JP3156933B2 - 縮合チオフェン化合物およびその医薬用途 - Google Patents

縮合チオフェン化合物およびその医薬用途

Info

Publication number
JP3156933B2
JP3156933B2 JP51595799A JP51595799A JP3156933B2 JP 3156933 B2 JP3156933 B2 JP 3156933B2 JP 51595799 A JP51595799 A JP 51595799A JP 51595799 A JP51595799 A JP 51595799A JP 3156933 B2 JP3156933 B2 JP 3156933B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
benzothieno
benzodiazepine
methyl
fluoro
methylpiperazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP51595799A
Other languages
English (en)
Inventor
康志 清尾
寛 田中
利行 小原
謙二 橋本
成剛 藤村
秀記 堀内
浩 安松
是一 木村
Original Assignee
ウェルファイド株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27322564&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP3156933(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ウェルファイド株式会社 filed Critical ウェルファイド株式会社
Application granted granted Critical
Publication of JP3156933B2 publication Critical patent/JP3156933B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は精神分裂病、アルツハイマー型痴呆症、そう
鬱病等の治療に有用な縮合チオフェン化合物、その医薬
用途およびその合成中間体に関する。
背景技術 精神分裂病は全人口に対し、約１％の高頻度で発症す
る精神疾患である。また多くの場合にその予後が不良で
あることから患者やその家庭は長期にわたって大きな負
担を強いられる。そのため精神分裂病の発症原因やその
治療薬の開発について多くの研究が行われてきた。
精神分裂病の発症原因の仮説として最初に提唱された
のはドーパミン過剰仮説である。この仮説をもとに、こ
れまでに種々のドーパミン受容体阻害作用を有する化合
物が抗精神病薬として開発され、一定の治療効果を収め
てきた。
精神分裂病の症状には妄想、幻覚等を主とする陽性症
状、社会的引きこもり、感情鈍麻等を主とする陰性症
状、さらに記憶、学習障害等の認知機能障害等がある。
ドーパミン受容体阻害を主作用とする、いわゆる定型抗
精神病薬は陽性症状に対しては比較的有効であるが、陰
性症状や認知機能障害に対しては有効ではない。また定
型抗精神病薬の使用にあたっては、そのドーパミン受容
体阻害作用に起因する錐体外路系の副作用（ジストニ
ア、アカシジア、遅発性ジスキネジア等）が避けられな
い。これらの問題点はすなわちドーパミン過剰仮説のみ
に基づく抗精神病薬の開発の限界を示している。
以上の問題点を克服するために、ドーパミン受容体阻
害作用に代わり、セロトニン受容体阻害作用を主作用と
して有する抗精神病薬、いわゆるセロトニン−ドーパミ
ンアンタゴニスト（SDA）が研究、開発された。SDAの代
表的な抗精神病薬としては例えばリスペリドン、セロク
エル等がある。しかしながら、陰性症状や認知機能障害
に対する有効性、あるいは錐体外路系副作用〔アメリカ
ン・ジャーナル・オブ・サイキエートリー151,825（199
4）〕の問題点は完全に克服されている訳ではない。
ドーパミン過剰仮説、セロトニン／ドーパミン仮説に
代わる精神分裂病の病因仮説のひとつがグルタミン酸精
神機能低下仮説〔トレンズ・イン・ニューロサイエンス
13,272（1990）〕である。この仮説は（１）NMDA（Ｎ−
メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体の阻害薬であるフ
ェンシクリジン（PCP）が人に対して陽性症状、陰性症
状も含めた精神分裂病類似の精神症状をひきおこすこと
〔アメリカン・ジャーナル・オブ・サイキエートリー13
5,1081（1978）、同左148,1301（1991）〕や、（２）精
神分裂病患者の大脳皮質でグルタミン酸神経系の反応性
が低下していること〔ニューロサイエンス・レターズ12
1,77（1991）〕、（３）同じくグルタミン酸神経系に存
在するNMDA受容体数が代償的に増加していること〔ライ
フ・サイエンス55,1683（1994）〕、（４）グリシン、
Ｄ−シクロセリン等のNMDA受容体アゴニストが精神分裂
病の陰性症状の改善に有効であること〔ブリティッシュ
・ジャーナル・オブ・サイキエートリー169,610（199
6）、アメリカン・ジャーナル・オブ・サイキエートリ
ー152,1213（1995）同左151,1234（1994）〕、等から支
持されている。
クロザピンやオランザピンは精神分裂病の陽性症状の
みならず、陰性症状にも有効であること〔サイコファー
マコロジー63,51（1992）、ニューロサイコファーマコ
ロジー14,111（1996）〕を特徴とする非定型抗精神病薬
である。これらの非定形抗精神病薬はPCPやMK−801（di
zocilpine maleate）といったNMDA受容体阻害薬による
グルタミン酸神経系の機能低下の結果、実験動物に誘発
される異常行動〔サイコファーマコロジー120,67（199
5）、同左、129,79（1997）、ファーマコロジー，バイ
オケミストリー・アンド・ビヘイヴィアー47,579（199
4）〕や生理機能異常〔サイコファーマコロジー111,339
（1993）、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アン
ド・エクスペリメンタル・セラピューティクス271,787
（1994）〕を抑制し、その抑制能力はしばしば定型抗精
神病薬と比較して強力である。つまり、非定型抗精神病
薬の優れた臨床効果は従来のドーパミン受容体阻害作
用、セロトニン受容体阻害作用に加えて、グルタミン酸
神経系の機能低下を改善する作用に依っている可能性が
ある。
NMDA受容体阻害薬により誘発される神経生理機能異常
のひとつに、NMDA受容体阻害薬誘発神経毒性〔アーカイ
ブ・オブ・ジェネラル・サイキエートリー52,998（199
5）〕があり、MK−801誘発神経毒性についてよく調べら
れている。この神経毒性作用は種々の抗精神病薬により
阻害されるが、その阻害能は定型抗精神病薬であるハロ
ペリドール等に比べ、非定型抗精神病薬であるクロザピ
ンやオランザピンのほうが強力である〔スキゾフレニア
・リサーチ15,57（1995）、同左21,33（1996）〕。した
がってこのMK−801誘発神経毒性作用を指標にすること
により、クロザピンやオランザピンの特徴の１つである
グルタミン酸神経系機能低下改善作用を有する抗精神病
薬のスクリーニングが可能である。またMK−801誘発神
経毒性作用はアルツハイマー型痴呆症等、種々の疾患に
おいて観察される認知機能障害のモデルとも考えられて
おり〔ブレイン・リサーチ−ブレイン・リサーチ・レビ
ューズ,20,250−267（1995）〕、この神経毒性を阻害す
る作用を有する化合物はアルツハイマー型痴呆症、そう
鬱病等の治療薬としても有効である。
ところで、クロザピンはその優れた抗精神病作用にも
拘わらず、重篤な顆粒球減少症を惹起するため、その使
用は制限されている〔ニュー・イングランド・ジャーナ
ル・オブ・メディスン324,746（1991）〕。この副作用
の危険性を減少させることもまた抗精神病薬開発に求め
られる重要な目的の１つである。最近、この顆粒球減少
症の発症メカニズムとして、クロザピンの代謝中間体と
して生成するカチオンラジカルの関与の可能性が報告さ
れた〔CNS・ドラッグズ7,139（1997）〕。従ってカチオ
ンラジカルの生成を抑え、顆粒球減少症の発症を回避す
ることが重要である。
これまでにクロザピン、オランザピンの化学構造に適
当な変換を加えた化合物には種々報告がある。たとえ
ば、WO95/17400、WO96/18621、WO96/18623、WO96/1862
9、WO96/18630、WO96/19479号に記載のジベンゾオキサ
ゼピン化合物他、特公昭42−24513、特公昭42−24514、
特公昭43−27404、特公昭45−20909、特公昭45−6822、
特公昭46−29861、特公昭48−34599、特公昭49−4023
6、特開昭47−4425号に記載のジベンゾオキサゼピンま
たはジベンゾチアゼピン化合物、WO93/07143号に記載の
ピリドベンゾオキサゼピン化合物、ジャーナル・オブ・
ヘテロサイクリック・ケミストリー31,1053（1994）に
記載のチエノベンゾオキサゼピン化合物、特開昭63−83
78号に記載のジベンゾチアゼピン化合物等がある。
さらに、ベンゾチオフェン化合物としては、たとえば
特開昭52−87196号および特開昭51−76296号に記載の1,
2,3,4−テトラヒドロベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾジアゼピン誘導体が報告されている。
しかしながら、これらの化合物にしても、陰性症状、
認知機能障害に対する有効性、錐体外路系副作用等の問
題点について解決しているとは言い難く、またこれらの
クロザピン、オランザピンの化学構造に適当な変換を加
えた化合物におけるグルタミン酸神経系機能に対する賦
活作用については、何ら報告されていない。
発明の開示 本発明者らはグルタミン酸神経系機能低下仮説に着目
し、精神分裂病の陽性症状のみならず陰性症状、認知機
能障害をも改善し、錐体外路系障害や顆粒球減少症等の
重篤な副作用を示さない化合物を開発することを目的と
して鋭意検討を行った。その結果、一般式（Ｉ）に示す
縮合チオフェン化合物が優れたドーパミン受容体阻害作
用とグルタミン酸神経系機能低下改善作用を有し、マウ
ス、ラット等の実験動物に対して抗メタンフェタミン作
用、抗アポモルフィン作用、条件回避反応抑制作用、MK
−801誘発神経毒性阻害作用、MK−801弁別拮抗作用、ク
ロザピン弁別般化作用等を示し、抗精神病薬として有用
であること、またカタレプシー惹起作用等の錐体外路系
に与える副作用が少ないこと、さらに一般式（Ｉ）で表
される化合物の西洋ワサビペルオキシダーゼによる酸化
反応を本化合物の代謝反応のモデル反応として用い、そ
の反応中間体をESRスペクトルにより解析したところ、
クロザピンが示す顆粒球減少症の原因と考えられるカチ
オンラジカル中間体に相当する反応中間体は検出されな
かったこと、を見出して本発明を完成した。
本発明は精神分裂病等の治療薬として有用な縮合チオ
フェン化合物ならびにその重要な合成中間体を提供す
る。また一般式（Ｉ）に示す縮合チオフェン化合物はア
ルツハイマー型痴呆症、そう鬱病の治療薬としても有用
である。
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）一般式（I A） ｛式中、Ra、Rbは同一または異なって水素、アルキル、
シクロアルキル、アシル、アルケニル、アリール、ヘテ
ロアリール、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシアル
キル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、
ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アシ
ロキシアルキル、アシルアミノアルキル、ハロゲン、ハ
ロゲン化アルキルまたはニトロを示す。または、Ra、Rb
は互いに結合して置換基R1、R2を有していてもよいベン
ゼン環またはシクロヘキセン環を形成することもできる
（ここで、R1、R2は同一または異なって水素、アルキ
ル、アルコキシ、ヒドロキシル、またはハロゲンを示
す）。
ＸはNH、Ｎ−R4（R4はアルキルを示す）、Ｏ、Ｓ、SO
またはSO2を示す。ただし、ＸがNHのとき、Ra、Rbは互
いに結合して置換基R1、R2を有していてもよいベンゼン
環を形成する。また、ＸがＳ、SOまたはSO2のとき、R
a、Rbは互いに結合して置換基R1、R2を有していてもよ
いシクロヘキセン環またはベンゼン環を形成する。
環Ａはベンゼン環上にアルキル、シクロアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロゲン化
アルキル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルおよびシア
ノから選ばれる同一または異なる置換基を１〜４個有す
るか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示す。
R3は式（１）、式（２）、式（３）、式（26）、式
（27）、式（28）、式（29）または式（30）により表さ
れる基を示す。
〔式（１）、式（26）、式（27）、式（30）中、R5、
R6、R7は同一または異なって、水素、アルキル、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒ
ドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ア
ミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキ
ルアミノアルキルまたはアルコキシアルキルを示す。ａ
は２〜４の整数を示す。
式（２）、式（28）中、R8は水素、アルキル、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒ
ドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ア
ミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキ
ルアミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルまた
はアルコキシアルキルを示す。ｂは１または２を示す。
ただし、ＸがＯのとき、R8がアラルキルである場合を除
く。また、ＸがＯのとき、R8のアルキル、ヒドロキシア
ルキルまたはアルコキシアルキルにおけるアルキルの炭
素数は１〜４である。
式（３）、式（29）中、R9は水素、アルキル、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒ
ドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ア
ミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキ
ルアミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルまた
はアルコキシアルキルを示す。〕｝ により表される縮合チオフェン化合物、その医薬上許容
される塩またはそれらの水和物。
（２）一般式（Ｉ）が一般式（I A） ｛式中、ＸはNH、Ｎ−R4（R4はアルキルを示す）、Ｏ、
Ｓ、SOまたはSO2を示す。
R1、R2は同一または異なって水素、アルキル、アルコ
キシ、ヒドロキシル、またはハロゲンを示す。
環Ａはベンゼン環上にアルキル、シクロアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロゲン化
アルキル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルおよびシア
ノから選ばれる同一または異なる置換基を１〜４個有す
るか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示す。
環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表
されるベンゼン環、あるいは単結合として表されるシク
ロヘキサン環を示す。ただし、ＸがNHのとき、点線と実
線で示される結合が単結合である場合を除く。
R3は式（１）、式（２）、式（３）、式（26）、式
（27）、式（28）、式（29）または式（30）により表さ
れる基を示す。
〔式（１）、式（26）、式（27）、式（30）中、R5、
R6、R7は同一または異なって、水素、アルキル、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒ
ドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ア
ミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキ
ルアミノアルキルまたはアルコキシアルキルを示す。ａ
は２〜４の整数を示す。
式（２）、式（28）中、R8は水素、アルキル、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒ
ドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ア
ミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキ
ルアミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルまた
はアルコキシアルキルを示す。ｂは１または２を示す。
式（３）、式（29）中、R9は水素、アルキル、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒ
ドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ア
ミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキ
ルアミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルまた
はアルコキシアルキルを示す。〕｝ である上記（１）記載の縮合チオフェン化合物、その医
薬上許容される塩またはそれらの水和物。
（３）環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合とし
て表されるベンゼン環である上記（２）記載の縮合チオ
フェン化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの
水和物。
（４）ＸはNH、ＯまたはＳを示し、 R1、R2は同一または異なって水素、ハロゲン、アルコ
キシまたはアルキルを示し、 環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲ
ンおよびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異
なる置換基を１〜４固有するか、もしくは置換基を有し
ないベンゼン環を示し、 環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表
されるベンゼン環を示し、 R3は式（２）により表される基を示し、ここでR8はヒ
ドロキシアルコキシアルキル、メチルまたはエチルを示
し、ｂは１である 上記（２）記載の縮合チオフェン化合物、その医薬上許
容される塩またはそれらの水和物。
（５）ＸはNHを示し、 R1、R2は同一または異なって水素、ハロゲン、アルコ
キシまたはアルキルを示し、 環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲ
ンおよびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異
なる置換基を１〜４個有するか、もしくは置換基を有し
ないベンゼン環を示し、 環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表
されるベンゼン環を示し、 R3は式（２）により表される基を示し、ここでR8はメ
チルまたはエチルを示し、ｂは１である 上記（２）記載の縮合チオフェン化合物、その医薬上許
容される塩またはそれらの水和物。
（６）12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−6H−
〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピ
ン、 ８−フルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン、 ８−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン、 ８−クロロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン、 ８−ブロモ−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン、 ９−フルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン、 ９−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン、 ９−クロロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン、 ９−ブロモ−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン、 ９−メトキシ−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン、 8,9−ジフルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾジアゼピン、 8,10−ジフルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾジアゼピン、 ３−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン、 ８−フルオロ−３−メチル−12−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 ２−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン、 ８−フルオロ−２−メチル−12−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 ３−メトキシ−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン、 ８−フルオロ−３−メトキシ−12−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン 8,9−ジクロロ−12−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンゾジアゼピン、 7,8−ジクロロ−12−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンゾジアゼピン、 ３−ブロモ−８−フルオロ−12−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 ３−フルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン、 ３−クロロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン、 １−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン、 ４−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン、 3,8−ジフルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾジアゼピン、 ３−フルオロ−８−メチル−12−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、および 12−（４−エチルピペラジン−１−イル）−８−フル
オロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン から選ばれる上記（２）記載の縮合チオフェン化合物、
その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。
（７）一般式（I A）の縮合チオフェン化合物、その医
薬上許容される塩またはそれらの水和物からなる医薬、
および当該化合物と医薬上許容される添加剤とからなる
医薬組成物、ならびに一般式（I A）の化合物を有効成
分として含有する抗精神病薬。
（８）一般式（I A）の化合物を合成する際の重要な中
間体である一般式（II A） （式中、ＸはNH、Ｎ−R4（R4はアルキルを示す）、Ｏ、
Ｓ、SOまたはSO2を示す。
R1、R2は同一または異なって水素、アルキル、アルコ
キシ、ヒドロキシルまたはハロゲンを示す。
環Ａはベンゼン環上にアルキル、シクロアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロゲン化
アルキル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルおよびシア
ノから選ばれる同一または異なる置換基を１〜４個有す
るか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示す。
環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表
されるベンゼン環、あるいは単結合として表されるシク
ロヘキサン環を示す。ただし、ＸがNHのとき、点線と実
線で示される結合が単結合である場合を除く。） により表されるベンゾチオフェン化合物。
（９）ＸはNH、ＯまたはＳを示し、 R1、R2は同一または異なって水素、ハロゲン、アルコ
キシまたはアルキルを示し、 環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲ
ン、ヒドロキシルおよびハロゲン化アルキルから選ばれ
る同一または異なる置換基を１〜４個有するか、もしく
は置換基を有しないベンゼン環を示し、 環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表
されるベンゼン環、あるいは単結合として表されるシク
ロヘキサン環である（ただし、ＸがNHのとき、点線と実
線で示される結合は単結合である場合を除く。） 上記（８）記載のベンゾチオフェン化合物。
（10）6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ８−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ８−クロロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ８−ブロモ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ８−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ９−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ９−クロロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ９−ブロモ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ９−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ９−メトキシ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 8,9−ジフルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ３−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ８−フルオロ−３−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オ
ン、 ３−メトキシ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ８−フルオロ−３−メトキシ−6H−〔１〕ベンゾチエ
ノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−
オン、 ２−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ８−フルオロ−２−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オ
ン、 3,9−ジメチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 1,2,3,4−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼピン−12（11H）−オン、 1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メチル−〔１〕ベンゾ
チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼピン−12（11
H）−オン、 ８−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−〔１〕ベン
ゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼピン−12
（11H）−オン、 〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサ
ゼピン−12（11H）−オン、 ８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾオキサゼピン−12（11H）−オン、 ８−フルオロ−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
5〕ベンゾオキサゼピン−12（11H）−オン、 １、2,3,4−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3
−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−12（11H）−オン、 1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メチル−〔１〕ベンゾ
チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−12（11
H）−オン、 ８−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−〔１〕ベン
ゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−12（11
H）−オン、 〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼ
ピン−12（11H）−オン、 ８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾチアゼピン−12（11H）−オン、 ８−フルオロ−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
5〕ベンゾチアゼピン−12（11H）−オン、 8,9−ジクロロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 7,8−ジクロロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ９−トリフルオロメチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オ
ン、 ３−ブロモ−８−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オ
ン、 ６−メチル〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ３−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ３−クロロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 １−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ４−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 3,8−ジフルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、およ
び ３−フルオロ−８−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オ
ン から選ばれる上記（８）記載のベンゾチオフェン化合
物。
（11）一般式（Ｉ）が一般式（I B） ｛式中、Ra′、Rb′は同一または異なって水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アシル、アルケニル、アリール、
ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシ
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、
アシロキシアルキル、アシルアミノアルキル、ハロゲ
ン、ハロゲン化アルキルまたはニトロを示す。
環Ａはベンゼン環上にアルキル、シクロアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロゲン化
アルキル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルおよびシア
ノから選ばれる同一または異なる置換基を１〜４個有す
るか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示す。
R3は式（１）、式（２）、式（３）、式（26）、式
（27）、式（28）、式（29）または式（30）により表さ
れる基を示す。
〔式（１）、式（26）、式（27）、式（30）中、R5、
R6、R7は同一または異なって、水素、アルキル、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒ
ドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ア
ミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキ
ルアミノアルキルまたはアルコキシアルキルを示す。ａ
は２〜４の整数を示す。
式（２）、式（28）中、R8は水素、炭素数の１〜４の
アルキル、シクロアルキル、炭素数の１〜４のヒドロキ
シアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノア
ルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミ
ノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたは炭素
数１〜４のアルキルにアルコキシが置換したアルコキシ
アルキルを示す。ｂは１または２を示す。
式（３）、式（29）中、R9は水素、アルキル、シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒ
ドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ア
ミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキ
ルアミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルまた
はアルコキシアルキルを示す。〕｝ である上記（１）記載の縮合チオフェン化合物、その医
薬上許容される塩またはそれらの水和物。
（12）Ra′、Rb′が同一または異なって水素またはアル
キルを示し、 環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲ
ンおよびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異
なる置換基１〜４個を有するか、もしくは置換基を有し
ないベンゼン環を示し、 R3が式（２）で表される基を示し、ここでR8はヒドロ
キシアルコキシアルキル、メチルまたはエチルを示し、
ｂは１である 上記（11）記載の縮合チオフェン化合物、その医薬上許
容される塩またはそれらの水和物。
（13）Ra′がアルキルを示し、 Rb′が水素またはアルキルを示し、 環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシおよびハ
ロゲンから選ばれる置換基１個を有するか、もしくは置
換基を有しないベンゼン環を示し、 R3が式（２）で表される基を示し、ここでR8がメチル
を示し、ｂは１である上記（11）記載の縮合チオフェン
化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和
物。
（14）２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−
イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン、 ２−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン、 2,8−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−
イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン、 ８−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキ
サゼピン、 2,6−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−
イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン、 2,9−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−
イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン、 2,3−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−
イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン、 ８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサ
ゼピン、および ８−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキ
サゼピン から選ばれる上記（11）記載の縮合チオフェン化合物、
その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。
（15）一般式（I B）の縮合チオフェン化合物、その医
薬上許容される塩またはそれらの水和物からなる医薬、
および当該化合物と医薬上許容される添加剤とからなる
医薬組成物、ならびに一般式（I B）の化合物を有効成
分として含有する抗精神病薬。
（16）一般式（I B）の化合物を合成する際の重要な中
間体である一般式（II B） （式中、Ra′、Rb′は同一または異なって水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アシル、アルケニル、アリール、
ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシ
アルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、
アシロキシアルキル、アシルアミノアルキル、ハロゲ
ン、ハロゲン化アルキルまたはニトロを示す。
環Ａはベンゼン環上にアルキル、シクロアルキル、ア
ルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロゲン化
アルキル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルおよびシア
ノから選ばれる同一または異なる置換基を１〜４個有す
るか、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示す。） により表されるチエノベンズオキサゼピノン化合物。
（17）Ra′、Rb′が同一または異なって水素またはアル
キルを示し、 環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲ
ン、ヒドロキシルおよびハロゲン化アルキルから選ばれ
る同一または異なる置換基１〜４個を有するか、もしく
は置換基を有しないベンゼン環である 上記（16）記載のチエノベンズオキサゼピノン化合物。
（18）２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキ
サゼピン−４（5H）−オン、 2,3−ジメチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキ
サゼピン−４（5H）−オン、 2,8−ジメチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキ
サゼピン−４（5H）−オン、 ８−クロロ−２メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ズオキサゼピン−４（5H）−オン、 ８−フルオロ−２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン、 ８−メトキシ−２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン、 2,6−ジメチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキ
サゼピン−４（5H）−オン、 2,9−ジメチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキ
サゼピン−４（5H）−オン、および ２−エチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼ
ピン−４（5H）−オン から選ばれる上記（16）記載のチエノベンズオキサゼピ
ノン化合物。
発明の実施の形態 本発明において使用される各記号の定義の具体例は次
の通りである。
アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル等の
炭素数１〜５のアルキルを示す。
シクロアルキルとはシクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル等の炭素数３〜６のシクロアルキル
を示す。
アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキ
シ等の炭素数１〜５のアルコキシを示す。
アリールとはフェニル、ナフチルを示し、フェニルが
好ましい。
ヘテロアリールとはピリジル、フリル、チエニル等を
示す。
アラルキルとはアリールが炭素数１〜５のアルキルに
置換したものであって、ベンジル、１−フェニルエチ
ル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−
フェニルブチル等を示す。
ヒドロキシアルキルとはヒドロキシメチル、２−ヒド
ロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ
プロピル、１−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブ
チル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル等の炭素数１
〜５のヒドロキシアルキルを示す。
ヒドロキシアルコキシアルキルとは２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）エチル等の炭素数１〜４のアルキルに炭
素数１〜４のヒドロキシアルキルが１つの酸素原子を介
して結合したものを表す。
アミノアルキルとはアミノメチル、２−アミノエチ
ル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミ
ノプロピル、４−アミノブチル、１−アミノ−１−メチ
ルエチル等、炭素数１〜５のアルキルにアミノが置換し
たものを表す。
モノアルキルアミノアルキルとはメチルアミノメチ
ル、Ｎ−メチル−２−アミノエチル、Ｎ−メチル−１−
アミノエチル、Ｎ−メチル−３−アミノプロピル、Ｎ−
メチル−１−アミノプロピル、Ｎ−メチル−４−アミノ
ブチル、Ｎ−メチル−１−アミノ−１−メチルエチル
等、アミノアルキルの窒素原子上に炭素数１〜５のアル
キルが１つ置換したものを表す。
ジアルキルアミノアルキルとはジメチルアミノメチ
ル、N,N−ジメチル−２−アミノエチル、N,N−ジメチル
−１−アミノエチル、N,N−ジメチル−３−アミノプロ
ピル、N,N−ジメチル−１−アミノプロピル、N,N−ジメ
チル−４−アミノブチル、N,N−ジメチル−１−アミノ
−１−メチルエチル等、アミノアルキルの窒素原子上に
炭素数１〜５のアルキルが２つ置換したものを表す。
アルコキシアルキルとはメトキシメチル、メトキシエ
チル、エトキシメチル、エトキシエチル等の炭素数１〜
５のアルキルにアルコキシが置換したものを示す。
ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。
ハロゲン化アルキルとはフルオロメチル、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロ
メチル、トリクロロメチル等、炭素数１〜５のハロゲン
化アルキルを示す。
モノアルキルアミノとはメチルアミノ、エチルアミノ
等、炭素数１〜５のアルキルが１つ置換したアミノを示
す。
ジアルキルアミノとはジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ等、炭素数１〜５のアルキルが２つ置換したアミノを
示す。
アシルとはアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ピ
バロイル、ベンゾイル等炭素数２〜７のアシルを示す。
アシルアミノとはアセチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ
−メチル−アミノ等、アミノまたはモノアルキルアミノ
に炭素数１〜５のアシルが結合したものを示す。ここ
で、アシルとはアセチル、プロパノイル、ブタノイル、
ピバロイル等炭素数２〜５のアシルを示す。
アルコキシカルボニルとはメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、第三ブトキシカルボニル、ベンジロキシカルボ
ニル、ペントキシカルボニル等炭素数２〜８のアルコキ
シカルボニルを示す。
環Ｂとしては、点線と実線で示される結合が二重結合
として表されるベンゼン環が好ましい。
上記R5、R6、R7および整数ａにより規定される一般式
（１）で表される基は、具体的にはＮ−（Ｎ′,N′−ジ
メチル−２−アミノエチル）アミノ、Ｎ−（Ｎ′,N′−
ジメチル−２−アミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ等が
挙げられる。
上記R8および整数ｂにより規定される一般式（２）で
表される基は、具体的にはピペラジン−１−イル、４−
メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−
１−イル、４−プロピルピペラジン−１−イル、４−イ
ソプロピルピペラジン−１−イル、４−〔２−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）エチル〕ピペラジン−１−イル、４
−メチルホモピペラジン−１−イル等が挙げられ、４−
メチルピペラジン−１−イルが好ましい。
上記R9により規定される一般式（３）で表される基
は、具体的には８−メチル−3,8−ジアザビシクロ〔3.
2.1〕オクタン−３−イル等が挙げられる。
上記R5およびR6により規定される一般式（26）で表さ
れる基は、具体的にはアミノ、N,N−ジメチルアミノ等
が挙げられる。
上記R5、R6、R7および整数ａにより規定される一般式
（27）で表される基は、具体的にはＮ−（Ｎ′,N′−ジ
メチル−２−アミノエチル）アミノ−Ｎ′−オキシド、
Ｎ−（Ｎ′,N′−ジメチル−２−アミノエチル）−Ｎ−
メチルアミノ−Ｎ′−オキシド等が挙げられる。
上記R8および整数ｂにより規定される一般式（28）で
表される基は、具体的には４−メチルピペラジン−４−
オキシド−１−イル等が挙げられる。
上記R9により規定される一般式（29）で表される基
は、具体的には８−メチル−3,8−ジアザビシクロ〔3.
2.1〕オクタン−８−オキシド−３−イル等が挙げられ
る。
上記R5およびR6により規定される一般式（30）で表さ
れる基は、具体的にはアミノ−Ｎ−オキシド、N,N−ジ
メチルアミノ−Ｎ−オキシド等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物として、具体的には一
般式（I A）で表される化合物および一般式（I B）で表
される化合物が挙げられる。
一般式（I A）の化合物、その医薬上許容される塩ま
たはそれらの水和物としては、 ＸはNH、ＯまたはＳを示し、 R1、R2は同一または異なって水素、ハロゲン、アルコ
キシまたはアルキルを示し、 環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲ
ンおよびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異
なる置換基を１〜４個有するか、もしくは置換基を有し
ないベンゼン環を示し、 環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表
されるベンゼン環を示し、 R3は式（２）により表される基を示し、ここでR8はヒ
ドロキシアルコキシアルキル、メチルまたはエチルを示
し、ｂは１である縮合チオフェン化合物、その医薬上許
容される塩またはそれらの水和物が好ましい。
さらに一般式（I A）中、 ＸはNHを示し、 R1、R2は同一または異なって水素、ハロゲン、アルコ
キシまたはアルキルを示し、 環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲ
ンおよびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異
なる置換基を１〜４個有するか、もしくは置換基を有し
ないベンゼン環を示し、 環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表
されるベンゼン環を示し、 R3は式（２）により表される基を示し、ここでR8はメ
チルまたはエチルを示し、ｂは１である縮合チオフェン
化合物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物
がより好ましい。
一般式（I A）に含まれる好ましい化合物としては次
の化合物が挙げられる。番号は実施例番号を示す。
（１）12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−6H−
〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピ
ン、 （２）８−フルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾジアゼピン、 （６）８−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンゾジアゼピン、 （７）８−クロロ−12−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンゾジアゼピン、 （８）８−ブロモ−12−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンゾジアゼピン、 （49）９−フルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾジアゼピン、 （10）９−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンゾジアゼピン、 （11）９−クロロ−12−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンゾジアゼピン、 （12）９−ブロモ−12−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンゾジアゼピン、 （13）９−メトキシ−12−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾジアゼピン、 （50）8,9−ジフルオロ−12−（４−メチルピペラジン
−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 （15）8,10−ジフルオロ−12−（４−メチルピペラジン
−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 （16）３−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンゾジアゼピン、 （17）８−フルオロ−３−メチル−12−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3
−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 （18）２−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンゾジアゼピン、 （19）８−フルオロ−２−メチル−12−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3
−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 （20）３−メトキシ−12−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾジアゼピン、 （21）８−フルオロ−３−メトキシ−12−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,
3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 （22）8,9−ジクロロ−12−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
5〕ベンゾジアゼピン、 （23）7,8−ジクロロ−12−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
5〕ベンゾジアゼピン、 （25）３−ブロモ−８−フルオロ−12−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3
−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 （42）３−フルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１
−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾジアゼピン、 （43）３−クロロ−12−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンゾジアゼピン、 （45）１−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンゾジアゼピン、 （46）４−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンゾジアゼピン、 （47）3,8−ジフルオロ−12−（４−メチルピペラジン
−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 （48）３−フルオロ−８−メチル−12−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3
−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、および （51）12−（４−エチルピペラジン−１−イル）−８−
フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾジアゼピン。
本発明においては、上述の化合物の医薬上許容される
塩またはそれらの水和物も好適に含められる。
一般式（II A）の化合物としては、 ＸはNH、ＯまたはＳを示し、 R1、R2は同一または異なって水素、ハロゲン、アルコ
キシまたはアルキルを示し、 環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲ
ンおよびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異
なる置換基を１〜４個有するか、もしくは置換基を有し
ないベンゼン環を示し、 環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表
されるベンゼン環、あるいは単結合として表されるシク
ロヘキサン環である（ただし、ＸがNHのとき、点線と実
線で示される結合は単結合である場合を除く。）ベンゾ
チオフェン化合物が好ましい。
一般式（II A）に含まれる具体的な化合物としては次
の化合物が挙げられる。
6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジ
アゼピン−12（11H）−オン、 ８−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ８−クロロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ８−ブロモ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ８−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ９−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ９−クロロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ９−ブロモ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ９−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ９−メトキシ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 8,9−ジフルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ３−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ８−フルオロ−３−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オ
ン、 ３−メトキシ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ８−フルオロ−３−メトキシ−6H−〔１〕ベンゾチエ
ノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−
オン、 ２−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ８−フルオロ−２−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オ
ン、 3,9−ジメチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 1,2,3,4−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼピン−12（11H）−オン、 1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メチル−〔１〕ベンゾ
チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼピン−12（11
H）−オン、 ８−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−〔１〕ベン
ゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼピン−12
（11H）−オン、 〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサ
ゼピン−12（11H）−オン、 ８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾオキサゼピン−12（11H）−オン、 ８−フルオロ−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
5〕ベンゾオキサゼピン−12（11H）−オン、 １、2,3,4−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3
−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−12（11H）−オン、 1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メチル−〔１〕ベンゾ
チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−12（11
H）−オン、 ８−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−〔１〕ベン
ゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−12（11
H）−オン、 〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼ
ピン−12（11H）−オン、 ８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾチアゼピン−12（11H）−オン、 ８−フルオロ−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
5〕ベンゾチアゼピン−12（11H）−オン、 8,9−ジクロロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 7,8−ジクロロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ９−トリフルオロメチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オ
ン、 ３−ブロモ−８−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オ
ン、 ６−メチル〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ３−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ３−クロロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 １−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ４−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 3,8−ジフルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、およ
び ３−フルオロ−８−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オ
ン。
一般式（I B）の化合物としては、 Ra′、Rb′が同一または異なって水素またはアルキル
を示し、 環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲ
ンおよびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異
なる置換基１〜４個を有するか、もしくは置換基を有し
ないベンゼン環を示し、 R3が式（２）で表される基を示し、ここで、R8はヒド
ロキシアルコキシアルキル、メチルまたはエチルを示
し、ｂは１である縮合チオフェン化合物、その医薬上許
容される塩、またはそれらの水和物が好ましい。
さらに、一般式（I B）中、 Ra′がアルキルを示し、 Rb′が水素またはアルキルを示し、 環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシおよびハ
ロゲンから選ばれる置換基１個を有するか、もしくは置
換基を有しないベンゼン環を示し、 R3が式（２）で表される基を示し、ここで、R8がメチ
ルを示し、ｂは１である縮合チオフェン化合物、その医
薬上許容される塩またはそれらの水和物がより好まし
い。
一般式（I B）に含まれる好ましい化合物としては、
次の化合物が挙げられる。括弧内の数字は実施例番号を
示す。
（125）２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１
−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピ
ン、 （130）２−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１
−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピ
ン、 （138）2,8−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−
１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピ
ン、 （142）８−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ズオキサゼピン、 （143）2,6−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−
１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピ
ン、 （145）2,9−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−
１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピ
ン、 （144）2,3−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−
１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピ
ン、 （146）８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズ
オキサゼピン、および （147）８−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ズオキサゼピン。
本発明においては、上述の化合物の医薬上許容される
塩またはそれらの水和物も好適に含められる。
一般式（II B）の化合物としては、 Ra′、Rb′が同一または異なって水素またはアルキル
を示し、 環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、およびハロゲン化アルキルから選ば
れる同一または異なる置換基１〜４個を有するか、もし
くは置換基を有しないベンゼン環であるチエノベンズオ
キサゼピノン化合物がよい。
一般式（II B）に含まれる好ましい化合物としては、
次の化合物が挙げられる。括弧内の数字は実施例番号を
示す。
（98）２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキ
サゼピン−４（5H）−オン、 （101）2,3−ジメチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズ
オキサゼピン−４（5H）−オン、 （102）2,8−ジメチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズ
オキサゼピン−４（5H）−オン、 （105）８−クロロ−２メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
5〕ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン、 （106）８−フルオロ−２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン、 （107）８−メトキシ−２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン、 （108）2,6−ジメチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズ
オキサゼピン−４（5H）−オン、 （109）2,9−ジメチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズ
オキサゼピン−４（5H）−オン、および （116）２−エチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオ
キサゼピン−４（5H）−オン。
一般式（Ｉ）、就中一般式（I A）または一般式（I
B）の化合物の医薬上許容される塩としては塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機塩との塩、酢酸、
プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、カンファースルホン酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸等の有機
酸との塩が挙げられる。一般式（Ｉ）、就中一般式（I
A）または一般式（I B）の化合物およびその医薬上許容
される塩は水和物あるいは溶媒和物の形で存在すること
もあるので、これらの水和物（1/2水和物、１水和物、
２水和物、３水和物等）、溶媒和物もまた本発明に包含
される。
さらに本化合物が不斉原子を含む場合には、ラセミ混
合物または光学活性体の形で得ることができ、さらに少
なくとも２つの不斉原子を有する場合には、個々のジア
ステレオマーまたはそれらの混合物として得られる。本
発明はこれらの混合物および個々の異性体をも含有す
る。また本発明は立体異性体をも含有する。
本発明化合物の合成法は以下の通りである。
方法1:一般式（I A）により表される化合物の合成法 一般式（II A） （式中、各記号は前記と同義である。） により表されるベンゾチオフェン化合物を、たとえばベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、1,2−ジ
クロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を
阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、適当な塩素
化剤、たとえば塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化
リン等と室温から170℃で１〜24時間保つことにより、
一般式（4A） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物を得る。得られた一般式（4A）の
化合物を、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロホルム、1,2−ジクロロエタンまたはこれらの任意
の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を
用いずに、一般式（５） Ｈ−R3 （５） （式中、R3は前記と同義である。） により表される化合物と室温から170℃で１〜24時間保
つことにより、一般式（I A）の化合物が得られる。
方法2:一般式（I A）により表される化合物の合成法 一般式（II A）のベンゾチオフェン化合物を、たとえ
ばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、1,2
−ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反
応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、適当な
硫化剤、たとえば五硫化二リン、Lawesson試薬等と室温
から170℃で１〜24時間保つことにより、一般式（７） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物を得る。得られた一般式（７）の
化合物を、たとえばテトラヒドロフラン、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリド
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエ
タンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しな
い溶媒中、有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン等、もしくは無機塩
基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウ
ム第３ブトキシド、ナトリウムアルコキシド、ブチルリ
チウム等の存在下あるいは塩基なしに、適当なメチル化
剤たとえばヨウ化メチル、臭化メチル等と反応させるこ
とにより、一般式（８） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物を得る。得られた一般式（７）あ
るいは一般式（８）の化合物を、たとえばテトラヒドロ
フラン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロホルム、1,2−ジクロ
ロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害
しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、一般式（５）の
化合物と室温から170℃で１〜24時間保つことにより、
一般式（I A）により表される化合物が得られる。
方法3:一般式（I A）により表される化合物のうち、Ｘ
がNH、Ｎ−R4、ＯまたはＳである化合物の合成法 たとえば一般式（９） （式中、R10はアルキルを示し、R11はハロゲンを示し、
その他の各記号は前記と同義である。） により表わされるベンゾチオフェン化合物を、たとえば
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、エタ
ノール、1,4−ジオキサンまたはこれらの任意の混合溶
媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いず
に、有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン等、もしくは無機塩基、た
とえば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム第３
ブトキシド、ナトリウムアルコキシド、ブチルリチウム
等の存在下に、一般式（10） （式中、R12はNH2、NH−R4、OHまたはSHを示し、環Ａは
前記と同義である。） により表される化合物と−20℃から170℃で１〜24時間
保つことにより、一般式（11） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物が得られる。
一般式（11）により表される化合物のうち、ＸがNHま
たはＮ−R4である一般式（11a） （式中、R13は水素またはアルキルを示し、他の各記号
は前記と同義である。） により表される化合物は以下の方法によっても合成しう
る。
たとえば一般式（12） （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされるベンゾチオフェン化合物を、たとえば
N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、エタノー
ル、1,4−ジオキサンまたはこれらの任意の混合溶媒等
の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、有
機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン等、もしくは無機塩基、たとえば
水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム第３ブトキ
シド、ナトリウムアルコキシド、ブチルリチウム等の存
在下に、一般式（13） （式中、R14はハロゲンを示し、環Ａは前記と同義であ
る。） で表される化合物と−20℃から170℃で１〜24時間保つ
ことにより、上記一般式（11a）の化合物が得られる。
殊に一般式（11a）により表される化合物のうち、R13
がアルキルである化合物は、R13が水素である化合物
を、たとえばN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラ
ン、1,4−ジオキサンまたはこれらの任意の混合溶媒等
の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、有
機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン等、または無機塩基、たとえば水
素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム第３ブトキシ
ド、ナトリウムアルコキシド、ブチルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミン等の存在下に、後述する一般式
（６）のハロゲン化アルキルと室温から170℃で１〜24
時間保つことによっても得ることができる。
得られた一般式（11）の化合物を、たとえばエタノー
ル、メタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、
酢酸、水またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害
しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、適当な金属触
媒、たとえばパラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パ
ラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等の存在下、常圧
から100気圧の水素と室温から150℃で１〜24時間保つこ
とにより、一般式（14） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物を得る。
なお、一般式（14）の化合物は、一般式（11）の化合
物を、たとえばエタノール、メタノール、1,4−ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、酢酸、水またはこれらの
任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、適当な酸
類、たとえば塩酸、酢酸等の存在下、適当な無機試薬、
たとえば鉄、亜鉛、塩化（II）スズ等と−20℃から150
℃で１〜24時間保つことによっても得ることができる。
その他、一般式（14）の化合物のうちＸがＳまたはＯ
である化合物は、一般式（９）の化合物をたとえばN,N
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−
メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、エタノール、
1,4−ジオキサンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反
応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、有機塩
基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン等、もしくは無機塩基、たとえば水素
化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム第３ブトキシ
ド、ナトリウムアルコキシド、ブチルリチウム等の存在
下に、一般式（25） （式中R16はOHまたはSHを示し、環Ａは前記と同義であ
る。） により表わされる化合物と−20℃から150℃で１〜24時
間保つことによっても得ることができる。
得られた一般式（14）の化合物を、たとえばアニソー
ル、トルエン、キシレン、メシチレン、ニトロベンゼ
ン、1,2−ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶
媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いず
に、適当なルイス酸、たとえば四塩化チタン、四塩化ス
ズ、塩化アルミニウム等の存在下、一般式（５）の化合
物と室温から170℃で１〜24時間保つことにより、一般
式（I A）により表される化合物が得られる。
方法4:一般式（I A）により表される化合物のうち、Ｘ
がＮ−R4である一般式（I As） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物は、一般式（I Ab） （式中、各記号は前記と同義である。） で表されるベンゾチオフェン化合物を、たとえばN,N−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メ
チルピロリドン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサ
ンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない
溶媒中もしくは溶媒を用いずに、有機塩基、たとえばピ
リジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン等、もしくは無機塩基、たとえば水素化ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、カリウム第３ブトキシド、ナトリウムア
ルコキシド、ブチルリチウム等の存在下に、一般式
（６） Hal−R4 （６） （式中、Halはハロゲンを示し、R4は前記と同義であ
る。） のハロゲン化アルキルと室温から170℃で１〜24時間保
つことによっても得ることができる。
方法5:一般式（I A）により表される化合物のうち、Ｘ
がSOまたはSO2である一般式（I Ac） （式中ｃは１または２を示し、その他の各記号は前記と
同義である。） により表される化合物は、一般式（I Ad） （式中、各記号は前記と同義である。） で表されるベンゾチオフェン化合物を、たとえば水、エ
タノール、酢酸、蟻酸、ジクロロメタン、クロロホルム
またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶
媒中もしくは溶媒を用いずに、酸化剤たとえば過酸化水
素、メタクロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過
臭素酸ナトリウム等と−78℃から120℃で１〜24時間保
つことによっても得ることができる。
方法6:一般式（II A）により表される化合物の合成法 一般式（14）の化合物を、たとえばジクロロメタン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキ
シド、N,N−ジメチルホルルアミド、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を
阻害しない溶媒中、有機塩基、たとえばピリジン、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等、もしく
は無機塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、カリウム第３ブトキシド、ナトリウムアルコキシ
ド、ブチルリチウム等、あるいは適当なルイス酸、たと
えば四塩化チタン、四塩化スズ、塩化アルミニウム、三
フッ化ホウ素等、もしくは適当な酸、たとえば硫酸、リ
ン酸等と室温から170℃で１〜24時間保つことにより一
般式（II A）により表される化合物が得られる。
または、一般式（14）の化合物を、たとえばメタノー
ル、エタノール、水、テトラヒドロフラン、1,4−ジオ
キサンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害し
ない溶媒中、適当な無機塩基、たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等と室温から150
℃で１〜24時間保つことにより一般式（15） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物を得る。得られた一般式（15）の
化合物を、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘ
キサン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、
1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン
またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶
媒中、適当な縮合剤、たとえばジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル
−Ｎ′−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、
ジエチルホスホリルアジド、ジフェニルホスホリルアジ
ド等と室温から100℃で10分間から24時間保つことによ
って一般式（II A）の化合物が得られる。
方法7:一般式（II A）により表される化合物の合成法 一般式（16） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物を、たとえばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンま
たはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒
中もしくは溶媒を用いずに、適当な塩素化剤、たとえば
塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化オキ
ザリル等と室温から170℃で１〜24時間保つことによ
り、一般式（17） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物を得る。得られた一般式（17）の
化合物を、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘ
キサン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、
1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン
またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶
媒中もしくは溶媒を用いずに、有機塩基、たとえばピリ
ンジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン等、もしくは無機塩基、たとえば炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の存
在下に一般式（18） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物と室温から170℃で10分間から24
時間保つことにより、一般式（19） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物を得る。
また一般式（19）の化合物は、一般式（16）の化合物
と一般式（18）の化合物とを、たとえばベンゼン、トル
エン、キシレン、ヘキサン、酢酸エチル、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホル
ム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル
ピロリドン、ピリジンまたはこれらの任意の混合溶媒等
の反応を阻害しない溶媒中、適当な縮合剤、たとえばジ
シクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボ
ジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−３−ジメチルアミノプロ
ピルカルボジイミド、ジエチルホスホリルアジド、ジフ
ェニルホスホリルアジド等と室温から100℃で10分間か
ら24時間保つことによっても得られる。
得られた一般式（19）の化合物を、たとえばメタノー
ル、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチル
ホスホラストリアミド、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン等またはこれらの任
意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、有機塩基、
たとえばピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン等、もしくは無機塩基、たとえば炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウム等の存在下に室温から17
0℃で10分間から24時間保つことにより、一般式（II
A）により表される化合物が得られる。
方法8:一般式（II A）により表される化合物のうち、Ｘ
がSOまたはSO2である一般式（II Aa） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物は、たとえば一般式（II Ab） （式中、各記号は前記と同義である。） により表されるベンゾチオフェン化合物を、たとえば
水、エタノール、酢酸、蟻酸、ジクロロメタン、クロロ
ホルムまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害し
ない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、酸化剤、たとえば
過酸化水素、メタクロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリ
ウム、過臭素酸ナトリウム等と−78℃から120℃で１〜2
4時間保つことにより得ることができる。
方法9:一般式（II A）により表される化合物のうち、Ｘ
がＮ−R4である一般式（II Ac） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物は、たとえば一般式（II Ad） （式中、各記号は前記と同義である。） により表されるベンゾチオフェン化合物を、たとえばN,
N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ
−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオ
キサンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害し
ない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、有機塩基、たとえ
ばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等、もしくは無機塩基、たとえば水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、カリウム第３ブトキシド、ナトリ
ウムアルコキシド、ブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミド等の存在下に、一般式（６）のハロゲン化
アルキルと室温から170℃で１〜24時間保つことによっ
ても得ることができる。
方法10:一般式（II A）で表される化合物のうち、環Ｂ
がベンゼン環である一般式（II Ae） （式中、各記号は前記と同義である。ただし、ＸがNHで
ある場合を除く。） により表される化合物は、一般式（II Af） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される1,2,3,4−テトラヒドロベンゾチオフェ
ン化合物を、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、
メシチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,4−ジオキ
サンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しな
い溶媒中もしくは溶媒を用いずに、適当な酸化剤、たと
えば硫黄、Ｎ−ブロモスクシイミド、Ｎ−クロロスクシ
イミド、Ｎ−ヨードスクシイミド、ジクロロジシアノパ
ラベンゾキノン、または適当な貴金属触媒、たとえばパ
ラジウム炭素、水酸化パラジウム、パラジウム黒、酸化
白金等と０℃から250℃で１〜48時間保つことによって
も得ることができる。
方法11:一般式（II A）により表される化合物のうち、
環Ａ上の置換基がアミノである一般式（II Ag） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物は、一般式（II A）により表され
る化合物のうち、環Ａ上の置換基がニトロである一般式
（II Ah） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物を、たとえばメタノール、エタノ
ール、酢酸エチル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ジエチルエーテル、クロロホルム、1,2−ジ
クロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を
阻害しない溶媒中、パラジウム炭素、水酸化パラジウ
ム、酸化白金等を触媒に用い、０℃から100℃で常圧か
ら100気圧で10分間から24時間、水素と保つことによっ
ても得ることができる。
方法12:一般式（II A）により表される化合物のうち、
環Ａ上の置換基がシアノまたはハロゲンである一般式
（II Ai） （式中、R15はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはシア
ノを示し、他の各記号は前記と同義である。） により表される化合物は、一般式（II Ag）により表さ
れる化合物を、たとえば水、希塩酸中等の反応を阻害し
ない溶媒中、亜硝酸ナトリウム等を用いて−10℃から室
温でジアゾ化し、引き続きホウフッ化水素酸、フッ化水
素−ピリジン、塩化ナトリウム、塩化第一銅、臭化ナト
リウム、臭化第一銅、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウ
ム等と−10℃から100℃に保つことによっても得ること
ができる。
方法13:一般式（I A）により表される化合物のうちＸが
NHであり、かつＢ環部の点線と実線で示される結合が二
重結合として表わされる化合物の合成法 一般式（20） （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされるベンジルシアニド化合物を出発原料と
して、特開平７−89965記載の方法に従い、一般式（2
1） （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされるベンゾチオフェン化合物を得る。
得られた一般式（21）により表わされる化合物を、た
とえばN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、エ
タノール、1,4−ジオキサンまたはこれらの任意の混合
溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いず
に、有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン等、もしくは無機塩基、た
とえば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム第３
ブトキシド、ナトリウムアルコキシド、ブチルリチウム
等の存在下に、一般式（13）により表わされる化合物と
−50℃から170℃で１〜24時間保つことにより、一般式
（22） （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物を得る。
得られた一般式（22）の化合物を、たとえばエタノー
ル、メタノール、1,4−ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、酢酸、水またはこれらの任意の混合溶媒等の反応
を阻害しない溶媒中、適当な酸類、たとえば塩酸、硫
酸、硝酸、リン酸、酢酸等の存在下、適当な還元剤、た
とえば鉄、亜鉛、塩化（II）スズ等と−20℃から150℃
で１〜24時間保つことにより一般式（23） （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物、またはその無機酸たとえば塩
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の塩を得る。
なお、一般式（23）の化合物は、一般式（22）の化合
物を、例えばエタノール、メタノール、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド、酢酸、水またはこれらの任意の混
合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用い
ずに、適当な金属触媒、たとえばパラジウム炭素、パラ
ジウム黒、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白
金等の存在下、常圧から100気圧の水素と室温から150℃
で１〜24時間保つことにより、もしくは塩酸、酢酸等の
存在下、あるいは中性条件下適当な還元剤、たとえばハ
イドロサルファイトナトリウム、鉄、亜鉛、塩化（II）
スズ等と−20℃から150℃で１〜24時間保つことにより
得られる一般式（24） （式中、各記号は前記と同義である。） によって表わされる化合物を、たとえばベンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチ
ルホルムアミド、1,4−ジオキサン、エタノール、メタ
ノール、酢酸、水またはこれらの任意の混合溶媒等の反
応を阻害しない溶媒中、適当な無機酸、たとえば塩酸、
硫酸、硝酸、リン酸等の存在下、もしくは非存在下、室
温から180℃で１〜24時間保つことによっても得られ
る。
得られた一般式（23）の化合物を、たとえばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド、N,N
−ジメチルホルムアミド、またはこれらの任意の混合溶
媒等の反応を阻害しない溶媒中、もしくは溶媒を用いず
に適当な有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等、または無機塩基、
たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の存在下ある
いは塩基の非存在下、一般式（１）、（２）、（３）、
（26）、（27）、（28）、（29）または（30）により表
わされる化合物と室温から180℃で１〜20時間保つこと
により一般式（I A）により表わされる化合物のうちＸ
がNHであり、かつＢ環部の点線と実線で示される結合が
二重結合として表わされる化合物を得る。
方法14:一般式（I A）により表される化合物のうち、R3
が一般式（２）または（３）であり、R8またはR9が水素
となった、一般式（I Ae）および（I Af） （式中、各記号は前記と同義である。ただし、ＸがNHの
とき、点線と実線で示される結合が単結合である場合を
除く。） で表される化合物は、R3が一般式（2a）、（2b）、（3
a）および（3b） （式中、R17はアルキルまたはアラルキルを示し、R18は
アルキルまたはアリールを示し、ｂは前記と同義であ
る。） で表されるアルオキシカルボニルおよびアシルとなった
化合物を、たとえばエタノール、メタノール、1,4−ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、
水またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない
溶媒中、もしくは溶媒を用いずたとえば塩酸、硫酸等の
無機酸類または酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエン
スルホン酸等の有機酸類の存在下、０℃から150℃で１
〜18時間保つことによっても得ることができる。
また、化合物（I Ae）および（I Af）は一般式（2c）
および（3c） （式中、R22はアリールを示し、ｂは前記と同義であ
る。） で表される化合物をたとえば、エタノール、メタノー
ル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、酢酸、水また
はこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中
もしくは溶媒を用いずに、適当な金属触媒、たとえばパ
ラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、ラネ
ーニッケル、酸化白金等の存在下、常圧から100気圧の
水素と室温から150℃で１〜24時間保つことによっても
得ることができる。
方法15:一般式（I A）により表される化合物のうちR3が
一般式（２）または（３）であり、R8またはR9がアシ
ル、あるいはアルコキシカルボニルである一般式（I A
g）、（I Ah） （式中、Ｒ８′およびＲ９′は、アシルまたはアルコキ
シカルボニルを示し、他の記号は前記と同義である。た
だし、ＸがNHのとき、点線と実線で示される結合が単結
合である場合を除く。） で表される化合物は、R8またはR9が水素である化合物
（I Ae）および（I Af）をたとえば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロホルム、1,4−ジオキサン、テト
ラヒドロフランまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応
を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、たとえば
ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアミノピ
リジン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、カリウム第三ブトキシド、ナトリウムアルコキ
シド、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン
等の塩基試薬の存在下、適当なアシル化剤、たとえば一
般式（31） Hal−CO−R19 （31） （式中、Halはハロゲンを示し、R19はアルキルまたはア
リールを示す。）により表されるハロゲン化アシル、ま
たは一般式（32） （R19CO）2O （32） （式中、R19は前記と同義である） により表される酸無水物、あるいはアルコキシカルボニ
ル化剤として一般式（33） Hal−COOR20 （33） （式中、Halはハロゲンを示し、R20はアルキルまたはア
ラルキルを示す）により表されるハロゲン化エステルと
−50から150℃で10分〜15時間保つことによっても得る
ことができる。
方法16:一般式（I A）により表される化合物のうちR3が
一般式（２）または（３）であり、R8またはR9がアルキ
ル、シクロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキ
ル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミノアルキル、
モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアニオアルキ
ルまたはアルコキシアルキルである一般式（I Ai）、
（I Aj） （式中、Ｒ８″およびＲ９″は、アルキル、シクロアル
キル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシア
ルコキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミ
ノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはアルコキ
シアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。ただ
し、ＸがNHのとき、点線と実線で示される結合が単結合
である場合を除く。） で表される化合物は、R8またはR9が水素である化合物
（I Ae）および（I Af）をたとえば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロホルム、1,4−ジオキサン、テト
ラヒドロフランまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応
を阻害しない溶媒中もしくは溶媒を用いずに、たとえ
ば、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアミ
ノピリジン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、カリウム第三ブトキシド、ナトリウムアル
コキシド、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルア
ミン等の塩基試薬の存在下、適当なアルキル化剤、たと
えば一般式（34） Hal−R21 （34） （式中、Halはハロゲンを、R21はアルキル、シクロアル
キル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシア
ルコキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミ
ノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはアルコキ
シアルキルを示す。） により表される化合物と−50から200℃で10分〜24時間
保つことによっても得ることができる。
方法17:一般式（I A）により表される化合物のうちR3が
一般式（27）、（28）、（29）および（30）である化合
物は、対応する化合物（１）、（２）、（３）および
（26）をたとえば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2
−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、メタ
ノール、エタノール、水またはこれらの任意の混合溶媒
等の反応を阻害しない溶媒中、適当な酸化剤、たとえば
過酸化水素水、メタクロロ過安息香酸、第三ブチルハイ
ドロペルオキシド等と、−30から130℃で10分〜12時間
保つことによって得ることができる。
方法18: 一般式（II A）で表わされる化合物のうちＸがＯ、
Ｓ、SOまたはSO2であり、かつＢ環部の点線と実線で示
される結合が二重結合として表わされる化合物は、一般
式（II A）で表わされる化合物のうちＸがＯ、SO、SOま
たはSO2であり、かつＢ環部の点線と実線で示される結
合が単結合として表わされる化合物を、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、メシチレン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメチル
スルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、またはこ
れらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、適
当な酸化剤、たとえば2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−
1,4−ベンゾキノン、クロラニル、二酸化マンガン、過
酸化ニッケル、パラジウム炭素、四酢酸鉛等の存在下、
室温から200℃で１〜24時間保つことによっても得るこ
とができる。
方法19:一般式（I B）で表される化合物の合成法。
一般式（II B） （式中、各記号は前記と同義である。） により表されるチエノベンズオキサゼピノン化合物を適
当な溶媒中、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロホルム、1,2−ジクロロエタンまたはこれらの任
意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、もしくは溶
媒を用いずに適当な塩素化剤、たとえば塩化チオニル、
オキシ塩化リン、五塩化リン等と室温から170℃で１〜2
4時間保つことにより、一般式（4B） （式中、各記号は前記と同義である。） で表される化合物を得る。次いで、一般式（4B）の化合
物を適当な溶媒中、たとえばベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンまたはこれ
らの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、もし
くは溶媒を用いずに、一般式（５） Ｈ−R3 （５） （式中、R3は前記と同義である。） の化合物と室温から170℃で１〜24時間保つことによ
り、一般式（I B）により表される化合物を得る。
方法20:一般式（I B）の化合物のうち、Ra′がヒドロキ
シアルキル、アミノアルキルまたはモノアルキルアミノ
アルキルである一般式（I Ba） （式中、Ｗは酸素原子を示すか、もしくは水素または炭
素数１〜５のアルキルが１つ結合した窒素原子のいずれ
かを示す。R23、R24は同一または異なって水素または炭
素数１〜４のアルキル等を示す。ｃは０〜４の整数を示
す。その他の各記号は前記と同義である。） により表される化合物の合成法。
たとえば、方法19に従い合成したRa′がアシロキシア
ルキルまたはアシルアミノアルキルである一般式（I B
b） （式中、R25は水素または炭素数１〜４のアルキル等を
表わす。その他の各記号は前記と同義である。） の化合物を水中もしくは水と適当な溶媒、たとえばメタ
ノール、エタノール、ピリジン、ジオキサン等との混合
溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニ
ア等の塩基もしくは塩酸、臭化水素酸、酢酸、ギ酸、硫
酸等の酸と室温から100℃に10分間から24時間保つこと
により、一般式（I Ba）の化合物を得る。
方法21:一般式（I B）の化合物のうち、環Ａ上の置換基
がヒドロキシ、アミノまたはモノアルキルアミノである
一般式（I Bc） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物の合成法。
たとえば、一般式（I B）の化合物において、環Ａ上
の置換基がアシロキシまたはアシルアミノである一般式
（I Bd） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物を水中もしくは水と適当な溶媒、
たとえばメタノール、エタノール、ピリジン、ジオキサ
ン等との混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、アンモニア等の塩基もしくは塩酸、臭化水素酸、酢
酸、ギ酸、硫酸等の酸と室温から100℃に10分間から24
時間保つことにより、一般式（I Bc）の化合物を得る。
方法22:一般式（I B）の化合物のうち、環Ａ上の置換基
がアミノである一般式（I Be） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物の合成法。
方法19に従って合成した一般式（I B）で表わされる
化合物で環Ａ上の置換基がニトロである一般式（I Bf） （式中、各記号は前記と同義である。） の化合物を適当な溶媒中、たとえばメタノール、エタノ
ール、酢酸エチル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ジエチルエーテル、クロロホルム、1,2−ジ
クロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を
阻害しない溶媒中、たとえばパラジウム−活性炭、水酸
化パラジウム、酸化白金等を触媒に用い、０℃から100
℃で常圧から100気圧で10分間から24時間、水素と保つ
ことにより、一般式（I Be）の化合物が得られる。
方法23:一般式（II B）で表される化合物の合成法。
一般式（35） （式中、Halはハロゲンを示す。その他の各記号は前記
と同義である。） により表される２−ハロゲノ−３−チオフェンカルボン
酸誘導体を適当な溶媒中、たとえばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンま
たはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒
中、もしくは溶媒を用いずに、適当な塩素化剤、たとえ
ば塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化オ
キザリル等と室温から170℃で１〜24時間保つことによ
り、一般式（36） （式中、各記号は前記と同義である。） で表される化合物を得る。
得られた一般式（36）の化合物を適当な溶媒、たとえ
ばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、酢酸エチ
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエ
タン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジンまたはこれらの
任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、もしくは
溶媒を用いずに、有機塩基、たとえばピリジン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等、もしくは
無機塩基、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の存在下に、一般式
（37） （式中、環Ａは前記と同義である。） の化合物と室温から170℃で10分間から24時間保つこと
により、一般式（38） （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物が得られる。
また一般式（38）の化合物は、一般式（35）の化合物
と一般式（37）の化合物とを適当な溶媒、たとえばベン
ゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、酢酸エチル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、
N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
Ｎ−メチルピロリドン、ピリジンまたはこれらの任意の
混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、適当な縮合剤、
たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロ
ピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−３−ジメチル
アミノプロピルカルボジイミド、ジエチルホスホリルア
ジド、ジフェニルホスホリルアジド等と室温から100℃
で10分間から24時間保つことによっても得られる。
得られた一般式（38）の化合物を適当な溶媒中、たと
えばメタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、
ヘキサメチルホスホラストリアミド、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロホルム、ジクロロエタン等または
これらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、
有機塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミン、N,N
−ジイソプロピルエチルアミン等、もしくは無機塩基、
たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等もしくはナ
トリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム
第３級ブトキシド等の金属アルコキシドの存在下に室温
から170℃で10分間から24時間保つことにより、一般式
（II B）の化合物を得る。
方法24:一般式（II B）の化合物のうち、Ra′がホルミ
ル以外のアシルである一般式（II Ba） （式中、R26はメチル、エチル、プロピル、ブチル等炭
素数１〜４のアルキルを示す。その他の記号は前記と同
義である。） により表される化合物の合成法。
方法23により合成した一般式（II B）の化合物におい
て、Ra′が水素である一般式（II Bb） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物を適当な溶媒中、たとえばニトロ
ベンゼン、ヘキサン、クロロホルム、1,2−ジクロロエ
タン等、またはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害
しない溶媒中、一般式（39） （式中、各記号は前記と同義である。）または一般式
（40） （式中、R26は前記と同義である。） で表わされる化合物と、塩化アルミニウム等の存在下、
０℃から100℃に10分間から24時間保つことにより一般
式（II Ba）の化合物を得る。
方法25:一般式（II B）の化合物において、Ra′がホル
ミルである一般式（II Bc） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物の合成法。
適当な溶媒、たとえばニトロベンゼン、ヘキサン、ク
ロロホルム、1,2−ジクロロエタン等またはこれらの任
意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、一般式（II
Bb）の化合物をジクロロメチルメチルエーテル等とと
もに、塩化アルミニウム等の存在下、０℃から100℃に1
0分間から24時間保つことにより一般式（II Bc）の化合
物が得られる。
また一般式（II Bc）の化合物は一般式（II Bb）の化
合物を適当な溶媒中、たとえばN,N−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、
ヘキサメチルホスホラストリアミド、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロホルム、ジクロロエタン等または
これらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、
もしくは溶媒を用いずに、ハロゲン化剤たとえばオキシ
塩化リン、ホスゲン、塩化オキサリル、塩化チオニル等
の存在下、N,N−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホ
ルムアニリド、Ｎ−メチルモルホリン、N,N−ジイソプ
ロピルホルムアミド等と０℃から100℃に10分間から24
時間保つことによっても得られる。
方法26:一般式（II B）において、Ra′がヒドロキシア
ルキル、アミノアルキルまたはモノアルキルアミノアル
キルである一般式（II Bd） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物の合成法。
後述の方法36に従って合成したRa′がアシロキシアル
キルまたはアシルアミノアルキルである一般式（II B
e） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物を適当な溶媒、水中もしくは水と
適当な溶媒、たとえばメタノール、エタノール、ピリジ
ン、ジオキサン等との混合溶媒中、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、アンモニア等の塩基もしくは塩酸、臭
化水素酸、酢酸、ギ酸、硫酸等の酸と室温から100℃に1
0分間から24時間保つことにより、一般式（II Bd）の化
合物を得る。
方法27:一般式（II B）の化合物でRa′がヒドロキシア
ルキルである化合物のうち、一般式（II Bf） （式中、R27、R28は同一または異なってそれぞれ炭素数
１〜４のアルキルを示す。他の各記号は前記と同義であ
る。） により表される化合物の合成法。
たとえば、一般式（II Bg） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物を適当な溶媒中、たとえばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、クロロホルム、ジクロロエタンまたはこれ
らの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、一般
式（41） R28MgBr （41） （式中、R28は炭素数１〜４のアルキルを示す。） により表される化合物等のアルキル金属化合物と０℃か
ら100℃で10分間から24時間保つことにより、一般式（I
I Bf）の化合物を得る。
方法28:一般式（II B）の化合物でRa′がヒドロキシア
ルキルである化合物のうち、一般式（II Bh） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物の合成法。
たとえば、一般式（II Bi） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物を適当な溶媒中、たとえばメタノ
ール、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応
を阻害しない溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化
リチウムアルミニウム等と０℃から100℃で10分間から2
4時間保つことにより、一般式（II Bh）の化合物を得
る。
方法29:一般式（II B）の化合物でRa′がヒドロキシア
ルキルである化合物のうち、一般式（II Bj） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物の合成法。
たとえば、一般式（II Bc）の化合物を適当な溶媒
中、たとえばベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチル
エーテル、、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジク
ロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻
害しない溶媒中、一般式（41）で表わされる化合物と０
℃から100℃で10分間から24時間保つことにより、一般
式（II Bj）の化合物を得る。
方法30:一般式（II B）の化合物でRa′がアルケニルで
ある化合物のうち、一般式（II Bk） （式中、R29、R30、R31は同一または異なって水素また
は炭素数１〜３のアルキルを示す。その他の各記号は前
記と同義である。） により表される化合物の合成法。
一般式（II B）の化合物でRa′がヒドロキシアルキル
である化合物のうち、特に一般式（II Bl） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物を適当な溶媒中、たとえばメタノ
ール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチ
ルホスホラストリアミド、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン等、またはこれらの
任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、たとえば
塩酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ト
リフルオロ酢酸等の酸の存在下室温から190℃に保つこ
とにより、一般式（II Bk）の化合物が得られる。
方法31:一般式（II B）の化合物でRa′がアルキルであ
る化合物のうち、一般式（II Bm） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物の合成法。
一般式（II Bi）の化合物を適当な溶媒中、たとえば
トリフルオロ酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジ
エチルエーテル、クロロホルム、ジクロロエタン、また
はこれらの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒
中、たとえばトリエチルシラン、水素化アルミニウムリ
チウム等と０℃から100℃に10分間から24時間保つこと
により一般式（II Bm）の化合物が得られる。
方法32:一般式（II B）で表わされる化合物のうち、R
a′がメチル以外のアルキルである一般式（II Bn） （式中、R32は炭素数２〜５のアルキルを示す。その他
の各記号は前記と同義である。） により表される化合物の合成法。
一般式（II B）の化合物において、Ra′がアルケニル
である一般式（II Bo） （式中R33は炭素数２〜５のアルケニルを示す。その他
の各記号は前記と同義である。） により表される化合物を適当な溶媒中、たとえばメタノ
ール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、クロロホ
ルム、1,2−ジクロロエタン、またはこれらの任意の混
合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、たとえばパラジウ
ム−活性炭、水酸化パラジウム、酸化白金等を触媒に用
い、０℃から100℃で常圧から100気圧で10分間から24時
間、水素を保つことにより、一般式（II Bn）の化合物
が得られる。
方法33:一般式（II B）の化合物のうち、Ra′がハロゲ
ンである一般式（II Bp） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物の合成法。
一般式（II Bb）の化合物を適当な溶媒中、たとえば
酢酸、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテ
ル、クロロホルム、、1,2−ジクロロエタンまたはこれ
らの任意の混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、たと
えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、一塩化ヨウ素、Ｎ−
ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨウドコハク酸イミド等
と、室温から100℃で10分間から24時間保つことにより
一般式（II Bp）の化合物が得られる。
方法34:一般式（II B）の化合物のうち、Ra′がアリー
ルまたはヘテロアリールである一般式（II Bq） （式中、Arはアリールまたはヘテロアリールを表す。そ
の他の各記号は前記と同義である。） により表される化合物の合成法。
一般式（II Bp）の化合物を適当な溶媒中、たとえば
メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、クロ
ロホルム、1,2−ジクロロエタンまたはこれらの任意の
混合溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、一般式（42） Ar−Ｙ （42） （式中、Ｙはジヒドロキシボリル、ジエチルボリル、ト
リブチルスタニル、トリメチルスタニル等を示す。Arは
前記と同義である。） により表される化合物とテトラキストリフェニルホスフ
ィンパラジウム等と室温から100℃に10分間から24時間
保つことにより、一般式（II Bq）の化合物が得られ
る。
方法35:一般式（II B）において、Ra′がアミノアルキ
ル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミ
ノアルキルである一般式（II Br） （式中、R34、R35は同一または異なって水素、またはメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等の炭素数
１〜５のアルキルを示す。その他の各記号は前記と同義
である。） により表される化合物の合成法。
一般式（II B）の化合物でRa′がヒドロキシアルキル
である化合物のうち、一般式（II Bs） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物を適当な溶媒中、たとえばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン、ピリジンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を
阻害しない溶媒中、有機塩基、たとえばピリジン、トリ
エチルアミン等、もしくは無機塩基、たとえば炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の存在下に一般式（43） （式中、R36はメチル、エチル、トリフルオロメチル、
フェニル、４−メチルフェニル等を示す。Halは前記と
同義である。） または一般式（44） （式中、R36は前記と同義である。） で表される化合物と室温から170℃で１〜24時間保つこ
とにより、一般式（45） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物を得る。
得られた一般式（45）の化合物を適当な溶媒中、たと
えばメタノール、エタノール、ジオキサン、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、クロロホル
ム、ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合溶媒等の
反応を阻害しない溶媒中、一般式（46） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物と室温から100℃に10分間から24
時間保つことにより、一般式（II Br）の化合物を得
る。
方法36:一般式（II B）において、Ra′がアシロキシア
ルキルまたはアシルアミノアルキルである一般式（II B
e）の化合物の合成法。
たとえば前述の一般式（II B）の化合物でRa′がアミ
ノアルキル、モノアルキルアミノアルキルである一般式
（II Bd）の化合物を適当な溶媒中、たとえばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン、ピリジンまたはこれらの任意の混合溶媒等の反応を
阻害しない溶媒中、前述の一般式（39）または一般式
（40）の化合物、またはギ酸エチル、ギ酸フェニル等
と、室温から100℃で10分間から24時間保つことによっ
ても一般式（II Be）の化合物が得られる。
方法37:一般式（II B）において、Ra′がニトロである
一般式（II Bt） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物の合成法。
たとえば一般式（II Bb）の化合物を適当なニトロ化
試薬、たとえば濃硝酸−濃硫酸、硝酸アセチル、ニトロ
ニウムテトラフルオロボレート等を用いて、０℃から10
0℃で10分間から24時間反応を行うことによっても一般
式（II Bt）の化合物が得られる。
方法38:一般式（II B）において、環Ａ上の置換基がア
ミノである一般式（II Bu） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物の合成法。
一般式（II B）の化合物で環Ａ上の置換基がニトロで
ある一般式（II Bv） （式中、各記号は前記と同義である。） により表される化合物を適当な溶媒中、たとえばメタノ
ール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、クロロホ
ルム、1,2−ジクロロエタンまたはこれらの任意の混合
溶媒等の反応を阻害しない溶媒中、たとえばパラジウム
−活性炭、水酸化パラジウム、酸化白金等を触媒に用
い、０℃から100℃で常圧から100気圧で10分間から24時
間、水素と保つことによっても一般式（II Bu）の化合
物が得られる。
方法39:一般式（II B）において、環Ａ上の置換基がシ
アノまたはハロゲンである一般式（II Bw） （式中、Ｚはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノを示
す。その他の各記号は前記と同義である。） により表される化合物の合成法。
たとえば一般式（II Bu）の化合物を適当な溶媒中、
たとえば水、希塩酸中等の反応を阻害しない溶媒中、亜
硝酸ナトリウム等を用いて−10℃から室温でジアゾ化
し、引き続きホウフッ化水素酸、フッ化水素−ピリジ
ン、塩化ナトリウム、塩化第一銅、臭化ナトリウム、臭
化第一銅、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等と−10
℃から100℃に保つことによっても一般式（II Bw）の化
合物が得られる。
上記方法によって得られる化合物を無機酸または有機
酸の塩として精製する場合は次のように行う。一般式
（I A）または一般式（I B）により表される化合物を適
当な溶媒、たとばメタノール、エタノール、イソプロピ
ルアルコール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロホルム、塩化メチレン等またはこれらの任意の混合
溶媒等に溶解し、ここに塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸等の無機酸または、酢酸、プロピンオン酸、
コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸等の有機酸もしくはこ
れらの水和物を加え、析出する結晶を適当な溶媒、たと
えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホル
ム、塩化メチレン、ジクロロエタン等またはこれらの任
意の混合溶媒から再結晶を行い、一般式（I A）または
一般式（I B）により表される化合物の無機酸、有機酸
との塩またはその水和物あるいは溶媒和物として得るこ
とができる。
得られた本発明に関する化合物はすべて結晶化、クロ
マトグラフィー、抽出、濾過から選択される１種以上の
方法を用いて精製することができる。得られる精製物が
ラセミ体であるときはたとえば光学活性な酸との分別再
結晶により、もしくは光学活性な担体を充填したカラム
を通すことにより所望の光学活性体に分離することがで
きる。また、立体異性体は再結晶法、カラムクロマト法
等により単離することができる。
上記のようにして得られる本発明の一般式（Ｉ）で表
される化合物、就中（I A）ならびに（I B）は精神分裂
病の陽性症状、陰性症状の双方に有効で、錐体外路系運
動障害等の副作用が少なく、顆粒球減少症等の重篤な副
作用の少ない新規抗精神病薬として有用である。また本
発明化合物（Ｉ）、就中（I A）ならびに（I B）はアル
ツハイマー型痴呆症、そう鬱病の治療薬としても有用で
ある。また、一般式（II A）または（II B）で表される
化合物はそれぞれ一般式（I A）または（I B）で表され
る化合物の重要な合成中間体として有用である。
一般式（Ｉ）の化合物を医薬として用いる場合、本発
明化合物を製剤上許容される担体（賦形剤、結合剤、崩
壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤等）、希釈剤、溶解補助
剤等と配合して得られる医薬組成物を通常の方法に従っ
て製剤化して得られる錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、シロップ剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴剤、デ
ポー剤あるいは坐剤等の形態で経口的または非経口的に
投与することができる。
経口投与のために錠剤を用いる場合、通常用いられる
担体にはショ糖、乳糖、マニトール、マルチトール、デ
キストラン、コーンスターチ等があり、また通常ステア
リン酸マグネシウムのような滑沢剤やパラベン類、ソル
ビン類等の保存剤、アスコルビン酸、α−トコフェロー
ル、システイン等の抗酸化剤、崩壊剤、結合剤等が加え
られる。カプセルとして経口投与する場合、有効な希釈
剤は乳糖や乾燥コーンスターチである。経口使用のため
の液剤はシロップ剤、懸濁剤、溶液剤、乳化剤等があげ
られ、それらは当該分野で普通用いられる不活性希釈
剤、たとえば水を含んでいてもよい。またこれらは甘味
付与剤、または風味剤を加えていてもよい。
皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるい
は点滴法等の非経口投与の場合は通常、活性成分溶液の
pHを適当に調節し、緩衝させたのち滅菌して調整する。
使用することのできるベヒクルあるいは溶剤としては蒸
留水、リンゲル液、等張食塩水等が挙げられる。静注使
用には溶質の合計濃度を調節し、その溶液が等張的であ
るようにする。
坐剤は、薬物と適当な非刺激性の補形剤、たとえココ
アバターやポリエチレングリコール類といった常温では
固体であるが、腸管の温度では液体で、直腸内で融解
し、薬物を放出するもの等と混合して製造することがで
きる。
投与量は、年齢、体重、投与時間、投与方法、薬物の
組み合わせ、患者のその時に治療をおこなっている症状
の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して
決められる。本発明化合物、その光学異性体またはその
医薬上許容される塩は、低毒性で安全に使用することが
でき、その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の
種類、投与経路等によって異なるが、たとえば経口的に
は約0.01−300mg/人／日、好ましくは0.1−100mg/人／
日投与され、また非経口的には皮下、静脈内、筋肉内、
または直腸内に約0.01−50mg/人／日、好ましくは0.01
−10mg/人／日投与されることが望ましい。
以下、本発明を原料合成例、実施例、実験例により詳
細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定される
ものではない。
原料合成例１ シクロヘキサノンを出発原料として、文献〔アーシィ
ーフ・デア・ファルマツィー（ヴァインハイム）317,67
5（1984）〕記載の方法に従い、エチル２−アミノベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを合成し
た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:8.10（d,J＝7.3Hz,1H）,7.
50（d,J＝7.3Hz,1H）,7.31（t,J＝7.3Hz,1H）,7.13（t,
J＝7.3Hz,1H）,6.53（br,s,2H）,4.42（q,J＝7.3Hz,2
H）,1.46（t,J＝7.3Hz,3H） 原料合成例２ ３−メチルシクロヘキサノンを出発原料として、文献
〔アーシィーフ・デア・ファルマツィー（ヴァインハイ
ム）317,675（1984）〕記載の方法に従い、メチル２−
アミノ−５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレートを合成した。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:7.89（s,1H）,7.37（d,J＝
8.3Hz,1H）,6.97（d,J＝8.3Hz,1H）,6.49（br,s,2H）,
3.95（s,3H）,2.43（s,3H） 原料合成例３ ４−メチルシクロヘキサノンを出発原料として、文献
〔アーシィーフ・デア・ファルマツィー（ヴァインハイ
ム）317,675（1984）〕記載の方法に従い、エチル２−
アミノ−６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレートを合成した。融点:126−128℃ 原料合成例４ エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレート5gおよび２−フルオロニトロベンゼン2ml
をN,N−ジメチルホルムアミド150mlに溶解し、60℃に加
熱した。これに炭酸カリウム8gを加え、100℃で18時間
攪拌した。冷却後、反応液を氷水中にあけ、析出する結
晶を濾取し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄
後、60℃で乾燥することによりエチル２−（２−ニトロ
アニリノ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシ
レート5.7gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:12.2（s,1H）,8.32（d,J＝
8.3Hz,1H）,8.25（d,J＝8.3Hz,1H）,8.10（d,J＝8.8Hz,
1H）,7.67−7.62（m,2H）,7.42（t,J＝7.8Hz,1H）,7.27
（m,1H）,7.16（t,J＝7.8Hz,1H）,4.57（q,J＝7.3Hz,2
H）,1.52（t,J＝7.3Hz,3H） 原料合成例５ エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレート69.3gおよび2,4−ジフルオロニトロベンゼ
ン50gをジメチルスルホキシド550mlに溶解し、50℃に加
熱した。これに炭酸カリウム63gを加え、100℃で70分間
攪拌した。反応溶液70℃に放冷し、水2.5Lに注いだ。静
置後、反応溶液をろ過し、ろ取した橙色の結晶を酢酸エ
チルで洗浄することにより、エチル２−（５−フルオロ
−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−
カルボキシレート50.7gを得た。
融点137−140℃.1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:12.40（b
r,s,1H）,8.33−8.29（m,2H）,7.79（dd,J＝7.8,2.9Hz,
1H）,7.65（d,J＝8.3Hz,1H）,7.42（dd,J＝8.3,8.2Hz,1
H）,7.29（dd,J＝6.9,8.3Hz,1H）,6.80−6.77（m,1H）,
4.54（q,J＝6.8Hz,2H）,1.49（t,J＝6.8Hz,3H）.IR（KB
r）:3085,2993,1624,1582,1553,1510,1274,1206,1035cm
-1.MS:m/e360. 原料合成例６ エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレート4.0g、2,4−ジクロロニトロベンゼン3.8
g、ジメチルスルホキシド55mlを用い原料合成例４記載
の方法と同様の方法により、エチル２−（５−クロロ−
２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カ
ルボキシレート3.2gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:12.27（br,s,1H）,8.31
（d,J＝8.3Hz,1H）,8.19（d,J＝8.8Hz,1H）,8.08（s,1
H）,7.65（d,J＝7.3Hz,1H）,7.41（dd,J＝7.3,8.3Hz,1
H）,7.28（dd,J＝7.8,7.3Hz,1H）,7.06（d,8.3Hz,1H）,
4.54（q,J＝7.3Hz,2H）,1.49（t,J＝7.3Hz,3H） 原料合成例７ エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレート、2,4−ジブロモニトロベンゼン、ジメチ
ルスルホキシドを用い原料合成例４記載の方法と同様の
方法により、エチル２−（５−ブロモ−２−ニトロアリ
ニロ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート
を得る。
原料合成例８ エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレート、2,5−ジフルオロニトロベンゼン、ジメ
チルスルホキシドを用い原料合成例４記載の方法と同様
の方法により、エチル２−（４−フルオロ−２−ニトロ
アニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレ
ートを得る。
原料合成例９ エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレート4.0g、４−フルオロ−３−ニトロトルエン
3.3g、ジメチルスルホキシド55mlを用い原料合成例４記
載の方法と同様の方法により、エチル２−（４−メチル
−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−
カルボキシレート6.5gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:12.06（br,s,1H）,8.27
（d,J＝8.3Hz,1H）,8.01（s,1H）,7.95（d,J＝8.8Hz,1
H）,7.58（d,J＝7.3Hz,1H）,7.44（d,J＝8.3Hz,1H）,7.
38（dd,J＝8.8,8.3Hz,1H）,7.21（d,J＝7.3Hz,1H）,4.5
3（q,J＝7.3Hz,2H）,2.40（s,3H）,1.49（t,J＝7.3Hz,3
H） 原料合成例10 エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレート、2,4,5−トリフルオロニトロベンゼン、
ジメチルスルホキシドを用い原料合成例４記載の方法と
同様の方法により、エチル２−（4,5−ジフルオロ−２
−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレートを得る。
原料合成例11 エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレート、2,4,5−トリフルオロニトロベンゼン、
ジメチルスルホキシドを用い原料合成例４記載の方法と
同様の方法により、エチル２−（3,5−ジフルオロ−２
−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレートを得る。
原料合成例12 エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレート、２−フルオロ−５−メトキシニトロベン
ゼン、ジメチルスルホキシドを用い原料合成例４記載の
方法と同様の方法により、エチル２−（４−メトキシ−
２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カ
ルボキシレートを得る。
原料合成例13 エチル２−アミノ−６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−３−カルボキシレート4.5g、2,4−ジフルオロニト
ロベンゼン3.1g、ジメチルスルホキシドを用い原料合成
例４記載の方法と同様の方法により、エチル２−（５−
フルオロ−２−ニトロアニリノ）−６−メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート5.1gを得た。
融点:147−149℃ 原料合成例14 メチル２−アミノ−５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−３−カルボキシレート、２−フルオロニトロベンゼ
ン、ジメチルスルホキシドを用い原料合成例４記載の方
法と同様の方法により、メチル２−（２−ニトロアニリ
ノ）−５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボ
キシレートを得た。
原料合成例15 メチル２−アミノ−５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−３−カルボキシレート3.11g、2,4−ジフルオロニト
ロベンゼン1.54ml、ジメチルスルホキシド30mlを用い原
料合成例４記載の方法と同様の方法により、メチル２−
（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）−５−メチルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:12.44（br,s,1H）,8.34（d
d,J＝9.3,3.4Hz,1H）,8.14（s,1H）,7.82（d,J＝8.3Hz,
1H）,7.55（d,J＝7.8Hz,1H）,7.14（d,J＝8.3Hz,1H）,
6.83−6.78（m,1H）,4.09（s,3H）,2.49（s,3H） 原料合成例16 エチル２−アミノ−６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−３−カルボキシレート、２−フルオロニトロベン
ゼン、ジメチルスルホキシドを用い原料合成例４記載の
方法と同様の方法により、エチル６−メトキシ−２−
（２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−
カルボキシレートを得る。
原料合成例17 エチル２−アミノ−６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−３−カルボキシレート、2,4−ジフルオロニトロ
ベンゼン、ジメチルスルホキシドを用い原料合成例４記
載の方法と同様の方法により、エチル２−（５−フルオ
ロ−２−ニトロアニリノ）６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−３−カルボキシレートを得る。
原料合成例18 エチル６−ブロモ−２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−３−カルボキシレート8.8g、2,4−ジフルオロニト
ロベンゼン5.6gおよびジメチルスルホキシド100mlを用
い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、エチル
６−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリ
ノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート10
gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:12.35（s,1H）,8.31（dd,1
H）,8.17（d,J＝8.8Hz,1H）,7.76−7.71（m,2H）,7.50
（d,J＝8.8Hz,1H）,6.82（dd,1H）,4.53（q,J＝7.3Hz,2
H）,1.48（t,J＝7.3Hz,3H） 原料合成例19 エチル２−（２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−３−カルボキシレート4.9gを酢酸エチル200ml
に溶解し、10％パラジウム炭素0.5gを加え、60℃で60kg
/cm2の水素と５時間攪拌した。反応液を冷却後、触媒を
濾別し、濾液を減圧下留去することにより、エチル２−
（２−アミノアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−
カルボキシレート3.5を得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:9.61（s,1H）,8.14（d,J＝
7.8Hz,1H）,7.47（d,J＝7.8Hz,1H）,7.33−7.35（m,2
H）,7.10−7.12（m,2H）,6.80−6.86（m,2H）,4.47（q,
J＝7.3Hz,2H）,3.88（br,s,2H）,1.50（t,J＝7.3Hz,3
H） 原料合成例20 エチル２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート50.7gを
酢酸エチル1000mlに溶解し、10％パラジウム炭素8.0gを
加え、55℃で60kg/cm2の水素と５時間攪拌した。反応液
を冷却後、触媒を濾別し、濾液を減圧下留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム）にて精製することにより、エチル２−（２−アミノ
−５−フルオロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３
−カルボキシレート24.5gを得た。
融点141−142℃.1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:9.87（s,1
H）,8.14（d,J＝8.8Hz,1H）,7.50（d,J＝7.3Hz,1H）,7.
31−7.35（m,1H）,7.19−7.11（m,2H）,6.75−6.85（m,
2H）,3.69（br,s,2H）,4.45（q,J＝7.3Hz,2H）,1.48
（t,J＝7.3Hz,3H）.IR（KBr）:3417,3353,3234,2994,16
33,1605,1551,1479,1384,1235,1039cm-1.MS/m/e330 原料合成例21 エチル２−（５−クロロ−２−ニトロアニリノ）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート3.2gをエタ
ノール40ml懸濁させ、エタノール50mlおよび18％塩酸50
mlに塩化（II）スズ・２水和物7.7gを溶解した溶液を攪
拌下加え、60℃で２時間攪拌した後、30℃まで冷却し
た。反応液が塩基性になるまで炭酸カリウムを加え、セ
ライト濾過の後、濾液を酢酸エチルで抽出、水洗浄し硫
酸マグネシウムで乾燥する。自然濾過の後減圧下溶媒を
留去することによりエチル２−（２−アミノ−５−クロ
ロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシ
レート2.6gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:9.71（s,1H）,8.14（d,J＝
8.3Hz,1H）,7.51（d,J＝7.3Hz,1H）,7.38（s,1H）,7.36
（t,J＝7.3Hz,1H）,7.15（dd,J＝7.8,7.3Hz,1H）,7.09
（d,J＝7.8Hz,1H）,6.77（d,J＝8.3Hz,1H）,4.47（q,J
＝7.3Hz,2H）,3.88（br,s,2H）,1.50（t,J＝7.3Hz,3H） 原料合成例22 またエチル２−（５−クロロ−２−ニトロアニリノ）
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸
エチル、10％パラジウム炭素および水素（60気圧kg/c
m2）を用い、原料合成例19記載の方法によっても、エチ
ル２−（２−アミノ−５−クロロアニリノ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
原料合成例23 エチル２−（５−ブロモ−２−ニトロアニリノ）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸エチ
ル、10％パラジウム炭素および水素（60気圧kg/cm2）を
用い原料合成例19記載の方法によりエチル２−（２−ア
ミノ−５−ブロモアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
３−カルボキシレートを得る。
原料合成例24 エチル２−（４−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸エ
チル、10％パラジウム炭素および水素（60気圧kg/cm2）
を用い原料合成例19と同様の方法により、エチル２−
（２−アミノ−４−フルオロ−アニリノ）ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
原料合成例25 エチル２−（４−メチル−２−ニトロアニリノ）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート6.5g、酢酸
エチル140ml、10％パラジウム炭素および水素500mg（60
気圧kg/cm2）を用い原料合成例19記載の方法により、エ
チル２−（２−アミノ−４−メチルアニリノ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート3.7gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:9.46（br,s,1H）,8.12（d,
J＝8.3Hz,1H）,7.45（d,J＝7.3Hz,1H）,7.33（dd,J＝7.
3,7.8Hz,1H）,7.18（d,J＝8.3Hz,1H）,7.10（dd,J＝7.
8,8.3Hz,1H）,6.67（s,1H）,6.63（d,J＝7.8Hz,1H）,4.
46（q,J＝7.3Hz,2H）,3.83（br,s,2H）,1.56（s,3H）,
1.26（t,J＝7.3Hz,3H） 原料合成例26 エチル２−（4,5−ジフルオロ−２−ニトロアニリ
ノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、
酢酸エチル、10％パラジウム炭素および水素（60気圧kg
/cm2）を用い原料合成例19と同様の方法により、エチル
２−（２−アミノ−4,5−ジフルオロアニリノ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
原料合成例27 エチル２−（3,5−ジフルオロ−２−ニトロアニリ
ノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、
酢酸エチル、10％パラジウム炭素および水素（60気圧kg
/cm2）を用い原料合成例19と同様の方法により、エチル
２−（２−アミノ−3,5−ジフルオロアニリノ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
原料合成例28 エチル２−（４−メトキシ−２−ニトロアニリノ）ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸エ
チル、10％パラジウム炭素および水素（60気圧kg/cm2）
を用い原料合成例19と同様の方法により、エチル２−
（２−アミノ−４−メトキシアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−３−カルボキシレートを得る。
原料合成例29 エチル２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）−
６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレ
ート1.9g、酢酸エチル200ml、10％パラジウム炭素0.4g
および水素（60気圧kg/cm2）を用い原料合成例19記載の
方法により、エチル２−（２−アミノ−５−フルオロア
ニリノ）−６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カ
ルボキシレート1.54g得た。
融点:174−175℃ 原料合成例30 メチル２−（２−ニトロアニリノ）−５−メチルベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸エチ
ル、10％パラジウム炭素および水素（60気圧kg/cm2）を
用い原料合成例19と同様の方法により、メチル２−（２
−アミノアニリノ）−５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−３−カルボキシレートを得る。
原料合成例31 メチル２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）−
５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレ
ート4.42g、酢酸エチル400ml、10％パラジウム炭素およ
び水素400mg（60気圧kg/cm2）を用い原料合成例19記載
の方法により、メチル２−（２−アミノ−５−フルオロ
ニリノ）−５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カ
ルボキシレート1.82gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:9.84（s,1H）,7.94（s,1
H）,7.40（d,J＝7.8Hz,1H）,7.19（d,J＝9.3Hz,1H）,6.
98（d,J＝8.3Hz,1H）,6.86−6.77（m,2H）,4.01（s,3
H）,3.69（br,s,2H）,2.45（s,3H） 原料合成例32 エチル６−メトキシ−２−（２−ニトロアニリノ）ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、酢酸エ
チル、10％パラジウム炭素および水素（60気圧kg/cm2）
を用い原料合成例19と同様の方法により、エチル２−
（２−アミノアニリノ）−６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−３−カルボキシレートを得る。
原料合成例33 エチル２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）−
６−メトキイベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシ
レート、酢酸エチル、10％パラジウム炭素および水素
（60気圧kg/cm2）を用い原料合成例19と同様の方法によ
り、エチル２−（２−アミノ−５−フルオロアニリノ）
−６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキ
シレートを得る。
原料合成例34 エチル６−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−ニトロ
アニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレ
ート10g、エタノール80ml、18％塩酸80mlおよび塩化（I
I）スズ・２水和物20.6gを用い原料合成例21記載の方法
により、エチル６−ブロモ−２−（２−アミノ−５−フ
ルオロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボ
キシレート3.8gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:9.81（s,1H）,7.98（d,J＝
8.8Hz,1H）,7.60（s,1H）,7.41（d,J＝8.8Hz,1H）,7.13
（d,J＝9.3Hz,1H）,6.84−6.76（m,2H）,4.44（q,J＝7.
3Hz,2H）,3.75（br,s,2H）,1.47（t,J＝7.3Hz,3H） 原料合成例35 また、エチル６−ブロモ−２−（５−フルオロ−２−
ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボ
キシレート酢酸エチル、10％パラジウム炭素および水素
（60気圧kg/cm2）を用い原料合成例19と同様の方法によ
っても、エチル６−ブロモ−２−（２−アミノ−５−フ
ルオロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボ
キシレートを得る。
原料合成例36 エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレート6.0g、2,5−ジクロロニトロベンゼン5.8
g、ジメチルスルホキシド70mlを用い原料合成例４記載
の方法と同様の方法により、エチル２−（４−クロロ−
２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カ
ルボキシレートの粗結晶9.5gを得た。これを精製するこ
となく、エタノール100ml、18％塩酸100mlおよび塩化
（II）スズ・２水和物22.5gを用い原料合成例21記載の
方法と同様の方法により、エチル２−（２−アミノ−４
−クロロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレート3.0gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:9.51（s,1H）,8.11（d,J＝
8.3Hz,1H）,7.46（d,J＝7.8Hz,1H）,7.29（dd,J＝7.3,
8.3Hz,1H）,7.23（d,J＝8.3Hz,1H）,7.11（dd,J＝7.3,
3.8Hz,1H）,6.81（s,1H）,6.75（d,J＝8.3Hz,1H）,4.45
（q,J＝7.3Hz,2H）,3.95（br,s,2H）,1.48（t,J＝7.3H
z,3H） 原料合成例37 また、エチル２−（４−クロロ−２−ニトロアニリ
ノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、
酢酸エチル、10％パラジウム炭素および水素（60気圧kg
/cm2）を用い原料合成例19記載の方法と同様の方法によ
っても、エチル２−（２−アミノ−４−クロロアニリ
ノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを
得る。
原料合成例38 エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレート6.0g、2,5−ジブロモニトロベンゼン8.5
g、ジメチルスルホキシド70mlを用い原料合成例４記載
の方法と同様の方法により、エチル２−（４−ブロモ−
２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カ
ルボキシレートの粗結晶7.3gを得た。これを精製するこ
となく、エタノール70ml、18％塩酸70mlおよび塩化（I
I）スズ・２水和物15.7gを用い原料合成例21記載の方法
と同様の方法により、エチル２−（２−アミノ−４−ク
ロロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキ
シレート3.3gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:9.52（s,1H）,8.11（d,1
H）,7.46（d,J＝8.3Hz,1H）,7.31（dd,1H）,7.18（d,J
＝8.3Hz,1H）,7.11（dd,1H）,6.99（s,1H）,6.90（d,1
H）,4.44（q,J＝7.3Hz,2H）,3.94（br,s,2H）,1.48（t,
J＝7.3Hz,3H） 原料合成例39 また、エチル２−（４−ブロモ−２−ニトロアニリ
ノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、
酢酸エチル、10％パラジウム炭素および水素（60気圧kg
/cm2）を用い原料合成例19と同様の方法によっても、エ
チル２−（２−アミノ−４−ブロモアニリノ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
原料合成例40 エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレート3g、３−フルオロ−４−ニトロトルエン2.
1g、ジメチルスルホキシド25mlを用い原料合成例４記載
の方法と同様の方法によりエチル２−（５−メチル−２
−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレート5.4gを得た。これを精製することなく10％
パラジウム炭素1.5gを用い原料合成例19記載の方法と同
様の方法によって、エチル２−（２−アミノ−５−メチ
ルアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシ
レート1.6gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:9.61（s,1H）,8.14（d,J＝
7.8Hz,1H）,7.47（d,J＝7.8Hz,1H）,7.32（dd,J＝7.8,
7.8Hz,1H）,7.13（s,1H）,7.10（dd,J＝7.8,7.8Hz,1
H）,6.95（d,J＝7.8Hz,1H）,6.76（d,J＝7.8Hz,1H）,4.
46（q,J＝7.3Hz,2H）,3.73（br,s,2H）,2.28（s,3H）,
1.50（t,J＝7.3Hz,3H） 原料合成例41 エチル２−アミノ−６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−３−カルボキシレート4.18g、２−フルオロニトロ
ベンゼン2.5g、ジメチルスルホキシド50mlを用い原料合
成例４記載の方法と同様の方法により、エチル６−メチ
ル−２−（２−ニトロアニリノ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−３−カルボキシレートの粗結晶7.5gを得た。これ
を精製することなく、エタノール50ml、18％塩酸70mlお
よび塩化（II）スズ・２水和物16gを用い原料合成例21
記載の方法と同様の方法により、エチル−２−（２−ア
ミノアニリノ）−６−メチル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−カルボキシレート3.7gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:9.53（br,s,1H）,7.99（d,
J＝8.3Hz,1H）,7.32（d,J＝7.8Hz,1H）,7.25（s,1H）,
7.13（m,2H）,6.83−6.80（m,2H）,4.44（q,J＝7.3Hz,2
H）,3.86（br,s,2H）,2.37（s,3H）,1.47（t,J＝7.3Hz,
3H） 原料合成例42 また、エチル６−メチル−２−（２−ニトロアニリ
ノ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレー
ト、酢酸エチル、10％パラジウム炭素および水素（60気
圧kg/cm2）を用い原料合成例19記載の方法により、エチ
ル２−（２−アミノアニリノ）−６−メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
原料合成例43 エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレート6.0g、2,4,5−トリクロロニトロベンゼン
6.8gおよびジメチルスルホキシド70mlを用い原料合成例
４記載の方法と同様の方法により、エチル２−（4,5−
ジクロロ２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−カルボキシレートの粗結晶10.3gを得た。これを
精製することなく、エタノール100ml、18％塩酸100mlお
よび塩化（II）スズ・２水和物22.8gを用い原料合成例2
1記載の方法と同様の方法により、エチル２−（２−ア
ミノ−4,5−ジクロロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−３−カルボキシレート5.3gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:9.33（s,1H）,8.15（d,J＝
7.3Hz,1H）,7.44（d,J＝7.8Hz,1H）,7.32（dd,J＝7.8,
7.3Hz,1H）,7.25（d,J＝8.8Hz,1H）,7.12（dd,J＝7.8,
7.3Hz,1H）,6.69（d,J＝8.8Hz,1H）,4.47（q,J＝7.3Hz,
2H）,4.10（br,s,2H）,1.49（t,J＝7.3Hz,3H） 原料合成例44 またエチル２−（4,5−ジクロロ−２−ニトロアニリ
ノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、
酢酸エチル、10％パラジウム炭素および水素（60気圧kg
/cm2）を用い原料合成例19と同様の方法によっても、エ
チル２−（２−アミノ−4,5−ジクロロアニリノ）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを得る。
原料合成例45 エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレート6.6g、2,3,4−トリクロロニトロベンゼン
7.0gおよびジメチルスルホキシド70mlを用い原料合成例
４記載の方法と同様の方法により、エチル２−（2,3−
ジクロロ−６−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−３−カルボキシレートの粗結晶12gを得た。これを
精製することなく、エタノール40ml、18％塩酸60mlおよ
び塩化（II）スズ・２水和物24.6gを用い原料合成例21
記載の方法と同様の方法により、エチル２−（６−アミ
ノ−2,3−ジクロロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−カルボキシレート4.2gを得た。
原料合成例46 また、エチル２−（2,3−ジクロロ−６−ニトロアニ
リノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレー
ト、酢酸エチル、10％パラジウム炭素および水素（60気
圧kg/cm2）を用い原料合成例19と同様の方法によって
も、エチル２−（６−アミノ−2,3−ジクロロアニリ
ノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを
得る。
原料合成例47 エチル２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキシレート5.0g、４−フルオロ−３−ニトロベンゾト
リフルオライド5.1gおよびジメチルスルホキシド65mlを
用い原料合成例４記載の方法と同様の方法により、エチ
ル２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルアニリ
ノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレートを
12gを得た。これを精製することなくエタノール50ml、1
8％塩酸50mlおよび塩化（II）スズ・２水和物10.9gを用
い原料合成例21記載の方法と同様の方法により、エチル
２−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルアニリノ）
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−ルボキシレート2.8gを得
た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:9.93（br,s,1H）,8.16（d,
J＝8.3Hz,1H）,7.52（m,2H,）,7.36（dd,J＝7.3,8.3Hz,
1H）,7.17（dd,J＝7.3,6.9Hz,1H）,7.08（m,2H）,4.48
（q,J＝7.3Hz,2H）,4.08（br,s,2H）,1.51（t,J＝7.3H
z,3H） 原料合成例48 また、エチル２−（２−アミノ−４−トリフルオロメ
チルアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキ
シレート、酢酸エチル、10％パラジウム炭素および水素
（60気圧kg/cm2）を用い原料合成例19と同様の方法によ
っても、エチル２−（２−アミノ−４−トリフルオロメ
チルアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキ
シレートを得る。
原料合成例49 エチル２−（２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−３−カルボキシレート6.0gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド120mlに溶解し、０℃で撹拌しているところ
に、カリウム第三ブトキシド3.0gを徐々に加えた。さら
に氷冷下ヨウ化メチル12.4gを滴下した後、０℃で５分
間撹拌し室温まで昇温する。反応溶液を酢酸エチルで抽
出、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。自然濾過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝4:1）で分離することにより、エチル２−（Ｎ−
メチル−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−カルボキシレートの粗結晶2.8gを得た。これを精
製することなく、エタノール50ml、18％塩酸50mlおよび
塩化（II）スズ・２水和物12.6gを用い原料合成例21記
載の方法と同様の方法により、エチル２−（２−アミノ
−ｎ−メチルアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−
カルボキシレート3.2gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:8.07（d,1H）,7.49（d,1
H）,7.30−7.24（m,2H）,7.13−7.08（m,2H）,6.79−6.
74（m,2H）,4.26（q,J＝7.3Hz,2H）,4.10（br,s,2H）,
3.36（s,3H）,1.33（t,J＝7.3Hz,3H） 実施例１ エチル２−（２−アミノアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−３−カルボキシレート3.5gおよび１−メチルピ
ペラジン20mlをアニソール50mlに溶解し、室温で攪拌し
ながら四塩化チタン3.1mlを滴下した。滴下終了後、140
℃で20時間攪拌した。反応液を80℃まで冷却し、氷水中
に加え、析出する沈殿を濾別した。濾液を酢酸エチル90
0mlで抽出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥（MgSO4）後、溶
媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製後、得
られた油状物を酢酸エチル50mlに溶解し、マレイン酸58
0mgの酢酸エチル溶液10mlを加え析出する結晶を濾取
し、酢酸エチル／メタノールにて再結晶することによ
り、12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−6H−
〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピ
ン・２マレイン酸塩1.14gを得た。融点248−249℃（分
解） 実施例２ エチル２−（２−アミノ−５−フルオロアニリノ）ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート24.5gお
よび１−メチルピペラジン135mlをアニソール400mlに溶
解し、室温で攪拌しながら四塩化チタン21mlを滴下し
た。滴下終了後、140℃で17時間攪拌した。反応液を80
℃まで冷却し、氷水中に加え、析出する沈殿を濾別し
た。濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／
メタノール）にて精製後、得られた油状物17gを酢酸エ
チル400mlに溶解し、マレイン酸5.9gの酢酸エチル100m
l、エタノール20ml溶液を加え析出する結晶を濾取し、
エタノールにて再結晶することにより、８−フルオロ−
12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−6H−〔１〕
ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１
マレイン酸塩10.2gを得た。
融点225−227℃（分解）.1H−NMR（400MHz,DMSO−d6）
δ:8.35（s,1H）,7.82（d,J＝7.8Hz,1H）,7.74（br,1
H）,7.37（dd,J＝8.3,6.8Hz,1H）,7.25（dd,J＝8.3,6.8
Hz,1H）,6.89（dd,1H）,6.78（dd,1H）,6.63（dd,1H）,
6.03（s,2H）2.5−4.5（br,s,8H）,2.82（s,3H）.IR（K
Br）:3435,3283,3060,2837,2614,1616,1580,1463,1387,
1353,1152,966,865,cm-1.MS:m/e366.Anal.Calcd.for C
20H19FN4S・C4H4O4:C,59.74;H,4.80;N,11.61％.Found:
C,59.71;H,4.82;N,11.46％． 実施例３ または、マレイン酸２当量を用いることにより、８−
フルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジア
ゼピン・２マレイン酸塩・１水和物を得た。融点123−1
25℃（分解） 実施例４ または、マレイン酸の代わりにフマル酸を用いること
により、８−フルオロ−12−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
5〕ベンゾジアゼピン・1/2フマル酸塩494mgを得た。融
点193−195℃（分解） 実施例５ または、マレイン酸の代わりに塩酸２当量を用いるこ
とにより、８−フルオロ−12−（４−メチルピペラジン
−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン・２塩酸塩・３水和物を得
た。融点268−270℃（分解） 実施例６ エチル２−（２−アミノ−５−メチルアニリノ）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート1.6g、１−
メチルピペラジン8ml、アニソール25ml、四塩化チタン
1.3mlおよびマレイン酸酸100mgを用い実施例１記載の方
法と同様により、８−メチル−12−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・3/2マレイン酸塩166mg
を得た。融点198−201℃（分解） 実施例７ エチル２−（２−アミノ−５−クロロアニリノ）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート2.6g、１−
メチルピペラジン15ml、アニソール50mlおよび四塩化チ
タン2.3mlを用い実施例１記載の方法と同様の方法によ
り、８−クロロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン363mgを得た。融点87−90℃（分解） 実施例８ エチル２−（２−アミノ−５−ブロモアニリノ）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、１−メチ
ルピペラジン、アニソールおよび四塩化チタンを用い実
施例１記載の方法と同様の方法により、８−ブロモ−12
−（４−メチルピペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベ
ンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピンを得
る。
実施例９ エチル２−（２−アミノ−４−フルオロアニリノ）ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、１−メ
チルピペラジン、アニソール、四塩化チタンを用い実施
例１記載の方法と同様の方法により、９−フルオロ−12
−（４−メチルピペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベ
ンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピンを得
る。
実施例10 エチル２−（２−アミノ−４−メチルアニリノ）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート3.7g、１−
メチルピペラジン19mg、アニソール60ml、四塩化チタン
3.0mlを用い実施例１記載の方法と同様の方法により、
９−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）
−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジ
アゼピン1.18gを得た。融点184−186℃： Anal.Calcd.for C21H22N4S:C,69.58;H,6.12;N,15.46
％.Found:C,69.45;H,6.20;N,15.11％． 実施例11 エチル２−（２−アミノ−４−クロロアニリノ）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート3.0g、１−
メチルピペラジン17ml、アニソール75ml、四塩化チタン
2.9mlおよびマレイン酸を用い実施例１記載の方法と同
様の方法により、９−クロロ−12−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・２マレイン酸塩・1/2水
和物1.37gを得た。
融点105−107℃（分解）:Anal.Calcd.for C20H19N4S・
2C4H4O4・1/2H2O:C,53.89;H,4.52;N,8.98％.Found:C,5
3.94;H,4.45;N,9.00％． 実施例12 エチル２−（２−アミノ−４−ブロモアニリノ）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート3.3g、１−
メチルピペラジン17ml、アニソール75ml、四塩化チタン
3.0mlおよびマレイン酸を用い実施例１記載の方法と同
様の方法により、９−ブロモ−12−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・２マレイン酸塩を得
た。融点113−114℃（分解） Anal.Calcd.for C20H19BrN4S・2C4H4O4:C,50.99;H,4.1
3;N,8.50％.Found:C,50.73;H,4.15;N,8.60％． 実施例13 エチル２−（２−アミノ−４−メトキシアニリノ）ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、１−メ
チルピペラジン、アニソール、四塩化チタンを用い実施
例１記載の方法と同様の方法により、９−メトキシ−12
−（４−メチルピペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベ
ンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピンを得
る。
実施例14 エチル２−（２−アミノ−4,5−ジフルオロアニリ
ノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、
１−メチルピペラジン、アニソールおよび四塩化チタン
を用い実施例１記載の方法と同様の方法により、8,9−
ジフルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）
−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジ
アゼピンを得る。
実施例15 エチル２−（２−アミノ−3,5−ジフルオロアニリ
ノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、
１−メチルピペラジン、アニソールおよび四塩化チタン
を用い実施例１記載の方法と同様の方法により、8,10−
ジフルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）
−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジ
アゼピンを得る。
実施例16 エチル２−（２−アミノアニリノ）−６−メチルベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート3.7g、１−
メチルピペラジン80ml、アニソール16ml、四塩化チタン
3mlを用い実施例１記載の方法と同様の方法により、３
−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジア
ゼピン1.4gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:7.65（d,J＝8.3Hz,1H）,7.
38（s,1H）,7.12（d,J＝8.3Hz,1H）,7.03（t,J＝7.8Hz,
1H）,6.97（dd,J＝7.3,7.8Hz,1H）,6.86（dd,J＝7.3,5.
9Hz,1H）,6.64（d,J＝7.8Hz,1H）,5.10（br,s,1H）,4.2
0−1.75（m,8H）,2.38（s,3H）,2.33（s,3H）． 実施例17 エチル２−（２−アミノ−５−フルオロアニリノ）−
６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレ
ート、１−メチルピペラジン、アニソール、四塩化チタ
ンおよび塩酸を用い実施例１記載の方法と同様の方法に
より、８−フルオロ−３−メチル−12−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3
−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・２塩酸塩・3/2水和物
を得た。融点273−275℃（分解） 実施例18 メチル２−（２−アミノアニリノ）−５−メチルベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、１−メチ
ルピペラジン、アニソール、四塩化チタンを用い実施例
１記載の方法と同様の方法により、２−メチル−12−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベン
ゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピンを得る。
実施例19 エチル２−（２−アミノ−５−フルオロアニリノ）−
５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレ
ート1.82g、１−メチルピペラジン9.7ml、アニソール30
ml、四塩化チタン1.51mlおよびマレイン酸を用い実施例
１記載の方法と同様の方法により、８−フルオロ−２−
メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−6H
−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼ
ピン・１マレイン酸・1/2H2O928mgを得た。
融点:199−201℃（分解）.Anal.Calcd.for C21H21FN4S
・C4H4O4・1/2H2O:C,59.39;H,5.18;N,11.08％.Found:C,
59.49;H,4.98;N,11.04％． 実施例20 エチル２−（２−アミノアニリノ）−６−メトキシベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート、１−メ
チルピペラジン、アニソール、四塩化チタンを用い実施
例１記載の方法と同様の方法により、３−メトキシ−12
−（４−メチルピペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベ
ンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピンを得
る。
実施例21 エチル２−（２−アミノ−５−フルオロアニリノ）−
６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシ
レート、１−メチルピペラジン、アニソールおよび四塩
化チタンを用い実施例１記載の方法と同様の方法によ
り、８−フルオロ−３−メトキシ−12−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3
−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピンを得る。
実施例22 エチル２−（２−アミノ−4,5−ジクロロアニリノ）
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート5.3g、
１−メチルピペラジン27ml、アニソール120ml、四塩化
チタン4.8mlおよびフマル酸を用い実施例１記載の方法
と同様の方法により、8,9−ジクロロ−12−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１フマル酸塩57
1mgを得た。融点243−245℃（分解）： Anal.Calcd.for C20H18C12N4S・C4H4O4:C,54.04;H,4.1
6;N,10.50％.Found:C,54.00;H,4.10;N,10.41％． 実施例23 エチル２−（６−アミノ−2,3−ジクロロアニリノ）
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート4.2g、
１−メチルピペラジン22ml、アニソール100ml、四塩化
チタン3.9mlおよびフマル酸を用い実施例１記載の方法
と同様の方法により、7,8−ジクロロ−12−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１フマル酸塩66
0mgを得た。
融点235−236℃（分解）:Anal.Calcd.for C20H18Cl2
N4S・C4H4O4:C,54.04;H,4.16;N,10.50％.Found:C,53.6
9;H,4.19;N,10.33％． 実施例24 エチル２−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルア
ニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレー
ト2.8g、１−メチルピペラジン15ml、アニソール60ml、
四塩化チタン2.5mlおよびマレイン酸を用い実施例１記
載の方法と同様の方法により、12−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−９−トリフルオロメチル−6H〔１〕
ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・２
マレイン酸塩363mgを得た。
融点128−129℃:Anal.Calcd.for C21H19F3N4S・2C4H
4O4:C,53.70;H,4.20;N,8.64％.Found:C,53.56;H,4.26;
N,8.56％． 実施例25 エチル６−ブロモ−２−（２−アミノ−５−フルオロ
アニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレ
ート3.8g、１−メチルピペラジン16ml、アニソール85ml
および四塩化チタン3.0mlを用い実施例１記載の方法と
同様の方法により、３−ブロモ−８−フルオロ−12−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベン
ゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン1.16gを
得た。融点219−221℃： Anal.Calcd.for C20H18BrFN4S:C,53.94;H,4.07;N,12.5
8％.Found:C,53.73;H,3.88;N,12.41％． 実施例26 エチル２−（Ｎ−メチル−２−ニトロアニリノ）ベン
ソ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート3.2g、１−
メチルピペラジン、アニソール80ml、および四塩化チタ
ン3.5mlを用い実施例１記載の方法と同様の方法によ
り、６−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジ
アゼピン166mgを得た。融点88−90℃ 原料合成例50 ２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニト
リル116g、ジメチルホルムアミド370ml及び2,4−ジフル
オロニトロベンゼン73mlの溶液に粉砕した炭酸カリウム
276gを加え、55℃で5.5時間攪拌した。反応液を氷冷下3
0分間攪拌した後、水1.9Lを加え、さらに30分間攪拌し
た。析出した結晶を吸引濾過し、水1.9Lで洗浄した後、
乾燥箱にて終夜乾燥を行うことにより粗結晶198gを得
た。得られた粗結晶を酢酸エチル700mlに懸濁し、水分
を除去しながら攪拌下２時間加熱還流した。次いで冷却
し、20℃で１時間攪拌した後、析出している結晶を吸引
濾過し、酢酸エチル150mlにて洗浄後、乾燥することに
よって２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル123gを得た
（赤色結晶性粉末）。融点161−163℃ 原料合成例51 ２−アミノ−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
３−カルボニトリル15g、テトラヒドロフラン140mlおよ
び２−フルオロニトロベンゼン11.3gの溶液に氷冷下60
％水素化ナトリウム3.5gを少量ずつ加え、５℃で30分間
静置した後析出した結晶を吸引濾過し、イソプロピロエ
ーテル120mlにて洗浄後乾燥することによって６−フル
オロ−２−（２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−３−カルボニトリル8.0gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:10.13（br.s,1H）,8.28
（d,J＝8.3Hz,1H）,7.75（m,1H）,7.61−7.57（m,2H）,
7.43（m,1H）,7.25（m,1H）,7.10（m,1H） 原料合成例52 ２−アミノ−６−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３
−カルボニトリルおよび２−フルオロニトロベンゼンを
用い、原料合成例51記載の方法と同様の方法により６−
クロロ−２−（２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−３−カルボニトリルを得る。
原料合成例53 ２−アミノ−６−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
３−カルボニトリル5.2g、および2,4−ジフルオロニト
ロベンゼン4.0gを用い、原料合成例51記載の方法と同様
の方法により６−メトキシ−２−（５−フルオロ−２−
ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボ
ニトリル2.5gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:10.04（br,s,1H）,8.33
（m,1H）,7.74（d,J＝8.8Hz,1H）,7.23（s,1H）,7.13
（d,J＝8.8Hz,1H）,7.04（d,J＝10.3Hz,1H）,6.70（m,1
H）,3.88（s,3H） 原料合成例54 ２−アミノ−４−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３
−カルボニトリル3.8g、２−クロロニトロベンゼン3.5g
およびジメチルスルホキシド45mlを用い、原料合成例51
記載の方法と同様の方法により４−メチル−２−（２−
ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェンオ−３−カル
ボニトリル5.8gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:10.31（br,s,1H）,8.28
（d,J＝8.3Hz,1H）,7.66−7.52（m,3H）,7.27−7.11
（m,2H）,7.08（d,J＝7.4Hz,1H）,2.81（s,3H） 原料合成例55 ２−アミノ−７−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３
−カルボニトリル、および２−フルオロニトロベンゼン
を用い、原料合成例51記載の方法と同様の方法により７
−メチル−２−（２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−３−カルボニトリルを得る。
原料合成例56 ２−アミノ−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
３−カルボニトリル4.9gおよび2,4−ジフルオロニトロ
ベンゼン4.1gを用い、原料合成例51記載の方法と同様の
方法により６−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−ニ
トロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニ
トリル7.8gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:10.23（br,s,1H）,8.35（d
d,J＝9.3,5.1Hz,1H）,7.81（dd,J＝8.8,4.9Hz,1H）,7.4
8（d,J＝8.3Hz,1H）,7.31−7.28（m,1H）,7.14（d,J＝
9.3Hz,1H）,6.76（m,1H） 原料合成例57 ２−アミノ−６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
３−カルボニトリル5.0g、３−フルオロ−４−ニトロト
ルエン4.7gおよびジメチルスルホキシド55mlを用い、原
料合成例51記載の方法と同様の方法により６−フルオロ
−２−（５−メチル−２−ニトロアニリノ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル7.5gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:10.19（br,s,1H）,8.17
（d,J＝8.8Hz,1H）,7.75（m,1H）,7.44（d,J＝8.3Hz,1
H）,7.24−7.22（m,2H）,6.89（d,J＝8.8Hz,1H）,2.41
（s,3H） 原料合成例58 ２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニト
リル4.0gおよび2,5−ジフルオロニトロベンゼン3.7gを
用い、原料合成例51記載の方法と同様の方法により２−
（４−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−３−カルボニトリル6.7gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:9.94（br,s,1H）,8.01（m,
1H）,7.79（d,J＝7.9Hz,1H）,7.71（d,J＝8.3Hz,1H）,
7.62（m,1H）,7.50（dd,J＝7.3,8.3Hz,1H）,7.42−7.35
（m,2H） 原料合成例59 86％ハイドロサルファイトナトリウム233gをジメチル
ホルムアミド240mlに懸濁し、110℃に加熱した。この懸
濁液に２−（５−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル120g、ジメチ
ルホルムアミド720ml及び水27.5mlを65−70℃に加熱し
た溶液を110℃で滴下した。反応液を110℃で１時間加熱
攪拌した後、20℃まで冷却し、水3.3Lを６回に分けて１
時間で加え、更に1.5時間20℃で攪拌した。析出した結
晶を吸引濾過し、2Lの水で洗浄することにより、２−
（２−アミノ−５−フルオロアニリノ）ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−３−カルボニトリルを158g（湿重量）得た
（黄土色結晶）。融点178−180℃（分解） 実施例27 ２−（２−アミノ−５−フルオロアニリノ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル155gをメタノー
ル250ml及び水200mlの混液に懸濁し、35％塩酸水42mlを
加え、攪拌下5.5時間加熱還流した。次いで反応液を冷
却し、20℃で１時間攪拌した後、析出した結晶を吸引濾
過し、水500ml、イソプロピルアルコール200mlの順に洗
浄後、乾燥箱にて終夜乾燥し、12−アミノ−８−フルオ
ロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾ
ジアゼピン・１塩酸塩104gを得た（黄色結晶）。融点21
3−216℃（分解） 実施例28 塩化（II）スズ50gを、50℃に加熱した18％塩酸250ml
溶液に溶解し、６−フルオロ−２−（２−ニトロアニリ
ノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル20g
をエタノール280mlに懸濁させた溶液を加え、４時間加
熱還流した。その後、反応溶液を40℃まで冷却し、水1L
に注ぎ30分間静置した。析出した結晶を吸引濾過し、50
0mlの水で洗浄することにより12−アミノ−３−フルオ
ロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾ
ジアゼピン・１塩酸塩15gを得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ:11.46（s,1H）,9.92
（s,1H）,9.02（s,1H）,9.00（s,1H）,7.84（d,J＝6.3H
z,1H）,7.69（m,1H）,7.31（m,1H）,7.20−6.98（m,4
H） 実施例29 ６−クロロ−２−（２−ニトロアニリノ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリルを用い、実施例
28記載の方法と同様の方法により12−アミノ−３−クロ
ロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾ
ジアゼピン・１塩酸塩を得る。
実施例30 ６−メトキシ−２−（５−フルオロ−２−ニトロアニ
リノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル2.
5gを用い、実施例28記載の方法と同様の方法により12−
アミノ−８−フルオロ−３−メトキシ−6H−〔１〕ベン
ゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸
塩2.1gを得た。
Ｈ−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ:11.68（br,s,1H）,1
0.02（br,s,1H）,9.09（br,s,1H）,9.01（br,s,1H）,7.
58（d,J＝8.8Hz,1H）,7.53（s,1H）,7.10−6.95（m,3
H）,6.86（d,J＝9.3Hz,1H）,3.78（s,3H） 実施例31 ４−メチル−２−（２−ニトロアニリノ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル2.5gを用い、実
施例28記載の方法と同様の方法により12−アミノ−１−
メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンゾジアゼピン・１塩酸塩を得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ:11.32（s,1H）,10.02
（s,1H）,9.08（s,1H）,8.64（s,1H）,7.71（d,J＝7.3H
z,1H）,7.27−7.15（m,5H）,7.02（d,7.3Hz,1H）,2.36
（s,3H） 実施例32 ７−メチル−２−（２−ニトロアニリノ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリルを用い、実施例
28記載の方法と同様の方法により12−アミノ−４−メチ
ル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾ
ジアゼピン・１塩酸塩を得る。
実施例33 ６−フルオロ−２−（５−フルオロ−２−ニトロアニ
リノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル7.
8gを用い、実施例28記載の方法と同様の方法により12−
アミノ−3,8−ジフルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩4.8gを
得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−ｄ）δ:11.51（s,1H）,10.08
（s,1H）,9.05（s,2H）,7.86（d,J＝8.7Hz,1H）,7.70
（m,1H）,7.32（m,1H）,7.11（m,1H）,7.00（m,1H）,6.
86（d,J＝9.3Hz,1H） 実施例34 ６−フルオロ−２−（５−メチル−２−ニトロアニリ
ノ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル7.4g
を用い、実施例28記載の方法と同様の方法により12−ア
ミノ−３−フルオロ−８−メチル−6H−〔１〕ベンゾチ
エノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩8.
5gを得る。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ:11.53（br,s,1H）,9.92
（br,s,1H）,9.02（br,s,1H）,8.95（br,s,1H）,7.84
（d,J＝8.8Hz,1H）,7.68（d,J＝8.7Hz,1H）,7.30（dd,J
＝8.8,9.4Hz,1H）,6.96−6.91（m,2H）,6.79（s,1H）,
2.22（s,3H） 実施例35 ２−（４−フルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリル6.7gを用い、実
施例28記載の方法と同様の方法により12−アミノ−９−
フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾジアゼピン・１塩酸塩4.8gを得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ:11.73（s,1H）,10.06
（s,1H）,9.14（s,1H）,9.11（s,1H）,7.87（d,J＝7.8H
z,1H）,7.68（d,J＝7.8Hz,1H）,7.42（dd,J＝8.3,7.3H,
1H）,7.28（dd,J＝7.8,7.3Hz,1H）,7.10−7.04（m,2
H）,6.93（dd,J＝9.3,2.4Hz,1H） 実施例36 ２−アミノベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニト
リル5.0gおよび2,4,5−トリフルオロニトロベンゼン5.1
gを用い、原料合成例51記載の方法と同様の方法により
２−（4,5−ジフルオロ−２−ニトロアニリノ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−カルボニトリルの粗結晶8.7gを
得た。これを精製することなく、塩化（II）スズ・２水
和物95g、18％塩酸65mlおよびエタノール120mlを用い、
実施例28記載の方法と同様の方法により12−アミノ−8,
9−ジフルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩7.7gを得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ:11.36（br,s,1H）,9.97
（s,1H）,9.16（br,s,1H）,9.09（br,s,1H）,7.90（d,J
＝7.8Hz,1H）,7.69（d,J＝8.3Hz,1H）,7.44（t,J＝7.8H
z,1H）,7.32（dd,J＝7.8,7.3Hz,1H）,7.21（dd,J＝7.9,
8.7Hz,1H）,7.05（t,J＝7.8Hz,1H） 実施例37 12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−フル
オロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン63.5gにエタノール320mlを加え加温して溶
解した後、活性炭1.9gを加え自然濾過し、エタノール22
0mlで洗い込んだ。この溶液を35℃に加温しておき、マ
レイン酸20.1gの95mlのオルガノ水溶液（溶解後自然濾
過したもの）を攪拌下滴下した。この溶液を35℃で１時
間攪拌した後冷却し、20℃で２時間攪拌した。析出した
結晶を濾取、エタノール130mlで洗浄後、50℃で乾燥す
ることによって12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−８−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１マレイン酸塩50.5gを
得た（淡黄色結晶）。融点225−227℃（分解） 上記実施例のマレイン酸の代わりに適当な有機酸ある
いは無機酸を用いることにより、以下の塩化合物が合成
できる。
実施例38 12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−フルオ
ロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾ
ジアゼピン・１メタンスルホン酸塩 融点303.5℃（分解）．1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ:9.64（br,s,1H）,8.36
（s,1H）,7.82（d,1H）,7.38（dd,1H）,7.25（dd,1H）,
6.89（dd,1H）,6.79（dd,1H）,6.62（d,1H）,3.10−3.6
0（m,8H）,2.85（s,3H）,2.30（s,3H）.IR（KBr）:324
6,1618,1518,1385cm-1.MS:m/e366.Anal.Calcd.for C20
H19FN4S・CH4O3S:C,54.53;H,5.01;N,12.11％.Found:C,5
4.35;H,5.04;N,11.94％． 実施例39 12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−フルオ
ロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾ
ジアゼピン・２硝酸塩 融点170℃（分解）.1H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ:9.7
8（br,s,1H）,7.92（d,1H）,7.58−7.77（m,1H）,7.45
（dd,1H）,7.33（dd,1H）,6.77−6.98（m,3H）,3.20−
3.90（m,8H）,2.84（s,3H）.IR（KBr）:3462,3043,159
9,1508cm-1.MS:m/e366.Anal.Calcd.for C20H19FN4S・2
HNO3・0.5H2O:C,47.90;H,4.42;N,16.76％,Found:C,47.8
9;H,4.44;N,16.75％． 実施例40 12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−フルオ
ロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾ
ジアゼピン・1.5硫酸塩 融点236−239℃.1H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ:9.69
（br,1H）,7.87（d,1H）,7.80−7.86（m,1H）,7.42（d
d,1H）,7.30（dd,1H）,6.60−7.10（m,3H）,3.80−4.40
（m,8H）.2.89（s,3H）,IR（KBr）:3406,2986,1597,151
0cm-1.MS:m/s366.Anal.Calcd.for C20H19FN4S・1.5H2S
O4・1.5H2O:C,44.43;H,4.66;N,10.36％.Found:C,44.45;
H,4.65;N,10.31％ 実施例41 12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−フルオ
ロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾ
ジアゼピン・２リン酸塩 融点189−192℃.1H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ:8.29
（s,1H）,7.81（d,1H）,7.71（d,1H）,7.35（dd,1H）,
7.23（dd,1H）,6.87（dd,3H）,6.70（d,1H）,6.56（d,1
H）,2.40−3.90（m,8H）,2.44（s,3H）,IR（KBr）:342
9,2922,1597,1510cm-1.MS:m/e366.Anal.Calcd.for C20
H19FN4S・2H3PO4・1H2O:C,41.38;H,4.69;N,9.65％.Foun
d:C,41.54;H,5.11;N,9.66％． 実施例42 12−アミノ−３−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩12gを
Ｎ−メチルピペラジン140mlに溶解し、攪拌下３時間加
熱還流した。その後反応を40℃まで冷却し、酢酸エチル
250mlで抽出、飽和食塩水100mlで洗浄した後、酢酸エチ
ル層を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を自然濾過し
た後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール）で精製す
ることにより、３−フルオロ−12−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピンの粗結晶を得た。得られ
た粗結晶を酢酸エチル30mlに溶解し、マレイン酸1.83g
のエタノール20ml溶液を加え、析出する結晶を濾取し含
水エタノールで再結晶することにより、３−フルオロ−
12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−6H−〔１〕
ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１
マレイン酸塩2.82gを得た。
融点209℃:Anal.Calcd.for C20H19FN4S・C4H4O4:C,5
9.75;H,4.80;N,11.61％,Found:C,59.66;H,4.69;N,11.56
％． 実施例43 12−アミノ−３−クロロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩および
Ｎ−メチルピペラジンを用い、実施例42記載の方法と同
様の方法により３−クロロ−12−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピンを得る。
実施例44 12−アミノ−８−フルオロ−３−メトキシ−6H−
〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピ
ン・１塩酸塩1.6g、Ｎ−メチルピペラジン50mlおよびク
エン酸を用い、実施例42記載の方法と同様の方法により
８−フルオロ−３−メトキシ−12−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピンの粗結晶1.0gを得た。結
晶をエタノール10mlに溶解し、クエン酸552mgのエタノ
ール10ml溶液を加え、析出した塩を酢酸エチル、エタノ
ールの混合溶媒で再結晶することにより８−フルオロ−
３−メトキシ−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン・１クエン酸・２水和物204mgを得た。融
点118−120℃.Anal.Calcd.for C21H21FN4OS・C6H8O7・
2H2O:C,51.92;H,5.33;H,8.97％.Found:C,52.18;H,5.19;
N,8.63％． 実施例45 12−アミノ−１−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩および
Ｎ−メチルピペラジンを用い、実施例42記載の方法と同
様の方法により１−メチル−12−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピンを得る。
実施例46 12−アミノ−４−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩および
Ｎ−メチルピペラジンを用い、実施例42記載の方法と同
様の方法により４−メチル−12−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピンを得る。
実施例47 12−アミノ−3,8−ジフルオロ−6H−〔１〕ベンゾチ
エノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩8.
0g、Ｎ−メチルピペラジン100mlおよびマレイン酸を用
い、実施例42記載の方法と同様の方法により3,8−ジフ
ルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−6H
−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼ
ピン・１マレイン酸塩3.4gを得た。融点211−213℃ :Anal.Calcd.for C20H18FN4S・C4H4O4:C,57.59;H,4.4
3;N,11.19％.Found:C,57.58;H,4.37,N,11.10％． 実施例48 12−アミノ−３−フルオロ−８−メチル−6H−〔１〕
ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１
塩酸塩8.5g、Ｎ−メチルピペラジン100ml、塩酸を用
い、実施例42記載の方法と同様の方法により３−フルオ
ロ−８−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン・２塩酸塩を得た。
融点240−242℃（分解）.1H−NMR（400MHz,DMSO−d6）
δ:11.82（br,s,2H）,11.09（br,s,1H）,7.89−7.54
（m,2H）,7.33−7.26（m,2H）,6.98−6.96（m,2H）,4.7
9−2.87（m,11H）,2.24（s,3H） 実施例49 12−アミノ−９−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩2.0g、
Ｎ−メチルピペラジン40mlおよびマレイン酸を用い、実
施例42記載の方法と同様の方法により９−フルオロ−12
−（４−メチルピペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベ
ンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・２マ
レイン酸塩1.2gを得た。
融点136−137℃:Anal.Calcd.for C20H19FN4S・2C4H
4O4:C,56.18;H,4.55;H,9.36％.Found:C,56.14;H,4.58;
N,9.32％． 実施例50 12−アミノ−8,9−ジフルオロ−6H−〔１〕ベンゾチ
エノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩4.
0g、Ｎ−メチルピペラジン40mlおよびマレイン酸を用
い、実施例42記載の方法と同様の方法により8,9−ジフ
ルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−6H
−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼ
ピン・１マレイン酸塩924mgを得た。融点144−146℃
（分解）： Anal.Calcd.for C20H18F2N4S・C4H4O4:C,57.59;H,4.4
3;N,11.19％.Found:C,57.39;H,4.44;N,11.10％． 実施例51 12−アミノ−８フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩1.3g、
Ｎ−エチルピペラジン25mlおよびマレイン酸を用い、実
施例42記載の方法と同様の方法により12−（４−エチル
ピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−6H−〔１〕ベ
ンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１マ
レイン酸塩731mgを得た。
融点211−212℃:Anal.Calcd.for C12H21FN4S・C4H4O4:
C,60.47;H,5.07;N,11.28％.Found:C,60.30;H,5.03;N,1
1.18％． 実施例52 12−アミノ−８−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩1.5g、
Ｎ−ｎ−プロピルピペラジン17g、ジメチルスルホキシ
ド10mlおよび塩酸を用い、実施例42記載の方法と同様の
方法により８−フルオロ−12−（４−プロピルピペラジ
ン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピンの粗結晶850mgを得た。粗結晶
を酢酸エチル12mlに溶解し、5.5mol/l塩酸エーテル溶液
を加えることにより８−フルオロ−12−（４−プロピル
ピペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,
3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・２塩酸塩・1.5水和
物757mgを得た。
融点215−217℃（分解）:Anal.Calcd.for C22H23FN4S
・2HCl・3/2H2O:C,53.44;H,5.71;N,11.33％.Found:C,5
3.33;H,5.78;N,11.14％． 実施例53 12−アミノ−８−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩1.5g、
Ｎ−イソプロピルピペラジン17g、ジメチルスルホキシ
ド10mlおよびマレイン酸を用い、実施例42記載の方法と
同様の方法により８−フルオロ−12−（４−イソプロピ
ルピペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１マレイン酸塩
521mgを得た。
融点217℃:Anal.Calcd.for C22H23FN4S・C4H4O4:C,61.
16;H,5.33;N,10.97％.Found:C,61.03;H,5.03;N,10.91
％． 実施例54 12−アミノ−８−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩1.7g、
Ｎ−シクロプロピルピペラジン8.0g、ジメチルスルホキ
シド10mlおよびマレイン酸を用い、実施例42記載の方法
と同様の方法により12−（４−シクロプロピルピペラジ
ン−１−イル）−８−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエ
ノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１マレイン酸
塩877mgを得た。
融点182−183℃:Anal.Calcd.for C22H21FN4S・C4H4O4:
C,61.40;H,4.95;N,11.02％.Found:C,61.28;H,4.88;N,1
0.82％． 実施例55 12−アミノ−８−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩1.3g、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン12.5ml、ジメ
チルスルホキシド5mlおよびマレイン酸を用い、実施例4
2記載の方法と同様の方法により８−フルオロ−12−
［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン・２マレイン酸塩・１水和物1.18gを得
た。
融点75−77℃： Anal.Calcd.for C21H21FN4OS・2C4H4O・H2O:C,53.86;
H,4.83;N,8.66％.Found:C,53.80;H,4.94;N,8.67％． 実施例56 12−アミノ−８−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩1.4g、
Ｎ−メチルホモピペラジン5.4g、ジメチルスルホキシド
25mlおよびクエン酸を用い、実施例42記載の方法と同様
の方法により８−フルオロ−12−（４−メチルホモピペ
ラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１クエン酸塩・0.5水和
物455mgを得た。融点98−100℃（分解）:Anal.Calcd.fo
r C21H21FN4S・C6H8O7・1/2H2O:C,55.76;H,5.20;N,9.6
3％.Found:C,55.48;H,5.60;N,9.64％． 実施例57 12−アミノ−８−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩1.3g、
N,N,N′−トリメチルエチレンジアミン13g、ジメチルス
ルホキシド5mlおよびクエン酸を用い、実施例42記載の
方法と同様の方法により８−フルオロ−12−［Ｎ−（２
−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−6H−
〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピ
ン・１クエン酸塩・１水和物289mgを得た。
融点72−74℃（分解）:Anal.Calcd.for C20H21FN4S・C
6H8O7・H2O:C,53.97;H,5.40;N,9.68％.Found:C,53.60;
H,5.27;N,9.02％． 実施例58 12−アミノ−８−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩1.6g、
１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラ
ジン13gおよびジメチルスルホキシド5mlを用い、実施例
42記載の方法と同様の方法により８−フルオロ−12−
｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１
−ピペラジニル｝−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン422mgを得た。
融点198℃:Anal.Calcd.for C23H25FN4O2S:C,62.71;H,
5.72;N,12.72％.Found:C,62.63:H,5.59;N,12.57％． 実施例59 12−アミノ−８−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩2.1g、
Ｎ−ベンジルピペラジン25g、ジメチルスルホキシド10m
lおよび塩酸を用い、実施例42記載の方法と同様の方法
により８−フルオロ−12−（４−ベンジルピペラジン−
１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
5〕ベンゾジアゼピン・２塩酸塩・1/4水和物360mgを得
た。融点260−262℃ 実施例60 12−アミノ−８−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩2.0g、
tert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート5.0gお
よびジメチルスルホキシド15mlを用い、実施例42記載の
方法と同様の方法により、８−フルオロ−12−（４−te
rt−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−6H−
〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピ
ン1.6gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:7.76（d,J＝7.8Hz,1H）,7.
60（d,J＝7.8Hz,1H）,7.32（dd,J＝7.4,7.1Hz,1H）,7.2
2（dd,J＝9.2,8.3Hz,1H）,6.97（dd,J＝8.8,2.9Hz,1
H）,6.70（dd,J＝8.3,2.8Hz,1H）,6.42（dd,J＝8.8,9H
z,1H）,5.18（br,s,1H）,4.20−0.70（m,9H）,1.44（s,
9H）． 実施例61 ８−フルオロ−12−（４−tert−ブトキシカルボニル
ピペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,
3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン1.6gをトリフルオロ酢
酸8mlに溶解し、室温で３時間攪拌した後、減圧下トリ
フルオロ酢酸を留去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、さらに室温で２時間
攪拌した後、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥す
る。自然濾過後溶媒を留去し、シリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝4:1）で
分離精製することにより、８−フルオロ−12−（ピペラ
ジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン1.7gを得た。これをマレ
イン酸で処理することにより、８−フルオロ−12−（ピ
ペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3
−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・3/2マレイン酸塩・1/
2水和物347mgを得た。融点141−143℃（分解）:Anal.Ca
lcd.for C19H17FN4S・3/2C4H4O4・1/2H2O:C,56.17;H,
4.34;N,10.48％.Found:C,56.30;H,4.58;N,10.08％． 実施例62 ８−フルオロ−３−メトキシ−12−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン500mgをジクロロメタン15
mlに溶解し、エタンジチオール2.10mlおよび塩化アルミ
ニウム2.51gを加え室温で２時間攪拌した。反応溶液に
水50mlを加えた後、10％水酸化ナトリウム水溶液をアル
カリ性に成るまで加えた。クロロホルムで抽出、水洗
浄、飽和塩化ナトリウム水溶液洗浄の後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルの
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝5:1）で分離し、酢酸エチルで再結晶することによ
り、８−フルオロ−３−ヒドロキシ−12−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,
3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン251mgを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:7.59（d,1H）,7.01（d,1
H）,6.96（dd,1H）,6.83（dd,1H）,6.68（m,1H）,6.41
（dd,1H）,5.09（br,s,1H）,4.00−2.00（m,8H）,2.34
（s,3H）． 実施例63 ８−フルオロ−12−（ピペラジン−１−イル）−6H−
〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピ
ン260mgをトルエン5mlに溶解した溶液に無水酢酸230mg
およびトリエチルアミン375mgを加え、80℃で30分間攪
拌する。反応溶液を室温まで放冷し、クロロホルムで抽
出、水洗浄の後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。自然
濾過の後減圧下溶媒を留去し、メタノールで再結晶する
ことにより、８−フルオロ−12−（４−アセチルピペラ
ジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン・1/4水和物97mgを得た。
融点＞290℃． Anal.Calcd.for C21H19FN4OS・1/4H2O:C,63.22;H,4.9
3;N,14.04％.Found:C,62.97;H,4.67;N,13.75％． 実施例64 ８−フルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン100mgのエタノール2ml溶液に30％過酸化水
素水0.1mlを加え、室温で３時間攪拌後、一昼夜放置し
た。得られた懸濁液をろ過後、溶媒を減圧留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝5:1）で精製することにより、
８−フルオロ−12−（４−メチルピペラジン−４−オキ
シド−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン50mgを黄色油状物として
得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ3.00−3.80（8H,m,CH2×
４）,3.25（3H,s,CH3）,6.46（1H,dd,J＝2.9,8.8Hz,Ar
H）,6.74（1H,ddd,J＝2.4,2.9,8.3Hz,ArH）,6.97（1H,d
d,J＝2.9,8.8Hz,ArH）,7.24（1H,d,J＝7.4Hz,ArH）,7.3
7（1H,dd,J＝7.3,7.8Hz,ArH）,7.63（1H,d,J＝8.3Hz,Ar
H）,7.72（1H,d,J＝8.3Hz,ArH）.MS:m/e383（Ｍ＋
１）． 実施例65 ８−フルオロ−１−メトキシ−12−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、ジクロロメタン、エタ
ンジチオールおよび塩化アルミニウムを用い、実施例62
記載の方法と同様の方法により、８−フルオロ−１−ヒ
ドロキシ−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジア
ゼピンを得る。
実施例66 ８−フルオロ−２−メトキシ−12−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、ジクロロメタン、エタ
ンジチオールおよび塩化アルミニウムを用い、実施例62
記載の方法と同様の方法により、８−フルオロ−２−ヒ
ドロキシ−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジア
ゼピンを得る。
実施例67 ８−フルオロ−４−メトキシ−12−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、ジクロロメタン、エタ
ンジチオールおよび塩化アルミニウムを用い、実施例62
記載の方法と同様の方法により、８−フルオロ−４−ヒ
ドロキシ−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジア
ゼピンを得る。
実施例68 ８−フルオロ−７−メトキシ−12−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、ジクロロメタン、エタ
ンジチオールおよび塩化アルミニウムを用い、実施例62
記載の方法と同様の方法により、８−フルオロ−７−ヒ
ドロキシ−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジア
ゼピンを得る。
実施例69 ８−フルオロ−９−メトキシ−12−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、ジクロロメタン、エタ
ンジチオールおよび塩化アルミニウムを用い、実施例62
記載の方法と同様の方法により、８−フルオロ−９−ヒ
ドロキシ−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジア
ゼピンを得る。
実施例70 ８−フルオロ−10−メトキシ−12−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、ジクロロメタン、エタ
ンジチオールおよび塩化アルミニウムを用い、実施例62
記載の方法と同様の方法により、８−フルオロ−10−ヒ
ドロキシ−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジア
ゼピンを得る。
実施例71 ３−フルオロ−８−メチル−12−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピンを四塩化炭素に溶解し、
2,2′−アゾビス（イソブチロニトリル）存在下Ｎ−ク
ロロこはく酸イミドと反応させることにより、８−クロ
ロメチル−３−フルオロ−12−（４−メチルピペラジン
−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピンを得る。
実施例72 12−アミノ−８−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン塩酸塩102gをトル
エン600mlに懸濁し、攪拌下３時間加熱還流し水分を除
去した。次いで窒素気流下で70℃まで冷却し、Ｎ−メチ
ルピペラジン300mlを加え、窒素気流下で内温が120℃に
なるまでトルエンを除去しながら1.5時間加熱攪拌し
た。窒素気流下120℃で更に2.5時間加熱した後、窒素気
流下反応液を25℃まで冷却した。反応液に酢酸エチル60
0ml及び水450mlを加え抽出操作を行い、得られた酢酸エ
チル層を300mlの水で３回洗浄し、洗浄水がpH7〜８にな
ったのを確認した後減圧下溶媒を濃縮し、さらにアセト
ニトリル100mlを加えて減圧下溶媒を共沸濃縮、乾固し
た。残渣にアセトニトリル300mlを加え加熱溶解後、溶
液を冷却し−10〜−５℃で2.5時間攪拌し結晶を晶出さ
せた。析出した結晶を吸引濾過し、アセトニトリル100m
lで洗浄後乾燥することにより、８−フルオロ−12−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−6H−〔１〕ベン
ゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン65.5gを
得た。融点167−169℃ 実施例73 実施例２のマレイン酸の代わりに塩酸１当量を用いる
ことにより、８−フルオロ−12−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン・１塩酸塩を得た。
融点310.3℃ MS:m/s366、 Anal.Calcd.for C20H19FN4S・HCl:C,59.62;H,5.00;N,1
3.91％.Found:C,59.43;H,5.02;N,13.88％． 原料合成例60 ２−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−３−カルボン酸6gを塩化チオニル30mlに懸濁
し、加熱還流下75分間攪拌した。塩化チオニルを減圧下
留去し、残渣をトルエン50mlに溶解した。このトルエン
溶液を２−アミノフェノール2.5gのピリジン50ml溶液に
氷冷下滴下した。室温で２時間攪拌し、薄層クロマトグ
ラフィーにて反応終了確認後、溶媒を減圧下留去した。
残渣を酢酸エチルに溶解し、希塩酸と飽和炭酸水素ナト
リウム水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを
加え濾取することにより、２−ブロモ−4,5,6,7−テト
ラヒドロ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキサミド5.3gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:8.65（br,1H）,7.94（br,1
H）,7.15−7.19（m,2H）,7.06（d,J＝8.3Hz,1H）,6.91
（m,1H）,2.75−2.78（m,2H）,2.67−2.70（m,2H）,1.7
7−1.86（m,4H） 原料合成例61 ２−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−３−カルボン酸6g、塩化チオニル30ml、２
−アミノ−５−メチルフェノールを3.14g用いて、原料
合成例60記載の方法と同様の方法により、２−ブロモ−
4,5,6,7−テトラヒドロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−
メチルフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カル
ボキサミド5.8gを得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−ｄ）δ:9.66（s,1H）,9.33（b
r,1H）,7.62（d,J＝8.3Hz,1H）,6.71（s,1H）,6.62（d,
J＝8.3Hz,1H）,2.66−2.50（m,4H）,2.22（s,3H）,1.76
−1.72（m,4H） 原料合成例62 ２−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−３−カルボン酸、塩化チオニル、２−アミ
ノ−５−フルオロフェノールを用いて、原料合成例60記
載の方法と同様の方法により、２−ブロモ−4,5,6,7−
テトラヒドロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフ
ェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキサミ
ドを得る。
原料合成例63 ２−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−３−カルボン酸、塩化チオニル、２−アミ
ノ−チオフェノールを用いて、原料合成例60記載の方法
と同様の方法により、２−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒ
ドロ−Ｎ−（２−メルカプトフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−３−カルボキサミドを得る。
原料合成例64 ２−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−３−カルボン酸、塩化チオニル、２−アミ
ノ−５−メチル−チオフェノールを用いて、原料合成例
60記載の方法と同様の方法により、２−ブロモ−4,5,6,
7−テトラヒドロ−Ｎ−（２−メルカプト−４−メチル
フェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキサ
ミドを得る。
原料合成例65 ２−ブロモ−4,5,6,7−テトライドロ−ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−３−カルボン酸、塩化チオニル、２−アミ
ノ−５−フルオロ−チオフェノールを用いて、原料合成
例60記載の方法と同様の方法により、２−ブロモ−4,5,
6,7−テトラヒドロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メルカ
プトフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボ
キサミドを得る。
実施例74 ２−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロ−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カ
ルボキサミド5.3gのジメチルスルホキシド50ml溶液に炭
酸カリウム4.2gを加え、140℃で４時間攪拌した。薄層
クロマトグラフィーにて反応終了確認後、室温まで冷却
し、反応溶液を水300mlに注いだ。塩酸で中和した後、
クロロホルムで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄する。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム）にて精製することによって、1,2,3,4−テト
ラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ゾオキサゼピン−12（11H）−オン2.1gを得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−ｄ）δ:7.81（br,1H）,7.10−
7.17（m,3H）,6.98（d,J＝8.3Hz,1H）,2.75−2.78（m,2
H）,2.58−2.61（m,2H）,1.73−1.83（m,4H）。
実施例75 ２−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロ−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−４−メチルフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−３−カルボキサミド5.8g、ジメチルスルホキシド
80mlおよび炭酸カリウム4.7gを用い、実施例18に記載の
方法と同様の方法によって、1,2,3,4−テトラヒドロ−
８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンゾオキサゼピン−12（11H）−オン1.87gを得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−ｄ）δ:10.03（s,1H）,7.03−
6.99（m,3H）,2.62−2.56（m,4H）,2.25（s,3H）,1.73
−1.67（m,4H） 実施例76 ２−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロ−Ｎ−（４−フ
ルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−３−カルボキサミド、ジメチルスルホキシドお
よび炭酸カリウムを用い、実施例74に記載の方法と同様
の方法によって、８−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキ
サゼピン−12（11H）−オンを得る。
実施例77 1,2,3,4−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼピン−12（11H）−オン1.5g
およびジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノン2.6gをベン
ゼン45mlに溶解し、12時間還流下加熱攪拌した。反応液
を減圧下溶媒を留去後、残渣をクロロホルム／水の混合
液中に加え、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製するこ
とによって、〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンゾオキサゼピン−12（11H）−オン1.25gを得た。融点
240−242℃ 実施例78 1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メチル−〔１〕ベンゾ
チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼピン−12（11
H）−オン1.87g、ジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
3.1gおよびベンゼン55mlを用い実施例77記載の方法と同
様の方法によって、８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼピン−12（11H）−
オン1.5gを得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−ｄ）δ:10.26（s,1H）,8.25
（d,J＝8.3Hz,1H）,7.89（d,J＝7.8Hz,1H）,7.43−7.38
（m,2H）,7.14−7.06（m,2H）,7.10（s,1H）,2.09（s,3
H） 実施例79 ８−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−〔１〕ベン
ゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼピン−12
（11H）−オン、ジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
およびベンゼンを用い実施例77記載の方法と同様の方法
によって、８−フルオロ−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼピン−12（11H）−オンを得
る。
実施例80 〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサ
ゼピン−12（11H）−オン0.7gをオキシ塩化リン5mlに懸
濁し、N,N−ジメチルアニリン0.17mlを加え、加熱還流
下１時間攪拌した。溶媒を減圧下トルエンと共沸しなが
ら留去し、残渣に氷冷下、１−メチルピペラジン10mlを
加え、加熱還流下40分間攪拌した。反応液を室温まで冷
却し、溶媒を減圧留去した後、残渣にクロロホルムを加
え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:1）
にて精製後、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、こ
れにフマル酸135mgのエタノール溶液を加え、得られた
結晶を酢酸エチル／エタノールから再結晶することによ
り、12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−〔１〕
ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼピン・
1/2フマル酸塩264mgを得た。融点240−242℃ 実施例81 ８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾオキサゼピン−12（11H）−オン1.5g、オキシ塩
化リン15.3ml、N,N−ジメチルアニリン380mg、１−メチ
ルピペラジン25mlおよびフマル酸176mgを用い、実施例8
0記載の方法と同様の方法によって、８−メチル−12−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−〔１〕ベンゾチ
エノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼピン・1/2フマ
ル酸塩1/4水和物221mgを得た。融点140−141℃（エタノ
ール／水） 実施例82 ８−フルオロ−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
5〕ベンゾオキサゼピン−12（11H）−オン、オキシ塩化
リン、N,N−ジメチルアニリン、１−メチルピペラジン
を用い、実施例80記載の方法と同様の方法によって、８
−フルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）
−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサ
ゼピンを得る。
実施例83 1,2,3,4−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼピン−12（11H）−オン0.6
g、オキシ塩化リン5ml、N,N−ジメチルアニリン0.14m
l、１−メチルピペラジン10mlおよびフマル酸260mgを用
い、実施例80記載の方法と同様の方法によって、1,2,3,
4−テトラヒドロ−12−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾ
オキサゼピン・フマル酸塩575mgを得た。融点247−249
℃（エタノール／水） 実施例84 1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メチル−〔１〕ベンゾ
チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼピン−12（11
H）−オン、オキシ塩化リン、N,N−ジメチルアニリン、
１−メチルピペラジンを用い、実施例80記載の方法と同
様の方法によって、1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メチ
ル−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−〔１〕
ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼピンを
得る。
実施例85 ８−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−〔１〕ベン
ゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼピン−12
（11H）−オン、オキシ塩化リン、N,N−ジメチルアニリ
ン、１−メチルピペラジンを用い、実施例80記載の方法
と同様の方法によって、８−フルオロ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼ
ピンを得る。
原料合成例66 ２−アミノベンゼンチオール1.1gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド25mlに溶解し、60％水素化ナトリウム360mg
を加え室温で20分間攪拌する。混合溶液にエチル２−ブ
ロモ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−カルボキシレート2.6gを加え、140℃で1.5時間攪
拌した後、室温まで放冷する。反応溶液を酢酸エチル30
0mlで抽出、水200mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後溶媒を減圧下留去する。粗結晶をイソプロピル
エーテルで洗浄後濾過することにより、エチル２−（２
−アミノベンゼンチオ）−4,5,6,7−テトラヒドロベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシレート1.4gを得
た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:7.50（d,J＝7.4Hz,1H）,7.
28（m,1H）,6.80（m,2H）,4.43（br,s,2H）,4.38（q,J
＝7.3Hz,2H）,2.78（m,2H）,2.52（m,2H）,1.73−1.60
（m,4H）,1.41（t,3H） 実施例86 エチル２−（２−アミノベンゼンチオ）−4,5,6,7−
テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシ
レート1.4gをN,N−ジメチルホルムアミド20mlに溶解
し、60％水素化ナトリウム170mgを加え80℃で1.5時間、
110℃で45分間攪拌する。反応溶液を放冷し、水300mlに
注ぎ込み35％塩酸により酸性にする。析出した結晶を濾
過することにより、1,2,3,4−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−12（11
H）−オン1.3gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:8.54（br,s,1H）,7.79（d,
1H）,7.64−7.45（m,3H）,3.27−2.82（m,4H）,2.36−
1.57（m,4H） または、２−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロ−Ｎ−
（２−メルカプトフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−３−カルボキサミド、ジメチルスルホキシドおよび炭
酸カリウムを用い、実施例18に記載の方法と同様の方法
によっても、1,2,3,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエ
ノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−12（11H）−
オンを得る。
実施例87 ２−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロ−Ｎ−（２−メ
ルカプト−４−メチルフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−３−カルボキサミド、ジメチルスルホキシドおよ
び炭酸カリウムを用い、実施例18に記載の方法と同様の
方法によって、1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メチル−
〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピ
ン−12（11H）−オン1.87gを得る。
実施例88 ２−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロ−Ｎ−（４−フ
ルオロ−２−メルカプトフェニル）−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−３−カルボキサミド、ジメチルスルホキシドお
よび炭酸カリウムを用い、実施例74に記載の方法と同様
の方法によって、８−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチア
ゼピン−12（11H）−オンを得る。
実施例89 1,2,3,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−12（11H）−オン1.2g、
ジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノン2.1gおよびトルエ
ン20mlを用い実施例77記載の方法と同様の方法によっ
て、〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチア
ゼピン−12（11H）−オン500mgを得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−ｄ）δ:10.77（br,s,1H）,8.10
（d,J＝8.3Hz,1H）,7.96（d,J＝6.4Hz,1H）,7.56（d,J
＝8.4Hz,1H）,7.42（m,3H）,7.31（d,J＝8.4Hz,1H）,7.
19（dd,J＝7.4,7.8Hz,1H） 実施例90 1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メチル−〔１〕ベンゾ
チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−12（11
H）−オン、ジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノンおよ
びベンゼンを用い実施例77記載の方法と同様の方法によ
って、８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾチアゼピン−12（11H）−オンを得る。
実施例91 ８−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−〔１〕ベン
ゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−12（11
H）−オン、ジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノンおよ
びベンゼンを用い実施例77記載の方法と同様の方法によ
って、８−フルオロ−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾチアゼピン−12（11H）−オンを得る。
実施例92 〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼ
ピン−12（11H）−オン500mg、オキシ塩化リン6.3g、N,
N−ジメチルアニリン109mgおよび１−メチルピペラジン
5mlを用い、実施例80記載の方法と同様の方法によっ
て、12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−〔１〕
ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン278m
gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ:7.87（d,J＝7.8Hz,1H）,7.
70（d,J＝7.8Hz,1H）,7.38−7.29（m,3H）,7.20（dd,J
＝7.3,7.8Hz,1H）,7.07（d,J＝8.3Hz,1H）,6.91（dd,J
＝8.3,8.5Hz,1H）,4.11−3.84（m,2H）,3.24−3.06（m,
2H）,2.76（m,1H）,2.50−2.30（m,3H）,2.33（s,3
H）． 実施例93 ８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンゾチアゼピン−12（11H）−オン、オキシ塩化リ
ン、N,N−ジメチルアニリン、１−メチルピペラジンを
用い、実施例80記載の方法と同様の方法によって、８−
メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピ
ンを得る。
実施例94 ８−フルオロ−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
5〕ベンゾチアゼピン−12（11H）−オン、オキシ塩化リ
ン、N,N−ジメチルアニリン、１−メチルピペラジンを
用い、実施例80記載の方法と同様の方法によって、８−
フルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピ
ンを得る。
実施例95 1,2,3,4−テトラヒドロ−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−12（11H）−オン、オキ
シ塩化リン、N,N−ジメチルアニリン、１−メチルピペ
ラジンを用い、実施例80記載の方法と同様の方法によっ
て、1,2,3,4−テトラヒドロ−12−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾチアゼピンを得る。
実施例96 1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メチル−〔１〕ベンゾ
チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−12（11
H）−オン、オキシ塩化リン、N,N−ジメチルアニリン、
１−メチルピペラジンを用い、実施例80記載の方法と同
様の方法によって、1,2,3,4−テトラヒドロ−８−メチ
ル−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−〔１〕
ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピンを得
る。
実施例97 ８−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−〔１〕ベン
ゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピン−12（11
H）−オン、オキシ塩化リン、N,N−ジメチルアニリン、
１−メチルピペラジンを用い、実施例80記載の方法と同
様の方法によって、８−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピ
ンを得る。
原料合成例67 ２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸
5gを塩化チオニル20mlに懸濁し、加熱還流下75分間攪拌
する。塩化チオニルを減圧下留去し、残渣をトルエン5m
lに溶解する。このトルエン溶液を２−アミノフェノー
ル3.7gのピリジン30ml溶液に０℃にて滴下する。室温で
６時間攪拌したのち、溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸
エチルに溶解する。この溶液を、希塩酸と飽和炭酸水素
ナトリウム水で洗浄した後に、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロピルエーテ
ルを加える。析出した結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄し
て、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−５
−メチル−３−チオフェンカルボキサミド5.5gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ2.45（3H,s,CH3）,6.92（1
H,t,ArH）,7.06（1H,d,ArH）,7.16（3H,m,ArH,H of t
hiophene ring）,8.53,8.63（1H,1H,br,br,NH,OH） 原料合成例68 ２−ブロモ−３−チオフェンカルボン酸30gを塩化チ
オニル35mlに懸濁し、加熱還流下１時間攪拌する。塩化
チオニルを減圧下留去し、残渣をトルエン10mlに溶解す
る。このトルエン溶液を２−アミノフェノール19gのピ
リジン100ml溶液に０℃にて滴下する。室温で20分間攪
拌したのち、溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに
溶解する。この溶液を、希塩酸と飽和炭酸水素ナトリウ
ム水で洗浄し、析出した結晶を濾取して、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシフェニル）−５−ブロモ−３−チオフェンカル
ボキサミド21gを得た。さらに濾液を濃縮し、析出した
結晶を濾取して、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２
−ブロモ−３−チオフェンカルボキサミド10gを得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−ｄ）δ6.82（1H,t,J＝7,8Hz,Ar
H）,6.91（1H,d,J＝8,3Hz,ArH）,7.00（1H,t,J＝7.8Hz,
ArH）,7.40（1H,d,J＝5.3Hz,H of thiophene rin
g）,7.68（1H,d,J＝5.9Hz,H of thiophene ring）,
7.81（1H,d,J＝7.8Hz,ArH）,9.30（1H,br,NH of O
H）,9.87（1H,br,NH or OH） 原料合成例69 ２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸
3gを塩化チオニル15mlに懸濁し、加熱還流下40分間攪拌
する。塩化チオニルを減圧下留去し、残渣をトルエン5m
lに溶解する。このトルエン溶液を２−アミノ−４−フ
ルオロフェノール1.7gのピリジン20ml溶液に０℃にて滴
下する。室温で1.5時間攪拌したのち、溶媒を減圧下留
去し、残渣に水−酢酸エチルを加える。析出した結晶を
濾取し、Ｎ−（３−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボ
キサミド2.1gを得た。さらに、濾液を酢酸エチルで３回
抽出し、得られた有機層を水で洗浄する。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。残渣に酢
酸エチルを加え、析出した結晶を濾取し、Ｎ−（３−フ
ルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−５−
メチル−３−チオフェンカルボキサミド1.3gを得た。融
点210−212℃ 原料合成例70 ２−ブロモ−4,5−ジメチル−３−チオフェンカルボ
ン酸2.9gを塩化チオニル15mlに懸濁し、加熱還流下65分
間攪拌する。塩化チオニルを減圧下留去し、残渣をトル
エン25mlに溶解する。このトルエン溶液を２−アミノフ
ェノール1.5gのピリジン30ml溶液に０℃にて滴下する。
室温で1.5時間攪拌したのち、溶媒を減圧下留去し、酢
酸エチルを加え、希塩酸、ついで水と飽和食塩水で洗浄
する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下留去する。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析
出した結晶を濾取し、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）
−２−ブロモ−4,5−ジメチル−３−チオフェンカルボ
キサミド3.3gを得た。1 H−NMR（400MHz,CD3OD）δ2.20（3H,s,CH3）,2.33（3
H,s,CH3）,6.90（2H,m,ArH）,7.03（1H,m,ArH）,7.87
（1H,m,ArH） 原料合成例71 ２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸
3gを塩化チオニル15mlに懸濁し、加熱還流下70分間攪拌
する。塩化チオニルを減圧下留去し、残渣をトルエン20
mlに溶解する。このトルエン溶液を２−アミノ−５−メ
チルフェノール1.7gのピリジン20ml溶液に０℃にて滴下
する。室温で２時間攪拌したのち、溶媒を減圧下留去
し、希塩酸−酢酸エチルを加える。析出した結晶を濾取
し、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２
−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド
3.3gを得た。融点210−212℃ 原料合成例72 ２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸
2gを塩化チオニル10mlに懸濁し、加熱還流下50分間攪拌
する。塩化チオニルを減圧下留去し、残渣をトルエン20
mlに溶解する。このトルエン溶液を２−アミノ−４−メ
チルフェノール1.1gのピリジン20ml溶液に０℃にて滴下
する。室温で2.5時間攪拌したのち、溶媒を減圧下留去
し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルを加え、析出
した結晶を濾取し、Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチル
フェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェン
カルボキサミド2.6gを得た。融点173−175℃ 原料合成例 ２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸
3.5gを塩化チオニル17mlに懸濁し、加熱還流下１時間攪
拌する。塩化チオニルを減圧下留去し、残渣をトルエン
20mlに溶解する。このトルエン溶液を２−アミノ−４−
クロロフェノール2.3gのピリジン35ml溶液に０℃にて滴
下する。室温で1.5時間攪拌したのち、溶媒を減圧下留
去する。残渣に酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルを
加え、析出した結晶を濾取し、希塩酸、ついでジイソプ
ロピルエーテルで洗浄して、Ｎ−（３−クロロ−６−ヒ
ドロキシフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−チ
オフェンカルボキサミド4.1gを得た。融点232−235℃ 原料合成例74 ２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸
4.6gを塩化チオニル15mlに懸濁し、加熱還流下35分間攪
拌する。塩化チオニルを減圧下留去し、残渣をトルエン
20mlに溶解する。このトルエン溶液を２−アミノ−５−
クロロフェノール3.0gのピリジン15ml溶液に０℃にて滴
下する。室温で１時間攪拌したのち、反応溶液を希塩酸
−酢酸エチルに注ぐ。析出した結晶を濾取し、Ｎ−（４
−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−５
−メチル−３−チオフェンカルボキサミド3.4gを得た。1 H−NMR（400MHz,CD3OD）δ2.42（3H,s,CH3）,6.87（1
H,d,J＝8.8Hz,ArH）,6.90（1H,s,H of thiophene ri
ng）,7.12（1H,s,ArH）,7.84（1H,d,J＝8.8Hz,ArH）,9.
23（1H,br,NH or OH）,10.48（1H,br,NH or OH） 原料合成例75 ２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボニル
クロリド2.6g（２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェ
ンカルボン酸と塩化チオニルより上記と同様に調製し
た。）をトルエン20mlに溶解する。このトルエン溶液を
２−アミノ−５−メトキシフェノール2.0gのピリジン50
ml溶液に０℃にて滴下する。室温で2.5時間攪拌したの
ち、溶媒を減圧下留去する。析出した結晶を濾取し、希
塩酸、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、Ｎ−（２−
ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２−ブロモ−５
−メチル−３−チオフェンカルボキサミド2.1gを得た。
融点183−184℃ 原料合成例76 ２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボニル
クロリド2.6g（２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェ
ンカルボン酸と塩化チオニルより上記と同様に調製し
た。）をトルエン20mlに溶解する。このトルエン溶液を
２−アミノ−３−メチルフェノール1.4gのピリジン30ml
溶液に０℃にて滴下する。室温で３時間攪拌したのち、
ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルを加え、溶媒を減
圧下留去する。析出した結晶を濾取し、希塩酸、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−
６−メチルフェニル）−２−ブロモ−５−メチル−３−
チオフェンカルボキサミド3.0gを得た。融点164−167℃ 原料合成例77 ２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン
酸、塩化チオニル、２−アミノ−５−フルオロフェノー
ルを用いて、原料合成例67と同様に反応を行い、Ｎ−
（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−ブロ
モ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミドを得
る。
原料合成例78 ２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン
酸、塩化チオニル、２−アミノ−６−メチルフェノール
を用いて、原料合成例67と同様に反応を行い、Ｎ−（２
−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−ブロモ−５
−メチル−３−チオフェンカルボキサミドを得る。
原料合成例79 ２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン
酸、塩化チオニル、２−アミノ−５−ニトロフェノール
を用いて、原料合成例67と同様に反応を行い、Ｎ−（２
−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−２−ブロモ−５
−メチル−３−チオフェンカルボキサミドを得る。
原料合成例80 ２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン
酸、塩化チオニル、２−アミノ−４−ニトロフェノール
を用いて、原料合成例67と同様に反応を行い、Ｎ−（２
−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−ブロモ−５
−メチル−３−チオフェンカルボキサミドを得る。
原料合成例81 ２−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボン酸
2.52gを塩化チオニル12mlに懸濁し、60℃70分間攪拌す
る。塩化チオニルを減圧下留去し、残渣をトルエン20ml
に溶解する。このトルエン溶液を２−アミノ−６−メト
キシフェノール塩酸塩2.0gのピリジン42ml溶液に０℃に
て滴下する。室温で２時間攪拌したのち、溶媒を減圧下
留去し、残渣に酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルを
加える。析出した結晶を濾取し、0.5N塩酸、ジイソプロ
ピルエーテルおよびヘキサンで洗浄して、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−ブロモ−５−
メチル−３−チオフェンカルボキサミド3.46gを得た。
融点169−172℃．1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ2.41（3H,s,CH3）,3.89（3
H,s,CH3）,6.27（1H,s,OH）,6.68（1H,d,J＝8.3Hz,Ar
H）,6.86（1H,dd,J＝8.3Hz,ArH）,7.09（1H,s,H of t
hiophene ring）,8.62（1H,br,s,NH）,MS:m/e342. 実施例98 Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−５−
メチル−３−チオフェンカルボキサミド15gのジメチル
スルホキシド100ml溶液に炭酸カリウム13gを加え、140
℃で1.5時間攪拌する。反応系を室温まで冷却した後、
反応溶液を水800mlに注ぐ。塩酸で中和した後、クロロ
ホルムで２回抽出し、水と飽和炭酸水素ナトリウム水で
洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧下留去する。残渣にクロロホルムを加え、結晶を濾取
し、２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサ
ゼピン−４（5H）−オン3.3gを得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ2.31（1H,s,CH3）,6.72
（1H,s,H of thiophene ring）,7.09−7.23（4H,m,A
rH）,10.12（1H,br,NH） 実施例99 Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−３−
チオフェンカルボキサミド16gのジメチルスルホキシド1
60ml溶液に炭酸カリウム15gを加え、150−160℃で25分
間攪拌する。反応系を室温まで冷却した後、反応溶液を
水−酢酸エチルに注ぐ。析出した結晶を濾取し、水とジ
イソプロピルエーテルで洗浄して、チエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン5.3gを得
た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ7.02（2H,s,H of thio
phene ring）,7.12−7.26（4H,m,ArH）,10.20（1H,br,
NH） 実施例100 Ｎ−（３−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２
−ブロモ−３−チオフェンカルボキサミド3.3gのジメチ
ルスルホキシド100ml溶液に炭酸カリウム2.8gを加え、1
40℃で１時間攪拌する。反応系を室温まで冷却した後、
反応溶液を氷冷下希塩酸に注ぎ、析出した結晶を濾取す
る。結晶をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝99.5:0.5）で精製後、溶媒を減
圧留去する。残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶を
濾取して、７−フルオロ−２−メチルチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン350mg
を得た。融点274−275℃ 実施例101 Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ブロモ−4,5
−ジメチル−３−チオフェンカルボキサミド3.3gのジメ
チルスルホキシド50ml溶液に炭酸カリウム2.8gを加え、
160−170℃で20分間攪拌する。反応系を室温まで冷却し
た後、反応溶液を水−酢酸エチルに注ぎ、不溶物を濾別
する。濾液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した後、硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝4:1）で精製して、2,3−ジメチルチエノ〔2,
3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン1.
