CN1662544A

CN1662544A - 对血清素受体具有亲和力、可用作治疗剂的新型四环芳基磺酰吲哚、其制备方法及其药物组合物

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Publication number: CN1662544A
Application number: CN038146029A
Authority: CN
Inventors: V.嘉士地; V·S·N·让玛科瑞史拉; R.S.堪布汉姆帕提; S.R.芭图拉; V.S.V.V.饶; A.维拉瑞迪
Original assignee: Suven Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Suven Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2002-06-21
Filing date: 2003-06-19
Publication date: 2005-08-31
Anticipated expiration: 2023-06-19
Also published as: BR0312176A; DE60317333T2; ZA200409886B; US20050203154A1; JP4473120B2; CA2490254C; HK1074843A1; CA2490254A1; DK1523486T3; MXPA04012832A; ATE377603T1; US7649097B2; DE60317333D1; AU2003249582B2; JP2005535621A; AU2003249582A1; WO2004000849A3; EP1523486B1; RU2340619C2; ES2297216T3

Abstract

本发明涉及新型四环芳基磺酰吲哚、其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、多晶型物、药学上可以接受的盐、药学上可以接受的溶剂化物、此处所述的新型中间体及其药学上可以接受的组合物。本发明特别涉及通式(I)所述的新型四环芳基磺酰吲哚、其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、多晶型物、药学上可以接受的盐、药学上可以接受的溶剂化物、此处所述的新型中间体及其药学上可以接受的组合物。本发明还涉及制备通式(I)所述化合物、包含有效量该化合物的组合物的方法以及该化合物/组合物在治疗中的应用。

Description

对血清素受体具有亲和力、可用作治疗剂的新型四环芳基磺酰吲哚、其制备方法及其药物组合物

发明领域

本发明涉及新型四环芳基磺酰吲哚、其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、多晶型物、药学上可以接受的盐、药学上可以接受的溶剂化物、这里描述的新型中间体及其药学上可以接受的组合物。

通式(I)

本发明还涉及制备具有通式(I)的化合物、其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、几何体、氮氧化物、多晶型物、药学上可以接受的盐、药学上可以接受的溶剂化物、此处所述的新型中间体及其药学上可以接受的组合物的方法。

本发明的通式(I)化合物是5-HT(血清素)的配体，例如激动剂或拮抗剂。因此，本发明的通式(I)化合物可用于治疗5-HT(血清素)的活性需要调节的疾病。具体说来，本发明的化合物对精神病、妄想呆痴症、精神病性忧郁症、颠狂、精神分裂症、类精神分裂性疾患、忧虑、偏头痛、忧郁症、药物成瘾、痉挛紊乱、病态人格、高血压、孤独症、创伤后应激障碍、酒精中毒、惊恐发作、强迫症和失眠的治疗和/或预防有效。

本发明的通式(I)化合物还对治疗精神分裂症的精神分裂、情感、植物性和精神性运动方面的症状以及由其他安定药引起的锥体外运动副作用有效。

本发明的通式(I)化合物还可用于治疗神经萎缩失调，例如阿兹海默氏症(Alzheimer’s disease)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病(Huntington’schorea)和化疗引起的呕吐。本发明的通式(I)化合物还可用于调节进食行为，因此可以用于降低超重的发病率和与超重有关的死亡率。

发明背景

很多中枢神经系统疾病受到肾上腺素、多巴胺能、血清素神经传递素系统的影响。很多由中央神经系统引起的疾病和病患都涉及到血清素，包括与睡眠、进食、感受痛苦、控制体温、控制血压、忧郁、焦虑、精神分裂症以及其他的身体状态有关的疾病和病患。(参见：Fuller，R.W.，Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems，Biology ofSerotonergic Transmission，John Wiley & Sons Ltd.(1982)，221-247；Boullin D.J.，Serotonin in Mental abnormalities(1978)，1，316；Barchas J.et.al.，Serotonin and Behavior(1973))。血清素在周边系统中也发挥着重要的作用，例如已发现血清素在消化系统中能调节多种收缩、分泌和电生理效果。

由于血清素在人体内的广泛分布，影响到血清素激活系统的药物可以有很多用处。特别地，优选的化合物具有受体特异性激动和/或对抗作用，用于治疗各种各样的紊乱，包括焦虑、忧郁、高血压、偏头痛、肥胖、痉挛紊乱、精神分裂症、孤独症和神经萎缩失调，例如阿兹海默氏症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和化疗引起的呕吐。(参见：Gershon M.D.et.al.，The peripheral actions of 5-Hydroxytryptamine(1989)，246；Saxena P.R.et.al.，Journal of Cardiovascular Pharmacology(1990)，supplement 7，15))。

血清素受体的主要种类(5-HT_1-7)已经被正式的分为14-18种独立的受体。(参见：Glennon et al，Neuroscience and Behavioral Reviews(1990)，14，35和Hoyer D.et al，Pharmacol.Rev.(1994)，46，157-203)。最近发现的有关亚类特征、分布、结构和功能的信息表明有可能识别疗效更好、副作用更少的新型亚类特异性试。1993年识别了5-HT₆受体。(参见：Monsma et al，Mol.Pharmacol.(1993)，43，320-327和RuatM.et al，Biochem.Biophys.Res.Com.(1993)，193，269-276)。很多抗抑郁剂和非典型的安定药键合到具有高度亲和力的5-HT₆受体上，这种键合可能是其活性程度的一个因素。(参见：Roth et al，J.Pharm.Exp.Therapeut.(1994)，268，1403-1410；Sleight et al，Exp.Opin.Ther. Patents(1998)，8，1217-1224；Bourson et al，Brit.J.Pharmacol.(1998)，125，1562-1566；Boess et al，Mol.Pharmacol.，1998，54，577-583；Sleight et al，Brit.J.Pharmacol.(1998)，124，556-562)。此外，5-HT₆受体和广义的压力和焦虑状态相关。(参见：Yoshioka et al，Life Sciences(1998)，17/18，1473-1477)。所有这些研究和观察都表明暗示对抗5-HT₆受体的化合物可用于治疗各种中枢神经紊乱。

美国专利No.4,839,377和No.4,855,314涉及到5-取代基-3-氨基烷基吲哚。据称这些化合物可用于治疗偏头痛。

英国专利2,035,310涉及到3-氨基烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺和羧基酰胺(carboxamides)。据称这些化合物可用于治疗高血压、雷蒙德病、偏头痛。

欧洲专利公开文本303,506涉及到3-多羟基吡啶-5-取代基-1H-吲哚。据称这些化合物有5-HT₁受体激动剂和收缩血管的活性，可用于治疗偏头痛。欧洲专利公布354,777涉及到N-哌啶基吲哚基乙基-烷烃磺酰胺衍生物。据称这些化合物是5-HT₁受体激动剂，有收缩血管的活性，可用于治疗头痛。

欧洲专利公开文本438,230涉及到吲哚取代的五元芳香杂环化合物。据称这些化合物有“类5-HT₁”受体激动性，可用于治疗偏头痛和受体的选择性激动剂得以表示的其他紊乱。

欧洲专利公开文本313,397涉及到5-杂环吲哚衍生物。据称这些化合物在治疗和预防偏头痛、簇集性头痛以及与血管紊乱有关的头痛方面有突出的疗效。这些化合物还有不同一般的“类5-HT₁”受体激动作用。

国际专利公开文本WO 91/18897涉及到5-杂环吲哚衍生物。据称这些化合物在治疗和预防偏头痛、簇集性头痛以及与血管紊乱有关的头痛方面有突出的疗效。这些化合物还有不同一般的“类5-HT₁”受体激动作用。

欧洲专利公开文本457,701涉及到对5-HT_1D受体具有高度亲和力的芳氧基胺的衍生物。据称这些化合物可用于治疗与血清素受体功能紊乱有关的疾病，例如偏头痛。

欧洲专利公开文本497,512 A2涉及到咪唑、三唑和四唑(tetrazole)的衍生物，该衍生物是“类5-HT₁”受体的选择性激动剂。据称这些化合物可用于治疗偏头痛和相关的紊乱。

国际专利公开文本WO 93/00086描述了一系列的作为5-HT₁受体激动剂的四羟基唑(tetrahydrocarbazole)衍生物，可用于治疗偏头痛与相关的疾病。

国际专利公开文本WO 93/23396涉及到作为5-HT₁受体激动剂的熔融的咪唑、三唑衍生物，该衍生物用于治疗偏头痛与其他紊乱。

Schoeffter P.et al.发表在European Journal of Pharmacology(欧洲药理学期刊)，244，251-257(1993)上的论文“SDZ216-525，a selective andpotent 5-HT_1A receptor antagonist(SDZ216-525，5-HT_1A受体的选择性和潜在拮抗剂)”涉及到甲基4-{4-[4-(1，1，3-三氧-2H-1，2-苯并异噻唑-2-基)丁基]-1-哌嗪基}1H-吲哚-3-羧酸酯作为5HT_1A受体的拮抗剂。

国际专利公开文本WO 94/06769涉及到2-取代基-4-哌嗪-苯并噻吩衍生物，它们是血清素5-HT_1A和5-HT_1D受体的试剂，用于治疗焦虑、忧郁、偏头痛、绞痛和高血压。

发明概述

本发明涉及新型四环芳基磺酰吲哚、其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、多晶型物、药学上可以接受的盐、药学上可以接受的溶剂化物、此处描述的新型中间体及其药学上可以接受的组合物。更特别的，本发明还涉及具有通式(I)的新型四环芳基磺酰吲哚、其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、多晶型物、药学上可以接受的盐、它们的药学上可以接受的溶剂化物、此处描述的新型中间体及其药学上可以接受的组合物，以及这些组合物在制药中的应用。

通式(I)

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁和R12可以相同也可以不同，每个独立的为氢、卤素、氧、硫、全卤烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、酰氨基、胍基、取代或者没有取代的基，例如直链或者支链的(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)烯烃、(C₂-C₁₂)炔烃，(C₃-C₇)环烷基、C₃-C₇)的环烯基、双环烷基、双环烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、环(C₃-C₇)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨、二烷基氨、芳氨基、二芳氨基、芳烷基氨、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫、硫烷基、烷氧羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍、二烷基胍、肼基、羟基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相邻的基团如R₁和R₂，或R₂和R₃，或R₃和R₄，或R₅和R₆，或R₆和R₇，或R₇和R₈，与该基团所连接的碳原子可以形成5、6或7元环，可选择地，该多元环可以含有一个或多个双键，和/或一种或多种杂环原子，如氧原子、氮原子、硫原子、硒原子，和双键和杂环原子的结合；或者R₉和R₁₀、或R₁₁和R₁₂一起代表连接氧或硫的双键；或者R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂与该基团所连接的碳原子可以形成3、4、5或6元环，可选择地，该多元环可以含有一个或多个双键，和/或一种或多种杂环原子，如氧原子、氮原子、硫原子、硒原子，还包括一个或多个双键和如上所定义的“杂环原子”的结合。

R₁₃和R₁₄可以相同也可以不同，每个独立的为氢原子、取代或者没有取代的基，例如直链或者支链的(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)烯烃、(C₂-C₁₂)炔烃、(C₂-C₁₂)烷氧基、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)环烯基、双环烷基、双环烯烃、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基；可选择地，R₁₃和R₁₄与氮原子可形成3、4、5、6或7元杂环，其中该环可以被进一步的取代，还可以包括一个、两个或三个双链或者如上定义的“其他杂环原子”。

“n”是从1-8的整数。优选n是1-4。“n”代表的碳链可以是直链或者支链。

如下部分列出通式(I)化合物：

6-(2-N，N-二甲胺乙基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

4-溴代-6-(2-N，N-二甲胺乙基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

4-氯代-6-(2-N，N-二甲胺乙基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(2-N，N-二甲胺乙基)4-氟代苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(2-N，N-二甲胺乙基)4-甲苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(2-N，N-二甲胺乙基)4-甲苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物盐酸盐；

6-(2-N，N-二甲胺乙基)4-甲苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物马来酸盐；

6-(2-N，N-二甲胺乙基)4-甲苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物D，L-苹果酸盐；

6-(2-N，N-二甲胺乙基)4-甲苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物苹果酸盐；

6-(2-N，N-二甲胺乙基)4-甲苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物草酸盐；

6-(2-N，N-二甲胺乙基)4-甲苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物柠檬酸盐；

6-(2-N，N-二甲胺乙基)4-甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(2-N，N-二甲胺乙基)8-甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

4-溴-6-(2-N，N-二甲胺乙基)-8-甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

4-氯-6-(2-N，N-二甲胺乙基)-8-甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(2-N，N-二甲胺乙基)-4-氟-8-甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(2-N，N-二甲胺乙基)-4-甲基-8-甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(2-N，N-二甲胺乙基)-4，8-二甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(2-N，N-二甲胺乙基)-2-乙苯-[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

