CN1268949A

CN1268949A - 稠合噻吩化合物及其医药用途

Info

Publication number: CN1268949A
Application number: CN98808681A
Authority: CN
Inventors: 清尾康志; 田中宽; 小原利行; 桥本谦二; 藤村成刚; 堀内秀记; 安松浩; 木村是一
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1997-09-02
Filing date: 1998-08-31
Publication date: 2000-10-04
Also published as: NZ503484A; JP4354106B2; IL134812A0; ATE244245T1; HUP0003718A2; NO20001049D0; HUP0003718A3; AU739385B2; US20020042411A1; JP2001072684A; US6271225B1; EP1016664B1; AU8889098A; BR9814042A; KR20010021989A; EP1016664A1; RU2197491C2; NO20001049L; JP3156933B2; WO1999011647A1

Abstract

通式(Ⅰ)代表的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物,式中每个符号均如说明书中所定义。通式(Ⅰ)的化合物可用作对精神分裂症的阳性症状、阴性症状两者都有效、显示出锥体束外运动障碍等的副作用少、粒细胞缺乏症等严重副作用少的新型抗精神病药。这些化合物也可用作阿尔茨海默型痴呆症和狂躁抑郁症的治疗药。

Description

稠合噻吩化合物及其医药用途

技术领域

本发明涉及可用于治疗精神分裂症、阿尔茨海默型痴呆症(早老性痴呆)、躁狂抑郁症等的稠合噻吩化合物、其医药用途及其合成中间体。

背景技术

精神分裂症是一种相对于总人口而言以约1％的高频度发病的精神疾病。而且在多数情况下其予后不良，因而患者或其家庭不得不长期忍受巨大负担。因此，关于精神分裂症的发病原因或其治疗药的开发，已经进行了许多研究。

作为精神分裂症发病原因的假说，最早提出的是多巴胺过剩假说。根据这种假说，迄今为止，已经开发了各种有多巴胺受体抑制作用的化合物作为抗精神病药，收到了一定的治疗效果。

精神分裂症的症状有以妄想。幼觉等为主的阳性症状，以社会退隐、感情迟纯等为主的阴性症状，以及记忆、学习障碍等认知机能障碍等。以多巴胺受体抑制为主作用的所谓定型抗精神病药对阳性症状比较有效，但对阴性症状或认知机能障碍不太有效。而且当使用定型抗精神病药时，不能避免其多巴胺受体抑制作用引起的锥体束外副作用(张力障碍、静坐不能、迟发性运动障碍等)。这些问题显示出仅基于多巴胺过剩假说的抗精神病药开发的局限性。

为了克服以上问题，代替多巴胺受体抑制作用，研究、开发了有以血清素(5-羟色胺)受体抑制作用为主作用的抗精神病药，即血清素-多巴胺拮抗药(SDA)。作为SDA的代表性抗精神病药，有诸如利螺环酮(risperidone)、seroquel等。然而，对阴性症状或认知机能障碍的有效性、或锥体束外副作用〔Ameriean Journal of Psychiatry151，825(1994)〕等问题，尚未完全克服。

代替多巴胺过剩假说、血清素/多巴胺假说的精神分裂症病因假说之一是谷氨酸神经机能低下假说〔Trends in Neuroscience 13，272(1990)〕。这种假说得到下列事实支持：(1)NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体抑制药苯环利定(phencyclidine)(PCP)对人引起包括阳性症状、阴性症状在内的、类似于精神分裂症的精神症状〔American Journal of Psychiatry 135，1081(1978)；同杂志148，1301(1991)〕，或(2)精神分裂症患者的大脑皮质显示谷氨酸神经系的反应性低下〔Neuroscience Letters 121，77(1991)〕，(3)同样存在于谷氨酸神经系中的NMDA受体数显示代偿性增加〔LifeScience 55，1683(1994)〕，(4)甘氨酸、D-环丝氨酸等NMDA受体兴奋剂能有效改善精神分裂症的阴性症状〔British Journal ofPsychiatry 169，610(1996)；American Journal of Psychiatry 152，1213(1995)，同杂志151，1234(1994)〕等。

氯氮平(clozapine)和olanzapine是以不仅对精神分裂症的阳性症状有效、而且对其阴性症状也有效〔Psychopharmacology 63，51(1992)，Neuropsychopharmacology 14，111(1996)〕为特征的非定型抗精神病药。这些非定型抗精神病药能抑制由于PCP或MK-801(dizocilpine马来酸盐)这样一些NMDA受体抑制药引起的谷氨酸神经系机能低下的结果而在实验动物中诱发的异常行动〔Psychopharmacology 120，67(1995)，同杂志129，79(1997)；Pharmacology，Biochemistry and Behavior 47，579(1994)〕或生理机能异常〔Psychopharmacology 111，339(1993) ；Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 271，787(1994)〕，而且其抑制能力往往比定型抗精神病药强。换言之，非定型抗精神病药的优异临床效果，除先有的多巴胺受体抑制作用、血清素受体抑制作用外，还有可能依赖于改善谷氨酸神经系机能低下的作用。

NMDA受体抑制药诱发的神经生理机能异常之一是NMDA受体抑制药诱发神经毒性〔Archive of General Psychiatry 52，998(1995)〕，而且关于MK-801诱发神经毒性也进行了充分研究。这种神经毒性作用可能受到种种抗精神病药抑制，但其抑制能力是非定型抗精神病药氯氮平和olanzapine强于定型抗精神病药氟哌丁苯(氟哌啶醇)等〔Schizophrenia Research 15，57(1995)，同杂志21，33(1996)〕。因此，通过以这种MK-801诱发神经毒性作用为指标，就有可能筛选具有氯氮平或olanzapine的特征之一的谷氨酸神经系机能低下改善作用的抗精神病药。此外，MK-801诱发神经毒性作用也被视为在阿尔茨海默型痴呆症等种种疾病中观察到的认知机能障碍的模型〔Brain Research-Brain Research Reviews，20，250-267(1995)〕，有抑制这种神经毒性的作用的化合物也能有效地用作阿尔茨海默型痴呆症、狂躁抑郁症等的治疗药。

同时，氯氮平虽然显示优异的抗精神病作用，但也引起严重的粒细胞缺乏症，因而其使用受列限制〔New England Journal ofMedicine，324，746(1991)〕。减少这种副作用的危险性也是抗精神病药开发中要达到的重要目的之一。最近，有人报告说，这种粒细胞缺乏症的发病机制可能与作为氯氮平的代谢中间体生成的阳离子自由基有关〔CNS·Drugs 7，137(1997)〕。因此，抑制阳离子自由基的生成以避免粒细胞缺乏症发病是重要的。

迄今为止，对olanzapine的化学结构加以适当变换而成的化合物已有种种报告。例如，WO 95/17400、WO 96/18621、WO 96/18623、WO 96/18629、WO 96/18630、WO 96/19479号中记载的二苯并氧杂吖庚因化合物，以及特公昭42-24513、特公昭42-24514、特公昭43-27404、特公昭45-20909、特公昭45-6822、特公昭46-29861、特公昭48-34599、特公昭49-40236、特公昭47-4425号中记载的二苯并氧杂吖庚因或二苯并硫氮杂化合物，WO 93/07143号中记载的吡啶并苯并氧杂吖庚因化合物，Journal of Heterocyclic Chemistry31，1053(1994)中记载的噻吩并苯并氧杂吖庚因化合物，特公昭63-8378号中记载的二苯并硫氮杂化合物等。

此外，作为苯并噻吩化合物，也已经有人报告，例如，特开昭52-87196号和特开昭51-76296号中记载的1，2，3，4-四氢苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂衍生物。

然而，即使是这些化合物，也很难说解决了对阴性症状、认知机能障碍的有效性、锥体束外副作用等问题，此外，关于这些对氯氮平、olanzapine的化学结构做了适当变换的化合物对谷氨酸神经系机能的赋活作用，尚无任何报告。

发明公开

本发明者等人，着眼于谷氨酸神经机能低下假说，以开发不仅能改善精神分裂症的阳性症状、而且也能改善其阴性症状、认知机能障碍、还不显示锥体束外障碍或粒细胞缺乏症等严重副作用的化合物为目的，进行了锐意研究。其结果，发现通式(I)所示稠合噻吩化合物有优异的多巴胺受体抑制作用和谷氨酸神经系机能低下改善作用，对小鼠、大鼠等实验动物显示抗甲基苯丙胺作用、抗阿朴吗啡作用、条件回避反应抑制作用、MK-801诱发神经毒性抑制作用、MK-801辨别拮抗作用、氯氮平辨别一般化作用等，因而可用作抗精神病药，而且僵住症诱发作用等对锥体束外的副作用小；此外，用辣根过氧化酶对通式(I)所示化合物的氧化反应作为本化合物代谢反应的模型反应，用ESR(电子自旋共振)谱解析其反应中间体时，未检出相当于被认为是氯氮平显示的粒细胞缺乏症的原因的阳离子自由基中间体的反应中间体，终于完成本发明。

本发明提供可用作精神分裂症等的治疗药的稠合噻吩化合物及其重要合成中间体。此外通式(I)所示稠合噻吩化合物也可用作阿尔茨海默型痴呆症、狂躁抑郁症的治疗药。

即，本发明如下：

(1)通式(I)所示稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物

{式中，Ra、Rb相同或不同，表示氢、烷基、环烷基、酰基、链烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、酰基氨基烷基、卤素、卤代烷基或硝基；或者Ra、Rb也可以互相结合而形成也可以有取代基R¹、R²的苯环或环己烯环(其中R¹、R²相同或不同，表示氢、烷基、烷氧基、羟基、或卤素)；

X表示NH、N-R⁴(R⁴表示烷基)、O、S、SO或SO₂；但X为NH时，Ra、Rb互相结合而形成也可以有取代基R¹、R²的苯环；而当X为S、SO或SO₂时，Ra、Rb互相结合而形成也可以有取代基R¹、R²的环己烯环或苯环；

环A表示苯环上有1～4个从烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、羟基和氰基中选择的相同或不同的取代基、或者没有取代基的苯环；

R³表示式(1)、式(2)、式(3)、式(26)、式(27)、式(28)、式(29)或式(30)所示的基团

〔式(1)、式(26)、式(27)、式(30)中，R⁵、R⁶、R⁷相同或不同，表示氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或烷氧基烷基；a表示2～4的整数；

式(2)、式(28)中，R⁸表示氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰基、烷氧羰基或烷氧基烷基；b表示1或2；但X为O时，R⁸为芳烷基的情况除外；而当X为O时，R⁸的烷基、羟基烷基或烷氧基烷基中烷基的碳数为1～4；

式(3)、式(29)中，R⁹表示氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰基、烷氧羰基或烷氧基烷基〕}。

(2)上述(1)记载的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物，其中通式(I)是通式(IA)

{式中，X表示NH、N-R⁴(R⁴表示烷基)、O、S、SO或SO₂；

R¹、R²相同或不同，表示氢、烷基、烷氧基、羟基、或卤素；

环B表示虚线和实线所示的键为双键所示的苯环，或为单键所示的环己烯环；但X为NH时，虚线和实线所示的键为单键的情况除外；

式(2)、式(28)中，R⁸表示氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰基、烷氧羰基或烷氧基烷基；b表示1或2；

(3)上述(2)记载的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物，其中环B是虚线和实线所示的键为双键所示的苯环。

(4)上述(2)记载的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物，其中

X表示NH、O或S；

R¹、R²相同或不同，表示氢、卤素、烷氧基或烷基；

环A表示苯环上有1～4个从烷基、烷氧基、卤素和卤代烷基中选择的相同或不同的取代基、或者没有取代基的苯环；

环B表示虚线和实线所示的键为双键所示的苯环；

R³表示式(2)所示基团，其中R⁸表示羟基烷氧基烷基、甲基或乙基，b是1。

(5)上述(2)记载的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物，其中

X表示NH；

R¹、R²相同或不同，表示氢、卤素、烷氧基或烷基；

环B表示虚线和实线所示的键为双键所示的苯环；

R³表示式(2)所示基团，其中R⁸表示甲基或乙基，b是1。

(6)上述(2)记载的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物，选自

12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

8-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

8-氯-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

8-溴-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

9-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

9-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

9-氯-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

9-溴-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

9-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

8，9-二氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

8，10-二氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

3-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

8-氟-3-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

2-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

8-氟-2-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

3-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

8-氟-3-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

8，9-二氯-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

7，8-二氯-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

3-溴-8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

3-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

3-氯-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

1-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

4-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

3，8-二氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

3-氟-8-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

12-(4-乙基哌嗪-1-基)-8-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。

(7)通式(IA)的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物组成的药物，和该化合物与医药上可接受的添加剂组成的药物组合物，以及含有以通式(IA)的化合物为有效成分的抗精神病药。

(8)通式(IIA)所示苯并噻吩化合物

(式中，X表示NH、N-R⁴(R⁴表示烷基)、O、S、SO或SO₂；

R¹、R²相同或不同，表示氢、烷基、烷氧基、羟基或卤素；

环B表示虚线和实线所示的键为双键所示的苯环，或为单键所示的环己烯环；但X为NH时，虚线和实线所示的键为单键的情况除外)，该化合物是合成通式(IA)化合物时的重要中间体。

(9)上述(8)记载的苯并噻吩化合物，其中，X表示NH、O或S；

R¹、R²相同或不同，表示氢、卤素、烷氧基或烷基；

环A表示苯环上有1～4个从烷基、烷氧基、卤素、羟基和卤代烷基中选择的相同或不同的取代基、或者没有取代基的苯环；

环B是虚线和实线所示的键为双键所示的苯环，或为单键所示的环己烯环(但X为NH时，虚线和实线所示的键为单键的情况除外)。

(10)上述(8)记载的苯并噻吩化合物，选自

6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

8-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

8-氯-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

8-溴-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

8-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

9-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

9-氯-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

9-溴-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

9-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

9-甲氧基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

8，9-二氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

3-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

8-氟-3-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

3-甲氧基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

8-氟-3-甲氧基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

2-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

8-氟-2-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

3，9-二甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮，

1，2，3，4-四氢-8-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮，

8-氟-1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮，

[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮，

8-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮，

8-氟-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮，

1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮，

1，2，3，4-四氢-8-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮，

8-氟-1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮，

[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮，

8-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮，

8-氟-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮，

8，9-二氯-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

7，8-二氯-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

9-三氟甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

3-溴-8-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

6-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

3-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

3-氯-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

1-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

4-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

3，8-二氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

3-氟-8-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮。

(11)上述(1)记载的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物，其中通式(I)是通式(IB){式中，Ra′、Rb′相同或不同，表示氢、烷基、环烷基、酰基、链烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、酰基氨基烷基、卤素、卤代烷基或硝基；

式(2)、式(28)中，R⁸表示氢、碳数1～4的烷基、环烷基、碳数1～4的羟基烷基、羟基烷氧基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰基、烷氧羰基或碳数1～4的烷基上有烷氧基取代的烷氧基烷基；b表示1或2；

(12)上述(11)记载的稠合噻吩化合物，其医药上可接受的盐或其水合物，其中

Ra′、Rb′相同或不同，表示氢或烷基，

(13)上述(11)记载的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物，其中

Ra′表示烷基

Rb′表示氢或烷基；

环A表示苯环上有1个从烷基、烷氧基和卤素中选择的取代基、或者没有取代基的苯环；

R³表示式(2)所示基团，其中R⁸表示甲基，b是1。

(14)上述(11)记载的稠合噻吩化合物，其医药上可接受的盐或其水合物，选自

2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因，

2-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因，

2，8-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因，

8-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因，

2，6-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因，

2，9-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因，

2，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因，

8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因，和

8-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因。

(15)通式(IB)的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物组成的药物，和该化合物与医药上可接受的添加剂组成的药物组合物，以及含有通式(IB)的化合物作为有效成分的抗精神病药。

(16)通式(IIB)所示的噻吩并苯并氧杂吖庚因化合物

(式中，Ra′、Rb′相同或不同，表示氢、烷基、环烷基、酰基、链烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、酰基氨基烷基、卤素、卤代烷基或硝基；

环A表示苯环上有1～4个从烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、羟基和氰基中选择的相同或不同的取代基、或者没有取代基的苯环)，它是通式(IB)化合物合成时的重要中间体。

(17)上述(16)记载的噻吩并苯并氧杂吖庚因化合物，其中

Ra′、Rb′相同或不同，表示氢或烷基；

环A是苯环上有1～4个从烷基、烷氧基、卤素、羟基和卤代烷基中选择的相同或不同的取代基，或者没有取代基的苯环。

(18)上述(16)记载的噻吩并苯并氧杂吖庚因化合物，选自

2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

2，3-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

2，8-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

8-氯-2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

8-氟-2-甲基噻吩并[2，3-b1[1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

8-甲氧基-2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

2，6-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

2，9-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，和

2-乙基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。

发明的实施形态

本发明中使用的各种符号的定义的具体例如下。

烷基表示碳数1～5的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。

环烷基表示碳数3～6的环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基等。

烷氧基表示碳数1～5的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。

芳基表示苯基、萘基，较好是苯基。

杂芳基表示吡啶基、呋喃基、噻吩基等。

芳烷基是碳数1～5的烷基上有芳基取代者，表示苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基等。

羟基烷基表示碳数1～5的羟基烷基，例如羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、1-羟基丙基、4-羟基丁基、1-羟基-1-甲基乙基等。

羟基烷氧基烷基表示在碳数1～4的烷基上经由一个氧原子而结合了碳数1～4的羟基烷基者，例如2-(2-羟基乙氧基)乙基等。

氨基烷基表示在碳数1～5的烷基上有氨基取代者，例如氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、1-氨基丙基、4-氨基丁基、1-氨基-1-甲基乙基等。

一烷基氨基烷基表示在氨基烷基的氮原子上有一个碳数1～5的烷基取代者，例如甲基氨基甲基、N-甲基-2-氨基乙基、N-甲基-1-氨基乙基、N-甲基-3-氨基丙基、N-甲基-1-氨基丙基、N-甲基-4-氨基丁基、N-甲基-1-氨基-1-甲基乙基等。

二烷基氨基烷基表示在氨基烷基的氮原子上有2个碳数1～5的烷基取代者，例如二甲基氨基甲基、N，N-二甲基-2-氨基乙基、N，N-二甲基-1-氨基乙基、N，N-二甲基-3-氨基丙基、N，N-二甲基-1-氨基丙基、N，N-二甲基-4-氨基丁基、N，N-二甲基-1-氨基-1-甲基乙基等。

烷氧基烷基表示在碳数1～5的烷基上有烷氧基取代者，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等。

卤素表示氟、氯、溴、碘。

卤代烷基表示碳数1～5的卤代烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基等。

一烷基氨基表示有一个碳数1～5的烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基等。

二烷基氨基表示有2个碳数1～5的烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基等。

酰基表示碳数2～7的酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基等。

酰基氨基表示在氨基或一烷基氨基上结合了碳数1～5的酰基者，例如乙酰基氨基、N-乙酰基-N-甲基-氨基等。其中，酰基表示碳数2～5的酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等。

烷氧羰基表示碳数2～8的烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、戊氧羰基等。

作为环B，较好的是虚线和实线所示的键为双键所示的苯环。

上述R⁵、R⁶、R⁷和整数a所规定的通式(1)所示基团，具体地，可以列举N-(N′，N′-二甲基-2-氨基乙基)氨基、N-(N′，N′-二甲基-2-氨基乙基)-N-甲基氨基等。

上述R⁸和整数b所规定的通式(2)所示基团，具体地，可以列举哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-丙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-〔2-(2-羟基乙氧基)乙基〕哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基等，较好的是4-甲基哌嗪-1-基。

上述R⁹所规定的通式(3)所示基团，具体地，可以列举8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基等。

上述R⁵和R⁶所规定的通式(26)所示基团，具体地，可以列举氨基、N，N-二甲基氨基等。

上述R⁵、R⁶、R⁷和整数a所规定的通式(27)所示基团，具体地，可以列举N-(N′，N′-二甲基-2-氨基乙基)氨基-N′-氧化物、N-(N′，N′-二甲基-2-氨基乙基)-N-甲基氨基-N′-氧化物等。

上述R⁸和整数b所规定的通式(28)所示基团，具体地，可以列举4-甲基哌嗪-4-氧化物-1-基等。

上述R⁹所规定的通式(29)所示基团，具体地，可以列举8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-氧化物-3-基等。

上述R⁵和R⁶所规定的通式(30)所示基团，具体地，可以列举氨基-N-氧化物、N，N-二甲基氨基-N-氧化物等。

作为通式(I)所示化合物，具体地，可以列举通式(IA)所示化合物和通式(IB)所示化合物。

作为通式(IA)的化合物、其医药上可接受的盐或其水合物，较好的是稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物，其中

X表示NH、O或S；

R¹、R²相同或不同，表示氢、卤素、烷氧基或烷基；

环B表示虚线和实线所示的键为双键所示的苯环；

进而，更好的是稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物，其中，通式(IA)中

X表示NH；

R¹、R²相同或不同表示氢、卤素、烷氧基或烷基；

环B表示虚线和实线所示的键为双键所示的苯环；

R³表示式(2)所示基团，其中R⁸表示甲基或乙基，b是1。

作为通式(IA)中所包含的较好化合物，可以列举下列化合物。序号表示实施例序号。

(1)12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(2)8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(6)8-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(7)8-氯-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(8)8-溴-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(49)9-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(10)9-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(11)9-氯-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(12)9-溴-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(13)9-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(50)8，9-二氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(15)8，10-二氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(16)3-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(17)8-氟-3-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(18)2-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(19)8-氟-2-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(20)3-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(21)8-氟-3-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(22)8，9-二氯-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(23)7，8-二氯-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(25)3-溴-8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(42)3-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(43)3-氯-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(45)1-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(46)4-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(47)3，8-二氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，

(48)3-氟-8-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，和

(51)12-(4-乙基哌嗪-1-基)-8-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。

本发明中，较好也包含上述化合物的医药上可接受的盐或其水合物。

作为通式(IIA)的化合物，较好是苯并噻吩化合物，其中

X表示NH、O或S；

R¹、R²相同或不同，表示氢、卤素、烷氧基或烷基；

环B是虚线和实线所示的键为双键所示的苯环，或者为单键所示的环己烷环(但X为NH时，虚线和实线所示的键为单键的情况除外)。

作为通式(IIA)中包含的具体化合物，可以列举下列化合物。

6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

8-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

8-氯-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

8-溴-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

8-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

9-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

9-氯-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

9-溴-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

9-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

3-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

2-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮，

8-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮，

8-氟-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮，

[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮，

8-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮，

8-氟-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮，

6-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

3-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

3-氯-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

1-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

4-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

作为通式(IB)的化合物，较好的是稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐，或其水合物，其中

Ra′、Rb′相同或不同，表示氢或甲基，

环A表示苯环上有1～4个从烷基、烷氧基、卤素和卤代烷基中选择的相同或不同的取代基、或者没有取代基的苯环，

R³表示式(2)所示基团，其中，R⁸表示羟基烷氧基烷基、甲基或乙基，b是1。

进而，更好的是稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物，其中，通式(IB)中

Ra′表示烷基；

Rb′表示氢或烷基；

R³表示式(2)所示基团，其中R⁸表示甲基，b是1。

作为通式(IB)所包含的较好化合物，可以列举下列化合物。括号内的数字表示实施例序号。

(125)2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因，

(130)2-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因，

(138)2，8-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因，

(142)8-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因，

(143)2，6-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因，

(145)2，9-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因，

(144)2，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因，

(146)8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因，和

(147)8-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因。

作为通式(IIB)的化合物，可以是噻吩并苯并氧杂吖庚因化合物，其中

Ra′、Rb′相同或不同，表示氢或烷基；

环A表示苯环上有1～4个从烷基、烷氧基、卤素、羟基、和卤代烷基中选择的相同或不同的取代基、或者没有取代基的苯环。

作为通式(IIB)包含的较好化合物，可以列举下列化合物。括号内的数字表示实施例序号。

(98)2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

(101)2，3-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

(102)2，8-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

(105)8-氯-2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

(106)8-氟-2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

(107)8-甲氧基-2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

(108)2，6-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

(109)2，9-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，和

(116)2-乙基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。

作为通式(I)、尤其通式(IA)或通式(IB)的化合物的医药上可接受的盐，可以列举与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，与乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、抗坏血酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸等有机酸的盐。通式(I)、尤其通式(IA)或通式(IB)的化合物及其医药上可接受的盐也以水合物或溶剂合物的形式存在，因而，这些水合物(1/2水合物、一水合物、二水合物、三水合物等)、溶剂合物也包含在本发明范围内。

进而，在本化合物含有不对称原子的情况下，可以以外消旋混合物或旋光异构体形式得到；此外，在有至少2个不对称原子的情况下，可以呈各自的非对映体或其混合物的形式。本发明也包含这些混合物以及各自的异构体。而且，本发明也包含立体异构体。

本发明化合物的合成法如下。

方法1：通式(IA)所示化合物的合成法

使通式(IIA)所示的苯并噻吩化合物

(式中各符号的定义同上述)，在诸如苯、甲苯、二甲苯、氯仿、1，2-二氯乙烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，与适当的氯化剂例如亚硫酰二氯、磷酰氯、五氯化磷等在室温～170℃保持1～24小时，得到通式(4A)所示的化合物(式中各符号的定义同上述)，所得到的通式(4A)化合物，在诸如苯、甲苯、二甲苯、氯仿、1，2-二氯乙烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，与通式(5)所示化合物

H-R³ (5)(式中R³的定义同上述)在室温～170℃保持1～24小时，得到通式(IA)的化合物

方法2：通式(IA)所示化合物的合成法

通式(IIA)的苯并噻吩化合物，在诸如苯、甲苯、二甲苯、氯仿、1，2-二氯乙烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，与诸如适当硫化剂例如五硫化二磷、Lawesson试剂等在室温～170℃保持1～24小时，得到通式(7)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)，得到的通式(7)化合物，在诸如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，在有机碱例如吡啶、三乙胺、二异丙基·乙胺等，或无机碱例如氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、醇钠、丁基锂等的存在下或不用碱，与适当的甲基化剂例如甲基碘、甲基溴等反应，得到通式(8)所示化合物(式中各符号的定义同上述)，得到的通式(7)或通式(8)化合物，在诸如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、1，2-二氯乙烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，或不用溶剂，与通式(5)化合物在室温～170℃保持1～24小时，得到通式(IA)。

方法3：通式(IA)所示化合物中X为NH、N-R⁴、O或S的化合物的合成法

例如，通式(9)所示苯并噻吩化合物

(式中R¹⁰表示烷基、R¹¹表示卤素、其它符号的定义同上述)，在诸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙醇、1，4-二噁烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，在有机碱例如吡啶、三乙胺、二异丙基·乙胺等，或无机碱例如氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、醇钠、丁基锂等的存在下，与通式(10)所示化合物(式中R¹²表示NH₂、NH-R⁴、OH或SH，环A所定义同上述)在-20℃～170℃保持1～24小时，得到通式(11)所示化合物(式中各符号的定义同上述)。

通式(11)所示化合物中X为NH或N-R⁴的通式(11a)所示化合物

(式中R¹³表示氢或烷基，其它符号的定义同上述)也可以用以下方法合成

例如，通式(12)所示苯并噻吩化合物

(式中各符号的定义同上述)，在诸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙醇、1，4-二噁烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，在有机碱例如吡啶、三乙胺、二异丙基·乙胺等，或无机碱例如氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、醇钠、丁基锂等的存在下，与通式(13)所示化合物(式中R¹⁴表示卤素，环A的定义同上述)在-20℃～170℃保持1～24小时，得到上述通式(11a)的化合物

具体地说，通式(11a)所示化合物中R¹³为烷基的化合物，也可通过使R¹³为氢的化合物，在诸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1，4-二噁烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，在有机碱例如吡啶、三乙胺、二异丙基·乙胺等，或无机碱例如氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、醇钠、丁基锂、二异丙基氨化锂等的存在下，与后述通式(6)的烷基卤在室温～170℃保持1～24小时来得到。

得到的通式(11)化合物，在诸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、乙酸、水或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，在适当金属催化剂例如钯-炭、钯黑、氢氧化钯、阮内镍、氧化铂等的存在下，与常压～100大气压的氢在室温～150℃保持1～24小时，得到通式(14)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)。

要说明的是，通式(14)的化合物也可以通过使通式(11)的化合物在诸如乙醇、甲醇、1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺、乙酸、水或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，在适当酸类例如盐酸、乙酸等的存在下，与适当无机试剂例如铁、锌、氯化锡(II)等在-20℃～150℃保持1～24小时来得到。

此外，通式(14)的化合物中X为S或O的化合物，也可以通过使通式(9)的化合物，在诸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙醇、1，4-二噁烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，在有机碱例如吡啶、三乙胺、二异丙基·乙胺等，或无机碱例如氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、醇钠、丁基锂等的存在下，与通式(25)所示化合物

(式中R¹⁶表示OH或SH，环A的定义同上述)在-25℃～150℃保持1～24小时来得到。

得到的通式(14)化合物，在诸如茴香醚、甲苯、二甲苯、(＝1，3，5-三甲苯)、硝基苯、1，2-二氯乙烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，在适当路易斯酸例如四氯化钛、四氯化锡、三氯化铝等的存在下，与通式(5)的化合物在室温～170℃保持1～24小时，就可以得到通式(IA)所示化合物。

方法4：通式(IA)所示化合物中X为N-R⁴的通式(IAa)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)，也可通过使通式(IAb)所示苯并噻吩化合物

(式中各符号的定义同上述)，在诸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1，4-二噁烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，在有机碱例如吡啶、三乙胺、二异丙基·乙胺等，或无机碱例如氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、醇钠、丁基锂等的存在下，与通式(6)的烷基卤

Hal-R⁴ (6)(式中Hal表示卤素，R⁴的定义同上述)在室温～170℃保持1～24小时来得到。

方法5：通式(IA)所示化合物中X为SO或SO₂的通式(IAc)所示化合物

(式中c表示1或2，其它各符号的定义同上述)，也可通过使通式(IAd)所示苯并噻吩化合物

(式中各符号的定义同上述)，在水、乙醇、乙酸、甲酸、二氯甲烷、氯仿或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，与氧化剂例如过氧化氢，间氯过苯甲酸、过碘酸钠、过溴酸钠等在-78℃～120℃保持1～24小时来得到。

方法6：通式(IIA)所示化合物的合成法

通式(14)化合物，在诸如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，与有机碱例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等，或无机碱例如氢化钠，碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、醇钠、丁基锂等，或适当路易斯酸例如四氯化铁、四氯化锡、三氯化铝、三氟化硼等，或适当酸例如硫酸、磷酸等，在室温～170℃保持1～24小时，就可以得到通式(IIA)所示化合物。

或者，使通式(14)化合物，在诸如甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、1，4-二噁烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，与适当无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等在室温～150℃保持1～24小时，得到通式(15)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)，得到的通式(15)化合物，在诸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、乙酸乙酯、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、吡啶或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，与适当缩合剂例如二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N′-3-二甲胺基丙基碳化二亚胺、二乙基磷酰叠氮、二苯基磷酰叠氮等在室温～100℃保持10分钟～24小时，可以得到通式(IIA)的化合物。

方法7：通式(IIA)所示化合物的合成法

使通式(16)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)，在诸如苯、甲苯、二甲苯、氯仿、1，2-二氯乙烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，与适当氯化剂例如亚硫酰二氯、磷酰氯、五氯化磷、草酰氯等在室温～170℃保持1～24小时，得到通式(17)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)，得到的通式(17)化合物，在诸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、乙酸乙酯、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、吡啶或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，在有机碱例如吡啶、三乙胺、二异丙基·乙胺等，或无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等的存在下，与通式(18)所示化合物(式中各符号的定义同上述)，在室温～170℃保持10分钟～24小时，得到通式(19)所示化合物(式中各符号的定义同上述)。

此外，通式(19)的化合物，也可以通过使通式(16)的化合物与通式(18)的化合物，在诸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、乙酸乙酯、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、吡啶或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，与适当的缩合剂例如二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N′-3-二甲胺基丙基碳化二亚胺、二乙基磷酰叠氮、二苯基磷酰叠氮等在室温～100℃保持10分钟～24小时来得到。

得到的通式(19)化合物，在诸如甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷三酰胺、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯乙烷等或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，在有机碱例如吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等，或无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等的存在下，在室温～170℃保持10分钟～24小时，就可以得到通式(IIA)所示化合物。

方法8：通式(IIA)所示化合物中X为SO或SO₂的通式(IIAa)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)，可通过诸如使通式(IIAb)所示的苯并噻吩化合物(式中各符号的定义同上述)，在诸如水、乙醇、乙酸、甲酸、二氯甲烷、氯仿或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，与氧化剂例如过氧化氢、间氯过苯甲酸、过碘酸钠、过溴酸钠等，在-78℃～120℃保持1～24小时来得到。

方法9：通式(IIA)所示化合物中X为N-R⁴的通式(IIAc)所示化合物(式中各符号的定义同上述)，也可以通过使通式(IIAd)所示苯并噻吩化合物(式中各符号的定义同上述)，在诸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1，4-二噁烷或这些的任意混合物等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，在有机碱例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等，或无机碱例如氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、醇钠、丁基锂、二异丙基氨化锂等的存在下，与通式(6)的烷基卤在室温～170℃保持1～24小时来得到。

方法10：通式(IIA)所示化合物中环B为苯环的通式(IIAe)所示化合物

(式中各符号的定义同上述，但X为NH的情况除外)，也可通过使通式(IIAf)所示1，2，3，4-四氢苯并噻吩化合物(式中各符号的定义同上述)，在诸如苯、甲苯、二甲苯、、氯仿、四氯化碳、1，4-二噁烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，与适当氧化剂例如硫磺、N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺、二氯二氰基对苯醌，或适当贵金属催化剂例如钯-炭、氢氧化钯、钯黑、氧化铂，在0℃～250℃保持1～48小时来得到。

方法11：通式(IIA)所示化合物中环A上的取代基为氨基的通式(IIAg)所示化合物(式中各符号的定义同上述)，也可通过使通式(IIA)所示化合物中环A上的取代基为硝基的通式(IIAh)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)，在诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、氯仿、1，4-二氯乙烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，用钯-炭、氢氧化钯、氧化铂等作为催化剂，在0℃～100℃、常压～100大气压的氢气保持10分钟～24小时来得到。

方法12：通式(IIA)所示化合物中环A上的取代基为氰基或卤素的通式(IIAi)所示化合物

(式中R¹⁵表示氟、氯、溴、碘或氰基，其它符号的定义同上述)，也可以通过使通式(IIAg)所示化合物，在诸如水、稀盐酸中等不妨碍反应的溶剂中，用亚硝酸钠等在-10℃～室温进行重氮化，随后与氢氟硼酸、氟化氢-吡啶、氯化钠、氯化亚铜、溴化钠、溴化亚铜、碘化钠、碘化钾等在-10℃～100℃保持来得到。

方法13：通式(IA)所示化合物中X为NH且B环上虚线和实线所示的键为双键所示化合物的合成法

以通式(20)所示苄基腈化合物(式中各符号的定义同上述)，作为起始原料，按照特开平7-89965号公报记载的方法，得到通式(21)所示苯并噻吩化合物(式中各符号的定义同上述)。

得到的通式(21)所示化合物，在诸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙醇、1，4-二噁烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，在有机碱例如吡啶、三乙胺、二异丙基·乙胺等，或无机碱例如氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、醇钠、丁基锂等的存在下，与通式(13)所示化合物在-50℃～170℃保持1～24小时，得到通式(22)所示化合物(式中各符号的定义同上述)。

得到的通式(22)化合物，在诸如乙醇、甲醇、1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺、乙酸、水或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，在适当酸类例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸等的存在下，与适当还原剂例如铁、锌、氯化锡(II)等在-20℃～150℃保持1～24小时，得到通式(23)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)，或其与无机酸例如盐酸、硫酸。硝酸。磷酸等的盐。

要说明的是，通式(23)化合物，也可以通过使通式(22)的化合物在诸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、乙酸、水或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，在适当金属催化剂例如钯-炭、钯黑、氢氧化钯、阮内镍、氧化铂等的存在下，与常压～100大气压的氢气在室温～150℃保持1～24小时，或在盐酸、乙酸等的存在下，或在中性条件下，与适当还原剂例如亚硫酸氢钠、铁、锌、氯化锡(II)等在-20℃～150℃保持1～24小时而得到的通式(24)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)，在诸如苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、乙醇、甲醇、乙酸、水或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，在适当无机酸例如盐酸，硫酸、硝酸、磷酸等的存在下或不存在下，在室温～180℃保持1～24小时来得到。

得到的通式(23)化合物，在诸如苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，在适当有机碱例如吡啶、三乙胺、二异丙基·乙胺等，或无机碱例如碳酸钾，碳酸钠等的存在下或碱的不存在下，与通式(1)、(2)、(3)、(26)、(27)、(28)、(29)或(30)所示化合物在室温～180℃保持1～20小时，得到通式(IA)所示化合物中X为NH且B环上虚线和实线所示的键为双键所示的化合物。

方法14：通式(IA)所示化合物中R³为通式(2)或(3)、R⁸或R⁹为氢的通式(IAe)和通式(IAf)所示化合物

(式中各符号的定义同上述，但X为NH时虚线和实线所示的键为单键者除外)，也可通过使R³为通式(2a)、(2b)、(3a)和(3b)所示的烷氧羰基和酰基的化合物(式中R¹⁷表示烷基或芳烷基，R¹⁸表示烷基或芳基，b的定义同上述)，在诸如乙醇、甲醇、1，4-二噁烷、四氢呋喃、苯、甲苯、水或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，在诸如盐酸、硫酸等无机酸类或乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等有机酸的存在下，在0℃～150℃保持1～18小时来得到。

此外，化合物(IAe)和(IAf)也可以通过使通式(2c)和(3c)所示化合物

(式中R²²表示芳基，b的定义同上述)，在诸如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、乙酸、水或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，在适当金属催化剂例如钯-炭、钯黑、氢氧化钯、阮内镍、氧化铂等的存在下，与常压～100大气压的氢气在室温～150℃保持1～24小时来得到。

方法15：通式(IA)所示化合物中R³为通式(2)或(3)、R⁸或R⁹为酰基、或烷氧羰基的通式(IAg)、(IAh)所示化合物(式中R⁸′和R⁹′表示酰基或烷氧羰基，其它符号的定义同上述，但X为NH时虚线和实线所示的键为单键者除外)，也可以通过使R⁸或R⁹为氢的化合物(IAe)和(IAf)，在诸如苯、甲苯、二甲苯、氯仿、1，4-二噁烷、四氢呋喃或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，在诸如吡啶、二乙胺、N，N-二甲基氨基吡啶、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、醇钠、丁基锂、二异丙基氨化锂等碱试剂的存在下，与适当酰化剂例如通式(31)所示的酰卤

Hal-CO-R¹⁹ (31)(式中Hal表示卤素，R¹⁹表示烷基或芳基)，或通式(32)所示的酸酐

(R¹⁹CO)₂O (32)(式中R¹⁹的定义同上述)，或作为烷氧羰基化剂的通式(33)所示卤代酯

Hal-COOR²⁰ (33)(式中Hal表示卤素，R²⁰表示烷基或芳烷基)，在-50℃～150℃保持10分钟～15小时来得到。

方法16：通式(IA)所示化合物中R³为通式(2)或(3)、R⁸或R⁹为烷基、环烷基、芳烷基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或烷氧基烷基的通式(IAi)、(IAj)所示化合物

(式中，R⁸″和R⁹″表示烷基、环烷基、芳烷基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或烷氧基烷基，其它符号的定义同上述，但X为NH时虚线和实线所示的键为单键者除外)，可通过使R⁸或R⁹为氢的化合物(IAe)和(IAf)，在诸如苯、甲苯、二甲苯、氯仿、1，4-二噁烷、四氢呋喃或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，在诸如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基氨基吡啶、氢化钠、碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、醇钠、丁基锂、二异丙基氨化锂等碱试剂的存在下，与适当烷基化剂例如通式(34)所示化合物

Hal-R²¹ (34)(式中Hal表示卤素，R²¹表示烷基、环烷基、芳烷基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或烷氧基烷基)，在-50℃～200℃保持10分钟～24小时来得到。

方法17：通式(IA)所示化合物中R³为通式(27)、(28)、(29)和(30)的化合物，可通过使对应化合物(1)、(2)、(3)和(26)，在诸如二氯甲烷、氯仿、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、水或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，与适当氧化剂例如过氧化氢，间氯过苯甲酸、氢过氧化叔丁基等，在-30℃～130℃保持10分钟～12小时来得到。

方法18：通式(IIA)所示化合物中X为O、S、SO或SO₂且B环上虚线和实线所示的键为双键所示的化合物，也可通过使通式(IIA)所示化合物中X为O、S、SO或SO₂且B环上虚线和实线所示的键为单键所示的化合物在诸如苯、甲苯、二甲苯、、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，在适当氧化剂例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、氯醌、二氧化锰、过氧化镍、钯-炭、四乙酸铅等的存在下，在室温～200℃保持1～24小时来得到。

方法19：通式(IB)所示化合物的合成法

通式(IIB)所示噻吩并苯并氧杂吖庚因酮化合物

(式中各符号的定义同上述)，在适当溶剂例如苯、甲苯、二甲苯、氯仿、1，2-二氯乙烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，与适当氯化剂例如亚硫酰二氯、磷酰氯、五氯化磷等在室温～170℃保持1～24小时，得到通式(4B)所示化合物(式中各符号的定义同上述)，然后，使通式(4B)的化合物，在适当溶剂例如苯、甲苯、二甲苯、氯仿、1，2-二氯乙烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，与通式(5)的化合物

H-R³ (5)(式中R³的定义同上述)在室温～170℃保持1～24小时，得到通式(IB)所示化合物

方法20：通式(IB)化合物中Ra′为羟基烷基、氨基烷基或一烷基氨基烷基的通式(IBa)所示化合物

(式中，W表示氧原子，或者结合了一个氢或碳数1～5的烷基的氮原子中任何一种；R²³、R²⁴相同或不同，表示氢或碳数1～4的烷基等；C表示0～4的整数；其它各符号的定义同上述)的合成法

例如，使按照方法19合成的Ra′为酰氧烷基或酰胺基烷基的通式(IBb)化合物(式中，R²⁵表示氢或碳数1～4的烷基等，其它各符号的定义同上述)，在水中或水与适当溶剂例如甲醇、乙醇、吡啶、二噁烷等的混合溶剂中，与氢氧化钠、氢氧化钾、氨等碱或盐酸、氢溴酸、乙酸、甲酸、硫酸等酸，在室温～100℃保持10分钟～24小时，得到通式(IBa)化合物

方法21：通式(IB)化合物中环A上的取代基为羟基、氨基或一烷基氨基的通式(IBc)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)的合成法

例如，使通式(IB)化合物中环A上的取代基为酰氧基或酰胺基的通式(IBd)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)，在水中或水与适当溶剂例如甲醇、乙醇、吡啶、二噁烷等的混合溶剂中，与氢氧化钠、氢氧化钾、氨等碱或盐酸、氢溴酸、乙酸、甲酸、硫酸等酸，在室温～100℃保持10分钟～24小时，得到通式(IBc)的化合物。

方法22：通式(IB)化合物中环A上的取代基为氨基的通式(IBe)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)的合成法

按照方法19合成的通式(IB)所示化合物中环A上的取代基为硝基的通式(IBf)化合物

(式中各符号的定义同上述)，在适当溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、氯仿、1，2-二氯甲烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，用诸如钯-活性炭、氢氧化钯、氧化铂等作为催化剂，在0℃～100℃与常压～100大气压氢气保持10分钟～24小时，得到通式(IBe)的化合物。

方法23：通式(IIB)所示化合物的合成法

通式(35)所示2-卤代-3-噻吩羧酸衍生物

(式中，Hal表示卤素，其它各符号的定义同上述)，在适当溶剂例如苯、甲苯、二甲苯、氯仿、1，2-二氯乙烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，与适当氯化剂例如亚硫酰二氯、磷酰氯、五氯化磷、草酰氯等，在室温～170℃保持1～24小时，得到通式(36)所示化合物(式中各符号的定义同上述)。

得到的通式(36)化合物，在适当溶剂例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、乙酸乙酯、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、吡啶或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，在有机碱例如吡啶、三乙胺、二异丙基·乙胺等，或无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等的存在下，与通式(37)的化合物

(式中环A的定义同上述)，在室温～170℃保持10分钟～24小时，得到通式(38)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)。

此外，通式(38)的化合物也可以通过使通式(35)的化合物与通式(37)的化合物，在适当溶剂例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、乙酸乙酯、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、吡啶或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，与适当缩合剂例如二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N′-3-二甲胺基丙基碳化二亚胺、二乙基磷酰叠氮、二苯基磷酰叠氮等，在室温～100℃保持10分钟～24小时来得到。

得到的通式(38)化合物，在适当溶剂例如甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷三酰胺、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯乙烷等或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，在有机碱例如吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等，或无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等或乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐的存在下，在室温～170℃保持10分钟～24小时，得到通式(IIB)化合物。

方法24：通式(IIB)化合物中Ra′为甲酰基以外的酰基的通式(IIBa)所示化合物

(式中R²⁶表示甲基、乙基、丙基、丁基、等碳数1～4的烷基，其它符号的定义同上述)的合成法

方法23合成的通式(IIB)化合物中Ra′为氢的通式(IIBb)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)，在适当溶剂例如硝基苯、己烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，与通式(39)

(式中各符号的定义同上述)或通式(40)

(式中R²⁶的定义同上述)所示化合物，在三氯化铝等的存在下，在0℃～100℃保持10分钟～24小时，得到通式(IIBa)化合物

方法25：通式(IIB)化合物中Ra′为甲酰基的通式(IIBc)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)的合成法

在适当溶剂例如硝基苯、己烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，使通式(IIBb)化合物与二氯甲基·甲基醚等一起，在三氯化铝等的存在下，在0℃～100℃保持10分钟～24小时，得到通式(IIBc)化合物

此外，通式(IIBc)化合物也可以通过使通式(IIBb)化合物，在适当溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷三酰胺、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯乙烷等或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中或不用溶剂，在卤化剂例如磷酰氯、光气、草酰氯、亚硫酰二氯等的存在下、与N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-甲酰苯胺、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基甲酰胺等在0℃～100℃保持10分钟～24小时来得到。

方法26：通式(IIB)中Ra′为羟基烷基、氨基烷基或一烷基氨基烷基的通式(IIBd)所示化合物(式中各符号的定义同上述)的合成法

按照后述方法36合成的、Ra′为酰氧烷基或酰基氨基烷基的通式(IIBe)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)，在适当溶剂、水中或水与适当溶剂例如甲醇、乙醇、吡啶、二噁烷等的混合溶剂中，与氢氧化钠、氢氧化钾、氨等碱或者盐酸、氢溴酸、乙酸、甲酸、硫酸等酸在室温～100℃保持10分钟～24小时，就得到通式(IIBd)化合物。

方法27：通式(IIB)化合物的Ra′为羟基烷基的化合物中通式(IIBf)所示化合物

(式中R²⁷、R²⁸相同或不同，各自表示碳数1～4的烷基，其它各符号的定义同上述)的合成法

使诸如通式(IIBg)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)，在适当溶剂例如苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、四氢呋喃、氯仿、二氯乙烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，与通式(41)所示化合物

R²⁸MgBr (41)(式中R²⁸表示碳数1～4的烷基)等的烷基金属化合物在0℃～100℃保持10分钟～24小时，便得到通式(IIBf)化合物。

方法28：通式(IIB)化合物的Ra′为羟基烷基的化合物中通式(IIBh)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)的合成法

使诸如通式(IIBi)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)，在适当溶剂例如甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、四氢呋喃、氯仿、二氯乙烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，与硼氢化钠、氢化锂铝等在0℃～100℃保持10分钟～24小时，便得到通式(IIBh)化合物。

方法29：通式(IIB)化合物的Ra′为羟基烷基的化合物中通式(IIBj)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)的合成法

使诸如通式(IIBc)化合物，在适当溶剂例如苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、四氢呋喃。氯仿、二氯乙烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，与通式(41)所示化合物在0℃～100℃保持10分钟～24小时，便得到通式(IIBj)的化合物。

方法30：通式(IIB)化合物的Ra′为链烯基的化合物中通式(IIBk)所示化合物

(式中R²⁹、R³⁰、R³¹相同或不同，表示氢或碳数1～3的烷基，其它各符号的定义同上述)的合成法

使通式(IIB)化合物的Ra′为羟基烷基的化合物中尤其通式(IIB1)所示化合物(式中各符号的定义同上述)，在适当溶剂例如甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷三酰胺、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯乙烷等或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，在诸如盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸等酸的存在下，在室温～190℃保持，得到通式(IIBk)化合物。

方法31：通式(IIB)化合物的Ra′为烷基的化合物中通式(IIBm)所示化合物(式中各符号的定义同上述)的合成法

通式(IIBi)化合物，在适当溶剂例如三氟乙酸、苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、氯仿、二氯乙烷、或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，与诸如三乙基甲硅烷、氢化锂铝等在0℃～100℃保持10分钟～24小时，得到通式(IIBm)化合物。

方法32：通式(IIB)所示化合物中Ra′为甲基以外的烷基的通式(IIBn)所示化合物(式中R³²表示碳数2～5的烷基，其它各符号的定义同上述)的合成法

通式(IIB)化合物中Ra′为链烯基的通式(IIbo)所示化合物(式中R³³表示碳数2～5的链烯基，其它各符号的定义同上述)，在适当溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、氯仿、1，2-二氯乙烷、或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，用诸如钯-活性炭、氢氧化钯、氧化铂等作为催化剂，在0℃～100℃、常压～100大气压下与氢气保持10分钟～24小时，就可以得到通式(IIBn)化合物

方法33：通式(IIB)化合物中Ra′为卤素的通式(IIBp)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)的合成法

通式(IIBb)化合物，在适当溶剂例如乙酸、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、氯仿、1，2-二氯乙烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，与诸如氟、氯、溴、碘、一氯化碘、N-溴琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺等在室温～100℃保持10分钟～24小时，就可以得到通式(IIBp)化合物。

方法34：通式(IIB)化合物中Ra′为芳基或杂芳基的通式(IIBq)所示化合物

(式中Ar表示芳基或杂芳基，其它符号的定义同上述)的合成法

通式(IIBp)化合物，在适当溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、氯仿、1，2-二氯乙烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，与通式(42)所示化合物

Ar-Y (42)(式中，Y表示二羟基硼烷基、二乙基硼烷基、三丁基甲锡烷基、三甲基甲锡烷基等；Ar的定义同上述)和四(三苯膦)钯等，在室温～100℃保持10分钟～24小时，就能得到通式(IIBq)化合物。

方法35：通式(IIB)中Ra′为氨基烷基、一烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基的通式(IIBr)所示化合物

(式中，R³⁴、R³⁵相同或不同，表示氢、或者甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等碳数1～5的烷基，其它各符号的定义同上述)的合成法

通式(IIB)化合物的Ra′为羟基烷基的化合物中通式(IIBs)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)，在适当溶剂例如苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯乙烷、吡啶或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，在有机碱例如吡啶、三乙胺等，或无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等的存在下，与通式(43)

(式中R³⁶表示甲基、乙基、三氟甲基、苯基、4-甲基苯基等，Hal的定义同上述)或通式(44)(式中R³⁶的定义同上述)所示化合物，在室温～170℃保持1～24小时，得到通式(45)所示化合物(式中各符号的定义同上述)。

得到的通式(45)化合物，在适当溶剂例如甲醇、乙醇、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、氯仿、二氯乙烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，与通式(46)所示化合物(式中各符号的定义同上述)，在室温～100℃保持10分钟～24小时，得到通式(IIBr)的化合物

方法36：通式(IIB)中Ra′为酰氧烷基或酰基氨基烷基的通式(IIBe)化合物的合成法

诸如前述的通式(IIB)化合物中Ra′为氨基烷基、一烷基氨基烷基的通式)IIBd(化合物，在适当溶剂例如苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯乙烷、吡啶或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，与前述通式(39)或通式(40)的化合物或甲酸乙酯、甲酸苯酯等，在室温～100℃保持10分钟～24小时，也可以得到通式(IIBe)化合物

方法37：通式(IIB)中Ra′为硝基的通式(IIBt)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)的合成法。

诸如通式(IIBb)化合物，用适当硝化试剂例如浓硝酸浓硫酸、硝酸乙酰、四氟硼酸硝鎓等，在0℃～100℃进行10分钟～24小时反应，也可以得到通式(IIBt)的化合物。

方法38：通式(IIB)中环A上的取代基为氨基的通式(IIBu)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)的合成法。

通式(IIB)化合物中环A上的取代基为硝基的通式(IIBv)所示化合物

(式中各符号的定义同上述)，在适当溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、二乙醚、氯仿、1，2-二氯乙烷或这些的任意混合溶剂等不妨碍反应的溶剂中，用诸如钯-活性炭、氢氧化钯、氧化铂等作为催化剂，在0℃～100℃、常压～100大气压下与氢气保持10分钟～24小时，也可以得到通式(IIBu)的化合物。

方法39：通式(IIB)中环A上的取代基为氰基或卤素的通式(IIBw)所示化合物

(式中，Z表示氟、氯、溴、碘、氰基，其它各符号的定义同上述)的合成法

诸如通式(IIBu)化合物，在适当溶剂例如水、稀盐酸等不妨碍反应的溶剂中，用亚硝酸钠等在-10℃～室温进行重氮化，然后与氢氟硼酸、氟化氢吡啶、氯化钠、氯化亚铜、溴化钠、溴化亚铜、碘化钠、碘化钾等在-10℃～100℃保持，也可以得到通式(IIBw)化合物。

用上述方法得到的化合物精制成无机酸盐或有机酸盐的情况进行如下。把通式(IA)或通式(IB)所示的化合物溶解在适当溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二乙醚、二异丙醚、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷等或这些的任意混合溶剂等中，向其中添加盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，或者乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、抗坏血酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸等有机酸或这些的水合物，析出的结晶用适当溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二乙醚、二异丙醚、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等或这些的任意混合溶剂进行重结晶，就可以得到通式(IA)或通式(IB)所示化合物的无机酸盐、有机酸盐、其水合物或其溶剂合物。

所得到的、本发明涉及的化合物，都可以用从结晶、色谱法、萃取、过滤中选择的一种以上方法精制。得到的精制物为外消旋体时，可以借助于与诸如旋光性酸的分别重结晶，或通过装填了旋光性载体的柱子，分离成所希望的旋光性异构体。此外，立体异构体也可以用重结晶法、柱色谱法等进行分离。

如上所述那样得到的，本发明的通式(I)所示化合物，尤其(IA)和(IB)，可用作对精神分裂症的阳性症状、阴性症状两者都有效，对锥体束外运动障碍等的副作用少，粒细胞减少症等的严重副作用少的新型抗精神病药。此外，本发明化合物(I)、尤其(IA)和(IB)，也可用作阿尔茨海默型痴呆症、狂躁抑郁症的治疗药。进而，通式(IIA)或(IIB)所示的化合物可分别用作通式(IA)或(IB)所示化合物的重要合成中间体。

当通式(I)化合物作为药物使用时，可将本发明化合物与制剂上允许的载体(赋形剂、粘结剂、崩解剂、矫味剂、矫臭剂、乳化剂等)、稀释剂、溶解助剂等配合，得到的医药组合物按照通常方法制成制剂，所得到的片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、悬浮液济、溶液剂、注射剂、点滴剂、沉积剂或栓剂等剂型，经口或非经口给药。

当采用经口给药用片剂时，可以添加常用载体，包括蔗糖、乳糖、甘露糖醇、麦芽糖醇、葡萄聚糖、玉米淀粉等、以及通常的硬脂酸镁等润滑剂，或对羟基苯甲酸酯类、山梨糖类等防腐剂，抗坏血酸、α-生育酚类、半胱氨酸等抗氧剂，崩解剂、粘结剂等。当作为胶囊剂经口给药时，有效的稀释剂是乳糖或干燥玉米淀粉。经口给药用的液剂包括糖浆剂、悬浮液剂、溶液剂、乳液剂等，这些液剂也可以含有各该领域中常用的惰性稀释剂例如水。此外，这些液剂也可以添加增甜剂、或风味剂。

当以皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹腔内注射或点滴法等的非经口给药时，通常适当调节有效成分溶液的pH、缓冲之后灭菌等调整。作为可以使用的载体或溶剂，可以列举蒸馏水、生理食盐水、等渗食盐水等。静注使用时要调节溶质的总浓度，以使其溶液为等渗溶液。

栓剂可通过使药物与适当非刺激性赋形剂，例如可可脂或聚乙二醇类这样一些常温下是固体但在肠管温度下是液体且在直肠内熔融而释放出药物的物质等，混合、制造。

给药量取决于年龄、体重、给药时间、给药方法、药物组合、患者当时正在进行治疗的病症程度，可在考虑了这些因素或其它重要因素之后决定。本发明化合物，其旋光异构体或其医药上可接受的盐可以低毒性、安全地使用，其日给药量因患者的状态或体重、化合物种类、给药途径等而异，但理想的是，例如经口给药量为约0.01～300mg/人/日、较好为0.1～100mg/人/日，而非经口的皮下、静脉内、肌肉内或直肠内给药量是约0.01～50mg/人/日、较好0.01～10mg/人/日。

以下用原料合成例、实施例、实验例详细说明本发明，但本发明不受这些的任何限制。原料合成例1

用环己酮作为起始原料，按照文献〔Archiv der Pharmazie(Weinheim)，317，675(1984)〕所述方法合成了2-氨基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.10(d，J＝7.3Hz，1H)，7.50(d，J＝7.3Hz，1H)，7.31(t，J＝7.3Hz，1H)，7.13(t，J＝7.3Hz，1H)，6.53(br，s，2H)，4.42(q，J＝7.3Hz，2H)，1.46(t，J＝7.3Hz，3H)

原料合成例2

用3-甲基环己酮作为起始原料，按照文献〔Archiv derPharmazie (Weinheim)，317，675(1984)〕所述方法合成了2-氨基-5-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.89(s，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，6.49(br，s，2H)，3.95(s，3H)，2.43(s，3H)原料合成例3

用4-甲基环己酮作为起始原料，按照文献〔Archiv derPharmazie(Weinheim)，317，675(1984)〕所述方法合成了2-氨基-6-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。熔点：126-128℃。

原料合成例4

将5g 2-氨基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯和2ml 2-氟硝基苯溶解在150ml N，N-二甲基甲酰胺中，然后在60℃加热。往其中加入8g碳酸钾，在100℃搅拌18小时。冷却后，将反应混合物倒入冰水中，过滤收集析出的结晶，用水和二异丙醚洗涤后进行干燥，得到5.7g2-(2-硝基苯胺基)-苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：12.2(s，1H)，8.32(d，J＝8.3Hz，1H)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，4.57(q，J＝7.3Hz，2H)，1.52(t，J＝7.3Hz，3H)

原料合成例5

将69.3g 2-氨基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯和50g 2，4-二氟硝基苯溶解在550ml二甲基亚砜中，然后在50℃加热。往其中加入63g碳酸钾，在100℃搅拌70分钟。将反应混合物冷却到70℃，然后倒入到2.5升水中。静置后将反应混合物过滤，滤取的橙色结晶用乙酸乙酯洗涤，得到50.7g 2-(5-氟-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。熔点137-140℃.¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：12.40(br，s，1H)，8.33-8.29(m，2H)，7.79(dd，J＝7.8，2.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.3，8.2Hz，1H)，7.29(dd，J＝6.9，8.3Hz，1H)，6.80-6.77(m，1H)，4.54(q，J＝6.8Hz，2H)，1.49(t，J＝6.8Hz，3H).IR(KBr)：3085，2993，1624，1582，1553，1510，1274，1206，1035cm^-1.MS：m/e 360.

原料合成例6

按照与原料合成例4所述同样的方法，用4.0g 2-氨基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、3.8g 2，4-二氯硝基苯和55ml二甲基亚砜制得了3.2g 2-(5-氯-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：12.27(br，s，1H)，8.31(d，J＝8.3Hz，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.65(d，J＝7.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.3，8.3Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.8，7.3Hz，1H)，7.06(d，8.3Hz，1H)，4.54(q，J＝7.3Hz，2H)，1.49(t，J＝7.3Hz，3H)原料合成例7

按照与原料合成例4所述同样的方法，用2-氨基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、2，4-二溴硝基苯和二甲基亚砜制得了2-(5-溴-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

原料合成例8

按照与原料合成例4所述同样的方法，用2-氨基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、2，5-二氟硝基苯和二甲基亚砜制得了2-(4-氟-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

原料合成例9

按照与原料合成例4所述同样的方法，用4.0g 2-氨基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、3.3g 4-氟-3-硝基甲苯和55ml二甲基亚砜制得了6.5g 2-(4-甲基-2-硝基苯基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：12.06(br，s，1H)，8.27(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.8，8.3Hz，1H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，4.53(q，J＝7.3Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.49(t，J＝7.3Hz，3H)

原料合成例10

按照与原料合成例4所述同样的方法，用2-氨基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、2，4，5-三氟硝基苯和二甲基亚砜制得了2-(4，5-二氟-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

原料合成例11

按照与原料合成例4所述同样的方法，用2-氨基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、2，4，6-三氟硝基苯和二甲基亚砜制得了2-(3，5-二氟-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

原料合成例12

按照与原料合成例4所述同样的方法，用2-氨基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、2-氟-5-甲氧基硝基苯和二甲基亚砜制得了2-(4-甲氧基-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

原料合成例13

按照与原料合成例4所述同样的方法，用4.5g 2-氨基-6-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、3.1g 2，4-二氟硝基苯和二甲基亚砜制得了5.1g 2-(5-氟-2-硝基苯胺基)-6-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。熔点147-149℃。

原料合成例14

按照与原料合成例4所述同样的方法，用2-氨基-5-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯、2-氟硝基苯和二甲基亚砜制得了2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯。

原料合成例15

按照与原料合成例4所述同样的方法，用3.11g 2-氨基-5-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯、1.54ml 2，4-二氟硝基苯和30ml二甲基亚砜制得了2-(5-氟-2-硝基苯胺基)-5-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：12.44(br，s，1H)，8.34(dd，J＝9.3，3.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，6.83-6.78(m，1H)，4.09(s，3H)，2.49(s，3H)

原料合成例16

按照与原料合成例4所述同样的方法，用2-氨基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、2-氟硝基苯和二甲基亚砜制得了6-甲氧基-2-(2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

原料合成例17

按照与原料合成例4所述同样的方法，用2-氨基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、2，4-二氟硝基苯和二甲基亚砜制得了2-(5-氟-2-硝基苯胺基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。原料合成例18

按照与原料合成例4所述同样的方法，用8.8g 6-溴-2-氨基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、5.6g 2，4-二氟硝基苯和100ml二甲基亚砜制得了10g 6-溴-2-(5-氟-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：12.35(s，1H)，8.31(dd，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，6.82(dd，1H)，4.53(q，J＝7.3Hz，2H)，1.48(t，J＝7.3Hz，3H)

原料合成例19

4.9g 2-(2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯溶解在200ml乙酸乙酯中，加入0.5g 10％钯/炭催化剂，在60℃和60kg/cm²氢压下搅拌5小时。将反应混合物冷却后，过滤除去催化剂，滤液在减压下蒸馏，由此得到3.5g 2-(2-氨基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.61(s，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.35(m，2H)，7.10-7.12(m，2H)，6.80-6.86(m，2H)，4.47(q，J＝7.3Hz，2H)，3.88(br，s，2H)，1.50(t，J＝7.3Hz，3H)