4gを得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ2.13（3H,s,CH3）,2.21
（3H,s,CH3）,7.11−7.22（4H,m,ArH）,10.17（1H,br,N
H） 実施例102 Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−２−
ブロモ−３−チオフェンカルボキサミド3.4gのジメチル
スルホキシド30ml溶液に炭酸カリウム2.9gを加え、140
−150℃で１時間攪拌する。反応系を室温まで冷却した
後、反応溶液を水に注ぐ。析出した結晶を濾取し、水で
洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム）で精製して、2,8−ジメチルチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン1.2g
を得た。融点211−215℃ 実施例103 Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−
ブロモ−３−チオフェンカルボキサミド2.9gのジメチル
スルホキシド24ml溶液に炭酸カリウム2.4gを加え、140
−150℃で２時間攪拌する。反応系を室温まで冷却した
後、反応溶液を氷水に注ぎ、析出した結晶を濾取する。
濾液をクロロホルムで２回抽出し、有効層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去する。残渣と先ほどの
結晶を併せてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝20:1）で精製し得られた固体
をヘキサンから濾取し、2,7−ジメチルチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン1.0g
を得た。融点175−179℃ 実施例104 Ｎ−（３−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−
ブロモ−３−チオフェンカルボキサミド4.1gのジメチル
スルホキシド33ml溶液に炭酸カリウム3.3gを加え、140
−150℃で75分間攪拌する。反応系を室温まで冷却した
後、反応溶液を氷水に注ぎ、析出した結晶を濾取する。
濾液をクロロホルムで２回抽出し、有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去する。残渣と先ほどの
結晶を併せてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝20:1、ヘキサン：酢酸エチル
＝1:1−酢酸エチル：メタノール＝20:1）で精製し得ら
れた固体をヘキサン−酢酸エチルから濾取し、７−クロ
ロ−２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサ
ゼピン−４（5H）−オン660mgを得た。融点250−253℃ 実施例105 Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−
ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド、
と炭酸カリウムを用いて同様に反応を行い、８−クロロ
−２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼ
ピン−４（5H）−オンを得る。
実施例106 Ｎ−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２
−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミ
ド、と炭酸カリウムを用いて同様に反応を行い、８−フ
ルオロ−２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオ
キサゼピン−４（5H）−オンを得る。
実施例107 Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−２
−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド
2.1gのジメチルスルホキシド17ml溶液に炭酸カリウム1.
7gを加え、145℃で２時間攪拌する。反応系を室温まで
冷却した後、反応溶液を氷水に注ぎ、析出した結晶を濾
取する。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝20:0−20:1）で精
製し、得られた固体をジイソプロピルエーテル−酢酸エ
チル−メタノールから濾取し、８−メトキシ−２−メチ
ルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４
（5H）−オン530mgを得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ2.31（3H,s,CH3）,3.72
（3H,s,OCH3）,6.52（1H,s,H of thiophene ring）,
6.70−7.07（2H,m,ArH）,7.28（1H,d,ArH）,10.25（1H,
br,NH） 実施例108 Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）−２−
ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド3.
0gのジメチルスルホキシド25ml溶液に炭酸カリウム2.5g
を加え、145℃で２時間攪拌する。反応系を室温まで冷
却した後、反応溶液を氷水に注ぎ、析出した結晶を濾取
する。濾液をクロロホルムで抽出し、水で２回洗浄した
後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、
残渣と先に得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝20:0−20:1）で
精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテル−ヘキ
サンから濾取し2,6−ジメチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
5〕ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン700mgを得た。
融点198−200℃ 実施例109 Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−
ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミドと
炭酸カリウムを用い実施例98と同様に反応を行い、2,9
−ジメチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピ
ン−４（5H）−オンを得る。
実施例110 チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４−
（5H）−オン2gを酢酸30mlに懸濁し、ここに臭素1.5gの
酢酸10ml溶液を30分間で滴下する。室温で35分間攪拌し
た後、反応溶液を水に注ぐ析出した結晶を濾取し、水と
ジイソプロピルエーテルで洗浄して、２−ブロモチエノ
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４（5H）−オ
ン2.2gを得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ7.12−7.16（3H,m,ArH,H
of thiophene ring）,7.20−7.26（2H,m,ArH）,10.
29（1H,br,NH） 実施例111 ２−ブロモチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼ
ピン−４（5H）−オン1.0gを2M炭酸ナトリウム8ml−ト
ルエン8ml−エタノール8mlに溶解し、ここにフェニルホ
ウ酸620mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム390mgを加え、加熱還流下80分間攪拌する。反応系
を室温まで冷却し、ジイソプロピルエーテルと酢酸エチ
ルを加え、析出した結晶を濾取する。得られた結晶を酢
酸エチルと水で洗浄して、２−フェニルチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン830mg
を得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ7.18−7.46（8H,m,Ar
H）,7.65（2H,m,ArH）,10.34（1H,br,NH） 実施例112 チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４
（5H）−オン5gを1,2−ジクロロエタン50mlに懸濁し、
ここに塩化アセチル2.2gを加える。この反応系に氷冷化
塩化アルミニウム15gを少量ずつ加えた後、室温で10分
間攪拌する。反応系を氷に注ぎ、クロロホルムを加え、
15分間攪拌する。析出した結晶を濾取し、２−アセチル
チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４（5
H）−オン5.2gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ2.50（3H,s,CH3）,6.97（1
H,d,ArH）,7.17−7.20（3H,m,ArH）,7.80（1H,s,H of
thiophene ring） 実施例113 チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４
（5H）−オン1.5gを1,2−ジクロロエタン20mlに懸濁
し、ここに塩化プロピオニル770mgを加える。この反応
系に氷冷下塩化アルミニウム4.7gを少量ずつ加える。不
溶物を濾別し、濾液を氷水に注ぎ、クロロホルムを加え
る。水層をクロロホルムで２回抽出し、集めた有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、析出
した結晶を濾取して、２−プロピオニルチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン1.4g
を得た。融点205−219℃（分解） 実施例114 チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４
（5H）−オン1.5gを1,2−ジクロロエタン20mlに懸濁
し、ここに塩化ブチリル880mgを加える。この反応系に
氷冷下塩化アルミニウム4.6gを少量ずつ加えた後、室温
で45分間攪拌する。不溶物を濾別し、濾液を氷水に注
ぎ、クロロホルムを加える。有機層を水で洗浄した後、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、水−
エタノールを加え析出した結晶を濾取する。得られた結
晶をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルで洗浄し
て、２−ブチリルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキ
サゼピン−４（5H）−オン1.2gを得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ0.89（3H,t,J＝7.4Hz,CH
3）,1.59（2H,m,CH2）,2.90（2H,t,J＝7.3Hz,CH2）7.14
−7.31（4H,m,ArH）,7.93（1H,s,H of thiophene ri
ng）,10.41（1H,br,NH） 実施例115 チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４
（5H）−オン1.9gを塩化メチレン20mlに懸濁し、ここに
ジクロロメチルメチルエーテル4.0gを加える。この反応
系に氷冷下塩化アルミニウム4.6gを加え、15分間攪拌す
る。反応溶液を氷水−クロロホルムに注ぎ、室温で20分
間攪拌する。水層をクロロホルムで５回抽出した後、集
めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下
留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出し
た結晶を濾取して、２−ホルミルチエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン1.2gを得
た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ7.14−7.33（4H,m,Ar
H）,8.08（1H,s,H of thiophene ring）,9.81（1H,
s,HC＝Ｏ）,10.45（1H,br,NH） 実施例116 ２−アセチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサ
ゼピン−４（5H）−オン1.5gをトリフルオロ酢酸20mlに
溶解し、ここにトリエチルシラン2gを加え室温で42時間
攪拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣をクロロホルムに
溶解する。水と飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。
残渣にクロロホルムと酢酸エチルを加え、析出して結晶
を濾取する。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで
洗浄し、２−エチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオ
キサゼピン−４−（5H）−オン1.1gを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ1.26（3H,t,J＝7.3Hz,C
H3）,2.69（2H,q,J＝7.0Hz,16.1Hz,CH2）,6.82（1H,s,H
of thiophene ring）,6.93（1H,d,J＝7.8Hz,ArH）,
7.10−7.18（3H,m,ArH） 実施例117 ２−プロピオニルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオ
キサゼピン−４（5H）−オン1.2gをトリフルオロ酢酸20
mlに溶解し、ここにトリエチルシラン2gを加え室温で20
時間攪拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣をクロロホル
ムに溶解する。水と飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去す
る。残渣にクロロホルムと酢酸エチルを加え、析出した
結晶を濾取する。得られた結晶をジイソプロピルエーテ
ルで洗浄し、２−プロピルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンズオキサゼピン−４−（5H）−オン940mgを得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ0.94（3H,t,J＝7.3Hz,C
H3）,1.61（2H,m,CH2）,2.60（2H,t,J＝7.3Hz,Ch2）,6.
79（1H,s,H of thiophene ring）,6.91（1H,d,J＝7.
3Hz,ArH）,7.08−7.15（3H,m,ArH）,7.34（br,NH） 実施例118 ２−ブチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼ
ピン−４（5H）−オン1.1gをトリフルオロ酢酸20mlに溶
解し、ここにトリエチルシラン1.3gを加え室温で72時間
攪拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣をクロロホルムに
溶解する。水と飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。
残渣にクロロホルムと酢酸エチルを加え、析出した結晶
を濾取する。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで
洗浄し、２−ブチルエチノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオ
キサゼピン−４（5H）−オン600mgを得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ0.87（3H,t,J＝7.3Hz,CH
3）,1.30（2H,m,CH2）,1.52（2H,m,CH2）,2.65（2H,t,J
＝7.8Hz,CH2）,6.64（1H,s,H of thiophene ring）,
7.11−7.23（4H,m,ArH）,10.14（1H,br,NH） 実施例119 ２−アセチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサ
ゼピン−４（5H）−オン1.8gをエーテル15mlに懸濁し、
ここに氷冷下20等量のヨウ化メチルマグネシウムを加え
室温で24時間攪拌する。反応溶液を氷冷下1M塩酸に注
ぎ、不溶物を濾別した後、クロロホルムで２回抽出す
る。クロロホルム層を硫酸ナトリウム乾燥した後溶媒を
減圧下留去する。残渣をトルエンに懸濁し、触媒量のパ
ラトルエンスルホン酸を加え加熱還流下20分間攪拌す
る。反応系を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム
水で洗浄する。溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロ
ピルエーテルを加え、析出した結晶を濾別して２−イソ
プロペニルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピ
ン−４（5H）−オン800mgを得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ2.04（3H,s,CH3）,5.00
（1H,s,olefine）,5.22（1H,s,olefine）,7.00（1H,s,H
of thiophene ring）,7.14−7.27（4H,m,ArH）,10.
25（1H,br,NH） 実施例120 ２−イソプロペニルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズ
オキサゼピン−４（5H）−オン780mgをジオキサン40ml
に懸濁し、10％パラジウム−活性炭100mgを加え水素を
封入し、40℃、50気圧で7.5時間攪拌する。触媒を濾別
し、溶媒を減圧下留去し、２−イソプロピルチエノ〔2,
3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン60
0mgを得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ1.21（6H,d,J＝6.8Hz,CH
3）,3.01（1H,m,CH）,6.75（1H,s,H of thiophene r
ing）,7.10−7.23（4H,m,ArH）,10.15（1H,br,NH） 実施例121 ２−ホルミルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサ
ゼピン−４（5H）−オン1.6gをメタノール30mlに懸濁
し、水素化ホウ素ナトリウム480mgを加え室温で1.5時間
攪拌する。反応溶液を水で希釈し、クロロホルムで３回
抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧下留去する。残渣にクロロホルムとジイソプロピルエ
ーテルを加え、析出した結晶を濾取し、２−ヒドロキシ
メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−
４（5H）−オン1.0gを得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ4.47（2H,d,CH2）,5.52
（1H,t,OH）,6.84（1H,s,H of thiophene ring）,7.
10−7.23（4H,m,ArH）,10.14（1H,br,NH） 実施例122 ２−ヒドロキチメチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ズオキサゼピン−４（5H）−オン1.0gを塩化メチレン10
mlに溶解し、トリエチルアミン450mg、メタンスルホニ
ルクロリド500mgを加え室温で15分間攪拌する。溶媒を
減圧下留去し、ここに2Mジメチルアミン／メタノールを
加え室温で14時間攪拌する。溶媒を減圧下留去し、残渣
にクロロホルムを加え、水で洗浄した後、水層をクロロ
ホルムで２回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧下留去する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し２−（N,N−
ジメチルアミノメチル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ズオキサゼピン−４（5H）−オン500mgを得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ1.98（6H,s,CH3）,3.46
（2H,s,CH2）,6.87（1H,s,H of thiophene ring）,
7.12−7.25（4H,m,ArH）,10.15（1H,br,NH） 実施例123 Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−２−
ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミドと
炭酸カリウムを用い実施例98と同様に反応を行い、２−
メチル−８−ニトロチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオ
キサゼピン−４（5H）−オンを得る。
実施例124 Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−２−
ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミドと
炭酸カリウムを用い実施例98と同様に反応を行い、２−
メチル−７−ニトロ−チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズ
オキサゼピン−４（5H）−オンを得る。
実施例125 ２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼ
ピン−４（5H）−オン1.0gをオキシ塩化リン6.4mlに懸
濁し、N,N−ジメチルアニリン240mgを加え、加熱還流下
１時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全
に留去し、残渣に１−メチルピペラジン25mlを加え、加
熱還流下40分間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、溶
媒を減圧下留去する。残渣にクロロホルムを加え、水、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝100:1）で精製す
る。得られた化合物をさらにジイソプロピルエーテルで
再結晶して、２−メチル−４−（４−メチルピペラジン
−１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼ
ピン520mgを得た。融点132−133℃ 実施例126 チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４
（5H）−オン1.2gをオキシ塩化リン8.5mlに懸濁し、N,N
−ジメチルアニリン310mgを加え、加熱還流下１時間攪
拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に留去
し、残渣に１−メチルピペラジン25mlを加え、加熱還流
下30分間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、溶媒を減
圧下留去する。残渣にクロロホルムを加え、水、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝100:1.5）で精製する。
得られた化合物をさらにフマル酸塩として酢酸エチル−
エタノールから再結晶をすることにより、４−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンズオキサゼピンフマレート650mgを得た。融点200−
202℃ 実施例127 ２−ブロモチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼ
ピン−４（5H）−オン800mgをオキシ塩化リン5mlに懸濁
し、N,N−ジメチルアニリン155mgを加え、加熱還流下１
時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に
留去し、残渣に１−メチルピペラジン10mlを加え、室温
で30分間ついで加熱還流下５分間攪拌する。反応系を室
温まで冷却し、溶媒を減圧下留去する。残渣にクロロホ
ルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10
0:1）で精製する。得られた化合物をさらにジイソプロ
ピルエーテル−酢酸エチルで再結晶して、２−ブロモ−
４−（４−メチルピペラジン−２−イル）チエノ〔2,3
−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン300mgを得た。融点15
0−151℃ 実施例128 ２−アセチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサ
ゼピン−４（5H）−オン1.2gをオキシ塩化リン7mlに懸
濁し、N,N−ジメチルアニリン280mgを加え、加熱還流下
1.5時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完
全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン20mlを加え、
80℃で15分間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、溶媒
を減圧下留去する。残渣にクロロホルムを加、水、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減
圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝100:0.5）で精製する。
得られた化合物をさらにジイソプロピルエーテル−酢酸
エチルで再結晶して、２−アセチル−４−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ズオキサゼピン80mgを得た。融点143−144℃ 実施例129 ２−フェニル−チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキ
サゼピン−４（5H）−オン1.2gをオキシ塩化リン6.5ml
に懸濁し、N,N−ジメチルアニリン250mgを加え、加熱還
流下１時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して
完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン20mlを加
え、加熱還流下１時間攪拌する。反応系を室温まで冷却
し、溶媒を減圧下留去する。残渣にクロロホルムを加
え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:1）で
精製する。得られた化合物をさらに酢酸エチルで再結晶
して、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−
フェニルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン
620mgを得た。融点163−164℃ 実施例130 ２−エチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼ
ピン−４（5H）−オン1.1gをオキシ塩化リン7mlに懸濁
し、N,N−ジメチルアニリン270mgを加え、加熱還流下３
時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に
留去し、残渣に１−メチルピペラジン13mlを加え、加熱
還流下１時間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、溶媒
を減圧下留去する。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減
圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝100:1）で精製する。得
られた化合物をさらにマレイン酸塩として酢酸エチル−
エタノールで再結晶して２−エチル−４−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ズオキサゼピンジマレート630mgを得た。融点154−156
℃ 実施例131 ２−プロピルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサ
ゼピン−４（5H）−オン910mgをオキシ塩化リン6mlに懸
濁し、N,N−ジメチルアニリン220mgを加え、加熱還流下
１時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸した完全
に留去し、残渣に１−メチルピペラジン10mlを加え、加
熱還流下40分間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、溶
媒を減圧下留去する。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝100:1）で精製する。
得られた化合物をさらにマレイン酸塩として酢酸エチル
−エタノールで再結晶して、４−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）−２−プロピルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
5〕ベンズオキサゼピンジマレート550mgを得た。融点17
5−177℃ 実施例132 ２−イソプロピルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオ
キサゼピン−４（5H）−オン550mgをオキシ塩化リン3ml
に懸濁し、N,N−ジメチルアニリン120mgを加え、加熱還
流下50分間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して
完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン6mlを加
え、加熱還流下50分間攪拌する。反応系を室温まで冷却
し、溶媒を減圧下留去する。残渣に酢酸エチルを加え、
水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム）で精製する。得られた化合物
をさらにマレイン酸塩として酢酸エチル−エタノールで
再結晶して、２−イソプロピル４−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキ
サゼピンジマレート280mgを得た。融点170−172℃ 実施例133 ２−ブチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼ
ピン−４（5H）−オン580mgをオキシ塩化リン4mlに懸濁
し、N,N−ジメチルアニリン130mgを加え、加熱還流下１
時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に
留去し、残渣に１−メチルピペラジン6mlを加え、加熱
還流下２時間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、溶媒
を減圧下留去する。残渣にクロロホルムを加え、水、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝100:1）で精製する。
得られた化合物をさらにフマル酸塩として酢酸エチル−
エタノールで再結晶して２−ブチル−４−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ズオキサゼピンフマレート320mgを得た。融点202−204
℃ 実施例134 ２−（N,N−ジメチルアミノメチル）チエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン500mg
をオキシ塩化リン3mlに懸濁し、N,N−ジメチルアニリン
110mgを加え、加熱還流下１時間攪拌する。溶媒を減圧
下トルエンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチル
ピペラジン6mlを加え、加熱還流下１時間攪拌する。反
応系を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去する。残渣に
クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝100:1）で精製する。得られた化合物をさらにフ
マル酸塩として酢酸エチル−エタノールで再結晶して、
２−（N,N−ジメチルアミノメチル）−４−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンズオキサゼピン1/2フマレート1/5水和物71mgを得た。
融点188−189℃ 実施例135 ２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼ
ピン−４（5H）−オン800mgをオキシ塩化リン5mlに懸濁
し、N,N−ジメチルアニリン218mgを加え、加熱還流下１
時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に
留去し、残渣に１−メチルホモピペラジン10mlを加え、
150℃で１時間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、ク
ロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製す
る。得られた化合物をさらに塩酸塩としてアセトニトリ
ルで再結晶して、２−メチル−４−（４−メチルホモピ
ペラジン−１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズ
オキサゼピン塩酸塩3/4水和物270mgを得た。融点243−2
45℃ 実施例136 ２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼ
ピン−４（5H）−オン600mgをオキシ塩化リン4mlに懸濁
し、N,N−ジメチルアニリン160mgを加え、加熱還流下30
分間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に
留去し、残渣にトルエン10ml、１−［２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）エチル］ピペラジン2.5mlを加え、加熱
還流下１時間攪拌する。反応系を室温まで冷却し、クロ
ロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝100:1）で精製する。得られた化合物をさらにヘキサ
ン−酢酸エチルで再結晶して、４−［４−（２−（２−
ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル］
−２−メチル−チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサ
ゼピン350mgを得た。融点111−112℃ 実施例137 ７−フルオロ−２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン500mgをオキシ塩
化リン5mlに懸濁し、N,N−ジメチルアニリン240mgを加
え、加熱還流下1.5時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエ
ンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジ
ン6mlを加え、加熱還流下１時間攪拌する。反応系を室
温まで冷却し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝100:1）で精製する。得られた
化合物をさらにマレイン酸として酢酸エチル−エタノー
ルで再結晶して、７−フルオロ−２−メチル−４−（４
−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンズオキサゼピンジマレート450mgを得た。融
点137−139℃ 実施例138 2,8−ジメチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキ
サゼピン−４（5H）−オン1gをオキシ塩化リン6mlに懸
濁し、N,N−ジメチルアニリン220mgを加え、加熱還流下
2.5時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完
全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン14mlを加え、
加熱還流下2.5時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝100:1−20:1）で精製する。得られた
化合物をさらにジイソプロピルエーテル−ヘキサンで再
結晶して、2,8−ジメチル−４−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサ
ゼピン310mgを得た。融点149−150℃ 実施例139 2,7−ジメチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキ
サゼピン−４（5H）−オン1gをオキシ塩化リン6mlに懸
濁し、N,N−ジメチルアニリン220mgを加え、加熱還流下
２時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全
に留去し、残渣に１−メチルピペラジン14mlを加え、加
熱還流下3.5時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝50:1−20:1）で精製する。得られた化合物
をさらにジイソプロピルエーテル−ヘキサンで再結晶し
て、2,7−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１
−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン
330mgを得た。融点146−148℃ 実施例140 ２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼ
ピン−４（5H）−オン1.2gをオキシ塩化リン8mlに懸濁
し、N,N−ジメチルアニリン280mgを加え、加熱還流下３
時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して完全に
留去し、残渣に１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ン15mgを加え、140−150℃で２時間攪拌する。反応溶液
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝50:1、酢酸エチル）で精製する。得ら
れた化合物をさらに酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し
て、４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−
１−イル］−２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
ズオキサゼピン210mgを得た。融点87−89℃ 実施例141 ７−クロロ−２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンズオキサゼピン−４（5H）−オン660mgをオキシ塩化
リン4mlに懸濁し、N,N−ジメチルアニリン130mgを加
え、加熱還流下4.5時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエ
ンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジ
ン10mlを加え、加熱還流下２時間攪拌する。溶媒を減圧
下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝20:1）で精製する。得ら
れた化合物をさらにフマル酸塩として、酢酸エチル−メ
タノールで再結晶して、７−クロロ−２−メチル−４−
（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピンフマレート250mgを得
た。融点227−228℃ 実施例142 ８−メトキシ−２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン530mgをオキシ塩
化リン3mlに懸濁し、N,N−ジメチルアニリン120mgを加
え、加熱還流下1.5時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエ
ンと共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジ
ン9mlを加え、加熱還流下２時間攪拌する。溶媒を減圧
下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝50:1）で精製する。得ら
れた化合物をさらにフマル酸塩として、酢酸エチル−ヘ
キサン−メタノールで再結晶して、８−メトキシ−２−
メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエ
ノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピンフマレート33
0mgを得た。融点219−222℃分解 実施例143 2,6−ジメチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキ
サゼピン−４（5H）−オン860mgをオキシ塩化リン5mlに
懸濁し、N,N−ジメチルアニリン190mgを加え、加熱還流
下1.5時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して
完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン14mlを加
え、加熱還流下1.5時間攪拌する。溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝50:1−20:1）で精製する。得ら
れた化合物をヘキサンより再結晶して、2,6−ジメチル
−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔2,
3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン490mgを得た。融点1
14−117℃ 実施例144 2,3−ジメチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキ
サゼピン−４（5H）−オン1.4gをオキシ塩化リン14mlに
懸濁し、N,N−ジメチルアニリン340mgを加え、加熱還流
下2.5時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエンと共沸して
完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン20mlを加
え、加熱還流下１時間攪拌する。反応系を室温まで冷却
した後、酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝9:1）で精製する。得られた化
合物をフマル酸塩として、エタノールより再結晶して、
2,3−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン1/2
フマレートを得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ2.03（3H,s,CH3）,2.21
（3H,s,CH3）,2.26（3H,s,CH3）,2.35−3.80（8H,br,CH
2）,6.61（1H,s,フマル酸）,6.97−7.11（4H,m,ArH） 実施例145 2,9−ジメチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキ
サゼピン−４（5H）−オン、オキシ塩化リン、N,N−ジ
メチルアニリン、１−メチルピペラジンを用い、実施例
125と同様に反応を行い、2,9−ジメチル−４−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンズオキサゼピンを得る。
実施例146 ８−クロロ−２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンズオキサゼピン−４（5H）−オン、オキシ塩化リン、
N,N−ジメチルアニリン、１−メチルピペラジンを用
い、実施例125と同様に反応を行い、８−クロロ−２−
メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエ
ノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピンを得る。
実施例147 ８−フルオロ−２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン、オキシ塩化リ
ン、N,N−ジメチルアニリン、１−メチルピペラジンを
用い、実施例125と同様に反応を行い、８−フルオロ−
２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）
チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピンを得る。
実施例148 ２−メチル−８−ニトロチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンズオキサゼピン−４（5H）−オン、オキシ塩化リン、
N,N−ジメチルアニリン、１−メチルピペラジンを用
い、実施例125と同様に反応を行い、２−メチル−４−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−ニトロチエ
ノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピンを得る。
実施例149 ２−メチル−７−ニトロチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンズオキサゼピン−４（5H）−オン、オキシ塩化リン、
N,N−ジメチルアニリン、１−メチルピペラジンを用
い、実施例125と同様に反応を行い、２−メチル−４−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ニトロチエ
ノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピンを得る。
実施例150 Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２
−ブロモ−５−メチル−３−チオフェンカルボキサミド
2.30gとナトリウムメトキシド549mgのN,N−ジメチルホ
ルムアミド12ml溶液を加熱還流下19時間攪拌する。反応
系を室温まで冷却した後、反応溶液を水50mlに注いだ。
塩酸で中和した後、クロロホルムで２回抽出し水で洗浄
する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）で精製するこ
とにより、２−メチル−９−メトキシチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン1.87g
を得た。融点160−164℃．1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ2.31（3H,s,CH3）,3.81
（3H,s,CH3）,6.71（1H,s,H of thiophene ring）,
6.72（1H,d,J＝8.3Hz,ArH）,6.86（1H,d,J＝8.3Hz,Ar
H）,7.10（1H,dd,J＝8.3,8.3Hz）,10.09（1H,br,s,N
H）.MS:m/e261. 実施例151 ２−メチル−９−メトキシチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
ベンズオキサゼピン−４（5H）−オン1.58gをオキシ塩
化リン13mlに懸濁し、N,N−ジメチルアニリン330mgを加
え、加熱還流下２時間攪拌する。溶媒を減圧下トルエン
と共沸して完全に留去し、残渣に１−メチルピペラジン
20mlを加え、加熱還流下３時間攪拌する。反応系を室温
まで冷却し、溶媒を減圧下留去する。残渣にクロロホル
ムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝100:
1）で精製することにより、２−メチル−９−メトキシ
−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）チエノ〔2,
3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン1.90gを液体として
得た。得られた液体のうち350mgとフマル酸77mgをメタ
ノール20mlに溶解した後、溶媒を減圧下留去し、得られ
た残渣を熱酢酸エチルで洗浄することにより、２−メチ
ル−９−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−
イル）チエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンズオキサゼピン・
フマル酸塩240mgが得られた。融点239−241℃．1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ2.28（3H,s,CH3）,2.33
（3H,s,CH3）,2.50−4.50（8H,br,s,CH2×４）,3.78（3
H,s,CH3）,6.51（1H,s,H of thiophene ring）,6.58
（1H,d,J＝7.8Hz,ArH）,6.60（2H,s,fumaric acid）,
6.74（1H,d,J＝8.3Hz,ArH）,6.98（1H,dd,J＝7.8Hz,8.3
Hz,ArH）,MS:m/e343.Anal.Calcd.for C18H21N3O2S・C4
H4O4・0.2H2O:C,57.06;H,5.53;N,9.07％.Found:C,57.0
6;H,5.51;N,9.08％． 実施例152 ２−メチルチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼ
ピン−４−オン、370mgをオキシ塩化リン、7.3gに溶解
し、N,N−ジメチルアニリン73mgを加え、加熱還流下40
分間攪拌する。オキシ塩化リンを減圧下トルエンと共沸
することにより完全に除去する。残渣をトルエンに溶解
し、飽和重曹水で２回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去する。残渣をアセト
ニトリル10mlに溶解し、８−メチル−3,8−ジアザビシ
クロ〔3.2.1〕オクタン・２塩酸塩240mgとジイソプロピ
ルエチルアミン470mgを加え、加熱還流下攪拌する。
４、５時間後、８−メチル−3,8−3,8−ジアザビシクロ
〔3.2.1〕オクタン・２塩酸塩240mgとジイソプロピルエ
チルアミン470mgを追加し、さらに12時間後８−メチル
−3,8−3,8−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクタン・２塩
酸塩240mgとジイソプロピルエチルアミノ470mgを追加
し、６時間攪拌する。反応系を室温に戻し、溶媒を減圧
下留去する。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄
する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減
圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製する。得られた化合物をさらにジイソプロピル
エーテルで再結晶し、２−メチル−４−（８−メチル−
3,8−ジアザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−３−イル）チ
エノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼピン300mgを得
た。
融点:156−159℃.1H−NMR（400MHz,CDCl3）δ1.80（2H,
m）,2.01（2H,m）,2.33（3H,s）,2.35（3H,s）,3.17（4
H,m）,4.00（2H,m）,6.29（1H,s）,6.95−7.08（4H,
m）． 実施例153 カリウム第３ブトキシド718mgを1,2−ジメトキシエタ
ン35mlに懸濁させ、加熱還流しているところに、1,2−
ジメトキシエタン35mlに溶解したエチル２−（２−アミ
ノアニリン）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキシ
レート1.0gを15分間かけて滴下した。30分後、カリウム
第３ブトキシド359mgを追加し、そのまま１時間加熱還
流した。反応終了後、反応液を室温まで放冷し、0.5規
定塩酸に注いだ。混合溶液をクロロホルムで３回抽出し
た後、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液
を濾過した後、溶媒を減圧下留去することにより析出し
た粗結晶を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで
洗浄することにより6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン300mg
を得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ7.10−7.18（3H,m）,7.36−
7.44（2H,m）,7.51（1H,d,J＝8.8Hz）,7.68（1H,s）,7.
