JP3130502B2 - 新規なキノリンスルフィド誘導体、その製造方法及び用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は興奮性アミノ酸の拮
抗剤（アンタゴニスト）として作用するキノリンスルフ
ィド（Quinolinic Sulfide）誘導体、その製造方法及び
神経退行性疾患に対する治療剤としての用途に関する。
本発明の化合物はNMDA受容体の興奮性活動に対して拮抗
作用をし、脳卒症、低血糖症、局小貧血、心臓拍動停
止、外傷のような貧血または低酸素症の結果として惹起
される中枢神経系の損傷を減らすのに特に有用である。
また、本発明の化合物は天癇、アルツハイマ−病、ハン
チントン病及びパーキンソン病などを含めた慢性神経退
行性疾患を予防するのに有用である。また、本発明の化
合物は抗痙攣剤、鎮痛剤、抗憂鬱剤、抗不安治療剤及び
抗精神分裂症治療剤として使用される。

【０００２】

【従来の技術】最近、老齢人口の増加に従い老人性痴呆
などのような慢性神経退行性疾患が大きく増加して社会
的問題になっている。現在米国の６５才以上の老人のう
ち４００万人程度が慢性神経退行性疾患の一種である老
人性痴呆を煩っており、これらの２／３は正常的な社会
生活を維持していないという。老人性痴呆とは記憶力ま
たは思考力が徐々に減少することで老人性痴呆の５５％
程度がアルツハイマ−病といわれる。アルツハイマ−症
状は記憶力を喪失し、対話方法を忘れてしまう病気であ
り、最近アルツハイマ−病に対する研究結果、色々の原
因が提示されており、もっとも主要な原因の中一つは神
経伝達物質や神経成長因子の非正常的な活性に従う神経
細胞の分化、成長及び退化過程で発生する異常に起因す
るものとして知られている。

【０００３】哺乳動物の中枢神経系の神経伝達におい
て、もっとも主要な興奮性神経伝達物質はＬ−グルタミ
ン酸（L-glutamate ）である。殆ど全ての中枢神経系の
神経細胞はＬ−グルタミン酸（L-glutamate ）により活
性化され、このＬ−グルタミン酸（L-glutamate ）は神
経細胞の表面に存在する多種類の受容体−イオンチャン
ネル複合体に作用してイオンチャンネルを開いてナトリ
ウムまたはカルシウムのような陽イオンを流入させ神経
細胞膜間の分極現象を誘発させ神経細胞を興奮させる。
このような中枢神経系神経細胞は、グルタミン酸類似体
であるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（N −methyl−
D −aspartate 、以下、「NMDA」と略す）により活性化
されるNMDA受容体及びNMDAにより活性化されない非NMDA
受容体を含んでおり、NMDA受容体は脳または脊椎に広く
分布している細胞表面蛋白質複合体として神経細胞のシ
ナプスから神経細胞の興奮を伝達して神経細胞の成長に
密接に関与することが知られている。このNMDA受容体の
特徴の中一つは、細胞が休息状態にある場合にはMg²⁺に
より活性が完全と遮断されるという。しかし、このよう
な遮断は電位依存性で細胞が非NMDA受容体により活性化
されたり、他の興奮性物質が流入され部分的に脱分極さ
れると遮断が解除される。このようにNMDA受容体の作用
メカニズムは条件により異なるため学習及び記憶過程で
主要な役割を担う。

【０００４】NMDA受容体の他の特性は、受容体が過度に
興奮させられると細胞が死ぬことである。これは細胞内
にCa²⁺が過度に蓄積されるためであると考えられるが、
最近このようなNMDA受容体の興奮性毒性（excitotoxici
ty）による細胞死滅に対して多くの研究が進行されてい
る。組織培養系（in vitro）で神経細胞であるニュ−ロ
ンを培養した後、グルタミン酸を処理すると細胞が脹れ
上がり、細胞毒性が生じる。このような興奮性毒性はCa
²⁺の存在に依存するものとして、グルタミン酸受容体の
イオンチャンネルを通して大量のCa²⁺が神経細胞に流入
すると正常的な細胞の活動が破壊され、更にフィ−ドバ
ックによりグルタミン酸の放出が加速化され興奮性毒性
が生じるようになる。このような過程でプロテア−ゼと
リパ−ゼが活性化され、神経細胞の膜が破壊され、フリ
ーラジカルが発生し、細胞が死滅するようになる。 J.
W. Mcdold, M.V. Johnson, Brain Res. Reviews 15, 4
1（1990） 。このような神経伝達物質による興奮性毒
性が神経細胞を死滅させ、これらのことが脳細胞死滅と
関連される神経退行性疾患及び脳卒症の主要原因である
と研究結果から続々と知られている。

【０００５】最近、脳の損傷、脊椎損傷、脳卒症、局所
貧血または低血糖によりＬ−グルタミン酸が過度に分泌
され中枢神経系に永久損傷が生じるメカニズムに対して
研究の焦点が合わせられており、研究の結果、中枢神経
系が興奮性毒性により損傷を受けるのがNMDA受容体拮抗
剤により予防されるということが発見された。NMDA受容
体拮抗剤は虚血性症勢及び天澗を含む多くの臨床疾患を
予防し、アルツハイマ−病、ハンチントン病及びパーキ
ンソン病とような慢性神経退行性疾患を予防する G. