 스피겔 | 5-ht1 작동약으로서의 인돌 유도체 |
BR9306221A (pt) * | 1992-04-10 | 1998-06-30 | Pfizer | Derivados do acilaminoindol como agonistas 5-htl |
GB9207930D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
GB9208463D0 (en) * | 1992-04-16 | 1992-06-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9210400D0 (en) * | 1992-05-15 | 1992-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
KR100286411B1 (ko) * | 1992-06-05 | 2001-04-16 | 더블유. 지. 콜 | 치환된 트리아졸의 설페이트 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
GB9215526D0 (en) * | 1992-07-22 | 1992-09-02 | Merck Sharp & Dohme | Chemical process |
AU672802B2 (en) * | 1992-07-24 | 1996-10-17 | Merck Sharp & Dohme Limited | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
IL106445A (en) * | 1992-07-30 | 1998-01-04 | Merck Sharp & Dohme | History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
TW251284B (cs) * | 1992-11-02 | 1995-07-11 | Pfizer | |
GB9226537D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
FR2701026B1 (fr) * | 1993-02-02 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US6060473A (en) * | 1993-04-01 | 2000-05-09 | Ucb S.A. - Dtb | 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
US5817679A (en) * | 1993-04-01 | 1998-10-06 | University Of Virginia | 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
HUT75646A (en) * | 1993-08-31 | 1997-05-28 | Pfizer | 5-arylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
AU701227B2 (en) * | 1993-09-10 | 1999-01-21 | Cytomed, Inc | Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists |
GB9402016D0 (en) * | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9402011D0 (en) * | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US6117889A (en) * | 1994-04-01 | 2000-09-12 | University Of Virginia | 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents |
US5807857A (en) * | 1994-05-19 | 1998-09-15 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivative of indol-3-alkyl as 5-HT1D-α agonists |
GB9410031D0 (en) * | 1994-05-19 | 1994-07-06 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5552402A (en) * | 1994-05-19 | 1996-09-03 | Merck, Sharp & Dohme Ltd. | Five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT receptor agonists |
US5567824A (en) * | 1994-05-24 | 1996-10-22 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine |
JP3155008B2 (ja) * | 1994-07-26 | 2001-04-09 | ファイザー・インコーポレーテッド | セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての4−インドール誘導体 |
WO1996004274A1 (en) * | 1994-08-02 | 1996-02-15 | Merck Sharp & Dohme Limited | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives |
GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5521196A (en) * | 1994-10-05 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine |
GB9423460D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5521197A (en) * | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
GB9501865D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5484763A (en) * | 1995-02-10 | 1996-01-16 | American Cyanamid Company | Substituted benzisoxazole and benzisothiazole herbicidal agents |
HUP9800417A3 (en) * | 1995-03-20 | 2001-04-28 | Lilly Co Eli | 5-substituted-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-indoles and 5-substituted-3-(piperidin-4-yl)-1h-indoles, their use as new 5-ht agonists, pharmaceutical compositions containing these compounds |
US5656632A (en) * | 1995-06-05 | 1997-08-12 | Neurogen Corporation | 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands |
US6245768B1 (en) | 1995-06-05 | 2001-06-12 | Neurogen Corporation | 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands |
US5602168A (en) * | 1995-07-10 | 1997-02-11 | Neurogen Corporation | 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands |
ZA965837B (en) * | 1995-07-11 | 1997-01-31 | Merck & Co Inc | A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt |
WO1997003068A1 (en) * | 1995-07-11 | 1997-01-30 | Merck & Co., Inc. | A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt |
US5942536A (en) * | 1995-10-10 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | N- 2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-YL!-Amides: new 5-HT1F agonists |
WO1997016446A1 (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation and their use as selective agonists of 5-ht1-like receptors |
GB9523583D0 (en) * | 1995-11-17 | 1996-01-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9610978D0 (en) * | 1996-05-24 | 1996-07-31 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5877329A (en) * | 1996-08-13 | 1999-03-02 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
US5811551A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-22 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
US5808064A (en) * | 1996-08-13 | 1998-09-15 | Merck & Co., Inc. | Palladium catalyzed indolization |
JP2001503668A (ja) | 1996-08-19 | 2001-03-21 | フォルクスワーゲン・アクチェンゲゼルシャフト | NO▲下x▼吸収体 |
JP2000516681A (ja) | 1996-08-19 | 2000-12-12 | フォルクスワーゲン・アクチェンゲゼルシャフト | NOx吸収体を備えた火花点火式内燃機関 |
GB9620777D0 (en) * | 1996-10-07 | 1996-11-20 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic use |
US5998438A (en) * | 1996-11-26 | 1999-12-07 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | 5-cyclo indole compounds |
US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
WO1999046259A1 (en) * | 1998-03-09 | 1999-09-16 | H. Lundbeck A/S | 5-heteroaryl substituted indoles |
ATE284691T1 (de) | 1998-11-02 | 2005-01-15 | Merck & Co Inc | Zusammensetzungen aus einem 5ht1b/1d agonisten und einem selektiven cox-2 hemmer zur behandlung von migräne |
US5994352A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-30 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
CO5190664A1 (es) * | 1999-06-30 | 2002-08-29 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2 |
AU2002230411A1 (en) * | 2000-11-29 | 2002-06-11 | Eli Lilly And Company | 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatment of incontinence |
WO2002079153A1 (en) * | 2001-03-28 | 2002-10-10 | Biocatalytics, Inc. | Method for producing tryptamine derivatives |
KR20040088519A (ko) | 2002-02-22 | 2004-10-16 | 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. | 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법 |
DE10214228A1 (de) * | 2002-03-22 | 2003-10-02 | Bdd Group Holding Ag Zug | Deuterierte substitutierte Indole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US7649097B2 (en) | 2002-06-21 | 2010-01-19 | Suven Life Sciences Limited | Tetracyclic arylsulfonyl indoles having serotonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
BR0312175A (pt) | 2002-06-21 | 2005-04-05 | Suven Life Sciences Ltd | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para o tratamento e método para reduzir a morbidez e a mortalidade associadas com o excesso de peso |
ES2204303B2 (es) | 2002-08-07 | 2004-12-16 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
EA011320B1 (ru) | 2002-11-28 | 2009-02-27 | Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед | N-арилсульфонил-3-замещенные индолы, обладающие афинностью к серотониновому рецептору, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция |
MXPA05005700A (es) | 2002-11-28 | 2005-08-16 | Suven Life Sciences Ltd | N-arilsulfonil-3-aminoalcoxiindoles. |
EP1581538B1 (en) | 2002-12-18 | 2007-02-28 | Suven Life Sciences Limited | Tetracyclic 3-substituted indoles having serotonin receptor affinity |
JP4897221B2 (ja) | 2002-12-20 | 2012-03-14 | チバ ホールディング インコーポレーテッド | アミン類の合成及びその合成のための中間体 |
KR100572325B1 (ko) * | 2003-12-17 | 2006-04-19 | 삼성전자주식회사 | 이온 주입 장치 및 이를 이용한 이온 주입 방법 |
US7777049B2 (en) | 2004-01-09 | 2010-08-17 | Ratiopharm Gmbh | Crystalline forms of Rizatriptan benzoate |
DK1751104T3 (da) * | 2004-01-28 | 2010-06-07 | Ratiopharm Gmbh | Syntesemetoder og mellemprodukter til fremstilling af rizatriptan |
WO2006053116A2 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Rizatriptan process |
WO2006055760A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Triazole compounds that modulate hsp90 activity |
WO2006082598A2 (en) * | 2005-02-01 | 2006-08-10 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline forms of rizatriptan benzoate |
WO2006137083A1 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Natco Pharma Limited | Improved process for the preparation of rizatriptan benzoate |
ES2270717B1 (es) * | 2005-08-08 | 2008-03-01 | Ragactives, S.L. | Procedimiento para la obtencion de derivados de triptamina. |
CA2618586A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Merck Frosst Canada Ltd. | Novel substituted 1,2,3-triazolylmethyl-benzothiophene or -indole and their use as leukotriene biosynthesis inhibitors |
CA2618628C (en) * | 2005-08-18 | 2014-11-18 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Triazole compounds that modulate hsp90 activity |
US20090062550A1 (en) * | 2005-11-14 | 2009-03-05 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the Large Scale Production of Rizatriptan Benzoate |
ATE510836T1 (de) | 2006-01-19 | 2011-06-15 | Matrix Lab Ltd | Umwandlung eines aromatischen diazoniumsalzes in ein arylhydrazin |
JP5441690B2 (ja) | 2006-05-25 | 2014-03-12 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | Hsp90活性を調節するトリアゾール化合物 |
JP5441691B2 (ja) | 2006-05-25 | 2014-03-12 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | Hsp90活性を調節するトリアゾール化合物 |
CA2653327A1 (en) * | 2006-05-25 | 2007-12-06 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds that modulate hsp90 activity and methods for identifying same |
AU2007267860B2 (en) * | 2006-05-25 | 2012-08-09 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Triazole compounds that modulate Hsp90 activity |
EP2813144A1 (en) | 2006-10-09 | 2014-12-17 | Charleston Laboratories, Inc. | Analgesic compositions comprising an antihistamine |
US20100256208A1 (en) * | 2007-06-04 | 2010-10-07 | Gore Vinayak G | Novel process |
EP2209380A4 (en) * | 2007-10-09 | 2011-09-14 | Mark T Hamann | METHOD OF USE OF COMPOSITIONS WITH ANTIDEPRESSIVE EFFICACY, MOOD EFFICACY AND OTHER NEUROLOGICAL EFFECTIVENESS AND COMPOSITIONS THEREOF |
US8124126B2 (en) | 2008-01-09 | 2012-02-28 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
US20090294028A1 (en) * | 2008-06-03 | 2009-12-03 | Nanochip, Inc. | Process for fabricating high density storage device with high-temperature media |
EP3311667A1 (en) | 2009-07-08 | 2018-04-25 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
US20110082450A1 (en) * | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Cardiofocus, Inc. | Cardiac ablation system with inflatable member having multiple inflation settings |
PT2533640T (pt) * | 2010-02-08 | 2017-01-03 | Medivation Technologies Inc | Processos de síntese de derivados de di-hidropiridoftalazinona |
WO2011133520A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor |
CA2853799A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors |
EP2776025A1 (en) | 2011-11-02 | 2014-09-17 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents |
WO2013074594A1 (en) | 2011-11-14 | 2013-05-23 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors |
WO2013120045A1 (en) * | 2012-02-10 | 2013-08-15 | University Of Utah Research Foundation | Substituted 1h-indazol-1-ol analogs as inhibitors of beta catenin/tcf protein-protein interactions |
CN103739594A (zh) * | 2012-10-17 | 2014-04-23 | 南京大学 | 一类含吡嗪环和三氮唑结构的席夫碱类衍生物及其制法 |
NZ737004A (en) | 2015-05-20 | 2022-10-28 | Amgen Inc | Triazole agonists of the apj receptor |
WO2017072584A1 (en) * | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions for rizatriptan |
BR112018015367A2 (pt) | 2016-01-27 | 2018-12-18 | Instar Tech A S | carreadores oromucosais de nanofibra para tratamento terapêutico |
CA3055170A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
NZ745936A (en) | 2016-04-27 | 2020-02-28 | Univ Puerto Rico | 1,5-disubstituted 1,2,3-triazoles are inhibitors of rac/cdc42 gtpases |
US9988369B2 (en) | 2016-05-03 | 2018-06-05 | Amgen Inc. | Heterocyclic triazole compounds as agonists of the APJ receptor |
EP3541792B1 (en) | 2016-11-16 | 2020-12-23 | Amgen Inc. | Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor |
WO2018097945A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-31 | Amgen Inc. | Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists |
US11020395B2 (en) | 2016-11-16 | 2021-06-01 | Amgen Inc. | Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ receptor |
EP3541803B1 (en) | 2016-11-16 | 2020-12-23 | Amgen Inc. | Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor |
MA46824A (fr) | 2016-11-16 | 2019-09-25 | Amgen Inc | Composés de triazole substitués par alkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj |
US10906890B2 (en) | 2016-11-16 | 2021-02-02 | Amgen Inc. | Triazole phenyl compounds as agonists of the APJ receptor |
US11149040B2 (en) | 2017-11-03 | 2021-10-19 | Amgen Inc. | Fused triazole agonists of the APJ receptor |
EP3788037A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor |
EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3475437A (en) * | 1964-06-05 | 1969-10-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | 3-tertiary amino lower alkylpseudoindoles |
GB1237008A (en) * | 1968-12-18 | 1971-06-30 | Pfizer Ltd | Novel indoline derivatives |
US3686213A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-22 | American Cyanamid Co | Substituted aminoethyl indoles |
DE2520816C3 (de) * | 1975-05-09 | 1979-02-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Methinfarbstoffe |
ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
ZA815541B (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-30 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
DK157920C (da) * | 1980-08-12 | 1990-08-06 | Glaxo Group Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af indolderivater |
SE454777B (sv) * | 1980-08-12 | 1988-05-30 | Glaxo Group Ltd | 5-substituerade 3-aminoalkyl-1h-indoler, forfarande for framstellning av dessa och en farmaceutisk komposition for behandling av migren |
US4453001A (en) * | 1982-02-22 | 1984-06-05 | Sandoz, Inc. | Isoxazolyl indolamines as intermediates |
JPS58150576A (ja) * | 1982-03-03 | 1983-09-07 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規な1,2,4−オキサジアゾ−ル誘導体 |
US4692531A (en) * | 1984-06-22 | 1987-09-08 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
GB8419575D0 (en) * | 1984-08-01 | 1984-09-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE3430284A1 (de) * | 1984-08-17 | 1986-02-27 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US4663526A (en) * | 1984-12-26 | 1987-05-05 | Emil Kamieniecki | Nondestructive readout of a latent electrostatic image formed on an insulating material |
IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
DE3531658A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
EP0225726B1 (en) * | 1985-11-08 | 1991-04-17 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives |
GB8527619D0 (en) * | 1985-11-08 | 1985-12-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US4881967A (en) * | 1986-12-10 | 1989-11-21 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocyclic 2,3-dihydrobenzofuran herbicides |
US5225431A (en) * | 1987-10-23 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof |
GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
NZ227841A (en) * | 1988-02-12 | 1991-08-27 | Merck Sharp & Dohme | Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions |
NZ238424A (en) * | 1990-06-07 | 1993-12-23 | Wellcome Found | 3,5-substituted indole derivatives; medicaments and preparatory processes. |
AU2363492A (en) * | 1991-08-03 | 1993-03-02 | Smithkline Beecham Plc | 5-ht4 receptor antagonists |
KR930011238A (ko) * | 1991-11-12 | 1993-06-24 | 오리 노리오 | 스태틱 알에이엠(ram)의 메모리셀 및 그 메모리셀어레이 |
US5436246A (en) * | 1992-09-17 | 1995-07-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Serotonin receptor agents |
-
1992
- 1992-01-23 SK SK198-92A patent/SK278998B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-01-23 CZ CS92198A patent/CZ283018B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-24 DE DE69222329T patent/DE69222329T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-24 ES ES97200467T patent/ES2162188T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-24 EP EP97200467A patent/EP0778275B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-24 ES ES92300617T patent/ES2106822T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-24 SG SG1996000418A patent/SG50409A1/en unknown
- 1992-01-24 EP EP92300617A patent/EP0497512B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-24 DK DK92300617.5T patent/DK0497512T3/da active
- 1992-01-24 NZ NZ241394A patent/NZ241394A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-24 DE DE1999175007 patent/DE19975007I2/de active Active
- 1992-01-24 AT AT92300617T patent/ATE158582T1/de active
- 1992-01-24 IL IL10075692A patent/IL100756A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-28 CA CA002060139A patent/CA2060139C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-28 CA CA002238140A patent/CA2238140C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-28 US US07/827,187 patent/US5298520A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-30 MX MX9200405A patent/MX9200405A/es unknown
- 1992-01-30 YU YU10192A patent/YU48236B/sh unknown
- 1992-01-30 SI SI9210101A patent/SI9210101B/sl unknown
- 1992-01-31 JP JP4059849A patent/JP2500280B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-31 FI FI920442A patent/FI107154B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-01-31 IE IE034292A patent/IE920342A1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-01-31 HU HU9200299A patent/HU222350B1/hu active IP Right Grant
- 1992-01-31 NO NO920424A patent/NO180447C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-02-01 KR KR1019920001592A patent/KR100212111B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-01 CN CN92101189A patent/CN1038681C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-04-02 HR HR930777A patent/HRP930777B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-14 BG BG097943A patent/BG62024B2/bg unknown
- 1993-11-22 US US08/156,140 patent/US5451588A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-30 SA SA94140534A patent/SA94140534B1/ar unknown
-
1995
- 1995-05-10 US US08/438,621 patent/US5602162A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-25 US US08/452,185 patent/US5602163A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-28 HU HU95P/P00500P patent/HU211516A9/hu unknown
-
1996
- 1996-11-25 CN CN96121796A patent/CN1060479C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-25 CN CN96117268A patent/CN1061654C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-25 CN CN96121797A patent/CN1128617C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-15 GR GR970402671T patent/GR3025026T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-17 LV LVP-98-54A patent/LV12090B/en unknown
- 1998-06-08 NL NL980019C patent/NL980019I1/nl unknown
- 1998-07-17 CY CY9800017A patent/CY2095B1/xx unknown
-
1999
- 1999-01-13 LU LU90338C patent/LU90338I2/fr unknown
- 1999-04-09 NO NO1999005C patent/NO1999005I1/no unknown
-
2001
- 2001-10-11 GR GR20010401586T patent/GR3036864T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ283018B6 (cs) | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
US5510362A (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
AU672802B2 (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
US5514682A (en) | Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists | |
US5194440A (en) | Substituted cyclic sulphamide derivatives | |
US5607957A (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
US5902819A (en) | Triazole derivatives | |
HU206343B (en) | Process for producing 1,2-benzizoxazol- and 1,2-benzizothiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US6150391A (en) | Diazabicyclo-octane derivatives as 5-HT receptor ligands | |
LT3594B (en) | Imidazole,triazole and tetrazole derivatives | |
SI9300375A (sl) | Derivati imidazola,triazola in tetrazola | |
HK1001258B (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
HK1001258A (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
GB2286185A (en) | Triazole derivatives | |
RO110945B1 (ro) | Derivați de imidazol, triazol și tetrazol, procedee pentru prepararea acestora, compoziții farmaceutice și metodă pentru tratamentul migrenelor și afecțiunilor asociate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120123 |
|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20150216 |