RU2340619C2

RU2340619C2 - Новые тетрациклические арилсульфонилиндолы с аффинностью к серотониновым рецепторам, пригодные в качестве лекарственных средств, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Info

Publication number: RU2340619C2
Application number: RU2005101344/04A
Authority: RU
Inventors: Венкатесварлу ДЖАСТИ (IN); Венкатесварлу Джасти; Венката Сать Нироги РАМАКРИШНА (IN); Венката Сатья Нироги Рамакришна; Рама Састри КАМБХАМПАТИ (IN); Рама Састри Камбхампати; Сриниваса Редди БАТТУЛА (IN); Сриниваса Редди БАТТУЛА; Арава ВЕЕРАРАЕДДИ (IN); Арава ВЕЕРАРАЕДДИ; Венката Сать Веерабхадра Вадламуди РАО (IN); Венката Сатья Веерабхадра Вадламуди Рао
Original assignee: Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Priority date: 2002-06-21
Filing date: 2003-06-19
Publication date: 2008-12-10
Also published as: BR0312176A; DE60317333T2; ZA200409886B; US20050203154A1; JP4473120B2; CA2490254C; HK1074843A1; CA2490254A1; DK1523486T3; MXPA04012832A; ATE377603T1; US7649097B2; DE60317333D1; AU2003249582B2; CN1662544A; JP2005535621A; AU2003249582A1; WO2004000849A3; EP1523486B1; ES2297216T3

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения обладают свойствами модуляторов активности 5-НТ и могут найти применение для лечения таких заболеваний, как тревога, депрессия, судорожные синдромы, мигрень. В общей формуле (I)

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, галоген, гидрокси, незамещенный (С₁-С₆)алкил, (C₁-С₆)алкокси, или соседние группы R₂ и R₃ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать бензольное кольцо; R₁₃ и R₁₄ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, незамещенный (С₁-С₆)алкил, необязательно, R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота могут образовывать 5-, 6-членное гетероциклическое кольцо, где гетероцикл также может быть замещенным (С₁-С₆)алкилом, и он может иметь "дополнительные гетероатомы", выбранные из О, N; "n" равен целому числу в интервале от 1 до 4, и углеродная цепь, к которой он относится является линейной. Изобретение также относится к фармкомпозиции на их основе, к применению соединений изобретения и фармацевтических композиций на их основе для получения лекарственных средств для лечения, когда желательна модуляция активности 5-НТ, к применению соединений изобретения и фармацевтических композиций для лечения, когда желательна модуляция активности 5-НТ и к способу получения соединений изобретения. 11 н. и 4 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилсульфонилиндолам, их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.

Общая формула (I)

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I), их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их N-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, новых промежуточных соединений, описанных в данном описании, и содержащих их фармацевтически приемлемых композиций.

Соединения общей формулы (I) данного изобретения являются лигандами 5-НТ (серотонина), например агонистами или антагонистами. Таким образом, соединения общей формулы (I) данного изобретения пригодны для лечения болезней, при которых желательна модуляция активности 5-НТ (серотонина). Конкретно, соединения данного изобретения пригодны при лечении и/или профилактике психоза, парафрении, психотической депрессии, мании, шизофрении, расстройств шизофренической формы, тревоги, мигрени, депрессии, наркомании, судорожных синдромов, личностных расстройств, гипертензии, аутизма, посттравматического стресс-синдрома, алкоголизма, панических атак, обсессивно-компульсивных расстройств и расстройств сна.

Соединения общей формулы (I) данного изобретения также пригодны для лечения психотических, аффективных, вегетативных и психомоторных симптомов шизофрении и экстрапирамидного моторного побочного действия других антипсихотических лекарственных средств.

Соединения общей формулы (I) данного изобретения также пригодны для лечения нейродегенеративных расстройств, подобных болезни Альцгеймера, паркинсонизму и хореи Гентингтона, и рвоты, вызванной химиотерапией. Соединения общей формулы (I) данного изобретения также пригодны при модуляции пищевого поведения и, таким образом, пригодны для уменьшения заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом.

На многие болезни центральной нервной системы влияют адренергические, допаминергические и серотонинергические нейротрансмиттерные системы. Серотонин участвует в ряде заболеваний и состояний, возникающих в центральной нервной системе. К ним относятся болезни и состояния, связанные со сном, потреблением пищи, испытываемой болью, регулированием температуры тела, регулированием кровяного давления, депрессией, тревогой, шизофренией и другими физическими состояниями. (Ссылки: Fuller R.W., Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems, Biology of Serotonergic Transmission, John Wiley & Sons Ltd. (1982), 221-247; Boullin D.J., Serotonin in Mental abnormalities (1978), 1, 316; Barchas J. et al., Serotonin and Behavior (1973)). Серотонин также играет важную роль в периферических системах, таких как желудочно-кишечная система, где, как обнаружено, он является посредником во многих сократительных, секреторных и электрофизиологических действиях.

Из-за широкого распространения серотонина в организме возникает интерес к лекарственным средствам, которые влияют на серотонинергические системы и к их применению. В частности, соединения, обладающие рецепторным специфическим агонизмом и/или антагонизмом, являются предпочтительными для лечения широкого ряда расстройств, в том числе тревоги, депрессии, гипертензии, мигрени, ожирения, компульсивных расстройств, шизофрении, аутизма, нейродегенеративных расстройств, подобных болезни Альцгеймера, паркинсонизму и хореи Гентингтона, и рвоты, вызванной химиотерапией (ссылки: Gershon M.D. et al., The peripheral actions of 5-Hydroxytryptamine (1989), 246; Saxena P.R. et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), supplement 7, 15).

Главные классы серотониновых рецепторов (5-НТ_1-7) содержат четырнадцать-восемнадцать отдельных рецепторов, классифицированных формально (ссылки: Glennon et al., Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14, 35, и Hoyer D. et al., Pharmacol. Rev. (1994), 46, 157-203). Последняя обнаруженная информация, касающаяся идентичности, распределения, структуры и функции подтипов, наводит на мысль, что возможно идентифицировать новые подтипспецифические вещества, имеющие улучшенные терапевтические профили с меньшим побочным действием. Рецептор 5-НТ₆ идентифицирован в 1993 (ссылки: Monsma et al., Mol. Pharmacol. (1993), 43, 320-327, и Ruat M. et al., Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193, 269-276). Некоторые антидепрессанты и атипичные антипсихотические средства связываются с рецептором 5-НТ₆ с высокой аффинностью, и такое связывание может являться фактором в их профиле активностей (ссылки: Roth et al., J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268, 1403-1410; Sleight et al., Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8, 1217-1224; Bourson et al., Brit. J. Pharmacol. (1998), 125, 1562-1566; Boess et al., Mol. Pharmacol., 1998, 54, 577-583; Sleight et al., Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562). Кроме того, рецептор 5-НТ₆ связывают с генерализованным стрессом и тревожными состояниями (ссылка: Yoshioka et al., Life Sciences (1998), 17/18, 1473-1477). Вместе указанные исследования и наблюдения наводят на мысль, что соединения, антагонистичные рецептору 5-НТ₆, будут пригодны при лечении различных расстройств центральной нервной системы.

Патент США 4839377 и патент США 4855314 относятся к 5-замещенным 3-аминоалкилиндолам. Сообщается, что соединения пригодны для лечения мигрени.

Патент Великобритании 2035310 относится к 3-аминоалкил-1Н-индол-5-тиоамидам и карбоксамидам. Сообщается, что соединения пригодны при лечении гипертензии, болезни Реймонда и мигрени.

Публикация Европейского патента 303506 относится к 3-полигидропиридил-5-замещенным 1Н-индолам. Сообщается, что соединения обладают активностью агонистов рецептора 5-НТ₁ и сосудосуживающей активностью и пригодны при лечении мигрени. Публикация Европейского патента 354777 относится к производным сульфонамидов N-пиперидинилиндолилэтилалканов. Сообщается, что соединения являются агонистами рецептора 5-НТ₁ и обладают сосудосуживающей активностью и пригодны при лечении головной боли.

Публикация Европейского патента 438230 относится к индолзамещенным пятичленным гетероароматическим соединениям. Сообщается, что соединения обладают активностью агонистов "5-НТ₁-подобных" рецепторов и пригодны при лечении мигрени и других расстройств, в случае которых показан селективный агонист указанных рецепторов.

Публикация Европейского патента 313397 относится к 5-гетероциклическим производным индола. Сообщается, что соединения имеют исключительные свойства для лечения и профилактики мигрени, гемикрании и головной боли, связанной с сосудистыми расстройствами. Также сообщается, что указанные соединения обладают исключительным агонизмом в отношении "5-НТ₁-подобных" рецепторов.

Публикация Международного патента WO 91/18897 относится к 5-гетероциклическим производным индола. Сообщается, что соединения имеют исключительные свойства для лечения и профилактики мигрени, гемикрании и головной боли, связанной с сосудистыми расстройствами. Также сообщается, что указанные соединения обладают исключительным агонизмом в отношении "5-НТ₁-подобных" рецепторов.

Публикация Европейского патента 457701 относится к арилоксиаминным производным, обладающим высокой аффинностью к рецепторам серотонина 5-НТ_1D. Сообщается, что указанные соединения пригодны для лечения болезней, связанных с дисфункцией серотониновых рецепторов, например мигрени.

Публикация Европейского патента 497512 А2 относится к классу производных имидазола, триазола и тетразола, которые являются селективными агонистами для "5-НТ₁-подобных" рецепторов. Сообщается, что указанные соединения пригодны для лечения мигрени и ассоциированных расстройств.

В публикации Международного патента WO 93/00086 описывается ряд тетрагидрокарбазольных производных как агонистов рецептора 5-НТ₁, пригодных для лечения мигрени и родственных состояний.

Публикация международного патента WO 93/23396 относится к конденсированным производным имидазола и триазола как агонистам рецептора 5-НТ₁, пригодным для лечения мигрени и других расстройств.

Schoeffter P. et al. в своей статье "SDZ216-525, a selective and potent 5-НТ_1А receptor antagonist" в Europen Journal of Pharmacology, 244, 251-257 (1993) упоминают метил-4-{4-[4-(1,1,3-триоксо-2Н-1,2-бензоизотиазол-2-ил)бутил]-1-пиперазинил}-1Н-индол-3-карбоксилат как селективный антагонист рецептора 5-НТ_1А.

Публикация международного патента WO 94/06769 относится к производным 2-замещенного 4-пиперазинбензотиофена, которые являются веществами, активными в отношении рецепторов серотонина 5-НТ_1А и 5-НТ_1D, пригодными при лечении тревоги, депрессии, мигрени, удара, стенокардии и гипертензии.

Конкретнее, настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилсульфонилиндолам общей формулы (I), их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.

Общая формула (I)

В приведенной формуле R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, галоген, оксо, тио, пергалогеналкил, гидрокси, амино, нитро, циано, формил, амидино, гуанидино, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, (С₂-С₁₂)алкенил, (С₂-С₁₂)алкинил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкенил, бициклоалкил, бициклоалкенил, (С₁-С₁₂)алкокси, цикло(С₃-С₇)алкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, гетероциклил, гетероарил, гетероциклилалкил, гетероаралкил, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилалкилокси, ацил, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероциклилалкоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гидроксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкиламидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, гидразино, гидроксиламино, карбоновую кислоту и ее производные, сульфоновую кислоту и ее производные, фосфорную кислоту и ее производные; или соседние группы, подобные R₁ и R₂, или R₂ и R₃, или R₃ и R₄, или R₅ и R₆, или R₆ и R₇, или R₇ и R₈, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-, 6- или 7-членный цикл, который может дополнительно содержать одну или несколько двойных связей и/или один или несколько гетероатомов, таких как группа "кислород", "азот", "сера" или "селен", и сочетания двойной связи и гетероатомов; или R₉ и R₁₀ или R₁₁ и R₁₂ вместе представляют двойную связь, присоединенную к "кислороду" или "сере"; или R₉ и R₁₀ или R₁₁ и R₁₂, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 3-, 4-, 5- или 6-членный цикл, который может дополнительно содержать одну или несколько двойных связей и/или один или несколько гетероатомов, таких как группа "кислород", "азот", "сера" или "селен", и также включает сочетание одной или нескольких двойных связей с "гетероатомами", значения которых указаны выше.

R₁₃ и R₁₄ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, (С₂-С₁₂)алкенил, (С₂-С₁₂)алкинил, (С₂-С₁₂)алканоил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкенил, бициклоалкил, бициклоалкенил, арил, аралкил, гетероарил, гетероциклилалкил; необязательно, R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, где гетероцикл также может быть замещенным, и он может иметь одну, две или три двойных связи или "дополнительные гетероатомы", указанные выше.

"n" равен целому числу в интервале от 1 до 8. Предпочтительно, чтобы n был равен 1-4. Углеродные цепи, к которым относится "n", могут быть или линейными, или разветвленными.

Неполный перечень таких соединений общей формулы (I) включает следующие соединения:

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-бром-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-хлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-фторбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

гидрохлорид 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

соль малеат 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

соль D,L-яблочной кислоты 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

соль оксалат 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

соль цитрат 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-бром-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-хлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-фтор-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метил-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4,8-диметоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2-этилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

2-хлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

2,4-дихлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

2,3-дихлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

5-хлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

2,4,5-трихлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2,4-дифторбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-фтор-8-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

2,4-дифтор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-8-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2,8-диметоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-8-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(3-N,N-диметиламино-1-гидроксипроп-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-бром-6-(3-N,N-диметиламино-1-гидроксипроп-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(3-N,N-диметиламино-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(3-N,N-диметиламино-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-бром-6-(3-N,N-диметиламино-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-[2-морфолин-4-илэтил]бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-пирролидин-1-илэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-пиперидин-1-илэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-бром-6-[2-морфолин-4-илэтил]бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-бром-6-(2-пирролидин-1-илэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-бром-6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(3-(пиперидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(3-(пиперидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-бром-6-(3-(пиперидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-бром-6-(3-(пиперидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(3-(пирролидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(3-(пирролидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-(N,N-диэтиламино)-2-метилэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-(N,N-диметиламино-1-гидрокси-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-бром-6-(2-(N,N-диметиламино-1-гидрокси-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-(N,N-диметиламиноэтил)-2,4-дифтор-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-(N,N-диметиламино-2-метилэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-хлор-6-(2-(N,N-диметиламиноэтил)-8-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

8-(2-(N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]бензо(g)индол-S,S-диоксид; и

их стереоизомеры, их N-оксиды, их полиморфы, их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Настоящее изобретение также относится к некоторым пригодным биологически активным метаболитам соединений общей формулы (I).

Соединения общей формулы (I) данного изобретения пригодны при лечении и/или профилактике состояния, при котором желательна модуляция активности 5-НТ.

Настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы (I), приведенной выше, для получения лекарственных средств для возможного применения при лечении и/или профилактике некоторых расстройств ЦНС, таких как тревога, депрессия, судорожные синдромы, обсессивно-компульсивные расстройства, мигрень, когнитивные расстройства памяти, например болезнь Альцгеймера и связанное с возрастом снижение познавательной способности, ADHD (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, расстройства шизофренической формы, синдром отмены злоупотребления лекарственными средствами, такими как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, панические атаки, расстройства сна (в том числе нарушения циркадного ритма), а также расстройств, связанных с травмой позвоночника и/или повреждением головы, таким как гидроцефалия. Также ожидается, что соединения изобретения будут применимы при лечении умеренных когнитивных ухудшений и других нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм и хорея Гентингтона.

Также ожидается, что соединения изобретения будут применимы при лечении некоторых GI (желудочно-кишечных) расстройств, таких как IBS (синдром раздраженной толстой кишки) или рвота, вызванная химиотерапией.

Также ожидается, что соединения изобретения будут применимы при модуляции пищевого поведения, и такие соединения также могут применяться для уменьшения заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом.

Настоящее изобретение относится к способу лечения человека или животного, страдающего от некоторых расстройств ЦНС, таких как тревога, депрессия, судорожные синдромы, обсессивно-компульсивные расстройства, мигрень, когнитивные расстройства памяти, например болезнь Альцгеймера и связанное с возрастом снижение познавательной способности, ADHD (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, расстройства шизофренической формы, синдром отмены злоупотребления лекарственными средствами, такими как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, панические атаки, расстройства сна (в том числе нарушения циркадного ритма), а также расстройств, связанных с травмой позвоночника и/или повреждением головы, таким как гидроцефалия. Также ожидается, что соединения изобретения будут применимы при лечении умеренных когнитивных ухудшений и других нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм и хорея Гентингтона.

Настоящее изобретение также относится к способу желательной в некоторых случаях модуляции функции рецепторов 5-НТ.

Настоящее изобретение также включает меченные радиоизотопами соединения, идентичные соединениям, определяемым общей формулой (I), но в которых фактически один или несколько атомов заменены на атомы, имеющие атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора, иода, брома и m-технеция, примерами которых являются ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁸F, ^99mTc, ³¹P, S, ¹²³I и ¹²⁵I. Соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые соли и пролекарства указанных соединений, содержащие вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем данного изобретения.

Меченные радиоизотопами соединения настоящего изобретения полезны в анализах лекарственного средства и/или распределения в субстратах-тканях и занятости мишеней. Например, соединения, меченные радиоизотопами, пригодны, в частности, в SPECT (одиночных фотонов эмиссионная компьютерная томография) и в РЕТ (позитронная эмиссионная томография).

Эффективное количество соединения общей формулы (I) или его соли используют для получения лекарственных средств настоящего изобретения вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами, носителями и добавками.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики расстройств - состояния, при котором у млекопитающего, предпочтительно - человека, желательна модуляция 5-НТ, включающей

а) фармацевтически приемлемый носитель,

b) соединение общей формулы (I), приведенной выше, и

с) ингибитор повторного поглощения 5-НТ или его фармацевтически приемлемую соль;

в которой количества каждого активного соединения (соединения общей формулы (I) и ингибитора повторного поглощения 5-НТ) таковы, что их сочетание является эффективным при лечении такого состояния.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики расстройств - состояния, при котором у млекопитающего, предпочтительно - человека, желательна модуляция 5-НТ, включающему введение фармацевтической композиции, содержащей

а) фармацевтически приемлемый носитель,

Настоящее изобретение также относится к способу получения вышеуказанных соединений, их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их N-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, новых промежуточных соединений, описанных в данном описании, и фармацевтических композиций, содержащих их.

Конкретнее, настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилсульфонилиндолам общей формулы (I), их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям, и к применению указанных соединений в медицине.

Общая формула (I)

В приведенной формуле R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, галоген, оксо, тио, пергалогеналкил, гидрокси, амино, нитро, циано, формил, амидино, гуанидино, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, (С₂-С₁₂)алкенил, (С₂-С₁₂)алкинил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкенил, бициклоалкил, бициклоалкенил, (С₁-С₁₂)алкокси, цикло(С₃-С₇)алкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, гетероциклил, гетероарил, гетероциклилалкил, гетероаралкил, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилалкилокси, ацил, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероциклилалкоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гидроксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкиламидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, гидразино, гидроксиламино, карбоновую кислоту и ее производные, сульфоновую кислоту и ее производные, фосфорную кислоту и ее производные; или соседние группы, подобные R₁ и R₂, или R₂ и R₃, или R₃ и R₄, или R₅ и R₆, или R₆ и R₇, или R₇ и R₈, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-, 6- или 7-членный цикл, который, кроме того, может содержать одну или несколько двойных связей и/или один или несколько гетероатомов, таких как группа "кислород", "азот", "сера" или "селен", и сочетания двойной связи и гетероатомов; или R₉ и R₁₀ или R₁₁ и R₁₂ вместе представляют двойную связь, присоединенную к "кислороду" или "сере"; или R₉ и R₁₀ или R₁₁ и R₁₂, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 3-, 4-, 5- или 6-членный цикл, который, кроме того, может содержать одну или несколько двойных связей и/или один или несколько гетероатомов, таких как группа "кислород", "азот", "сера" или "селен", и также включает сочетание одной или нескольких двойных связей с "гетероатомами", значения которых указаны выше.

Подходящие группы, представленные R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂, могут представлять собой атом галогена, такого как фтор, хлор, бром или иод; пергалогеналкил, в частности, пергалоген(С₁-С₆)алкил, такой как фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, фторэтил, дифторэтил и т.п.; замещенную или незамещенную (С₁-С₁₂)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₈)алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, октил и т.п.; замещенную или незамещенную (С₂-С₁₂)алкенильную группу, такую как этилен, н-пропилен, пентенил, гексенил, гептенил, гептадиенил и т.п.; замещенную или незамещенную (С₂-С₁₂)алкинильную группу, такую как ацетилен и т.п.; цикло(С₃-С₇)алкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоалкильная группа может быть замещенной; цикло(С₃-С₇)алкенильную группу, такую как циклопенентил, циклогексенил, циклогептенил, циклогептадиенил, циклогептатриенил и т.п., циклоалкенильная группа может быть замещенной; (С₁-С₁₂)алкокси, в особенности, (С₁-С₆)алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси и т.п., которая может быть замещенной; цикло(С₃-С₇)алкоксигруппу, такую как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.п., циклоалкоксигруппа может быть замещенной; арильную группу, такую как фенил или нафтил, арильная группа может быть замещенной; аралкильную группу, такую как бензил, фенетил, С₆Н₅СН₂СН₂СН₂, нафтилметил и т.п., аралкильная группа может быть замещенной, и замещенная аралкильная группа представляет собой группу, такую как СН₃С₆Н₄СН₂, Hal-С₆Н₄СН₂, СН₃ОС₆Н₄СН₂, СН₃ОС₆Н₄СН₂СН₂ и т.п.; аралкоксигруппу, такую как бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и т.п., аралкоксигруппа может быть замещенной; гетероциклильную группу, такую как азиридинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и т.п., гетероциклильная группа может быть замещенной; гетероарильную группу, такую как пиридил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, бензопиранил, бензофуранил и т.п., гетероарильная группа может быть замещенной; гетероцикло(С₁-С₆)алкил, такой как пирролидинилалкил, пиперидинилалкил, морфолинилалкил, тиоморфолинилалкил, оксазолинилалкил и т.п., гетероцикло(С₁-С₆)алкильная группа может быть замещенной; гетероаралкильную группу, такую как фуранилметил, пиридинилметил, оксазолилметил, оксазолилэтил и т.п., гетероаралкильная группа может быть замещенной; гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклоалкокси, где гетероарильная, гетероаралкильная, гетероциклоалкильная и гетероциклилалкильная части имеют значения, указанные выше, и могут быть замещенными; ацильную группу, такую как ацетил, пропионил или бензоил, ацильная группа может быть замещенной; ацилоксигруппу, такую как СН₃СОО, СН₃СН₂СОО, С₆Н₅СОО и т.п., которая может быть, необязательно, замещенной, ациламиногруппу, такую как CH₃CONH, CH₃CH₂CONH, C₃H₇CONH, C₆H₅CONH, которая может быть замещенной, (С₁-С₆)моноалкиламиногруппу, такую как CH₃NH, C₂H₅NH, C₃H₇NH, C₆H₁₃NH и т.п., которая может быть замещенной; (С₁-С₆)диалкиламиногруппу, такую как N(CH₃)₂, СН₃(C₂H₅)N и т.п., которая может быть замещенной; ариламиногруппу, такую как C₆H₅NH, CH₃(C₆H₅)N, С₆Н₄(CH₃)NH, NH-C₆H₄-Hal и т.п., которая может быть замещенной; арилалкиламиногруппу, такую как C₆H₅CH₂NH, C₆H₅CH₂CH₂NH, C₆H₅CH₂NCH₃ и т.п., которая может быть замещенной; гидрокси(С₁-С₆)алкил, который может быть замещенным, амино(С₁-С₆)алкил, который может быть замещенным; моно(С₁-С₆)алкиламино-(С₁-С₆)алкильную, ди(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкильную группу, которая может быть замещенной; алкоксиалкильную группу, такую как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и т.п., которая может быть замещенной; арилоксиалкильную группу, такую как С₆Н₅ОСН₂, С₆Н₅ОСН₂СН₂, нафтилоксиметил и т.п., которая может быть замещенной; аралкоксиалкильную группу, такую как С₆Н₅СН₂ОСН₂, С₆Н₅СН₂ОСН₂СН₂ и т.п., которая может быть замещенной; (С₁-С₆)алкилтио, тио(С₁-С₆)алкил, который может быть замещенным; алкоксикарбониламиногруппу, такую как С₂Н₅OCONH, CH₃OCONH и т.п., которая может быть замещенной; арилоксикарбониламиногруппу, такую как С₆Н₅OCONH, C₆H₅OCONCH₃, C₆H₅OCONC₂H₅, C₆H₄CH₃OCONH, C₆H₄(OCH₃)OCONH и т.п., которая может быть замещенной; аралкоксикарбониламиногруппу, такую как С₆Н₅СН₂OCONH, C₆H₅CH₂CH₂OCONH, C₆H₅CH₂OCON(CH₃), C₆H₅CH₂OCON(C₂H₅), C₆H₄CH₃CH₂OCONH, C₆H₄OCH₃CH₂OCONH и т.п., которая может быть замещенной; аминокарбониламиногруппу; (С₁-С₆)алкиламинокарбониламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбониламиногруппу, (С₁-С₆)алкиламидиногруппу, (С₁-С₆)алкилгуанидино- и ди(С₁-С₆)алкилгуанидиногруппы, гидразино- и гидроксиламиногруппы; карбоновую кислоту или ее производные, такие как амиды, подобные CONH₂, алкиламинокарбонил, подобный CH₃NHCO, (CH₃)₂NCO, C₂H₅NHCO, (C₂H₅)₂NCO, ариламинокарбонил, подобный PhNHCO, нафтил-NHCO и т.п., аралкиламинокарбонил, такой как PhCH₂NHCO, PhCH₂CH₂NHCO и т.п., гетероариламинокарбонильную и гетероаралкиламинокарбонильную группы, где гетероарильные группы имеют значения, указанные ранее; гетероциклиламинокарбонил, где гетероциклильная группа имеет значения, указанные ранее, производные карбоновой кислоты, такие как эфиры, где эфирные группы являются алкоксикарбонильными группами, такими как замещенный или незамещенный феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.п.; аралкоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, нафтилметоксикарбонил и т.п., гетероарилоксикарбонил, гетероаралкоксикарбонил, где гетероарильная группа имеет значения, указанные ранее, гетероциклоксикарбонил, где гетероцикл имеет значения, указанные ранее, и указанные производные карбоновой кислоты могут быть замещенными; сульфоновую кислоту или ее производные, такие как SO₂NH₂, SO₂NHCH₃, SO₂N(CH₃)₂, SO₂NHCF₃, SO₂NHCO(С₁-С₆)алкил, SO₂NHCO-арил, где арильная группа имеет значения, указанные ранее, и производные сульфоновой кислоты могут быть замещенными; фосфорную кислоту и ее производные, такие как Р(О)(ОН)₂, Р(О)(О-(С₁-С₆)алкил)₂, Р(О)(О-арил)₂ и т.п.

Подходящие циклические структуры, образованные двумя соседними группами, подобными R₁ и R₂, или R₂ и R₃, или R₃ и R₄, или R₅ и R₆, или R₆ и R₇, или R₇ и R₈, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать пяти- или шестичленный цикл, который, необязательно, может содержать одну или несколько двойных связей и/или один или несколько гетероатомов, таких как группа "кислород", "азот", "сера" или "селен", или сочетание одной или нескольких двойных связей и гетероатомов. Циклические структуры могут быть, необязательно, замещены фенилом, нафтилом, пиридилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, имидазолилом, пиримидинилом, пиразинилом и т.п. Подходящими заместителями в циклических структурах, образованных R₁ и R₂, или R₂ и R₃, или R₃ и R₄, или R₅ и R₆, или R₆ и R₇, или R₇ и R₈, вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, также являются оксо, гидрокси, атом галогена, такого как хлор, бром и иод; нитро, циано, амино, формил, (С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси, тиоалкил, алкилтио, фенильная или бензильная группы.

R₁₃ и R₁₄ представляет водород, замещенный или незамещенный линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, пентил, гексил, октил и т.п.; (С₂-С₁₂)алканоил, такой как ацетил, пропаноил и т.п.; арильную группу, такую как фенил или нафтил, арильная группа может быть замещенной; цикло(С₃-С₇)алкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоалкильная группа может быть замещенной; аралкильная группа может быть замещенной, и замещенная аралкильная группа представляет собой группу, такую как СН₃С₆Н₄СН₂, Hal-С₆Н₄СН₂, СН₃ОС₆Н₄СН₂, СН₃ОС₆Н₄СН₂СН₂ и т.п.; (С₃-С₇)-цилогетероалкил с гетероатомами, подобными "кислороду", "азоту", "сере" или "селену", необязательно, содержащий одну или две кратные связи, такие как двойные или тройные связи. Подходящими гетероциклическими кольцами, образованными R₁₃ и R₁₄ вместе с "атомом азота", являются такие гетероциклы, как пирролил, пирролидинил, пиперидинил, пиридин, 1,2,3,4-тетрагидропиридин, имидазолил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, диазолинил и т.п.; гетероциклильная группа может быть замещенной; гетероарильная группа, такая как пиридил, имидазолил, тетразолил и т.п., гетероарильная группа может быть замещенной; гетероцикло(С₁-С₆)алкил, такой как пирролидиналкил, пиперидиналкил, морфолиналкил, тиоморфолиналкил, оксазолиналкил и т.п., гетероцикло(С₁-С₆)алкильная группа может быть замещенной; гетероаралкильная группа, такая как фуранметил, пиридинметил, оксазолметил, оксазолэтил и т.п., гетероаралкильная группа может быть замещенной; гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклоалкокси, где гетероарильная, гетероаралкильная, гетероциклоалкильная и гетероциклилалкильная группы имеют значения, указанные ранее, и также могут быть замещенными.

В случае соединений общей формулы (I), содержащих асимметрический атом углерода, настоящее изобретение относится к D-форме, L-форме и D,L-смесям, и в случае нескольких асимметрических атомов углерода и диастереомерных форм изобретение распространяется на каждую из таких стереоизомерных форм и на их смеси, включая рацематы. Указанные соединения общей формулы (I), содержащие асимметрический атом углерода, и которые, как правило, получают в виде рацематов, можно отделить одно от другого обычными способами, или любой данный изомер можно получить стереоспецифическим или асимметричным синтезом. Однако также можно использовать оптически активное соединение как исходное, причем тогда конечное соединение получают, соответственно, как активное или диастереомерное соединение.

В случае соединений общей формулы (I), в которых может существовать таутомеризм, настоящее изобретение относится ко всем возможным таутомерным формам и их возможным смесям.

В случае соединений общей формулы (I), содержащих геометрические изомеры, настоящее изобретение относится ко всем таким геометрическим изомерам.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот соединений общей формулы (I) можно получить из вышеуказанных соединений-оснований данного изобретения, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, и к ним относятся соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, нитраты, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, ацетаты, лактаты, цитраты, кислые цитраты, тартраты, битартраты, сукцинаты, малеаты, фумараты, глюконаты, сахараты, бензоаты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, пальмоаты и оксалаты.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований соединений общей формулы (I) можно получить из вышеуказанных соединений-кислот данного изобретения, которые образуют нетоксичные соли присоединения оснований, и к ним относятся соли, содержащие фармацевтически приемлемые катионы, такие как литиевые, натриевые, калиевые, кальциевые и магниевые соли, соли органических оснований, таких как лизин, аргинин, гуанидин, диэтаноламин, холин, трометамин и подобных оснований; соли аммония или замещенного аммония.

Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть данного изобретения, определяются, но не ограничиваются приведенным выше перечнем.

Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) можно получить, превращая производные, содержащие третичные аминогруппы, в соответствующие соли четвертичных аммониевых оснований способами, известными из литературы, с использованием агентов кватернизации. Возможными агентами кватернизации являются, например, алкилгалогениды, такие как иодистый метил, этилбромид и н-пропилхлорид, в том числе арилалкилгалогениды, такие как бензилхлорид или 2-фенилэтилбромид.

Кроме фармацевтически приемлемых солей в изобретение включены другие соли. Они могут служить в качестве промежуточных соединений при очистке соединений, при получении других солей или при идентификации и характеризации соединений или промежуточных соединений.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) могут существовать в виде сольватов, например, с водой, метанолом, этанолом, диметилформамидом, этилацетатом и подобными растворителями. Также можно получить смеси таких сольватов. Основой такого сольвата может являться растворитель кристаллизации, инертный при получении или кристаллизации или случайный для такого растворителя. Такие сольваты входят в объем данного изобретения.

Изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые пролекарства соединений формулы (I). Пролекарство представляет собой лекарственное средство, которое модифицировано химически и может быть биологически неактивным в месте действия, но которое может разлагаться или модифицироваться под действием одного или нескольких ферментативных или иных процессов in vivo до исходной формы. Такое пролекарство должно иметь иной фармакологический профиль, чем исходное лекарственное средство, делая возможными более легкое поглощение через эпителий слизистых оболочек, лучшее солеобразование или более хорошую растворимость и/или улучшенную системную устойчивость (например, повышенный полупериод существования в плазме). Типично, такие химические модификации включают следующие модификации:

1) сложноэфирные или амидные производные, которые могут расщепляться эстеразами или липазами;

2) пептиды, которые могут распознаваться специфичными или неспецифичными протеазами; или

3) производные, которые накапливаются в месте действия через избирательность мембраны в отношении пролекарства или модифицированной формы пролекарства; или любую комбинацию вышеперечисленных 1-3.

Обычные процедуры отбора и получения подходящих пролекарственных производных описываются, например, в H. Bundgard, Design of prodrugs, (1985).

Соединения общей формулы (I) можно получить любым из способов, описанных ниже. Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений общей формулы (I), приведенной выше, их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей и их фармацевтически приемлемых сольватов, новых промежуточных соединений, описанных в данном описании, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и "n" имеют значения, указанные ранее, которые можно получить любым из способов, описанных ниже.

Схема 1

Соединения общей формулы (I) можно получить циклизацией нового промежуточного соединения приведенной ниже формулы (II)

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и "n" имеют значения, указанные ранее, с использованием в качестве катализатора производного Pd(0) или Pd(II), например, тетракистрифенилфосфинпалладия, (бис-три-о-толилфосфин)палладия и т.п.; и последующим, при необходимости,

i) превращением соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); и/или

ii) удалением любых защитных групп; и/или

iii) получением его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, полиморфа или пролекарства.

Такую реакцию циклизации можно осуществить с использованием различных палладиевых катализаторов. На реакцию может влиять присутствие основания, такого как СН₃СООК. Данную реакцию можно осуществить в присутствии растворителей, таких как ТГФ, ДМФА, ДМСО, DMA, DME, ацетон и т.п., причем предпочтительно использовать диметилацетамид. Инертную атмосферу можно поддерживать, используя инертные газы, такие как N₂, Ar или Не. Температура реакции может колебаться от 50°С до 200°С, в зависимости от выбранного растворителя, и предпочтительно осуществлять взаимодействие при температуре 160°С. Продолжительность реакции может колебаться от 1 до 24 часов, предпочтительно - от 10 до 20 часов.

Схема 2

Соединения общей формулы (I) можно получить взаимодействием, в последовательности стадий или в одну стадию, соединения приведенной ниже формулы (III)

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и "n" имеют значения, указанные ранее, с подходящим алкилирующим агентом, таким как R₁₃X или R₁₄X или XR₁₃R₁₄X, где Х представляет собой легко удаляемую группу, такую как галоген, гидроксил и т.п.

Взаимодействие предпочтительно осуществлять в органическом растворителе, инертном в условиях реакции, таком как ацетон, ТГФ или ДМФА и т.п., или их смесь. Инертную атмосферу можно поддерживать, используя инертные газы, такие как N₂, Ar или Не. На реакцию может влиять присутствие основания, такого как К₂СО₃, Na₂CO₃, ТЕА или их смеси. Температура реакции может колебаться от 20°С до 200°С, в зависимости от используемого растворителя, и предпочтительно осуществлять взаимодействие при температуре в интервале от 30°С до 150°С. Продолжительность реакции может колебаться от 1 до 24 часов, предпочтительно - от 2 до 6 часов.

Схема 3

Соединения общей формулы (I) можно получить взаимодействием соединения приведенной ниже формулы (IV)

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и "n" имеют значения, указанные ранее, с формальдегидом и соединением приведенной ниже формулы (V)

NHR ₁₃ R ₁₄

(V)

где R₁₃ и R₁₄ имеют значения, указанные ранее.

Вышеуказанное взаимодействие предпочтительно осуществлять при температуре 50°С-150°С. Формальдегид может находиться в форме водного раствора, т.е., 40% раствора формалина, или в полимерной форме, такой как параформальдегид или триоксиметилен. Когда используют такие полимерные формы, добавляют молярный избыток неорганической кислоты, например хлористоводородной кислоты, для регенерации из полимера свободного альдегида. Взаимодействие осуществляют, предпочтительно, в органическом растворителе, инертном в условиях реакции, таком как метанол, этанол или 3-метилбутанол и т.п., или их смесь, и предпочтительно, с использованием или ацетона, или ДМФА. Инертную атмосферу можно поддерживать, используя инертные газы, такие как N₂, Ar или Не. Температура реакции может колебаться от 20°С до 150°С, в зависимости от выбранного растворителя, и предпочтительно осуществлять взаимодействие при температуре в интервале от 30°С до 100°С. Продолжительность реакции может колебаться от 1 до 24 часов, предпочтительно - от 2 до 6 часов.

Схема 4

Соединения общей формулы (I) можно получить из другого соединения формулы (I), содержащего группу(ы) -С(=О) в боковой цепи, известными способами восстановления до соответствующего соединения, содержащего -С(ОН,Н) или -С(Н,Н).

Новые промежуточные соединения, их стереоизомеры и их соли представляет приведенная ниже общая формула (II)

где Х представляет собой галоген, такой как хлор, бром или иод.

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, галоген, оксо, тио, пергалогеналкил, гидрокси, амино, нитро, циано, формил, амидино, гуанидино, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, (С₂-С₁₂)алкенил, (С₂-С₁₂)алкинил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкенил, бициклоалкил, бициклоалкенил, (С₁-С₁₂)алкокси, цикло(С₃-С₇)алкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, гетероциклил, гетероарил, гетероциклилалкил, гетероаралкил, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилалкилокси, ацил, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероциклилалкоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гидроксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкиламидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, гидразино, гидроксиламино, карбоновую кислоту и ее производные, сульфоновую кислоту и ее производные, фосфорную кислоту и ее производные; или соседние группы, подобные R₁ и R₂, или R₂ и R₃, или R₃ и R₄, или R₅ и R₆, или R₆ и R₇, или R₇ и R₈, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-, 6- или 7-членный цикл, который, кроме того, может содержать, необязательно, одну или несколько двойных связей и/или один или несколько гетероатомов, таких как группа "кислород", "азот", "сера" или "селен", и сочетания двойной связи и гетероатомов; или R₉ и R₁₀ или R₁₁ и R₁₂ вместе представляют двойную связь, присоединенную к "кислороду" или "сере"; или R₉ и R₁₀ или R₁₁ и R₁₂, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 3-, 4-, 5- или 6-членный цикл, который, кроме того, может содержать, необязательно, одну или несколько двойных связей и/или один или несколько гетероатомов, таких как группа "кислород", "азот", "сера" или "селен", и также включает сочетание одной или нескольких двойных связей с "гетероатомами", значения которых указаны выше.

Настоящее изобретение также относится к способам получения нового промежуточного соединения, представленного общей формулой (II).

Путь 1. Соединения общей формулы (II) можно получить взаимодействием соединения приведенной ниже формулы (VI)

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ и R₁₄ имеют значения, указанные в связи с формулой (I), с соединением формулы (VII)

где R₅, R₆, R₇ и R₈ имеют значения, указанные в связи с формулой (I), и Х представляет собой галоген, предпочтительно, хлор, бром или иод.

Взаимодействие можно осуществить в присутствии растворителей, таких как ТГФ, ДМФА, ДМСО, DME, ацетон и т.п., и предпочтительно, с использованием или ацетона, или ДМФА. Инертную атмосферу можно поддерживать, используя инертные газы, такие как N₂, Ar или Не. На реакцию может влиять присутствие основания, такого как К₂СО₃, Na₂CO₃, NaH, KH или их смеси. Температура реакции может колебаться от 20°С до 150°С, в зависимости от выбранного растворителя, и предпочтительно осуществлять взаимодействие при температуре в интервале от 30°С до 100°С. Продолжительность реакции может колебаться от 1 до 24 часов, предпочтительно - от 2 до 6 часов. (Ссылка: Bio Org. Med. Chem., 2000, 10, 2295-2299).

Предпочтительно, заместители, выбранные для соединений формул (VI) и (VII), не затрагиваются условиями реакции, или в противном случае чувствительные группы защищают с использованием подходящих групп.

Соединения формулы (VI) являются коммерчески доступными, или их можно получить обычными способами или модификацией, с использованием известных способов, коммерчески доступных соединений формулы (VI). В заявке РСТ на патент WO 02/078693 также описываются способы получения различных замещенных индолов, а также триптаминов, и указанная заявка включена в данное описание в качестве ссылки.

Путь 2. Соединения общей формулы (II) можно получить путем

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и n (=2) имеют значения, указанные в связи с формулой (I); R представляет или водород, или группу, такую как

где Х представляет собой галоген, такой как хлор, бром или иод; R₅, R₆, R₇ и R₈ имеют значения, указанные ранее; в присутствии гидрохлорида амина и формальдегида.

Вышеуказанное взаимодействие, предпочтительно, осуществляют при температуре 50°С-150°С. Формальдегид может находиться в форме водного раствора, т.е. 40% раствора формалина, или в полимерной форме формальдегида, такой как параформальдегид или триоксиметилен. Когда используют такие полимерные формы, добавляют молярный избыток минеральной кислоты, например, хлористоводородной кислоты, для регенерации из полимера свободного альдегида. Взаимодействие, предпочтительно, осуществляют в органическом растворителе, инертном в условиях реакции, таком как метанол, этанол или 3-метилбутанол и т.п. или их смесь. Инертную атмосферу можно поддерживать, используя инертные газы, такие как N₂, Ar или Не. Температура реакции может колебаться от 20°С до 150°С, в зависимости от выбранного растворителя, и предпочтительно осуществлять взаимодействие при температуре в интервале от 30°С до 100°С. Продолжительность реакции может колебаться от 1 до 24 часов, предпочтительно - от 2 до 6 часов.

Путь 3. Соединения общей формулы (II) можно получить восстановлением другого соединения формулы (II), как показано на схеме

где Х представляет собой галоген, такой как хлор, бром или иод; R₅, R₆, R₇ и R₈ имеют значения, указанные ранее; используя известные различные способы каталитического (например, с палладием-на-угле), химического (например, с борогидридом натрия) или ферментативного восстановления.

Путь 4. Соединения общей формулы (II) можно получить следующим путем:

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и n имеют значения, указанные в связи с формулой (I); R представляет или водород, или группу, такую как

где Х представляет собой галоген, такой как хлор, бром или иод; R₅, R₆, R₇ и R₈ имеют значения, указанные ранее.

Первая стадия является хорошо известной реакцией Штреккера, за которой следует конверсия циано в кислоту и, наконец, кислоты в амид.

Первая стадия включает добавление водного раствора бисульфита натрия в присутствии цианида натрия в подходящем водном растворителе. Две последние конверсии очень хорошо описаны в литературе.

Путь 5. Соединения общей формулы (II) можно получить следующим путем:

Первая стадия представляет собой хорошо известное превращение хлора в циано, за которым следует конверсия циано в кислоту и, наконец, кислоты в амид.

Путь 6. Соединения общей формулы (II) можно получить следующим путем:

Первая стадия представляет собой бромирование с использованием подходящего агента, такого как бром, бромид пиридиния и т.п., в подходящем растворителе. На следующей стадии бром заменяют амином согласно известному способу.

Путь 7. Соединения общей формулы (II) можно получить следующим путем:

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и n (=2) имеют значения, указанные в связи с формулой (I); R₀ представляет собой водород или алкильную группу. Исходным веществом является промежуточное соединение, хорошо известное в химии индолов, которое после окисления приводит к замещению типа СН₂-С(=О)- в боковой цепи. Последующим осуществлением последовательности реакций, описанной на пути 3 (т.е. восстановления карбонильной связи до гидроксила) и на пути 6 (т.е. бромирования), можно получить боковые цепи с разным замещением.

Новые промежуточные соединения представляет приведенная ниже общая формула (III)

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, галоген, оксо, тио, пергалогеналкил, гидрокси, амино, нитро, циано, формил, амидино, гуанидино, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, (С₂-С₁₂)алкенил, (С₂-С₁₂)алкинил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкенил, бициклоалкил, бициклоалкенил, (С₁-С₁₂)алкокси, цикло(С₃-С₇)алкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, гетероциклил, гетероарил, гетероциклилалкил, гетероаралкил, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилалкилокси, ацил, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероциклилалкоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гидроксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкиламидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, гидразино, гидроксиламино, карбоновую кислоту и ее производные, сульфоновую кислоту и ее производные, фосфорную кислоту и ее производные; или соседние группы, подобные R₁ и R₂, или R₂ и R₃, или R₃ и R₄, или R₅ и R₆, или R₆ и R₇, или R₇ и R₈, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-, 6- или 7-членный цикл, который, кроме того, может содержать, необязательно, одну или несколько двойных связей и/или один или несколько гетероатомов, таких как группа "кислород", "азот", "сера" или "селен", и сочетания двойной связи и гетероатомов; или R₉ и R₁₀ или R₁₁ и R₁₂ вместе представляют двойную связь, присоединенную к "кислороду" или "сере"; или R₉ и R₁₀ или R₁₁ и R₁₂, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 3-, 4-, 5- или 6-членный цикл, который, кроме того, может содержать, необязательно, одну или несколько двойных связей и/или один или несколько гетероатомов, таких как группа "кислород", "азот", "сера" или "селен", и также включает сочетание одной или нескольких двойных связей с "гетероатомами", значения которых указаны выше.

Настоящее изобретение также относится к способу получения нового промежуточного соединения, представленного общей формулой (III).

Соединение формулы (III) ← Соединение формулы (II)

Замещенные индолы можно алкилировать 1-диметиламино-2-нитроэтиленом в присутствии трифторуксусной кислоты и затем можно восстановить алюмогидридом лития и получить замещенные триптамины. Все стадии описаны в J. Med. Chem., 1993, 36, 4069, и в J. Med. Chem., 2000, 43, 1011-1018.

Соединения формулы (II) можно метилировать путем восстановительного алкилирования с использованием формальдегида и цианоборогидрида натрия в ацетонитриле при перемешивании при комнатной температуре и получить соединения формулы (I).

Новые промежуточные соединения представляет приведенная ниже формула (IV)

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, галоген, оксо, тио, пергалогеналкил, гидрокси, амино, нитро, циано, формил, амидино, гуанидино, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, (С₂-С₁₂)алкенил, (С₂-С₁₂)алкинил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкенил, бициклоалкил, бициклоалкенил, (С₁-С₁₂)алкокси, цикло(С₃-С₇)алкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, гетероциклил, гетероарил, гетероциклилалкил, гетероаралкил, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилалкилокси, ацил, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероциклилалкоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гидроксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкиламидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, гидразино, гидроксиламино, карбоновую кислоту и ее производные, сульфоновую кислоту и ее производные, фосфорную кислоту и ее производные; или соседние группы, подобные R₁ и R₂, или R₂ и R₃, или R₃ и R₄, или R₅ и R₆, или R₆ и R₇, или R₇ и R₈, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-, 6- или 7-членный цикл, который, кроме того, может содержать, необязательно, одну или несколько двойных связей и/или один или несколько гетероатомов, таких как группа "кислород", "азот", "сера" или "селен", и сочетания двойной связи и гетероатомов; и R₉ и R₁₀ в данном случае представляют двойную связь, присоединенную к "кислороду".

Настоящее изобретение также относится к способу получения промежуточного соединения общей формулы (IV), включающему циклизацию соединений формулы (VIII)

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈ имеют значения, указанные выше; с использованием в качестве катализатора производного Pd(0) или Pd(II), например, тетракистрифенилфосфинпалладия, (бис-три-о-толилфосфин)палладия и т.п., в подходящем растворителе.

Во время осуществления любой из вышеуказанных последовательностей синтеза может быть необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой из соответствующих молекул. Этого можно достичь с помощью обычных защитных групп, таких как группы, описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, Ed J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и в T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Например, подходящими защитными группами для пиперазиновой группы являются ВОС, COCCl₃, COCF₃. Защитные группы можно удалять согласно известным процедурам.

Защитные группы можно удалять на удобной стадии последовательности реакций с использованием способов, известных в технике.

Соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько асимметричных центров, и поэтому они также могут существовать в виде стереоизомеров. Стереоизомеры соединений настоящего изобретения можно получить одним или несколькими путями, представленными ниже.

i) Можно использовать один или несколько реагентов в их оптически активной форме.

ii) В процессе восстановления вместе с металлическим катализатором можно использовать оптически чистый катализатор или хиральные лиганды. Металлическим катализатором может быть родий, рутений, индий и подобный металл. Хиральные лиганды могут представлять собой, предпочтительно, хиральные фосфины (Principles of Asymmetric synthesis, J.E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).

iii) Смесь стереоизомеров можно расщепить обычными способами, такими как образование диастереомерных солей с хиральными кислотами или хиральными аминами, или харальными аминоспиртами, хиральными аминокислотами. Затем полученную смесь диастереомеров можно разделить такими способами, как фракционная кристаллизация, хроматография и т.п., за которыми следует дополнительная стадия выделения оптически активного продукта гидролизом производного (Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981).

iv) Смесь стереоизомеров можно расщепить обычными способами, такими как микробное разделение и расщепление диастереомерных солей, образованных с хиральными кислотами или хиральными основаниями.

Хиральные кислоты, которые можно использовать, могут представлять собой винную кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, аминокислоты и т.п. Хиральные основания, которые можно использовать, могут представлять собой хинные алкалоиды, бруцин или основную аминокислоту, такую как лизин, аргинин и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть данного изобретения, можно получить обработкой соединения формулы (I) 1-6 эквивалентами основания, такого как литий, аммиак, замещенный аммиак, гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид кальция, ацетат кальция, хлорид кальция, гидроксид магния, хлорид магния и т.п. Можно использовать растворители, такие как вода, ацетон, эфир, ТГФ, метанол, этанол, трет-бутанол, диоксан, изопропанол, изопропиловый эфир или их смеси. Можно использовать органические основания, такие как лизин, аргинин, метилбензиламин, этаноламин, диэтаноламин, трометамин, холин, гуанидин и их производные. Соли присоединения кислот, при любом применении, можно получить обработкой кислотами, такими как винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, салициловая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, гидроксинафтойная кислота, метансульфоновая кислота, яблочная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, пальмитиновая кислота, щавелевая кислота, хлористоводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и т.п., в растворителях, таких как вода, спирты, простые эфиры, этилацетат, диоксан, ДМФА или низшие алкилкетоны, такие как ацетон, или их смеси.

Различные полиморфы можно получить кристаллизацией соединений общей формулы (I) в разных условиях, таких как разные растворители или смеси растворителей в разных пропорциях для перекристаллизации, разные способы кристаллизации, такие как медленное охлаждение, быстрое охлаждение или очень быстрое охлаждение, или ступенчатое охлаждение во время кристаллизации. Различные полиморфы также можно получить, нагревая соединение, расплавляя соединение, и отверждая его путем постепенного или быстрого охлаждения, нагревая или расплавляя соединение под вакуумом или в инертной атмосфере и охлаждая или в вакууме или в инертной атмосфере. Различные полиморфы можно идентифицировать одним или несколькими методами, такими как дифференциальная сканирующая калориметрия, порошковая дифракция рентгеновских лучей, ИК-спектроскопия, ЯМР-спектроскопия твердого образца и температурная микроскопия.

Еще один аспект настоящего изобретения составляет фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одного представителя соединений общей формулы (I), их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов вместе с используемыми в фармации носителями, вспомогательными веществами и подобными веществами.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить обычным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей. Так, активные соединения изобретения можно ввести в составы для перорального, буккального, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения или в форме, подходящей для введения ингаляцией или инсуффляцией.

Доза активных соединений может изменяться в зависимости от таких факторов, как способ введения, возраст и масса пациента, характер и тяжесть болезни, от которой лечат, и подобных факторов. Поэтому любая ссылка в данном описании на фармакологически эффективное количество соединений общей формулы (I) соотносится с вышеуказанными факторами.

Для перорального введения фармацевтические композиции могут принимать форму, например, таблеток или капсул, полученных обычными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие вещества (например, набухший кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза), наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция), смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния), вещества, способствующие рассыпанию (например, картофельный крахмал или натрийкрахмалгликолят), или смачивающие вещества (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно нанести покрытие способами, хорошо известными в технике. Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для соединения с водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты можно получить обычными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие вещества (например, сорбитный сироп, метилцеллюлоза или гидрированные съедобные жиры), эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь), неводные носители (например, миндальное масло, сложные эфиры масел или этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-п-оксибензоаты или сорбиновая кислота).

Для буккального введения композиция может принимать форму таблеток или пастилок, полученных обычными способами.

Активные соединения изобретения можно ввести в составы для парентерального введения путем инъекции, включая известные методы катетеризации или инфузии. Композиции для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах, или в многодозовых емкостях с добавлением консерванта. Такие композиции могут принимать такие формы как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях и могут содержать вещества, добавляемые в композиции, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. С другой стороны, активный ингредиент может находиться в форме порошка для восстановления перед применением с помощью подходящих носителей, например стерильной апирогенной воды.

Активные соединения изобретения также можно ввести в состав ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.

Для интраназального введения или введения ингаляцией активные соединения изобретения обычно доставляются в форме аэрозольного спрея из аэрозольной емкости или распылителя или из капсулы с использованием ингалятора или инсуффлятора. В случае аэрозоля подходящий пропеллент, например, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ, и стандартная доза могут быть отмерены с помощью установленного клапана для доставки дозированного количества. Лекарственное средство для аэрозольной емкости или распылителя может содержать раствор или суспензию активного соединения, в то время как в случае капсулы оно должно находиться, предпочтительно, в форме порошка. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут содержать смесь порошков соединения изобретения и подходящей основы, такой как лактоза или крахмал.

Предполагаемая доза активных соединений данного изобретения для перорального, парентерального, назального или буккального введения на среднего взрослого человека для лечения состояний, указанных выше, составляет 0,1-200 мг активного ингредиента на стандартную дозу, которую можно вводить, например, 1-4 раза в сутки.

Аэрозольные композиции для лечения состояний, указанных выше (например, мигрени), у среднего взрослого человека, предпочтительно, составляют таким образом, что каждая отмеряемая доза или "пуфф" аэрозоля содержит от 20 до 1000 мкг соединения изобретения. Общая ежесуточная доза в аэрозоле будет находиться в интервале от 100 мкг до 10 мг. Введение можно осуществлять несколько раз в сутки, например, 2, 3, 4 или 8 раз, давая каждый раз, например, 1, 2 или 3 дозы.

Аффинность соединения данного изобретения к различным серотониновым рецепторам оценивают с использованием стандартных анализов связывания радиолигандов, описанных далее.

Анализы связывания радиолигандов для различных подтипов рецепторов 5-НТ

i) Анализ для 5НТ _1А

Материалы и методы:

Источник рецепторов: человеческий рекомбинант, экспрессированный в клетках НЕК-293

Радиолиганд: [³H]-8-OH-DPAT (221 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [0,5 нМ]

Стандартное соединение: 8-OH-DPAT

Положительный контроль: 8-OH-DPAT

Условия инкубации:

Реакции осуществляют в 50 мМ трис-HCl (рН 7,4), содержащем 10 мМ MgSO₄, 0,5 мМ ЭДТК и 0,1% аскорбиновой кислоты, при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию завершают быстрой фильтрацией под вакуумом на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность вещества, задержанного на фильтрах, и сравнивают с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытываемого соединения с сайтом связывания 5НТ_1А.

Литературные ссылки:

- Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT₁ and 5-HT₂ Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [³H]-5HT, [³H]-8-OH-DPAT, [¹²⁵I]-Iodocyanopindolol, [³H]-Mesulergine and [³H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) с изменениями.

- Schoeffter P. and Hoyer D. How Selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HT_1А, 5HT_1В, 5-HT_1С, and 5-HT_1D Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) с изменениями.

ii) Анализ для 5НТ _1В

Материалы и методы:

Источник рецепторов: крысиные стриарные мембраны

Радиолиганд: [¹²⁵I]-иодцианопиндолол (2200 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [0,15 нМ]

Неспецифический детерминант: серотонин [10 мкМ]

Стандартное соединение: серотонин

Положительный контроль: серотонин

Условия инкубации:

Реакции осуществляют в 50 мМ трис-HCl (рН 7,4), содержащем 60 мкМ (-)-изопротеренола, при 37°С в течение 60 минут. Реакцию завершают быстрой фильтрацией под вакуумом на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность вещества, задержанного на фильтрах, и сравнивают с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытываемого соединения с сайтом связывания 5НТ_1В.

Литературные ссылки:

- Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT₁ and 5-HT₂ Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [³H]-5HT, [³H]-8-OH-DPAT, [¹²⁵I]-Iodocyanopindolol, [³H]-Mesulergine and [³H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) с изменениями.

- Schoeffter P. and Hoyer D. How selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HT_1А, 5HT_1В, 5-HT_1С, and 5-HT₁ Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) с изменениями.

iii) Анализ для 5НТ _1D

Материалы и методы:

Источник рецепторов: корковое вещество человека

Радиолиганд: [³Н]-5-карбоксамидотриптамин (20-70 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [2,0 нМ]

Неспецифический детерминант: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ) [1,0 мкМ]

Стандартное соединение: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ)

Положительный контроль: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ)

Условия инкубации:

Реакции осуществляют в 50 мМ трис-HCl (рН 7,7), содержащем 4 мМ CaCl₂, 100 нМ 8-ОН-DPAT, 100 нМ мезулергина, 10 нМ паргилина и 0,1% аскорбиновой кислоты, при 25°С в течение 60 минут. Реакцию завершают быстрой фильтрацией под вакуумом на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность вещества, задержанного на фильтрах, и сравнивают с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытываемого соединения с сайтом связывания клонированного 5НТ_1D.

Литературная ссылка:

- Waeber C., Schoeffter, Palacios J.M. and Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HT_1D Recognition Sites: Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337: 595-601 (1988) с изменениями.

iv) Анализ для 5НТ _2А

Материалы и методы:

Радиолиганд: [³Н]-кетансерин (60-90 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [2,0 нМ]

Неспецифический детерминант: кетансерин [3,0 мкМ]

Стандартное соединение: кетансерин

Положительный контроль: кетансерин

Условия инкубации:

Реакции осуществляют в 50 мМ трис-HCl (рН 7,5) при комнатной температуре в течение 90 минут. Реакцию завершают быстрой фильтрацией под вакуумом на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность вещества, задержанного на фильтрах, и сравнивают с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытываемого соединения с сайтом связывания 5НТ_2А.

Литературные ссылки:

- Leysen J.E., Niemegeers C.J., Van Nueten J.M. and Laduron P.M. [³H]Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for Serotonin₂ Receptor Binding Sites. Mol. Pharmacol. 21: 301-314 (1982) с изменениями.

- Martin, G.R. and Humphrey, P.P.A. Classification Review: Receptors for 5-HT: Current Perspectives on Classification and Nomenclature. Neuropharmacol. 33(3/4): 261-273 (1994).

Анализ для 5НТ _2С

Материалы и методы:

Источник рецепторов: мембраны хориоидального сплетения свиньи

Радиолиганд: [³Н]-мезулергин (50-60 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [1,0 нМ]

Неспецифический детерминант: серотонин [100 мкМ]

Стандартное соединение: миансерин

Положительный контроль: миансерин

Условия инкубации:

Реакции осуществляют в 50 мМ трис-HCl (рН 7,7), содержащем 4 мМ CaCl₂ и 0,1% аскорбиновой кислоты, при 37°С в течение 60 минут. Реакцию завершают быстрой фильтрацией под вакуумом на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность вещества, задержанного на фильтрах, и сравнивают с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытываемого соединения с сайтом связывания 5НТ_2С.

Литературные ссылки:

- A. Pazos, D. Hoyer, and J. Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus: Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site. Eur. Jrnl. Pharmacol. 106: 539-546 (1985) с изменениями.

- Hoyer, D., Engel, G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT₁ and 5-HT₂ Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [³H]-5HT, [³H]-8-OH-DPAT, [¹²⁵I]-Iodocyanopindolol, [³H]-Mesulergine and [³H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118:13-23 (1985) с изменениями.

v) Анализ для 5НТ ₃

Материалы и методы:

Источник рецепторов: клетки N1E-115

Радиолиганд: [³Н]-GR 65630 (30-70 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [0,35 нМ]

Неспецифический детерминант: MDL-72222 [1,0 мкМ]

Стандартное соединение: MDL-72222

Положительный контроль: MDL-72222

Условия инкубации:

Реакции осуществляют в 20 мМ HEPES (рН 7,4), содержащем 150 мМ NaCl, при 25°С в течение 60 минут. Реакцию завершают быстрой фильтрацией под вакуумом на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность вещества, задержанного на фильтрах, и сравнивают с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытываемого соединения с сайтом связывания 5НТ₃.

Литературные ссылки;

- Lummis S.C.R., Kilpatrick G.J. Characterization of 5HT₃ Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur. Jrnl. Pharmacol. 189: 223-227 (1990) с изменениями.

- Hoyer D. and Neijt H.C. Identification of Serotonin 5-HT₃ Recognition Sites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells by Radioligand Binding. Mol. Pharmacol. 33:303 (1988).

- Tyers M.B. 5-HT₃ Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT₃ Receptor Antagonists. Therapie. 46:431-435 (1991).

vi) Анализ для 5НТ ₄

Материалы и методы:

Источник рецепторов: стриарные мембраны морской свинки

Радиолиганд: [³Н]-GR-113808 (30-70 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [0,2 нМ]

Неспецифический детерминант: серотонин (5-НТ) [30 мкМ]

Стандартное соединение: серотонин (5-НТ)

Положительный контроль: серотонин (5-НТ)

Условия инкубации:

Реакции осуществляют в 50 мМ HEPES (рН 7,4) при 37°С в течение 60 минут. Реакцию завершают быстрой фильтрацией под вакуумом на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность вещества, задержанного на фильтрах, и сравнивают с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытываемого соединения с сайтом связывания 5НТ₄.

Литературная ссылка:

- Grossman Kilpatrick, C., et al. Development of a Radioligand Binding Assay for 5HT₄ Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit. J Pharmco. 109: 618-624 (1993).

vii) Анализ для 5НТ _5А

Материалы и методы:

Источник рецепторов: человеческий рекомбинант, экспрессированный в клетках НЕК 293

Радиолиганд: [³Н]-LSD (60-87 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [1,0 нМ]

Неспецифический детерминант: мезилат метиотепина [1,0 мкМ]

Стандартное соединение: мезилат метиотепина

Положительный контроль: мезилат метиотепина

Условия инкубации:

Реакции осуществляют в 50 мМ трис-HCl (рН 7,4), содержащем 10 мМ MgSO₄ и 0,5 мМ ЭДТК, при 37°С в течение 60 минут. Реакцию завершают быстрой фильтрацией под вакуумом на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность вещества, задержанного на фильтрах, и сравнивают с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытываемого соединения с сайтом связывания клонированного 5НТ_5А.

Литературная ссылка:

- Rees S., et al. FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) с изменениями.

viii) Анализ для 5НТ ₆

Материалы и методы:

Радиолиганд: [³Н]-LSD (60-80 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [1,5 нМ]

Неспецифический детерминант: мезилат метиотепина [0,1 мкМ]

Условия инкубации:

Реакции осуществляют в 50 мМ трис-HCl (рН 7,4), содержащем 10 мМ MgCl₂ и 0,5 мМ ЭДТК, в течение 60 минут при 37°С. Реакцию завершают быстрой фильтрацией под вакуумом на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность вещества, задержанного на фильтрах, и сравнивают с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытываемого(ых) соединения(й) с сайтом связывания клонированного серотонина 5НТ₆.

Литературная ссылка:

- Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).

ix) Анализ для 5НТ ₇

Материалы и методы:

Источник рецепторов: человеческий рекомбинант, экспрессированный в клетках СНО

Радиолиганд: [³Н]-LSD (60-80 Ки/ммоль)

Конечная концентрация лиганда - [2,5 нМ]

Неспецифический детерминант: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ) [0,1 мкМ]

Стандартное соединение: 5-карбоксамидотриптамин

Положительный контроль: 5-карбоксамидотриптамин

Условия инкубации:

Реакции осуществляют в 50 мМ трис-HCl (рН 7,4), содержащем 10 мМ MgCl₂ и 0,5 мМ ЭДТК, в течение 60 минут при 37°С. Реакцию завершают быстрой фильтрацией под вакуумом на фильтрах из стекловолокна. Определяют радиоактивность вещества, задержанного на фильтрах, и сравнивают с контрольными величинами для того, чтобы установить любые взаимодействия испытываемого(ых) соединения(й) с сайтом связывания клонированного серотонина 5НТ₇.

Литературная ссылка:

- Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, M. Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of 5-hydroxytryptamine7 Serotonin Receptor Subtype J. Biol. Chem. 268: 18200-18204.

Дальнейшее описание иллюстрирует способ получения различным образом замещенных соединений общей формулы (I) согласно способам, описанным в данном описании. Такие варианты приводятся только как иллюстрации и поэтому не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения.

Коммерческие реагенты используют без дополнительной очистки. Комнатная температура означает температуру 25-30°С. Температуры плавления не корректированы. ИК-спектры получают с использованием KBr и в твердом состоянии. Если не указано иное, все масс-спектры получают с использованием условий ESI. Спектры ¹Н-ЯМР регистрируют при 300 МГц на приборе Bruker. В качестве растворителя используют дейтерированный хлороформ (99,8% D). ТМС используют в качестве внутреннего стандарта. Величины химических сдвигов приводят в (δ)-величинах в миллионных долях. Для ЯМР-сигналов мультиплетности используют следующие аббревиатуры: с = синглет, ушс = уширенный синглет, д = дублет, т = триплет, к = квартет, кви = квинтет, г = гептет, дд = двойной дублет, дт = двойной триплет, тт = триплет триплетов, м = мультиплет. ЯМР, массу корректируют на фоновые пики. Удельные вращения измеряют при комнатной температуре с использованием линии D натрия (589 нм). Хроматорафия означает колоночную хроматографию, осуществляемую с использованием силикагеля 60-120 меш и в условиях давления азота (флэш-хроматография).

Описание 1. N,N-Диметил-1-(2'-бромфенилсульфонил)триптамин (D1)

Суспензию гидрида калия (9,0 ммоль, 1,2 г (30% суспензия в минеральном масле, промытая ТГФ перед применением)) в ТГФ перемешивают и охлаждают до 0-5°С. К полученному охлажденному раствору постепенно, в течение 15 мин, поддерживая температуру ниже 10°С, добавляют раствор N,N-диметилтриптамина (6,0 ммоль) в ТГФ. По завершении добавления смесь нагревают до 25-30°С и выдерживают в течение 30-45 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до 0-5°С, и к полученной смеси при хорошем перемешивании добавляют раствор 2-бромбензолсульфонилхлорида в ТГФ (6,0 ммоль, 1,7 г, в 7 мл ТГФ), поддерживая температуру реакции ниже 10°С (реакция экзотермическая). Реакционную смесь выдерживают при 20-25^оС еще в течение 2-4 час. По завершении реакции (ТСХ) избыток ТГФ отгоняют, и концентрат разбавляют смесью воды со льдом и эктрагируют этилацетатом. Объединенный этилацетатный слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении при температуре ниже 50°С.

Сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве подвижной фазы смеси 30% метанола в этилацетате, и получают промежуточное соединение N,N-диметил-1-(2'-бромфенилсульфонил)триптамин, которое идентифицируют анализами методами ИК, ЯМР и масс-спектрометрии.

Описания 2-55 (D2-D55)

Различные промежуточные индолы подвергают арилсульфонилированию с использованием замещенного 2-бромбензилхлорида согласно процедуре, описанной в описании 1. Полученные соединения идентифицируют анализами методами ИК, ЯМР и масс-спектрометрии. К числу таких соединений относятся соединения, перечисленные далее.

Список 1
	Описание	Масса ионов (М+Н)⁺
D1	2-[1-(2-Бромфенилсульфонил)индол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	407
D2	2-[1-(2-Бромфенилсульфонил)-5-броминдол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	485
D3	2-[1-(2-Бромфенилсульфонил)-5-хлориндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	441
D4	2-[1-(2-Бромфенилсульфонил)-5-фториндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	425
D5	2-[1-(2-Бромфенилсульфонил)-5-метилиндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	421
D6	2-[1-(2-Бромфенилсульфонил)-5-метоксииндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	437
D7	2-[1-(2-Бром-4-метоксифенилсульфонил)индол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	437
D8	2-[1-(2-Бром-4-метоксифенилсульфонил)-5-броминдол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	515
D9	2-[1-(2-Бром-4-метоксифенилсульфонил)-5-хлориндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	471
D10	2-[1-(2-Бром-4-метоксифенилсульфонил)-5-фториндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	455
D11	2-[1-(2-Бром-4-метоксифенилсульфонил)-5-метилиндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	451
D12	2-[1-(2-Бром-4-метоксифенилсульфонил)-5-метоксииндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	467
D13	2-[1-(2-Бромфенилсульфонил)-7-этилиндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	435
D14	2-[1-(2-Бромфенилсульфонил)-7-хлориндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	441
D15	2-[1-(2-Бромфенилсульфонил)-5,7-дихлориндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	475
D16	2-[1-(2-Бромфенилсульфонил)-6,7-дихлориндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	475
D17	2-[1-(2-Бромфенилсульфонил)-4-хлор-7-метилиндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	455
D18	2-[1-(2-Бромфенилсульфонил)-4-хлор-7-метоксииндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	471
D19	2-[1-(2-Бромфенилсульфонил)-4,6,7-трихлориндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	509
D20	2-[1-(2-Бромфенилсульфонил)-5,7-дифториндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	443
D21	2-[1-(2-Бром-4-метилфенилсульфонил)-5,7-дифториндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	457
D22	2-[1-(2-Бром-4-метилфенилсульфонил)-5-фториндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	439
D23	2-[1-(2-Бромфенилсульфонил)-7-метоксииндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	421
D24	2-[1-(2-Бром-4-метоксифенилсульфонил)-7-метоксииндол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	467
D25	2-[1-(2-Бром-4-метилфенилсульфонил)индол-3-ил]этил-N,N-диметиламин	421
D26	1-[1-(2-Бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-ил]-3-диметиламинопропан-1-ол	515
D27	1-[1-(2-Бром-4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-3-диметиламинопропан-1-ол	467
D28	1-[1-(2-Бром-4-метилбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-3-диметиламинопропан-1-ол	451
D29	1-[1-(2-Бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-ил]-3-диметиламинопропан-1-ол	545
D30	1-(2-Бромбензолсульфонил)-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-1Н-индол	462
D31	1-(2-Бромбензолсульфонил)-3-[2-(морфолин-1-ил)этил]-1Н-индол	449
D32	1-(2-Бромбензолсульфонил)-3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1Н-индол	433
D33	1-(2-Бромбензолсульфонил)-3-[2-(пиперидин-1-ил)этил]-1Н-индол	447
D34	1-(2-Бромбензолсульфонил)-5-бром-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-1Н-индол	540
D35	1-(2-Бромбензолсульфонил)-5-бром-3-[2-(морфолин-1-ил)этил]-1Н-индол	527
D36	1-(2-Бромбензолсульфонил)-5-бром-3-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1Н-индол	511
D37	1-[1-(2-Бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-ол	477
D38	1-[1-(2-Бром-4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-ол	507
D39	1-[1-(2-Бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-ил]-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-ол	555
D40	1-[1-(2-Бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-ил]-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-ол	587
D41	1-[1-(2-Бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-ол	463
D42	1-[1-(2-Бром-4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-ол	493
D43	{2-[1-(2-Бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-1-метилэтил}-N,N-диметиламин	421
D44	1-[1-(2-Бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-2-диметиламинопропан-1-ол	437

Описание 45. 2-(Бензо[d]изотиазоло[3.2-a]-1Н-индол-3-ил-S,S-диоксид)этиламин (D45)

В 100-мл 3-горлую круглодонную колбу загружают 2-[1-(2-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]этиламин (0,286 ммоль) вместе с N,N-диметилацетамидом (40 мл), ацетатом калия (0,343 моль, 0,337 г) и дихлор-бис(три-о-толилфосфин)палладием (0,0143 ммоль, 0,0112 г). Реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота и греют при 140-160°С при перемешивании в течение 2-5 час. По завершении реакции (ТСХ) реакционную массу фильтруют через hyflow, промывают этилацетатом, и объединенный фильтрат разбавляют холодной водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3 × 50 мл). Объединенный этилацетатный слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении при температуре ниже 50°С.

Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 20% метанола в этилацетате, и получают названное в заголовке соединение, которое идентифицируют анализами методами ИК, ЯМР и масс-спектрометрии.

МС (m/z): 299 (М+Н)⁺.

Пример 1. 6-(2-N,N-Диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

В 100-мл 3-горлую круглодонную колбу загружают 1-(2'-бромфенилсульфонил)-N,N-диметилтриптамин (0,286 моль) вместе с N,N-диметилацетамидом (40 мл), ацетатом калия (0,286 моль, 0,281 г) и дихлор-бис(три-о-толилфосфин)палладием (0,0143 моль, 0,0126 г). Реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота и греют при 160°С при перемешивании в течение 16 час. По завершении реакции (ТСХ) избыток диметилацетамида отгоняют при пониженном давлении.

Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 20% метанола в этилацетате, и получают названное в заголовке соединение, которое идентифицируют анализами методами ИК, ЯМР и масс-спектрометрии. Конечное нужное соединение общей формулы (I) можно очистить дополнительно, получая его соли присоединения кислот. Интервал т.пл. (°C): 128-131; ИК-спектр (см^-1): 2946, 1601, 1461, 1443; МС (m/z): 327 (M+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (δ, м.д.): 2,39 (6H, с), 2,58-2,66 (2H, м), 3,11-3,19 (2H, м), 7,22-7,86 (8H, м).

Пример 2. 4-Бром-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 162-165; ИК-спектр (см^-1): 2969, 2770, 1344, 1176; МС (m/z): 405 (M+H)⁺ 407 (M+3)⁺; ¹Н-ЯМР (δ м.д.): 2,40 (6H, с), 2,58-2,66 (2H, м), 3,08-3,16 (2H, м), 7,46-7,89 (7H, м).

Пример 3. 4-Хлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 156-158; ИК-спектр (см^-1): 2941, 2768, 1440, 1344; МС (m/z): 361 (M+H)⁺, ¹Н-ЯМР (δ м.д.): 2,51 (6H, с), 2,72-2,80 (2H, м), 3,16-3,25 (2H, м), 7,32-7,95 (7H, м).

Пример 4. 6-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-4-фторбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 136-140; ИК-спектр (см^-1): 2966, 1463, 1327; МС (m/z): 345 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,38 (6H, с), 2,55-2,64 (2H, с), 3,05-3,14 (2H, м), 7,06-7,86 (7H, м).

Пример 5. 6-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 138-142; ИК-спектр (см^-1): 2941, 1607, 1332, 1177; МС (m/z): 341 (M+H)⁺ ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,40 (6H, с), 2,45 (3H, с), 2,58-2,66 (2H, с), 3,08-3,16 (2H, м), 7,20-7,80 (7H, м).

Пример 6. Гидрохлорид 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида

Соединение примера № 5 (19,8 мг) растворяют в 3 мл эфира. К полученному прозрачному раствору добавляют смесь изопропиловый спирт - хлористоводородная кислота (1 мл). Сразу же отделяется белый осадок, который отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Интервал т.пл. (°С) >250 (разл).

Пример 7. Соль малеиновой кислоты 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида

Соединение примера № 5 (19,4 мг) растворяют в 3 мл эфира. К полученному прозрачному раствору добавляют раствор малеиновой кислоты (7,3 мг, растворена в смеси 3 мл эфира:0,5 мл метанола). Сразу же отделяется белый осадок, который отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Интервал т.пл. (°С) 192-194 (разл).

Пример 8. Соль D,L-яблочной кислоты 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида

Соединение примера № 5 (19,8 мг) растворяют в 3 мл эфира. К полученному прозрачному раствору добавляют раствор D,L-яблочной кислоты (8,4 мг, растворена в смеси 3 мл эфира:0,5 мл метанола). Сразу же отделяется белый осадок, который отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Интервал т.пл. (°С) 202-204 (разл).

Пример 9. Соль оксалат 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида

Соединение примера № 5 (19,7 мг) растворяют в 3 мл эфира. К полученному прозрачному раствору добавляют раствор щавелевой кислоты (8,1 мг, растворена в смеси 3 мл эфира:0,5 мл метанола). Сразу же отделяется белый осадок, который отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Интервал т.пл. (°С) 226-228 (разл).

Пример 10. Соль цитрат 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида

Соединение примера № 5 (20,2 мг) растворяют в 3 мл эфира. К полученному прозрачному раствору добавляют раствор лимонной кислоты (12,0 мг, растворена в смеси 3 мл эфира:0,5 мл метанола). Сразу же отделяется белый осадок, который отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Интервал т.пл. (°С) 184-186 (разл).

Пример 11. 6-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-4-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 148-150; ИК-спектр (см^-1): 2936, 1613, 1463, 1327; МС (m/z): 357 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,39 (6H, с), 2,56-2,64 (2H, м), 3,06-3,14 (2H, м), 3,86 (3H, с), 6,98-7,84 (7H, м).

Пример 12. 6-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 146-150; ИК-спектр (см^-1): 2933, 1603, 1438, 1325; МС (m/z): 357 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,40 (6H, с), 2,58-2,66 (2H, м), 3,09-3,18 (2H, м), 3,94 (3H, с), 6,93-7,77 (7H, м).

Пример 13. 4-Бром-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C):158-160; ИК-спектр (см^-1): 2964, 2759, 1434, 1174; МС (m/z): 435 (M+H)⁺, 437 (M+3)⁺; ¹Н-ЯМР (δ м.д.): 2,40 (6H, с), 2,57-2,65 (2H, м), 3,05-3,13 (2H, м), 3,94 (3H, с), 6,96-7,78 (6H, м).

Пример 14. 4-Хлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 172-174; ИК-спектр (см^-1): 2970, 2762, 1590, 1324; МС (m/z): 391 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (δ м.д.): 2,39 (6H, с), 2,56-2,65 (2H, м), 3,09-3,13 (2H, м), 3,94 (3H, с), 6,96-7,78 (6H, м).

Пример 15. 6-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-4-фтор-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 148-156; ИК-спектр (см^-1): 2943, 1600, 1472, 1438; МС (m/z): 375 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,38 (6H, с), 2,56-2,64 (2H, м), 3,00-3,12 (2H, м), 3,94 (3H, с), 6,95-7,77 (6H, м).

Пример 16. 6-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-4-метил-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 126-130; ИК-спектр (см^-1): 2963, 1590, 1324, 1174; МС (m/z): 371 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,40 (6H, с), 2,46 (3H, с), 2,57-2,66 (2H, с), 3,11-3,15 (2H, м), 3,94 (3H, с), 6,92-7,60 (6H, м).

Пример 17. 6-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-4,8-диметоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 160-164; ИК-спектр (см^-1): 2963, 2760, 1591, 1478, 1321, 1171; МС (m/z): 387 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,40 (6H, с), 2,57-2,65 (2H, м), 3,05-3,14 (2H, м), 3,87 (3H, с), 3,93 (3H, с), 6,90-7,75 (6H, м).

Пример 18. 6-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-2-этилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. МС (m/z): 319 (М+Н)⁺.

Пример 19. 2-Хлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 166-170; ИК-спектр (см^-1): 2966, 2770, 1440, 1345; МС (m/z): 361 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,38 (6H, с), 2,55-2,62 (2H, м), 3,10-3,19 (2H, м), 7,16-7,89 (7H, м).

Пример 20. 2,4-Дихлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 112-116; ИК-спектр (см^-1): 2964, 1614, 1559, 1342; 1179, 823, 796; МС (m/z): 395 ((M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,42 (6H, с), 2,63-2,67 (2H, м), 3,10-3,18 (2H, м), 7,34-7,89 (6H, м).

Пример 21. 5-Хлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 153-154; МС (m/z): 375 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,42 (6H, с), 2,65-2,73 (2H, м), 2,79 (3H, с), 3,42-3,51 (2H, м), 7,02-7,93 (6H, м).

Пример 22. 2,4,5-Трихлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. МС (m/z): 447 (M+18)⁺, 449 (M+18)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,37 (6H, с), 2,67-2,75 (2H, м), 3,09-3,17 (2H, м), 7,15-8,05 (5H, м).

Пример 23. 6-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-2,4-дифторбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 180-182; ИК-спектр (см^-1): 2963, 2789, 1593, 1347, 1184, 919, 796, 586; МС (m/z): 363 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,37 (6H, с), 2,54-2,63 (2H, с), 3,08-3,13 (2H, м), 6,93-7,90 (6H, м).

Пример 24. 6-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-4-фтор-8-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 158-160; МС (m/z): 359 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,41 (6H, с), 2,51 (3H, с), 2,59-2,67 (2H, м), 3,05-3,16 (2H, м), 7,05-7,74 (7H, м).

Пример 25. 2,4-Дифтор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-8-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 182-184; МС (m/z): 377 (M+Н)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,42 (6H, с), 2,53 (3H, с), 2,60-2,68 (2H, м), 3,09-3,17 (2H, м), 6,87-7,77 (5H, м).

Пример 26. 6-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-2-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. ИК-спектр (см^-1): 2935, 2781, 1342, 1184; МС (m/z): 357 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,38 (6H, с), 2,56-2,64 (2H, м), 3,09-3,17 (2H, м), 4,08 (3H, с), 6,84-7,86 (7H, м).

Пример 27. 6-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-2,8-диметоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. МС (m/z): 387 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,47 (6H, с), 2,68-2,77 (2H, м), 3,15-3,23 (2H, м), 3,94 (3H, с), 4,07 (3H, с), 6,80-7,76 (7H, м).

Пример 28. 6-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-8-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 156-158; МС (m/z): 341 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,40 (6H, с), 2,50 (3H, с), 2,58-2,66 (2H, м), 3,11-3,19 (2H, м), 7,22-7,74 (7H, м).

Пример 29. 6-(3-N,N-Диметиламино-1-гидроксипроп-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 144-146; ИК-спектр (см^-1): 3307, 2826, 1602, 1331, 1182; МС (m/z): 357 (M+H)⁺.

Пример 30. 4-Бром-6-(3-N,N-диметиламино-1-гидроксипроп-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и осуществляя некритичные изменения, получают вышеуказанное производное. ИК-спектр (см^-1): 3430, 2924, 2854, 1332; МС (m/z): 435 (M+H)⁺, 437 (M+H)⁺.

Пример 31. 6-(3-N,N-Диметиламино-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и осуществляя некритичные изменения, получают вышеуказанное производное. ИК-спектр (см^-1): 3405, 2927, 1587, 1447, 1365, 1174; МС (m/z): 387 (M+H)⁺.

Пример 32. 6-(3-N,N-Диметиламино-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и осуществляя некритичные изменения, получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 116-119; ИК-спектр (см^-1); 3307, 3059, 2828, 1601, 1325, 1177; МС (m/z): 371 (M+H)⁺.

Пример 33. 4-Бром-6-(3-N,N-диметиламино-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 37, и осуществляя некритичные изменения, получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 128 -133; МС (m/z): 465 (M+H)⁺, 467 (M+Н)⁺.

Пример 34. 6-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этил]бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. ИК-спектр (см^-1): 2938, 2806, 1652, 1372, 1174; МС (m/z): 382 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,30 (3H, с), 2,53-3,0 (12H, м), 7,00-8,00 (8H, м).

Пример 35. 6-[2-Морфолин-4-илэтил]бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 155-158; ИК-спектр (см^-1): 2958, 1604, 1443, 1331, 1177; МС (m/z): 369 (M+H)⁺; ¹Н-ЯМР (δ м.д.): 2,58-2,63 (4H, м), 2,68-2,73 (2H, м), 3,14-3,18 (2H, м), 3,75-3,79 (4H, м), 7,26-7,87 (8H, м).

Пример 36. 6-(2-Пирролидин-1-илэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. ИК-спектр (см^-1): 2951, 1604, 1444, 1323, 1180; МС (m/z): 353 (M+H)⁺; 1H-ЯМР (δ м.д.): 1,85-1,87 (4H, уш.с), 2,64-2,68 (4H, уш.с), 2,75-2,83 (2H, м), 3,17-3,26 (2H, м), 7,30-7,80 (8H, м).

Пример 37. 6-(2-Пиперидин-1-илэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. ИК-спектр (см^-1): 2931, 1604, 1442, 1330, 1181; МС (m/z): 367 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 1,60-1,69 (10H, м), 2,57-2,67 (2H, м), 3,16-3,20 (2H, м), 7,20-7,80 (8H, м).

Пример 38. 4-Бром-6-[2-морфолин-4-илэтил]бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 220-224; ИК-спектр (см^-1): 2929, 2794, 1438, 1338, 1184, 769, 590; МС (m/z): 447 (M+H)⁺, 449 (M+3)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,57-2,62 (4H, м), 2,62-2,70 (2H, м), 3,08-3,16 (2H, м), 3,74-3,78 (4H, м), 7,45-7,87 (7H, м).

Пример 39. 4-Бром-6-(2-пирролидин-1-илэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 140-144; ИК-спектр (см^-1): 2957, 2792, 1346, 1175, 764, 579; МС (m/z): 431 (M+H)⁺, 433 (M+3)⁺; ¹Н-ЯМР (δ м.д.): 1,85-1,89 (4H, уш.с), 2,69-2,73 (4H, уш.с), 2,77-2,79 (2H, м), 3,13-3,21 (2H, м), 7,44-7,88 (7H, м).

Пример 40. 4-Бром-6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 180-182; ИК-спектр (см^-1): 2962, 2784, 1457, 1333, 1175, 797, 590; МС (m/z): 460 (M+Н)⁺, 462 (M+3)⁺; ¹Н-ЯМР (δ м.д.): 2,32-2,38 (3H, с), 2,43-2,73 (10H, м), 3,07-3,18 (3H, м), 7,44-7,87 (7H, м).

Пример 41. 6-(3-(Пиперидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. ИК-спектр (см^-1): 3175, 2939, 1598, 1343, 1177; МС (m/z): 397 (M+Н)⁺.

Пример 42. 6-(3-(Пиперидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°С): 177-180; МС (m/z): 427 (М+Н)⁺.

Пример 43. 4-Бром-6-(3-(пиперидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. ИК-спектр (см^-1): 2932, 1593, 1338, 1181, 800, 728; МС (m/z): 475 (M+H)⁺.

Пример 44. 4-Бром-6-(3-(пиперидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 192-196; ИК-спектр (см^-1): 2927, 1594, 1326, 1172, 798; МС (m/z): 507 (M+H)⁺, 509 (M+H)⁺.

Пример 45. 6-(3-(Пирролидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 128-130; ИК-спектр (см^-1): 3321, 2962, 1598, 1336, 1180; МС (m/z): 383 (M+H)⁺.

Пример 46. 6-(3-(Пирролидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. ИК-спектр (см^-1): 3306, 2965, 1602, 1374, 1177; МС (m/z): 413 (M+Н)⁺.

Пример 47. 6-(2-(N,N-Диэтиламино)-2-метилэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

МС (m/z): 369 (М+Н)⁺.

Пример 48. 6-(2-(N,N-Диметиламино-1-гидрокси-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. МС (m/z): 343 (М+Н)⁺.

Пример 49. 4-Бром-6-(2-(N,N-диметиламино-1-гидрокси-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (^оС): 148-152; (m/z): 421 (М+Н)⁺, 423 (М+Н)⁺.

Пример 50. 6-(2-(N,N-Диметиламиноэтил)-2,4-дифтор-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°C): 140-142; ИК-спектр (см^-1): 2937, 1602, 1332, 1177, 795, 587; МС (m/z): 393 (M+H)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,43 (6H, с), 2,62-2,70 (2H, м), 3,09-3,17 (2H, м), 3,96 (3H, с), 6,87-7,80 (5H, м).

Пример 51. 6-(2-(N,N-Диметиламино-2-метилэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых некритичных изменений получают вышеуказанное производное. МС (m/z): 341 (М+Н)⁺.

Пример 52. 6-(2-(N,N-Диметиламиноэтил)-4-хлор-8-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых непринципиальных изменений получают вышеуказанное производное. Интервал т.пл. (°С): выше 250; МС (m/z): 375 (М+Н)⁺; ¹H-ЯМР (δ м.д.): 2,63 (3Н, с), 2,90 (6Н, с), 3,24 (2Н, м), 3,61 (2Н, м), 7,32-7,74 (6Н, м).

Пример 53. 8-(2-(N,N-Диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-а]бензо(g)индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых непринципиальных изменений получают вышеуказанное производное. МС (m/z): 377 (М+Н)⁺.

Пример 54: 6-(2-N,N-диметиламино-2-метилэтил)-4-метоксибензо[d]изотиазоло[3,2-а]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых непринципиальных изменений получают вышеуказанное производное. ИК спектр (см^-1): 2933, 1461, 1438, 1323, 1174, 582;

Диапазон температур плавления (°С): 202,4-205,3;

¹Н-ЯМР (м.д.): 1,00-1,02 (д., 3Н, J=6,44 Гц), 2,44 (с, 6Н), 2,81-2,87 (дд., J=13,44, 6,56, 1Н), 2,93-3,10 (м., 1Н), 3,18-3,23 (дд., 1Н, J=13,44, 3,20 Гц), 3,87 (с, 3Н), 6,99-7,02 (м., 2Н), 7,45-7,59 (м., 1Н), 7,58-7,62 (м., 1Н), 7,64-7,69 (м., 1Н), 7,79-7,85 (м., 2Н);

Масс-спектр (m/z): 371,2 (М+Н)⁺.

Пример 55: (-) 6-(2-N,N-диметиламино-2-метилэтил)-4-метоксибензо[d]изотиазоло[3,2-а]индол-S,S-диоксид

С использованием, по существу, общей процедуры, описанной в примере 1, и некоторых непринципиальных изменений получают вышеуказанное производное.

ИК спектр (см^-1): 2933, 1461, 1438, 1323, 1174, 582;

Диапазон температур плавления (°С): 202,4-205,3;

¹H-ЯМР (м.д.): 1,00-1,02 (д., 3Н, J=6,44 Гц), 2,44 (с., 6Н), 2,81-2,87 (дд., J=13,44, 6,56, 1Н), 2,93-3,10 (м., 1Н), 3,18 - 3,23 (дд., 1Н, J=13,44, 3,20 Гц), 3,87 (с, 3Н), 6,99-7,02 (м., 2Н), 7,45-7,59 (м., 1Н), 7,58-7, 62 (м., 1Н), 7,64-7,69 (м., 1Н), 7,79-7,85 (м., 2Н);

Масс-спектр (m/z): 371,2 (М+Н)⁺.

Пример 56: (+) 6-(2-N,N-диметиламино-2-метилэтил)-4-метоксибензо[d]изотиазоло[3,2-а]индол-S,S-диоксид

ИК спектр (см^-1): 2933, 1461, 1438, 1323, 1174, 582;

Диапазон температур плавления(°С): 202,4-205,3;

¹Н-ЯМР (м.д.): 1,00-1,02 (д., 3Н, J=6,44 Гц), 2,44 (с, 611), 2,81-2,87 (дд., J-13,44, 6,56, 1Н), 2,93-3,10 (м., 1Н), 3,18-3,23 (дд., 1Н, J=13,44, 3,20 Гц), 3,87 (с, 3Н), 6,99-7,02 (м., 2Н), 7,45-7,59 (м., 1Н), 7,58-7, 62 (м., 1Н), 7,64-7,69 (м., 1Н), 7,79-7,85 (м., 2Н);

Масс-спектр (m/z): 371,2 (М+Н)⁺.

Пример 57: 6-(2-N,N-диметиламино-2-метилэтил)-4-этоксибензо[d]изотиазоло[3,2-а]индол-S,S-диоксид

ИК спектр (см^-1): 2968, 2782, 1461, 1324, 1177, 1044, 755, 585;

Диапазон температур плавления (°С): 162,4-164,7;

¹Н-ЯМР (м.д.): 1,00-1,01 (д., 3Н, J=6,4 Гц), 1,43-1,47 (т., 3Н), 2,44 (с, 6Н), 2,8-2,87 (дд., J=13,4, 10,6 Гц), 2,92-3,1 (м., 1Н), 3,17-3,22 (дд., 1Н, J=13,44, 3,32 Гц), 4,05-4,10 (к., J=7,0, 2Н), 6,98-7, 03 (м., 2Н), 7,45-7,49 (м., 1Н), 7,57-7,59 (д., 1Н, J=8,88 Гц), 7,63-7,68 (м., 1Н), 7,79-7,84 (м., 2Н);

Масс-спектр (m/z): 385,3 (М+Н)⁺.

Пример 58: (-) 6-(2-N,N-диметиламинс-2-метилэтил)-4-этоксибензо[d]изотиазоло[3,2-а]индол-S,S-диоксид

ИК спектр (см^-1): 2968, 2782, 1461, 1324, 1177, 1044, 755, 585;

Диапазон температур плавления (°С): 162,4-164,7;

¹Н-ЯМР (м.д.): 1,00-1,01 (д., 3Н, J=6,4 Гц), 1,43-1,47 (т., 3Н), 2,44 (с, 6Н), 2,8-2,87 (дд., J=13,4, 10,6 Гц), 2,92-3,1 (м., 1Н), 3,17-3,22 (дд., 1Н, J=13,44, 3,32 Гц), 4,05-4,10 (к., J=7,0, 2Н), 6,98-7,03 (м., 2Н), 7,45-7,49 (м., 1Н), 7,57-7, 59 (д., 1Н, J=8,88 Гц), 7,63-7,68 (м., 1Н), 7,79-7,84 (м., 2Н);

Масс-спектр (m/z): 385,3 (М+Н)⁺.

Пример 59: (+) 6-(2-N,N-диметиламино-2-метилэтил)-4-этоксибензо[d]изотиазоло[3,2-а]индол-S,S-диоксид

ИК спектр (см^-1): 2968, 2,782, 1461, 1324, 1177, 1044, 755, 585;

Диапазон температур плавления (°С): 162,4-164,7;

¹Н-ЯМР (м.д.): 1,00-1,01 (д., 3Н, J=6,4 Гц), 1,43-1,47 (т., 3Н), 2,44 (с, 6Н), 2,8-2,87 (дд., J=13,4, 10,6 Гц), 2,92-3,1 (м., 1Н), 3,17-3,22 (дд., 1Н, J=13,44, 3,32 Гц), 4,05-4,10 (к., J=7,0, 2Н), 6,98-7,03 (м., 2Н), 7,45-7,49 (м., 1Н), 7,57-7,59 (д., 1Н, J=8,88 Гц), 7,63-7,68 (м., 1Н), 7,79-7,84 (м., 2Н);

Масс-спектр (m/z): 385,3 (М+Н)⁺.

Пример 60: 6-(2-N,N-диметиламино-2-метилзтил)-4-метилтиобензо[d]изотиазоло[3,2-а]индол-S,S-диоксид

ИК спектр (см^-1): 2920, 1609, 1455, 1334, 1179, 1044, 758, 600;

Диапазон температур плавления (°С): 164,8-167,0;

¹Н-ЯМР (м.д.): 1,00-1,01 (3Н, д., J=6,4 Гц), 2,43 (6Н, с), 2,54 (3Н, c.), 2,81-2,87 (1Н, м.), 2,94-2,98 (1Н, м.),

3,1-3,23 (1Н, м.), 7,33-7,36 (1H, дд., J=8,48, 1,72 Гц), 7,49-7,52 (2H, м.), 7,61-7,63 (1Н, д., J=8,48 Гц), 7,65-7,69 (1Н, м.), 7,81-7,84 (2Н, м.);

Масс-спектр (m/z): 387,3 (М+Н)⁺.

Пример 61: 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-фенилбензо[d]изотиазоло[3,2-а]индол-S,S-диоксид

ИК спектр (см^-1): 2441, 1602, 1325, 1174, 756;

Диапазон температур плавления (°С):174,4;

¹Н-ЯМР (м.д.): 2,42 (с, 6Н), 2,66-2,71 (м., 2Н), 3,20-3,24 (м., 2Н), 7,36-7,40 (м., 1Н), 7,46-7,54 (м., 3Н), 7,61-7,66 (м., 3Н), 7,68-7,73 (тд., 1Н), 7,75-7,78 (м., 2Н), 7,84-7,88 (м., 2Н);

Масс-спектр (m/z): 403,3 (М+Н)⁺.

Пример 62: 6-(2-N,N-диметиламино-2-этилэтил)-4-метоксибензо[d]изотиазоло[3,2-а]индол-S,S-диоксид

ИК спектр (см^-1): 2961, 1463, 1321, 1175, 764, 582;

Диапазон температур плавления (°С): 222,5;

¹Н-ЯМР (м.д.): 0,83-0,87 (т, 3Н, J=7,32 Гц), 1,39-1,58 (м., 2Н), 2,46 (с, 6Н), 2,71-2,81 (м., 2Н), 3,13-3,21 (м., 1Н), 3,87 (с, 3Н), 6, 99-7,03 (м., 2Н), 7,45-7,50 (м., 1Н), 7,45-7,50 (м., 1Н), 7,58-7,60 (д., 1Н, J=8,8 Гц), 7,64-7,69 (м., 1Н), 7,79-7,84 (м., 2Н);

Масс-спектр (m/z): 385,1 (М+Н)⁺.

Пример 63: 6-(2-N,N-диметиламино-2-метилэтил)-4-бромбензо[d]изотиазоло[3,2-а]индол-S,S-диоксид

ИК спектр (см^-1): 2963, 1440, 1328, 1177, 761, 592;

¹Н-ЯМР (м.д.): 1,00-1,01 (д., 3Н, J=6,4 Гц), 2,43 (с, 6Н), 2,81-2,89 (дд., 1Н, J=13,44, 10,36 Гц), 2,92-3,1 (м., 1Н), 2,99-3,22 (дд., 1Н, J=13,44, 3,36 Гц), 7,46-7,49 (дд., 1Н, J=8,52, 1,76 Гц), 7,50-7,54 (м., 1Н), 7,56-7,58 (д., 1Н, J=8,56 Гц), 7,68-7,73 (м., 2Н), 7,83-7,86 (м., 2Н);

Масс-спектр (m/z): 419,4 (М+Н)⁺.

Пример 64: 6-(2-N,N-диметиламино-2-метилэтил)-бензо[d]изотиазоло[3,2-а]индол-S,S-диоксид

ИК спектр (см^-1): 2934, 1601, 1462, 1440, 1330, 1178, 739, 582;

Диапазон температур плавления (°С): 96,4-110,8 (разлож.);

¹Н-ЯМР (м.д.): 0,99-1,01 (д., 3Н, J=6,36 Гц), 2,43 (с, 6Н), 2,83-2,89 (дд., 1Н, J=13,44, 10,6 Гц), 2,93-3,02 (м., 1Н), 3,20-3,25 (дд., 1Н, J=13,24, 3,20 Гц), 7,24-7,28 (м., 1Н), 7,36-7,41 (м., 1Н), 7,45-7,50 (м., 1Н), 7,57-7,60

(д., 1Н, J=7,92 Гц), 7,64-7,69 (м., 1Н), 7,69-7,71 (д., 1Н, J=8,2 Гц), 7,81-7,83 (м., 2Н);

Масс-спектр) (m/z): 341,2 (М+Н)⁺.

Пример 65: 6-(2-N,N-диметиламино-2-метилэтил)-4-бензилоксибензо[d]изотиазоло[3,2-а]индол-S,S-диоксид

ИК спектр (см^-1): 2969, 1613, 1459, 1324, 1228, 1174, 1015, 733, 596;

Диапазон температур плавления (°С): 154,0-155,6;

¹Н-ЯМР (м.д.): 1,00-1,01 (д., 3Н, J=6,32 Гц), 2,41 (с, 6Н), 2,78 2,84 (дд., 1Н, J=13,24, 10,56 Гц), 2,88-2,96 (м., 1H), 3,15-3,19 (дд., 1Н, J=13,32, 3,2 Гц), 5,13 (с, 2Н), 7,06-7,11 (м., 2Н), 7,31-7,5 (м., 6Н), 7,58-7, 68 (м., 2Н), 7,78-7,85 (м., 2Н);

Масс-спектр (m/z): 447,4 (М+Н)⁺.

Пример 66: 6-(2-N,N-диметиламино-2-метилэтил)-фторбензо[d]изотиазоло[3,2-а]индол-S,S-диоксид

ИК спектр (см^-1): 2936, 1578, 1462, 1328, 1177, 911, 761, 579;

Диапазон температур плавления (°С): 158,2-163,1;

¹Н-ЯМР (м.д.): 1,02-1,04 (3Н, д., J=6,44 Гц), 2,46 (6Н, с), 2,83-2,89 (1 Н, дд., J=13,48 Гц), 2,98-3,00 (1Н, м.),

3,25-3,28 (1Н, шд. J=12,52 Гц), 7,09-7,16 (1H, тд., J=2,4 Гц), 7,25-7,27 (1H, м.), 7,50-7,55 (1H, т., J=7,48 Гц), 7,62-7, 66 (1H, дд., J=4,2 Гц), 7,68-7,73 (1H, т., J=7,8 Гц), 7,84-7,9 (2H, м.);

Масс-спектр (m/z): 359,1 (М+Н)⁺.

Пример 67: 6-(2-N,N-диметиламино-2-метилэтил)-изопролоксибензо[d]изотиазоло[3,2-а]индол-S,S-диоксид

ИК спектр (см^-1): 2975, 1613, 1460, 1333, 1179, 963, 794, 580;

¹Н-ЯМР (м.д.): 1,09-1,10 (д., 3Н, J=6,56 Гц), 1,35-1,37 (д., 6Н), 2,58 (c., 6Н), 2,93-2,96 (дд., 1Н, J=13,52, 11,36 Гц), 3,16-3,26 (м., 1Н), 3,38-3, 46 (м., 1Н), 4,59-4,62 (м., 1Н), 6,99-7,01 (дд., 1Н, J=8,8, 2,32 Гц), 7,10 (д., 1Н, J=2,4 Гц), 7,47-7,51 (м., 1Н), 7,57-7,60 (д., 1Н, J=8,8 Гц), 7,66-7,72 (м, 1Н), 7,82-7,84 (д., 1Н, J=7,8 Гц), 7,94-7,96 (д., 1Н, J=7,92 Гц);

Масс-спектр (m/z): 399,3 (М+Н)⁺.

Claims

1. Соединение общей формулы (I)

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, галоген, гидрокси, незамещенный (С₁-С₆)алкил, (C₁-С₆)алкокси, или соседние группы R₂ и R₃ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать бензольное кольцо;

R₁₃ и R₁₄ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, незамещенный (С₁-С₆)алкил, необязательно, R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота могут образовывать 5-, 6-членное гетероциклическое кольцо, где гетероцикл также может быть замещенным (С₁-С₆)алкилом, и он может иметь "дополнительные гетероатомы", выбранные из О, N; и

"n" равен целому числу в интервале от 1 до 4, и углеродная цепь, к которой он относится, является линейной;

его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

4-бром-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

4-хлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-фторбензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

гидрохлорида 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

соли малеата 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

соли D,L-яблочной кислоты 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

соли оксалата 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло [3.2-а]индол-S,S-диоксида;

соли цитрата 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

4-бром-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

4-хлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-фтор-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метил-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4,8-диметоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2-этилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

2-хлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

2,4-дихлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

2,3-дихлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

5-хлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

2,4,5-трихлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2,4-дифторбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-фтор-8-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

2,4-дифтор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-8-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2,8-диметоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-8-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

6-(3-N,N-диметиламино-1-гидроксипроп-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

4-бром-6-(3-N,N-диметиламино-1-гидроксипроп-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

6-(3-N,N-диметиламино-1-гидроксипроп-1 -ил)-8-метоксибензо[е]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

6-(3-N,N-диметиламино-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

4-бром-6-(3-N,N-диметиламино-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]бензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

6-[2-морфолин-4-илэтил]бензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

6-(2-пирролидин-1-илэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

6-(2-пиперидин-1-илэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

4-бром-6-[2-морфолин-4-илэтил]бензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

4-бром-6-(2-пирролидин-1-илэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

4-бром-6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]бензо [d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

6-(3-(пиперидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

6-(3-(пиперидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

4-бром-6-(3-(пиперидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

4-бром-6-(3-(пиперидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

6-(3-(пирролидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

6-(3-(пирролидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

6-(2-(N,N-диэтиламидо)-2-метилэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

6-(2-(N,N-диметиламино-1-гидрокси-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

4-бром-6-(2-(N,N-диметиламино-1-гидрокси-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

6-(2-(N,N-диметиламиноэтил)-2,4-дифтор-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

6-(2-(N,N-диметиламино-2-метилэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

4-хлор-6-(2-(N,N-диметиламиноэтил)-8-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-а]индол-S,S-диоксида;

8-(2-(N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-а]бензо(g)индол-S,S-диоксида; и его фармацевтически приемлемых солей.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами модуляторов активности 5-НТ, содержащая любой из фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя(ей), эксципиента(ов) вместе с терапевтически эффективным количеством соединения по п.1, или его фармацевтически приемлемых солей.

4. Фармацевтическая композиция по п.3 в форме таблетки, капсулы, порошка, пастилок, суппозиториев, сиропа, раствора, суспензии или инъекции для использования для одноразового или многоразового введения.

5. Применение соединения общей формулы (I) по п.1 для получения лекарственных средств для лечения, когда желательна модуляция активности 5-НТ.

6. Применение фармацевтической композиции по п.3 для получения лекарственных средств для лечения, когда желательна модуляция активности 5-НТ.

7. Применение соединения общей формулы (I) по п.1 для лечения, когда желательна модуляция активности 5-НТ.

8. Применение фармацевтической композиции по п.3 для лечения, когда желательна модуляция активности 5-НТ.

9. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения состояний, при которых показано воздействие на рецепторы 5-НТ.

10. Применение соединения по п.1 для лечения и/или предупреждения клинических состояний, таких как тревога, депрессия, судорожные синдромы, обсессивно-компульсивные расстройства, мигрень, когнитивные расстройства памяти, ADHD (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, расстройства шизофренической формы, панические атаки, расстройства сна.

11. Применение соединения по п.1, меченного радиоизотопами, в качестве диагностического инструмента для модуляции функции рецепторов 5-НТ.

12. Применение соединения по п.1 в комбинации с ингибитором повторного поглощения 5-НТ и/или его фармацевтически приемлемой солью.

13. Соединение общей формулы (I) по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли для получения лекарственного средства, обладающего свойствами модуляторов активности 5-НТ.

14. Способ получения соединения общей формулы (I) по п.1, включающий циклизацию соединения приведенной ниже формулы (II)

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ и "n" имеют значения, указанные в п.1, в присутствии катализатора, представляющего собой производное Pd(0) или Pd(II), с последующим, при необходимости i) удалением защитной группы, и/или ii) получением фармацевтически приемлемого соединения формулы (I).

15. Способ по п.14, включающий осуществление одной или нескольких следующих стадий: i) удаление любой защитной группы; и ii) получение фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I).