88（1H,d＝7.8Hz）,7.97（1H,d＝7.8Hz）,11.47（1H,b
r,s）． 実施例154 カリウム第３ブトキシドおよびエチル２−（２−アミ
ノアニリノ）−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
３−カルボキシレートを用い、実施例153と同様の方法
により８−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オンを得
た。
融点:249−250℃.MS:m/e284.1H−NMR（270MHz,CDCl3）
δ11.54（1H,brs）,7.97−8.00（1H,m）,7.88−7.92（1
H,m）,7.73（1H,s）,7.36−7.47（3H,m）,7.10−7.18
（1H,m）,6.96−7.04（1H,m）． 製剤処方例１ 本発明化合物のうち一般式（Ｉ）で表される化合物50
mgを乳糖98mgとトウモロコシデンプン45mg、ヒドロキシ
プロピルセルロース3mgと錬合機中で十分に錬合する。
錬合物を200メッシュの櫛に通し、50℃で乾燥し、さら
に24メッシュの櫛に通す。タルク3mgおよびステアリン
酸マグネシウム1mgと混合し、直径9mmの杵を用いて重量
200mgの錠剤を得る。この錠剤は必要に応じ、糖衣また
はフィルムコート処理することができる。
実験例1:MK−801誘発神経毒性に対する効果 雌性SDラット（約９−12週齢）に溶媒（0.5％ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、2ml/kg）あるいは本発
明化合物を経口投与した。１時間後に、蒸留水に溶解し
たMK−801（0.5mg/kg、1ml/kg）を皮下投与した。MK−8
01投与４時間後に、ラットをペントバルビタール麻酔
し、生理食塩水で脱血した後、ホルマリン溶液で脳を灌
流固定した。ラットを断頭後、すばやく脳を取り出しホ
ルマリン溶液に入れ、後固定を行った。次に、脳をパラ
フィン包埋した後、後部帯状回を含む薄切片を作製し、
ヘマトキシリン・エオジン（HE）染色した。光学顕微鏡
にて、空胞化された細胞の数をカウントし、溶媒投与群
に対する百分率（％）として算出した。
MK−801誘発神経毒性阻害作用はMK−801の投与による
神経細胞の空胞化を抑制する能力によって評価されるも
のであり、溶媒投与群に対する百分率（％）として表さ
れる。試験の結果、一般式（Ｉ）で表される本発明化合
物はMK−801誘発神経毒性阻害作用を示し、MK−801誘発
神経毒性を阻害する50％有効量は10mg/kg以下であっ
た。
実験例2:メタンフェタミン誘発運動量亢進抑制作用 実験には雄性ddYマウス（20−30g、４週齢）を１群15
匹として使用した。マウスに試験化合物を経口投与して
１時間後に、メタンフェタミン1mg/kg生理食塩水溶液を
皮下投与し、直ちに１対の赤外線ビームを装着した内寸
25×15×14（高さ）cmの測定装置内に置いた。観察開始
10〜40分後までの30分間の赤外線ビームの遮断回数を、
メタンフェタミンで誘発される運動量亢進の指標とし
て、試験化合物の抑制作用のED50値を算出した。試験の
結果、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物はメタンフ
ェタリン誘発運動亢進抑制作用を示し、メタンフェタミ
ン誘発運動亢進を抑制する50％有効量は10mg/kg以下で
あった。
実験例3:クロザピン弁別試験 予め自由摂取時の体重の80％となるように摂餌制限を
行ったラットを２つのレバーを備え付けたスキナー箱に
入れ、左右いずれかのレバーを連続して10回押せば報酬
として餌ペレットが得られることを学習させる。次に、
クロザピン5mg/kg腹腔内投与時には一方のレバーでのみ
報酬が得られ、生理食塩水投与時には他方のレバーでの
み報酬が得られる条件でラットにクロザピンまたは生理
食塩水を１日１回（１セッション）、ランダムな順序
（ただし、薬物または生理食塩水の日が３日以上続かな
いようにする）で投与し、弁別学習を獲得させる。弁別
学習獲得後、本発明化合物を投与してクロザピンに対す
る般化試験を行う。試験の結果、一般式（Ｉ）で表され
る本発明化合物の投与により、クロザピンの弁別刺激に
般化が認められた。
実験例4:MK−801弁別試験 予め自由摂取時の体重の80％となるように摂餌制限を
行ったラットを２つのレバーを備え付けたスキナー箱に
入れ、左右いずれかのレバーを連続して10回押せば報酬
として餌ペレットが得られることを学習させる。つぎ
に、MK−8010.1mg/kg腹腔内投与時には一方のレバーで
のみ報酬が得られ、生理食塩水投与時には他方のレバー
でのみ報酬が得られる条件で、ラットにMK−801または
生理食塩水を１日１回（１セッション）、ランダムな順
序（ただし、薬物または生理食塩水の日が３日以上続か
ないようにする）で投与し、弁別学習を獲得させる。弁
別学習獲得後、本発明化合物を投与し、MK−801弁別に
対する拮抗試験を行う。試験の結果、一般式（Ｉ）で表
される本発明化合物の投与により、MK−801の弁別刺激
効果への拮抗作用が認められた。
実験例5:抗アポモルヒネ作用 実験には雄性ddYマウス（20−30g、４週齢）を１群15
匹として使用した。マウスに本発明化合物を経口投与し
て１時間後に、アポモルヒネ0.5mg/kgアスコルビン酸水
溶液を皮下投与し、直ちに１対の赤外線ビームを装着し
た内寸25×15×14（高さ）cmの測定装置内に置いた。観
察開始直後から30分後までの赤外線ビームの遮断回数を
指標として用いた。一般式（Ｉ）で表される本発明化合
物はアポモルヒネ誘発運動量亢進抑制作用を示し、アポ
モルヒネ誘発運動量亢進を抑制する50％有効量は10mg/k
g以下であった。
実験例6:条件回避反応抑制作用 床にグリット、中央に直径2.5cmのpoleを備えた実験
箱（30×30×35（高さ）cm）内で、雄性Wistarラット
（250−400g、14−25週齢）に５秒間の音（条件）刺激
に続いて10秒間電気ショック（AC400V、0.6mA）を負荷
し、音刺激提示中にpoleへ登ることによって電気ショッ
クを回避することを学習させた。条件刺激−電気ショッ
ク負荷は２分間隔で10回繰り返し、安定して80％以上の
回避率を示すようになったラットを１群10匹として本発
明化合物の条件回避反応抑制作用の検討に使用した。本
発明化合物投与後、１、３、５および24時間後に経時的
に条件回避反応を測定し、各時間における本発明化合物
が条件回避反応を抑制する50％有効量を測定した。試験
の結果、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の条件回
避反応を抑制する50％有効量は20mg/kg以下であった。
実験例7:カタレプシー惹起作用 実験には雄性ddYマウス（20−30g、４週齢）を１群８
匹として使用した。マウスに試験化合物を投与して、
１、３、５および７時間後に4cmの高さに水平方向に固
定したbarに前肢をかけ、体姿勢が約45度になるような
姿勢を保持する時間（カタレプシー時間）を最高30秒ま
で測定した。試験化合物のカタレプシー惹起作用の強度
は、各投与量での４測定ポイントのカタレプシー時間を
合計（sum値とする）して、その平均値が10秒となる投
与量を回帰してED10S値を算出することによって評価し
た。試験の結果、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物
のED10S値は100mg/kg以上であった。
実験例8:西洋ワサギペルオキシダーゼによる酸化反応に
おける中間体の解析 本発明化合物16mMのジメチルスルホキシド溶液10μ
ｌ、5mMジエチレントリアミン５酢酸の50mMホスフェー
ト緩衝溶液（pH7.4）100μｌ、100mMグルタチオンの50m
Mホスフェート緩衝溶液（pH7.4）100μｌ、50mMホスフ
ェート緩衝液750μｌおよび5,5−ジメチル−１−ピロリ
ン Ｎ−オキシド1.1μｌを混合し、西洋ワサギペルオ
キシダーゼ（0.5mg/ml）の50mMホスフェート緩衝溶液
（pH7.4）50μｌを加え25℃で4.5分間インキュベーショ
ンした。この反応溶液をESRスペクトル測定装置で測定
した。その結果、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物
は西洋ワサビペルオキシダーゼによる酸化反応によって
はカチオンラジカル中間体を生成しなかった。
上記実験例から、本発明の一般式（Ｉ）で表される化
合物、就中一般式（I A）または一般式（I B）で表され
る化合物はマウス、ラットなどの実験動物に対して抗メ
タンフェタミン作用、抗アポモルヒネ作用、条件回避反
応抑制作用、MK−801誘発神経毒性阻害作用、MK−801弁
別拮抗作用、クロザピン弁別般化作用などを示したこと
から、抗精神病薬として有用であることが示唆された。
また、本発明化合物はカタレプシー惹起作用などの錐体
外路系に与える副作用が少ないことが示された。さらに
一般式（Ｉ）で表される化合物の西洋ワサビペルオキシ
ダーゼによる酸化反応を本化合物の代謝反応のモデル反
応として用い、その反応中間体をESRスペクトルにより
解析したところ、クロザピンが示す顆粒球減少症の原因
と考えられるカチオンラジカル中間体に相当する反応中
間体は検出されなかった。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、就中一般式
（I A）または一般式（I B）で表される化合物は、精神
分裂病の陽性症状、陰性症状の双方に有効で、錐体外路
系運動障害等の副作用が少なく、顆粒球減少症などの重
篤な副作用の少ない新規抗精神病薬として有用である。
また当該化合物はアルツハイマー型痴呆症、そう鬱病の
治療薬としても有用である。
また、一般式（II A）または（II B）で表される化合
物は、それぞれ一般式（I A）または一般式（I B）で表
される化合物の重要な合成中間体として有用である。
本出願は日本で出願された平成９年特許願第236700
号、平成９年特許願第277771号および平成10年特許願第
165725号を基礎としており、それらの内容は本明細書に
全て包含されるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 早期審査対象出願 (72)発明者 橋本 謙二 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉 富製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 藤村 成剛 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉 富製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 堀内 秀記 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉 富製薬株式会社東京研究所内 (72)発明者 安松 浩 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉富製薬株式会社九州研究所内 (72)発明者 木村 是一 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉富製薬株式会社九州研究所内 (56)参考文献 国際公開95／17400（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／18621（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／18623（ＷＯ，Ａ１) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 25，Ｎｏ．10（1982）Ｐ．1133−1140 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 495/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（I A） ｛式中、ＸはNH、Ｎ−R4（R4はアルキルを示す）、Ｏ、
    Ｓ、SOまたはSO2を示す。 R1、R2は同一または異なって水素、アルキル、アルコキ
    シ、ヒドロキシル、またはハロゲンを示す。 環Ａはベンゼン環上にアルキル、シクロアルキル、アル
    コキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロゲン化ア
    ルキル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアル
    キルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルおよびシアノ
    から選ばれる同一または異なる置換基を１〜４個有する
    か、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示す。 環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表さ
    れるベンゼン環を示す。 R3は式（１）、式（２）、式（３）、式（26）、式（2
    7）、式（28）、式（29）または式（30）により表され
    る基を示す。 〔式（１）、式（26）、式（27）、式（30）中、R5、
    R6、R7は同一または異なって、水素、アルキル、シクロ
    アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒ
    ドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ア
    ミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキ
    ルアミノアルキルまたはアルコキシアルキルを示す。ａ
    は２〜４の整数を示す。 式（２）、式（28）中、R8は水素、アルキル、シクロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒド
    ロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミ
    ノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキル
    アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたは
    アルコキシアルキルを示す。ｂは１または２を示す。 式（３）、式（29）中、R9は水素、アルキル、シクロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヒド
    ロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アミ
    ノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキル
    アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたは
    アルコキシアルキルを示す。〕｝ により表される縮合チオフェン化合物、その医薬上許容
    される塩またはそれらの水和物。
  2. 【請求項２】ＸはNH、ＯまたはＳを示し、 R1、R2は同一または異なって水素、ハロゲン、アルコキ
    シまたはアルキルを示し、 環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲン
    およびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異な
    る置換基を１〜４個有するか、もしくは置換基を有しな
    いベンゼン環を示し、 環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表さ
    れるベンゼン環を示し、 R3は式（２）により表される基を示し、ここでR8はヒド
    ロキシアルコキシアルキル、メチルまたはエチルを示
    し、ｂは１である 請求の範囲１記載の縮合チオフェン化合物、その医薬上
    許容される塩またはそれらの水和物。
  3. 【請求項３】ＸはNHを示し、 R1、R2は同一または異なって水素、ハロゲン、アルコキ
    シまたはアルキルを示し、 環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲン
    およびハロゲン化アルキルから選ばれる同一または異な
    る置換基を１〜４個有するか、もしくは置換基を有しな
    いベンゼン環を示し、 環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表さ
    れるベンゼン環を示し、 R3は式（２）により表される基を示し、ここでR8はメチ
    ルまたはエチルを示し、ｂは１である 請求の範囲１記載の縮合チオフェン化合物、その医薬上
    許容される塩またはそれらの水和物。
  4. 【請求項４】12−（４−メチルピペラジン−１−イル）
    −6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジ
    アゼピン、 ８−フルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
    ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
    ゾジアゼピン、 ８−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）
    −6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジ
    アゼピン、 ８−クロロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）
    −6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジ
    アゼピン、 ８−ブロモ−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）
    −6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジ
    アゼピン、 ９−フルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
    ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
    ゾジアゼピン、 ９−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）
    −6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジ
    アゼピン、 ９−クロロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）
    −6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジ
    アゼピン、 ９−ブロモ−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）
    −6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジ
    アゼピン、 ９−メトキシ−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
    ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
    ゾジアゼピン、 8,9−ジフルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１−
    イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
    ンゾジアゼピン、 8,10−ジフルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１−
    イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
    ンゾジアゼピン、 ３−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）
    −6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジ
    アゼピン、 ８−フルオロ−３−メチル−12−（４−メチルピペラジ
    ン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
    〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 ２−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）
    −6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジ
    アゼピン、 ８−フルオロ−２−メチル−12−（４−メチルピペラジ
    ン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
    〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 ３−メトキシ−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
    ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
    ゾジアゼピン、 ８−フルオロ−３−メトキシ−12−（４−メチルピペラ
    ジン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−
    ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 8,9−ジクロロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
    ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
    ゾジアゼピン、 7,8−ジクロロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
    ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
    ゾジアゼピン、 ３−ブロモ−８−フルオロ−12−（４−メチルピペラジ
    ン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
    〔1,5〕ベンゾジアゼピン、 ３−フルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イ
    ル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
    ゾジアゼピン、 ３−クロロ−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）
    −6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジ
    アゼピン、 １−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）
    −6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジ
    アゼピン、 ４−メチル−12−（４−メチルピペラジン−１−イル）
    −6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジ
    アゼピン、 3,8−ジフルオロ−12−（４−メチルピペラジン−１−
    イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
    ンゾジアゼピン、 ３−フルオロ−８−メチル−12−（４−メチルピペラジ
    ン−１−イル）−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
    〔1,5〕ベンゾジアゼピン、および 12−（４−エチルピペラジン−１−イル）−８−フルオ
    ロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾ
    ジアゼピン から選ばれる請求の範囲１記載の縮合チオフェン化合
    物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物。
  5. 【請求項５】請求の範囲１記載の縮合チオフェン化合
    物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物から
    なる医薬。
  6. 【請求項６】抗精神病薬である請求の範囲５記載の医
    薬。
  7. 【請求項７】請求の範囲１記載の縮合チオフェン化合
    物、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物と医
    薬上許容しうる添加剤からなる医薬組成物。
  8. 【請求項８】一般式（II A） （式中、ＸはNH、Ｎ−R4（R4はアルキルを示す）、Ｏ、
    Ｓ、SOまたはSO2を示す。 R1、R2は同一または異なって水素、アルキル、アルコキ
    シ、ヒドロキシルまたはハロゲンを示す。 環Ａはベンゼン環上にアルキル、シクロアルキル、アル
    コキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、ハロゲン化ア
    ルキル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアル
    キルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルおよびシアノ
    から選ばれる同一または異なる置換基を１〜４個有する
    か、もしくは置換基を有しないベンゼン環を示す。 環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表さ
    れるベンゼン環を示す。） により表されるベンゾチオフェン化合物。
  9. 【請求項９】ＸはNH、ＯまたはＳを示し、 R1、R2は同一または異なって水素、ハロゲン、アルコキ
    シまたはアルキルを示し、 環Ａはベンゼン環上にアルキル、アルコキシ、ハロゲ
    ン、ヒドロキシルおよびハロゲン化アルキルから選ばれ
    る同一または異なる置換基を１〜４個有するか、もしく
    は置換基を有しないベンゼン環を示し、 環Ｂは点線と実線で示される結合が二重結合として表さ
    れるベンゼン環である。） 請求の範囲８記載のベンゾチオフェン化合物。
  10. 【請求項１０】6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
    〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ８−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
    〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ８−クロロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
    5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ８−ブロモ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
    5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ８−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
    5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ９−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
    〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ９−クロロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
    5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ９−ブロモ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
    5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ９−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
    5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ９−メトキシ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
    〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 8,9−ジフルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
    〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ３−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
    5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ８−フルオロ−３−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ
    〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オ
    ン、 ３−メトキシ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
    〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ８−フルオロ−３−メトキシ−6H−〔１〕ベンゾチエノ
    〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オ
    ン、 ２−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
    5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ８−フルオロ−２−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ
    〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オ
    ン、 3,9−ジメチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
    〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾオキサゼ
    ピン−12（11H）−オン、 ８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
    ンゾオキサゼピン−12（11H）−オン、 ８−フルオロ−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
    ベンゾオキサゼピン−12（11H）−オン、 〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾチアゼピ
    ン−12（11H）−オン、 ８−メチル−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
    ンゾチアゼピン−12（11H）−オン、 ８−フルオロ−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
    ベンゾチアゼピン−12（11H）−オン、 8,9−ジクロロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
    〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 7,8−ジクロロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
    〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ９−トリフルオロメチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,
    3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ３−ブロモ−８−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ
    〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オ
    ン、 ６−メチル〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベン
    ゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ３−フルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
    〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ３−クロロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
    5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 １−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
    5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 ４−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕〔1,
    5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、 3,8−ジフルオロ−6H−〔１〕ベンゾチエノ〔2,3−ｂ〕
    〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オン、および ３−フルオロ−８−メチル−6H−〔１〕ベンゾチエノ
    〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−12（11H）−オ
    ン から選ばれる請求の範囲８記載のベンゾチオフェン化合
    物。
JP51595799A 1997-09-02 1998-08-31 縮合チオフェン化合物およびその医薬用途 Expired - Fee Related JP3156933B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23670097 1997-09-02
JP9-236700 1997-09-02
JP27777197 1997-10-09
JP9-277771 1997-10-09
JP10-165725 1998-06-12
JP16572598 1998-06-12
PCT/JP1998/003915 WO1999011647A1 (fr) 1997-09-02 1998-08-31 Composes thiophene condenses et leur utilisation en medecine

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000289527A Division JP4354106B2 (ja) 1997-09-02 2000-09-22 縮合チオフェン化合物およびその医薬用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP3156933B2 true JP3156933B2 (ja) 2001-04-16

Family

ID=27322564

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51595799A Expired - Fee Related JP3156933B2 (ja) 1997-09-02 1998-08-31 縮合チオフェン化合物およびその医薬用途
JP2000289527A Expired - Fee Related JP4354106B2 (ja) 1997-09-02 2000-09-22 縮合チオフェン化合物およびその医薬用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000289527A Expired - Fee Related JP4354106B2 (ja) 1997-09-02 2000-09-22 縮合チオフェン化合物およびその医薬用途

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6271225B1 (ja)
EP (1) EP1016664B1 (ja)
JP (2) JP3156933B2 (ja)
KR (1) KR20010021989A (ja)
CN (1) CN1268949A (ja)
AT (1) ATE244245T1 (ja)
AU (1) AU739385B2 (ja)
BR (1) BR9814042A (ja)
CA (1) CA2302409A1 (ja)
DE (1) DE69816102D1 (ja)
HU (1) HUP0003718A3 (ja)
IL (1) IL134812A0 (ja)
NO (1) NO20001049L (ja)
NZ (1) NZ503484A (ja)
RU (1) RU2197491C2 (ja)
WO (1) WO1999011647A1 (ja)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458771B1 (en) 1999-04-16 2002-10-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Ketolide antibacterials
US6590083B1 (en) 1999-04-16 2003-07-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Ketolide antibacterials
US6608053B2 (en) * 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
US6751036B2 (en) * 2000-08-04 2004-06-15 Seagate Technology Llc Tuning track density for data storage device
CN100509797C (zh) * 2001-06-11 2009-07-08 病毒化学医药公司 用作黄病毒感染抗病毒剂的噻吩衍生物
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
ATE361289T1 (de) * 2002-08-05 2007-05-15 Lilly Co Eli Piperazinsubstituierte arylbenzodiazepine
DE60332482D1 (de) * 2002-12-10 2010-06-17 Virochem Pharma Inc Verbindungen und methoden zum behandeln oder vorbeugen von flavivirus infektionen
US20040236181A1 (en) * 2003-04-01 2004-11-25 Olympus Corporation In-body information acquiring apparatus and power-supply circuit
JP2007505106A (ja) * 2003-09-09 2007-03-08 イーライ リリー アンド カンパニー アゼピン、オキサゼピン、およびチアゼピンの置換ピペラジン
EP1713486A4 (en) * 2003-12-02 2009-04-29 Sheldon Leslie James COMBINED THERAPY FOR THE TREATMENT OF DEMENTIA, DEPRESSION AND APATHY
ATE397611T1 (de) * 2003-12-22 2008-06-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von olanzapin
US7807828B2 (en) * 2005-08-11 2010-10-05 Hypnion, Inc. Olanzapine analogs and methods of use thereof
AP2579A (en) 2006-11-15 2013-01-29 Virochem Pharma Inc Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
PL395468A1 (pl) 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Zwiazki amidoalkilopiperazynylowe do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
JP6551671B2 (ja) * 2015-08-11 2019-07-31 国立大学法人 熊本大学 アルツハイマー治療薬
EP3965803A4 (en) * 2019-05-10 2022-11-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. SMALL MOLECULAR FOCUS ADHESION KINASE (FAK) INHIBITORS

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL140242B (nl) 1963-03-01 1973-11-15 Wander Ag Dr A Werkwijze voor het bereiden van op de 11-plaats door een basische groep gesubstitueerde dibenz (b.f.)(1.4) oxazepinen.
CH468400A (de) 1965-12-23 1969-02-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Thieno(2,3-b)(1,5)benzothiazepin-4-on-Verbindungen
US3683084A (en) 1969-02-06 1972-08-08 Jean Schmutz Basically substituted heterocycles as anti-emetics
US3726977A (en) 1969-02-06 1973-04-10 Sandoz Ag 2-NITRO-11-(1-PIPERAZINYL)-DIBENZ (b,f) (1,4) OXAZEPINES COMPOSITIONS IN THE TREATMENT OF DEPRESSION
US3962248A (en) * 1972-04-04 1976-06-08 Sandoz, Inc. Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines
SU629879A3 (ru) 1974-11-26 1978-10-25 Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) Способ получени тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей
US4172831A (en) 1974-11-26 1979-10-30 Lilly Industries Limited Thieno-benzodiazepines
US4115568A (en) 1974-11-26 1978-09-19 Lilly Industries Limited Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines
GB1533236A (en) * 1975-11-24 1978-11-22 Lilly Industries Ltd Thieno(1,5)benzodiazepine intermediates
US4157444A (en) 1978-03-13 1979-06-05 American Cyanamid Company 10-(Piperazinyl)thieno[3,4-b][1,5]benzoxazepines and 10-(piperazinyl)thieno[3,4-b][1,5]benzothiazepines
GB9009229D0 (en) 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5538965A (en) 1993-12-23 1996-07-23 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Dopamine receptor ligands
US5602121A (en) 1994-12-12 1997-02-11 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. Alkyl-substituted compounds having dopamine receptor affinity
US5602120A (en) 1994-12-12 1997-02-11 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. Benzyl-substituted compounds having dopamine receptor affinity
US5576314A (en) 1994-12-12 1996-11-19 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Bicyclic nonane and decane compounds having dopamine receptor affinity
US5602124A (en) 1994-12-12 1997-02-11 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-HT2 receptor ligands
US5700445A (en) 1994-12-12 1997-12-23 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. N-methyl piperazine compounds having dopamine receptor affinity
US5561127A (en) 1994-12-19 1996-10-01 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. Muscarinic receptor ligands

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．１０（１９８２）Ｐ．１１３３−１１４０

Also Published As

Publication number Publication date
AU739385B2 (en) 2001-10-11
WO1999011647A1 (fr) 1999-03-11
US6271225B1 (en) 2001-08-07
DE69816102D1 (de) 2003-08-07
ATE244245T1 (de) 2003-07-15
HUP0003718A3 (en) 2002-11-28
EP1016664A4 (en) 2001-01-24
US20020042411A1 (en) 2002-04-11
EP1016664B1 (en) 2003-07-02
NO20001049L (no) 2000-04-03
JP4354106B2 (ja) 2009-10-28
JP2001072684A (ja) 2001-03-21
NZ503484A (en) 2001-10-26
NO20001049D0 (no) 2000-03-01
HUP0003718A2 (hu) 2001-09-28
IL134812A0 (en) 2001-04-30
CN1268949A (zh) 2000-10-04
BR9814042A (pt) 2000-10-03
US6455521B1 (en) 2002-09-24
EP1016664A1 (en) 2000-07-05
KR20010021989A (ko) 2001-03-15
AU8889098A (en) 1999-03-22
CA2302409A1 (en) 1999-03-11
RU2197491C2 (ru) 2003-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3156933B2 (ja) 縮合チオフェン化合物およびその医薬用途
JP3239364B2 (ja) 骨粗鬆症治療薬およびジアゼピン化合物
KR102092147B1 (ko) P2x4 수용체 길항제
US4115574A (en) Benzodiazepine derivatives
CN107108531B (zh) 作为gpr139的调节剂的4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪类
CA2565683C (en) Substituted azepine derivatives as serotonin receptor modulators
JPH09291034A (ja) 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
JP3130502B2 (ja) 新規なキノリンスルフィド誘導体、その製造方法及び用途
US20070010537A1 (en) Fused pyramidine derivative and use thereof
SK96494A3 (en) Piperazine and piperidine derivatives, and their use as antipsychotic
JPWO2009157196A1 (ja) アミド化合物
CA2536313A1 (en) Fused pyrimidine derivative and use thereof
FI67550B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,10-dihydro-4-piperazinyl-pyrazolo(3,4-b)(1,5)bensodiazepinderivat
ZA200201762B (en) Thienoisoxazolyl- and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists.
CS236753B2 (en) Processing of thieno (1,5) benzodiazepine derivatives
AU2241400A (en) Novel thiazolobenzoimidazole derivative
US4172831A (en) Thieno-benzodiazepines
TWI495640B (zh) 苯並氮呯化合物
WO1997003986A1 (fr) Composes fusionnes de triazole
KR20010022658A (ko) 3-치환된 3,4,5,7-테트라히드로-피롤로[3'4':4,5]티에노[2,3-ｄ]피리미딘 유도체, 그의 제법 및 5ｈｔ길항제로서의 용도
NZ540768A (en) Benzamide derivatives as oxytocin agonists and vasopressin antagonists
WO2001014384A1 (fr) Derives dihydrobenzofuran tricycliques, leur procede de preparation et agents
JP2005097276A (ja) 縮合ピリミジン誘導体およびその用途
JP5599802B2 (ja) 縮合複素環誘導体およびその用途
MXPA00002221A (en) Fused thiophene compounds and medicinal use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees