DE60317333T2

DE60317333T2 - Tetracyklische arylsulfonylindole mit affinität zum serotonin rezeptor

Info

Publication number: DE60317333T2
Application number: DE60317333T
Authority: DE
Inventors: Venkateswarlu Jasti; Venkata Satya Ramakrishna; Rama Sastri Kambhampati; Srinivasa Reddy Battula; Arava Hyderabad 500 034 VEERARAEDDY; Venkata Satya Rao
Original assignee: Suven Life Sciences Ltd
Current assignee: Suven Life Sciences Ltd
Priority date: 2002-06-21
Filing date: 2003-06-19
Publication date: 2008-08-28
Anticipated expiration: 2023-06-20
Also published as: CA2490254C; EP1523486B1; WO2004000849A3; AU2003249582A1; AU2003249582B2; JP2005535621A; CN1662544A; MXPA04012832A; ATE377603T1; DK1523486T3; DE60317333D1; US20050203154A1; ES2297216T3; US7649097B2; RU2340619C2; ZA200409886B; EP1523486A2; RU2005101344A; JP4473120B2; CN100378108C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige tetracyclische Arylsulfonylindole, ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomere, ihre Polymorphe, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, ihre pharmazeutisch zulässigen Solvate, neuartige, hierin beschriebene Intermediate und pharmazeutisch zulässige Zusammensetzungen, welche diese enthalten.
Allgemeine Formel (I)
Verwandte 5-HT-Rezeptorliganden sind bekannt aus J. Med. Chem., 2001, 44, 3881-3895.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihrer tautomeren Formen, ihrer Stereoisomere, ihrer geometrischen Formen, ihrer N-Oxide, ihrer Polymorphe, ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, ihrer pharmazeutisch zulässigen Solvate, neuartige, der neuartigen hierin beschriebenen Intermediate und der pharmazeutisch zulässigen Zusammensetzungen, welche diese enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind 5-HT-(Serotonin)-Liganden, beispielsweise Agonisten oder Antagonisten. Somit sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I) anwendbar zur Be handlung von Erkrankungen, bei welchen eine Modulation der 5-HT-(Serotonin)-Aktivität erwünscht ist. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Psychose, Paraphrenie, psychotischen Depressionen, Manie, Schizophrenie, schizophreniformen Störungen, Angstzuständen, Migränekopfschmerz, Depressionen, Drogenabhängigkeit, Anfallsleiden, Persönlichkeitsstörungen, Hypertonie, Autismus, posttraumatischem Stresssyndrom, Alkoholismus, Panikattacken, Zwangsstörungen und Schlafstörungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind außerdem anwendbar, um psychotische, emotionale, vegetative und psychomotorische Symptome von Schizophrenie und der extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen anderer antipsychotischer Medikamente zu behandeln.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind außerdem anwendbar, um neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Chorea Huntington sowie durch Chemotherapie verursachtes Erbrechen zu behandeln. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind außerdem anwendbar bei der Modulation des Essverhaltens und sind somit anwendbar zur Reduktion der Morbidität und Mortalität in Zusammenhang mit Übergewicht.
Hintergrund der Erfindung
Viele Erkrankungen des zentralen Nervensystems sind beeinflusst durch die adrenergen, die dopaminergen und die serotonergen Neurotransmittersysteme. Serotonin ist mit einer Anzahl von Erkrankungen und Krankheitsbildern in Zusammenhang gebracht worden, welche ihren Ursprung im zentralen Nervensystem haben. Zu diesen zählen Erkrankungen und Krankheitsbilder mit Bezug auf Schlaf, Essen, Schmerzempfinden, Kontrolle der Körpertemperatur, Kontrolle des Blutdrucks, Depressionen, Angstzustände, Schizophrenie und anderen körperlichen Zuständen. (Referenzen: Fuller, R. W., Drugs Acting an Serotonergic Neuronal Systems, Biology of Serotonergic Transmission, John Wiley & Sons Ltd. (1982), 221-247; Boullin D. J., Serotonin in Mental abnormalities (1978), 1, 316; Barchas J. et. al., Serotonin and Behavior (1973)). Serotonin spielt außerdem eine wichtige Rolle bei den peripheren Systemen wie beispielsweise dem Gastrointestinalsystem, wo festgestellt wurde, dass dieses eine Vielzahl von kontraktilen, sekretorischen und elektrophysiologischen Wirkungen vermittelt.
Aufgrund der breiten Verteilung des Serotonins im Körper besteht ein großes Interesse an den Arzneistoffen, welche das serotonerge System beeinflussen, und welche eine weite Verwendung erfahren. Insbesondere sind die Verbindungen bevorzugt, welche einen Rezeptor-spezifischen Agonismus und/oder Antagonismus zur Behandlung eines weiten Bereichs an Störungen aufweisen, einschließlich Angstzuständen, Depressionen, Hypertonie, Migräne, Übergewicht, Zwangserkrankungen, Schizophrenie, Autismus, neurodegenerativen Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Chorea Huntington sowie durch Chemotherapie verursachtes Erbrechen (Referenzen: Gershon M. D. et al., The peripheral actions of 5-Hydroxytryptamine (1989), 246; Saxena P. R. et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), Ergänzungsband 7, 15).
Die größeren Klassen der Serotonin-Rezeptoren (5-HT_1-7) enthalten vierzehn bis achtzehn verschiedene Rezeptoren, welche formal klassifiziert worden sind (Referenzen: Glennon et al., Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14, 35, sowie Hoyer D. et al., Pharmacol. Rev. (1994), 46, 157-203). Kürzlich entdeckte Daten bezüglich Zugehörigkeit zu einem Untertyp, Verteilung, Struktur und Funktion weisen darauf hin, dass es möglich ist, neuartige, Untertypen-spezifische Mittel mit verbesserten therapeutischen Profilen mit geringeren Nebenwirkungen zu identifizieren. Der 5-HT₆-Rezeptor wurde im Jahre 1993 identifiziert (Referenzen: Monsma et al., Mol. Pharmacol. (1993), 43, 320-327 und Ruat M. et al., Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193, 269-276). Mehrere Antidepressiva und atypische Antipsychotika binden mit hoher Affinität an den 5-HT₆-Rezeptor, und diese Bindung kann ein Faktor in ihrem Aktivitätsprofil sein (Referenzen: Roth et al., J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268, 1403-1410; Sleight et al., Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8, 1217-1224; Bourson et al., Brit. J. Pharmacol. (1998), 125, 1562-1566; Boess et al., Mol. Pharmacol., 1998, 54, 577-583; Sleight et al., Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562). Zusätzlich wurde der 5-HT6-Rezeptor mit allgemeinen Stress- und Angstzuständen in Zusammenhang gebracht (Referenz: Yoshioka et al., Life Sciences (1998), 17/18, 1473-1477). Zusammengenommen weisen diese Studien und Beobachtungen darauf hin, dass Verbindungen, welche den 5-HT₆-Rezeptor antagonisieren, bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen des Zentralen Nervensystems anwendbar sein werden.
US-Patent Nr. 4 839 377 und US-Patent Nr. 4 855 314 beziehen sich auf an Position 5 substituierte 3-Aminoalkylindole. Von diesen Verbindungen wird berichtet, dass sie zur Behandlung von Migräne anwendbar seien.
Das Britische Patent 2 035 310 bezieht sich auf 3-Aminoalkyl-1H-indol-5-thioamide und -carboxamide. Von diesen Verbindungen wird berichtet, dass sie anwendbar seien zur Behandlung von Hypertonie, der Raymond-Krankheit und Migräne.
Die Europäische Patentanmeldung 303 506 bezieht sich auf an Position 5 substituierte 3-Polyhydropyridyl-1H-Indole. Von den Verbindungen wird berichtet, dass sie 5-HT₁-Rezeptor-Agonisten sind und eine gefäßverengende Wirkung aufweisen und anwendbar sind bei der Behandlung von Migräne. Die Europäische Patentanmeldung 354 777 bezieht sich auf Derivate von N-Piperidinylindolylethylalkansulfonamid. Von diesen Verbindungen wird berichtet, dass sie 5-HT₁-Rezeptor-Agonisten sind und eine gefäßverengende Wirkung aufweisen und bei der Behandlung von Kopfschmerz anwendbar seien.
Die Europäische Patentanmeldung 438 230 bezieht sich auf Indol-substituierte fünfgliedrige heteroaromatische Verbindungen. Von diesen Verbindungen wird berichtet, dass sie eine „5-HT₁-ähnliche"-Rezeptor-Agonismuswirkung aufweisen und anwendbar seien bei der Behandlung von Migräne und anderen Erkrankungen, bei welchen ein selektiver Agonist dieser Rezeptoren angezeigt ist.
Die Europäische Patentanmeldung 313 397 bezieht sich auf 5-heterocyclische Indolderivate. Von den Verbindungen wird berichtet, dass sie außergewöhnliche Eigenschaften zur Behandlung und Prophylaxe von Migräne, Cluster-Kopfschmerz und mit vaskulären Erkrankungen verbundenem Kopfschmerz aufweisen. Von diesen Verbindungen wird außerdem berichtet, dass sie einen außergewöhnlichen „5-HT₁-ähnlichen" Rezeptoragonismus aufweisen.
Die Internationale Patentveröffentlichung WO 91/18897 bezieht sich auf 5-heterocyclische Indolderivate. Von den Verbindungen wird berichtet, dass sie außergewöhnliche Eigenschaften zur Behandlung und Prophylaxe von Migräne, Cluster-Kopfschmerz und Kopfschmerz in Zusammenhang mit vaskulären Erkrankungen aufweisen. Von diesen Verbindungen wird außerdem berichtet, dass sie einen außergewöhnlichen „5-HT₁-ähnlichen" Rezeptoragonismus aufweisen.
Die Europäische Patentveröffentlichung 457 701 bezieht sich auf Aryloxyamin-Derivate mit hoher Affinität zu 5-HT_1D-Serotonin-Rezeptoren. Von diesen Verbindungen wird berichtet, dass sie anwendbar seien zur Behandlung von Fehlfunktionen in Zusammenhang mit dem Serotonin-Rezeptor, beispielsweise Migräne.
Die Europäische Patentanmeldung 497 512 A2 bezieht sich auf eine Klasse von Imidazol-, Triazol- und Tetrazol-Derivaten, welche selektive Agonisten für „5-HT₁-ähnliche" Rezeptoren sind. Von diesen Verbindungen wird berichtet, dass sie anwendbar seien zur Behandlung von Migräne und assoziierten Erkrankungen.
Die Internationale Patentanmeldung WO 93/00086 beschreibt eine Reihe von Tetrahydrocarbazol-Derivaten als 5-HT₁-Rezeptor-Agonisten, welche bei der Behandlung von Migräne und verwandten Krankheitsbildern anwendbar sind.
Die Internationale Patentanmeldung WO 93/23396 bezieht sich auf annelierte Imidazol- und Triazol-Derivate als 5-HT₁-Rezeptor-Agonisten zur Behandlung von Migräne und anderen Erkrankungen.
P. Schoeffter et al. beziehen sich auf Methyl-4-(4-(4-(1,1,3-trioxo-2H-1,2-benzoisothiazol-2-yl)-butyl)-1-piperazinyl)-1H-indol-3-carbonsäure als selektiven Antagonisten für den 5-HT_1A-Rezeptor in ihrem Aufsatz „SDZ216-525, a selective and potent 5-HT_1A receptor antagonist", European Journal of Pharmacology, 244, 251-257 (1993).
Die Internationale Patentanmeldung WO 94/06769 bezieht sich auf an Position 2 substituierte 4-Piperazinbenzothiophen-Derivate, welche Serotonin-5HT_1A- und 5HT_1D-Rezeptoragenzien sind, welche anwendbar sind bei der Behandlung von Angstzuständen, Depressionen, Migräne, Schlaganfall, Angina und Hypertonie.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige tetracyclische Arylsulfonylindole, ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomere, ihre Polymorphe, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, ihre pharmazeutisch zulässigen Solvate, neuartige, hierin beschriebene Intermediate und pharmazeutisch zulässige Zusammensetzungen, welche diese enthalten.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neuartige tetracyclische Arylsulfonylindole der allgemeinen Formel (I), ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomere, ihre Polymorphe, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, ihre pharmazeutisch zulässigen Solvate, neuartige, hierin beschriebene Intermediate und pharmazeutisch zulässige Zusammensetzungen, welche diese enthalten, sowie die Anwendung dieser Verbindungen in der Medizin.
Allgemeine Formel (I) wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander repräsentieren: Wasserstoff, Halogen, Oxo, Thio, Perhalogenalkyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Formyl, Amidino, Guanidino, substituierte oder unsubstituierte Gruppen wie lineares oder verzweigtes (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkenyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, Cyclo-(C₃-C₇)-alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroaralkyl, Heteroaryloxy, Heteroaralkoxy, Heterocyclylalkoxy, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Aralkylamino, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Heterocyclylalkoxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl, Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Dialkylaminocarbonylamino, Alkylamidino, Alkylguanidino, Dialkylguanidino, Hydrazino, Hydroxylamino, Carbonsäure und ihre Derivate, Sulfonsäuren und ihre Derivate, Phosphorsäure und ihre Derivate; oder die benachbarten Gruppen wie R₁ und R₂ oder R₂ und R₃ oder R₃ und R₄ oder R₅ und R₆ oder R₆ und R₇ oder R₇ und R₈, zusammen mit Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome wie beispielsweise die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen" sowie Kombinationen von Doppelbin dung und Heteroatomen enthalten kann; oder R₉ und R₁₀ oder R₁₁ und R₁₂ zusammen eine Doppelbindung repräsentieren, verknüpft mit „Sauerstoff" oder „Schwefel"; oder R₉ und R₁₀ oder R₁₁ und R₁₂, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome wie beispielsweise die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen" enthalten kann und außerdem Kombinationen von einer oder mehreren Doppelbindungen mit Heteroatomen einschließt, wie oben definiert;
R₁₃ und R₁₄ können gleich oder verschieden sein und jeweils unabhängig voneinander repräsentieren: Wasserstoff, substituierte oder unsubstituierte Gruppen wie lineares oder verzweigtes (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₂-C₁₂)-Alkanoyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkenyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heterocyclylalkyl; R₁₃ und R₁₄ können optional zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, wobei der Ring ferner substituiert sein kann und entweder eine, zwei oder drei Doppelbindungen oder „zusätzliche Heteroatome" aufweisen kann, wie oben definiert.
„n" ist eine Ganzzahl von 1 bis 8. Es ist bevorzugt, dass n 1 bis 4 ist. Die Kohlenstoffketten, die „n" repräsentiert, können entweder linear oder verzweigt sein.
Eine teilweise Liste derartiger Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) lautet wie folgt:
6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
4-Brom-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
4-Chlor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-fluorbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid-hydrochlorid-Salz;
6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid-maleat-Salz;
6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid-D,L-Äpfelsäure-Salz;
6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid-oxalat-Salz
6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid-citrat-Salz
6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
4-Brom-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
4-Chlor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-fluor-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methyl-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4,8-dimethoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-2-ethylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
2-Chlor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
2,4-Dichlor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
2,3-Dichlor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
5-Chlor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-2-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
2,4,5-Trichlor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-2,4-difluorbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-fluor-8-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
2,4-Difluor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-8-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-2-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-2,8-dimethoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-8-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(3-N,N-Dimethylamino-1-hydroxyprop-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
4-Brom-6-(3-N,N-dimethylamino-1-hydroxyprop-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(3-N,N-Dimethylamino-1-hydroxyprop-1-yl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(3-N,N-Dimethylamino-1-hydroxyprop-1-yl)-8-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
4-Brom-6-(3-N,N-dimethylamino-1-hydroxyprop-1-yl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-ethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-Morpholin-4-ylethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-Piperidin-1-ylethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
4-Brom-6-(2-morpholin-4-ylethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
4-Brom-6-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
4-Brom-6-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-ethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(3-(Piperidin-1-yl)-1-hydroxyprop-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(3-(Piperidin-1-yl)-1-hydroxyprop-1-yl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
4-Brom-6-(3-(piperidin-1-yl)-1-hydroxyprop-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
4-Brom-6-(3-(piperidin-1-yl)-1-hydroxyprop-1-yl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-hydroxyprop-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-hydroxyprop-1-yl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-(N,N-Diethylamino)-2-methylethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-(N,N-Dimethylamino-1-hydroxy-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
4-Brom-6-(2-(N,N-dimethylamino-1-hydroxy-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-(N,N-Dimethylaminoethyl)-2,4-difluor-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
6-(2-(N,N-Dimethylamino-2-methylethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
4-Chlor-6-(2-(N,N-dimethylaminoethyl)-8-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid;
8-(2-(N,N-Dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]benzo[g]indol-S,S-dioxid; sowie dessen Stereoisomere, dessen N-Oxide, dessen Polymorphe, dessen pharmazeutisch zulässigen Salze und Solvate.
Die vorliegende Erfindung sieht außerdem einige anwendbare bioaktive Metaboliten der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind anwendbar bei der Behandlung und/oder Prophylaxe eines Krankheitsbildes, bei welchem eine Modulation der 5-HT-Aktivität erwünscht ist.
Die vorliegende Erfindung sieht die Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vor, gemäß dem Obigen, zur Herstellung der Medikamente für die potenzielle Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe bestimmter ZNS-Erkrankungen wie beispielsweise Angstzuständen, Depressionen, Anfallsleiden, Zwangserkrankungen, Migränekopfschmerz, kognitiven Gedächtnisstörungen, beispielsweise Alzheimer-Krankheit und altersbedingtem kognitivem Abbau, ADHS (Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndrom), Persönlichkeitsstörungen, Psychose, Paraphrenie, psychotischen Depressionen, Manie, Schizophrenie, schizophreniformen Störungen, Entzug bei Drogenmissbrauch wie beispielsweise Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepinen, Panikattacken, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des Zirkadianrhythmus) und ebenso Erkrankungen in Zusammenhang mit Spinaltrauma und/oder Kopfverletzungen wie beispielsweise Hydrocephalus. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wird ferner erwartet, dass diese bei der Behandlung leichter kognitiver Behinderung und anderer neurodegenerativer Störungen wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Chorea Huntington von Nutzen sind.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wird außerdem erwartet, dass sie bei der Behandlung bestimmter Störungen des GI (Gastrointestinaltrakt) von Nutzen sind, wie beispielsweise beim RDS (Reizdarmsyndrom) oder bei Chemotherapie-induzierter Emesis.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wird außerdem erwartet, dass sie bei der Modulation des Essverhaltens von Nutzen sind, und diese Verbindungen können außerdem angewendet werden, um Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Übergewicht zu reduzieren.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Wesens bereit, welches an bestimmten ZNS-Störungen leidet wie beispielsweise Angstzuständen, Depressionen, Anfallsleiden, Zwangserkrankungen, Migränekopfschmerz, kognitiven Gedächtnisstörungen, beispielsweise Alzheimer-Krankheit und altersbedingtem kognitivem Abbau, ADHS (Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom), Persönlichkeitsstörungen, Psychose, Paraphrenie, psychotischen Depressionen, Manie, Schizophrenie, schizophreniformen Störungen, Entzug nach Drogenmissbrauch wie beispielsweise von Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepinen, Panikattacken, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des Zirkadianrhytmus) und ebenso Störungen in Zusammenhang mit Spinaltrauma und/oder Kopfverletzungen wie Hydrocephalus. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wird ferner erwartet, dass diese bei der Behandlung leichter kognitiver Behinderung und anderer neurodegenerativer Störungen wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Chorea Huntington von Nutzen sind.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Modulation der 5-HT-Rezeptorfunktion, welche in bestimmten Fällen erwünscht ist, bereit.
Die vorliegende Erfindung schließt außerdem Isotopen-markierte Verbindungen ein, welche identisch zu jenen sind, welche in der allgemeinen Formel (I) definiert wurden, jedoch mit dem Unterschied, dass ein oder mehrere Atome ersetzt sind durch ein Atom mit einer Atommasse oder einer Massenzahl, welche sich von den Atommassen oder Massenzahlen, wie man sie normalerweise in der Natur findet, unterscheiden. Zu den Beispielen von Isotopen, welche in erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten sein können, zählen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor, Chlor, Iod, Brom und ^mTechnetium, beispielsweise ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁸F, ^99mTc, ³¹P, S, ¹²³I und ¹²⁵I. Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch zulässige Salze und Pro-Pharmaka der genannten Verbindungen, welche die zuvor genannten Isotope und/oder anderen Isotope anderer Atome enthalten, gehören zum Umfang dieser Erfindung.
Isotopen-markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich bei Assays zur Medikamenten- oder Substrat-Verteilung im Gewebe oder bei Assays zur Bestimmung der Ziel-Besetzungsrate (target occupancy). Beispielsweise sind Isotopen-markierte Verbindungen besonders nützlich beim SPECT-(Single Photon Emission Computed Tomography) und beim PET-Verfahren (Positronen-Emmisions-Tomographie).
Eine wirksame Menge an Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihrer Salze wird verwendet zur Herstellung von Medikamenten der vorliegenden Erfindung, zusammen mit herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, Trägern und Additiven.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen, einem Krankheitsbild, bei welchem die Modulation des 5-HT bei Säugetieren, vorzugsweise dem Menschen, erwünscht ist, und umfasst:

q
a. einen pharmazeutisch zulässigen Träger
b. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie oben definiert, und
c. einen 5-HT-Wiederaufnahmehemmer oder dessen pharmazeutisch zulässiges Salz;

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen, einem Krankheitsbild, bei welchem die Modulation von 5-HT bei Säugetieren erwünscht ist, vorzugsweise dem Menschen, und umfasst:

a. einen pharmazeutisch zulässigen Träger
b. eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie oben definiert, und
c. einen 5-HT-Wiederaufnahmehemmer oder dessen pharmazeutisch zulässiges Salz;

Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten neuartigen Verbindungen, ihrer tautomeren Formen, ihrer Stereoisomere, ihrer geometrischen Formen, ihrer N-Oxide, ihrer Polymorphe, ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze, ihrer pharmazeutisch zulässigen Solvate, neuartiger, hierin beschriebener Intermediate und pharmazeutischer Zusammensetzungen, welche diese enthalten.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige tetracyclische Arylsulfonylindole, ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomere, ihre Polymorphe, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, ihre pharmazeutisch zulässigen Solvate, neuartige, hierin beschriebene Intermediate und pharmazeutisch zulässige Verbindungen, welche diese enthalten.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neuartige tetracyclische Arylsulfonylindole der allgemeinen Formel (I), ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomere, ihre Polymorphe, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, ihre pharmazeutisch zulässigen Solvate, neuartige, hierin beschriebene Intermediate und pharmazeutisch zulässige Zusammensetzungen, welche diese enthalten sowie die Anwendung dieser Verbindungen in der Medizin.
Allgemeine Formel (I) wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander repräsentieren: Wasserstoff, Halogen, Oxo, Thio, Perhalogenalkyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Formyl, Amidino, Guanidino, substituierte oder unsubstituierte Gruppen wie lineares oder verzweigtes (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkenyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, Cyclo-(C₃-C₇)-alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroaralkyl, Heteroaryloxy, Heteroaralkoxy, Heterocyclylalkoxy, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Aralkylamino, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Heterocyclylalkoxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl, Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Dialkylaminocarbonylamino, Alkylamidino, Alkylguanidino, Dialkylguanidino, Hydrazino, Hydroxylamino, Carbonsäure und ihre Derivate, Sulfonsäuren und ihre Derivate, Phosphorsäure und ihre Derivate; oder die benachbarten Gruppen wie R₁ und R₂ oder R₂ und R₃ oder R₃ und R₄ oder R₅ und R₆ oder R₆ und R₇ oder R₇ und R₈, zusammen mit Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome, wie beispielsweise die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen" sowie Kombinationen von Doppelbin dung und Heteroatomen, enthalten kann; oder R₉ und R₁₀ oder R₁₁ und R₁₂ zusammen eine Doppelbindung repräsentieren, verknüpft mit „Sauerstoff" oder „Schwefel"; oder R₉ und R₁₀ oder R₁₁ und R₁₂, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome wie beispielsweise die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen" enthalten kann und außerdem Kombinationen von einer oder mehreren Doppelbindungen mit Heteroatomen einschließt, wie oben definiert.
R₁₃ und R₁₄ können gleich oder verschieden sein und jeweils unabhängig voneinander repräsentieren: Wasserstoff, substituierte oder unsubstituierte Gruppen wie lineares oder verzweigtes (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₂-C₁₂)-Alkanoyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkenyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heterocyclylalkyl; R₁₃ und R₁₄ optional zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, wobei der Ring ferner substituiert sein kann und entweder eine, zwei oder drei Doppelbindungen oder „zusätzliche Heteroatome" aufweisen kann, wie oben definiert.
„n" ist eine Ganzzahl von 1 bis 8. Es ist bevorzugt, dass n 1 bis 4 ist. Die Kohlenstoffketten, die „n" repräsentiert, können entweder linear oder verzweigt sein.
Geeignete Gruppen, repräsentiert durch R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ können ein Halogenatom sein wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Perhaloalkyl, vorzugsweise Perhalo-(C₁-C₆)-alkyl wie Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Fluorethyl, Difluorethyl und dergleichen; substituierte oder unsubstituierte (C₁-C₁₂)-Alkylgruppen, lineare oder verzweigte (C₁-C₈)-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, Hexyl, iso-Hexyl, Heptyl, Octyl und dergleichen; substituierte oder unsubstituierte (C₂-C₁₂)-Alkenylgruppen wie Ethylen, n-Propylen, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Heptadienyl und dergleichen; (C₂-C₁₂)-Alkinyl-substituierte oder unsubstituierte (C₂-C₁₂)-Alkinylgruppen wie Acetylen und dergleichen; cyclo-(C₃-C₇)-Alkylgruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, wobei die Cycloalkylgruppe substituiert sein kann; cyclo-(C₃-C₇)-Alkenylgruppen wie Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl, Cycloheptatrienyl und dergleichen, wobei die Cycloalkenylgruppe substituiert sein kann; (C₁-C₁₂)-Alkoxy, insbesondere (C₁-C₆)-Alkoxygruppen wie Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, iso-Propyloxy und dergleichen, welche substituiert sein können; cyclo-(C₃-C₇)-Alkoxygruppen wie Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy und dergleichen, wobei die Cycloalkoxygruppe substituiert sein kann; Arylgruppen wie Phenyl oder Naphthyl, wobei die Arylgruppe substituiert sein kann; Aralkylgruppen wie Benzyl, Phenethyl, C₆H₅CH₂CH₂CH₂, Naphthylmethyl und dergleichen, wobei die Aralkylgruppe substituiert sein kann und das substituierte Aralkyl eine Gruppe ist wie CH₃C₆H₄CH₂, Hal-C₆H₄CH₂, CH₃OC₆H₄CH₂, CH₃OC₆H₄CH₂CH₂ und dergleichen; Aralkoxygruppen wie Benzyloxy, Phenethyloxy, Naphthylmethyloxy, Phenylpropyloxy und dergleichen, wobei die Aralkoxygruppe substituiert sein kann; Heterocyclylgruppen wie Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und dergleichen, wobei die Heterocyclylgruppe substituiert sein kann; Heteroarylgruppen wie Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Benzopyranyl, Benzofuranyl und dergleichen, wobei die Heteroarylgruppe substituiert sein kann; Heterocyclo-(C₁-C₆)-Alkyl wie Pyrrolidinylalkyl, Piperidinylalkyl, Morpholinylalkyl, Thiomorpholinylalkyl, Oxazolinylalkyl und dergleichen, wobei die Heterocyclo-(C₁-C₆)-Alkylgruppe substituiert sein kann; Heteroaralkylgruppen wie Furanylmethyl, Pyridinylmethyl, Oxazolylmethyl, Oxazolylethyl und dergleichen, wobei die Heteroaralkylgruppe substituiert sein kann; Heteroaryloxy, Heteroaralkoxy, Heterocycloalkoxy, wobei Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocycloalkyl und Heterocyclylalkyl Reste sind, wie zuvor definiert und welche substituiert sein können; Acylgruppen wie Acetyl, Propionyl oder Benzoyl, wobei die Acylgruppe substituiert sein kann; Acyloxygruppen wie CH₃COO, CH₃CH₂COO, C₆H₅COO und dergleichen, welche optional substituiert sein können, Acylaminogruppen wie CH₃CONH, CH₃CH₂CONH, C₃H₇CONH, C₆H₅CO-NH, welche substituiert sein können, (C₁-C₆)-Monoalkylaminogruppen wie CH₃- NH, C₂H₅NH, C₃H₇NH, C₆H₁₃NH und dergleichen, welche substituiert sein können, (C₁-C₆)-Dialkylaminogruppen wie N(CH₃)₂, CH₃(C₂H₅)N und dergleichen, welche substituiert sein können; Arylaminogruppen wie C₆H₅NH, CH₃(C₆H₅)N, C₆H₄(CH₃)NH, NH-C₆H₄-Hal und dergleichen, welche substituiert sein können, Arylalkylaminogruppen wie C₆H₅CH₂NH, C₆H₅CH₂CH₂NH, C₆H₅CH₂NCH₃ und dergleichen, welche substituiert sein können, Hydroxy-(C₁-C₆)-alkyl, welches substituiert sein kann, Amino-(C₁-C₆)-alkyl, welches substituiert sein kann; Mono-(C₁-C₆)-alkylamino-(C₁-C₆)-alkyl, Di-(C₁-C₆)-alkylamino-(C₁-C₆)-alkylgruppen, welche substituiert sein können, Alkoxyalkylgruppen wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl und dergleichen, welche substituiert sein können, Aryloxyalkylgruppen wie C₆H₅OCH₂, C₆H₅OCH₂CH₂, Naphthyloxymethyl und dergleichen, welche substituiert sein können, Aralkoxyalkylgruppen wie C₆H₅CH₂OCH₂, C₆H₅CH₂OCH₂CH₂ und dergleichen, welche substituiert sein können, (C₁-C₆)-Alkylthio, Thio-(C₁-C₆)-alkyl, welche substituiert sein können, Alkoxycarbonylaminogruppen wie C₂H₅OCONH, CH₃OCONH und dergleichen, welche substituiert sein können, Aryloxycarbonylaminogruppen wie C₆H₅O-CONH, C₆H₅OCONCH₃, C₆H₅OCONC₂H₅, C₆H₄CH₃OCONH, C₆H₄(OCH₃)OCO-NH und dergleichen, welche substituiert sein können; Aralkoxycarbonylaminogruppen wie C₆H₅CH₂OCONH, C₆H₅CH₂CH₂OCONH, C₆H₅CH₂OCON(CH₃), C₆H₅CH₂OCON(C₂H₅), C₆H₄CH₃CH₂OCONH, C₆H₄OCH₃CH₂OCONH und dergleichen, welche substituiert sein können; Aminocarbonylaminogruppen; (C₁-C₆)-Alkylaminocarbonylaminogruppen, Di-(C₁-C₆)-alkylaminocarbonylaminogruppen; (C₁-C₆)-Alkylamidinogruppen, (C₁-C₆)-Alkylguanidino, Di-(C₁-C₆)-alkylguanidinogruppen, Hydrazino- und Hydroxylaminogruppen; Carbonsäure oder ihre Derivate, wie beispielsweise Amide wie CONH₂, Alkylaminocarbonyl wie CH₃-NHCO, (CH₃)₂NCO, C₂H₅NHCO₃ (C₂H₅)₂NCO, Arylaminocarbonyl wie PhNHCO, Naphthyl-NHCO und dergleichen, Aralkylaminocarbonyl wie PhCH₂NHCO₃ Ph-CH₂CH₂NHCO und dergleichen, Heteroarylaminocarbonyl- und Heteroaralkylaminocarbonyl-Gruppen, wobei die Heteroarylgruppen wie zuvor definiert sind, Heterocyclylaminocarbonyl, wobei die Heterocycylgruppe wie zuvor definiert ist, Carbonsäure-Derivate wie Ester, wobei die Ester-Reste Alkoxycarbonylgruppen sind wie beispielsweise unsubstituiertes oder substituiertes Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl und dergleichen; Aralkoxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl, Naphthylmethoxycarbonyl und dergleichen, Heteroaryloxycarbonyl, Heteroaralkoxycarbonyl, wobei die Heteroarylgruppe wie zuvor definiert ist, Heterocycloxycarbonyl, wobei der Heterocyclus wie zuvor definiert ist, und diese Carbonsäure-Derivate können substituiert sein; Sulfonsäure oder ihre Derivate wie SO₂NH₂, SO₂NHCH₃, SO₂N(CH₃)₂, SO₂NHCF₃, SO₂NH-CO-(C₁-C₆)-Alkyl, SO₂NHCO-Aryl, wobei die Arylgruppe wie zuvor definiert ist und die Sulfonsäurederivate substituiert sein können; Phosphorsäure und ihre Derivate wie P(O)(OH)₂, P(O)(OC₁-C₆-alkyl)₂, P(O)(O-aryl)₂ und dergleichen.
Geeignete cyclische Strukturen, gebildet durch die zwei benachbarten Gruppen wie R₁ und R₂ oder R₂ und R₃ oder R₃ und R₄ oder R₅ und R₆ oder R₆ und R₇ oder R₇ und R₈, zusammen mit Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, können einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring ausbilden, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome wie die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen" oder eine Kombination von einer oder mehreren Doppelbindungen und Heteroatomen enthalten kann. Die cyclischen Strukturen können optional substituiertes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und dergleichen sein. Geeignete Substituenten an der cyclischen Struktur, gebildet durch R₁ und R₂ oder R₂ und R₃ oder R₃ und R₄ oder R₅ und R₆ oder R₆ und R₇ oder R₇ und R₈, zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, schließen ein: Oxo, Hydroxy, Halogenatome wie Chlor, Brom und Iod; Nitro, Cyano, Amino, Formyl, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₃)-Alkoxy, Thioalkyl, Alkylthiophenyl- oder -benzyl-Gruppen.
R₁₃ und R₁₄ repräsentieren Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes verzweigtes oder lineares (C₁-C₁₂)-Alkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl und dergleichen; (C₂-C₁₂)-Alkanoyl wie Acetyl, Propanoyl und dergleichen; Arylgruppen wie Phenyl oder Naphthyl, wobei die Arylgruppe substituiert sein kann; Cyclo-(C₃-C₇)-Alkylgruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, wobei die Cycloalkylgruppe substituiert sein kann; die Aralkylgruppe kann substituiert sein und die substituierte Aralkylgruppe ist eine Gruppe wie CH₃C₆H₄CH₂, Hal-C₆H₄CH₂, CH₃OC₆H₄-CH₂, CH₃OC₆H₄CH₂CH₂ und dergleichen; (C₃-C₇)-Cycloheteroalkyl mit Heteroatomen wie „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen", optional eines oder zwei enthaltend, Mehrfachbindungen wie Doppel- oder Dreifachbindungen. Geeignete heterocyclische Ringe, gebildet zwischen R13 und R14, zusammen mit einem „Stickstoffatom", sind beispielsweise Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Pyridin, 1,2,3,4-Tetrahydropyridin, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Diazolinyl und dergleichen, wobei die Heterocyclylgruppe substituiert sein kann; Heteroarylgruppen wie Pyridyl, Imidazolyl, Tetrazolyl und dergleichen, wobei die Heteroarylgruppe substituiert sein kann; Heterocyclo-(C₁-C₆)-alkyl, wie beispielsweise Pyrrolidinalkyl, Piperidinalkyl, Morpholinalkyl, Thiomorpholinalkyl, Oxazolinalkyl und dergleichen, wobei die Heterocyclo-(C₁-C₆)-alkylgruppe substituiert sein kann; Heteroaralkylgruppen wie Furanmethyl, Pyridinmethyl, Oxazolmethyl, Oxazolethyl und dergleichen, wobei die Heteroaralkylgruppe substituiert sein kann; Heteroaryloxy, Heteroaralkoxy, Heterocycloalkoxy, wobei die Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- and Heterocyclylalkyl-Reste wie zuvor definiert sind und ferner substituiert sein können.
Im Falle, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die D-Form, die L-Form und D,L-Mischungen, und im Falle einer Mehrzahl von asymmetrischen Kohlenstoffatomen erweitern sich die diastereomeren Formen und die Erfindung auf jede dieser stereoisomeren Formen und auf Mischungen davon, einschließlich Racemate. Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche ein asymmetrische Kohlenstoffatom aufweisen und in der Regel als Racemat erhalten werden, können voneinander getrennt werden durch die üblichen Verfahren, oder ein beliebiges gegebenes Isomer kann mittels stereospezifischer oder asymmetrischer Synthese erhalten werden. Jedoch ist es ebenso möglich, von Anfang an eine optisch aktive Substanz einzusetzen, wobei dann eine entsprechend optisch aktive oder diastereomere Verbindung als Endverbindung erhalten wird.
Im Falle der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei welchen eine Tautomerie auftreten kann, betrifft die vorliegende Erfindung alle möglichen der tautomeren Formen und der möglichen Mischungen davon.
Im Falle der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche geometrische Isomerie aufweisen, betrifft die vorliegende Erfindung alle diese geometrischen Isomere.
Geeignete pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche hergestellt werden können aus den zuvor genannten erfindungsgemäßen Grundverbindungen, sind solche, welche nichttoxische Säureadditionssalze bilden, einschließlich Salze, welche pharmakologisch zulässige Anionen enthalten wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat, Hydrogensulfat, Phosphat, Säurephosphat, Acetat, Lactat, Citrat, Säurecitrat, Tartrat, Hydrogentartrat, Succinat, Malest, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Palmitat und Oxalat.
Geeignete pharmazeutisch zulässige Basenadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche hergestellt werden können aus den zuvor genannten erfindungsgemäßen Säureverbindungen, sind solche, welche nichttoxische Basenadditionssalze bilden, einschließlich Salze, welche pharmazeutisch zulässige Kationen enthalten, wie beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, Salze organischer Basen wie Lysin, Arginin, Guanidin, Diethanolamin, Cholin, Tromethamin und dergleichen; Ammonium oder substituierte Ammoniumsalze.
Pharmazeutisch zulässige Salze, welche einen Teil dieser Erfindung bilden, sind dazu vorgesehen, die obige Liste zu definieren, jedoch nicht auf diese beschränkt.
Zusätzlich können pharmazeutisch zulässige Salze der Verbindung der Formel (I) erhalten werden durch Umwandeln von Derivaten, welche tertiäre Aminogruppen aufweisen, in die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze, nach den aus der Literatur bekannten Verfahren unter Verwendung quaternierender Mittel. Mögliche quaternierende Mittel sind beispielsweise Alkylhalogenide wie Methyliodid, Ethylbromid und n-Propylchlorid, einschließlich Arylalkylhalogeniden wie Benzylchlorid oder 2-Phenylethylbromid.
Zusätzlich zu pharmazeutisch zulässigen Salzen sind andere Salze in der Erfindung eingeschlossen. Sie können als Intermediate bei der Reinigung der Verbindungen dienen, bei der Herstellung anderer Salze oder bei der Identifikation und Charakterisierung der Verbindungen oder Intermediate.
Die pharmazeutisch zulässigen Salze der Verbindung nach Formel (I) können als Solvate vorliegen, beispielsweise mit Wasser, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Ethylacetat und dergleichen. Mischungen derartiger Solvate können außerdem hergestellt werden. Die Quelle derartiger Solvate kann das Kristallisationslösungsmittel sein, mit der Herstellung des Lösungsmittels oder der Kristallisation verknüpft sein oder durch ein derartiges Lösungsmittel bedingt sein. Derartige Solvate gehören zum Umfang dieser Erfindung.
Die Erfindung umfasst außerdem die pharmazeutisch zulässigen Pro-Pharmaka der Verbindungen nach der Formel (I). Ein Pro-Pharmakon ist ein Wirkstoff, welcher chemisch modifiziert worden ist und am Wirkungsort biologisch inaktiv sein kann, jedoch durch einen enzymatischen Vorgang oder andere in-vivo-Vorgänge zur Stammform abgebaut oder modifiziert werden kann. Dieses Pro-Pharmakon sollte ein anderes pharmakokinetisches Profil als die Stammform aufweisen, was eine leichtere Absorption durch das Schleimhaut-Epithel, bessere Salzbildung oder Löslichkeit und/oder verbesserte systemische Stabilität ermöglicht (eine Erhöhung der Halbwertszeit im Plasma, beispielsweise). Üblicherweise zählen zu den chemischen Modifikationen die folgenden:

1. Ester- oder Amidderivate, welche durch Esterasen oder Lipasen gespalten werden können;
2. Peptide, welche von spezifischen oder nicht-spezifischen Proteasen erkannt werden können; oder
3. Derivate, welche sich an einem Wirkungsort ansammeln durch Membran-Selektion einer Pro-Pharmakon-Form oder einer modifizierten Pro-Pharmakon-Form; oder jede Kombination der obigen Punkte 1 bis 3.

Herkömmliche Verfahren zur Auswahl und Herstellung geeigneter Pro-Pharmakon-Derivate werden beispielsweise beschrieben in H. Bundgard, Design of prodrugs, (1985).
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch jedes der unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung stellt außerdem Verfahren bereit zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1), wie oben definiert, ihrer tautomeren Formen, ihrer Stereoisomere, ihrer geometrischen Formen, ihrer Polymorphe, ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze und ihrer pharmazeutisch zulässigen Solvate, neuartiger, hierin beschriebener Intermediate, wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und „n" wie zuvor definiert sind, und durch jedes der unten beschriebenen Verfahren hergestellt können:
Schema 1:
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden durch Cyclisierung eines neuartigen Intermediats der unten angegebenen Formel (II):
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ R₁₂, R₁₃, R₁₄ und „n" wie zuvor definiert sind, unter Verwendung eines Pd(0)- oder Pd(II)-Derivats als Katalysator, beispielsweise Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium, Bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium und dergleichen; und anschließend, falls erforderlich:

i) Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); und/oder
ii) Abspalten jedweder Schutzgruppen; und/oder
iii) Bildung eines pharmazeutisch zulässigen Salzes, Solvats, Polymorphs oder Pro-Pharmakons davon.

Diese Cyclisierungsreaktion kann erreicht werden unter Verwendung einer Vielzahl an Palladium-Katalysatoren. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base wie CH₃COOK beeinflusst werden. Diese Reaktion kann durchgeführt werden in Gegenwart von Lösungsmitteln wie THF, DMF, DMSO, DMA, DME, Aceton und dergleichen, und vorzugsweise unter Verwendung von Dimethylacetamid (DMA). Die inerte Atmosphäre kann erhalten werden unter Verwendung von Inertgasen wie N₂, Ar oder He. Die Reaktionstemperatur kann von 50°C bis 200°C reichen, basierend auf der Wahl des Lösungsmittels, und vorzugsweise bei einer Temperatur von 160°C. Die Dauer der Reaktion kann von 1 bis 24 Stunden reichen, vorzugsweise von 10 bis 20 Stunden.
Schema 2:
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der unten angegebenen Formel (III),
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ R₁₂ und „n" wie zuvor definiert sind, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie R₁₃X oder R₁₄X oder XR₁₃R₁₄X in aufeinander folgenden Schritten oder in einem Schritt, wobei X eine gute Abgangsgruppe darstellt, wie beispielsweise Halogen, Hydroxyl und dergleichen.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, welches sich gegenüber den Bedingungen der Reaktion als inert erweist, beispielsweise Aceton, THF oder DMF und dergleichen oder Mischungen davon. Die inerte Atmosphäre kann erhalten werden unter Verwendung von Inertgasen wie N₂, Ar oder He. Die Reaktion kann in der Gegenwart einer Base wie K₂CO₃, Na₂CO₃, TEA oder Mischungen davon beeinflusst werden. Die Reaktionstemperatur kann von 20°C bis 200°C reichen, basierend auf dem eingesetzten Lösungsmittel, und vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 30°C bis 150°C. Die Dauer der Reaktion kann von 1 bis 24 Stunden betragen, vorzugsweise von 2 bis 6 Stunden.
Schema 3:
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden durch Umsetzen einer unten angegebenen Verbindung der Formel (IV),
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ und „n" wie zuvor definiert sind, mit Formaldehyd und einer Verbindung der unten angegebenen Formel (V), NHR₁₃R₁₄ (V)wobei R₁₃ und R₁₄ definiert sind wie zuvor.
Die obige Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 50°C bis 150°C durchgeführt. Der Formaldehyd kann in Form einer wässrigen Lösung vorliegen, d. h. einer 40%-igen Formalinlösung, oder in einer polymeren Form des Formaldehyds wie Paraformaldehyd oder Trioxymethylen. Wenn derartige polymere Formen verwendet werden, wird ein molarer Überschuss an Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, zugesetzt, um den freien Aldehyd aus dem Polymer zu gewinnen. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, welches sich gegenüber den Bedingungen der Reaktion als inert erweist, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder 3-Methylbutanol und dergleichen, oder eine Mischung davon, und vorzugsweise entweder unter Verwendung von Aceton oder von DMF. Die inerte Atmosphäre kann erhalten werden durch Verwendung von Inertgasen wie N₂, Ar oder He. Die Reaktionstemperatur kann von 20°C bis 150°C reichen, basierend auf der Wahl des Lösungsmittels, und vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 30°C bis 100°C. Die Dauer der Reaktion kann von 1 bis 24 Stunden reichen, vorzugsweise von 2 bis 6 Stunden.
Schema 4:
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden aus einer anderen Verbindung der Formel (I), welche -C(=O)-Gruppen) in der Seitenkette aufweist, durch die bekannten Verfahren zur Reduktion zu der entsprechenden -C(OH,H)- oder -C(H,H)-Verbindung.
Neuartige Intermediate der allgemeinen Formel (II), ihre Stereoisomere und ihre Salze, repräsentiert wie unten angegeben,
wobei X ein Halogen ist wie Chlor, Brom oder Iod.
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ können gleich oder unterschiedlich sein und jeweils unabhängig voneinander repräsentieren: Wasserstoff, Halogen, Oxo, Thio, Perhaloalkyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Formyl, Amidino, Guanidino, substituierte oder unsubstituierte Gruppen wie lineares oder verzweigtes (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkenyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, Cyclo-(C₃- C₇)-alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroaralkyl, Heteroaryloxy, Heteroaralkoxy, Heterocyclylalkyloxy, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Aralkylamino, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Heterocyclylalkoxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl, Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Aralkyloxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Dialkylaminocarbonylamino, Alkylamidino, Alkylguanidino, Dialkylguanidino, Hydrazino, Hydroxylamino, Carbonsäure und ihre Derivate, Sulfonsäuren und ihre Derivate, Phosphorsäure und ihre Derivate; oder die benachbarten Gruppen wie R₁ und R₂ oder R₂ und R₃ oder R₃ und R₄ oder R₅ und R₆ oder R₆ und R₇ oder R₇ und R₈ können zusammen mit Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann wie die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen" und Kombinationen von Doppelbindung und Heteroatomen; oder R₉ und R₁₀ oder R₁₁ und R₁₂ stellen zusammen eine Doppelbindung dar, verbunden mit „Sauerstoff" oder „Schwefel"; oder R₉ und R₁₀ oder R₁₁ und R₁₂, können zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verbunden sind, einen 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und/oder ein oder mehrere Heteroatome wie die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen" und außerdem eine Kombination von einer oder mehreren Doppelbindungen mit „Heteroatomen" enthält, wie oben definiert.
R₁₃ und R₁₄ können gleich oder unterschiedlich sein und repräsentieren jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, substituierte oder unsubstituierte Gruppen wie lineares oder verzweigtes (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₂-C₁₂)-Alkanoyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkenyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heterocyclylalkyl; optional können R₁₃ und R₁₄, zusammen mit dem Stickstoffatom, einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, wobei der Ring ferner substituiert sein kann, und entwe der eine, zwei oder drei Doppelbindungen oder „zusätzliche Heteroatome", wie oben definiert, aufweisen kann.
„n" ist eine Ganzzahl, welche von 1 bis 8 reicht. Es ist bevorzugt, dass n 1 bis 4 ist. Die Kohlenstoffketten, die „n" repräsentiert, können entweder linear oder verzweigt sein.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem Verfahren bereit zur Herstellung der neuartigen Intermediate, repräsentiert durch die allgemeine Formel (II).
Reaktionsweg 1: Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der unten angegebenen Formel (VI),
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₁ _, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ definiert sind in Bezug auf Formel (I); mit einer Verbindung der Formel (VII)
wobei R₅, R₆, R₇ und R₈ definiert sind in Bezug auf Formel (I) und X ein Halogen ist, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod.
Diese Reaktion kann durchgeführt werden in Gegenwart von Lösungsmitteln wie THF, DMF, DMSO, DME, Aceton und dergleichen, und vorzugsweise unter Verwendung von entweder Aceton oder DMF. Die inerte Atmosphäre kann erhalten werden durch Verwendung von Inertgasen wie N₂, Ar oder He. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base wie K₂CO₃, Na₂CO₃, NaH, KH oder Mischungen davon beeinflusst werden. Die Reaktionstemperatur kann von 20°C bis 150°C reichen, basierend auf der Wahl des Lösungsmittels, und vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 30°C bis 100°C. Die Dauer der Reaktion kann von 1 bis 24 Stunden reichen, vorzugsweise von 2 bis 6 Stunden. (Referenz: Bio. Org. Med. Chem. 2000, 10, 2295-2299).
Vorzugsweise werden die für die Verbindungen nach Formel (VI) und (VII) ausgewählten Substituenten entweder durch die Reaktionsbedingungen nicht beeinflusst oder die empfindlichen Gruppen werden unter Verwendung geeigneter Gruppen geschützt.
Verbindungen der Formel (VI) sind kommerziell erhältlich, oder sie können mittels herkömmlicher Verfahren hergestellt werden, oder durch Modifikation, unter Anwendung bekannter Verfahren, von kommerziell erhältlichen Verbindungen der Formel (VI). Die PCT-Anmeldung WO 02/078693 stellt außerdem Verfahren bereit, um auf verschiedene Arten substituierte Indole sowie Tryptamine herzustellen, und ist hierin durch Bezugnahme enthalten.
Reaktionsweg 2: Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch den folgenden Reaktionsweg hergestellt werden:
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und n (= 2) definiert sind mit Bezug auf Formel (I); R repräsentiert entweder Wasserstoff oder eine Gruppe wie:
wobei X ein Halogen ist wie Chlor, Brom oder Iod; R₅, R₆, R₇ und R₈ sind definiert wie zuvor; in Gegenwart von Aminhydrochlorid und Formaldehyd.
Die obige Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 50°C bis 150°C durchgeführt. Der Formaldehyd kann in Form einer wässrigen Lösung vorliegen, d. h. als 40%-ige Formalinlösung, oder in einer polymeren Form des Formaldehyds, wie beispielsweise Paraformaldehyd oder Trioxymethylen. Wenn derartige polymere Formen verwendet werden, wird ein molarer Überschuss an Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, zugesetzt, um den freien Aldehyd aus dem Polymer zu gewinnen. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, welches sich gegenüber den Reaktionsbedingungen als inert erweist, beispielsweise Methanol, Ethanol oder 3-Methylbutanol und dergleichen, oder eine Mischung davon. Die inerte Atmosphäre kann erhalten werden durch Verwendung von Inertgasen wie N₂, Ar oder He. Die Reaktionstemperatur kann von 20°C bis 150°C reichen, basierend auf der Wahl des Lösungsmittels, und vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 30°C bis 100°C. Die Dauer der Reaktion kann von 1 bis 24 Stunden reichen, vorzugsweise von 2 bis 6 Stunden.
Reaktionsweg 3: Verbindungen nach der allgemeinen Formel (II) können hergestellt werden, indem eine weitere Verbindung nach Formel (II) wie folgt reduziert wird:
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und n (= 2) definiert sind mit Bezug auf Formel (I); R repräsentiert entweder Wasserstoff oder eine Gruppe wie:
wobei X ein Halogen ist wie Chlor, Brom oder Iod; R₅, R₆, R₇ und R₈ sind definiert wie zuvor; unter Verwendung verschiedener Verfahren mit entweder katalytischer (beispielsweise Palladium/Kohlenstoff), chemischer (beispielsweise Natriumborhydrid) oder enzymatischer Reduktion.
Reaktionsweg 4: Verbindungen der der allgemeinen Formel (II) können durch den folgenden Reaktionsweg hergestellt werden:
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und n definiert sind mit Bezug auf Formel (I); R repräsentiert entweder Wasserstoff oder eine Gruppe wie:
wobei X ein Halogen ist wie Chlor, Brom oder Iod; R₅, R₆, R₇ und R₈ sind definiert wie zuvor. Der erste Schritt ist die wohlbekannte Strecker-Reaktion, welche gefolgt wird von der Umwandlung der Cyanogruppe zur Säure und schließlich von der Säure zum Amid.
Der erste Schritt beinhaltet den Zusatz einer wässrigen Natriumhydrogensulfit-Lösung in Gegenwart von Natriumcyanid in einem geeigneten wässrigen Lösungsmittel. Die letzten beiden Umsetzungen sind in der Literatur sehr gut dokumentiert.
Reaktionsweg 5: Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch den folgenden Reaktionsweg hergestellt werden:
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und n definiert sind mit Bezug auf Formel (I); R repräsentiert entweder Wasserstoff oder eine Gruppe wie:
wobei X ein Halogen ist wie Chlor, Brom oder Iod; R₅, R₆, R₇ und R₈ sind definiert wie zuvor. Der erste Schritt ist der wohlbekannte Austausch von Chlor durch eine Cyanogruppe, wonach die Umwandlung der Cyanogruppe zur Säure erfolgt und schließlich von der Säure zum Amid.
Reaktionsweg 6: Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch den folgenden Reaktionsweg hergestellt werden:
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und n definiert sind mit Bezug auf Formel (I); R repräsentiert entweder Wasserstoff oder eine Gruppe wie:
wobei X ein Halogen ist wie Chlor, Brom oder Iod; R₅, R₆, R₇ und R₈ sind definiert wie zuvor. Der erste Schritt ist eine Bromierung unter Verwendung eines geeigneten Mittels wie beispielsweise Brom, Pyridiniumbromid und dergleichen in einem geeigneten Lösungsmittel. Im nächsten Schritt wird Brom ersetzt durch Amin, entsprechend der bekannten Verfahren.
Reaktionsweg 7: Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch den folgenden Reaktionsweg hergestellt werden:
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ und n (= 2) definiert sind mit Bezug auf Formel (I); R₀ ist Wasserstoff oder eine Alkylgruppe. Die Ausgangssubstanz ist ein wohlbekanntes Intermediat aus der Indolchemie, welches bei Oxidation zu einer CH₂-C(=O)-artigen Substitution in der Seitenkette führt. Mittels Durchführung der nächsten Reaktionssequenz, wie beschrieben in Reaktionsweg 3 (d. h. Reduktion der Carbonylbindung zu Hydroxyl) und Reaktionsweg 6 (d. h. Bromierung) können unterschiedlich substituierte Seitenketten hergestellt werden.
Neuartige Intermediate der allgemeinen Formel (III) werden wie unten repräsentiert:
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils unabhängig voneinander repräsentieren: Wasserstoff, Halogen, Oxo, Thio, Perhaloalkyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Formyl, Amidino, Guanidino, substituierte oder unsubstituierte Gruppen wie lineares oder verzweigtes (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkenyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, Cyclo-(C₃-C₇)-alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroaralkyl, Heteroaryloxy, Heteroaralkoxy, Heterocyclylalkyloxy, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Aralkylamino, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Heterocyclylalkoxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl, Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Aralkyloxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Dialkylaminocarbonylamino, Alkylamidino, Alkylguanidino, Dialkylguanidino, Hydrazino, Hydroxylamino, Carbonsäure und ihre Derivate, Sulfonsäuren und ihre Derivate, Phosphorsäure und ihre Derivate; oder die benachbarten Gruppen wie R₁ und R₂ oder R₂ und R₃ oder R₃ und R₄ oder R₅ und R₆ oder R₆ und R₇ oder R₇ und R₈, können zusammen mit Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann wie die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen" und Kombinationen von Doppelbindung und Heteroatomen; oder R₉ und R₁₀ oder R₁₁ und R₁₂ stellen zusammen eine Doppelbindung dar, verbunden mit „Sauerstoff" oder „Schwefel"; oder R₉ und R₁₀ oder R₁₁ und R₁₂, können zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verbunden sind, einen 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann, und/oder ein oder mehrere Heteroatome wie die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen" und außerdem eine Kombination von einer oder mehreren Doppelbindungen mit „Heteroatomen" enthält, wie oben definiert.
„n" ist eine Ganzzahl, welche von 1 bis 8 reicht. Es ist bevorzugt, dass n 1 bis 4 ist. Die Kohlenstoffketten, welche „n" repräsentiert, können entweder linear oder verzweigt sein.
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren bereit zur Herstellung des neuartigen Intermediats, repräsentiert durch die allgemeine Formel (III).
Substituierte Indol-Verbindungen können mit 1-Dimethylamino-2-nitroethylen in Gegenwart von Trifluoressigsäure alkyliert werden, welche mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden können, um substituierte Tryptamine zu ergeben. Alle Schritte werden beschrieben in J. Med. Chem., 1993, 36, 4069 und J. Med. Chem., 2000, 43, 1011-1018.
Die Verbindungen nach Formel (II) können methyliert werden durch reduktive Alkylierung unter Verwendung von Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in Acetonitril unter Rühren bei Raumtemperatur, um Verbindungen nach Formel (I) herzustellen.
Neuartige Intermediate der allgemeinen Formel (IV) werden dargestellt wie unten angegeben:
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils unabhängig voneinander repräsentieren: Wasserstoff, Halogen, Oxo, Thio, Perhaloalkyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Formyl, Amidino, Guanidino, substituierte oder unsubstituierte Gruppen wie lineares oder verzweigtes (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkenyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, Cyclo-(C₃-C₇)-alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroaralkyl, Heteroaryloxy, Heteroaralkoxy, Heterocyclylalkyloxy, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Aralkylamino, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Heterocyclylalkoxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl, Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Aralkyloxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Dialkylaminocarbonylamino, Alkylamidino, Alkylguanidino, Dialkylguanidino, Hydrazino, Hydroxylamino, Carbonsäure und ihre Derivate, Sulfonsäuren und ihre Derivate, Phosphorsäure und ihre Derivate; oder die benachbarten Gruppen wie R₁ und R₂ oder R₂ und R₃ oder R₃ und R₄ oder R₅ und R₆ oder R₆ und R₇ oder R₇ und R₈, können zusammen mit Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann wie die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen" und Kombinationen von Doppelbindung und Hete roatomen; und R₉ und R₁₀ stellen hier eine Doppelbindung dar, verbunden mit „Sauerstoff".
Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Herstellung des Intermediats durch die allgemeine Formel (IV) bereit, welches die Cyclisierung von Verbindungen der Formel (VIII) umfasst,
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ wie oben definiert sind; unter Verwendung eines Pd(0)- oder Pd(II)-Derivats als Katalysator, beispielsweise Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium, Bis-(tri-o-tolylphosphine)-palladium und dergleichen in einem geeigneten Lösungsmittel.
Während jeder der obigen Synthese-Sequenzen kann es erforderlich und/oder erwünscht sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an jedem betroffenen Molekül zu schützen. Dieses kann mittels herkömmlicher Schutzgruppen erreicht werden, wie jene, welche beschrieben sind in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrsg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Beispielsweise zählen zu den geeigneten Schutzgruppen für die Piperazin- Gruppe BOC, COCCl₃, COCF₃. Die Schutzgruppen können entsprechend den Standardverfahren wieder abgespalten werden.
Die Schutzgruppen können abgespalten werden bei einer geeigneten Folgestufe unter Verwendung der in der Technik bekannten Verfahren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und daher existieren sie auch als Stereoisomere. Die Stereoisomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf eine oder mehrere der unten angeführten Weisen hergestellt werden:

i) Eines oder mehrere der Reagenzien können in ihrer optisch aktiven Form verwendet werden.
ii) Optisch reine Katalysatoren oder chirale Liganden, zusammen mit Metall-Katalysatoren, können beim Reduktionsvorgang eingesetzt werden. Der Metall-Katalysator kann Rhodium, Ruthenium, Indium und dergleichen sein. Die chiralen Liganden können vorzugsweise chirale Phosphine sein (Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin, Hrsg., Tetrahedroh-Reihe, 14, 311- 316).
iii) Das Gemisch von Stereoisomeren kann durch herkömmliche Verfahren aufgespalten werden, wie beispielsweise durch Bildung eines diastereomeren Salzes mit chiralen Säuren oder chiralen Aminen oder chiralen Aminoalkoholen oder chiralen Aminosäuren. Das resultierende Gemisch von Diastereomeren kann anschließend getrennt werden durch Verfahren wie fraktionierende Kristallisation, Chromatographie und dergleichen, wonach ein zusätzlicher Schritt der Isolierung des optisch aktiven Produkts durch Hydrolyse des Derivats folgt (Jacques et al., Enatiomers, Racemates and Resolution, Wiley Interscience, 1981).
iv) Das Gemisch von Stereoisomeren kann aufgespalten werden mittels herkömmlicher Verfahren wie mikrobieller Spaltung oder durch Spalten der mit chiralen Säuren oder chiralen Basen gebildeten diastereomeren Salze.

Chirale Säuren, welche eingesetzt werden können, können sein: Weinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Camphersulfonsäure, Aminosäuren und dergleichen. Chirale Basen, welche eingesetzt werden können, können sein: Alkaloide der Chinarindenbäume (Cinchona), Brucin oder eine basische Aminosäure wie Lysin, Arginin und dergleichen.
Die pharmazeutisch zulässigen Salze, welche einen Teil dieser Erfindung bilden, können hergestellt werden durch Behandlung der Verbindung nach Formel (I) mit 1-6 Äquivalenten einer Base wie Lithium, Ammonium, substituiertem Ammonium, Natriumhydrid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydroxid, Kalium-tert-butyloxid, Calciumhydroxid, Calciumacetat, Calciumchlorid, Magnesiumhydroxid, Magnesiumchlorid und dergleichen. Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Ether, THF, Methanol, Ethanol, t-Butanol, Dioxan, Isopropanol, Isopropylether oder Mischungen davon können verwendet werden. Organische Basen wie Lysin, Arginin, Methylbenzylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Tromethamin, Cholin, Guanidin und deren Derivate können verwendet werden. Säureadditionssalze können, wenn möglich, hergestellt werden durch Behandlung mit Säuren wie Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Hydroxynaphthoesäure, Methansulfonsäure, Äpfelsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Palmitinsäure, Oxalsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dergleichen in Lösungsmitteln wie Wasser, Alkoholen, Ether, Ethylacetat, Dioxan, DMF oder einem niederen Alkylketon wie Aceton, oder die Mischungen davon.
Verschiedene Polymorphe können hergestellt werden durch Kristallisation von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unter verschiedenen Bedingungen wie beispielsweise unterschiedliche Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische in variierenden Mengenverhältnissen zum Umkristallisieren, verschiedene Weisen der Kristallisation wie langsames Abkühlen, schnelles Abkühlen oder ein sehr schnelles Abkühlen oder ein schrittweises Abkühlen während der Kristallisation.
Verschiedene Polymorphe können außerdem erhalten werden durch Erwärmen der Verbindung, Schmelzen der Verbindung und Erstarren lassen durch schrittweises oder schnelles Abkühlen, Erwärmen oder Schmelzen unter Vakuum oder in einer inerten Atmosphäre und Abkühlen entweder unter Vakuum oder in einer inerten Atmosphäre. Die verschiedenen Polymorphe können entweder durch eine oder durch mehrere der folgenden Techniken identifiziert werden: Dynamische Differenzkalorimetrie, Röntgenbeugung an Pulvern, IR-Spektroskopie, Festkörper-NMR-Spektroskopie und Thermische Mikroskopie.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomere, ihre geometrischen Formen, ihre Polymorphe, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, ihre pharmazeutisch zulässigen Solvate davon als einen Wirkstoff, zusammen mit pharmazeutisch eingesetzten Trägern, Hilfsstoffen und dergleichen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auf herkömmliche Weise formuliert werden unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch zulässiger Träger. Somit können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe formuliert werden zur oralen, bukkalen, intranasalen, parenteralen (z. B. intravenös, intramuskulär oder subkutan) oder rektalen Verabreichung oder in einer Form, welche zur Inhalation oder Insufflation geeignet ist.
Die Dosis der Wirkstoffe kann variieren in Abhängigkeit von Faktoren wie beispielsweise dem Verabreichungsweg, dem Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlicher Faktoren. Daher bezieht sich jedweder hierin enthaltene Bezug zu einer pharmakologisch wirksamen Menge der Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) auf die vorgenannten Faktoren.
Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen beispielsweise die Form von Tabletten oder Kapseln annehmen, zubereitet durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch zulässigen Hilfsstoffen wie beispielsweise Bindemitteln (z. B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon- oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z. B. Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmitteln (z B. Magnesiumstearat, Talkum oder Kieselgel); Tablettensprengmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natrium-Stärkeglykolat); Befeuchtungsmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat). Die Tabletten können nach wohlbekannten Verfahren der Technik beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können beispielsweise die Form von Lösungen, Sirups oder Suspensionen annehmen, oder sie können vorgelegt werden als ein Trockenprodukt zur Anrichtung mit Wasser oder anderen geeigneten Medien vor der Anwendung. Derartige flüssige Zubereitungen können zubereitet werden durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch zulässigen Zusätzen wie Suspendierungsmittel (z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte Speisefette); Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Gummi arabicum); nichtwässrige Medien (z. B. Mandelöl, Esteröle oder Ethylalkohol); und Konservierungsmittel (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure).
Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen annehmen, formuliert auf herkömmliche Weise.
Die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung können formuliert werden zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, einschließlich Anwendung von herkömmlichen Katheterisierungstechniken oder Infusion. Formulierungen zur Injektion können vorgelegt werden in Einheitsdosis-Form, beispielsweise in Ampullen oder in Multidosis-Behältern, mit einem zugesetzten Konservierungsmittel. Die Zusammensetzungen können derartige Formen annehmen als Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Medien, und können Formulierungsmittel enthalten wie beispielsweise Suspendierungsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorlie gen, zur Anrichtung mit einem geeigneten Mittel, beispielsweise sterilem, Pyrogen-freiem Wasser, vor der Anwendung.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können außerdem als rektale Zusammensetzungen formuliert werden, wie beispielsweise Suppositorien oder Retentionseinläufe, beispielsweise enthaltend herkömmliche Suppositorien-Basen wie Kakaobutter oder andere Glyceride.
Zur intranasalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe auf zweckdienliche Weise abgegeben werden in Form eines Aerosolsprühmittels aus einem Druckbehälter oder einem Nebulisator, oder aus einer Kapsel unter Verwendung eines Inhalators oder eines Insufflators. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann ein geeignetes Treibmittel, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlenstoffdioxid oder andere geeignete Gase, wobei die Dosierungseinheit festgelegt werden kann durch Bereitstellen eines Ventils, um eine abgemessene Menge abzugeben. Das Medikament für einen unter Druck stehenden Behälter oder Nebulisator kann eine Lösung oder Suspension des Wirkstoffs enthalten, wohingegen dieses für eine Kapsel vorzugsweise in Form eines Pulvers vorliegen sollte. Kapseln und Patronen (beispielsweise hergestellt aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können derart formuliert werden, dass sie eine Pulvermischung einer erfindungsgemäßen Verbindung sowie eine geeignete Pulverbasis wie Lactose oder Stärke enthalten.
Eine vorgeschlagene Dosierung des erfindungsgemäßen Wirkstoffs, entweder zur oralen, parenteralen, nasalen oder bukkalen Verabreichung an einen durchschnittlichen erwachsenen Menschen, beträgt, zur Behandlung der Krankheitsbilder, auf welche oben Bezug genommen wurde, 0,1 bis 200 mg des Wirkstoffs je Dosierungseinheit, welche beispielsweise 1 bis 4 mal pro Tag verabreicht werden könnte.
Aerosol-Formulierungen zur Behandlung der Krankheitsbilder, auf die oben Bezug genommen wurde (z. B. Migräne), für den durchschnittlichen erwachsenen Menschen, sind vorzugsweise derartig ausgelegt, dass die jeweilige abgemessene Dosis oder „Schuss" des Aerosols 20 μg bis 1000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die tägliche Gesamtdosis mit einem Aerosol wird innerhalb eines Bereichs von 100 μg bis 10 mg liegen. Die Verabreichung kann mehrmals täglich erfolgen, beispielsweise 2, 3, 4 oder 8 Mal, was beispielsweise jedes Mal 1, 2 oder 3 Dosierungen ergibt.
Die Affinitäten der erfindungsgemäßen Verbindung zu den verschiedenen Serotonin-Rezeptoren wurden unter Verwendung von Standard-Radioligand-Bindungsassays ausgewertet und werden hier beschrieben.
Radioligand-Bindungsassays für verschiedene Untertypen des 5-HT-Rezeptors:
i) Assay für 5HT_1A
Materialien und Methoden:

Quelle für den Rezeptor: human, rekombinant exprimiert in HEK-293-Zellen
Radioligand: [³H]-8-OH-DPAT (221 Ci/mmol)
Finale Ligandenkonzentration: 0,5 nM
Referenzverbindung: 8-OH-DPAT
Positivkontrolle: 8-OH-DPAT

Inkubationsbedingungen:
Die Reaktionen werden durchgeführt in 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4), enthaltend 10 mM MgSO₄, 0,5 mM EDTA und 0,1% Ascorbinsäure, bei Raumtemperatur für 1 Stunde. Die Reaktion wird beendet durch schnelle Vakuumfiltration über Glasfaserfilter. Die mit den Filtern aufgefangene Radioaktivität wird bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um jedwede Interaktionen der Testverbindung mit der 5HT_1A-Bindestelle nachzuweisen.
Literaturreferenz:

• Hoyer, D., Engel, G. et al., Molecular Pharmacology of 5-HT₁ and 5-HT₂ Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [³H]-5HT, [³H]-8-OH- DPAT, [¹²⁵I]-Iodocyanopindolol, [³H]-Mesulergine and [³H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985), mit Abänderungen.
• Schoeffter, P. und Hoyer, D., How Selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HT_1A, 5HT_1B, 5-HT_1C, and 5-HT_1D Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989), mit Abänderungen.

ii) Assay für 5HT_1B
Materialien und Methoden:

Quelle für den Rezeptor: striatale Membranen von der Ratte
Radioligand: [¹²⁵I]-Iodcyanopindolol (2200 Ci/mmol)
Finale Ligandenkonzentration: 0,15 nM
nicht-spezifische Determinante: Serotonin – 10 μM
Referenzverbindung: Serotonin
Positivkontrolle: Serotonin

Inkubationsbedingungen:
Die Reaktionen werden durchgeführt in 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4), enthaltend 60 μM (–)-Isoproterenol bei 37°C für 60 Minuten. Die Reaktion wird beendet durch schnelle Vakuumfiltration über Glasfaserfilter. Die mit den Filtern aufgefangene Radioaktivität wird bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um jedwede Interaktionen der Testverbindung mit der 5HT_1B-Bindestelle nachzuweisen.
Literaturreferenz:

• Hoyer, D., Engel, G. et al. Molecular Pharmacology of 5HT₁ and 5-HT₂ Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [³H]-5HT, [³H]-8-OH- DPAT, [¹²⁵I]-Iodocyanopindolol, [³H]-Mesulergine and [³H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985), mit Abänderungen.
• Schoeffter, P. und Hoyer, D., How selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HT_1A, 5HT_1B, 5-HT_1C, and 5-HT₁ Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989), mit Abänderungen.

iii) Assay für 5HT_1D
Materialien und Methoden:

Quelle für den Rezeptor: humaner Cortex
Radioligand: [³H]-5-Carboxamidotryptamin (20-70 Ci/mmol)
Finale Ligandenkonzentration: 2,0 nM
nicht-spezifische Determinante: 5-Carboxamidotryptamin (5-CT) – 1,0 μM
Referenzverbindung: 5-Carboxamidotryptamin (5-CT)
Positivkontrolle: 5-Carboxamidotryptamin (5-CT)

Inkubationsbedingungen:
Die Reaktionen werden durchgeführt in 50 mM TRIS-HCl (pH 7,7), enthaltend 4 mM CaCl₂, 100 nM 8-OH-DPAT, 100 nM Mesulergin, 10 μM Pargylin und 0,1% Ascorbinsäure bei 25°C für 60 Minuten. Die Reaktion wird beendet durch schnelle Vakuumfiltration über Glasfaserfilter. Die mit den Filtern aufgefangene Radioaktivität wird bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um jedwede Interaktionen der Testverbindung mit der klonierten 5HT_1D-Bindestelle nachzuweisen.
Literaturreferenz:

• Waeber, C., Schoeffter P., Palacios, J. M. und Hoyer, D., Molecular Pharmacology of the 5-HT_1D Recognition Sites: Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337: 595-601 (1988), mit Abänderungen.

iv) Assays für 5HT_2A
Materialien und Methoden:

Quelle für den Rezeptor: humaner Cortex
Radioligand: [³H]-Ketanserin (60-90 Ci/mmol)
Finale Ligandenkonzentration: 2,0 nM
nicht-spezifische Determinante: Ketanserin – 3,0 μM
Referenzverbindung: Ketanserin
Positivkontrolle: Ketanserin

Inkubationsbedingungen:
Die Reaktionen werden durchgeführt in 50 mM TRIS-HCl (pH 7,5) bei Raumtemperatur für 90 Minuten. Die Reaktion wird beendet durch schnelle Vakuumfiltration über Glasfaserfilter. Die mit den Filtern aufgefangene Radioaktivität wird bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um jedwede Interaktionen der Testverbindung mit der 5HT_2A-Bindestelle nachzuweisen.
Literaturreferenz:

• Leysen, J. E., Niemegeers, C. J., Van Nueten, J. M. und Laduron, P. M., [³H]-Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for Serotonin₂ Receptor Binding Sites. Mol. Pharmacol. 21: 301-314 (1982), mit Abänderungen.
• Martin, G. R. und Humphrey, P. P. A., Classification Review: Receptors for 5-HT: Current Perspectives on Classification and Nomenclature. Neuropharmacol. 33 (3/4): 261-273 (1994).

v) Assay für 5HT_2C
Materialien und Methoden:

Quelle für den Rezeptor: Plexus-choroideus-Membranen vom Schwein
Radioligand: [³H]-Mesulergin (50-60 Ci/mmol)
Finale Ligandenkonzentration: 1,0 nM
nicht-spezifische Determinante: Serotonin – 100 μM
Referenzverbindung: Mianserin
Positivkontrolle: Mianserin

Inkubationsbedingungen:
Die Reaktionen werden durchgeführt in 50 mM TRIS-HCl (pH 7,7), enthaltend 4 mM CaCl₂ und 0,1% Ascorbinsäure bei 37°C für 60 Minuten. Die Reaktion wird beendet durch schnelle Vakuumfiltration über Glasfaserfilter. Die mit den Filtern aufgefangene Radioaktivität wird bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um jedwede Interaktionen der Testverbindung mit der 5HT_2C-Bindestelle nachzuweisen.
Literaturreferenz:

• A. Pazos, D. Hoyer und J. Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus: Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site. Eur. Jrnl. Pharmacol. 106: 539-546 (1985), mit Abänderungen.
• Hoyer, D., Engel, G. et al., Molecular Pharmacology of 5HT₁ and 5-HT₂ Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [³H]-5HT, [³H]-8-OH-DPAT, [¹²⁵I]-Iodocyanopindolol, [³H]-Mesulergine and [³H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985), mit Abänderungen.

vi) Assay für 5HT₃
Materialien und Methoden:

Quelle für den Rezeptor: N1E-115-Zellen
Radioligand: [³H]-GR 65630 (30-70 Ci/mmol)
Finale Ligandenkonzentration: 0,35 nM
nicht-spezifische Determinante: MDL-72222 – 1,0 μM
Referenzverbindung: MDL-72222
Positivkontrolle: MDL-72222

Inkubationsbedingungen:
Die Reaktionen werden durchgeführt in 20 mM HEPES (pH 7,4), enthaltend 150 mM NaCl bei 25°C für 60 Minuten. Die Reaktion wird beendet durch schnel le Vakuumfiltration über Glasfaserfilter. Die mit den Filtern aufgefangene Radioaktivität wird bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um jedwede Interaktionen der Testverbindung mit der 5HT₃-Bindestelle nachzuweisen.
Literaturreferenz:

• Lummis, S. C. R., Kilpatrick, G. J., Characterization of 5HT₃ Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur. Jrnl. Pharmacol. 189: 223-227 (1990), mit Abänderungen.
• Hoyer, D. und Neijt, H. C., Identification of Serotonin 5-HT₃ Recognition Sites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells by Radioligand Binding. Mol. Pharmacol. 33: 303 (1988).
• Tyers, M. B., 5-HT₃ Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT₃ Receptor Antagonists. Therapie. 46: 431-435 (1991).

vii) Assay für 5HT₄
Materialien und Methoden:

Quelle für den Rezeptor: striatale Membranen vom Meerschweinchen
Radioligand: [³H]-GR-113808 (30-70 Ci/mmol)
Finale Ligandenkonzentration: 0,2 nM
nicht-spezifische Determinante: Serotonin (5-HT) – 30 μM
Referenzverbindung: Serotonin (5-HT)
Positivkontrolle: Serotonin (5-HT)

Inkubationsbedingungen:
Die Reaktionen werden durchgeführt in 50 mM HEPES (pH 7,4) bei 37°C für 60 Minuten. Die Reaktion wird beendet durch schnelle Vakuumfiltration über Glasfaserfilter. Die mit den Filtern aufgefangene Radioaktivität wird bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um jedwede Interaktionen der Testverbindung mit der 5HT₄-Bindestelle nachzuweisen.
Literaturreferenz:

• Grossman, C. J., Kilpatrick, G. J. et al., Development of a Radioligand Binding Assay for 5HT₄ Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit. J. Pharmacol. 109: 618-624 (1993)

viii) Assay für 5HT_5A
Materialien und Methoden:

Quelle für den Rezeptor: human, rekombinant exprimiert in HEK-293-Zellen
Radioligand: [³H]-LSD (60-87 Ci/mmol)
Finale Ligandenkonzentration: 1,0 nM
nicht-spezifische Determinante: Methiothepinmesylat – 1,0 μM
Referenzverbindung: Methiothepinmesylat
Positivkontrolle: Methiothepinmesylat

Inkubationsbedingungen:
Die Reaktionen werden durchgeführt in 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4), enthaltend 10 mM MgSO₄ und 0,5 mM EDTA bei 37°C für 60 Minuten. Die Reaktion wird beendet durch schnelle Vakuumfiltration über Glasfaserfilter. Die mit den Filtern aufgefangene Radioaktivität wird bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um jedwede Interaktionen der Testverbindung mit der 5HT_5A-Bindestelle nachzuweisen.
Literaturreferenz:

• Rees, S. et al., FEBS Letters, 355: 242-246 (1994), mit Abänderungen.

ix) Assay für 5HT₆
Materialien und Methoden:

Quelle für den Rezeptor: human, rekombinant exprimiert in HEK-293-Zellen
Radioligand: [³H]-LSD (60-80 Ci/mmol)
Finale Ligandenkonzentration: 1,5 nM
nicht-spezifische Determinante: Methiothepinmesylat – 0,1 μM
Referenzverbindung: Methiothepinmesylat
Positivkontrolle: Methiothepinmesylat

Inkubationsbedingungen:
Die Reaktionen werden durchgeführt in 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4), enthaltend 10 mM MgCl₂ und 0,5 mM EDTA für 60 Minuten bei 37°C. Die Reaktion wird beendet durch schnelle Vakuumfiltration über Glasfaserfilter. Die mit den Filtern aufgefangene Radioaktivität wird bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um jedwede Interaktionen der Testverbindung(en) mit der klonierten Serotonin-5HT₆-Bindestelle nachzuweisen.
Literaturreferenz:

• Monsma, F. J. Jr. et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).

x) Assay für 5-HT₇
Materialien und Methoden:

Quelle für den Rezeptor: human, rekombinant exprimiert in CHO-Zellen
Radioligand: [³H]-LSD (60-80 Ci/mmol)
Finale Ligandenkonzentration: 2,5 nM
nicht-spezifische Determinante: 5-Carboxyamidtryptamin (5-CT) – 0,1 μM
Referenzverbindung: 5-Carboxyamidtryptamin
Positivkontrolle: 5-Carboxyamidtryptamin

Inkubationsbedingungen:
Die Reaktionen werden durchgeführt in 50 mM TRIS-HCl (pH 7,4), enthaltend 10 mM MgCl₂ und 0,5 mM EDTA für 60 Minuten bei 37°C. Die Reaktion wird beendet durch schnelle Vakuumfiltration über Glasfaserfilter. Die mit den Filtern aufgefangene Radioaktivität wird bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um jedwede Interaktionen der Testverbindung(en) mit der klonierten Serotonin-5HT₇-Bindestelle nachzuweisen.
Literaturreferenz:

• Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, M. Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine₇ Serotonin Receptor Subtype. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204.

Die folgende Beschreibung stellt das Verfahren zur Herstellung der verschiedenartig substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar, gemäß den hierin beschriebenen Verfahren. Diese werden nur zur Erläuterung bereitgestellt und sollten daher nicht als Beschränkung des Umfangs der Erfindung gedeutet werden.
Kommerzielle Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Raumtemperatur bezieht sich auf 25-30°C. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. IR-Spektren wurden aufgenommen unter Verwendung von KBr und in festem Zustand. Falls nicht anderes angegeben wurden alle Massenspektren durchgeführt unter Anwendung von ESI-Bedingungen. ¹H-NMR-Spektren wurden bei 300 MHz auf einem Gerät von Bruker aufgenommen. Als Lösungsmittel wurde deuteriertes Chloroform (99,8% D) verwendet. TMS wurde als interner Referenz-Standard verwendet. Werte für chemische Verschiebungen sind wiedergegeben in Werten als Teile pro Million (δ-Werte). Die folgenden Abkürzungen werden verwendet für die Multiplizität der NMR-Signale: s = Singulett, bs = breites Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qui = Quintett, h = Heptett, dd = Dublett von Dubletts, dt = Dublett von Tripletts, tt = Triplett von Tripletts, m = Multiplett. NMR-Massen wurden für Hintergrund-Peaks berichtigt. Spezifische Rotationen wurden bei Raumtemperatur gemessen unter Verwendung der Natrium-D-Linie (589 nm). Chromatographie bezieht sich auf Säulenchromatographie, durchgeführt unter Verwendung von 60-120 mesh Silicagel und ausgeführt unter Stickstoffdruck-Bedingungen (Flash-Ohromatographie).
Beschreibung 1: N,N-Dimethyl-1-(2'-bromphenylsulfonyl)-tryptamin (D1)
Eine Kaliumhydrid-Suspension (9,0 mmol, 1,2 g (30% Suspension in Mineralöl), vor der Verwendung mit THF gewaschen) in THF wurde gerührt und bei 0-5°C gekühlt. Dieser gekühlten Lösung wurde eine Lösung von N,N-Dimethyltryptamin (6,0 mmol) in THF zugegeben, langsam über 15 min, wobei die Temperatur unterhalb von 10°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung auf 25-30°C erwärmt und so für 30-45 min belassen. Die Reaktionsmischung wurde anschließend auf 0-5°C abgekühlt und eine Lösung von 2-Brombenzolsulfonylchlorid in THF (6,0 mmol, 1,7 g in 7 ml THF) wurde anschließend zur obigen, gut gerührten Mischung gegeben, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb von 10°C gehalten wurde (exotherme Reaktion). Die Reaktionsmischung wurde bei 20-25° für weitere 2-4 Stunden belassen. Nach Ende der Reaktion (DSC) wurde der Überschuss an THF abdestilliert und das Konzentrat mit Eiswasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck, unterhalb von 50°C, verdampft.
Der Roh-Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 30% Methanol in Ethylacetat als mobiler Phase gereinigt, um das Intermediat, N,N-Dimethyl-1-(2'-bromphenylsulfonyl)-tryptamin zu erhalten, welches identifiziert wurde durch IR-, NMR- und massenspektrometrische Analysen.
Beschreibung 2-55 (D2-D55):

Verschiedene Indol-Intermediate wurden unter Verwendung von substituiertem 2-Brombenzolsulfonylchlorid einer Arylsulfonierung unterworfen, gemäß dem Verfahren, welches in Beschreibung 1 beschrieben wurde. Diese Verbindungen wurden identifiziert durch IR-, NMR- und massenspektrometrische Analysen. Die folgende Liste beinhaltet eine Liste derartiger Verbindungen. Liste 1

	Beschreibung	Ionen-masse (M+H)⁺
D1	2-(1-(2-Bromphenylsufonyl)-indol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	407
D2	2-(1-(2-Bromphenylsulfonyl)-5-bromindol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	485
D3	2-(1-(2-Bromphenylsulfonyl)-5-chlorindol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	441
D4	2-(1-(2-Bromphenylsufonyl)-5-fluorindol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	425
D5	2-(1-(2-Bromphenylsulfonyl)-5-methylindol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	421
D6	2-(1-(2-Bromphenylsulfonyl)-5-methoxyindol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	437
D7	2-(1-(2-Brom-4-methoxyphenylsulfonyl)-indol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	437
D8	2-(1-(2-Brom-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-bromindol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	515
D9	2-(1-(2-Brom-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-chlorindol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	471
D10	2-(1-(2-Brom-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-fluorindol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	455
D11	2-(1-(2-Brom-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-methylindol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	451
D12	2-(1-(2-Brom-4-methoxyphenylsulfonyl)-5-methoxyindol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	467
D13	2-(1-(2-Bromphenylsulfonyl)-7-ethylindol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	435
D14	2-(1-(2-Bromphenylsulfonyl)-7-chlorindol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	441
D15	2-(1-(2-Bromphenylsulfonyl)-5,7-dichlorindol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	475
D16	2-(1-(2-Bromphenylsulfonyl)-6,7-dichlorindol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	475
D17	2-(1-(2-Bromphenylsulfonyl)-4-chlor-7-methylindol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	455
D18	2-(1-(2-Bromphenylsulfonyl)-4-chlor-7-methoxyiridol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	471
D19	2-(1-(2-Bromphenylsulfonyl)-4,6,7-trichlorindol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	509
D20	2-(1-(2-Bromphenylsufonyl)-5,7-difluorindol-3-yl)ethyl-N,N-dimethylamin	443
D21	2-(1-(2-Brom-4-methylphenysulfonyl)-5,7-difluorindol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	457
D22	2-(1-(2-Brom-4-methylphenylsulfonyl)-5-fluorindol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	439
D23	2-(1-(2-Bromphenylsulfonyl)-7-methoxyindol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	421
D24	2-(1-(2-Brom-4-methoxyphenylsulfonyl)-7-methoxyindol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	467
D25	2-(1-(2-Brom-4-methylphenylsulfonyl)-indol-3-yl)-ethyl-N,N-dimethylamin	421
D26	1-(1-(2-Brombenzolsulfonyl)-5-brom-1H-indol-3-yl)-3-dimethylaminopropan-1-ol	515
D27	1-(1-(2-Brom-4-methoxybenzolsulfonyl)-1H-indol-3-yl)-3-dimethylamino-propan-1-ol	467
D28	1-(1-(2-Brom-4-methyl-benzolsulfonyl)-1H-indol-3-yl)-3-dimethylaminopropan-1-ol	451
D29	1-(1-(2-Brom-4-methoxybenzolsulfonyl)-5-brom-1H-indol-3-yl)-3-dimethylamino-propan-1-ol	545
D30	1-(2-Brombenzolsulfonyl)-3-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-ethyl)-1H-indol	462
D31	1-(2-Brombenzolsulfonyl)-3-(2-(morpholin-1-yl)-ethyl)-1H-indol	449
D32	1-(2-Brombenzolsulfonyl)-3-(2-(pyrrolidin-1-yl)-ethyl)-1H-indol	433
D33	1-(2-Brombenzolsulfonyl)-3-(2-(piperidin-1-yl)-ethyl)-1H-indol	447
D34	1-(2-Brombenzolsulfonyl)-5-brom-3-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-ethyl)-1H-indol	540
D35	1-(2-Brombenzolsulfonyl)-5-brom-3-(2-(morpholin-1-yl)-ethyl)-1H-indol	527
D36	1-(2-Brombenzolsulfonyl)-5-brom-3-(2-(pyrrolidin-1-yl)-ethyl)-1H-indol	511
D37	1-(1-(2-Brombenzolsulfonyl)-1H-indol-3-yl)-3-(piperidin-1-yl)-propan-1-ol	477
D38	1-(1-(2-Brom-4-methoxybenzolsulfonyl)-1H-indol-3-yl)-3-(piperidin-1-yl)-propan-1-ol	507
D39	1-(1-(2-Brombenzolsulfonyl)-5-brom-1H-indol-3-yl)-3-(piperidin-1-yl)-propan-1-ol	555
D40	1-(1-(2-Brom-4-methoxybenzolsuifonyl)-5-brom-1H-indol-3-yl)-3-(piperidin-1-yl)-propan-1-ol	587
D41	1-(1-(2-Brombenzolsulfonyl)-1H-indol-3-yl)-3-(pyrrolidin-1-yl)-propan-1-ol	463
D42	1-(1-(2-Brom-4-methoxybenzolsulfonyl)-1H-indol-3-yl)-3-(pyrrolidin-1-yl)-propan-1-ol	493
D43	2-(1-(2-Brombenzolsulfonyl)-1H-indol-3-yl)-1-methylethyl)-N,N-dimethylamin	421
D44	1-(1-(2-Brom-benzolsulfonyl)-1H-indol-3-yl)-2-dimethylamino-propan-1-ol	437

Beschreibung 45: 2-(Benzo[d]isothiazolo[3,2-a]-1H-indol-3-yl-S,S-dioxid)ethylamin (D45)
2-(1-(2-Brombenzolsulfonyl)-1H-indol-3-yl)-ethylamin (0,286 mmol) wurde in einen 100-ml-Dreihalskolben gegeben, zusammen mit N,N-Dimethylacetamid (40 ml), Kaliumacetat (0,343 mmol, 0,337 g) und Dichlor-bis-(tri-o-tolylphosphin)palladium (0,0143 mmol, 0,0112 g). Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoffatmosphäre gehalten und unter Rühren für 2 bis 5 Stunden auf 140 bis 160°C erhitzt. Nach Ende der Reaktion (DSC) wird die Reaktionsmasse über Hyflow filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und das vereinigte Filtrat mit kaltem Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 × 50 ml). Die vereinigten Ethylacetat-Schichten wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft, unterhalb von 50°C.
Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von 20% Methanol in Ethylacetat als Elutionsmittel, um die Titelverbindung zu erhalten, welche durch IR-, NMR- und massenspektrometrische Analysen identifiziert wurde.
Masse (m/z): 299 (M+H)⁺
Beispiel 1: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
1-(2'-Bromphenylsulfonyl)-N,N-dimethyltryptamin (0,286 mol) wurde in einen 100-ml-Dreihalskolben gegeben, zusammen mit N,N-Dimethylacetamid (40 ml), Kaliumacetat (0,286 mol, 0,281 g) und Dichlor-bis-(tri-o-tolylphosphin)-palladium (0,0143 mol, 0.0126 g). Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoffatmosphäre gehalten und unter Rühren für 16 Stunden bei 160°C erhitzt. Nach Ende der Reaktion (DSC) wurde überschüssiges Acetamid unter vermindertem Druck abdestilliert.
Schmelzbereich (°C): 128-131; IR-Spektren (cm^–1): 2946, 1601, 1461, 1443; Masse (m/z): 327 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ, ppm): 2,39 (6H, s), 2,58-2,66 (2H, m), 3,11-3,19 (2H, m), 7,22-7,86 (8H, m).
Beispiel 2: 4-Brom-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 162-165; IR-Spektren (cm^–1): 2969, 2770, 1344, 1176; Masse (m/z): 405 (M+H)⁺, 407 (M+3)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,40 (6H, s), 2,58-2,66 (2H, m), 3,08-3,16 (2H, m), 7,46-7,89 (7H, m).
Beispiel 3: 4-Chlor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 156-158; IR-Spektren (cm^–1): 2941, 2768, 1440, 1344; Masse (m/z): 361 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,51 (6H, s), 2,72-2,80 (2H, m), 3,16-3,25 (2H, m), 7,32-7,95 (7H, m).
Beispiel 4: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-fluorbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 136-140; IR-Spektren (cm^–1): 2966, 1463, 1327; Masse (m/z): 345 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,38 (6H, s), 2,55-2,64 (2H, s), 3,05-3,14 (2H, m), 7,06-7,86 (7H, m).
Beispiel 5: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 138-142; IR-Spektren (cm^–1): 2941, 1607, 1332, 1177; Masse (m/z): 341 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,40 (6H, s), 2,45 (3H, s), 2,58-2,66 (2H, s), 3,08-3,16 (2H, m), 7,20-7,80 (7H, m).
Beispiel 6: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid-Hydrochloridsalz
Beispiel Nr. 5 (19,8 mg) wurde in 3 ml Ether gelöst. Zu dieser klaren Lösung wurde ein Gemisch aus Isopropylalkohol und Salzsäure (1 ml) gegeben. Sofort trennt sich ein weißer Niederschlag ab, welcher filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet wurde. Schmelzbereich (°C): > 250 (Zersetzung).
Beispiel 7: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid-Maleinsäuresalz
Beispiel Nr. 5 (19,4 mg) wurde in 3 ml Ether gelöst. Zu dieser klaren Lösung wurde eine Maleinsäure-Lösung (7,3 mg, gelöst in 3 ml Ether/0,5 ml Methanol) gegeben. Sofort trennt sich ein weißer Niederschlag ab, welcher filtriert, mit E ther gewaschen und getrocknet wurde. Schmelzbereich (°C): 192-194 (Zersetzung).
Beispiel 8: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid-D,L-Äpfelsäuresalz
Beispiel Nr. 5 (19,8 mg) wurde gelöst in 3 ml Ether. Zu dieser klaren Lösung wurde eine Lösung von D,L-Äpfelsäure (8,4 mg, gelöst in 3 ml Ether/0,5 ml Methanol) gegeben. Sofort trennt sich ein weißer Niederschlag ab, welcher filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet wurde. Schmelzbereich (°C): 202-204 (Zersetzung).
Beispiel 9: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid-Oxalsäuresalz
Beispiel Nr. 5 (19,7 mg) wurde gelöst in 3 ml Ether. Zu dieser klaren Lösung wurde eine Lösung von Oxalsäure (8,1 mg, gelöst in 3 ml Ether/0,5 ml Methanol) gegeben. Sofort trennt sich ein weißer Niederschlag ab, welcher filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet wurde. Schmelzbereich (°C): 226-228 (Zersetzung).
Beispiel 10: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid-Citronensäuresalz
Beispiel Nr. 5 (20,2 mg) wurde gelöst in 3 ml Ether. Zu dieser klaren Lösung wurde eine Lösung von Citronensäure (12,0 mg, gelöst in 3 ml Ether/0,5 ml Methanol) gegeben. Sofort trennt sich ein weißer Niederschlag ab, welcher filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet wurde. Schmelzbereich (°C): 184-186 (Zersetzung).
Beispiel 11: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 148-150; IR-Spektren (cm^–1): 2936, 1613, 1463, 1327; Masse (m/z): 357 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,39 (6H, s), 2,56-2,64 (2H, m), 3,06-3,14 (2H, m), 3,86 (3H, s), 6,98-7,84 (7H, m).
Beispiel 12: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 146-150; IR-Spektren (cm^–1): 2933, 1603, 1438, 1325; Masse (m/z): 357 (M+H)⁺; 1H-NMR (6 ppm): 2,40 (6H, s), 2,58-2,66 (2H, m), 3,09-3,18 (2H, m), 3,94 (3H, s), 6,93-7,77 (7H, m).
Beispiel 13: 4-Brom-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 158-160; IR-Spektren (cm^–1): 2964, 2759, 1434, 1174; Masse (m/z): 435 (M+H)⁺; 437 (M+3)⁺, ¹H-NMR (δ ppm): 2,40 (6H, s), 2,57-2,65 (2H, m), 3,05-3,13 (2H, m), 3,94 (3H, s), 6,96-7,78 (6H, m).
Beispiel 14: 4-Chlor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 172-174; IR-Spektren (cm^–1): 2970, 2762, 1590, 1324; Masse (m/z): 391 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,39 (6H, s), 2,56-2,65 (2H, m), 3,09-3,13 (2H, m), 3,94 (3H, s), 6,96-7,78 (6H, m).
Beispiel 15: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-fluor-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 148-156; IR-Spektren (cm^–1): 2943, 1600, 1472, 1438; Masse (m/z): 375 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,38 (6H, s), 2,56-2,64 (2H, m), 3,00-3,12 (2H, m), 3,94 (3H, s), 6,95-7,77 (6H, m).
Beispiel 16: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methyl-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 126-130; IR-Spektren (cm^–1): 2963, 1590, 1324, 1174; Masse (m/z): 371 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,40 (6H, s), 2,46 (3H, s), 2,57-2,66 (2H, s), 3,11-3,15 (2H, m), 3,94 (3H, s), 6,92-7,60 (6H, m).
Beispiel 17: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4,8-dimethoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 160-164; IR-Spektren (cm^–1): 2963, 2760, 1591, 1478, 1321, 1171; Masse (m/z): 387 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,40 (6H, s), 2,57-2,65 (2H, m), 3,05-3,14 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,90-7,75 (6H, m).
Beispiel 18: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-2-ethylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Masse (m/z): 319 (M+H)⁺.
Beispiel 19: 2-Chlor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 166-170; IR-Spektren (cm^–1): 2966, 2770, 1440, 1345; Masse (m/z): 361 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,38 (6H, s), 2,55-2,62 (2H, m), 3,10-3,19 (2H, m), 7,16-7,89 (7H, m).
Beispiel 20: 2,4-Dichlor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 112-116; IR-Spektren (cm^–1): 2964, 1614, 1559, 1342, 1179, 823, 796; Masse (m/z): 395 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,42 (6H, s), 2,63-2,67 (2H, m), 3,10-3,18 (2H, m), 7,34-7,89 (6H, m).
Beispiel 21: 5-Chlor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-2-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 153-154; Masse (m/z): 375 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,42 (6H, s), 2,65-2,73 (2H, m), 2,79 (3H, s), 3,42-3,51 (2H, m), 7,02-7,93 (6H, m).
Beispiel 22: 2,4,5-Trichlor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Masse (m/z): 447 (M+18)⁺, 449 (M+18)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,37 (6H, s), 2,67-2,75 (2H, m), 3,09-3,17 (2H, m), 7,15-8,05 (5H, m).
Beispiel 23: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-2,4-difluorbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 180-182; IR-Spektren (cm^–1): 2963, 2789, 1593, 1347, 1184, 919, 796, 586; Masse (m/z): 363 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,37 (6H, s), 2,54-2,63 (2H, s), 3,08-3,13 (2H, m), 6,93-7,90 (6H, m).
Beispiel 24: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-fluor-8-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 158-160; Masse (m/z): 359 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,41 (6H, s), 2,51 (3H, s), 2,59-2,67 (2H, m), 3,05-3,16 (2H, m), 7,05-7,74 (7H, m).
Beispiel 25: 2,4-Difluor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-8-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 182-184; Masse (m/z): 377 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,42 (6H, s), 2,53 (3H, s), 2,60-2,68 (2H, m), 3,09-3,17 (2H, m), 6,87-7,77 (5H, m).
Beispiel 26: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-2-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. IR-Spektren (cm^–1): 2935, 2781, 1342, 1184; Masse (m/z): 357 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,38 (6H, s), 2,56-2,64 (2H, m), 3,09-3,17 (2H, m), 4,08 (3H, s), 6,84-7,86 (7H, m).
Beispiel 27: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-2,8-dimethoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Masse (m/z): 387 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,47 (6H, s), 2,68-2,77 (2H, m), 3,15-3,23 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,07 (3H, s), 6,80-7,76 (7H, m).
Beispiel 28: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-8-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 156-158; Masse (m/z): 341 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,40 (6H, s), 2,50 (3H, s), 2,58-2,66 (2H, m), 3,11-3,19 (2H, m), 7,22-7,74 (7H, m).
Beispiel 29: 6-(3-N,N-Dimethylamino-1-hydroxyprop-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 144-146; IR-Spektren (cm^–1): 3307, 2826, 1602, 1331, 1182; Masse (m/z): 357 (M+H)⁺.
Beispiel 30: 4-Brom-6-(3-N,N-Dimethylamino-1-hydroxyprop-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. IR-Spektren (cm^–1): 3430, 2924, 2854, 1332; Masse (m/z): 435 (M+H)⁺, 437 (M+H)⁺.
Beispiel 31: 6-(3-N,N-Dimethylamino-1-hydroxyprop-1-yl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. IR-Spektren (cm^–1): 3405, 2927, 1587, 1447, 1365, 1174; Masse (m/z): 387 (M+H)⁺.
Beispiel 32: 6-(3-N,N-Dimethylamino-1-hydroxyprop-1-yl)-8-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 116-119; IR-Spektren (cm^–1): 3307, 3059, 2828, 1601, 1325, 1177; Masse (m/z): 371 (M+H)⁺.
Beispiel 33: 4-Brom-6-(3-N,N-dimethylamino-1-hydroxyprop-1-yl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 128-133; Masse (m/z): 465 (M+H)⁺, 467 (M+H)⁺.
Beispiel 34: 6-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-ethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. IR-Spektren (cm^–1): 2938, 2806, 1652, 1372, 1174; Masse (m/z): 382 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,30 (3H, s), 2,53-3,0 (12H, m), 7,00-8,00 (8H, m).
Beispiel 35: 6-(2-Morpholin-4-ylethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 155-158; IR-Spektren (cm^–1): 2958, 1604, 1443, 1331, 1177; Masse (m/z): 369 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,58-2,63 (4H, m), 2,68-2,73 (2H, m), 3,14-3,18 (2H, m), 3,75-3,79 (4H, m), 7,26-7,87 (8H, m).
Beispiel 36: 6-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. IR-Spektren (cm^–1): 2951, 1604, 1444, 1323, 1180; Masse (m/z): 353 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 1,85-1,87 (4H, bs), 2,64-2,68 (4H, bs), 2,75-2,83 (2H, m), 3,17-3,26 (2H, m), 7,30-7,80 (8H, m).
Beispiel 37: 6-(2-Piperidin-1-yl)-ethylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. IR-Spektren (cm^–1): 2931, 1604, 1442, 1330, 1181; Masse (m/z): 367 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 1,60-1,69 (10H, m), 2,57-2,67 (2H, m), 3,16-3,20 (2H, m), 7,20-7,80 (8H, m).
Beispiel 38: 4-Brom-6-(2-morpholin-4-ylethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 220-224; IR-Spektren (cm^–1): 2929, 2794, 1438, 1338, 1184, 769, 590; Masse (m/z): 447 (M+H)⁺, 449 (M+3)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,57-2,62 (4H, m), 2,62-2,70 (2H, m), 3,08-3,16 (2H, m), 3,74-3,78 (4H, m), 7,45-7,87 (7H, m).
Beispiel 39: 4-Brom-6-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 140-144; IR-Spektren (cm^–1): 2957, 2792, 1346, 1175, 764, 579; Masse (m/z): 431 (M+H)⁺, 433 (M+3)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 1,85-1,89 (4H, bs), 2,69-2,73 (4H, bs), 2,77-2,79 (2H, m), 3,13-3,21 (2H, m), 7,44-7,88 (7H, m).
Beispiel 40: 4-Brom-6-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-ethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 180-182; IR-Spektren (cm^–1): 2962, 2784, 1457, 1333, 1175, 797, 590; Masse (m/z): 460 (M+H)⁺, 462 (M+3)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,32-2,38 (3H, s), 2,43-2,73 (10H, m), 3,07-3,18 (3H, m), 7,44-7,87 (7H, m).
Beispiel 41: 6-(3-(Piperidin-1-yl)-1-hydroxyprop-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. IR-Spektren (cm^–1): 3175, 2939, 1598, 1343, 1177; Masse (m/z): 397 (M+H)⁺.
Beispiel 42: 6-(3-(Piperidin-1-yl)-1-hydroxyprop-1-yl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 177-180; Masse (m/z): 427 (M+H)⁺.
Beispiel 43: 4-Brom-6-(3-(piperidin-1-yl)-1-hydroxyprop-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. IR-Spektren (cm^–1): 2932, 1593, 1338, 1181, 800, 728; Masse (m/z): 475 (M+H)⁺.
Beispiel 44: 4-Brom-6-(3-(piperidin-1-yl)-1-hydroxyprop-1-yl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 192-196; IR-Spektren (cm^–1): 2927, 1594, 1326, 1172, 798; Masse (m/z): 507 (M+H)⁺, 509 (M+H)⁺.
Beispiel 45: 6-(3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-hydroxyprop-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 128-130; IR-Spektren (cm^–1): 3321, 2962, 1598, 1336, 1180; Masse (m/z): 383 (M+H)⁺.
Beispiel 46: 6-(3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-hydroxyprop-1-yl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. IR-Spektren (cm^–1): 3306, 2965, 1602, 1374, 1177; Masse (m/z): 413 (M+H)⁺.
Beispiel 47: 6-(2-(N,N-Diethylamino)-2-methylethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid

Masse (m/z): 369 (M+H)⁺.

Beispiel 48: 6-(2-(N,N-Dimethylamino-1-hydroxy-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Masse (m/z): 343 (M+H)⁺
Beispiel 49: 4-Brom-6-(2-(N,N-Dimethylamino)-1-hydroxy-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 148-152; Masse (m/z): 421 (M+H)⁺, 423 (M+H)⁺.
Beispiel 50: 6-(2-(N,N-Dimethylaminoethyl)-2,4-difluor-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): 140-142; IR-Spektren (cm^–1): 2937, 1602, 1332, 1177, 795, 587; Masse (m/z): 393 (M+H)⁺; ¹H-NMR (δ ppm): 2,43 (6H, s), 2,62-2,70 (2H, m), 3,09-3,17 (2H, m), 3,96 (3H, s), 6,87-7,80 (5H, s).
Beispiel 51: 6-(2-N,N-Dimethylamino-2-methylethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Masse (m/z): 341 (M+H)⁺.
Beispiel 52: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-chlor-8-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Schmelzbereich (°C): über 250; Masse (m/z): 375 (M+H)⁺; 1H-NMR (δ ppm): 2,63 (3H, s), 2,90 (6H, s), 3,24 (2H, m), 3,61 (2H, m), 7,32-7,74 (6H, m).
Beispiel 53: 8-(2-(N,N-Dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]benzo[d]indol-S,S-dioxid
Unter Anwendung von im Wesentlichen dem in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren und einiger nicht-kritischer Abänderungen wurde das obige Derivat hergestellt. Masse (m/z): 377 (M+H)⁺.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel (I),
Allgemeine Formel (I) ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomere, ihre Modifikationen, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze und Solvate, wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander repräsentieren: Wasserstoff, Halogen, Oxo, Thio, Perhalogenalkyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Formyl, Amidino, Guanidino, substituierte oder unsubstituierte Gruppen wie lineares oder verzweigtes (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkenyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, Cyclo-(C₃-C₇)-alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroaralkyl, Heteroaryloxy, Heteroaralkoxy, Heterocyclylalkoxy, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Aralkylamino, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Heterocyclylalkoxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl, Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, A minocarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Dialkylaminocarbonylamino, Alkylamidino, Alkylguanidino, Dialkylguanidino, Hydrazino, Hydroxylamino, Carbonsäure, Sulfonsäuren, Phosphorsäure; oder die benachbarten Gruppen wie R₁ und R₂ oder R₂ und R₃ oder R₃ und R₄ oder R₅ und R₆ oder R₆ und R₇ oder R₇ und R₈, zusammen mit Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome wie beispielsweise die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen" sowie Kombinationen von Doppelbindungen und Heteroatomen enthalten kann; oder R₉ und R₁₀ oder R₁₁ und R₁₂ zusammen eine Doppelbindung repräsentieren, verknüpft mit „Sauerstoff" oder „Schwefel"; oder R₉ und R₁₀ oder R₁₁ und R₁₂, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen 3-, 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome wie beispielsweise die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen" enthalten kann und außerdem Kombinationen von einer oder mehreren Doppelbindungen mit Heteroatomen einschließt, wie oben definiert; R₁₃ und R₁₄ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander repräsentieren: Wasserstoff, substituierte oder unsubstituierte Gruppen wie lineares oder verzweigtes (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₂-C₁₂)-Alkanoyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkenyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heterocyclylalkyl; R₁₃ und R₁₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, optional einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, wobei der Ring ferner substituiert sein kann und entweder eine, zwei oder drei Doppelbindungen oder „zusätzliche Heteroatome" aufweisen kann, wie oben definiert; und „n" eine Ganzzahl von 1 bis 8 ist, vorzugsweise von 1 bis 4, und entweder eine lineare oder eine verzweigte Kohlenstoffkette repräsentiert.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 4-Brom-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 4-Chlor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-fluorbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid-hydrochlorid-Salz; 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid-maleat-Salz; 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid-D,L-Äpfelsäure-Salz; 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid-oxalat-Salz 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid-citrat-Salz 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 4-Brom-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 4-Chlor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-N, N-Dimethylaminoethyl)-4-fluor-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-methyl-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4,8-dimethoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-2-ethylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 2-Chlor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 2,4-Dichlor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S- dioxid; 2,3-Dichlor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 5-Chlor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-2-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 2,4,5-Trichlor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-2,4-difluorbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-4-fluor-8-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 2,4-Difluor-6-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-8-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-2-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-2,8-dimethoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-N,N-Dimethylaminoethyl)-8-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(3-N,N-Dimethylamino-1-hydroxyprop-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 4-Brom-6-(3-N,N-dimethylamino-1-hydroxyprop-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(3-N,N-Dimethylamino-1-hydroxyprop-1-yl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(3-N,N-Dimethylamino-1-hydroxyprop-1-yl)-8-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 4-Brom-6-(3-N,N-dimethylamino-1-hydroxyprop-1-yl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-ethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-Piperidin-1-yl-ethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 4-Brom-6-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 4-Brom-6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 4-Brom-6-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-ethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(3-(Piperidin-1-yl)-1-hydroxyprop-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(3-(Piperidin-1-yl)-1-hydroxyprop-1-yl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 4-Brom-6-(3-(piperidin-1-yl)-1-hydroxyprop-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 4-Brom-6-(3-(piperidin-1-yl)-1-hydroxyprop-1-yl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-hydroxyprop-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(3-(Pyrrolidin-1-yl)-1-hydroxyprop-1-yl)-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-(N,N-Diethylamino)-2-methylethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-(N,N-Dimethylamino-1-hydroxy-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 4-Bromo-6-(2-(N,N-Dimethylamino-1-hydroxy-1-yl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-(N,N-Dimethylaminoethyl)-2,4-difluor-8-methoxybenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 6-(2-(N,N-Dimethylamino-2-methylethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 4-Chlor-6-(2-(N,N-Dimethylaminoethyl)-8-methylbenzo[d]isothiazolo[3,2-a]indol-S,S-dioxid; 8-(2-(N,N-Dimethylaminoethyl)-benzo[d]isothiazolo[3,2-a]benzo[g]indol-S,S-dioxid; und ihre Stereoisomere, ihre N-Oxide, ihre Modifikationen, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze und Solvate.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch zulässigen Carrier, Verdünnungsmittel, Hilfsstoffe oder Solvate, zusammen mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomere, ihre geometrischen Isomere, ihre N-Oxide, ihre Modifikationen, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze oder Solvate.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, in Form einer Tablette, Kapsel, Pulver, Pastillen, Suppositorien, Sirup, Lösung, Suspension oder zur Injektion, verabreicht als einzelne Dosis oder in mehreren Dosen.
Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (l) nach Anspruch 1, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 3, zur Zubereitung von Medikamenten.
Verwendung nach Anspruch 5 einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 3, zur Zubereitung eines Medikaments zur Modulation der 5-HT-Aktivität.
Verwendung nach Anspruch 5 einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheitsbildern, für welche eine selektive Wirkung auf 5-HT-Rezeptoren angezeigt ist.
Verwendung nach Anspruch 5 einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheitsbildern wie Angststörungen, Depressionen, Anfallsleiden, Zwangserkrankungen, Migränekopfschmerz, kognitive Gedächtnisstörungen, ADHS (Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndrom), Persönlichkeitsstörungen, Psychose, Paraphrenie, psychotische Depressionen, Manie, Schizophrenie, schizophreniforme Störungen, Entzug bei Betäubungsmittelmissbrauch, Panikattacken, Schlafstörungen sowie Störungen in Zusammenhang mit Spinaltrauma und/oder Kopfverletzungen.
Verwendung nach Anspruch 5 einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung leichter kognitiver Behinderung und anderer neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Chorea Huntington.
Verwendung nach Anspruch 5 einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung bestimmter GI-(gastrointestinaler) Erkrankungen wie beispielsweise RDS (Reizdarmsyndrom) oder Chemotherapieinduzierter Emesis.
Verwendung nach Anspruch 5 einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Zubereitung eines Medikaments zur Verringerung von Morbidität und Mortalität in Zusammenhang mit Übergewicht.
Verwendung einer radioaktiv markierten Verbindung nach Anspruch 1 als diagnostisches Werkzeug zur Modulation der 5-HT-Rezeptorfunktion.
Verwendung Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem 5-HT-Wiederaufnahmehemmer und/oder einem pharmazeutisch zulässigen Salz davon zur Zubereitung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Krankheitsbildes, wo eine Modulation 0 + 5H erwünscht ist.
Verbindung der allgemeinen Formel (1) nach Anspruch 1, ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomere, ihre Modifikationen, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze und ihre pharmazeutisch zulässigen Solvate zur Zubereitung eines Medikaments.
Verfahren zur Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander repräsentieren: Wasserstoff, Halogen, Oxo, Thio, Perhalogenalkyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cya no, Formyl, Amidino, Guanidino, substituierte oder unsubstituierte Gruppen wie lineares oder verzweigtes (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkenyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, Cyclo-(C₃-C₇)-alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroaralkyl, Heteroaryloxy, Heteroaralkoxy, Heterocyclylalkoxy, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Aralkylamino, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Heterocyclylalkoxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl, Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Dialkylaminocarbonylamino, Alkylamidino, Alkylguanidino, Dialkylguanidino, Hydrazino, Hydroxylamino, Carbonsäure, Sulfonsäuren, Phosphorsäure; oder die benachbarten Gruppen wie R₁ und R₂ oder R₂ und R₃ oder R₃ und R₄ oder R₅ und R₆ oder R₆ und R₇ oder R₇ und R₈, zusammen mit Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome, wie beispielsweise die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen", und Kombinationen von Doppelbindung und „Heteroatomen" enthalten kann; oder R₉ und R₁₀ oder R₁₁ und R₁₂ zusammen eine Doppelbindung repräsentieren, verknüpft mit „Sauerstoff" und „Schwefel"; oder R₉ und R₁₀ oder R₁₁ und R₁₂, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen 3-, 4-, 5- oder 6- gliedrigen Ring bilden können, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome wie die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen" enthalten kann, wie oben definiert; R₁₃ und R₁₄ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander repräsentieren: Wasserstoff, substituierte oder unsubstituierte Gruppen wie lineares oder verzweigtes (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁ ₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₂-C₁₂)-Alkanoyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Bicyclo alkenyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heterocyclylalkyl; R₁₃ und R₁₄, zusammen mit dem Stickstoffatom, optional einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, wobei der Ring ferner substituiert sein kann, und entweder eine, zwei oder drei Doppelbindungen oder „zusätzliche Heteroatome" aufweisen kann, wie oben definiert; und „n" eine Ganzzahl von 1 bis 8 ist, vorzugsweise von 1 bis 4, und entweder eine lineare oder verzweigte Kohlenstoffkette repräsentieren kann; umfassend die Cyclisierung einer Verbindung der unten angegebenen Formel (II),
wobei bei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ und „n" alle Symbole wie oben definiert sind, unter Verwendung eines Pd(0)- oder Pd(II)-Derivat als Katalysator.
Verfahren zur Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander repräsentieren: Wasserstoff, Halogen, Oxo, Thio, Perhalogenalkyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Formyl, Amidino, Guanidino, substituierte oder unsubstituierte Gruppen wie lineares oder verzweigtes (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkenyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, Cyclo-(C₃-C₇)-alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroaralkyl, Heteroaryloxy, Heteroaralkoxy, Heterocyclylalkoxy, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Aralkylamino, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Heterocyclylalkoxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl, Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Dialkylaminocarbonylamino, Alkylamidino, Alkylguanidino, Dialkylguanidino, Hydrazino, Hydroxylamino, Carbonsäure, Sulfonsäuren, Phosphorsäure; oder die benachbarten Gruppen wie R₁ und R₂ oder R₂ und R₃ oder R₃ und R₄ oder R₅ und R₆ oder R₆ und R₇ oder R₇ und R₈, zusammen mit Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome wie die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen" und Kombinationen von Doppelbindung und Heteroatomen enthalten kann; oder R₉ und R₁₀ oder R₁₁ und R₁₂ zusammen eine Doppelbindung repräsentieren, verknüpft mit „Sauerstoff" oder „Schwefel"; oder R₉ und R₁₀ oder R₁₁ und R₁₂, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verbunden sind, einen 3-, 4-, 5-, oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome wie beispielsweise die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen" enthalten kann und außerdem eine Kombination von einer oder mehreren Doppelbindungen mit „Heteroatomen" einschließen kann, wie oben definiert; R₁₃ und R₁₄ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander repräsentieren: Wasserstoff, substituierte oder unsubstituierte Gruppen wie lineares oder verzweigtes (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₂-C₁₂)-Alkanoyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkenyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heterocyclylalkyl; R₁₃ und R₁₄, zusammen mit dem Stickstoffatom, optional einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, wobei der Ring ferner substituiert sein kann und entweder eine, zwei oder drei Doppelbindungen oder „zusätzliche Heteroatome" aufweisen kann, wie oben definiert; und „n" eine Ganzzahl von 1 bis 8 ist, vorzugsweise 1 bis 4, und entweder eine lineare oder eine verzweigte Kohlenstoffkette repräsentiert; umfassend die Reaktion einer unten angegebenen Verbindung (III),
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ und „n" wie oben definiert sind, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie R₁₃X oder R₁₄X oder XR₁₃R₁₄X in aufeinander folgenden Schritten oder in einem Schritt, wobei X eine gute Abgangsgruppe darstellt, wie beispielsweise Halogen und Hydroxyl.
Verfahren zur Darstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ _, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander repräsentieren: Wasserstoff, Halogen, Oxo, Thio, Perhalogenalkyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Formyl, Amidino, Guanidino, substituierte oder unsubstituierte Gruppen wie lineares oder verzweigtes (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkenyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, Cyclo-(C₃-C₇)-alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroaralkyl, Heteroaryloxy, Heteroaralkoxy, Heterocyclylalkoxy, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Aralkylamino, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Heterocyclylalkoxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl, Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Dialkylaminocarbonylamino, Alkylamidino, Alkylguanidino, Dialkylguanidino, Hydrazino, Hydroxylamino, Carbonsäure, Sulfonsäuren, Phosphorsäure; oder die benachbarten Gruppen wie R₁ und R₂ oder R₂ und R₃ oder R₃ und R₄ oder R₅ und R₆ oder R₆ und R₇ oder R₇ und R₈, zusammen mit Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome, wie beispielsweise die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen", und Kombinationen von Doppelbindung und Heteroatomen enthalten kann; oder R₉ und R₁₀ oder R₁₁ und R₁₂ zusammen eine Doppelbindung repräsentieren, verknüpft mit „Sauerstoff" oder „Schwefel"; oder R₉ und R₁₀ oder R₁₁ und R₁₂, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verbunden sind, einen 3-, 4-, 5-, oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome, wie beispielsweise die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen", enthalten kann, und außerdem eine Kombination von einer oder mehreren Doppelbindungen mit „Heteroatomen" einschließt, wie oben definiert; R₁₃ und R₁₄ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander repräsentieren: Wasserstoff, substituierte oder unsubstituierte Gruppen wie lineares oder verzweigtes (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₂-C₁₂)-Alkanoyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkenyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heterocyclylalkyl; R₁₃ und R₁₄, zusammen mit dem Stickstoffatom, optional einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, wobei der Ring ferner substituiert sein kann und entweder eine, zwei oder drei Doppelbindungen oder „zusätzliche Heteroatome" aufweisen kann, wie oben definiert; und „n" eine Ganzzahl von 1 bis 8 ist, vorzugsweise 1 bis 4, und entweder eine lineare oder eine verzweigte Kohlenstoffkette repräsentiert; umfassend die Reaktion einer unten angegebenen Verbindung (IV),
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ wie oben definiert sind, mit Formaldehyd und einer Verbindung der unten angegebenen Formel (V). NHR₁₃R₁₄ (V)wobei R₁₃ und R₁₄ definiert sind wie oben.
Verfahren zur Darstellung einer Verbindung der Formel (I) nach den Ansprüchen 15 bis 17, umfassend entweder das chemische oder das katalytische Reduzieren von Verbindungen, enthaltend =C(O)-Gruppe(n) in der Seitenkette, zu der entsprechenden –C(OH,H)- oder –C(H,H)-Verbindung.
Verfahren nach den Ansprüchen 15 bis 18, umfassend die Durchführung eines oder mehrerer der folgenden optionalen Schritte: i) Abspaltung aller Schutzgruppen; ii) Auftrennen des racemischen Gemischs in reine Enantiomere mittels bekannter Verfahren und iii) Darstellen eines pharmazeutisch zulässigen Salzes der Verbindung nach Formel (I) und/oder iv) Darstellen eines pharmazeutisch zulässigen Pro-Pharmakons davon.
Intermediate der unten dargestellten allgemeinen Formel (III),
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander repräsentieren: Wasserstoff, Halogen, Oxo, Thio, Perhalogenalkyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Formyl, Amidino, Guanidino, substituierte oder unsubstituierte Gruppen wie lineares oder verzweigtes (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkenyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, Cyclo-(C₃-C₇)-alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroaralkyl, Heteroaryloxy, Heteroaralkoxy, Heterocyclylalkoxy, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Aralkylamino, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Heterocyclylalkoxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl, Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Dialkylaminocarbonylamino, Alkylamidino, Alkylguanidino, Dialkylguanidino, Hydrazino, Hydroxylamino, Carbonsäure, Sulfonsäuren, Phosphorsäure; oder die benachbarten Gruppen wie R₁ und R₂ oder R₂ und R₃ oder R₃ und R₄ oder R₅ und R₆ oder R₆ und R₇ oder R₇ und R₈, zusammen mit Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome, wie beispielsweise die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen", und Kombinationen von Doppelbindung und Heteroatomen enthalten kann; oder R₉ und R₁₀ oder R₁₁ und R₁₂ zusammen eine Doppelbindung repräsentieren, verknüpft mit „Sauerstoff" oder „Schwefel"; oder R₉ und R₁₀ oder R₁₁ und R₁₂, zusammen mit den Kohlenstoffatomen, mit welchen sie verbunden sind, einen 3-, 4-, 5-, oder 6-gliedrigen Ring bilden können, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome, wie beispielsweise die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen", enthalten kann und außerdem eine Kombination von einer oder mehreren Doppelbindungen mit „Heteroatomen" einschließt, wie oben definiert; und „n” eine Ganzzahl von 1 bis 8 ist. Bevorzugt ist, dass n 1 bis 4 ist. Die Kohlenstoffkette, welche „n" repräsentiert, kann entweder linear oder verzweigt sein.
Verfahren zur Darstellung von Intermediaten der allgemeinen Formel (III) nach Anspruch 20, umfassend die Cyclisierung einer geeigneten Verbindung der Formel (II).
Intermediate der allgemeinen Formel (IV),
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander repräsentieren: Wasserstoff, Halogen, Oxo, Thio, Perhalogenalkyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Formyl, Amidino, Guanidino, substituierte oder unsubstituierte Gruppen wie lineares oder verzweigtes (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkenyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, Cyclo-(C₃-C₇)-alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroaralkyl, Heteroaryloxy, Heteroaralkoxy, Heterocyclylalkoxy, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Aralkylamino, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Heterocyclylalkoxycarbonyl, Heteroaryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl, Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, Alkylaminocarbonylamino, Dialkylaminocarbonylamino, Alkylamidino, Alkylguanidino, Dialkylguanidino, Hydrazino, Hydroxylamino, Carbonsäure, Sulfonsäuren, Phosphorsäure; oder die benachbarten Gruppen wie R₁ und R₂ oder R₂ und R₃ oder R₃ und R₄ oder R₅ und R₆ oder R₆ und R₇ oder R₇ und R₈, zusammen mit Kohlenstoffatomen, mit denen sie verbunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, welcher ferner optional eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome, wie beispielsweise die Gruppe „Sauerstoff", „Stickstoff", „Schwefel" oder „Selen", und Kombinationen von Doppelbindung und Heteroatomen enthalten kann; und R₉ und R₁₀ hier als Doppelbindung dargestellt sind, verknüpft mit „Sauerstoff".
Verfahren, bereitgestellt für die Darstellung von Intermediaten der allgemeinen Formel (IV),
umfassend die Cyclisierung von Verbindungen der Formel (VIII),
wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ definiert sind wie oben; unter Verwendung eines Pd(0)- oder Pd(II)-Derivats als Katalysator.