2-氯-6-(2-N，N-二甲胺乙基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

2，4-二氯-6-(2-N，N-二甲胺乙基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

2，3-二氯-6-(2-N，N-二甲胺乙基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

5-氯-6-(2-N，N-二甲胺乙基)-2-甲苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

2，4，5-三氯-6-(2-N，N-二甲胺乙基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(2-N，N-二甲胺乙基)2，4-二氟苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(2-N，N-二甲胺乙基)-4-氟-8-甲苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

2，4-二氟-6-(2-N，N-二甲胺乙基)-8-甲苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(2-N，N-二甲胺乙基)-2-甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(2-N，N-二甲胺乙基)-2，8-二甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(2-N，N-二甲胺乙基)-8-甲基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(3-N，N-二甲胺乙基-1-羟基丙基-1-基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

4-溴-6-(3-N，N-二甲胺基-1-羟基丙基-1-基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(3-N，N-二甲胺基-1-羟基丙基-1-基)-8-甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(3-N，N-二甲胺基-1-羟基丙基-1-基)-8-甲基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

4-溴-6-(3-N，N-二甲胺基-1-羟基丙基-1-基)-8-甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-[2-吗啉-4-基乙基]苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-[(2-哌啶-1-基)乙基]-苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

4-溴-6-[2-吗啉-4-基乙基]苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

4-溴-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

4-溴-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(3-(哌啶-1-基)-1-羟基丙基-1-基)-苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(3-(哌啶-1-基)-1-羟基丙基-1-基)-8-甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

4-溴-6-(3-(哌啶-1-基)-1-羟基丙基-1-基)-8-苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

4-溴-6-(3-(哌啶-1-基)-1-羟基丙基-1-基)-8-甲氧基苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(3-(吡咯烷-1-基)-1-羟基丙基-1-基)-苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(3-(吡咯烷-1-基)-1-羟基丙基-1-基)-8-甲氧基苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(2-(N，N-二乙基胺))-2-甲基乙基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(2-(N，N-二甲基胺-1-羟基-1-基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

4-溴-6-(2-(N，N-二甲基胺-1-羟基-1-基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(2-(N，N-二甲基胺乙基)-2，4-二氟-8-甲氧基苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(2-(N，N-二甲基胺-2-甲基乙基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

4-氯-6-(2-(N，N-二甲基胺乙基)-8-甲苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

8-(2-(N，N-二甲基胺乙基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]苯并(g)吲哚-S，S-二氧化物；和

其立体异构体、N-氧化物、多晶型物、药学上可以接受的盐和溶剂化物。

本发明还发现了通式(1)化合物的一些有用的具有生物活性的代谢物。

本发明的通式(1)化合物可以用于治疗和/或预防需要调节5-HT活性的疾病。本发明提供上述通式(1)化合物在制备治疗和/或预防某些中枢神经系统紊乱的药物中的应用，例如焦虑、忧郁症、痉挛紊乱、强迫症、偏头痛、例如阿兹海默氏症和与年龄有关的认知下降的认知记忆障碍、ADHD(注意缺陷多动障碍)、病态人格、精神病、妄想痴呆症、精神病性忧郁症、癫狂、精神分裂症、类精神分裂性疾患、戒除药物滥用，例如可卡因、酒精、尼古丁和苯(并)二氮、惊恐发作、失眠(包括生理节奏的紊乱)，还包括与脊髓外伤和/或例如脑积水的头部伤害有关的紊乱。本发明化合物还可以进一步用于治疗轻度的认知损害和其他神经萎缩失调，例如阿兹海默氏症、帕金森病和亨廷顿舞蹈病。

本发明的化合物还可用于治疗某些GI(肠胃)紊乱，例如IBS(肠胃易激综合症)或化疗引起的呕吐。

本发明的化合物还可用于调节进食行为，该化合物可以用于降低超重的发病率和与超重有关的死亡率。

本发明提供了一种治疗人类和动物中枢神经紊乱的方法，像焦虑、忧郁症、痉挛紊乱、强迫症、偏头痛、认知记忆障碍、例如阿兹海默氏症和与年龄有关的认知下降的认知记忆障碍、ADHD(注意缺陷多动障碍)、病态人格、精神病、妄想痴呆症、精神病性忧郁症、癫狂、精神分裂症、类精神分裂性疾患、戒除药物滥用，例如可卡因、酒精、尼古丁和苯(并)二氮，惊恐发作，失眠(包括生理节奏的紊乱)，还包括与脊髓外伤和/或例如脑积水的头部伤害有关的紊乱。本发明化合物还可以进一步用于治疗轻度的认知损害和其他神经萎缩失调，例如阿兹海默氏症、帕金森病和亨廷顿舞蹈病。

本发明还提供了一种在某些情况下5-HT受体功能要求调节的方法。

本发明还包括了由同位素标记了的化合物，该化合物和通式(1)定义的化合物相同，只不过其中的一个或者多个原子被原子量或质量数不同于自然界中常见的原子量或质量数的其他原子取代。可以与本发明的化合物结合的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘、溴、^m锝，例示为²H，³H，¹¹C，¹³C，¹⁴C，¹³N，¹⁵N，¹⁵O，¹⁸F，^99mTc，³¹P，S，¹²³I和¹²⁵I。包含了上述同位素和/或其他原子的同位素的本发明化合物、其药学上可以接受的盐和药物前体都在本发明的保护范围之内。

同位素标记的本发明的化合物可用于制药和/或被酶作用组织分布和目标占有分析。例如，特别地，同位素标记的化合物可用于SPECT(单光子发射计算机断层成像)和PET(正子断层扫描)。

有效剂量的本发明的通式(1)化合物及其盐，连同常规药用辅料、载体和添加剂，可以用来制备本发明的药剂。

本发明还涉及到一种治疗和/或预防哺乳动物、优选人类的5-HT需要调节的紊乱的药物组合物，包含：

a.药学上可以接受的载体；

b.上述通式(1)化合物；和

c.5-HT再吸收抑制剂，或者其药学上可以接受的盐；

其中，每种活性成分(通式(1)化合物和5-HT再吸收抑制剂)的用量使得其结合在治疗该疾病时有效量。

本发明还涉及到一种治疗和/或预防哺乳动物、优选人类的5-HT需要调节的紊乱的方法，包含：

a.药学上可以接受的载体；

b.上述通式(1)化合物；和

c.5-HT再吸收抑制剂，或者其药学上可以接受的盐；

其中，每种活性成分(通式(1)化合物和5-HT再吸收抑制剂)的用量使得其结合在治疗该疾病时有效量。本发明还涉及一种制备上述新型化合物、其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、几何体、氮氧化物、多晶型物、药学上可以接受的盐、药学上可以接受的溶剂化物、此处描述的新型中间体及其药物组合物。

发明详述

本发明涉及新型四环芳基磺酰吲哚、其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、多晶型物、药学上可以接受的盐、药学上可以接受的溶剂化物、此处描述的新型中间体及其药学上可以接受的组合物。

更特别地，本发明还涉及到通式(I)化合物、其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、多晶型物、药学上可以接受的盐、药学上可以接受的溶剂化物、此处描述的新型中间体、及其药学上可以接受的组合物，本发明还涉及该化合物在药物中的应用。

通式(I)

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁和R₁₂可以相同也可以不同，每个独立的为氢、卤素、氧、硫、全卤烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、酰氨基、胍基、取代或者没有取代的基，例如直链或者支链的(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)烯烃、(C₂-C₁₂)炔烃、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)的环烯基、双环烷基、双环烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、环(C₃-C₇)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨、二烷基氨、芳氨基、二芳氨基、芳烷基氨、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫、硫烷基、烷氧羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍、二烷基胍、肼基、羟基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相邻的基团如R₁和R₂，或R₂和R₃，或R₃和R₄，或R₅和R₆，或R₆和R₇，或R₇和R₈，与该基团所连接的碳原子可以形成5、6或7元环，可选择地，该多元环可以含有一个或多个双键，和/或一种或多种杂环原子，如氧原子、氮原子、硫原子、硒原子，和双键和杂环原子的结合；或者R₉和R₁₀、或R₁₁和R₁₂一起代表连接氧或硫的双键；或者R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂与该基团所连接的碳原子可以形成3、4、5或6元环，可选择地，该多元环可以含有一个或多个双键，和/或一种或多种杂环原子，如氧原子、氮原子、硫原子、硒原子，还包括一个或多个双键和如上所定义的“杂环原子”的结合。

R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁和R₁₂表示的合适的基团可以是卤素原子，例如氟、氯、溴或碘；全卤烷基特别是全卤(C₁-C₆)烷基，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟乙基、二氟乙基和类似物；取代或未取代的(C₁-C₁₂)烷基基团，直链或支链(C₁-C₈)烷基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基及其类似物；取代或未取代的(C₂-C₁₂)烯基基团，例如乙烯基、正丙烯基、2-戊烯基、己烯基、庚炔基、庚二烯基及其类似物；(C₂-C₁₂)炔基基团、取代或未取代的(C₂-C₁₂)炔基基团，例如乙炔及其类似物；环(C₃-C₇)烷基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，环烷基基团可以被取代；环(C₃-C₇)烯基基团，例如环戊烯基、环己烯基、环庚炔基、环庚二烯基、环庚三烯基(cycloheptatrienyl)及其类似物，环烯基基团可以被取代；(C₁-C₁₂)烷氧基，特别是(C₁-C₆)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基和其类似物，其可以被取代；环(C₃-C₇)烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基及其类似物，该环烷氧基基团可以被取代；芳香基团，例如苯基或萘基，该芳香基团可以被取代；芳烷基基团，如苯甲基、苯乙基、C₆H₅CH₂CH₂CH₂、萘甲基及其类似物，芳烷基基团可以被取代，被取代的芳烷基团为例如CH₃C₆H₄CH₂，Hal-C₆H₄CH₂，CH₃OC₆H₄CH₂，CH₃OC₆H₄CH₂CH₂及其类似物；芳烷氧基基团，如苄氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、苯丙氧基及其类似物，芳烷氧基可以被取代；杂环基团，例如氮丙啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基及其类似物，杂环基团可以被取代；杂芳基基团，例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、咪唑基、唑啉基、四唑基、苯并呲喃基、苯并呋喃基和其类似物，该杂芳基基团可以被取代；杂环(C₁-C₆)烷基，如吡咯烷基、吡啶烷基、吗啉烷基、硫代吗啉烷基、唑啉基及其类似物，该杂环(C₁-C₆)烷基基团可以被取代；杂环芳香烷基基团，例如呋喃甲基、吡啶甲基、唑啉甲基、唑啉乙基及其类似物，该杂环芳香烷基基团可以被取代；杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基，其中杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基和杂环烷基部分(moieties)如上述并可被取代；酰基基团，例如乙酰基、丙酰基或苯甲酰基，该酰基基团也可以被取代；酰氧基基团，例如CH₃COO，CH₃CH₂COO，C₆H₅COO及其类似物，可选择地，该基团可以被取代；酰氨基基团，例如CH₃CONH，CH₃CH₂CONH，CH₇CONH，C₆H₅CONH，其可以被取代；(C₁-C₆)单烷氨基基团，例如CH₃NH，C₂H₅NH，C₃H₇NH，C₆H₁₃NH及其类似物，其可以被取代；(C₁-C₆)二烷氨基基团，例如N(CH₃)₂、CH₃(C₂H₅)N及其类似物，其可以被取代；芳氨基基团，如C₆H₅NH，CH₃(C₆H₅)N，C₆H₄(CH₃)NH，NH-C₆H₄-Hal及其类似物，其可以被取代；芳烷氨基基团，如C₆H₅CH₂NH，C₆H₅CH₂CH₂NH，C₆H₅CH₂NCH₃及其类似物，其可以被取代；羟基(C₁-C₆)烷基，其可以被取代，氨基(C₁-C₆)烷基，其可以被取代；单(C₁-C₆)烷基氨(C₁-C₆)烷基、双(C₁-C₆)烷基氨(C₁-C₆)烷基，其可以被取代，烷氧基烷基团，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基及其类似物，其可以被取代；芳氧基烷基，例如C₆H₅OCH₂、C₆H₅OCH₂CH₂、萘氧甲基及其类似物，其可以被取代；芳烷氧基烷基，例如C₆H₅CH₂OCH₂、C₆H₅CH₂OCH₂CH₂及其类似物，其可以被取代；(C₁-C₆)烷基硫、硫代(C₁-C₆)烷基，其可以被取代，烷氧羰基氨基团，例如C₂H₅OCONH，CH₃OCONH及其类似物，其可以被取代；芳氧羰基氨基团，例如C₆H₅OCONH，C₆H₅OCONCH₃，C₆H₅OCONC₂H₅，C₆H₄CH₃OCONH，C₆H₄(OCH₃)OCONH及其类似物，其可以被取代；芳烷氧羰基氨基团，例如C₆H₅CH₂OCONH，C₆H₅CH₂CH₂OCONH，C₆H₅CH₂OCON(CH₃)，C₆H₅CH₂OCON(C₂H₅)，C₆H₄CH₃CH₂OCONH，C₆H₄OCH₃CH₂OCONH及其类似物，其可以被取代；氨羰基氨基团；(C₁-C₆)烷氨基羰基氨基团，双(C₁-C₆)烷氨基羰基氨基团；(C₁-C₆)烷基脒基团，(C₁-C₆)烷基胍，双(C₁-C₆)烷基胍基团，肼基和羟基氨基团；羧酸或其衍生物，例如氨基化合物，例如CONH₂，烷基氨羰基，例如CH₃NHCO，(CH₃)₂NCO，C₂H₅NHCO，(C₂H₅)₂NCO，芳氨羰基，例如苯氨羰基(PhNHCO)，萘氨羰基(NapthyNHCO)及其类似物，芳烷氨羰基，如PhCH₂NHCO，PhCH₂CH₂NHCO和其类似物，杂芳氨羰基和杂芳烷基氨羰基基团，其中杂芳基团如前所定义，杂环氨羰基，其中杂环基团如前所定义；羧酸衍生物，例如其酯，其中酯部分是烷氧羰基基团，如取代或未取代的苯氧羰基、萘氧羰基及其类似物；芳烷氧羰基基团，如苯甲基氧羰基、苯乙基氧羰基、萘甲基氧羰基及其类似物，杂芳氧羰基，杂芳烷氧羰基，其中杂芳基团如前所定义，杂环氧羰基，其中杂环如前所定义，并且这些羧酸衍生物可以被取代；磺酸或其衍生物，如SO₂NH₂，SO₂NHCH₃，SO₂N(CH₃)₂，SO₂NHCF₃，SO₂NHCO(C₁-C₆)烷基，SO₂NHCO芳基，其中芳基如前所定义，并且磺酸盐的衍生物可以被取代；磷酸盐及其衍生物，如P(O)(OH)₂，P(O)(OC₁-C₆-烷基)₂，P(O)(O-芳基)₂和其类似物。

由两个相邻基团如R₁和R₂或R₂和R₃或R₃和R₄或R₅和R₆或R₆和R₇或R₇和R₈和与其相连的碳原子形成的合适的环结构可以为5元或6元环，可选择地，该环可以进一步含有一个或多个双键和/或一个或多个杂原子，例如氧、氮、硫或硒，或一个或多个双键和杂原子的结合；可选择的，该环的结构可以被苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基和其类似物取代。由R₁和R₂或R₂和R₃或R₃和R₄或R₅和R₆或R₆和R₇或R₇和R₈与相邻的碳原子形成的环状结构上的合适的取代基包括氧、羟基、卤素原子如氯、溴和碘，以及硝基、氰基、氨基、甲酸基、(C₁-C₃)的烷基、(C₁-C₃)烷氧基、硫代烷基、烷基硫代苯或苯甲基。

R₁₃和R₁₄代表氢、取代或未取代的直链或支链(C₁-C₁₂)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基或其类似物；(C₂-C₁₂)烷酰基，例如乙酰基、丙酰基及其类似物；芳基基团，如苯基或萘基，芳基可以被取代；环(C₃-C₇)烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，该环烷基也可以被取代；芳烷基也可以被取代，被取代的芳烷基如CH₃C₆H₄CH₂，Hal-C₆H₄CH₂，CH₃OC₆H₄CH₂，CH₃OC₆H₄CH₂CH₂及其类似物；含有杂原子如氧、氮、硫或硒的(C₃-C₇)环杂烷基，可选择地，含有一个或两个多键，如双键或三键。在R₁₃和R₁₄之间和“氮原子”一起形成的合适的杂环，如吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶、1，2，3，4-四氢-吡啶、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、二唑基(diazolinyl)及其类似物；杂环基团可以被取代；杂芳基团如吡啶基、咪唑基、四唑基和其类似物，杂芳基团可以被取代；杂环(C₁-C₆)烷基，如咯啶烷基、哌啶烷基、吗啉烷基、硫代吗啉烷基、唑啉烷基和其类似物，杂环(C₁-C₆)烷基可以被取代；杂芳烷基团，如呋喃甲基、吡啶甲基、唑甲基、唑乙基和其类似物，杂芳烷基团可以被取代；杂芳氧基，杂芳烷氧基，杂环烷氧基，其中杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基和杂环烷基部分如前所定义，并可以进一步被取代。

当通式(I)化合物有一个不对称的碳原子时，本发明涉及到D-型、L-型以及D，L-混合物。当有很多不对称的碳原子和非对映异构体时，本发明延伸到每一种立体异构体以及包括消旋物的混合物。具有不对称碳原子的通式(I)化合物可以通过常规方法分离消旋混合物得到，或者任何一种互变异构体可以通过有规立构或不对称合成得到。但是，可以从开始就使用一种旋光性化合物，最终获得相应的旋光性或者非对应异构化合物。

通式(I)化合物如果存在互变现象，本发明涉及到所有可能的互变异构体及其混合物。

如果通式(I)化合物包括几何同分异构现象，本发明涉及到所有的立体异构体。

可以以本发明前述的基础化合物来制备的、合适的药学上可以接受的通式(I)化合物的酸加成盐是能形成无毒的酸加成盐，包括含有药学上可以接受的阴离子的盐，比如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、糖酸盐、安息香酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、P-甲苯磺酸盐、棕榈酸盐和草酸盐。

可以以本发明前述的基础化合物来制备的、合适的药学上可以接受的通式(I)化合物的碱加成盐是能形成无毒的碱加成盐，包括含有药学上可以接受的阳离子的盐，比如锂、钠、钾、钙和镁，与有机碱形成的盐，比如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、氨丁三醇等；铵或者取代的铵盐。

已经说明了本发明的部分药学上可以接受的盐，但是并不限于此。

另外，可以通过使用现有技术中的方法利用四元化试剂(quarternizing agents)将具有三氨基基团的衍生物转化成相应的四元铵盐来获得通式(I)化合物的药学上可以接受的盐。可能的四元化试剂是例如烷基卤化物，例如甲基碘化物、乙基溴化物、正丙基氯化物，包括芳烷基卤化物，例如苯甲基氯化物或2-苯乙基溴化物。

除了药学上可以接受的盐以外，本发明还包括其他的盐。它们可以作为化合物纯化、其他盐的制备、化合物或者中间体的鉴定和表征中的中间体。

通式(I)化合物的药学上可以接受的盐可以以溶剂化物的形式存在，比如和水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等形成溶剂化物。还可以制备这些溶剂化物的混合物。这些溶剂化物可以来源于溶剂制备中固有的晶体溶剂，或者是偶发的溶剂结晶。这些溶剂化合物也在本发明的范围内。

本发明还包括通式(1)化合物的药学上可以接受的药物前体。药物前体是通过化学修饰、在作用点可能不具有生物活性的药物，但可以降解或用一种或多种酶或者其他体内过程修饰，转化成原药。这种药物前体应该在某个药物动力学方面不同于原药，使其更容易被粘液上皮细胞吸收，更容易成盐，或更易溶解，和/或提高系统的稳定性(比如提高血浆的半衰期)。典型的化学修饰包括如下：

1、可以被酯酶或者脂肪酶分解的酯或者氨基化合物的衍生物；

2、可以被特异性或者非特异性蛋白酶识别的缩氨酸；或者

3、通过膜选择在作用点累积的药物前体或者修饰的药物前体的衍生物，或者上述1-3的任意组合。

例如，H.Bundgard于1985年出版的《Design of prodrugs》一书详细描述了筛选合适的药物前体衍生物的常规方法。

通式化合物(I)可以用下述任一种方法制备。本发明还提供了制备上述通式化合物(I)、其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、几何体、多晶形物、药学上可以接受的盐及药学上可以接受的溶剂化物、此处所述的新型中间体的方法，其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄和″n″如前定义，可以应用下述的任何一种方法制备：

方案1：

通式(I)化合物可以通过使用Pd(O)或Pd(II)的衍生物如四环三苯基膦钯、(二-3-O-甲苯膦)钯等作为催化剂，环化下述新型通式(II)的中间体来制备：

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄和″n″如前定义；如果需要，随后：

i)将通式(I)化合物转化成通式(I)的另外一种化合物；和/或

ii)去掉某些保护基团；和/或

iii)形成其药学上可以接受的盐、溶剂化物、多晶形物或药物前体。

此环化反应可以通过采用各种钯催化剂来实现。这个反应可能会因例如CH₃COOK的碱的存在而受到影响。这个反应可以在例如THF，DMF，DMSO，DMA，DME，丙酮等溶剂存在的条件下进行，优选二甲基乙酰胺。通过采用惰性气体如N₂，Ar或He来维持惰性环境。反应温度根据选择的溶剂从50℃到200℃，优选160℃。反应时间从1到24小时，优选10到20小时。

方案2：

通式(I)化合物可以通过下述结构式(III)的化合物和适当的烷化剂通过连续或者单一的反应步骤来制备：

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄和″n″如前定义，烷化剂例如R₁₃X、R₁₄X或XR₁₃R₁₄X，其中X是容易去掉的基团，例如卤素、羟基等。

这个反应在对反应条件惰性的有机溶剂中进行，如丙酮、THF或DMF等或其混合物。采用惰性气体如N₂，Ar或He来维持惰性环境。这个反应可能会因例如K₂CO₃，Na₂CO₃，TEA或其混合物的的碱的存在而受到影响。反应温度根据使用的溶剂从20℃到200℃，优选30℃到150℃。反应时间从1到24小时，优选2到6小时。

方案3：

通式(I)化合物可以通过下述结构式(IV)化合物和甲醛和通式(V)的化合物反应来制备，

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈和″n″如前定义，

NHR₁₃R₁₄

(V)

其中R₁₃、R₁₄如前定义。

上述反应优选在50℃到150℃内进行，甲醛可以是以40％福尔马林溶液或者甲醛聚合体的形式，如多聚甲醛或三聚甲醛。当采用甲醛聚合体时，加入过量摩尔的无机酸如盐酸以从聚合体中产生自由的醛。该反应优选在对反应条件惰性的有机溶剂中进行，如甲醇、乙醇、3-甲基丁醇等或其混合物，优选丙酮或DMF。采用惰性气体如N₂，Ar或He来维持惰性环境。反应温度根据选择的溶剂从20℃到150℃，优选30℃到100℃。反应时间从1到24小时，优选2到6小时。

方案4：

通式(I)化合物可以利用已知的方法将侧链上包含-C(＝O)基的结构式(I)化合物还原到相应的-C(OH，H)或-C(H，H)化合物来制备。

新型通式(II)的中间体、其同分异构体及盐如下所示：

其中X代表卤素，如Cl，Br或I。

R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁和R₁₂可以相同也可以不同，每一个独立的为氢、卤素、氧、硫、全卤甲烷、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、酰氨基、胍基、取代或者没有取代的基团，例如直链或者支链的(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)烯烃、(C₂-C₁₂)炔烃、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)环烯基、双环烷基、双环烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、环(C₃-C₇)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨、二烷基氨、芳氨基、二芳氨基、芳烷基氨、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫、硫烷基、烷氧羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍、二烷基胍、肼基、羟基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相邻的基团如R₁和R₂，或R₂和R₃，或R₃和R₄，或R₅和R₆，或R₆和R₇，或R₇和R₈，与该基团所连接的碳原子可以形成5、6或7元环，可选择地，该多元环可以含有一个或多个双键，和/或一种或多种杂环原子，如氧原子、氮原子、硫原子、硒原子，和双键和杂环原子的结合；或者R₉和R₁₀、或R₁₁和R₁₂一起代表连接氧或硫的双键；或者R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂与该基团所连接的碳原子可以形成3、4、5或6元环，可选择地，该多元环可以含有一个或多个双键，和/或一种或多种杂环原子，如氧原子、氮原子、硫原子、硒原子，还包括一个或多个双键和如上所定义的“杂环原子”的结合。

R₁₃和R₁₄可以相同也可以不同，每个独立的为氢原子、取代或者没有取代的基团，例如直链或者支链的(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)烯烃、(C₂-C₁₂)炔烃、(C₂-C₁₂)烷氧基、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)环烯基、双环烷基、双环烯烃、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基；可选择地，R₁₃和R₁₄与氮原子可形成3、4、5、6或7元杂环，其中该环可以被进一步的取代，还可以包括一个、两个或三个双链或者如上定义的“其他杂环原子”。