原料合成例20

50.7g 2-(5-氟-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯溶解在1000ml乙酸乙酯中，加入8.0g 10％钯/炭催化剂，在55℃和60kg/cm²的氢压下搅拌5小时。将反应混合物冷却后，过滤除去催化剂，滤液进行减压蒸馏。残留物用硅胶柱色谱法(氯仿)精制后得到24.5g2-(2-氨基-5-氟苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。熔点141-142℃.¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.87(s，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(d，J＝7.3Hz，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.19-7.11(m，2H)，6.75-6.85(m，2H)，3.69(br，s，2H)，4.45(q，J＝7.3Hz，2H)，1.48(t，J＝7.3Hz，3H).IR(KBr)：3417，3353，3234，2994，1633，1605，1551，1479，1384，1235，1039cm^-1.MS：m/e 330

原料合成例21

3.2g 2-(5-氯-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯悬浮在40ml乙醇中，在搅拌下加入由7.7g二氯化锡(II)二水合物溶解在50ml乙醇和50ml 18％盐酸中所制得的溶液，在60℃搅拌2小时后将反应混合物冷却至30℃。加入碳酸钾使反应混合物成为碱性，通过硅藻土过滤后滤液用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用硫酸镁干燥。在自然过滤后，在减压下蒸出溶剂，得到2.6g 2-(2-氨基-5-氯苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.71(s，1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(d，J＝7.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.36(t，J＝7.3Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.8，7.3Hz，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，4.47(q，J＝7.3Hz，2H)，3.88(br，s，2H)，1.50(t，J＝7.3Hz，3H)

原料合成例22

按照与原料合成例19所述同样的方法，用2-(5-氯-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、乙酸乙酯、10％钯/炭和氢气(60大气压kg/cm²)，制得了2-(2-氨基-5-氯苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

原料合成例23

按照与原料合成例19所述同样的方法，用2-(5-溴-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、乙酸乙酯、10％钯/炭和氢气(60大气压kg/cm²)，制得了2-(2-氨基-5-溴苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。原料合成例24

按照与原料合成例19所述同样的方法，用2-(4-氟-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、乙酸乙酯、10％钯/炭和氢气(60大气压kg/cm²)，制得了2-(2-氨基-4-氟苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

原料合成例25

按照与原料合成例19所述同样的方法，用6.5g 2-(4-甲基-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、140ml乙酸乙酯、10％钯/炭和500mg氢气(60大气压kg/cm²)，制得了3.7g 2-(2-氨基-4-甲基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.46(br，s，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45(d，J＝7.3Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.3，7，8Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.8，8.3Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.63(d，J＝7.8Hz，1H)，4.46(q，J＝7.3Hz，2H)，3.83(br，s，2H)，1.56(s，3H)，1.26(t，J＝7.3Hz，3H)原料合成例26

按照与原料合成例19所述同样的方法，用2-(4，5-二氟-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、乙酸乙酯、10％钯/炭和氢气(60大气压kg/cm²)，制得了2-(2-氨基-4，5-二氟苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

原料合成例27

按照与原料合成例19所述同样的方法，用2-(3，5-二氟-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、乙酸乙酯、10％钯/炭和氢气(60大气压kg/cm²)，制得了2-(2-氨基-3，5-二氟苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

原料合成例28

按照与原料合成例19所述同样的方法，用2-(4-甲氧基-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、乙酸乙酯、10％钯/炭和氢气(60大气压kg/cm²)，制得了2-(2-氨基-4-甲氧基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。原料合成例29

按照与原料合成例19所述同样的方法，用1.9g 2-(5-氟-2-硝基苯胺基)-6-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、200ml乙酸乙酯、0.4g 10％钯/炭和氢气(60大气压kg/cm²)，制得了1.54g 2-(2-氨基-5-氟苯胺基)-6-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。熔点174-175℃。

原料合成例30

按照与原料合成例19所述同样的方法，用2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯、乙酸乙酯、10％钯/炭和氢气(60大气压kg/cm²)，制得了2-(2-氨基苯胺基)-5-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯。

原料合成例31

按照与原料合成例19所述同样的方法，用4.42g 2-(5-氟-2-硝基苯胺基)-5-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯、400ml乙酸乙酯、10％钯/炭和400mg氢气(60大气压kg/cm²)，制得了1.82g 2-(2-氨基-5-氟苯胺基)-5-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.84(s，1H)，7.94(s，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝9.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86-6.77(m，2H)，4.01(s，3H)，3.69(br，s，2H)，2.45(s，3H)

原料合成例32

按照与原料合成例19所述同样的方法，用6-甲氧基-2-(2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、乙酸乙酯、10％钯/炭和氢气(60大气压kg/cm²)，制得了2-(2-氨基苯胺基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

原料合成例33

按照与原料合成例19所述同样的方法，用2-(5-氟-2-硝基苯胺基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、乙酸乙酯、10％钯/炭和氢气(60大气压kg/cm²)，制得了2-(2-氨基-5-氟苯胺基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

原料合成例34

按照与原料合成例21所述同样的方法，用10g 6-溴-2-(5-氟-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、80ml乙醇、80ml18％盐酸和20.6g二氯化锡(II)二水合物，制得了3.8g 6-溴-2-(2-氨基-5-氟苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.81(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝9.3Hz，1H)，6.84-6.76(m，2H)，4.44(q，J＝7.3Hz，2H)，3.75(br，s，2H)，1.47(t，J＝7.3Hz，3H)

原料合成例35

此外，按照与原料合成例19所述同样的方法，用6-溴-2-(5-氟-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、乙酸乙酯、10％钯/炭和氢气(60大气压kg/cm²)，也制得了6-溴-2-(2-氨基-5-氟苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

原料合成例36

按照与原料合成例4所述同样的方法，用6.0g 2-氨基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、5.8g 2，5-二氯硝基苯和70ml二甲基亚砜，制得了9.5g 2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯的粗结晶。无需将其精制，按照与原料合成例21所述同样的方法，用100ml乙醇、100ml 18％盐酸和22.5g 二氯化锡(II)二水合物，制得了3.0g 2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.51(s，1H)，8.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.3，8.3Hz，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.3，3.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，4.45(q，J＝7.3Hz，2H)，3.95(br，s，2H)，1.48(t，J＝7.3Hz，3H)

原料合成例37

此外，按照与原料合成例19所述同样的方法，用2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、乙酸乙酯、10％钯/炭和氢气(60大气压kg/cm²)，也制得了2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

原料合成例38

按照与原料合成例4所述同样的方法，用6.0g 2-氨基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、8.5g 2，5-二溴硝基苯和70ml二甲基亚砜，制得了7.3g 2-(4-溴-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯的粗结晶。无需将其精制，按照与原料合成例21所述同样的方法，用70ml乙醇、70ml 18％盐酸和15.7g二氯化锡(II)二水合物，制得了3.3g 2-(2-氨基-4-溴苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.52(s，1H)，8.11(d，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.31(dd，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(dd，1H)，6.99(s，1H)，6.90(d，1H)，4.44(q，J＝7.3Hz，2H)，3.94(br，s，2H)，1.48(t，J＝7.3Hz，3H)

原料合成例39

此外，按照与原料合成例19所述同样的方法，用2-(4-溴-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、乙酸乙酯、10％钯/炭和氢气(60大气压kg/cm²)，也制得了2-(2-氨基-4-溴苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

原料合成例40

按照与原料合成例4所述同样的方法，用3g 2-氨基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、2.1g 3-氟-4-硝基甲苯和25ml二甲基亚砜，制得了5.4g 2-(5-甲基-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。无需将其精制，用1.5g 10％钯/炭，按照与原料合成例19所述同样的方法，制得了1.6g 2-(2-氨基-5-甲基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.61(s，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.10(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，4.46(q，J＝7.3Hz，2H)，3.73(br，s，2H)，2.28(s，3H)，1.50(t，J＝7.3Hz，3H)原料合成例41

按照与原料合成例4所述同样的方法，用4.18g 2-氨基-6-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、2.5g 2-氟硝基苯和50ml二甲基亚砜，制得了7.5g 6-甲基-2-(2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。无需将其精制，按照与原料合成例21所述同样的方法，用50ml乙醇、70ml 18％盐酸和16g二氯化锡(II)二水合物，制得了3.7g 2-(2-氨基苯胺基)-6-甲基-苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.53(br，s，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.13(m，2H)，6.83-6.80(m，2H)，4.44(q，J＝7.3Hz，2H)，3.86(br，s，2H)，2.37(s，3H)，1.47(t，J＝7.3Hz，3H)

原料合成例42

此外，按照与原料合成例19所述同样的方法，用6-甲基-2-(2-硝基苯胺基)-苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、乙酸乙酯、10％钯/炭和氢气(60大气压kg/cm²)，也制得了2-(2-氨基苯胺基)-6-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

原料合成例43

按照与原料合成例4所述同样的方法，用6.0g 2-氨基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、6.8g 2，4，5-三氯硝基苯和70ml二甲基亚砜，制得了10.3g 2-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯的粗结晶。无需将其精制，按照与原料合成例21所述同样的方法，用100ml乙醇、100ml 18％盐酸和22.8g二氯化锡(II)二水合物，制得了5.3g 2-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.33(s，1H)，8.15(d，J＝7.3Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.8，7.3Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.8，7.3Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，4.47(q，J＝7.3Hz，2H)，4.10(br，s，2H)，1.49(t，J＝7.3Hz，3H)

原料合成例44

此外，按照与原料合成例19所述同样的方法，用2-(4，5-二氯-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、乙酸乙酯、10％钯/炭和氢气(60大气压kg/cm²)，也制得了2-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

原料合成例45

按照与原料合成例4所述同样的方法，用6.6g 2-氨基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、7.0g 2，3，4-三氯硝基苯和70ml二甲基亚砜，制得了12g 2-(2，3-二氯-6-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯的粗结晶。无需将其精制，按照与原料合成例21所述同样的方法，用40ml乙醇、60ml 18％盐酸和24.6g二氯化锡(II)二水合物，制得了4.2g 2-(6-氨基-2，3-二氯苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

原料合成例46

此外，按照与原料合成例19所述同样的方法，用2-(2，3-二氯-6-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、乙酸乙酯、10％钯/炭和氢气(60大气压kg/cm²)，也制得了2-(6-氨基-2，3-二氯苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。

原料合成例47

按照与原料合成例4所述同样的方法，用5.0g 2-氨基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、5.1g 4-氟-3-硝基三氟甲苯和65ml二甲基亚砜，制得了12g 2-(2-硝基-4-三氟甲基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。无需将其精制，按照与原料合成例21所述同样的方法，用50ml乙醇、50ml 18％盐酸和10.9g二氯化锡(II)二水合物，制得了2.8g 2-(2-氨基-4-三氟甲基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.93(br，s，1H)，8.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.36(dd，J＝7.3，8.3Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.3，6.9Hz，1H)，7.08(m，2H)，4.48(q，J＝7.3Hz，2H)，4.08(br，s，2H)，1.51(t，J＝7.3Hz，3H)

原料合成例48

此外，按照与原料合成例19所述同样的方法，用2-(2-氨基-4-三氟甲基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、乙酸乙酯、10％钯/炭和氢气(60大气压kg/cm²)，也制得了2-(2-氨基-4-三氟甲基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。原料合成例49

将6.0g 2-(2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯溶解在120ml N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃一边搅拌一边慢慢加入3.0g叔丁氧基钾。在冰冷却下滴加12.4g碘化钾，然后在0℃搅拌5分钟，再加热至室温。反应混合物用乙酸乙酯萃取、用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。自然过滤后在减压下蒸出溶剂，所得残留物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)分离，得到2.8g 2-(N-甲基-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯的粗结晶。无需将其精制，按照与原料合成例21所述同样的方法，用50ml乙醇、50ml 18％盐酸和12.6g二氯化锡(II)二水合物，制得了3.2g 2-(2-氨基-N-甲基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.07(d，1H)，7.49(d，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.13-7.08(m，2H)，6.79-6.74(m，2H)，4.26(q，J＝7.3Hz，2H)，4.10(br，s，2H)，3.36(s，3H)，1.33(t，J＝7.3Hz，3H)

实施例1

将3.5g 2-(2-氨基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯和20ml1-甲基哌嗪溶解在50ml茴香醚中，在室温下一边搅拌一边滴加3.1ml四氯化钛。滴加完毕后，在140℃搅拌20小时。将反应混合物冷却至80℃后倒入到冰水中，滤出析出的沉淀物。滤液用900ml乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，干燥(MgSO₄)后在减压下蒸出溶剂。所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)精制，将所得油状物溶解在50ml乙酸乙酯中，加入10ml 580mg马来酸的乙酸乙酯溶液，过滤收集析出的结晶，用乙酸乙酯/甲醇将其进行重结晶后得到1.14g 12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·二马来酸盐。熔点248～249℃(分解)。

实施例2

将24.5g 2-(2-氨基-5-氟苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯和135ml 1-甲基哌嗪溶解在400ml茴香醚中，在室温下一边搅拌一边滴加21ml四氯化钛。滴加完毕后在140℃搅拌17小时。将反应混合物冷却至80℃后倒入到冰水中，滤出析出的沉淀物。滤液用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后在减压下蒸出溶剂。所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)精制，将所得到的17g油状物溶解在400ml乙酸乙酯中，加入5.9g马来酸在100ml乙酸乙酯和20ml乙醇中的溶液，过滤收集析出的结晶，用乙醇进行重结晶后得到10.2g 8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·一马来酸盐。熔点225-227℃(分解).¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.35(s，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(br，1H)，7.37(dd，J＝8.3，6.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.3，6.8Hz，1H)，6.89(dd，1H)，6.78(dd，1H)，6.63(dd，1H)，6.03(s，2H)2.5-4.5(br，s，8H)，2.82(s，3H).IR(KBr)：3435，3283，3060，2837，2614，1616，1580，1463，1387，1353，1152，966，865，cm^-1.MS：m/e 366.元素分析：计算值：C₂₀H₁₉FN₄S·C₄H₄O₄：C，59.74；H，4.80；N，11.61％；实测值：C，59.71；H，4.82；N，11.46％。

实施例3

或者，用2当量马来酸，制得8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·二马来酸盐·一水合物。熔点123-125℃(分解)。

实施例4

或者，用富马酸代替马来酸，制得494mg 8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1/2富马酸盐。熔点193-195℃(分解)。

实施例5

或者，用2当量盐酸代替马来酸，制得8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·二盐酸盐·三水合物。熔点268-270℃(分解)。

实施例6

按照与实施例1所述同样的方法，用1.6g 2-(2-氨基-5-甲基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、8ml 1-甲基哌嗪、25ml茴香醚、1.3ml四氯化钛和100mg马来酸，制得了166mg 8-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·3/2马来酸盐。熔点198-201℃(分解)。实施例7

按照与实施例1所述同样的方法，用2.6g 2-(2-氨基-5-氯苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、15ml 1-甲基哌嗪、50ml茴香醚和2.3ml四氯化钛，制得了363mg 8-氯-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。熔点87-90℃(分解)。

实施例8

按照与实施例1所述同样的方法，用2-(2-氨基-5-溴苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、1-甲基哌嗪、茴香醚和四氯化钛，制得了8-溴-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。

实施例9

按照与实施例1所述同样的方法，用2-(2-氨基-4-氟苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、1-甲基哌嗪、茴香醚和四氯化钛，制得了9-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。

实施例10

按照与实施例1所述同样的方法，用3.7g 2-(2-氨基-4-甲基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、19ml 1-甲基哌嗪、60ml茴香醚和3.0ml四氯化钛，制得了1.18g 9-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。熔点184-186℃。元素分析：计算值：C₂₁H₂₂N₄S：C，69.58；H，6.12；N，15.46％；实测值：C，69.45；H，6.20；N，15.11％。

实施例11

按照与实施例1所述同样的方法，用3.0g 2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、17ml 1-甲基哌嗪、75ml茴香醚、2.9ml四氯化钛和马来酸，制得了1.37g 9-氯-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·二马来酸盐·1/2水合物。熔点105-107℃(分解)：元素分析：计算值：C₂₀H₁₉N₄S·2C₄H₄O₄·1/2H₂O：C，53.89；H，4.52；N，8.98％；实测值：C，53.94；H，4.45；N，9.00％。

实施例12

按照与实施例1所述同样的方法，用3.3g 2-(2-氨基-4-溴苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、17ml 1-甲基哌嗪、75ml茴香醚、3.0ml四氯化钛和马来酸，制得了9-溴-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·二马来酸盐。熔点113-114℃(分解)。元素分析：计算值：C₂₀H₁₉BrN₄S·2C₄H₄O₄：C，50.99；H，4.13；N，8.50％；实测值：C，50.73；H，4.15；N，8.60％。

实施例13

按照与实施例1所述同样的方法，用2-(2-氨基-4-甲氧基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、1-甲基哌嗪、茴香醚和四氯化钛，制得了9-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。实施例14

按照与实施例1所述同样的方法，用2-(2-氨基-4，5-二氟苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、1-甲基哌嗪、茴香醚和四氯化钛，制得了8，9-二氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。

实施例15

按照与实施例1所述同样的方法，用2-(2-氨基-3，5-二氟苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、1-甲基哌嗪、茴香醚和四氯化钛，制得了8，10-二氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。

实施例16

按照与实施例1所述同样的方法，用3.7g 2-(2-氨基苯胺基)-6-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、80ml 1-甲基哌嗪、16ml茴香醚和3ml四氯化钛，制得了1.4g 3-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.03(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝7.3，7.8Hz，1H)，6.86(dd，J＝7.3，5.9Hz，1H)，6.64(d，J＝7.8Hz，1H)，5.10(br，s，1H)，4.20-1.75(m，8H)，2.38(s，3H)，2.33(s，3H).

实施例17

按照与实施例1所述同样的方法，用2-(2-氨基-5-氟苯胺基)-6-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、1-甲基哌嗪、茴香醚和四氯化钛及盐酸，制得了8-氟-3-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·二盐酸盐·3/2水合物。熔点273-275℃(分解)。

实施例18

按照与实施例1所述同样的方法，用2-(2-氨基苯胺基)-5-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯、1-甲基哌嗪、茴香醚和四氯化钛，制得了2-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。

实施例19

按照与实施例1所述同样的方法，用1.82g 2-(2-氨基-5-氟苯胺基)-5-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸甲酯、9.7ml 1-甲基哌嗪、30ml茴香醚，1.51ml四氯化钛和马来酸，制得了928mg 8-氟-2-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·一马来酸·1/2H₂O。熔点：199-201℃(分解)：元素分析：计算值：C₂₁H₂₁FN₄S·C₄H₄O₄·1/2H₂O：C，59.39；H，5.18；N，11.08％；实测值：C，59.49；H，4.98；N，11.04％。

实施例20

按照与实施例1所述同样的方法，用2-(2-氨基苯胺基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、1-甲基哌嗪、茴香醚和四氯化钛，制得了3-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。实施例21

按照与实施例1所述同样的方法，用2-(2-氨基-5-氟苯胺基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、1-甲基哌嗪、茴香醚和四氯化钛，制得了8-氟-3-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。

实施例22

按照与实施例1所述同样的方法，用5.3g 2-(2-氨基-4，5-二氯苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、2.7ml 1-甲基哌嗪、20ml茴香醚和4.8ml四氯化钛及富马酸，制得了571mg 8，9-二氯-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·一富马酸盐。熔点243-245℃(分解)。元素分析：计算值：C₂₀H₁₈C₁₂N₄₈·C₄H₄O₄：C，54.04；H，4.16；N，10.50％；实测值：C，54.00；H，4.10；N，10.41％。实施例23

按照与实施例1所述同样的方法，用4.2g 2-(6-氨基-2，3-二氯苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、22ml 1-甲基哌嗪、100ml茴香醚、3.9ml四氯化钛和富马酸，制得了660mg 7，8-二氯-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·一富马酸盐。熔点235-236℃(分解)：元素分析：计算值：C₂₀H₁₈Cl₂N₄S·C₄H₄O₄：C，54.04；H，4.16；N，10.50％；实测值：C，53.69；H，4.19；N，10.33％。

实施例24

按照与实施例1所述同样的方法，用2.8g 2-(2-氨基-4-三氟甲基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、15ml 1-甲基哌嗪、60ml茴香醚、2.5ml四氯化钛和富马酸，制得了363mg 12-(4-甲基哌嗪-1-基)-9-三氟甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·二马来酸盐。熔点128-129℃：元素分析：计算值：C₂₁H₁₉F₃N₄S·2C₄H₄O₄：C，53.70；H，4.20；N，8.64％；实测值：C，53.56；H，4.26；N，8.56％。实施例25

按照与实施例1所述同样的方法，用3.8g 6-溴-2-(2-氨基-5-氟苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、16ml 1-甲基哌嗪、85ml茴香醚和3.0ml四氯化钛，制得了1.16g 3-溴-8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。熔点：219-221℃。元素分析：计算值：C₂₀H₁₈BrFN₄S：C，53.94；H，4.07；N，12.58％；实测值：C，53.72；H，3.88；N，12.41％。

实施例26

按照与实施例1所述同样的方法，用3.2g 2-(N-甲基-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯、1-甲基哌嗪、80ml茴香醚和3.5ml四氯化钛，制得了166mg 6-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。熔点：88-90℃。原料合成例50

将276g粉碎的碳酸钾加入到116g 2-氨基苯并[b]噻吩-3-腈、370ml二甲基甲酰胺和73ml 2，4-二氟硝基苯的溶液中，在55℃下搅拌5.5小时。在冰冷却下将反应混合物搅拌30分钟，然后加入1.9升水，再搅拌30分钟。将析出的结晶抽吸过滤，用1.9升水洗涤，然后置于干燥箱中干燥一夜，得到198g粗结晶。将所得粗结晶悬浮于700ml乙酸乙酯中，在搅拌下加热回流2小时，同时除去水分。然后冷却，在20℃搅拌1小时后将析出的结晶抽吸过滤，用150ml乙酸乙酯洗涤，经干燥后得到123g 2-(5-氟-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈(红色结晶粉末)。熔点161-163℃。

原料合成例51

在冰冷却下将3.5g 60％氢化钠一点一点地加入到15g 2-氨基-6-氟苯并[b]噻吩-3-腈、140ml四氢呋喃和11.3g 2-氟硝基苯的溶液中，在5℃静置30分钟后将析出的结晶抽吸过滤，用120ml异丙醚洗涤，经干燥后得到8.0g 6-氟-2-(2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：10.13(br.s，1H)，8.28(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.43(m，1H)，7.25(m，1H)，7.10(m，1H)原料合成例52

按照与原料合成例51所述同样的方法，用2-氨基-6-氯苯并[b]噻吩-3-腈和2-氟硝基苯，制得了6-氯-2-(2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈。

原料合成例53

按照与原料合成例51所述同样的方法，用5.2g 2-氨基-6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-腈和4.0g 2，4-二氟硝基苯，制得了2.5g 6-甲氧基-2-(5-氟-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：10.04(br，s，1H)，8.33(m，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝10.3Hz，1H)，6.70(m，1H)，3.88(s，3H)

原料合成例54

按照与原料合成例51所述同样的方法，用3.8g 2-氨基-4-甲基苯并[b]噻吩-3-腈、3.5g 2-氯硝基苯和45ml二甲基亚砜，制得了5.8g 4-甲基-2-(2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：10.31(br，s，1H)，8.28(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66-7.52(m，3H)，7.27-7.11(m，2H)，7.08(d，J＝7.4Hz，1H)，2.81(s，3H)

原料合成例55

按照与原料合成例51所述同样的方法，用2-氨基-7-甲基苯并[b]噻吩-3-腈和2-氟硝基苯，制得了7-甲基-2-(2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈。

原料合成例56

按照与原料合成例51所述同样的方法，用4.9g 2-氨基-6-氟苯并[b]噻吩-3-腈和4.1g 2，4-二氟硝基苯，制得了7.8g 6-氟-2-(5-氟-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：10.23(br，s，1H)，8.35(dd，J＝9.3，5.1Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.14(d，J＝9.3Hz，1H)，6.76(m，1H)。

原料合成例57

按照与原料合成例51所述同样的方法，用5.0g 2-氨基-6-氟苯并[b]噻吩-3-腈、4.7g 3-氟-4-硝基甲苯和55ml二甲基亚砜，制得了7.5g 6-氟-2-(5-甲基-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：10.19(br，s，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24-7.22(m，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，2.41(s，3H)

原料合成例58

按照与原料合成例51所述同样的方法，用4.0g 2-氨基苯并[b]噻吩-3-腈和3.7g 2，5-二氟硝基苯，制得了6.7g 2-(4-氟-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：9.94(br，s，1H)，8.01(m，1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.50(dd，J＝7.3，8.3Hz，1H)，7.42-7.35(m，2H)

原料合成例59

将233g 86％亚硫酸氢钠悬浮于240ml二甲基甲酰胺中，加热到110℃。在110℃往该悬浮液中滴加已经加热到65-70℃的含有120g 2-(5-氟-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈、720ml二甲基甲酰胺和27.5ml水的溶液。反应混合物在110℃搅拌1小时，然后冷却到20℃，用1小时的时间分6次加入3.3升水，在20℃再搅拌1.5小时。抽吸过滤析出的结晶，用2升水洗涤后得到158g(湿重量)2-(2-氨基-5-氟苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈(土黄色结晶)。熔点178-180℃(分解)。

实施例27

将155g 2-(2-氨基-5-氟苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈悬浮于250ml甲醇和200ml水的混合液中，加入42ml 35％盐酸，在搅拌下加热回流5.5小时。然后将反应混合物冷却，在20℃搅拌1小时后抽吸过滤析出的结晶，依次用500ml水和200ml异丙醇洗涤，置于干燥箱中一夜后得到104g 12-氨基-8-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·一盐酸盐(黄色结晶)。熔点213-216℃(分解)。

实施例28

将50g二氯化锡(II)溶解在250ml加热到50℃的18％盐酸溶液中，然后加入20g 6-氟-2-(2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈在280ml乙醇中的悬浮液，将该混合物加热回流4小时。此后将反应混合物冷却到40℃，倒入到1升水中，然后令其静置30分钟。将析出的结晶抽吸过滤，用500ml水洗涤后得到15g 12-氨基-3-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·一盐酸盐。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.46(s，1H)，9.92(s，1H)，9.02(s，1H)，9.00(s，1H)，7.84(d，J＝6.3Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.31(m，1H)，7.20-6.98(m，4H)

实施例29

按照与实施例28所述同样的方法，用6-氯-2-(2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈，制得了12-氨基-3-氯-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·一盐酸盐。实施例30

按照与实施例28所述同样的方法，用2.5g 6-甲氧基-2-(5-氟-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈，制得了2.1g 12-氨基-8-氟-3-甲氧基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·一盐酸盐。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.68(br，s，1H)，10.02(br，s，1H)，9.09(br，s，1H)，9.01(br，s，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.10-6.95(m，3H)，6.86(d，J＝9.3Hz，1H)，3.78(s，3H)

实施例31

按照与实施例28所述同样的方法，用2.5g 4-甲基-2-(2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈，制得了12-氨基-1-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·一盐酸盐。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.32(s，1H)，10.02(s，1H)，9.08(s，1H)，8.64(s，1H)，7.71(d，J＝7.3Hz，1H)，7.27-7.15(m，5H)，7.02(d，7.3Hz，1H)，2.36(s.3H)实施例32

按照与实施例28所述同样的方法，用7-甲基-2-(2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈，制得了12-氨基-4-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·一盐酸盐。

实施例33

按照与实施例28所述同样的方法，用7.8g 6-氟-2-(5-氟-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈，制得了4.8g 12-氨基-3，8-二氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·一盐酸盐。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.51(s，1H)，10.08(s，1H)，9.05(s，2H)，7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.32(m，1H)，7.11(m，1H)，7.00(m，1H)，6.86(d，J＝9.3Hz，1H)

实施例34

按照与实施例28所s同样的方法，用7.4g 6-氟-2-(5-甲基-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈，制得了8.5g 12-氨基-3-氟-8-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·一盐酸盐。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.53(br，s，1H)，9.92(br，s，1H)，9.02(br，s，1H)，8.95(br，s，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.8，9.3Hz，1H)，6.96-6.91(m，2H)，6.79(s，1H)，2.22(s，3H)

实施例35

按照与实施例28所述同样的方法，用6.7g 2-(4-氟-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈，制得了4.8g 12-氨基-9-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·一盐酸盐。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.73(s，1H)，10.06(s，1H)，9.14(s，1H)，9.11(s，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.3，7.3Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.8，7.3Hz，1H)，7.10-7.04(m，2H)，6.93(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)

实施例36

按照与原料合成例51所述同样的方法，用5.0g 2-氨基苯并[b]噻吩-3-腈和5.1g 2，4，5-三氟硝基苯，制得了8.7g 2-(4，5-二氟-2-硝基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-腈的粗结晶，无需将其精制，按照与实施例28所述同样的方法，用95g二氯化锡(II)二水合物、65ml18％盐酸和120ml乙醇制得了7.7g 12-氨基-8，9-二氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·一盐酸盐。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.36(br，s，1H)，9.97(s，1H)，9.16(br，s，1H)，9.09(br，s，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.8，7.3Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.9，8.7Hz，1H)，7.05(t，J＝7.8Hz，1H)

实施例37

将320ml乙醇加入到63.5g 8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂中，加热溶解后，加入1.9g活性炭，自然过滤，用220ml乙醇洗涤。将该溶液加热至35℃，在搅拌下滴加20.1g马来酸在95ml有机溶剂中的水溶液(溶解后自然过滤)。将该溶液在35℃搅拌1小时，冷却后在20℃搅拌2小时，滤取析出的结晶，用130ml乙醇洗涤，在50℃干燥后得到50.8g 8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·一马来酸盐(淡黄色结晶)。熔点225-227℃(分解)。

用适当的有机酸或无机酸代替上述实施例中的马来酸，可以合成下面的盐化合物。

实施例38

8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·一甲磺酸盐，熔点303.5℃(分解)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9. 64(br，s，1H)，8.36(s，1H)，7.82(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.25(dd，1H)，6.89(dd，1H)，6.79(dd，1H)，6.62(d，1H)，3.10-3.60(m，8H)，2.85(s，3H)，2.30(s，3H).IR(KBr)：3246，1618，1518，1385cm^-1.MS：m/e 366.元素分析：计算值：C₂₀H₁₉FN₄S·CH₄O₃S：C，54.53；H，5.01；N，12.11％. 实测值：C，54.35；H，5.04；N，11.94％.

实施例39

8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·二硝酸盐。熔点170℃(分解).¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.78(br，s，1H)，7.92(d，1H)，7.58-7.77(m，1H)，7.45(dd，1H)，7.33(dd，1H)，6.77-6.98(m，3H)，3.20-3.90(m，8H)，2.84(s，3H).IR(KBr)：3462，3043，1599，1508cm^-1.MS：m/e 366.元素分析：计算值：C₂₀H₁₉FN₄S·2HNO₃·0.5H₂O：C，47.90；H，4.42；N，16.76％.实测值：：C，47.89；H，4.44；N，16.75％.

实施例40

8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1.5硫酸盐。熔点236-239℃.¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.69(br，1H)，7.87(d，1H)，7.80-7.86(m，1H)，7.42(dd，1H)，7.30(dd，1H)，6.60-7.10(m，3H)，3.80-4.40(m，8H).2.89(s，3H).IR(KBr)：3406，2986，1597，1510cm^-1.MS：m/e 366.元素分析：计算值：C₂₀H₁₉FN₄S·1.5H₂SO₄·1.5H₂O：C，44.43；H，4.66；N，10.36％.实测值：C，44.45；H，4.65；N，10.31％

实施例41

8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·二磷酸盐。熔点189-192℃.¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.29(s，1H)，7.81(d，1H)，7.71(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.23(dd，1H)，6.87(dd，3H)，6.70(d，1H)，6.56(d，1H)，2.40-3.90(m，8H)，2.44(s，3H).IR(KBr)：3429，2922，1597，1510cm^-1.MS：m/e 366.元素分析：计算值：C₂₀H₁₉FN₄S·2H₃PO₄·1H₂O：C，41.38；H，4.69；N，9.65％.实测值：C，41.54；H，5.11；N，9.66％.

实施例42

将12g 12-氨基-3-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1盐酸盐溶解在140ml N-甲基哌嗪中，在搅拌下加热回流3小时。然后将反应混合物冷却到40℃，用250ml乙酸乙酯萃取，用100ml饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯层用硫酸镁干燥。将溶液自然过滤后在减压下蒸出溶剂，所得残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)精制后得到3-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂的粗结晶。将所得到的粗结晶溶解在30ml乙酸乙酯中，加入1.83g马来酸在20ml乙醇中的溶液，滤取析出的结晶，用含水乙醇进行重结晶，得到2.82g 3-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1马来酸盐。熔点209℃：元素分析：计算值：C₂₀H₁₉FN₄S·C₄H₄O₄：C，59.74；H，4.80；N，11.61％；实测值：C，59.66；H，4.69；N，11.56％。

实施例43

按照与实施例42所述同样的方法，用12-氨基-3-氯-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1盐酸盐和N-甲基哌嗪，制得了3-氯-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。

实施例44

按照与实施例42所述同样的方法，用1.6g 12-氨基-8-氟-3-甲氧基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1盐酸盐、50ml N-甲基哌嗪和柠檬酸，制得了1.0g 8-氟-3-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂的粗结晶。将该粗结晶溶解在10ml乙醇中，加入552mg柠檬酸的10ml乙醇溶液，析出的盐用乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂进行重结晶，得到204mg 8-氟-3-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1柠檬酸盐·2水合物。熔点118-120℃。元素分析：计算值：C₂₁H₂₁FN₄OS·C₆H₈O₇·2H₂O：C，51.92；H，5.33；N，8.97％；实测值：C，52.18；H，5.19；N，8.63％。

实施例45

按照与实施例42所述同样的方法，用12-氨基-1-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1盐酸盐和N-甲基哌嗪，制得了1-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。

实施例46

按照与实施例42所述同样的方法，用12-氨基-4-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1盐酸盐和N-甲基哌嗪，制得了4-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。

实施例47

按照与实施例42所述同样的方法，用8.0g 12-氨基-3，8-二氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·盐酸盐、100ml N-甲基哌嗪和马来酸，制得了3.4g 3，8-二氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1马来酸盐。熔点211-213℃。元素分析：计算值：C₂₀H₁₈FN₄S·C₄H₄O₄：C，57.59；H，4.43；N，11.19％。实测值：C，57.58；H，4.37；N，11.10％。

实施例48

按照与实施例42所述同样的方法，用8.5g 12-氨基-3-氟-8-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1盐酸盐、100mlN-甲基哌嗪和盐酸，制得了3-氟-8-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·2盐酸盐。熔点240-242℃(分解).¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.82(br，s，2H)，11.09(br，s，1H)，7.89-7.54(m，2H)，7.33-7.26(m，2H)，6.98-6.96(m，2H)，4.79-2.87(m，11H)，2.24(s，3H)

实施例49

按照与实施例42所述同样的方法，用2.0g 12-氨基-9-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1盐酸盐、40ml N-甲基哌嗪和马来酸，制得了1.2g 9-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·2马来酸盐。熔点136-137℃：元素分析：计算值：C₂₀H₁₉FN₄S·2C₄H₄O₄：C，56.18；H，4.55；N，9.36％。实测值：C，56.14；H，4.58；N，9.32％。

实施例50

按照与实施例42所述同样的方法，用4.0g 12-氨基-8，9-二氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1盐酸盐、40ml N-甲基哌嗪和马来酸，制得了924mg 8，9-二氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1马来酸盐。熔点144-146℃(分解)。元素分析：计算值：C₂₀H₁₈F₂N₄S·C₄H₄O₄：C，57.59；H，4.43；N，11.19％。实测值：C，57.39；H，4.44；N，11.10％。

实施例51

按照与实施例42所述同样的方法，用1.3g 12-氨基-8-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1盐酸盐、25ml N-甲基哌嗪和马来酸，制得了731mg 8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1马来酸盐。熔点211-212℃：元素分析：计算值：C₂₁H₂₁FN₄S·C₄H₄O₄：C，60.47；H，5.07；N，11.28％。实测值：C，60.30；H，5.03；N，11.18％。

实施例52

按照与实施例42所述同样的方法，用1.5g 12-氨基-8-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1盐酸盐、17g N-正丙基哌嗪和10ml二甲基亚砜及盐酸，制得了850mg 8-氟-12-(4-丙基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂的粗结晶。将该粗结晶溶解在12ml乙酸乙酯中，加入5.5mol/l盐酸的乙醚溶液，得到757mg 8-氟-12-(4-丙基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·2盐酸盐·1.5水合物。熔点215-217℃(分解)：元素分析：计算值：C₂₂H₂₃FN₄S·2HCl·3/2H₂O：C，53.44；H，5.71；N，11.33％。实测值：C，53.33；H，5.78；N，11.14％。

实施例53

按照与实施例42所述同样的方法，用1.5g 12-氨基-8-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1盐酸盐、17g N-异丙基哌嗪和10ml二甲基亚砜及马来酸，制得了521mg 8-氟-12-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1马来酸盐。熔点217℃：元素分析：计算值：C₂₂H₂₃FN₄S·C₄H₄O₄：C，61.16；H，5.33；N，10.97％。实测值：C，61.03；H，5.30；N，10.91％。

实施例54

按照与实施例42所述同样的方法，用1.7g 12-氨基-8-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1盐酸盐、8.0g N-环丙基哌嗪和10ml二甲基亚砜及马来酸，制得了877mg 12-(4-环丙基哌嗪-1-基)-8-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1马来酸盐。熔点182-183℃：元素分析：计算值：C₂₂H₂₁FN₄S·C₄H₄O₄：C，61.40；H，4.95；N，11.02％。实测值：C，61.28；H，4.88；N，10.82％。

实施例55

按照与实施例42所述同样的方法，用1.3g 12-氨基-8-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1盐酸盐、12.5ml N-(2-羟基乙基)哌嗪和5ml二甲基亚砜及马来酸，制得了1.18g 8-氟-12-〔4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基〕-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·2马来酸盐·1水合物。熔点75-77℃。元素分析：计算值：C₂₁H₂₁FN₄OS·2C₄H₄O₄·H₂O：C，53.86；H，4.83；N，8.66％。实测值：C，53.80；H，4.94；N，8.67％。

实施例56

按照与实施例42所述同样的方法，用1.4g 12-氨基-8-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1盐酸盐、5.4g N-甲基高哌嗪和25ml二甲基亚砜及柠檬酸，制得了455mg 8-氟-12-(4-甲基高哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1柠檬酸盐·0.5水合物。熔点98-100℃(分解)。元素分析：计算值：C₂₁H₂₁FN₄S·C₆H₈O₇·1/2H₂O：C，55.76；H，5.20；N，9.63％。实测值：C，55.48；H，5.60；N，9.64％。

实施例57

按照与实施例42所述同样的方法，用1.3g 12-氨基-8-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1盐酸盐、13g N，N，N′-三甲基乙二胺、5ml二甲基亚砜和柠檬酸，制得了289mg 8-氟-12-〔N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基〕-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1柠檬酸盐·1水合物。熔点72-74℃(分解)。元素分析：计算值：C₂₀H₂₁FN₄S·C₆H₈O₇·H₂O：C，53.97；H，5.40；N，9.68％。实测值：C，53.60；H，5.27；N，9.02％。

实施例58

按照与实施例42所述同样的方法，用1.6g 12-氨基-8-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1盐酸盐、13g 1-〔2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪和5ml二甲基亚砜，制得了422mg 8-氟-12-{4-〔2-(2-羟基乙氧基)乙基〕-1-哌嗪基}-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。熔点198℃：元素分析：计算值：C₂₃H₂₅FN₄O₂S：C，62.71；H，5.72；N，12.72％。实测值：C，62.63；H，5.59；N，12.57％。

实施例59

按照与实施例42所述同样的方法，用2.1g 12-氨基-8-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1盐酸盐、25g N-苄基哌嗪、10ml二甲基亚砜和盐酸，制得了360mg 8-氟-12-(4-苄基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·2盐酸盐。熔点260-262℃。

实施例60

按照与实施例42所述同样的方法，用2.0g 12-氨基-8-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1盐酸盐、5.0g 1-哌嗪羧酸叔丁酯和15ml二甲基亚砜，制得了1.6g 8-氟-12-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.4，7.1Hz，1H)，7.22(dd，J＝9.2，8.3Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.3，2.8Hz，1H)，6.42(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，5.18(br，s，1H)，4.20-0.70(m，9H)，1.44(s，9H).

实施例61

将1.6g 8-氟-12-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂溶解在8ml三氟乙酸中，在室温下搅拌3小时后减压蒸出三氟乙酸。将残留物溶解在乙酸乙酯中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下再搅拌2小时，乙酸乙酯层用硫酸镁干燥。自然过滤后蒸出溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝4∶1)分离精制，得到1.7g 8-氟-12-(哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。用马来酸将其处理后得到347mg 8-氟-12-(哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·3/2马来酸盐·1/2水合物。熔点141-143℃(分解)。元素分析：计算值：C₁₉H₁₇FN₄S·3/2C₄H₄O₄·1/2H₂O：C，56.17；H，4.34；N，10.48％。实测值：C，56.30；H，4.58；N，10.08％。实施例62

将500mg 8-氟-3-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂溶解在15ml二氯甲烷中，加入2.10ml乙二硫醇和2.51g三氯化铝，在室温下搅拌2小时。往反应混合物中加入50ml水，然后加入10％氢氧化钠水溶液，使其变成碱性。用氯仿萃取，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤后用硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂后用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝5∶1)分离，用乙酸乙酯重结晶后得到251mg 8-氟-3-羟基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.59(d，1H)，7.01(d，1H)，6.96(dd，1H)，6.83(dd，1H)，6.68(m，1H)，6.41(dd，1H)，5.09(br，s，1H)，4.00-2.00(m，8H)，2.34(s，3H).

实施例63

往260mg 8-氟-12-(哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂溶解于5ml甲苯的溶液中加入230mg无水乙酸和375mg三乙胺，然后在80℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温后用氯仿萃取，用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。自然过滤后在减压下蒸出溶剂，用甲醇重结晶后得到97mg 8-氟-12-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1/4水合物。熔点＞290℃。元素分析：计算值：C₂₁H₁₉FN₄OS·1/4H₂O：C，63.22；H，4.93；N，14.04％。实测值：C，62.97；H，4.67；N，13.75％。

实施例64

往100mg 8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂的2ml乙醇溶液中加入0.1ml 30％过氧化氢，在室温下搅拌3小时后放置一昼夜。将所得悬浮液过滤后减压蒸出溶剂，所得残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝5∶1)精制后得到50mg 8-氟-12-(4-甲基哌嗪-4-氧化物-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂黄色油状物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.00-3.80(8H，m，CH₂×4)，3.25(3H，s，CH₃)，6.46(1H，dd，J＝2.9，8.8Hz，ArH)，6.74(1H，ddd，J＝2.4，2.9，8.3Hz，ArH)，6.97(1H，dd，J＝2.9，8.8Hz，ArH)，7.24(1H，d，J＝7.4Hz，ArH)，7.37(1H，dd，J＝7.3，7.8Hz，ArH)，7.63(1H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.72(1H，d，J＝8.3Hz，ArH).MS：m/e 383(M+1).实施例65

按照与实施例62所述同样的方法，用8-氟-1-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂、二氯甲烷、乙二硫醇和三氯化铝，制得了8-氟-1-羟基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。

实施例66

按照与实施例62所述同样的方法，用8-氟-2-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂、二氯甲烷、乙二硫醇和三氯化铝，制得了8-氟-2-羟基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。实施例67

按照与实施例62所述同样的方法，用8-氟-4-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂、二氯甲烷、乙二硫醇和三氯化铝，制得了8-氟-4-羟基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。

实施例68

按照与实施例62所述同样的方法，用8-氟-7-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂、二氯甲烷、乙二硫醇和三氯化铝，制得了8-氟-7-羟基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。实施例69

按照与实施例62所述同样的方法，用8-氟-9-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂、二氯甲烷、乙二硫醇和三氯化铝，制得了8-氟-9-羟基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。

实施例70

按照与实施例62所述同样的方法，用8-氟-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂、二氯甲烷、乙二硫醇和三氯化铝，制得了8-氟-10-羟基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。实施例71

将3-氟-8-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂溶解在四氯化碳中，在2，2′-偶氮二异丁腈存在下使之与N-氯琥珀酰亚胺反应，从而制得8-氯甲基-3-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。

实施例72

将102g 12-氨基-8-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐悬浮于600ml甲苯中，在搅拌下加热回流3小时，除去水分。然后在氮气流下冷却到70℃，加入300ml N-甲基哌嗪，在氮气流下加热搅拌1.5小时，使内部温度达到120℃，以除去甲苯。在氮气流下在120℃再加热2.5小时，然后使反应混合物冷却至25℃。往反应混合物中加入600ml乙酸乙酯和450ml水，进行萃取操作。所得乙酸乙酯层用300ml水洗涤3次，在确认洗出水的pH值达到7～8后，在减压下蒸出溶剂，使溶液浓缩。再加入100ml乙腈，进行共沸浓缩，使溶剂蒸干。往残留物中加入300ml乙腈，加热溶解后使溶液冷却，在-10℃～-5℃搅拌2.5小时，使其结晶出来。将析出的结晶抽吸过滤，用100ml乙腈洗涤，干燥后得到65.5g 8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂。熔点167-169℃。

实施例73

用1当量盐酸代替实施例2中的马来酸，便制得8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂·1盐酸盐。熔点：310.3℃MS：m/e 366、元素分析：计算值：C₂₀H₁₉FN₄S·HCl：C，59.62；H，5.00；N，13.91％。实测值：C，59.43；H，5.02；N，13.88％。

原料合成例60

将6g 2-溴-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-羧酸悬浮于30ml亚硫酰氯中，在搅拌下加热回流75分钟。减压蒸出亚硫酰氯，所得残留物溶解于50ml甲苯中。在冰冷却下将该甲苯溶液滴加到2.5g 2-氨基苯酚的50ml吡啶溶液中。在室温下搅拌2小时。用薄层色谱确认反应完毕后，减压蒸出溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中，用稀盐酸及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后用硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，往残留物中加入二异丙基醚，过滤后得到5.3g 2-溴-4，5，6，7-四氢-N-(2-羟基苯基)-苯并[b]噻吩-3-羧酰胺。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.65(br，1H)，7.94(br，1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(m，1H)，2.75-2.78(m，2H)，2.67-2.70(m，2H)，1.77-1.86(m，4H)

原料合成例61

按照与原料合成例60所述同样的方法，用6g 2-溴-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-羧酸、30ml亚硫酰氯和3.14g 2-氨基-5-甲基苯酚，制得了5.8g 2-溴-4，5，6，7-四氢-N-(2-羟基-4-甲基苯基)-苯并[b]噻吩-3-羧酰胺。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.66(s，1H)，9.33(br，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，2.66-2.50(m，4H)，2.22(s，3H)，1.76-1.72(m，4H)

原料合成例62

按照与原料合成例60所述同样的方法，用2-溴-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-羧酸、亚硫酰氯和2-氨基-5-氟苯酚，制得了2-溴-4，5，6，7-四氢-N-(4-氟-2-羟基苯基)-苯并[b]噻吩-3-羧酰胺。

原料合成例63

按照与原料合成例60所述同样的方法，用2-溴-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-羧酸、亚硫酰氯和2-氨基-苯硫酚，制得了2-溴-4，5，6，7-四氢-N-(2-巯基苯基)-苯并[b]噻吩-3-羧酰胺。

原料合成例64

按照与原料合成例60所述同样的方法，用2-溴-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-羧酸、亚硫酰氯和2-氨基-5-甲基-苯硫酚，制得了2-溴-4，5，6，7-四氢-N-(2-巯基-4-甲基苯基)-苯并[b]噻吩-3-羧酰胺。

原料合成例65

按照与原料合成例60所述同样的方法，用2-溴-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-羧酸、亚硫酰氯和2-氨基-5-氟-苯硫酚，制得了2-溴-4，5，6，7-四氢-N-(4-氟-2-巯基苯基)-苯并[b]噻吩-3-羧酰胺。

实施例74

往5.3g 2-溴-4，5，6，7-四氢-N-(2-羟基苯基)-苯并[b]噻吩-3-羧酰胺的50ml二甲基亚砜溶液中加入4.2g碳酸钾，在140℃搅拌4小时。用薄层色谱确认反应完毕后，使反应混合物冷却至室温，并将其倒入到300ml水中。用盐酸中和后用氯仿萃取2次，用饱和食盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱(氯仿)精制，得到2.1g 1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.81(br，1H)，7.10-7.17(m，3H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，2.75-2.78(m，2H)，2.58-2.61(m，2H)，1.73-1.83(m，4H)。

实施例75

按照与实施例18所述同样的方法，用5.8g 2-溴-4，5，6，7-四氢-N-(2-羟基-4-甲基苯基)-苯并[b]噻吩-3-羧酰胺、80ml二甲基亚砜和4.7g碳酸钾，制得了1.87g 1，2，3，4-四氢-8-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.03(s，1H)，7.03-6.99(m，3H)，2.62-2.56(m，4H)，2.25(s，3H)，1.73-1.67(m，4H)

实施例76

按照与实施例74所述同样的方法，用2-溴-4，5，6，7-四氢-N-(4-氟-2-羟基苯基)-苯并[b]噻吩-3-羧酰胺、二甲基亚砜和碳酸钾，制得了8-氟-1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮。

实施例77

将1.5g 1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮和2.6g二氯二氰基-对苯醌溶解在45ml苯中，在搅拌下加热回流12小时。将反应混合物进行减压蒸馏以除去溶剂，将残留物加入到氯仿/水的混合液中，有机层用水洗涤后用硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱(氯仿)精制，得到1.25g [1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮。熔点240-242℃。实施例78

按照与实施例77所述同样的方法，用1.87g 1，2，3，4-四氢-8-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮、3.1g二氯二氰基-对苯醌和55ml苯，制得了1.5g 8-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.26(s，1H)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.14-7.06(m，2H)，7.10(s，1H)，2.09(s，3H)

实施例79

按照与实施例77所述同样的方法，用8-氟-1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮、二氯二氰基-对苯醌和苯，制得了8-氟-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮。实施例80

将0.7g[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮悬浮在5ml磷酰氯中，加入0.17ml N，N-二甲基苯胺，然后在搅拌下加热回流1小时。在减压下与甲苯共沸蒸馏，除去溶剂，在冰冷却下往残留物中加入10ml 1-甲基哌嗪，然后在搅拌下加热回流40分钟。将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸出溶剂，然后往残留物中加入氯仿，用水和饱和食盐水洗涤后用硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制，将所得油状物溶解于乙酸乙酯中。往其中加入135mg富马酸的乙醇溶液，所得结晶用乙酸乙酯/乙醇进行重结晶后得到264mg 12-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因·1/2富马酸盐。熔点240-242℃。

实施例81

按照与实施例80所述同样的方法，用1.5g 8-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮、15.3ml磷酰氯、380mgN，N-二甲基苯胺、25ml 1-甲基哌嗪和176mg富马酸，制得了221mg8-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因·1/2富马酸盐1/4水合物。熔点140-141℃(乙醇/水)。

实施例82

按照与实施例80所述同样的方法，用8-氟-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮、磷酰氯、N，N-二甲基苯胺、1-甲基哌嗪，制得了8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因。

实施例83

按照与实施例80所述同样的方法，用0.6g 1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮、5ml磷酰氯、0.14ml N，N-二甲基苯胺、10ml 1-甲基哌嗪和260mg富马酸，制得了575mg 1，2，3，4-四氢-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因·富马酸盐。熔点247-249℃(乙醇/水)。实施例84

按照与实施例80所述同样的方法，用1，2，3，4-四氢-8-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮、磷酰氯、N，N-二甲基苯胺和1-甲基哌嗪，制得了1，2，3，4-四氢-8-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因。

实施例85

按照与实施例80所述同样的方法，用8-氟-1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮、磷酰氯、N，N-二甲基苯胺和1-甲基哌嗪，制得了8-氟-1，2，3，4-四氢-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因。

原料合成例66

将1.1g 2-氨基苯硫酚溶解在25ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入360mg 60％氢化钠，然后在室温下搅拌20分钟。往该混合液中加入2.6g 2-溴-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯，在140℃搅拌1.5小时，然后让其冷却至室温。反应混合物用300ml乙酸乙酯萃取，用200ml水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸出溶剂。所得粗结晶用异丙醚洗涤，干燥后得到1.4g 2-(2-氨基苯硫醇)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.50(d，J＝7.4Hz，1H)，7.28(m，1H)，6.80(m，2H)，4.43(br，s，2H)，4.38(q，J＝7.3Hz，2H)，2.78(m，2H)，2.52(m，2H)，1.73-1.60(m，4H)，1.41(t，3H)

实施例86

将1.4g 2-(2-氨基苯硫醇)-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯溶解于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入170mg 60％氢化钠，然后在80℃搅拌1.5小时，在110℃搅拌45分钟。将反应混合物冷却，倒入到300ml水中，加入35％盐酸，使溶液呈酸性。将析出的结晶过滤，得到1.3g 1，2，3，4-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.54(br，s，1H)，7.79(d，1H)，7.64-7.45(m，3H)，3.27-2.82(m，4H)，2.36-1.57(m，4H)

或者，按照与实施例18所述同样的方法，用2-溴-4，5，6，7-四氢-N-(2-巯基苯基)-苯并[b]噻吩-3-羧酰胺、二甲基亚砜和碳酸钾也制得了1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮。实施例87

按照与实施例18所述同样的方法，用2-溴-4，5，6，7-四氢-N-(2-巯基-4-甲基苯基)-苯并[b]噻吩-3-羧酰胺、二甲基亚砜和碳酸钾，制得了1.87g 1，2，3，4-四氢-8-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮。

实施例88

按照与实施例74所述同样的方法，用2-溴-4，5，6，7-四氢-N-(4-氟-2-巯基苯基)-苯并[b]噻吩-3-羧酰胺、二甲基亚砜和碳酸钾，制得了8-氟-1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮。

实施例89

按照与实施例77所述同样的方法，用1.2g 1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮、2.1g二氯二氰基对苯醌和20ml甲苯，制得了500mg [1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.77(br，s，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.96(d，J＝6.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.4，7.8Hz，1H)

实施例90

按照与实施例77所述同样的方法，用1，2，3，4-四氢-8-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮、二氯二氰基对苯醌和苯，制得了8-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮。

实施例91

按照与实施例77所述同样的方法，用1，2，3，4-四氢-8-氟-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮、二氯二氰基对苯醌和苯，制得了8-氟-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮。实施例92

按照与实施例80所述同样的方法，用500mg[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮、6.3g磷酰氯、109mg N，N-二甲基苯胺和5ml 1-甲基哌嗪，制得了278mg 12-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.29(m，3H)，7.20(dd，J＝7.3，7.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.3，8.5Hz，1H)，4.11-3.84(m，2H)，3.24-3.06(m，2H)，2.76(m，1H)，2.50-2.30(m，3H)，2.33(s，3H).

实施例93

按照与实施例80所述同样的方法，用8-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮、磷酰氯、N，N-二甲基苯胺和1-甲基哌嗪，制得了8-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因。实施例94

按照与实施例80所述同样的方法，用8-氟-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮、磷酰氯、N，N-二甲基苯胺和1-甲基哌嗪，制得了8-氟-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因。

实施例95

按照与实施例80所述同样的方法，用1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮、磷酰氯、N，N-二甲基苯胺和1-甲基哌嗪，制得了1，2，3，4-四氢-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因。

实施例96

按照与实施例80所述同样的方法，用1，2，3，4-四氢-8-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮、磷酰氯、N，N-二甲基苯胺和1-甲基哌嗪，制得了1，2，3，4-四氢-8-甲基-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因。

实施例97

按照与实施例80所述同样的方法，用8-氟-1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮、磷酰氯、N，N-二甲基苯胺和1-甲基哌嗪，制得了8-氟-1，2，3，4-四氢-12-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因。

原料合成例67

将5g 2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酸悬浮于20ml亚硫酰氯中，在搅拌下加热回流75分钟。减压蒸出亚硫酰氯，所得残留物溶于5ml甲苯中。在0℃，将该甲苯溶液滴加到3.7g 2-氨基苯酚的30ml吡啶溶液中。在室温下搅拌6小时，减压蒸出溶剂，所得残留物溶解于乙酸乙酯中。该溶液用稀盐酸及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，往残留物中加入二异丙基醚。过滤收集析出的结晶，用己烷洗涤后得到5.5g N-(2-羟基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.45(3H，s，CH₃)，6.92(1H，t，ArH)，7.06(1H，d，ArH)，7.16(3H，m，ArH，噻吩环上的H)，8.53，8.63(1H，1H，br，br，NH，OH)。

原料合成例68

将30g 2-溴-3-噻吩羧酸悬浮于35ml亚硫酰氯中，在搅拌下加热回流1小时。减压蒸出亚硫酰氯，将残留物溶于10ml甲苯中。在0℃，将该甲苯溶液滴加到19g 2-氨基苯酚的100ml吡啶溶液中。在室温下搅拌20分钟，减压蒸出溶剂，所得残留物溶解于乙酸乙酯中。该溶液用稀盐酸及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，过滤收集析出的结晶，得到21g N-(2-羟基苯基)-5-溴-3-噻吩羧酰胺。将滤液浓缩，过滤收集析出的结晶，得到10g N-(2-羟基苯基)-2-溴-3-噻吩羧酰胺。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ6.82(1H，t，J＝7.8Hz，ArH)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.00(1H，t，J＝7.8Hz，ArH)，7.40(1H，d，J＝5.3Hz，噻吩环上的H)，7.68(1H，d，J＝5.9Hz，噻吩环上的H)，7.81(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，9.30(1H，br，NH或OH)，9.87(1H，br，NH或OH)。

原料合成例69

将3g 2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酸悬浮于15ml亚硫酰氯中，在搅拌下加热回流40分钟。减压蒸出亚硫酰氯，将残留物溶于5ml甲苯中。在0℃将该甲苯溶液滴加到1.7g 2-氨基-4-氟苯酚的20ml吡啶溶液中。在室温下搅拌1.5小时，减压蒸出溶剂，往残留物中加入水-乙酸乙酯。过滤收集析出的结晶，得到2.1g N-(3-氟-6-羟基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺。滤液用乙酸乙酯萃取3次，所得有机层用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥后减压蒸出溶剂。往残留物中加入乙酸乙酯，过滤收集析出的结晶，得到1.3g N-(3-氟-6-羟基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺。

原料合成例70

将2.9g 2-溴-4，5-二甲基-3-噻吩羧酸悬浮于15ml亚硫酰氯中，在搅拌下加热回流65分钟。减压蒸出亚硫酰氯，所得残留物溶于25ml甲苯中。在0℃，将该甲苯溶液滴加到1.5g 2-氨基苯酚的30ml吡啶溶液中。在室温下搅拌1.5小时，减压蒸出溶剂，加入乙酸乙酯，依次用稀盐酸、水和饱和食盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，然后减压蒸出溶剂。往残留物中加入二异丙基醚，过滤收集析出的结晶，得到3.3g N-(2-羟基苯基)-2-溴-4，5-二甲基-3-噻吩羧酰胺。¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ2.20(3H，s，CH₃)，2.33(3H，s，CH₃)，6.90(2H，m，ArH)，7.03(1H，m，ArH)，7.87(1H，m，ArH)

原料合成例71

将3g 2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酸悬浮于15ml亚硫酰氯中，在搅拌下加热回流70分钟。减压蒸出亚硫酰氯，残留物溶于20ml甲苯中。在0℃，将该甲苯溶液滴加到1.7g 2-氨基-5-甲基苯酚的20ml吡啶溶液中。在室温下搅拌2小时，减压蒸出溶剂，加入稀盐酸-乙酸乙酯。过滤收集析出的结晶，得到3.3g N-(2-羟基-4-甲基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺。熔点210-212℃。

原料合成例72

将2g 2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酸悬浮于10ml亚硫酰氯中，在搅拌下加热回流50分钟。减压蒸出亚硫酰氯，残留物溶于20ml甲苯中。在0℃，将该甲苯溶液滴加到1.1g 2-氨基-4-甲基苯酚的20ml吡啶溶液中。在室温下搅拌2.5小时，减压蒸出溶剂，加入乙酸乙酯-二异丙基醚，过滤收集析出的结晶，得到2.6g N-(2-羟基-5-甲基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺。熔点173-175℃。

原料合成例73

将3.5g 2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酸悬浮于17ml亚硫酰氯中，在搅拌下加热回流1小时。减压蒸出亚硫酰氯，残留物溶于20ml甲苯中。在0℃，将该甲苯溶液滴加到2.3g 2-氨基-4-氯苯酚的35ml吡啶溶液中。在室温下搅拌1.5小时，减压蒸出溶剂。往残留物中加入乙酸乙酯-二异丙基醚，过滤收集析出的结晶，依次用稀盐酸、二异丙基醚洗涤，得到4.1g N-(3-氯-6-羟基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺。熔点232-235℃。

原料合成例74

将4.6g 2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酸悬浮于15ml亚硫酰氯中，在搅拌下加热回流35分钟。减压蒸出亚硫酰氯，残留物溶于20ml甲苯中。在0℃，将该甲苯溶液滴加到3.0g 2-氨基-5-氯苯酚的15ml吡啶溶液中。在室温下搅拌1小时，将反应混合物倒入到稀盐酸-乙酸乙酯中。过滤收集析出的结晶，得到3.4g N-(4-氯-2-羟基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ2.42(3H，s，CH₃)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz，ArH)，6.90(1H，s，噻吩环上的H)，7.12(1H，s，ArH)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz，ArH)，9.23(1H，br，NH或OH)，10.48(1H，br，NH或OH)。

原料合成例75

将2.6g 2-溴-5-甲基-3-噻吩碳酰氯(按与上述同样方法从2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酸和亚硫酰氯制得)溶解于20ml甲苯中。在0℃，将该甲苯溶液滴加到2.0g 2-氨基-5-甲氧基苯酚的50ml吡啶溶液中。在室温下搅拌2.5小时，减压蒸出溶剂。过滤收集析出的结晶，依次用稀盐酸和二异丙基醚洗涤，得到2.1g N-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺。熔点183-184℃。原料合成例76

将2.6g 2-溴-5-甲基-3-噻吩碳酰氯(按与上述同样方法从2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酸和亚硫酰氯制得)溶解于20ml甲苯中。在0℃，将该甲苯溶液滴加到1.4g 2-氨基-3-甲基苯酚的30ml吡啶溶液中。在室温下搅拌3小时，加入二异丙基醚-乙酸乙酯，减压蒸出溶剂。过滤收集析出的结晶，依次用稀盐酸和二异丙基醚洗涤，得到3.0g N-(2-羟基-6-甲基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺。熔点164-167℃。

原料合成例77

用2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酸、亚硫酰氯和2-氨基-5-氟苯酚，进行与原料合成例67同样的反应，制得了N-(4-氟-2-羟基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺。

原料合成例78

用2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酸、亚硫酰氯和2-氨基-6-甲基苯酚，进行与原料合成例67同样的反应，制得了N-(2-羟基-3-甲基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺。

原料合成例79

用2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酸、亚硫酰氯和2-氨基-5-硝基苯酚，进行与原料合成例67同样的反应，制得了N-(2-羟基-4-硝基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺。

原料合成例80

用2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酸、亚硫酰氯和2-氨基-4-硝基苯酚，进行与原料合成例67同样的反应，制得了N-(2-羟基-5-硝基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺。

原料合成例81

将2.52g 2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酸悬浮于12ml亚硫酰氯中，在60℃搅拌70分钟。减压蒸出亚硫酰氯，残留物溶于20ml甲苯中。在0℃，将该甲苯溶液滴加到2.0g 2-氨基-6-甲氧基苯酚盐酸盐的42ml吡啶溶液中。在室温下搅拌2小时，减压蒸出溶剂，往残留物中加入乙酸乙酯-二异丙基醚。过滤收集析出的结晶，依次用0.5N盐酸、二异丙基醚和己烷洗涤，得到3.46g N-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺。熔点169-172℃。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.41(3H，s，CH₃)，3.89(3H，s，CH₃)，6.27(1H，s，OH)，6.68(1H，d，J＝8.3Hz，ArH)，6.86(1H，dd，J＝8.3Hz，ArH)，7.09(1H，s，噻吩环上的H)，8.62(1H，br，s，NH)。MS：m/e 342。

实施例98

往15g N-(2-羟基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺的100ml二甲基亚砜溶液中加入13g碳酸钾，在140℃搅拌1.5小时。将反应体系冷却至室温，然后将反应混合物倒入到800ml水中。用盐酸中和后用氯仿萃取2次，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥后减压蒸出溶剂。往残留物中加入氯仿，过滤收集结晶，得到3.3g 2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.31(1H，s，CH₃)，6.72(1H，s，H of thiophene ring)，7.09-7.23(4H，m，ArH)，10.12(1H，br，NH)

实施例99

往16g N-(2-羟基苯基)-2-溴-3-噻吩羧酰胺的160ml二甲基亚砜溶液中加入15g碳酸钾，在150-160℃搅拌25分钟。将反应体系冷却至室温，然后将反应混合物倒入到水-乙酸乙酯中。过滤收集析出的结晶，用水和二异丙基醚洗涤，得到5.3g 噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.02(2H，s，噻吩环上的H)，7.12-7.26(4H，m，ArH)，10.20(1H，br，NH)。

实施例100

往3.3g N-(3-氟-6-羟基苯基)-2-溴-3-噻吩羧酰胺的100ml二甲基亚砜溶液中加入2.8g碳酸钾，在140℃搅拌1小时。将反应体系冷却至室温，然后将反应混合物倒入到稀盐酸中，过滤收集析出的结晶。将该结晶溶于氯仿中，用饱和食盐水洗涤后用硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝99.5∶0.5)精制，再在减压下蒸出溶剂。往残留物中加入乙酸乙酯，过滤析出的结晶，得到350mg 7-氟-2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。熔点274-275℃。

实施例101

往3.3g N-(2-羟基苯基)-2-溴-4，5-二甲基-3-噻吩羧酰胺的50ml二甲基亚砜溶液中加入2.8g碳酸钾，在160-170℃搅拌20分钟。将反应体系冷却至室温，然后将反应混合物倒入到水-乙酸乙酯中，滤出不溶物。滤液用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到1.4g 2，3-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.13(3H，s，CH₃)，2.21(3H，s，CH₃)，7.11-7.22(4H，m，ArH)，10.17(1H，br，NH)

实施例102

往3.4g N-(2-羟基-4-甲基苯基)-2-溴-3-噻吩羧酰胺的30ml二甲基亚砜溶液中加入2.9g碳酸钾，在140-150℃搅拌1小时。将反应体系冷却至室温，然后将反应混合物倒入到水中。过滤收集析出的结晶，用水洗涤，然后用硅胶柱色谱(氯仿)精制，得到1.2g2，8-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。熔点211-215℃。

实施例103

往2.9g N-(2-羟基-5-甲基苯基)-2-溴-3-噻吩羧酰胺的24ml二甲基亚砜溶液中加入2.4g碳酸钾，在140-150℃搅拌2小时。将反应体系冷却至室温，然后将反应混合物倒入到冰水中，过滤收集析出的结晶。滤液用氯仿萃取2次，有机层用硫酸钠干燥，然后减压蒸出溶剂。将残留物与原先的结晶合并，一起用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，从己烷中过滤收集所得到的固体物，得到1.0g2，7-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。熔点175-179℃。

实施例104

往4.1g N-(3-氯-6-羟基苯基)-2-溴-3-噻吩羧酰胺的33ml二甲基亚砜溶液中加入3.3g碳酸钾，在140-150℃搅拌75分钟。将反应体系冷却至室温，然后将反应混合物倒入到冰水中，过滤收集析出的结晶。滤液用氯仿萃取2次，有机层用硫酸钠干燥，然后减压蒸出溶剂。将残留物与原先的结晶合并，-起用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶1、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制，从己烷-乙酸乙酯中过滤收集所得固体物，得到660mg 7-氯-2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。熔点250-253℃。

实施例105

用N-(4-氯-2-羟基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺和碳酸钾进行同样的反应，制得了8-氯-2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。实施例106

用N-(4-氟-2-羟基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺和碳酸钾进行同样的反应，制得了8-氟-2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。

实施例107

往2.1g N-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺的17ml二甲基亚砜溶液中加入1.7g碳酸钾，在145℃搅拌2小时。将反应体系冷却至室温，然后将反应混合物倒入到冰水中，过滤收集析出的结晶。所得结晶用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶0-20∶1)精制，从二异丙基醚-乙酸乙酯-甲醇中过滤收集所得固体物，得到530mg 8-甲氧基-2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.31(3H，s，CH₃)，3.72(3H，s，OCH₃)，6.52(1H，s，噻吩环上的H)，6.70-7.07(2H，m，ArH)，7.28(1H，d，ArH)，10.25(1H，br，NH)。

实施例108

往3.0g N-(2-羟基-6-甲基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺的25ml二甲基亚砜溶液中加入2.5g碳酸钾，在145℃搅拌2小时。将反应体系冷却至室温，然后将反应混合物倒入到冰水中，过滤收集析出的结晶。滤液用氯仿萃取，用水洗涤2次，然后用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，将残留物与原先得到的结晶一起进行硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝20∶0-20∶1)精制，从二异丙基醚-己烷中过滤收集所得到的固体物，得到700mg 2，6-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。熔点198-200℃。

实施例109

用N-(2-羟基-3-甲基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺与碳酸钾进行与实施例98同样的反应，制得了2，9-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。

实施例110

将2g噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮悬浮于30ml乙酸中，用30分钟时间往该悬浮液中滴加1.5g溴和10ml乙酸溶液。在室温下搅拌30分钟后将反应混合物倒入到水中，过滤收集析出的结晶，用水和二异丙基醚洗涤，得到2.2g 2-溴噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.12-7.16(3H，m，ArH，噻吩环上的H)，7.20-7.26(2H，m，ArH)，10.29(1H，br，NH)。实施例111

将1.0g 2-溴噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮溶解在8ml 2M碳酸钠、8ml甲苯和8ml乙醇的混合物中，往其中加入620mg苯基硼酸和390mg四(三苯基膦)钯，在搅拌下加热回流80分钟。将反应体系冷却至室温，然后加入二异丙基醚和乙酸乙酯，过滤收集析出的结晶。所得结晶用乙酸乙酯和水洗涤，得到830mg 2-苯基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18-7.46(8H，m，ArH)，7.65(2H，m，ArH)，10.34(1H，br，NH)

实施例112

将5g噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮悬浮于50ml1，2-二氯乙烷中，往其中加入2.2g乙酰氯。在冰冷却下将15g三氯化铝一点一点地加入到该反应体系中，在室温下搅拌10分钟。将反应混合物倒入到冰中，加入氯仿，搅拌15分钟。过滤收集析出的结晶，得到5.2g 2-乙酰基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.50(3H，s，CH₃)，6.97(1H，d，ArH)，7.17-7.20(3H，m，ArH)，7.80(1H，s，噻吩环上的H)。实施例113

将1.5g噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮悬浮于20ml 1，2-二氯乙烷中，往其中加入770mg丙酰氯。在冰冷却下将4.7g三氯化铝一点一点地加入到该反应体系中。滤出不溶物，将滤液倒入到冰水中，然后加入氯仿。水层用氯仿萃取2次，合并的有机层用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，过滤收集析出的结晶，得到1.4g 2-丙酰基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。熔点205-210℃(分解)。

实施例114

将1.5g噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮悬浮于20ml 1，2-二氯乙烷中，往其中加入880ml丁酰氯。在冰冷却下将4.6g三氯化铝一点一点地加入到该反应体系中，然后在室温下搅拌45分钟。滤出不溶物，将滤液倒入到冰水中，然后加入氯仿。有机层用水洗涤后用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，加入水-乙醇，过滤收集析出的结晶。所得结晶用氯仿-二异丙基醚洗涤，得到1.2g 2-丁酰基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.89(3H，t，J＝7.3Hz，CH₃)，1.59(2H，m，CH₂)，2.90(2H，t，J＝7.3Hz，CH₂)，7.14-7.31(4H，m，ArH)，7.93(1H，s，噻吩环上的H)，10.41(1H，br，NH)。实施例115

将1.9g噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮悬浮于20ml二氯甲烷中，往其中加入4.0g二氯甲基甲基醚。在冰冷却下往该反应体系中加入4.6g三氯化铝，搅拌15分钟。将反应混合物倒入到冰水-氯仿中，在室温下搅拌20分钟。水层用氯仿萃取5次，合并的有机层用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，往残留物中加入二异丙基醚，过滤收集析出的结晶，得到1.2g 2-甲酰基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.14-7.33(4H，m，ArH)，8.08(1H，s，噻吩环上的H)，9.81(1H，s，HC＝O)，10.45(1H，br，NH)。

实施例116

将1.5g 2-乙酰基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮溶解在20ml三氟乙酸中，往其中加入2g三乙基硅烷，然后在室温下搅拌40小时。减压蒸出溶剂，残留物溶解于氯仿中。用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压蒸出溶剂。往残留物中加入氯仿和乙酸乙酯，过滤收集析出的结晶。所得到的结晶用二异丙基醚洗涤，得到1.1g 2-乙基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz，CH₃)，2.69(2H，q，J＝7.0Hz，16.1Hz，CH₂)，6.82(1H，s，噻吩环上的H)，6.93(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，7.10-7.18(3H，m，ArH)。

实施例117

将1.2g 2-丙酰基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮溶解在20ml三氟乙酸中，往其中加入2g三乙基硅烷，然后在室温下搅拌20小时。减压蒸出溶剂，残留物溶解于氯仿中。用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压蒸出溶剂。往残留物中加入氯仿和乙酸乙酯，过滤收集析出的结晶。所得到的结晶用二异丙基醚洗涤，得到930mg 2-丙基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz，CH₃)，1.61(2H，m，CH₂)，2.60(2H，t，J＝7.3Hz，CH₂)，6.79(1H，s，噻吩环上的H)，6.91(1H，d，J＝7.3Hz，ArH)，7.08-7.15(3H，m，ArH)，7.34(br，NH)。

实施例118

将1.1g 2-丁酰基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮溶解在20ml三氟乙酸中，往其中加入1.3g三乙基硅烷，在室温下搅拌72小时。减压蒸出溶剂，残留物溶解于氯仿中。用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压蒸出溶剂。往残留物中加入氯仿和乙酸乙酯，过滤收集析出的结晶。所得到的结晶用二异丙基醚洗涤，得到600mg 2-丁基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.87(3H，t，J＝7.3Hz，CH₃)，1.30(2H，m，CH₂)，1.52(2H，m，CH₂)，2.65(2H，t，J＝7.8Hz，CH₂)，6.74(1H，s，噻吩环上的H)，7.11-7.23(4H，m，ArH)，10.14(1H，br，NH)。

实施例119

将1.8g 2-乙酰基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮悬浮于15ml乙醚中，在冰冷却下往其中加入20当量的碘化甲基镁，在室温下搅拌24小时。在冰冷却下将反应混合物倒入到1M盐酸中，滤出不溶物，然后用氯仿萃取2次。氯仿层用硫酸钠干燥后减压蒸出溶剂。将残留物悬浮于甲苯中，加入催化量的对甲苯磺酸，在搅拌下加热回流20分钟。将反应体系冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。减压蒸出溶剂，往残留物中加入二异丙基醚，过滤收集析出的结晶，得到800mg 2-异丙烯基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.04(3H，s，CH₃)，5.00(1H，s，烯烃)，5.22(1H，s，烯烃)，7.00(1H，s，噻吩环上的H)，7.14-7.27(4H，m，ArH)，10.25(1H，br，NH)。

实施例120

将780mg 2-异丙烯基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮悬浮于40ml二噁烷中，加入100mg 10％钯/活性炭，封入氢气，然后在40℃和50个大气压下搅拌7.5小时。滤出催化剂，减压蒸出溶剂，得到600mg 2-异丙基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.21(6H，d，J＝6.8Hz，CH₃)，3.01(1H，m，CH)，6.75(1H，s，噻吩环上的H)，7.10-7.23(4H，m，ArH)，10.15(1H，br，NH)。

实施例121

将1.6g 2-甲酰基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮悬浮于30ml甲醇中，加入480mg硼氢化钠，在室温下搅拌1.5小时。反应混合物用水稀释，用氯仿萃取3次。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。往残留物中加入氯仿和二异丙基醚，过滤收集析出的结晶，得到1.0g 2-羟基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆δ4.47(2H，d，CH₂)，5.52(1H，t，OH)，6.84(1H，s，噻吩环上的H)，7.10-7.23(4H，m，ArH)，10.14(1H，br，NH)。

实施例122

将1.0g 2-羟基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮溶解在10ml二氯甲烷中，加入450mg三乙胺和500mg甲磺酰氯，在室温下搅拌15分钟。减压蒸出溶剂，往其中加入2M二甲胺/甲醇，在室温下搅拌14小时。减压蒸出溶剂，往残留物中加入氯仿，用水洗涤，水层用氯仿萃取2次。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。残留物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)精制，得到500mg 2-(N，N-二甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.98(6H，s，CH₃)，3.46(2H，s，CH₂)，6.87(1H，s，噻吩环上的H)，7.12-7.25(4H，m，ArH)，10.15(1H，br，NH)。

实施例123

用N-(2-羟基-4-硝基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺与碳酸钾进行与实施例98同样的反应，制得了2-甲基-8-硝基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。

实施例124

用N-(2-羟基-5-硝基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺与碳酸钾进行与实施例98同样的反应，制得了2-甲基-7-硝基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。实施例125

将1.0g 2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮悬浮于6.4ml磷酰氯中，加入240mg N，N-二甲基苯胺，在搅拌下加热回流1小时。在减压下与甲苯共沸蒸馏，完全除去溶剂，往残留物中加入25ml 1-甲基哌嗪，在搅拌下加热回流40分钟。将反应体系冷却至室温，减压蒸出溶剂。往残留物中加入氯仿，用水及饱和食盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。所得化合物进一步用二异丙基醚进行重结晶，得到520mg 2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因。熔点132-133℃。

实施例126

将1.2g噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮悬浮于8.5ml磷酰氯中，加310mg N，N-二甲基苯胺，在搅拌下加热回流1小时。在减压下与甲苯共沸蒸馏，完全除去溶剂，往残留物中加入25ml1-甲基哌嗪，在搅拌下加热回流40分钟。将反应体系冷却至室温，减压蒸出溶剂。往残留物中加入氯仿，用水及饱和食盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝100∶1.5)精制。将所得化合物转化成富马酸盐，用乙酸乙酯/乙醇将该盐重结晶，得到650mg 4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因富马酸盐。熔点200-202℃。

实施例127

2-溴噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮800mg悬浮在磷酰氯5ml中，添加N，N-二甲基苯胺155mg，加热回流下搅拌1小时。减压下与甲苯共沸而使溶剂完全蒸出，向残渣中添加1-甲基哌嗪10ml，在室温搅拌30分钟，然后在加热回流下搅拌5分钟。使反应体系冷却到室温，减压蒸出溶剂。向残渣中添加氯仿，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。得到的化合物进一步用二异丙醚-乙酸乙酯重结晶，得到2-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因300mg。熔点150～151℃。

实施例128

2-乙酰基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮1.2g悬浮在磷酰氯7ml中，添加N，N-二甲基苯胺280mg，加热回流下搅拌1.5小时。减压下与甲苯共沸而使溶剂完全蒸出，向残渣中添加1-甲基哌嗪20ml，在80℃搅拌15分钟。使反应体系冷却到室温，减压蒸出溶剂。向残渣中添加氯仿，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶0.5)精制。得到的化合物进一步用二异丙醚-乙酸乙酯重结晶，得到2-乙酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因800mg。熔点143-144℃。

实施例129

2-苯基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮1.2g悬浮在磷酰氯6.5ml中，添加N，N-二甲基苯胺250mg，加热回流下搅拌1小时。减压下与甲苯共沸而使溶剂完全蒸出，向残渣中添加1-甲基哌嗪20ml，加热回流下搅拌1小时。使反应体系冷却到室温，减压下蒸出溶剂。向残渣中添加氯仿，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。得到的化合物进一步用乙酸乙酯重结晶，得到4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因620mg。熔点163-164℃。实施例130

2-乙基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮1.1g悬浮在磷酰氯7ml中，添加N，N-二甲基苯胺270mg，加热回流下搅拌3小时。减压下与甲苯其沸而使溶剂完全蒸出，向残渣中添加1-甲基哌嗪13ml，加热回流下搅拌1小时。使反应体系冷却到室温，减压下蒸出溶剂。向残渣中添加乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。得到的化合物进一步以马来酸盐形式用乙酸乙酯-乙醇重结晶，得到2-乙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因·二马来酸盐630mg。熔点154-156℃。

实施例131

2-丙基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮900mg悬浮在磷酰氯6ml中，添加N，N-二甲基苯胺220mg，加热回流下搅拌1小时。减压下与甲苯共沸而使溶剂完全蒸出，向残渣中添加1-甲基哌嗪10ml，加热回流下搅拌40分钟。使反应体系冷却到室温，减压下蒸出溶剂。向残渣中添加乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。得到的化合物进一步以马来酸盐形式用乙酸乙酯-乙醇重结晶，得到4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-丙基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因·二马来酸盐550mg。熔点175-177℃。

实施例132

2-异丙基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮550mg悬浮在磷酰氯3ml中，添加N，N-二甲基苯胺120mg，加热回流下搅拌50分钟。减压下与甲苯共沸而使溶剂完全蒸出，向残渣中添加1-甲基哌嗪6ml，加热回流下搅拌50分钟。使反应体系冷却到室温，减压蒸出溶剂。向残渣中添加乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)精制。得到的化合物进一步以马来酸盐形式用乙酸乙酯-乙醇重结晶，得到2-异丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因·二马来酸盐280mg。熔点170-172℃。

实施例133

2-丁基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮580mg悬浮在磷酰氯4ml中，添加N，N-二甲基苯胺130mg，加热回流下搅拌1小时。减压下与甲苯共沸而使溶剂完全蒸出，向残渣中添加1-甲基哌嗪6ml，加热回流下搅拌2小时。使反应体系冷却到室温，减压下蒸出溶剂。向残渣中添加氯仿，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。得到的化合物进一步以富马酸盐形式用乙酸乙酯-乙醇重结晶，得到2-丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因·富马酸盐320mg。熔点202-204℃。

实施例134

2-(N，N-二甲基氨基甲基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮500mg悬浮在磷酰氯3ml中，添加N，N-二甲基苯胺110mg，加热回流下搅拌1小时。减压下与甲苯共沸而使溶剂完全蒸出，向残渣中添加1-甲基哌嗪6ml，加热回流下搅拌1小时。使反应体系冷却到室温，减压下蒸出溶剂。向残渣中添加氯仿，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。得到的化合物进一步以富马酸盐形式用乙酸乙酯-乙醇重结晶，得到2-(N，N-二甲基氨基甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因·1/2富马酸盐·1/5水合物71mg。熔点188-189℃。实施例135

2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮800mg悬浮在磷酰氯5ml中，添加N，N-二甲基苯胺218mg，加热回流下搅拌1小时。减压下与甲苯共沸而使溶剂完全蒸出，向残渣中添加1-甲基高哌嗪10ml，在150℃搅拌1小时。使反应体系冷却到室温，加氯仿，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)精制。得到的化合物进一步以盐酸盐形式用乙腈重结晶，得到2-甲基-4-(4-甲基高哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因·盐酸盐·3/4水合物270mg。熔点243-245℃。

实施例136

2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮600mg悬浮在磷酰氯4ml中，添加N，N-二甲基苯胺160mg，加热回流下搅拌30分钟。减压下与甲苯共沸而使溶剂完全蒸出，向残渣中添加甲苯10ml、1-〔2-(2-羟基乙氧基)乙基〕哌嗪2.5ml，加热回流下搅拌1小时。使反应体系冷却到室温，加氯仿，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。溶剂减压蒸出，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。得到的化合物进一步用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到4-〔4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基〕-2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因350mg。熔点111-112℃。

实施例137

7-氟-2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮500mg悬浮在磷酰氯5ml中，添加N，N-二甲基苯胺240mg，加热回流下搅拌1.5小时。减压下与甲苯共沸而使溶剂完全蒸出，向残渣中添加1-甲基哌嗪6ml，加热回流下搅拌1小时。使反应体系冷却到室温，加乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。得到的化合物进一步以马来酸盐形式用乙酸乙酯-乙醇重结晶，得到7-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因·二马来酸盐450mg。熔点137-139℃。

实施例138

2，8-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮1g悬浮在磷酰氯6ml中，添加N，N-二甲基苯胺220mg，加热回流下搅拌2.5小时。减压下与甲苯共沸而使溶剂完全蒸出，向残渣中添加1-甲基哌嗪14ml，加热回流下搅拌2.5小时。减压蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1～20∶1)精制。得到的化合物进一步用二异丙醚-己烷重结晶，得到2，8-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因310mg。熔点149-150℃。

实施例139

2，7-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮1g悬浮在磷酰氯6ml中，添加N，N-二甲基苯胺220mg，加热回流下搅拌2小时。减压下与甲苯共沸而使溶剂完全蒸出，向残渣中添加1-甲基哌嗪14ml，加热回流下搅拌3.5小时。减压蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1～20∶1)精制。得到的化合物进一步用二异丙醚-己烷重结晶，得到2，7-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因300mg。熔点146-148℃。

实施例140

2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮1.2g悬浮于磷酰氯8ml中，添加N，N-二甲基苯胺280mg，加热回流下搅拌3小时。减压下与甲苯共沸而使溶剂完全蒸出，向残渣中添加1-(2-羟基乙基)哌嗪15ml，在140～150℃搅拌2小时。反应溶液用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1，乙酸乙酯)精制。得到的化合物进一步用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到4-〔4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基〕-2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因210mg。熔点87-89℃。

实施例141

7-氯-2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮660mg悬浮在磷酰氯4ml中，添加N，N-二甲基苯胺130mg，加热回流下搅拌4.5小时。减压下与甲苯共沸而使溶剂完全蒸出，向残渣中添加1-甲基哌嗪10ml，加热回流下搅拌2小时。减压下蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝20∶1)精制。得到的化合物进一步以富马酸盐形式用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到7-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因·富马酸盐250mg。熔点227-228℃。

实施例142

8-甲氧基-2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮530mg悬浮在磷酰氯3ml中，添加N，N-二甲基苯胺120mg，加热回流下搅拌1.5小时。减压下与甲苯共沸而使溶剂完全蒸出，向残渣中添加1-甲基哌嗪9ml，加热回流下搅拌2小时。减压蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制。得到的化合物进一步制成富马酸盐，用乙酸乙酯-己烷-甲醇重结晶，得到8-甲氧基-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因·富马酸盐330mg。熔点219-222℃(分解)。

实施例143

2，6-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮860mg悬浮在磷酰氯5ml中，添加N，N-二甲基苯胺190mg，加热回流下搅拌1.5小时。减压下与甲苯共沸而使溶剂完全蒸出，向残渣中添加1-甲基哌嗪14ml，加热回流下搅拌1.5小时。减压下蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝50∶1～20∶1)精制。得到的化合物用己烷重结晶，得到2，6-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因490mg。熔点114-117℃。

实施例144

2，3-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮1.4g悬浮在磷酰氯14ml中，添加N，N-二甲基苯胺340mg，加热回流下搅拌2.5小时。减压下与甲苯共沸而使溶剂完全蒸出，向残渣中添加1-甲基哌嗪20ml，加热回流下搅拌1小时。使反应体系冷却到室温后，加乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，减压蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝9∶1)精制。得到的化合物制成富马酸盐，用乙醇重结晶，得到2，3-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因·1/2富马酸盐。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.03(3H，s，CH₃)，2.21(3H，s，CH₃)，2.26(3H，s，CH₃)，2.35-3.80(8 H，br，CH₂)，6.61(1H，s，富马酸)，6.97-7.11(4H，m，ArH)

实施例145

用2，9-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮、磷酰氯，N，N-二甲基苯胺、1-甲基哌嗪，同实施例125一样进行反应，得到2，9-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因。

实施例146

用8-氯-2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮、磷酰氯，N，N-二甲基苯胺、1-甲基哌嗪，同实施例125一样进行反应，得到8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因。

实施例147

用8-氟-2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮、磷酰氯，N，N-二甲基苯胺、1-甲基哌嗪，同实施例125一样进行反应，得到8-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因。

实施例148

用2-甲基-8-硝基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮、磷酰氯，N，N-二甲基苯胺、1-甲基哌嗪，同实施例125一样进行反应，得到2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-硝基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因。实施例149

用2-甲基-7-硝基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮、磷酰氯，N，N-二甲基苯胺、1-甲基哌嗪，同实施例125一样进行反应，得到2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-硝基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因。

实施例150

N-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-2-溴-5-甲基-3-噻吩羧酰胺2.30g和甲醇钠549mg的N，N-二甲基甲酰胺12ml溶液在加热回流下搅拌19小时。使反应体系冷却到室温后，把反应溶液倾入水50ml中。用盐酸中和后，用氯仿萃取2次、用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥、减压下蒸出溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到2-甲基-9-甲氧基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮1.87g。熔点160-164℃。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.31(3H，s，CH₃)，3.81(3H，s，CH₃)，6.71(1H，s，H of thiophene ring)，6.72(1H，d，J＝8.3Hz，ArH)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.10(1H，dd，J＝8.3，8.3Hz)，10.09(1H，br，s，NH).MS：m/e 261.

实施例151

2-甲基-9-甲氧基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮1.58g悬浮在磷酰氯13ml中，添加N，N-二甲基苯胺330mg，加热回流下搅拌2小时。减压下与甲苯共沸而使溶剂完全蒸出，向残渣中添加1-甲基哌嗪20ml，加热回流下搅拌3小时。使反应体系冷却到室温，减压下蒸出溶剂。向残渣中添加氯仿，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制，得到2-甲基-9-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因1.90g，呈液体状。所得到液体中350mg与富马酸77mg溶解甲醇20ml中，然后减压下蒸出溶剂，得到的残渣用热乙酸乙酯洗涤，得到2-甲基-9-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因·富马酸盐240mg。熔点239-241℃。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.28(3H，s，CH₃)，2.33(3H，s，CH₃)，2.50-4.50(8H，br，s，CH₂×4)，3.78(3H，s，CH₃)，6.51(1H，s，噻吩环上的H)，6.58(1H，d，J＝7.8Hz，ArH)，6.60(2H，s，富马酸)，6.74(1H，d，J＝8.3Hz，ArH)，6.98(1H，dd，J＝7.8Hz，8.3Hz，ArH)。MS：m/e 343。元素分析：计算值：C₁₈H₂₁N₃O₂S·C₄H₄O₄·0.2H₂O：C，57.06；H，5.53；N，9.07％。实测值：C，57.06；H，5.51；N，9.08％。实施例152

2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4-酮370mg溶解在磷酰氯7.3g中，添加N，N-二甲基苯胺73mg，加热回流下搅拌40分钟。减压下与甲苯共沸而使磷酰氯完全除去。把残渣溶解在甲苯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。有机层用硫酸钠干燥，然后减压下蒸出溶剂。残渣溶解在乙腈10ml中，添加8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷·2盐酸盐240mg和二异丙基·乙胺470mg，加热回流下搅拌4.5小时，然后追加8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷·2盐酸盐240mg和二异丙基·乙胺470mg，12小时后再追加8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷·2盐酸盐240mg和二异丙基·乙胺470mg，搅拌6小时。使反应体系回到室温，减压下蒸出溶剂。残渣用乙酸乙酯稀释、用水洗涤3次。有机层用硫酸钠干燥后，减压下蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法精制。得到的化合物进一步用二异丙醚重结晶，得到2-甲基-4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因300mg。熔点：156-159℃.¹H-N MR(400MHz，CDCl₃)δ1.80(2H，m)，2.01(2H，m)，2.33(3H，s)，2.35(3H，s)，3.17(4H，m)，4.00(2H，m)，6.29(1H，s)，6.95-7.08(4H，m).

实施例153

叔丁醇钾718mg悬浮在1，2-二甲氧基乙烷35ml中，加热回流时用15分钟时间滴加溶解在1，2-二甲氧基乙烷35ml中的2-(2-氨基苯胺基)苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯1.0g。30分钟后追加叔丁醇钾359mg，就这样加热回流1小时。反应结束后，反应液静置冷却到室温，倾入0.5当量盐酸中。混合溶液用氯仿萃取3次后用水洗涤、用硫酸镁干燥。溶液过滤后，减压下蒸出溶剂，析出的粗结晶用乙酸乙酯和二异丙醚洗涤，得到6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮300mg。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.10-7.18(3H，m)，7.36-7.44(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68(1H，s)，7.88(1H，d＝7.8Hz)，7.97(1H，d＝7.8Hz)，11.47(1H，br，s).

实施例154

用叔丁醇钾和2-(2-氨基苯胺基)-5-氟苯并[b]噻吩-3-羧酸乙酯，按照与实施例153同样的方法，得到8-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮。熔点：249-250℃.MS：m/e＝284.¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ11.54(1H，brs)，7.97-8.00(1H，m)，7.88-7.92(1H，m)，7.73(1H，s)，7.36-7.47(3H，m)，7.10-7.18(1H，m)，6.96-7.04(1H，m).

制剂处方例

本发明化合物中通式(I)所示化合物50mg，连同乳糖98mg、玉米淀粉45mg、羟丙基纤维素3mg一起，用捏合机充分捏合。捏合物通过200目筛，在50℃干燥，再通过24目筛。与滑石3mg和硬脂酸镁1mg混合，用直径9mm的杵，得到重量200mg的片剂。这种片剂必要时可进行糖衣或薄膜包衣处理。

实验例1：对MK-801诱发神经毒性的效果

对雄性SD大鼠(约9～12周龄)经口给药溶剂(0.5％羟丙基甲基纤维素，2ml/kg)或本发明化合物。1小时后经皮下给药溶解在蒸馏水中的MK-801(0.5mg/kg，1ml/kg)。MK-801给药4小时后，大鼠用戊巴比妥麻醉、用生理食盐水脱血后，用福尔马林使脑灌流固定。大鼠断头后，迅速将脑取出、放入福尔马林中进行后固定。然后，脑用石蜡包埋后，制作含后部带状皮质的薄切片，用苏木精·曙红(HE)染色。用光学显微镜计数空泡化细胞数，算出相对于溶剂给药组而言的百分率(％)。

MK-801诱发神经毒性抑制作用是用对MK-801给药引起的神经细胞空泡化的抑制能力来评价的，表示为相对于溶剂给药组而言的百分率(％)试验结果显示，通式(I)所示的本发明化合物有抑制MK-801诱发神经毒性的作用，使MK-801诱发神经毒性抑制50％的有效量为10mg/kg以下。

实验例2：甲苯丙胺诱发运动量亢进抑制作用

实验中以每群15只使用雄性ddY小鼠(20～30g，4周龄)。对小鼠经口给药试验化合物1小时后，经皮下给药甲苯丙胺1mg/kg生理食盐水溶液，立即放进安装了1对红外线束、内尺寸25×15×14(高度)cm的测定装置内。以观察开始后10～40分钟的30分钟内红外线束的遮断次数作为甲苯丙胺诱发运动量亢进的指标，算出试验化合物抑制作用的ED₅₀值。试验结果表明，通式(I)所示的本发明化合物显示出甲苯丙胺诱发运动亢进抑制作用，使甲苯丙胺诱发运动亢进抑制50％的有效量为10mg/kg以下。

实验例3：氯氮平辨别试验

事先进行了摄食限制而使其体重为自由摄食时体重的80％的大鼠放进配备了2支棍棒的Skinner箱中，使之学习，凡能使左右任何一支棍棒连续推动10次者，可以得到一粒饵料作为报酬。然后，在经腹腔内给药氯氮平5mg/kg时只有推动一侧的棍棒才能获得报酬、而给药生理食盐水时只有推动另一侧的棍棒才能获得报酬的条件下，对大鼠以随机顺序1日1次(1节课)给药氯氮平或生理食盐水(但药物或生理食盐水的给药日不能连续3日以上)，使之获得辨别学习能力。获得辨别学习能力后，给药本发明化合物，进行相对于氯氮平而言的一般化试验。试验结果表明，通过给药通式(I)所示的本发明化合物，确认了对氯氮平的辨别刺激的一般化。

实验例4：MK-801辨别试验

事先进行了摄食限制而使其体重为自由摄食时体重的80％的大鼠，放进配备了两支棍棒的Skinner箱中，使之学习，凡能使左右任何一支棍棒连续推动10次者，可以得到一粒饵料作为报酬。然后，在经腹腔内给药MK-801 0.1mg/kg时只有推动一侧的棍棒才能得到报酬、而给药生理食盐水时只有推动另一侧的棍棒才能得到报酬的条件下，对大鼠以随机顺序1日1次(1节课)给药MK-801或生理食盐水(但药物或生理食盐水的给药日不能连续3日以上)，使之获得辨别学习能力。获得辨别学习能力后，给药本发明化合物，进行相对于MK-801辨别而言的拮抗试验。试验结果表明，通过通式(I)所示的本发明化合物的给药，确认了对MK-801的辨别刺激效果的拮抗作用。

实验例5：抗阿朴吗啡作用

实验中使用了每1组15只雄性ddY小鼠(20～30g，4周龄)。对小鼠经口给药本发明化合物1小时后，经皮下给药阿朴吗啡0.5mg/kg抗坏血酸水溶液，立即置于安装了一对红外线束，内尺寸25×15×14(高度)cm的测定装置内。观察开始后立即计时，以直至30分钟的红外线束遮断次数作为指标。通式(I)所示的本发明化合物显示出阿朴吗啡诱发运动量亢进抑制作用，使阿朴吗啡诱发运动量亢进抑制50％的有效量为10mg/kg以下。

实验例6：条件规避反应抑制作用

在底部配备格栅、中央配备直径2.5cm柱子的实验箱(30×30×35(高度)cm)内，对雄性Wistar大鼠(250～400g，14～25周龄)施以5秒钟声音(条件)刺激，随后给予10秒钟电击(AC 400V、0.6mA)，使之学会在声音刺激提示中爬柱子来规避电击。这种条件刺激-电击负荷以2分钟间隔重复10次，把能稳定地显示80％以上的规避率的大鼠分成1组10只，用于探讨本发明化合物的条件规避反应抑制作用。本发明化合物给药后，1、3、5和24小时后测定随时间推移的条件规避反应情况，并测定各时间本发明化合物使条件规避反应抑制50％的有效量。试验结果表明，通式(I)所示本发明化合物使条件规避反应抑制50％的有效量为20mg/kg以下。

实验例7：僵住症诱发作用

雄性ddY小鼠(20～30g，4周龄)每组8只用于实验。对小鼠给药试验化合物，1、3、5和7小时后把前肢放在于4cm高度水平方向固定的棒上，测定其体姿保持45度姿势的时间(僵住症时间)，直至最高30秒。试验化合物的僵住症诱发作用强度，是通过将各给药量的4个测定点的僵住症时间合计(作为总和值)，对其平均值为10秒的给药量进行回归、算出ED_10S值，以此进行评价的。试验结果表明，通式(I)所示的本发明化合物的ED_10S值在100mg/kg以上。

实验例8：辣根过氧化酶引起的氧化反应的中间体解析

本发明化合物16mM的二甲基亚砜溶液10μl、5mM二亚乙基三胺五乙酸的50mM磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)100μl、100mM谷胱甘肽的50mM磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)100μl、50mM磷酸盐缓冲液750μl和5，5-二甲基-1-吡咯啉N-氧化物1.1μl混合，添加辣根过氧化酶(0.5mg/ml)的50mM磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)50μl，在25℃温育4.5分钟。此反应溶液用ESR谱测定装置测定，其结果表明，通式(I)所示的本发明化合物在辣根过氧化酶引起的氧化反应中不生成阳离子自由基中间体。

从上述实验例可以看出，本发明的通式(I)所示化合物、尤其通式(IA)或通式(IB)所示化合物，对小鼠、大鼠等实验动物显示出抗甲苯丙胺作用、抗阿朴吗啡作用、条件规避反应抑制作用、MK-801诱发神经毒性抑制作用、MK-801辨别拮抗作用、氯氮平辨别一般化作用等，因而可用作抗精神病药。此外，本发明化合物也显示出僵住症诱发作用等对锥体束外产生的副作用少。进而，用通式(I)所示化合物的辣根过氧化酶引发氧化反应作为本化合物代谢反应的模型反应，用ESR谱解析其反应中间体时，没有检出相当于据认为是氯氮平所示粒细胞缺乏症的原因的阳离子自由基中间体的反应中间体。

本发明的通式(I)所示化合物、尤其通式(IA)或通式(IB)所示化合物，可用作对精神分裂症的阳性症状、阴性症状两者都有效、锥体束外运动障碍等的副作用少、粒细胞缺乏症等严重副作用少的新型抗精神病药。而且，该化合物也可以用作阿尔茨海默型痴呆症、狂躁抑郁症的治疗药。

此外，通式(IIA)或(IIB)所示化合物也可分别用来作为通式(IA)或通式(IB)所示化合物的重要合成中间体。

本申请是以在日本申请的平成9年专利申请第236700号、平成9年专利申请第277771号和平成10年专利申请第165725号为基础的，这些专利申请的内容全部包含在本说明书中。

Claims

1.通式(I)所示稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物{式中，Ra、Rb相同或不同，表示氢、烷基、环烷基、酰基、链烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、酰基氨基烷基、卤素、卤代烷基或硝基；或者Ra、Rb也可以互相结合而形成也可以有取代基R¹、R²的苯环或环己烯环(其中R¹、R²相同或不同表示氢、烷基、烷氧基、羟基、或卤素)；

2.权利要求1记载的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物，其中通式(I)是通式(IA)

{式中，X表示NH、N-R⁴(R⁴表示烷基)、O、S、SO或SO₂；

3.权利要求2记载的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物，其中环B是虚线和实线所示的键为双键所示的苯环。

4.权利要求2记载的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物，其中

X表示NH、O或S；

R¹、R²相同或不同，表示氢、卤素、烷氧基或烷基；

环B表示虚线和实线所示的键为双键所示的苯环；

5.权利要求2记载的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物，其中

X表示NH；

R¹、R²相同或不同，表示氢、卤素、烷氧基或烷基；

环B表示虚线和实线所示的键为双键所示的苯环；

R³表示式(2)所示基团，其中R⁸表示甲基或乙基，b是1。

6.权利要求2记载的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物，选自

7.一种药物，包含权利要求2记载的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物。

8.权利要求7记载的医药，是抗精神病药。

9.一种药物组合物，包含权利要求2记载的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物以及医药上可接受的添加剂。

10.通式(IIA)所示苯并噻吩化合物

(式中，X表示NH、N-R⁴(R⁴表示烷基)、O、S、SO或SO₂；

R¹、R²相同或不同，表示氢、烷基、烷氧基、羟基或卤素；

环B表示虚线和实线所示的键为双键所示的苯环，或为单键所示的环己烯环；但X为NH时，虚线和实线所示的键为单键的情况除外)。

11.权利要求10记载的苯并噻吩化合物，其中，X表示NH、O或S；

R¹、R²相同或不同，表示氢、卤素、烷氧基或烷基；

12.权利要求10记载的苯并噻吩化合物，选自

6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

8-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

8-氯-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

8-溴-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

8-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

9-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

9-氯-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

9-溴-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

9-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

3-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

2-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮，

8-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮，

8-氟-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-12(11H)-酮，

[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮，

8-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮，

8-氟-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并硫杂吖庚因-12(11H)-酮，

6-甲基-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

3-氟-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

3-氯-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

1-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

4-甲基-6H-[1]苯并噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂-12(11H)-酮，

13.权利要求1记载的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物，其中通式(1)是通式(IB)

{式中，Ra′、Rb′相同或不同，表示氢、烷基、环烷基、酰基、链烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、羟基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、酰基氨基烷基、卤素、卤代烷基或硝基；

14.权利要求13记载的稠合噻吩化合物，其医药上可接受的盐或其水合物，其中

Ra′、Rb′相同或不同，表示氢或烷基，

15.权利要求13记载的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物，其中

Ra′表示烷基

Rb′表示氢或烷基；

R³表示式(2)所示基团，其中R⁸表示甲基，b是1。

16.权利要求13记载的稠合噻吩化合物，其医药上可接受的盐或其水合物，选自

17.一种药物，包含权利要求13记载的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物。

18.权利要求17记载的药物，是抗精神病药。

19.一种药物组合物，包含权利要求13记载的稠合噻吩化合物、其医药上可接受的盐或其水合物以及医药上可接受的添加剂。

20.通式(IIB)所示的噻吩并苯并氧杂吖庚因化合物

环A表示苯环上有1～4个从烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、羟基和氰基中选择的相同或不同的取代基、或者没有取代基的苯环)。

21.权利要求20记载的噻吩并苯并氧杂吖庚因化合物，其中

Ra′、Rb′相同或不同，表示氢或烷基；

22.权利要求20记载的噻吩并苯并氧杂吖庚因化合物，选自

2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

2，3-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

2，8-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

8-氯-2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

8-氟-2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

8-甲氧基-2-甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

2，6-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，

2，9-二甲基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮，和

2-乙基噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氧杂吖庚因-4(5H)-酮。