JP2005535621A - 治療薬剤として有用なセロトニン受容体親和性を有するアリールスルホニル・インドール、その製造方法、並びにそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規の四環系アリールスルホニル・インドール、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及びこれらの物質を含む医薬として許容される組成物に関する。
中枢神経系の多くの疾患は、アドレナリン作動性、ドーパミン作動性、及びセロトニン作動性の神経伝達系により影響される。セロトニンは、中枢神経系において生じる多くの疾患及び病気に関係する。これらは、睡眠、摂食、痛みの認知、体温調節、血圧制御、うつ病、不安、統合失調症、及び別の体の状態に関係する疾患及び病気を含む(参考文献: Fuller, R. W., Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems, Biology of Serotonergic Transmission, John Wiley & Sons Ltd. (1982), 221-247; Boullin D. J., Serotonin in Mental abnormalities (1978), 1,316 ; Barchas J. et.al., Serotonin and Behavior (1973) ))。セロトニンはまた、末梢神経系、例えば胃腸管系においても重要な役割を果たす。胃腸管系では、セロトニンは、収縮性、分泌性、及び電気生理学的効果を調節することが分かっている。
欧州特許公開303,506号は、3-ポリヒドロピリジル-5-置換-1H-インドールに関する。該化合物は5-HT1受容体アゴニスト活性及び血管収縮活性を有し、そして偏頭痛の治療に有用であると言われる。欧州特許公開354,777号は、N-ピペリジニルインドリルエチル-アルカン・スルホンアミド誘導体に関する。該化合物は、5-HT1受容体アゴニストであり、かつ血管収縮活性を有するといわれ、そして頭痛の治療に有用である。
本発明は、新規の四環系アリールスルホニル・インドール、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及び医薬として許容されるそれらを含む組成物に関する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12は、同じ又は異なることがあり、各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(C1-C12)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ,アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか; 或いは隣接する基、例えばR1とR2、又はR2とR3、又はR3とR4、又はR5とR6、又はR6とR7、又はR7とR8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5、6、又は7員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により1以上の二重結合及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり;或いはR9とR10、又はR11とR12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し;或いはR9とR10、又はR11とR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3、4、5、又は6員環を形成しうる。該環は、さらに場合により1以上の二重結合、及び/又は1以上のヘテロ原子、たとえば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」を含むことがあり、そして1以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含む。
R13及びR14は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C2-C12)アルカノイル、(C3-C7) シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し;場合により、R13及びR14は、窒素原子と共に、3、4、5、6、又は7員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして1、2、又は3の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有しうる。
「n」は1〜8の範囲の整数であり、好ましくは、nは1〜4である。「n」が表す炭素鎖は、直鎖又は分枝鎖でありうる。
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-ブロモ-6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-クロロ-6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-フルオロベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド塩酸塩;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド・マレイン酸塩;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド・D,L-リンゴ酸塩;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド・シュウ酸塩;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド・クエン酸塩;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-ブロモ-6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-クロロ-6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-フルオロ-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-メチル-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4,8-ジメトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-2-エチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
2-クロロ-6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
2,4-ジクロロ-6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
2,3-ジクロロ-6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
5-クロロ-6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-2-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
2,4,5-トリクロロ-6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-2,4-ジフルオロベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-フルオロ-8-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
2,4-ジフルオロ-6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-8-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-2-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-2,8-ジメトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-8-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(3-N,N-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-ブロモ-6-(3-N,N-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(3-N,N-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(3-N,N-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)-8-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-ブロモ-6-(3-N,N-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-[2-モルフォリン-4-イルエチル]ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-ピペリジン-1-イル)エチル]ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-ブロモ-6-[2-モルフォリン-4-イルエチル]ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-ブロモ-6-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-ブロモ-6-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(3-(ピペリジン-1-イル)-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(3-(ピペリジン-1-イル)-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-ブロモ-6-(3-(ピペリジン-1-イル)-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-ブロモ-6-(3-(ピペリジン-1-イル)-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(3-(ピロリジン-1-イル)-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(3-(ピロリジン-1-イル)-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-(N,N-ジエチルアミノ)-2-メチルエチル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-(N,N-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-イル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-ブロモ-6-(2-(N,N-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-イル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-(N,N-ジメチルアミノエチル)-2,4-ジフルオロ-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-(N,N-ジメチルアミノ-2-メチルエチル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-クロロ-6-(2-(N,N-ジメチルアミノエチル)-8-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
8-(2-(N,N-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]ベンゾ(g)インドール-S,S-ジオキシド;
並びにその立体異性体、そのN-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩及び溶媒和化合物。
a. 医薬として許容される担体、
b. 上で定義される一般式(I)の化合物、及び
c. 5-HTの再吸収阻害剤、又はその医薬として許容される塩を含み;
ここで、各々の活性化合物(一般式(I)の化合物及び5-HT再吸収阻害剤)の量は、この組み合わせが、そうした病気を治療する点で有効である量である。
a. 医薬として許容される担体
b. 上で定義される一般式(I)の化合物、及び
c. 5-HTの再取り込み阻害剤、又はその医薬として許容される塩を含み、
ここで、各活性化合物(一般式(I)の化合物及び5-HT再吸収阻害剤)の量が、この組み合わせがそうした病気を治療する点で有効である量である。
本発明は新規の四環系アリールスルホニル・インドール、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及びそれらを含む医薬として許容される組成物に関する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12は、同じ又は異なることがあり、かつ各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(C1-C12)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を独立して表すか; 或いは隣接する基、例えばR1とR2、又はR2とR3、又はR3とR4、又はR5とR6、又はR6とR7、又はR7とR8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5、6、又は7員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により1以上の二重結合及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり;或いはR9とR10、又はR11とR12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し;或いはR9とR10、又はR11とR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3、4、5、又は6員環を形成しうる。該環は、さらに場合により1以上の二重結合、及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」を含むことがあり、そして二重結合と上で定義される1以上の「ヘテロ原子」との組合せを含む。
R13及びR14は、同じか又は異なることがあり、かつ各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C2-C12)アルカノイル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し;場合により、R13及びR14は、窒素原子と共に、3、4、5、6、又は7員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして1、2、又は3の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有しうる。
「n」は1〜8の範囲の整数であり、好ましくはnは1〜4である。「n」が示す炭素鎖は、直鎖又は分枝鎖でありうる。
1. エステラーゼ又はリパーゼにより分解されうるエステル又はアミド誘導体;
2. 特定の又は非特定プロテアーゼにより認識されうるペプチド;
3. プロドラッグ形態又は改変されたプロドラッグの形態の膜選別を介して作用部位に蓄積する誘導体;
或いは上記1〜3の組み合わせを含む。適切なプロドラッグ誘導体を選別しそして調製する慣用の方法が、例えばH. Bundgard, Design of prodrugs, (1985)において記載される。
一般式(I)の化合物は、以下の式(II):
i) 式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換し;及び/又は
ii) 保護基を取り除き;及び/又は
iii)医薬として許容される塩、溶媒和化合物、多型、又はそのプロドラッグを形成することにより調製されうる。
一般式(I)の化合物は、以下の式(III):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及び「n」は前に定義される通りである]
で与えられる化合物を、適切なアルキル化試薬、例えばR13X又はR14X又はXR13R14Xと、連続的なステップで又は1回のステップで反応させることにより調製されうる。ここで、Xはハロゲン、ヒドロキシルなどの良好な脱離基である。
一般式(I)の化合物は、以下の式(IV):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及び「n」は、前に定義される通りである]
で与えられる化合物を、ホルムアルデヒド及び以下の式(V):
NHR13R14
(V)
[式中、
R13及びR14は、前に定義される通りである]
で与えられる化合物と反応することにより調製されうる。
一般式(I)の化合物を、側鎖に-C(=O)基を含む式(I)の別の化合物から、周知の還元方法により、対応する-C(OH,H)又は-C(H,H)化合物へと調製する。
Xはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々は独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換基、例えば直鎖又は分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(C1-C12)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体誘導体を表し;或いは、隣接基、例えばR1とR2、又はR2とR3、又はR3とR4、又はR5とR6、又はR6とR7、又はR7とR8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5、6、又は7員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により1以上の二重結合及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり;或いはR9とR10、又はR11とR12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し;或いはR9とR10、又はR11とR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3、4、5、又は6員環を形成しうる。該環は、さらに場合により1以上の二重結合、及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」を含むことがあり、そして1以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
R13及びR14は、同じか又は異なることがあり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C2-C12)アルカノイル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し;場合により、R13及びR14は、窒素原子と共に、3、4、5、6、又は7員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして1、2、又は3の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有することがあり、
「n」は1〜8の範囲の整数であり、好ましくはnは1〜4であり、「n」が表す炭素鎖は、直鎖又は分枝鎖でありうる。]で表される新規の中間体、その立体異性体、及びその塩。
R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、式(I)に関して定義される通りである]
で与えられる化合物を、以下の式(VII):
R5、R6、R7、及びR8は、式(I)に関して定義される通りであり、かつXはハロゲン、好ましくはクロロ、ブロモ、又はヨードである]
と反応させることにより調製されうる。
R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13、R14及びn(=2)は式(I)に関して定義される通りであり;
Rは水素又は以下:
で表される基を表す。
R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13、R14、及びn(=2)は、式(I)に関して定義される通りであり;
Rは水素又は以下の基:
Xはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり;R5、R6、R7、及びR8は前に定義される通りである]
を表す。
R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13、R14及びnは、式(I)に関して定義される通りであり;Rは、水素又は以下の基:
Xは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり;R5、R6、R7、及びR8は前に定義された通りである]
のいずれかを表す。この第一ステップは、よく知られたストレッカー反応であり、該反応の後にシアノから酸へ変換され、そして最後に酸からアミドへと変換される。
R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13、R14、及びnは式(I)に関して定義される通りであり;Rは、水素又は以下:
Xは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり;R5、R6、R7、及びR8は、前に定義される通りである。]
で表される基のいずれかを表す。該第一ステップは、クロロからシアノへのよく知られた変換であり、該変換に続いてシアノから酸へ、そして最後に酸からアミドへと変換される。
R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13、R14及びnは、式(I)に関して定義される通りであり;Rは、水素又は以下の基:
Xは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり、R5、R6、R7、及びR8は、前に定義される通りである。]などを表す。該第一ステップは、適切な溶媒中の適切な試薬、例えば臭素、ピリジニウム-ブロミドなどを使用するブロム化である。次のステップにおいて、周知の方法に従って、ホウ素はアミンによって置換される。
R1、R2、R3、R4、R11、R12、R13、R14及びn(=2)は、式(I)に関して定義される通りであり;R0は、水素又はアルキル基である。開始物質は、インドール化学においてよく知られた中間体であり、該インドール化学は、酸化の際、側鎖にCH2-C(=O)-型の置換を導く。次に、経路3(つまり、カルボニル結合のヒドロキシルへの還元)、及び経路6(つまり、ブロム化)において記載される反応系列を行ない、異なって置換される側鎖が調製されうる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12は、同じでありうるか又は異なりうる、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(C1-C12)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか; 或いは隣接する基、例えばR1とR2、又はR2とR3、又はR3とR4、又はR5とR6、又はR6とR7、又はR7とR8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5、6、又は7員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により1以上の二重結合及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」の群、並びに二重結合とヘテロ原子との組み合わせを含むことがあり;或いはR9とR10、又はR11とR12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し;或いはR9とR10、又はR11とR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3、4、5、又は6員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により1以上の二重結合、及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」の群を含むことがあり、そして1以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
「n」は1〜8の範囲の整数であり、好ましくはnは1〜4である。「n」が示す炭素鎖は、直鎖又は分枝鎖でありうる。]
に与えられるように示される。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は、同じでありうるか又は異なりうる、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(C1-C12)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表す; 或いは隣接する基、例えばR1とR2、又はR2とR3、又はR3とR4、又はR5とR6、又はR6とR7、又はR7とR8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5、6、又は7員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により1以上の二重結合及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」の群、並びに二重結合とヘテロ原子との組み合わせを含むことがあり;かつR9とR10は、ここで「酸素」に結合する二重結合を表す。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は、上で定義される通りである。]で表される化合物を、Pd(0)又はPd(II)誘導体を触媒として、例えば、適切な溶媒中のテトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム(ビス-トリ-o-トリホスフィン)パラジウムなどを使用して環化することを含む。
i) 1以上の試薬は、その光学活性形態で使用されうる。
ii) 光学的に純粋な触媒、又は金属触媒を伴うキラル・リガンドが、還元過程において使用されうる。該金属触媒は、ロジウム、ルーテニウム、インジウムなどでありうる。該キラルリガンドは、好ましくはキラルホスフィン(不斉合成の原理(Principles of Asymmetric synthesis, J. E.Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14,311-316)でありうる。
iii) 立体異性体の混合体は、慣用の方法、例えば、キラル酸若しくはキラル・アミン、又はキラル・アミノ・アルコール、キラル・アミノ酸でジアステレオ異性塩を形成する慣用の方法により分離されうる。得られたジアステレオマーの混合体は、分別再結晶、クロマトグラフィーなどの方法により分離されうる。該方法に続いて、誘導体を加水分解することにより、光学活性生成物を単離する更なるステップを行った(Jacques et.al.,"Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981)。
iv) 立体異性体の混合体は、例えば微生物分離、などの慣用の方法により、分離され、キラル酸又はキラル塩基で形成されるジアステレオ異性塩を分離する。
i) 5HT1Aに対するアッセイ
材料と方法:
受容体の出所:HEK293細胞において発現されるヒト組換え型
放射性リガンド:[3H]-8-OH-DPAT(221Ci/mmol)
最終リガンド濃度-[0.5nM]
参照化合物:8-OH-DPAT
ポジティブ・コントロール:8-OH-DPAT
10mM・MgSO4、0.5mM・EDTA、及び0.1%アスコルビン酸を含む50mM・TRIS-HCl(pH7.4)中で、室温で1時間反応を行った。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により、反応を停止した。放射能は、フィルター上に捕捉され、試験化合物と5HT1A結合部位との間の相互作用を確認するために、コントロールの値と比較した。
Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with[3H]-5HT,[3H]-8-OH- DPAT,[125I]-Iodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118 : 13-23 (1985) with modifications.
Schoeffter P. and Hoyer D. How Selective is GR 43175? Interactions with Functional5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1C, and 5-HT1D Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) with modifications.
材料と方法:
受容体の出所:ラット線条体膜
放射性リガンド:[125I]ヨードシアノピンドロール(2200Ci/mmol)
最終リガンド濃度-[0.15nM]
非特異的決定因子:セロトニン-[10μM]
参照化合物:セロトニン
ポジティブ・コントロール:セロトニン
インキュベーション条件:
60μM(-)イソプロテレノールを含む50mM・TRIS-HCl(pH7.4)中で、37℃で60分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と5HT1B結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
参考文献:
・Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes:Radioligand Binding Studies with[3H]-5HT, [3H]-8-OH- DPAT, [125I]-Iodo cyano pindolol, [3H]-Mesulergine and[3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) with modifications.
・Schoeffter P. and Hoyer D. How selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1c, and5-HT1 Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) with modifications.
材料と方法:
受容体の出所:ヒト皮質
放射性リガンド:[3H]-5カルボキサミドトリプタミン(20〜70Ci/mmol)
最終リガンド濃度-[2.0nM]
非特異的決定因子:5-カルボキサミドトリプタミン(5-CT)-[1.0μM]
参照化合物:5-カルボキサミドトリプタミン(5-CT)
ポジティブ・コントロール:5-カルボキサミドトリプタミン(5-CT)
4mM・CaCl2、100nM・8-OH-DPAT、100nMメスレルギン(Mesulergine)、10μMパルギリン(Pargyline)、及び0.1%アスコルビン酸を含む50mM・TRIS-HCl(pH7.7)中で、25℃で60分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物とクローン化5HT1D結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
参考文献:
・Waeber C., Schoeffter,Palacios J.M. and Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HT1D Recognition Sites:Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes.Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337: 595-601 (1988) with modifications.
材料と方法:
受容体の出所:ヒト皮質
放射性リガンド:[3H]-ケタンセリン(60〜90Ci/mmol)
最終リガンド濃度-[2.0nM]
非特異的決定因子:ケタンセリン-[3.0μM]
参照化合物:ケタンセリン
ポジティブ・コントロール:ケタンセリン
50mM・TRIS-HCl(pH7.5)中で、室温で90分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と5HT2A結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
Leysen J. E., Niemegeers C. J., Van Nueten J. M. and Laduron P. M.[3H] Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for Serotonin2 Receptor Binding Sites. Mol. Pharmacol. 21: 301- 314 (1982) with modifications.
Martin, G. R. and Humphrey, P. P. A. Classification Review: Receptors for 5-HT: Current Perspectives on Classification and Nomenclature.Neuropharmacol. 33 (3/4): 261- 273 (1994)
材料と方法:
受容体の出所:ブタ脈絡叢膜
放射性リガンド:[3H]メスレルギン(50〜60Ci/mmol)
最終リガンド濃度-[1.0nM]
非特異的決定因子:セロトニン-[100μM]
参照化合物:ミアンセリン
ポジティブ・コントロール:ミアンセリン
4mM・CaCl2と0.1%アスコルビン酸を含む50mM・TRIS-HCl(pH7.7)中で、37℃で60分間反応を行った。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と5HT2C結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
参考文献:
・A. Pazos, D. Hoyer, and J.Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus : Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site. Eur. Jrnl. Pharmacol. 106: 539-546 (1985) with modifications.
・Hoyer, D., Engel, G., et al. Molecular Pharmacology of5HT1 and5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H] -5HT, [3H]-8-OH- DPAT,[1251]-Iodo cyano pindolol, [3H]-Mesulergine and [3H] -Ketanserin. Eur.Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) with modifications.
材料と方法:
受容体の出所:N1E-115細胞
放射性リガンド:[3H]-GR65630(30〜70Ci/mmol)
最終リガンド濃度-[0.35nM]
非特異的決定因子:MDL-72222-[1.0μM]
参照化合物:MDL-72222
ポジティブ・コントロール:MDL-72222
150mM・NaClを含む20mM・HEPES(pH7.4)中で、25℃で60分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と5HT3結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
・Lummis S. C. R.,Kilpatrick G. J. Characterization of 5HT3 Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur.Jrnl. Pharmacol. 189: 223-227 (1990) with modifications.
・Hoyer D. and Neijt H. C. Identification of Serotonin 5-HT3 Recognition Sites in Membranes ofN1E-115 Neuroblastoma Cells by Radioligand Binding. Mol. Pharmacol. 33: 303 (1988).
・Tyers M. B. 5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3 Receptor Antagonists. Therapie. 46: 431-435 (1991).
材料と方法:
受容体の出所:ギニアブタ線上体膜
放射性リガンド:[3H]-GR113808(30〜70Ci/mmol)
最終リガンド濃度-[0.2nM]
非特異的決定因子:セロトニン(5-HT)-[30μM]
参照化合物:セロトニン(5-HT)
ポジティブ・コントロール:セロトニン(5-HT)
50mM・HEPES(pH7.4)中で、37℃で60分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と5HT4結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
・Grossman Kilpatrick, C., et al. Development of a Radioligand BindingAssay for 5HT4 Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit.J Pharmco. 109: 618-624 (1993)
材料と方法:
受容体の出所:HEK293細胞中に発現されるヒト組換え体
放射性リガンド:[3H]LSD(60〜87Ci/mmol)
最終リガンド濃度-[1.0nM]
非特異的決定因子:メチオテピン・メシレート[1.0μM]
参照化合物:メチオテピン・メシレート
ポジティブ・コントロール:メチオテピン・メシレート
10mM・MgSO4及び0.5mM・EDTAを含む50mM・TRIS-HCl(pH7.4)中で、37℃で60分間反応を行った。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と5HT5A結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
・Rees S., et al. FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) with modifications
材料と方法:
受容体の出所:HEK細胞中に発現されるヒト組換え体
放射性リガンド:[3H]-LSD(60〜80Ci/mmol)
最終リガンド濃度-[2.5nM]
非特異的決定因子:メチオテピン・メシレート[0.1μM]
参照化合物:メチオテピン・メシレート
ポジティブ・コントロール:メチオテピン・メシレート
10mM・MgCl2、0.5mM・EDTAを含む50mM・TRIS・HCl(pH7.4)中で、37℃で60分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物とクローン化セロトニン-5HT6結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
・ Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327(1993).
材料と方法:
受容体の出所:CHO細胞中に発現されるヒト組換え体
放射性リガンド:[3H]-LSD(60〜80Ci/mmol)
最終リガンド濃度-[2.5nM]
非特異的決定因子:5-カルボキサミドトリプタミン(5-CT)-[0.1μM]
参照化合物:5-カルボキサミドトリプタミン
ポジティブ・コントロール:5-カルボキサミドトリプタミン
10mM・MgCl2、0.5mM・EDTAを含む50mM・TRIS・HCl(pH7.4)中で、37℃で60分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物とクローン化セロトニン-5HT7結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, M Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine 7 Serotonin Receptor Subtype. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204.
THF中の水素化カリウム(9.0mmol、1.2g(ミネラルオイル中30%懸濁液)、使用前にTHFで洗浄される)を攪拌し、そして0〜5℃で冷却した。該冷却溶液に対して、THF中のN,N-ジメチルトリプタミン(6.0mmol)の溶液をゆっくり15分かけて加え、温度を10℃未満に維持した。添加の完了後に混合液を25℃〜30℃に温め、そして30〜45分間維持した。反応混合液を次に0〜5℃に冷却し、そしてTHF中の2-ブロモベンゼンスルホニル・クロリド溶液(6.0mmol、THF7ml中に1.7g)を次に上記のよく攪拌された混合液に添加し、反応温度を10℃以下に維持した(発熱反応)。反応混合液を20〜25℃で2〜4時間維持した。反応の完了後(TLC)、THFの過剰量を蒸留して取り除き、そして濃縮液を氷水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。混合された酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして50℃以下で減圧下で蒸発させた。
記載1において記述された方法に従って、様々なインドール中間体を、2-ブロモベンゼンスルホニル・クロリドを使用するアリール・スルホニル化に供した。該化合物を、IR、NMR、及びマススペクトル分析により同定した。以下のリストはそうした化合物のリストを含む。
2-[1-(2-ブロモベンゼンスルホニル)-1H-インドール-3-イル]エチルアミン(0.286mmol)を、N,N-ジメチル・アセトアミド(40ml)、酢酸カリウム(0.343mmol、0.337g)、及びジクロロ・ビス(トリ-o-トルイルホスフィン)パラジウム(0.0143mmol、0.0112g)と共に100mlの3つ首丸底フラスコ中に入れた。反応混合液を、窒素気下で維持し、そして140〜160℃まで、攪拌しながら2〜5時間熱した。反応の終了後(TLC)、反応生成物をハイフロー(hyflow)を通してろ過し、酢酸エチルで洗い、合わせられたろ液を、冷水で希釈した。水層を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせられた酢酸エチル層を、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で、50℃以下で蒸発させた。
得られた残渣を、酢酸エチル中の20%メタノールを溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製して、表題の化合物を得た。該化合物をIR、NMR、及びマススペクトル分析により同定した。
マス(m/z):299(M+H)+
1-(2'-ブロモフェニルスルホニル)-N,N-ジメチルトリプタミン(0.286mmol)を、N,N-ジメチル・アセトアミド(40ml)、酢酸カリウム(0.286mmol、0.281g)、及びジクロロ・ビス(トリ-o-トルイルホスフィン)パラジウム(0.0143mmol、0.0126g)と共に100mlの3つ首丸底フラスコ中に入れた。反応混合液を、窒素気下で維持し、そして160℃まで、攪拌しながら16時間熱した。反応の終了後(TLC)、過剰量のジメチル・アセトアミドを減圧下で蒸留して除いた。
得られた残渣を、酢酸エチル中の20%メタノールを溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製して、表題の化合物を得た。該化合物をIR、NMR、及びマススペクトル分析により同定した。一般式(I)の最終所望化合物は、さらに酸添加塩の調製によりさらに精製されうる。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例5の化合物(19.8mg)を、3mlエーテル中に溶解した。該透明溶液に対し、イソプロピルアルコール-塩酸(1ml)を加えた。即座に白色沈殿が析出した。該沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点範囲(℃):>250(dec).
実施例5の化合物(19.4mg)を、3mlエーテル中に溶解した。該透明溶液に対し、マレイン酸(7.3mg、3mlエーテル+0.5mlメタノール中に溶解)を加えた。即座に白色沈殿が析出した。該沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点範囲(℃):192〜194(dec)。
実施例5の化合物(19.8mg)を、3mlエーテル中に溶解した。該透明溶液に対し、D,L-リンゴ酸(8.4mg、3mlエーテル+0.5mlメタノール中に溶解)を加えた。即座に白色沈殿が析出した。該沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点範囲(℃):202〜204(dec)。
実施例5の化合物(19.7mg)を、3mlエーテル中に溶解した。該透明溶液に対し、シュウ酸(8.1mg、3mlエーテル+0.5mlメタノール中に溶解)を加えた。即座に白色沈殿が析出した。該沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点範囲(℃):226〜228(dec)。
実施例5の化合物(20.2mg)を、3mlエーテル中に溶解した。該透明溶液に対し、クエン酸(12.0mg、3mlエーテル+0.5mlメタノール中に溶解)を加えた。即座に白色沈殿が析出した。該沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点範囲(℃):184〜186(dec)。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
マス(m/z):319(M+H)+
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル(cm-1):3430,2924,2854,1322;マス(m/z):435(M+H)+,437(M+H)+
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル(cm-1):3405,2927,1587,1447,1365,1174;マス(m/z):387(M+H)+
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
融点範囲(℃):116〜119;IRスペクトル(cm-1):3307,3059,2828,1601,1325,1177;マス(m/z):371(M+H)+
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
融点範囲(℃):128〜133;マス(m/z)465(M+H)+,467(M+H)+
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル(cm-1):3175,2939,1598,1343,1177;
マス(m/z):397(M+H)+.
実施例42:6-(3-(ピペリジン-1-イル)-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
融点範囲(℃):177-180;マス(m/z):427(M+H)+.
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル(cm-1):2932,1593,1338,1181,800,728;マス(m/z):475(M+H)+.
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
融点範囲(℃):192-196;IRスペクトル(cm-1):2927,1594,1326,1172,798;マス(m/z):507(M+H)+,509(M+H)+.
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
融点範囲(℃):128-130;IRスペクトル(cm-1):3321,2962,1598,1336,1180;マス(m/z):383(M+H)+.
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル(cm-1):3306,2965,1602,1374,1177;
マス(m/z):413(M+H)+.
マス(m/z):369(M+H)+.
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
マス(m/z):343(M+H)+.
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
融点範囲(℃):148-152;(m/z):421(M+H)+,423(M+H)+.
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
マス(m/z):341(M+H)+.
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
実施例1に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
マス(m/z):377(M+H)+;
Claims (29)
- 以下の一般式(I):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(C1-C12)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか;或いはR1とR2、又はR2とR3、又はR3とR4、又はR5とR6、又はR6とR7、又はR7とR8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5、6、又は7員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により1以上の二重結合及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり;或いはR9とR10、又はR11とR12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し;或いはR9とR10、又はR11とR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3、4、5、又は6員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により1以上の二重結合、及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含むことがあり、1以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
R13及びR14は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C2-C12)アルカノイル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し;場合により、R13及びR14は、窒素原子と共に、3、4、5、6、又は7員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして1、2、又は3の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有することがあり;そして
「n」は1〜8、好ましくは1〜4の範囲の整数であり、かつ直鎖又は分枝鎖の炭素鎖でありうる。]で表される化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩及び溶媒和化合物。 - 以下:
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-ブロモ-6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-クロロ-6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-フルオロベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド塩酸塩;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド・マレイン酸塩;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシドD,L-リンゴ酸塩;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド・シュウ酸塩;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド・クエン酸塩;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-ブロモ-6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,Sジオキシド;
4-クロロ-6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-フルオロ-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-メチル-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4,8-ジメトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-2-エチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
2-クロロ-6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
2,4-ジクロロ-6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
2,3-ジクロロ-6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
5-クロロ-6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-2-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
2,4,5-トリクロロ-6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-2,4-ジフルオロベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-4-フルオロ-8-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
2,4-ジフルオロ-6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-8-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-2-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-2,8-ジメトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-N,N-ジメチルアミノエチル)-8-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(3-N,N-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-ブロモ-6-(3-N,N-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(3-N,N-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(3-N,N-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)-8-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-ブロモ-6-(3-N,N-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-[2-モルフォリン-4-イルエチル]ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-ピペリジン-1-イル)エチル]ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-ブロモ-6-[2-モルフォリン-4-イルエチル]ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-ブロモ-6-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-ブロモ-6-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(3-(ピペリジン-1-イル)-l-ヒドロキシプロプ-1-イル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(3-(ピペリジン-1-イル)-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-ブロモ-6-(3-(ピペリジン-1-イル)-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-ブロモ-6-(3-(ピペリジン-1-イル)-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(3-(ピロリジン-1-イル)-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(3-(ピロリジン-1-イル)-1-ヒドロキシプロプ-1-イル)-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-(N,N-ジエチルアミノ)-2-メチルエチル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-(N,N-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-イル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-ブロモ-6-(2-(N,N-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシ-1-イル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,Sジオキシド;
6-(2-(N,N-ジメチルアミノエチル)-2,4-ジフルオロ-8-メトキシベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
6-(2-(N,N-ジメチルアミノ-2-メチルエチル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
4-クロロ-6-(2-(N,N-ジメチルアミノエチル)-8-メチルベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]インドール-S,S-ジオキシド;
8-(2-(N,N-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[d]イソチアゾロ[3,2-a]ベンゾ(g)インドール-S,S-ジオキシド;
からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物、その立体異性体、そのN-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩及び溶媒和化合物。 - 治療有効量の請求項1に記載の化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異異性体、その立体異性体、その幾何異性体、そのN-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩、又は溶媒和化合物と共に、医薬として許容される担体、希釈剤、賦形剤、又は溶媒のいずれかを含む医薬組成物。
- 前記組成物が、錠剤、カプセル、粉末、ロゼンジ、坐薬、シロップ、溶液、懸濁液、又は注射液の形態であり、一回投与又は複数回投与ユニットとして投与される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 医薬を製造するための、請求項1に記載の一般式(I)の化合物、又は請求項3に記載の医薬組成物の使用。
- 5-HT活性の調節が所望される治療のための、請求項1に記載の一般式(I)の化合物、又は請求項3に記載の医薬組成物の使用。
- 5-HT受容体上の選択的作用が示される臨床状態の治療及び/又は予防用医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 不安、うつ病、痙攣性疾患、強迫性疾患、偏頭痛、認知記憶疾患、ADHD(注意欠陥多動性障害症候群)、人格障害、精神病、パラフレニー、精神病性うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様障害、薬物乱用からの退薬、不安発作、睡眠疾患、及び脊髄外傷及び/又は頭部損傷に付随する疾患などの臨床状態を治療及び又は予防するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 軽度の認知障害及び他の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病などの治療のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- あるGI(胃腸管系)疾患、例えば、IBS(過敏性大腸症候群)又は化学療法誘導性嘔吐の治療のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 過剰体重に付随する罹患率及び死亡率を低減するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 5-HT受容体機能の調節についての診断ツールとしての、請求項1に記載の放射性標識化合物の使用。
- 5-HT再取り込み阻害剤、及び/又はその医薬として許容される塩と組み合わせた、請求項1に記載の化合物の使用。
- 医薬の製造のための、一般式(I)の化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、及びその医薬として許容される溶媒和化合物。
- 不安、痙攣性疾患、強迫性疾患、偏頭痛、認知記憶疾患、ADHD(注意欠陥多動性障害症候群)、人格障害、精神病、パラフレニー、精神病性うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様障害、薬物乱用からの退薬、不安発作、睡眠疾患、及び脊髄外傷及び/又は頭部損傷などの臨床状態の治療及び/又は予防方法であって、該治療及び予防を必要とする患者に、請求項1に記載される一般式(I)の化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法。
- 軽度の認知機能障害及び別の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病の治療及び/又は予防方法であって、該治療及び予防を必要とする患者に、請求項1に記載の一般式(I)の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
- 請求項1に記載の一般式(I)の化合物を使用する、特定GI(胃腸管系)疾患、例えばIBS(過敏性大腸症候群)、又は化学療法誘導性嘔吐の治療方法。
- 請求項1に記載の一般式(I)の化合物を使用する、過剰体重に付随する罹患率及び死亡率の低減方法。
- 一般式(I)
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(C1-C12)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか;或いは、R1とR2、又はR2とR3、又はR3とR4、又はR5とR6、又はR6とR7、又はR7とR8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5、6、又は7員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により1以上の二重結合及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり;或いはR9とR10、又はR11とR12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し;或いはR9とR10、又はR11とR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3、4、5、又は6員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により1以上の二重結合、及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含むことがあり、そして1以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
R13及びR14は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C2-C12)アルカノイル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し;場合により、R13及びR14は、窒素原子と共に、3、4、5、6、又は7員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして1、2、又は3の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有することがあり;そして
「n」は1〜8、好ましくは1〜4の範囲の整数であり、かつ直鎖又は分枝鎖の炭素鎖でありうる]で表される化合物の製造方法であって、Pd(0)又はPd(II)誘導体を触媒として使用して以下の式(II):
- 以下の一般式(I):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(C1-C12)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか;或いは、R1とR2、又はR2とR3、又はR3とR4、又はR5とR6、又はR6とR7、又はR7とR8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5、6、又は7員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により1以上の二重結合及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり;或いはR9とR10、又はR11とR12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し;或いはR9とR10、又はR11とR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3、4、5、又は6員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により1以上の二重結合、及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含むことがあり、そして1以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
R13及びR14は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C2-C12)アルカノイル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し;場合により、R13及びR14は、窒素原子と共に、3、4、5、6、又は7員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして1、2、又は3の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有することがあり;そして
「n」は1〜8、好ましくは1〜4の範囲の整数であり、直鎖又は分枝鎖の炭素鎖でありうる]で表される化合物の製造方法であって、連続的ステップ又は1のステップにおいて、以下の式(III):
で与えられる化合物(III)を、適切なアルキル化薬剤、例えばR13X又はR14X又はXR13R14X(ここで、Xはハロゲン及び水酸基などの良好な脱離基である)と反応させることを含む、前記方法。 - 以下の一般式(I):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(C1-C12)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか;或いは隣接する基、R1とR2、又はR2とR3、又はR3とR4、又はR5とR6、又はR6とR7、又はR7とR8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5、6、又は7員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により1以上の二重結合及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり;或いはR9とR10、又はR11とR12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し;或いはR9とR10、又はR11とR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3、4、5、又は6員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により1以上の二重結合、及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含むことがあり、そして1以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
R13及びR14は、同じか又は異なることがあり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C2-C12)アルカノイル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し;場合により、R13及びR14は、窒素原子と共に、3、4、5、6、又は7員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして1、2、又は3の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有することがあり;そして
「n」は1〜8、好ましくは1〜4の範囲の整数であり、かつ直鎖又は分枝鎖の炭素鎖でありうる]で表される化合物の製造方法であって、以下の式(IV):
NHR13R14
(V)
[式中、R13及びR14は上で定義される通りである。]で表される化合物と反応することを含む、前記方法。 - 側鎖に-C(=O)基を含む化合物を、対応する-C(OH,H)又は-C(H,H)化合物に化学的に又は触媒的に還元することを含む、式(I)の化合物の製造方法。
- 以下の任意のステップ:
i) 全ての保護基を取り除き;
ii) 周知の方法により、ラセミ混合体を、純粋なエナンチオマーへと分離し;そして
iii) 式(I)の化合物の医薬として許容される塩を調製し:及び/又は
iv) 医薬として許容されるそのプロドラッグを調製する
の1以上を行うことを含む、請求項19〜22のいずれか1項記載の方法。 - 以下の一般式(II):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々は独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換基、例えば直鎖又は分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(C1-C12)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体誘導体を表し;或いは、例えばR1とR2、又はR2とR3、又はR3とR4、又はR5とR6、又はR6とR7、又はR7とR8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5、6、又は7員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により1以上の二重結合及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり;或いはR9とR10、又はR11とR12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し;或いはR9とR10、又はR11とR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3、4、5、又は6員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により1以上の二重結合、及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含むことがあり、そして1以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み;
R13及びR14は、同じか又は異なることがあり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C2-C12)アルカノイル、(C3-C7) シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し;場合により、R13及びR14は、窒素原子と共に、3、4、5、6、又は7員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして1、2、又は3の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有することがあり、
「n」は1〜8の範囲の整数であり、好ましくは1〜4であり、そして直鎖又は分枝鎖炭素鎖を表す。]により表される新規の中間体、並びのその立体異性体及びその塩。 - 一般式(II)の新規の中間体を製造する方法であって、以下の経路:
経路i) 以下の式(VI):
で与えられる化合物を、以下の式(VII):
で表される化合物と反応させる経路;
経路ii) アミン・ヒドロクロリド及びホルムアルデヒドの存在下において、以下の経路:
に従う経路;
経路iii) 以下の経路:
で表されるように、式(II)の別の化合物を、触媒的(例えば、パラジウム/炭素)、化学的(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)、又は酵素的還元の様々な周知の方法を使用することにより還元する経路;
経路iv) 以下の経路:
経路v) 以下の経路:
経路vi) 以下の経路:
経路vii) 以下の経路:
のいずれか一経路に従う、前記方法。 - 以下の一般式(III):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(C1-C12)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか;或いは、R1とR2、又はR2とR3、又はR3とR4、又はR5とR6、又はR6とR7、又はR7とR8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5、6、又は7員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により1以上の二重結合及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり;或いはここでR9とR10又はR11とR12は、一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し;或いはR9とR10又はR11とR12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3、4、5、又は6員環を形成することがあり、該環は、さらに1以上の二重結合及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含むことがあり、そしてまた、1以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組み合わせを含み、
「n」が1〜8の範囲の整数であり、好ましくはnが1〜4であり、かつ「n」が表す炭素鎖が直鎖又は分枝鎖でありうる。]で表される新規の中間体。 - 適切な式(II)の化合物を環化することを含む、一般式(III)の新規の中間体の製造方法。
- 一般式(IV):
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニル、(C2-C12)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C3-C7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(C1-C12)アルコキシ、シクロ(C3-C7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか;或いは、R1とR2、又はR2とR3、又はR3とR4、又はR5とR6、又はR6とR7、又はR7とR8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、5、6、又は7員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により1以上の二重結合及び/又は1以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり;或いはここで、R9とR10は「酸素」に結合する二重結合として表される。]
で表される新規の中間体。
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