本发明还提供了制备通式(II)代表的新型中间体的方法。

路线1：通式(II)化合物可以通过将下述结构式(VI)的化合物和结构式(VII)的化合物反应来制备。

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂，P₁₃和R₁₄如与结构式(I)反应时的定义，

其中R₅，R₆，R₇和R₈如结构式(I)中定义，X代表卤素，优选氯、溴或碘。

上述反应可以在溶剂存在下进行，如THF，DMF，DMSO，DME，丙酮等，优选丙酮或DMF。采用惰性气体如N₂，Ar或He来维持惰性环境。这个反应可能会因例如K₂CO₃，Na₂CO₃，NaH，KH或者其混合物的碱的存在而受到影响。反应温度根据选择的溶剂从20℃到150℃，优选30℃到100℃。反应时间从1到24小时，优选2到6小时(参见：BioOrg.Med Chem.2000.10，2295-2299)。

优选的结构式(VI)化合物和结构式(VII)化合物的取代基不受反应条件影响，否则其敏感的基团用合适的基团保护起来。

结构式(VI)化合物市场有售，也可以用常规方法制备或用已知方法修饰市场有售的结构式(VII)化合物。PCT专利申请WO 02/078693也提供了制备不同的吲哚取代物和色胺的方法，此处引入该文献作为参考。

路线2：通式(II)化合物可以通过下列路线制备，

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄，n(＝2)如结构式(I)定义；R代表氢或者如下基团，

其中X代表卤素，如氯、溴或碘；R₅，R₆，R₇和R₈如前定义；反应要在胺盐酸盐和甲醛存在下进行。

上述反应优选在50℃到150℃的温度下进行。甲醛可以是以40％福尔马林溶液或者甲醛聚合体的形式，如多聚甲醛或三聚甲醛。当采用甲醛聚合体时，加入过量摩尔的无机酸如盐酸以从聚合体中产生自由的醛。该反应优选在对反应条件惰性的有机溶剂中进行，如甲醇、乙醇、3-甲基丁醇等或其混合物，优选丙酮或DMF。采用惰性气体如N₂、Ar或He来维持惰性环境。反应温度根据选择的溶剂从20℃到150℃，优选30℃到100℃。反应时间从1到24小时，优选2到6小时。

路线3：通式(II)化合物可以通过还原下列通式(II)的另一个化合物来制备，

其中X代表卤素，如氯、溴或碘；R₅，R₆，R₇和R₈如前定义；该反应利用已知的催化(例如钯/碳)、化学还原(例如硼氢化钠)或者酶还原的方法。

路线4：通式(II)化合物可以通过如下路线制备，

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄和n如结构式(I)定义；R代表氢或者如下基团，

其中X代表卤素，如氯、溴或碘；R₅，R₆，R₇和R₈如前定义；

第一步是公知的斯特雷克尔(strecker)反应，然后氰基转换成酸，酸最后再转换成氨基化合物。

第一步要在适宜水溶剂的氰化钠水溶液的存在下加入亚硫酸氢钠的水溶液，后两种转换方法在文献中都有详尽的描述。

路线5：通式(II)化合物可以通过下述路线来制备，

其中X代表卤素，如氯、溴或碘；R₅，R₆，R₇和R₈如前定义。

第一步是公知的氯基转换为氰基，而后氰基转换成酸，酸最后再转换成氨基化合物。

路线6：通式(II)化合物可以通过下述路线来制备，

第一步是使用适当的试剂，如溴、溴化吡啶，在适当的溶液中进行溴化作用。在下一步中用已知的方法用胺取代溴。

路线7：通式(II)化合物可以通过下述路线制备，

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄和n(＝2)如结构式(I)定义，R₀代表氢或者烷基。起始物是吲哚化学中公知的中间体，通过氧化反应得到侧链为CH₂-C(＝O)-类型的取代。后述反应如路线3所述(即将羰基键还原成羟基)和路线6所述(即溴化)就可以得到不同的侧链取代物。

新型通式(III)的中间体如下所示，

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁和R₁₂可以相同也可以不同，每一个独立的为氢、卤素、氧、硫、全卤甲烷、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、酰氨基、胍基、取代或者没有取代的基团，例如直链或者支链的(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)烯烃、(C₂-C₁₂)炔烃、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)环烯基、双环烷基、双环烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、环(C₃-C₇)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨、二烷基氨、芳氨基、二芳氨基、芳烷基氨、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫、硫烷基、烷氧羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍、二烷基胍、肼基、羟基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相邻的基团如R₁和R₂，或R₂和R₃，或R₃和R₄，或R₅和R₆，或R₆和R₇，或R₇和R₈，与该基团所连接的碳原子可以形成5、6或7元环，可选择地，该多元环可以含有一个或多个双键，和/或一种或多种杂环原子，如氧原子、氮原子、硫原子、硒原子，和双键和杂环原子的结合；或者R₉和R₁₀、或R₁₁和R₁₂一起代表连接氧或硫的双键；或者R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂与该基团所连接的碳原子可以形成3、4、5或6元环，可选择地，该多元环可以含有一个或多个双键，和/或一种或多种杂环原子，如氧原子、氮原子、硫原子、硒原子，还包括一个或多个双键和如上所定义的“杂环原子”的结合。

本发明还提供了制备通式(III)所代表的新型中间体的方法。

取代的吲哚化合物在三氟乙酸存在的条件下，可以和1-二甲基氨-2-硝基乙烯产生环烷化反应，用氢化铝锂还原以获得取代的色胺。所有的步骤在J.Med.Chem.，1993，36，4069和J.Med Chem.，2000，43，1011-1018中有记载。

在搅拌、室温下使用在乙腈中的甲醛、氰基硼氢钠通过还原性烷基化作用来甲基化结构式(II)化合物以制备结构式(I)化合物。

新型通式(IV)的中间体如下所示，

(IV)

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇和R₈可以相同也可以不同，每一个独立的为氢、卤素、氧、硫、全卤甲烷、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、酰氨基、胍基、取代或者没有取代的基团，例如直链或者支链的(C₁-C₁₂)烷基，(C₂-C₁₂)烯烃，(C₂-C₁₂)炔烃，(C₃-C₇)环烷基，(C₃-C₇)环烯基、双环烷基、双环烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、环(C₃-C₇)烷氧基，芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨、二烷基氨、芳氨基、二芳氨基、芳烷基氨、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫、硫烷基、烷氧羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍、二烷基胍、肼基、羟基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相邻的基团如R₁和R₂，或R₂和R₃，或R₃和R₄，或R₅和R₆，或R₆和R₇，或R₇和R₈，与该基团所连接的碳原子可以形成5、6或7元环，可选择地，该多元环可以含有一个或多个双键，和/或一种或多种杂环原子，如氧原子、氮原子、硫原子、硒原子，和双键和杂环原子的结合；R₉和R₁₀代表连接氧的双键。

本发明还提供了由通式(IV)制备中间体的方法，其包括了结构式(VIII)的化合物的环化作用。

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈如前定义，使用适当溶剂中的Pd(O)或Pd(II)的衍生物，如四环三苯基膦钯、(二-3-O-甲苯膦)钯等作为催化剂。

在以上合成过程中，可能有必要或者期望保护所涉及的分子中敏感的或者反应性基团。这可以通过常规保护基团的方法来实现，例如Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护性基团)，EdJ.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护性基团)，JohnWiley & Sons，1991。例如哌嗪基团的合适的保护性基团包括BOC，COCCl₃，COCF₃。这些保护性基团可以按照标准步骤去除。

保护性基团可以按照现有技术中已知的方法在方便的后续步骤中去除。

本发明化合物可能存在一个或多个不对称中心，因此存在其立体异构体。本发明的化合物的立体异构体可以通过下述的一种或多种方法来制备：

i)采用一种或多种具有旋光活性的试剂

ii)在还原过程中采用具有旋光性的纯催化剂或者手性配体和金属催化剂。金属催化剂可以是铑、钌、铟等。手性配体优选手性的磷化氢。(参见：Principles of Asymmetric synthesis(不对称合成原理)，J.E.Baldwin Ed.，Tetrahedron series，14，311-316)。

iii)立体异构体的混合物可以采用常规方法分解，例如用手性的酸、胺、氨基醇、氨基酸形成非对映异构的盐。然后将得到的非对映异构混合物通过部分结晶、色谱等方法，然后水解衍生物来进行分离。(参见：Jacques et.al.，″Enantiomers，Racemates and Resolution″，WileyInterscience，1981)。

iv)立体异构体的混合物可以用常规方法分解，例如微生物分解，将形成的非对映异构的盐于手性酸或手性碱分解开。

可以使用的手性酸是酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸等。可以使用的手性碱是金鸡钠生物碱、二甲马钱子碱、基本的氨基酸，例如赖氨酸、精氨酸等。

本发明的药学上的可以接受的盐可以通过将通式(I)化合物和1-6等价的碱反应来制备，该碱为例如锂、氨、取代的氨、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、乙酸钙、氯化钙、氢氧化镁、氯化镁等。溶剂包括水、丙酮、醚、THF、甲醇、乙醇、叔-丁醇、二氧己环、异丙醇、异丙醚或其混合物。有机碱包括赖氨酸、精氨酸、甲基苯甲基胺、乙醇胺、二乙醇胺，氨基丁三醇(tromethamine)，胆碱，胍及其衍生物。可用的酸加成盐的制备为在溶剂中用酸处理，所用的酸为例如酒石酸、扁桃酸、富马酸、马来酸、乳酸、水杨酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、羟基萘酸，甲烷磺酸、苹果酸、乙酸、安息香酸、琥珀酸、棕榈酸、草酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等，溶剂例如为水、酒精、醚、乙酸乙酯、二氧己环、DMF、例如丙酮的低级烷酮，或其混合物。

不同的多晶型物可以通过在不同的条件下、不同的结晶方法来制备，不同的条件例如是不同的溶剂或者再结晶时不同比例的溶剂混合物，不同的结晶方法例如是在结晶时慢冷却、快速冷却、急剧冷却或逐渐冷却。不同的多晶型物还可以通过通过逐渐或快速冷却、加热或熔化在真空或者惰性气体下加热化合物，使之熔化、凝固来获得。不同的多晶型物可以通过下述的一种或者多种技术进行鉴定，例如示差扫描热量计、粉末X射线衍射、IR光谱、固体探针核磁共振光谱和热导显微镜。

本发明的另一方面包括一种药物组合物，该组合物包含至少一种通式(I)化合物、其衍生物、类似物、衍生物、互变异构体、立体异构体、几何体、多晶型物、药学上可以接受的盐、药学上可以接受的溶剂化物作为活性成分，以及药学上可以使用的载体、辅料等。

本发明的药物组合物可以使用一种或多种药学上可以接受的载体用常规方式来配制。因此，配制本发明的活性化合物使其能口服、含服、鼻内、注射(例如静脉、肌肉、皮下)或者直肠给药，或者适用于吸入或吹入给药的方式。

活性化合物的剂量根据给药方式、病人的年龄和体重、待治疗的疾病的性质和程度以及类似的因素变化。因此，此处提及的通式(I)化合物的有效剂量参考前述因素。

如果口服，该药物组合物可以采用药片或胶囊的形式，该药片或胶囊按照常规方法用药学上可以接受的例如为结合剂的赋形剂例如预糊化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或者羟基丙基甲基纤维素)；填料(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或者淀粉乙醇酸钠)和润湿剂(例如月桂硫酸钠)来制备。药片可以用现有技术中公知的方法进行包覆。口服的液体制剂可以采用溶液、糖浆、悬浮液等的形式，或者是干燥物质，使用前用水或其他合适的介质冲服。口服的液体制剂可以采用常规的方法用药学上可以接受的例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、氢化的食用脂肪)添加剂；乳化剂(例如卵磷脂或者阿拉伯树胶)；疏水剂(例如杏仁油、油状酯或者乙醇)和防腐剂(例如甲基或丙基对-羟基安息香酸酯或者山梨酸)来制备。如果含服，药剂可以采用按照常规方法配制的药片或锭剂的形式。

配制本发明的活性化合物使其可以注射肠胃外给药，包括使用常规的导管插入和灌输。注射用药可以以单位剂量的形式，例如安瓿，或者为加入了防腐剂的多剂量装。该组合物可以是在油状或水介质中的悬浮液、溶液或者乳液，还包括配制用试剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，活性成分可以以粉末的形式，使用前用适当的介质，例如无菌不致热水，进行冲服。

配制本发明的活性化合物使其可以通过直肠给药，例如栓剂或者灌肠剂，例如包含常规栓剂基剂，例如可可油或者其他甘油酯。

如果鼻腔或者吸入给药，本发明的活性化合物可以方便的从有压力的容器或喷雾器中以气雾或者使用吸入器或者吹入器以胶囊的形式给药。在使用压力气雾的情况下，合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟甲烷、二氧化碳或者其他合适的气体，和剂量单位可以通过利用阀的计量给药来确定。压力容器或者喷雾器中的药剂可以是含有活性化合物的溶液或者悬浮液，而当使用胶囊时优选该药剂为粉末的形式。配制用于吸入器或吹入器中的胶囊或者药筒(例如由凝胶制成)，使其包括本发明的化合物和适合的例如乳糖或淀粉的粉末基剂的粉末混合物。

不管是口服给药、注射给药、鼻腔给药或者含服给药，对于治疗普通成年人的前述症状，建议的剂量是每次服药0.1到200mg的活性成分，例如每天1到4次。

对于治疗普通成年人的前述症状(例如偏头痛)，优选使用气雾制剂，使其每次计量的剂量或气雾的“喷雾”含有20μg到10mg的本发明的化合物。气雾制剂的每日总计量为在100μg到10mg范围内。可以每天服药数次，例如2、3、4或8次，例如每次1、2或3剂。

用标准放射性配体结合试验来评价本发明的化合物对于不同的血清素受体的亲和力，描述如下。

不同的5-HT受体亚类的放射性配体结合试验：

i)5HT_1A的试验

材料和方法：

受体来源：用HEK-293细胞表达的人体重组细胞

放射性配体：[3H]-8-OH-DPAT(221Ci/mmol)

最终的配体浓度：-[0.5nM]

参照化合物：8-OH-DPAT

阳性对照：8-OH-DPAT

培育条件：

反应在含有10mM MgSO₄、0.5mM EDTA和0.1％的抗坏血酸的50mM TRIS-HCI(pH 7.4)中在室温下进行1小时。该反应用玻璃纤维滤波器通过快速真空过滤来中止。测量滤波器捕获的放射活性，并与对照值比较，以确定受测化合物是否与5HT_1A结合点产生交互作用。

参考文献：

·Hoyer D.，Engel G.，et a1.Molecular Pharmacology of 5HT₁ and5-HT₂ Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes：RadioligandBinding Studies with [³H]-5HT，[³H]-8-OH-DPAT，[¹²⁵I]-lodocyanopindolol，[³H]-Mesulergine and[³H]-Ketanserin.Eur.Jrnl.Pharmacol.118：13-23(1985)with modifications.

·Schoeffter P.and Hoyer D.How Selective is GR 43175？Interactions with Functional 5-HT_1A，5HT_1B，5-HT_1C，and 5-HT_1D Receptors.Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmac.340：135-138(1989)withmodifications.

ii)5HT_1B试验

材料和方法：

受体来源：小鼠横膜

放射性配体：[¹²⁵I]碘(2200Ci/mmol)

最终的配体浓度：-[0.15nM]

非特异性决定族：血清素-[10μM]

参照化合物：血清素

阳性对照：血清素

培育条件：

反应在含有60μM异丙肾上腺素的50mM TRIS-HCI(pH 7.4)中在37℃下反应60分钟。该反应用玻璃纤维滤波器通过快速真空过滤来中止。测量滤波器捕获的放射活性，并与对照值比较，以确定受测化合物是否与5HT_1B结合点产生交互作用。

参考文献：

·Hoyer D.，Engel G.，et al.Molecular Pharmacology of 5HT₁ and5-HT₂ Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes：RadioligandBinding Studies with[³H]-5HT，[³H]-8-OH-DPAT，[¹²⁵I]-lodocyanopindolol，[³H]-Mesulergine and[³H]-Ketanserin.Eur.Jml.Pharmacol.118：13-23(1985)with modifications.

·Schoeffter P.and Hoyer D.How selective is GR 43175？Interactionswith Functional 5-HT_1A，5HT_1B，5-HT_1C，and 5-HT_1D Receptors.Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmac.340：135-138(1989)withmodifications.

iii)5HT_1D试验

材料和方法：

受体来源：人体皮层

放射性配体：[³H]5-羧基氨基色胺(20-70Ci/mmol)

最终的配体浓度：-[2.0nM]

非特异性决定族：5-羧基氨基色胺(5-CT)-[1.0μM]

参照化合物：5-羧基氨基色胺(5-CT)

阳性对照：5-羧基氨基色胺(5-CT)

培育条件：

反应在含有4μM CaCl₂，100nM 8-OH-DPAT，100nM美舒麦角(Mesulergine)，10uM巴吉林(Pargyline)和0.1％的抗坏血酸的50mMTRIS-HCI(pH7.7)中在25C下进行60分钟。该反应用玻璃纤维滤波器通过快速真空过滤来中止。测量滤波器捕获的放射活性，并与对照值比较，以确定受测化合物是否与5HT_1D结合点产生交互作用。

参考文献：

·Waeber C.，Schoeffter，Palacios J.M.and Hoyer D.MolecularPharmacologyof the 5-HT_1D Recognition Sites：Radioligand BindingStudies in Human，Pig，and Calf Brain Membranes.Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.337：595-601(1988)withmodifications.

iv)5HT_2A试验

材料和方法：

受体来源：人体皮层

放射性配体：[³H]酮色林(Ketanserin)(60-90Ci/mmol)

最终的配体浓度：-[2.0nM]

非特异性决定族：酮色林-[3.0μM]

参照化合物：酮色林

阳性对照：酮色林

培育条件：

室温下，在50mM TRIS-HCI(pH 7.5)中反应90分钟。该反应用玻璃纤维滤波器通过快速真空过滤来中止。测量滤波器捕获的放射活性，并与对照值比较，以确定受测化合物是否与5HT_2A结合点产生交互作用。

参考文献：

·Leysen J.E.，Niemegeers C.J.，Van Nueten J.M.and Laduron P.M.[³H]Ketanserin：A Selective Tritiated Ligand for Serotonin2 ReceptorBinding Sites.Mol.Pharmacol.21：301-314(1982)with modifications.

·Martin，G.R.and Humphrey，P.P.A.Classification Review：Receptors for 5-HT：Current Perspectives on Classification andNomenclature.Neuropharmacol.33(3/4)：261-273(1994).

5HT_2C试验

材料和方法：

受体来源：猪脉络膜

放射性配体：[³H]美舒麦角(50-60Ci/mmol)

最终的配体浓度：-[1.0nM]

非特异性决定族：血清素-[100μM]

参照化合物：米安色林(Mianserin)

阳性对照：米安色林

培育条件：

反应在含有4Mm CaCl₂和0.1％的抗坏血酸的50mM TRIS-HCI(pH 7.7)中在室温下进行60分钟。该反应用玻璃纤维滤波器通过快速真空过滤来中止。测量滤波器捕获的放射活性，并与对照值比较，以确定受测化合物是否与5HT_2C结合点产生交互作用。

参考文献：

·A.Pazos，D.Hoyer，and J.Palacios.The Binding of SerotonergicLigands to the Porcine Choroid Plexus：Characterization of a New Type ofSerotonin Recognition Site.Eur.JRNL.Pharmacol.106：539-546(1985)with modifications.

·Hoyer，D.，Engel，G.，et al.Molecular Pharmacology of 5HT1 and5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes：RadioligandBinding Studies with[³H]-5HT，[³H]-8-OH-DPAT，[¹²⁵I]-lodocyanopindolol，[³H]-Mesulergine and[³H]-Ketanserin.Eur.JRNL.Pharmacol.118：13-23(1985)with modifications.

v)5HT₃试验

材料和方法：

受体来源：N1E-115细胞

放射性配体：[³H]-GR 65630(30-70Ci/mmol)

最终的配体浓度：-[0.35nM]

非特异性决定族：MDL-72222-[1.0μM]

参照化合物：MDL-72222

阳性对照：MDL-72222

培育条件：

反应在含有150mM NaCl的20mM HEPES(pH 7.4)中在25℃进行60分钟。该反应用玻璃纤维滤波器通过快速真空过滤来中止。测量滤波器捕获的放射活性，并与对照值比较，以确定受测化合物是否与5HT₃结合点产生交互作用。

参考文献：

·Lummis S.C.R.，Kilpatrick G.J.Characterization of 5HT₃ Receptorsin Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells.Eur.Jrnl.Pharmacol.189：223-227(1990)with modifications.

·Hoyer D.and Neijt H.C.Identification of Serotonin 5-HT3Recognition Sites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells byRadioligand Binding.Mol.Pharmacol.33：303(1988).

·Tyers M.B.5-HT₃ Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3Receptor Antagonists.Therapie.46：431-435(1991).

vi)5HT₄试验

材料和方法：

受体来源：豚鼠条纹膜

放射性配体：[³H]GR-113808(30-70Ci/mmol)

最终的配体浓度：-[0.2nM]

非特异性决定族：血清素(5-HT)-[30μM]

参照化合物：血清素(5-HT)

阳性对照：血清素(5-HT)

培育条件：

反应在50mM HEPES(pH 7.4)中在37℃下进行60分钟。该反应用玻璃纤维滤波器通过快速真空过滤来中止。测量滤波器捕获的放射活性，并与对照值比较，以确定受测化合物是否与5HT₄结合点产生交互作用。

参考文献：

·GROSSMAN KILPATRICK，C.，et al.Development of aRadioligand Binding Assay for 5HT4 Receptors in Guinea Pig and RatBrain.Brit.J Pharmco.109：618-624(1993).

vii)5HT_5A试验

材料和方法：

受体来源：HEK293表达的人体重组细胞

放射性配体：[³H]LSD(60-87Ci/mmol)

最终的配体浓度：-[1.0nM]

非特异性决定族：甲基硫氨酸甲磺酸盐(Methiothepin mesylate)-[1.0μM]

参照化合物：甲基硫氨酸甲磺酸盐

阳性对照：甲基硫氨酸甲磺酸盐

培育条件：

反应在含有10mM MgSO₄和0.5mM EDTA的50mM TRIS-HCI(pH 7.4)中在37℃下进行60分钟。该反应用玻璃纤维滤波器通过快速真空过滤来中止。测量滤波器捕获的放射活性，并与对照值比较，以确定受测化合物是否与5HT_5A结合点产生交互作用。

参考文献：

·Ree S.，et al.FEBS Letters，355：242-246(1994)with modifications

viii)5HT₆试验

材料和方法：

受体来源：HEK293表达的人体重组细胞

放射性配体：[³H]LSD(60-80Ci/mmol)

最终的配体浓度：-[1.5nM]

非特异性决定族：甲基硫氨酸甲磺酸盐-[0.1μM]

参照化合物：甲基硫氨酸甲磺酸盐

阳性对照：甲基硫氨酸甲磺酸盐

培育条件：

反应在含有10mM MgCl₂，0.5mM EDTA的50mM TRIS-HCI(pH7.4)中在37℃下进行60分钟。该反应用玻璃纤维滤波器通过快速真空过滤来中止。测量滤波器捕获的放射活性，并与对照值比较，以确定受测化合物是否与5HT₆结合点产生交互作用。50mM TRIS-HCI(pH7.4)，加入10nM的氯化镁和0.5mM的EDTA在在37度反应60分钟。这个反应通过迅速的玻璃纤维滤波器真空过滤来中止。滤波器捕获的放射能经过测量后与与基准进行比较，以确定化合物是否与5HT6结合位点产生交互作用。

参考文献：

·Monsma F.J.Jr，et AL.，Molecular Cloning and Expression of NovelSerotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs.Mol.Pharmacol.(43)：320-327(1993).

ix)5-HT₇试验

材料和方法：

受体来源：CHO细胞表达的人体重组细胞

放射性配体：[³H]LSD(60-80Ci/mmol)

最终的配体浓度：-[2.5nM]

非特异性决定族：5-羧基氨基色胺(5-CT)-[0.1μM]

参照化合物：5-羧基氨基色胺

阳性对照：5-羧基氨基色胺

培育条件：

反应在含有10mM MgCl₂和0.5mM EDTA的50mM TRIS-HCI(pH 7.4)中在37℃下进行60分钟。该反应用玻璃纤维滤波器通过快速真空过滤来中止。测量滤波器捕获的放射活性，并与对照值比较，以确定受测化合物是否与5HT₇结合点产生交互作用。

参考文献：

·Y.Shen，E.Monsma，M.Metcalf，P.Jose，M Hamblin，D.Sibley，Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine7 SerotoninReceptor Subtype.J.BIOL.Chem.268：18200-18204.

下面对通式(1)化合物不同的取代物的制备方法进行举例说明。这些描述仅仅是提供实例而已，因此不能用来限制本发明的范围。

使用没有经过进一步纯化的市售试剂。室温是指25-30℃。熔点未经修正。IR光谱是使用KBr在固体状态下测试的。除非另有声明，所有的质谱都采用ESI条件。¹H核磁共振光谱在300 MHz由Bruker装置记录。含重氢的氯仿(99.8％D)用作溶剂。TMS用作内在的参考标准。化学位移值表示为每百万份(PPM)(δ)值。在多个核磁共振信号中采用下列缩写：s＝单峰，bs＝宽单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝重双峰，dt＝重三峰，TT＝三三峰，m＝多重峰。核磁共振质量通过背景峰进行修正。在室温下使用钠D(589 nm)测量比旋光度。色谱指使用60-120目的硅凝胶柱色谱，在氮压(闪色谱)下进行。

种类1：N，N-二甲基-1-(2’-溴苯磺酰)色胺(D1)

氢化钾悬浮液(9.0mM，1.2g(30％的悬浮液在矿物油中)，使用前用四氢呋喃(THF)冲洗)在THF中搅拌、冷却至0-5℃。将THF中的二甲基色胺(6.0mM)缓慢加入该冷却溶液中，用时超过15分钟使温度保持在10℃以下。加入后，将混合物加热至25-30℃并且保持30-45分钟。将反应混合物冷却到0-5℃，然后向上述均匀搅拌的混合物中加入2-溴苯磺酰氯的THF(6.0mM，1.7g，在7mL THF中)溶液，保持反应温度在10℃以下(放热反应)。反应混合物再保持在20-25℃下2-4小时。反应完成以后(TLC)，将多余的THF蒸馏完毕，浓缩液用冰水稀释后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水冲洗，用硫酸钠干燥，50℃以下减压蒸干。

粗残渣用30％的甲醇的乙酸乙酯溶液作流动相，通过硅胶柱层析纯化，获得中间体N，N-二甲基-1-(2’-溴苯磺酰))色胺，通过IR、NMR和质谱进行鉴定。

种类2-55(D2-55)

根据种类1描述的步骤使用取代的2-溴苯磺酰氯对多种吲哚中间体进行芳基磺酰化。这些化合物可以通过IR，NMR和质谱进行鉴定。

这些化合物如下：

表-1种类

种类 Mass ion

(M+H)⁺

D1 2-[1-(2-溴苯磺酰)吲哚3-基]乙基-N，N-二甲基胺 407

D2 2-[1-(2-溴苯磺酰)-5-溴吲哚3-基]乙基-N，N-二甲基胺 485

D3 2-[1-(2-溴苯磺酰)-5-氯吲哚3-基]乙基-N，N-二甲基胺 441

D4 2-[1-(2-溴苯磺酰)-5-氟吲哚3-基]乙基-N，N-二甲基胺 425

D5 2-[1-(2-溴苯磺酰)-5-甲基吲哚3-基]乙基-N，N-二甲基 421胺

D6 2-[1-(2-溴苯磺酰)-5-甲氧基吲哚3-基]乙基-N，N-二甲 437基胺

D7 2-[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰)吲哚3-基]乙基-N，N-二甲 437基胺

D8 2-[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰)-5-溴吲哚3-基]乙基-N，N- 515二甲基胺

D9 2-[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰)-5-氯吲哚3-基]乙基-N，N- 471二甲基胺

D10 2-[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰)-5-氟吲哚3-基]乙基-N，N- 455二甲基胺

D11 2-[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰)-5-甲基吲哚3-基]乙基 451-N，N-二甲基胺

D12 2-[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰)-5-甲氧基吲哚3-基]乙基 467-N，N-二甲基胺

D13 2-[1-(2-溴苯磺酰)-7-乙基吲哚3-基]乙基-N，N-甲基 435胺

D14 2-[1-(2-溴苯磺酰)-7-氯吲哚3-基]乙基-N，N-甲基胺 441

D15 2-[1-(2-溴苯磺酰)-5，7-二氯吲哚3-基]乙基-N，N-二甲 475基胺

D16 2-[1-(2-溴苯磺酰)-6，7-二氯吲哚3-基]乙基-N，N-二甲 475基胺

D17 2-[1-(2-溴苯磺酰)-4-氯-7-甲基吲哚3-基]乙基-N，N-二 455甲基胺

D18 2-[1-(2-溴苯磺酰)-4-氯-7-甲氧基吲哚3-基]乙基-N，N- 471二甲基胺

D19 2-[1-(2-溴苯磺酰)-4，6，7-三氯-吲哚3-基]乙基-N，N-二 509甲基胺

D20 2-[1-(2-溴苯磺酰)-5，7-二氟吲哚3-基]乙基-N，N-二甲 443基胺

D21 2-[1-(2-溴-4-甲基苯磺酰)-5，7-二氟吲哚3-基]乙基 457-N，N-二甲基胺

D22 2-[1-(2-溴-4-甲基苯磺酰)-5-氟吲哚3-基]乙基-N，N- 439二甲基胺

D23 2-[1-(2-溴苯磺酰)-7-甲氧基吲哚3-基]乙基-N，N-二甲 421基胺

D24 2-[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰)-7甲氧基吲哚3-基]乙基 467-N，N-二甲基胺

D25 2-[1-(2-溴-4-甲基苯磺酰)吲哚3-基]乙基-N，N-二甲基 421胺

D26 1-[1-(2-溴苯磺酰)-5-溴-1氢-吲哚-3-基]-3-二甲基氨- 515丙基-醇

D27 1-[1-(2-溴-甲氧基苯磺酰)-1氢-吲哚-3-基]-3-二甲基 467氨-丙基-醇

D28 1-[1-(2-溴-4-甲基苯磺酰)-1氢-吲哚-3-基]-3-二甲基氨 451-丙基-醇

D29 1-[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰)-5-溴-1氢-吲哚-3-基]-3- 545二甲基氨-丙基-醇

D30 1-(2-溴苯磺酰)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]-1氢- 462吲哚

D31 1-(2-溴苯磺酰)-3-[2-(吗啉-1-基)乙基]-1氢-吲哚 449

D32 1-(2-溴苯磺酰)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1氢-吲哚 433

D33 1-(2-溴苯磺酰)-3-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1氢-吲哚 447

D34 1-(2-溴苯磺酰)-5-溴-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]-1 540氢-吲哚

D35 1-(2-溴苯磺酰)-5-溴-3-[2-(吗啉-1-基)乙基]-1氢-吲 527哚

D36 1-(2-溴苯磺酰)-5-溴-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1氢- 511吲哚

D37 1-[1-(2-溴苯磺酰)]-1氢-吲哚-3-基]-3-(哌啶-1-基) 477-丙基-1-醇

D38 1-[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰)-1氢-吲哚-3-基]-3-(哌 507啶-1-基)-丙基-1-醇

D39 1-[1-(2-溴苯磺酰)-5-溴-1氢-吲哚-3-基]-3-(哌啶-1- 555基)-丙基-1-醇

D40 1-[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰)-5-溴-1氢-吲哚-3-基]-3- 587(哌啶-1-yl)-丙基-1-醇

D41 1-[1-(2-溴苯磺酰)]-1氢-吲哚-3-基))-3-(吡咯烷 463-1-基)-丙基-1-醇

D42 1-[1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰)-1氢-吲哚-3-基]-3-(吡 493咯烷-1-基)-丙-1-醇

D43『2-[1-(2-溴苯磺酰)-1氢-吲哚-3-基]-1-甲基乙基』 421-N，N-二甲基胺

D44 1-[1-(2-溴苯磺酰)-1氢-吲哚-3-基)-2-二甲基氨- 437丙-1-醇

种类45：2-(苯[d]异噻唑[3，2-a]-1氢-吲哚-3-基-S，S二氧化物)乙基胺(D45)

将2-[1-(2-溴苯磺酰)-1氢-吲哚-3-基]乙胺(0.286毫摩尔)、N，N-二甲基乙酰胺(40mL)、醋酸钾(0.343毫摩尔，0.337g)、二氯双(三-O-甲苯膦)钯(0.0143毫摩尔，0.0112g)加入到100mL的有三个细颈的圆底烧瓶。反应混合物置入氮气中，搅拌加热到140-160℃，保持2-5小时。反应完成后(TLC)，将反应物用筛网(hyflow)过滤，用乙酸乙酯冲洗，滤液用凉水稀释。水层用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。乙酸乙酯层用盐水冲洗，硫酸钠干燥，50℃下减压蒸干。

用20％的甲醇的乙酸乙酯溶液作提取液，将获得的残渣通过硅胶柱层析纯化以获得标题所述的化合物，通过IR、NMR和质谱分析进行鉴定。

质谱(m/z)：299(M+H)⁺

实施例1：6-(2-N，N-二甲胺乙基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

将1-(2’-溴苯磺酰)-N，N-二甲基色胺(0.286摩尔)、N，N-二甲基乙酰胺(40mL)、乙酸钾(0.286摩尔，0.281g)、二氯双(三-O-甲苯基膦)钯(0.0143摩尔，0.0126g)加入到100mL的三个细颈的圆底烧瓶。反应混合物置入氮气中，搅拌加热到160℃，保持16小时。反应完成后(TLC)，减压蒸干多余的二甲基乙酰胺。

用20％的甲醇的乙酸乙酯溶液作洗提液，将获得的残渣通过硅胶柱层析纯化，获得所述的化合物，通过IR，NMR和质谱分析进行鉴定。期望最终得到的通式(1)化合物可以通过制备它们的酸加成盐进一步纯化。熔点(℃)：128-131；IR光谱(cm^-1)：2946，1601，1461，1443；质谱(m/z)：327(M+H)⁺；¹H-NMR(δ，PPM)：2.39(6H，s)，2.58-2.66(2H，m)，3.11-3.19(2H，m)，7.22-7.86(8H，m)。

实施例2：4-溴代-6-(2-N，N-二甲胺乙基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点温度(℃)：162-165；IR光谱(cm^-1)：2969，2770，1344，1176；质谱(m/z)：405(M+H)⁺，407(M+3)⁺；1H-NMR(δppm)：2.40(6H，s)，2.58-2.66(2H，m)，3.08-3.16(2H，m)，7.46-7.89(7H，m)。

实施例3：4-氯代-6-(2-N，N-二甲胺乙基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用的步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点温度(℃)：156-158；IR光谱(cm^-1)：2941，2768，1440，1344；质谱(m/z)：361(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.51(6H，s)，2.72-2.80(2H，m)，3.16-3.25(2H，m)，7.32-7.95(7H，m)。

实施例4：6-(2-N，N-二甲胺乙基)4-氟代苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点温度(℃)：136-140；IR光谱(cm^-1)：2966，1463，1327；质谱(m/z)：345(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.38(6H，s)，2.55-2.64(2H，s)，3.05-3.14(2H，m)，7.06-7.86(7H，m)。

实施例5：6-(2-N，N-二甲胺乙基)-4-甲基苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用的步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点温度(℃)：138-142；IR光谱(cm^-1)：2941，1607，1332，1177；质谱(m/z)：341(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.40(6H，s)，2.45(3H，s)，2.58-2.66(2H，s)，3.08-3.16(2H，m)，7.20-7.80(7H，m)。

实施例6：6-(2-N，N-二甲胺乙基)-4-甲基苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物盐酸盐

将实施例5的化合物(19.8mg)溶解于3mL醚中。将异丙醇-盐酸(1mL)的混合物加入该清澈溶液中。立即产生白色沉淀，将沉淀过滤、用醚冲洗、干燥。熔点范围(℃)：＞250(dec)。

实施例7：6-(2-N，N-二甲胺乙基)-4-甲基苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物马来酸盐

将实施例5的化合物(19.4mg)溶解于3mL醚中。将马来酸(7.3mg，溶解于3mL醚∶0.5mL甲醇)的溶液加入该清澈溶液中。立即产生白色沉淀，将沉淀过滤、用醚冲洗、干燥。熔点范围(℃)：192-194(dec)。

实施例8：6-(2-N，N-二甲胺乙基)-4-甲基苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物D，L-苹果酸盐

将实施例5的化合物(19.8mg)溶解于3mL醚中。将D，L-苹果酸(8.4mg，溶解于3mL醚∶0.5mL甲醇)的溶液加入该清澈溶液中。立即产生白色沉淀，将沉淀过滤、用醚冲洗、干燥。熔点范围(℃)：202-204(dec)。

实施例9：6-(2-N，N-二甲胺乙基)-4-甲基苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物草酸盐

将实施例5的化合物(19.7mg)溶解于3mL醚中。将草酸(8.1mg，溶解于3mL醚∶0.5mL甲醇)的溶液加入该清澈溶液中。立即产生白色沉淀，将沉淀过滤、用醚冲洗、干燥。熔点范围(℃)：226-228(dec)。

实施例10：6-(2-N，N-二甲胺乙基)-4-甲基苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物柠檬酸盐

将实施例5的化合物(20.2mg)溶解于3mL醚中。将柠檬酸(12.0mg，溶解于3mL醚∶0.5mL甲醇)的溶液加入该清澈溶液中。立即产生白色沉淀，将沉淀过滤、用醚冲洗、干燥。熔点范围(℃)：184-186(dec)。

实施例11：6-(2-N，N-二甲胺乙基)-4-甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点温度(℃)：148-150；IR光谱(cm^-1)：2936，1613，1463，1327；质谱(m/z)：357(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.39(6H，s)，2.56-2.64(2H，m)，3.06-3.14(2H，m)，3.86(3H，s)，6.98-7.84(7H，m)。

实施例12：6-(2-N，N-二甲胺乙基)-8-甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点温度(℃)：146-150；IR光谱(cm^-1)：2933，1603，1438，1325；质谱(m/z)：357(M+H)⁺；¹H-NMR(δPPM)：2.40(6H，s)，2.58-2.66(2H，m)，3.09-3.18(2H，m)，3.94(3H，s)，6.93-7.77(7H，m)。

实施例13：4-溴代-6-(2-N，N-二甲胺乙基)-8-甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点温度(℃)：158-160；IR光谱(cm^-1)：2964，2759，1434，1174；质谱(m/z)：435(M+H)⁺，437(M+3)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.40(6H，s)，2.57-2.65(2H，m)，3.05-3.13(2H，m)，3.94(3H，s)，6.96-7.78(6H，m)。

实施例14：4-氯代-6-(2-N，N-二甲胺乙基)-8-甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点温度(℃)：172-174；IR光谱(cm^-1)：2970，2762，1590，1324；质谱(m/z)：391(M+H)⁺；¹H-NMR(δPPM)：2.39(6H，s)，2.56-2.65(2H，m)，3.09-3.13(2H，m)，3.94(3H，s)，6.96-7.78(6H，m)。

实施例15：6-(2-N，N-二甲胺乙基)-4-氟-8-甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点温度(℃)：148-156；IR光谱(cm^-1)：2943，1600，1472，1438；质谱(m/z)：375(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.38(6H，s)，2.56-2.64(2H，m)，3.00-3.12(2H，m)，3.94(3H，s)，6.95-7.77(6H，m)。

实施例16：6-(2-N，N-二甲胺乙基)-4-甲基-8-甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点温度(℃)：126-130；IR光谱(cm^-1)：2963，1590，1324，1174；质谱(m/z)：371(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.40(6H，s)，2.46(3H，s)，2.57-2.66(2H，s)，3.11-3.15(2H，m)，3.94(3H，s)，6.92-7.60(6H，M)。

实施例17：6-(2-N，N-二甲胺乙基)-4，8-二甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点温度(℃)：160-164；IR光谱(cm^-11)：2963，2760，1591，1478，1321，1171；质谱(m/z)：387(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.40(6H，s)，2.57-2.65(2H，m)，3.05-3.14(2H，m)，3.87(3H，s)，3.93(3H，s)，6.90-7.75(6H，m)。

实施例18：6-(2-N，N-二甲胺乙基)-2-乙基苯-[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。质谱(m/z)：319(M+H)⁺；

实施例19：2-氯代-6-(2-N，N-二甲胺乙基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点范围(℃)：166-170；IR光谱(cm^-1)：2966，2770，1440，1345；质谱(m/z)：361(M+H)⁺；¹H-NMR(δ，PPM)：2.38(6H，s)，2.55-2.62(2H，m)，3.10-3.19(2H，m)，7.16-7.89(7H，m)。

实施例20：2，4-二氯代-6-(2-N，N-二甲胺乙基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点范围(℃)：112-116；IR光谱(cm^-1)：2964，1614，1559，1342；1179，823，796；质谱(m/z)：395(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.42(6H，s)，2.63-2.67(2H，m)，3.10-3.18(2H，M)，7.34-7.89(6H，M)。

实施例21：5-氯代-6-(2-N，N-二甲胺乙基)-2-甲基苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点范围(℃)：153-154；质谱(m/z)：375(M+H)⁺；

¹H-NMR(δppm)：2.42(6H，s)，2.65-2.73(2H，m)，2.79(3H，s)，3.42-3.51(2H，m)，7.02-7.93(6H，m)。

实施例22：2，4，5-三氯代-6-(2-N，N-二甲胺乙基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。质谱(m/z)：447(M+18)⁺，449(M+18)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.37(6H，s)，2.67-2.75(2H，m)，3.09-3.17(2H，m)，7.15-8.05(5H，m)。

实施例23：6-(2-N，N-二甲胺乙基)-2，4-二氟苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点范围(℃)：180-182；IR光谱(cm^-1)：2963，2789，1593，1347，1184，919，796，586；质谱(m/z)：363(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.37(6H，s)，2.54-2.63(2H，s)，3.08-3.13(2H，m)，6.93-7.90(6H，m)。

实施例24：6-(2-N，N-二甲胺乙基)-4-氟-8-甲基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来备上述衍生物。熔点范围(℃)：158-160；质谱(m/z)：359(M+H)⁺；

¹H-NMR(δppm)：2.41(6H，s)，2.51(3H，s)，2.59-2.67(2H，m)，3.05-3.16(2H，m)，7.05-7.74(7H，m)。

实施例25：2，4-二-6-(2-N，N-二甲胺乙基)-8-甲基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点范围(℃)：182-184；质谱(m/z)：377(M+H)⁺；

¹H-NMR(δppm)：2.42(6H，s)，2.53(3H，s)，2.60-2.68(2H，m)，3.09-3.17(2H，m)，6.87-7.77(5H，m)。

实施例26：6-(2-N，N-二甲胺乙基)-2-甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。IR光谱(cm^-1)：2935，2781，1342，1184；质谱(m/z)：357(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.38(6H，s)，2.56-2.64(2H，m)，3.09-3.17(2H，m)，4.08(3H，s)，6.84-7.86(7H，m)。

实施例27：6-(2-N，N-二甲胺乙基)-2，8-二甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。质谱(m/z)：387(M+H)⁺；¹H-NMR(δPPM)：2.47(6H，s)，2.68-2.77(2H，m)，3.15-3.23(2H，m)，3.94(3H，s)，4.07(3H，s)，6.80-7.76(7H，m)。

实施例28：6-(2-N，N-二甲胺乙基)-8-甲基苯[d]异噻[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点范围(℃)：156-158；质谱(m/z)：341(M+H)⁺；

¹H-NMR(δppm)：2.40(6H，S)，2.50(3H，s)，2.58-2.66(2H，m)，3.11-3.19(2H，m)，7.22-7.74(7H，m)。

实施例29：6-(3-N，N-二甲胺乙基-1-羟基丙基-1-基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点范围(℃)：144-146；IR光谱(cm^-1)：3307，2826，1602，1331，1182；质谱(m/z)：357(M+H)⁺。

实施例30：4-溴-6-(3-N，N-二甲胺乙基-1-羟基丙基-1-基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。IR光谱(cm^-1)：3430，2924，2854，1332；质谱(m/z)：435(M+H)⁺，437(M+H)⁺。

实施例31：6-(3-N，N-二甲胺乙基-1-羟基丙基-1-基)-8-甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。IR光谱(cm^-1)：3405，2927，1587，1447，1365，1174；质谱(m/z)：3 87(M+H)⁺。

实施例32：6-(3-N，N-二甲胺乙基-1-羟基丙基-1-基)-8-甲基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点范围(℃)：116-119；IR光谱(cm^-1)：3307，3059，2828，1601，1325，1177；质谱(m/z)：371(M+H)⁺。

实施例33：4-溴-6-(3-N，N-二甲胺乙基-1-羟基丙基-1-基)甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点范围(℃)：128-133；质谱(m/z)：465(M+H)⁺，467(M+H)⁺。

实施例34：6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。IR光谱(cm^-1)：2938，2806，1652，1372，1174；质谱(m/z)：382(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.30(3H，s)，2.53-3.0(12H，m)，7.00-8.00(8H，m)。

实施例35：6-[2-吗啉-4-基乙基]苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点范围(℃)：155-158；IR光谱(cm^-1)：2958，1604，1443，1331，1177；质谱(m/z)：369(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.58-2.63(4H，m)，2.68-2.73(2H，m)，3.14-3.18(2H，m)，3.75-3.79(4H，m)，7.26-7.87(8H，m)。

实施例36：6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。IR光谱(cm^-1)：2951，1604，1444，1323，1180；质谱(m/z)：353(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：1.85-1.87(4H，bs)，2.64-2.68(4H，bs)，2.75-2.83(2H，m)，3.17-3.26(2H，m)，7.30-7.80(8H，m)。

实施例37：6-(2-哌啶-1-基)乙基苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。IR光谱(cm^-1)：2931，1604，1442，1330，1181；质谱(m/z)：367(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：1.60-1.69(10H，m)，2.57-2.67(2H，M)，3.16-3.20(2H，m)，7.20-7.80(8H，m)。

实施例38：4-溴代-6-[2-吗啉-4-基乙基]苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点范围(℃)：220-224；IR光谱(cm^-1)：2929，2794，1438，1338，1184，769，590；质谱(m/z)：447(M+H)⁺，449(M+3)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.57-2.62(4H，m)，2.62-2.70(2H，m)，3.08-3.16(2H，m)，3.74-3.78(4H，m)，7.45-7.87(7H，m)。

实施例39：4-溴代-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)-苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点范围(℃)：140-144；IR光谱(cm^-1)：2957，2792，1346，1175，764，579；质谱(m/z)：431(M+H)⁺，433(M+3)⁺；¹H-NMR(δppm)：1.85-1.89(4H，bs)，2.69-2.73(4H，bs)，2.77-2.79(2H，m)，3.13-3.21(2H，m)，7.44-7.88(7H，m)。

实施例40：4-溴代-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点范围(℃)：180-182；IR光谱(cm^-1)：2962，2784，1457，1333，1175，797，590；质谱(m/z)：460(M+H)⁺，462(M+3)⁺；

¹H-NMR(δppm)：2.32-2.38(3H，s)，2.43-2.73(10H，m)，3.07-3.18(3H，m)，7.44-7.87(7H，m)。

实施例41：6-(3-(哌啶-1-基)-1-羟基丙基-1-基)-苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。IR光谱(cm^-1)：3175，2939，1598，1343，1177；质谱(m/z)：397(M+H)⁺。

实施例42：6-(3-(哌啶-1-基)-1-羟基丙基-1-基)-8-甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点范围(℃)：177-180；质谱(m/z)：427(M+H)⁺。

实施例43：4-溴代-6-(3-(哌啶-1-基)-1-羟基丙基-1-基)-8-苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。IR光谱(cm^-1)：2932，1593，1338，1181，800，728；质谱(m/z)：475(M+H)⁺。

实施例44：4-溴代-6-(3-(哌啶-1-基)-1-羟基丙基-1-基)-8-甲氧基苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点范围(℃)：192-196；IR光谱(cm^-1)：2927，1594，1326，1172，798；质谱(m/z)：507(M+H)⁺，509(M+H)⁺。

实施例45：6-(3-(吡咯烷-1-基)-1-羟基丙基-1-基)-苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点范围(℃)：128-130；IR光谱(cm^-1)：3321，2962，1598，1336，1180；质谱(m/z)：383(M+H)⁺。

实施例46：6-(3-(吡咯烷-1-基)-1-羟基丙基-1-基)-8-甲氧基苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。IR光谱(cm^-1)：3306，2965，1602，1374，1177；质谱(m/z)：413(M+H)⁺。

实施例47：6-(2-N，N-二乙基胺)-2-甲基乙基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

质谱(m/z)：369(M+H)⁺。

实施例48：6-(2-(N，N-二甲基胺-1-羟基-1-基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。质谱(m/z)：343(M+H)⁺。

实施例49：4-溴代-6-(2-(N，N-二甲基胺-1-羟基-1-基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点范围(℃)：148-152；(m/z)：421(M+H)⁺，423(M+H)⁺。

实施例50：6-(2-(N，N-二甲基胺乙基)-2，4-二氟-8-甲氧基苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点范围(℃)：140-142；IR光谱(cm^-1)：2937，1602，1332，1177，795，587；质谱(m/z)：393(M+H)⁺；¹H-NMR(δppm)：2.43(6H，s)，2.62-2.70(2H，m)，3.09-3.17(2H，m)，3.96(3H，s)，6.87-7.80(5H，m).

实施例51：6-(2-(N，N-二甲基胺-2-甲基乙基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。质谱(m/z)：341(M+H)⁺。

实施例52：6-(2-(N，N-二甲基胺乙基)-4-氯-8-甲基苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。熔点范围(℃)：250以上；质谱(m/z)：375(M+H)⁺；

¹H-NMR(δppm)：2.63(3H，s)，2.90(6H，s)，3.24(2H，m)，3.61(2H，m)，7.32-7.74(6H，m)。

实施例53：8-(2-(N，N-二甲基胺乙基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物

基本上按照实施例1描述的通用步骤，同时做一些不重要的调整，来制备上述衍生物。质谱(m/z)：377(M+H)⁺。

Claims

1.通式(I)化合物，

通式(I)

其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、多晶型物、药学上可以接受的盐和溶剂化物，

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁和R₁₂可以相同也可以不同，每个独立的为氢、卤素、氧、硫、全卤烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、酰氨基、胍基、取代或者没有取代的基，例如直链或者支链的(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)烯烃、(C₂-C₁₂)炔烃、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)的环烯基、双环烷基、双环烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、环(C₃-C₇)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨、二烷基氨、芳氨基、二芳氨基、芳烷基氨、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫、硫烷基、烷氧羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍、二烷基胍、肼基、羟基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相邻的基团如R₁和R₂，或R₂和R₃，或R₃和R₄，或R₅和R₆，或R₆和R₇，或R₇和R₈，与该基团所连接的碳原子可以形成5、6或7元环，可选择地，该多元环可以含有一个或多个双键，和/或一种或多种杂环原子，如氧原子、氮原子、硫原子、硒原子，和双键和杂环原子的结合；或者R₉和R₁₀、或R₁₁和R₁₂一起代表连接氧或硫的双键；或者R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂与该基团所连接的碳原子可以形成3、4、5或6元环，可选择地，该多元环可以含有一个或多个双键，和/或一种或多种杂环原子，如氧原子、氮原子、硫原子、硒原子，还包括一个或多个双键和如上所定义的“杂环原子”的结合；

R₁₃和R₁₄可以相同也可以不同，每个独立的为氢原子、取代或者没有取代的基，例如直链或者支链的(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)烯烃、(C₂-C₁₂)炔烃、(C₂-C₁₂)烷氧基、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)环烯基、双环烷基、双环烯烃、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基；可选择地，R₁₃和R₁₄与氮原子可形成3、4、5、6或7元杂环，其中该环可以被进一步的取代，还可以包括一个、两个或三个双链或者如上定义的“其他杂环原子”；

“n”是从1-8的整数。优选n是1-4，“n”代表的碳链可以是直链或者支链。

2.根据权利要求1所述的化合物，其选自下述中的任一种：

6-(2-N，N-二甲胺乙基)-4-氟-8-甲氧基苯[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S- 二氧化物；

6-(2-N，N-二甲胺乙基)-8-甲基苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-[2-吗啉-4-基乙基]苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

6-(2-(N，N-二乙基胺)-2-甲基乙基)苯并[d]异噻唑[3，2-a]吲哚-S，S-二氧化物；

3.一种药物组合物，包括有效治疗剂量的权利要求1所述的化合物、其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、几何体、N-氧化物、多晶型物、药学上可以接受的盐或溶剂化物，或者药学上可以接受的载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其剂型为片剂、胶囊、粉末、琔剂、栓剂、糖浆、溶液、悬浮液、单剂量或者多剂量给药的注射剂。

5.权利要求1所述的通式(I)化合物或者权利要求3所述的药物组合物在制药中的应用。

6.权利要求1所述的通式(I)化合物或者权利要求3所述的药物组合物在需要对5-HT活性进行调节的治疗中的应用。

7.权利要求1所述的化合物在制药中的应用，所述药物应用于5-HT受体的选择性行为得以显示的临床治疗和/或预防中。

8.权利要求1所述的化合物在治疗和/或预防临床疾病中的应用，所述疾病包括焦虑、忧郁症、痉挛紊乱、强迫症、偏头痛、认知记忆障碍、ADHD(注意缺陷多动障碍)、病态人格、精神病、妄想痴呆症、精神病性忧郁症、癫狂、精神分裂症、类精神分裂性疾患、戒除药物滥用、惊恐发作、失眠和与脊髓外伤和/或头部伤害有关的紊乱。

9.权利要求1所述的化合物在治疗轻度的认知损害和其他神经萎缩失调症中的应用，例如阿兹海默氏症、帕金森病和亨廷顿舞蹈病。

10.权利要求1所述的化合物在治疗某些GI(肠胃)紊乱、例如IBS(肠胃易激综合症)或化疗引起的呕吐中的应用。

11.权利要求1所述的化合物在降低超重的发病率和与超重有关的死亡率中的应用。

12.权利要求1所述的化合物作为诊断工具在调节5-HT受体功能中的应用。

13.权利要求1所述的化合物与5-HT再吸收抑制剂、和/或其药学上可以接受的盐结合的应用。

14.用于制药的通式(I)化合物、其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、多晶型物、药学上可以接受的盐和药学上可以接受的溶剂化物。

15.一种治疗和/或预防临床疾病的方法，所述疾病包括焦虑、忧郁症、痉挛紊乱、强迫症、偏头痛、认知记忆障碍、ADHD(注意缺陷多动障碍)、病态人格、精神病、妄想痴呆症、精神病性忧郁症、癫狂、精神分裂症、类精神分裂性疾患、戒除药物滥用、惊恐发作、失眠和与脊髓外伤和/或头部伤害有关的紊乱，其包括给需要的病人服用有效剂量的权利要求1所述的通式(I)化合物。

16.一种治疗和/或预防例如阿兹海默氏症、帕金森病和亨廷顿舞蹈病的轻度认知损害和其他神经萎缩失调症的方法，其包括给需要的病人服用有效剂量的权利要求1所述的通式(I)化合物。

17.一种使用权利要求1所述的通式(I)化合物来治疗某些GI(肠胃)紊乱、例如IBS(肠胃易激综合症)或化疗引起的呕吐的方法。

18.一种使用权利要求1所述的通式(I)化合物来降低超重的发病率和与超重有关的死亡率的方法。

19.一种制备通式(I)化合物的方法，

“n”是从1-8的整数，优选n是1-4，“n”代表的碳链可以是直链或者支链。

其包括环化下述结构式(II)化合物，

其中，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄和n如前定义，使用Pd(0)或Pd(II)的衍生物作为催化剂。

20、一种制备通式(I)化合物的方法，

(I)

“n”是从1-8的整数，优选n是1-4；“n”代表的碳链可以是直链或者支链。

包括和下述结构式(III)化合物反应，

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂和n如前定义，在连续或者单一步骤中使用适当的烷化剂，例如R₁₃ X，R₁₄ X或XR₁₃R₁₄X，其中X是容易去掉的基团，例如卤素和羟基。

21、一种制备通式(I)化合物的方法，

“n”是从1-8的整数，优选n是1-4；“n”代表的碳链可以是直链或者支链；其包括与下述结构式(IV)化合物、甲醛和下述结构式(V)化合物反应，

NHR₁₃R₁₄

(V)

其中R₁₃，R₁₄如前定义。

22.一种制备通式(I)化合物的方法，其包括将侧链上包含-C(＝O)基的化合物化学还原或催化还原成相应的-C(OH，H)或-C(H，H)化合物

23.根据权利要求19-22任一所述的方法，其包括进行一个或者多个下列可选择步骤：i)去掉任何保护基团；ii)使用现有方法将消旋混合物分解成纯对映体；iii)制备通式(I)化合物的药学上可以接受的盐和/或制备其药学上可以接受的药物前体。

24、一种新型通式(II)中间体，

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉，R₁₀，R₁₁和R₁₂可以相同也可以不同，每一个独立的为氢、卤素、氧、硫、全卤甲烷、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、酰氨基、胍基、取代或者没有取代的基团，例如直链或者支链的(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)烯烃、(C₂-C₁₂)炔烃、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)环烯基、双环烷基、双环烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、环(C₃-C₇)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨、二烷基氨、芳氨基、二芳氨基、芳烷基氨、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫、硫烷基、烷氧羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍、二烷基胍、肼基、羟基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相邻的基团如R₁和R₂，或R₂和R₃，或R₃和R₄，或R₅和R₆，或R₆和R₇，或R₇和R₈，与该基团所连接的碳原子可以形成5、6或7元环，可选择地，该多元环可以含有一个或多个双键，和/或一种或多种杂环原子，如氧原子、氮原子、硫原子、硒原子，和双键和杂环原子的结合；或者R₉和R₁₀、或R₁₁和R₁₂一起代表连接氧或硫的双键；或者R₉和R₁₀或R₁₁和R₁₂与该基团所连接的碳原子可以形成3、4、5或6元环，可选择地，该多元环可以含有一个或多个双键，和/或一种或多种杂环原子，如氧原子、氮原子、硫原子、硒原子，还包括一个或多个双键和如上所定义的“杂环原子”的结合；

R₁₃和R₁₄可以相同也可以不同，每个独立的为氢原子、取代或者没有取代的基团，例如直链或者支链的(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)烯烃、(C₂-C₁₂)炔烃、(C₂-C₁₂)烷氧基、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)环烯基、双环烷基、双环烯烃、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基；可选择地，R₁₃和R₁₄与氮原子可形成3、4、5、6或7元杂环，其中该环可以被进一步的取代，还可以包括一个、两个或三个双链或者如上定义的“其他杂环原子”；

“n”是从1-8的整数，优选n是1-4，“n”代表的碳链可以是直链或者支链；及其立体异构体和盐。

25.-种按照以下任何一种路线制备新型通式(II)中间体的方法，

路线1)将下述结构式(VI)的化合物与结构式(VII)的化合物反应，

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₉，R₁₀，R₁₁，R₁₂，P₁₃和R₁₄如前定义，

(VII)

其中R₅，R₆，R₇和R₈如前定义，X代表卤素，优选氯、溴或碘；路线2)按照如下路线

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄和n(＝2)如前定义；R代表氢或者如下基团，

其中X为卤素，例如氯、溴或碘；R₅，R₆，R₇和R₈如前定义；反应要在胺盐酸盐和甲醛存在下进行；

路线3)还原下列通式(II)的另一化合物，

其中X代表卤素，例如氯、溴或碘；R₅，R₆，R₇和R₈如前定义；该反应利用已知的催化还原(例如钯/碳)、化学还原(例如硼氢化钠)或者酶还原的方法；

路线4)通过如下路线制备，

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄和n如前定义；R代表氢或者如下基团，

其中X代表卤素，例如氯、溴或碘；R₅，R₆，R₇和R₈如前定义；

路线5)通过下列路线，

路径6)按照下述路线，

路线7)按照如下路线，

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₁₁，R₁₂，R₁₃，R₁₄和n(＝2)如前定义，R₀代表氢或者烷基。

26.新型通式(III)中间体，

27.一种制备新型通式(III)中间体的方法，其包括环化合适的通式(II)化合物。

28.通式(IV)表示的新型中间体，

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇和R₈可以相同也可以不同，每一个独立的为氢、卤素、氧、硫、全卤甲烷、羟基、氨基、硝基、氰基、甲酸基、酰氨基、胍基、取代或者没有取代的基团，例如直链或者支链的(C₁-C₁₂)烷基、(C₂-C₁₂)烯烃、(C₂-C₁₂)炔烃、(C₃-C₇)环烷基、(C₃-C₇)环烯基、双环烷基、双环烯基、(C₁-C₁₂)烷氧基、环(C₃-C₇)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、杂环基、杂芳基、杂环烷基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、杂环烷氧基、酰基、酰氧基、酰氨基、单烷基氨、二烷基氨、芳氨基、二芳氨基、芳烷基氨、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂环烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、羟烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基硫、硫烷基、烷氧羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷基脒基、烷基胍、二烷基胍、肼基、羟基氨基、羧酸及其衍生物、磺酸及其衍生物、磷酸及其衍生物；或者相邻的基团如R₁和R₂，或R₂和R₃，或R₃和R₄，或R₅和R₆，或R₆和R₇，或R₇和R₈，与该基团所连接的碳原子可以形成5、6或7元环，可选择地，该多元环可以含有一个或多个双键，和/或一种或多种杂环原子，如氧原子、氮原子、硫原子、硒原子，和双键和杂环原子的结合；R₉和R₁₀代表连接氧的双键。

29.一种制备新型通式(IV)中间体的方法，其包括环化通式(III)化合物，

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈如前定义，使用Pd(0)或Pd(II)的衍生物作催化剂。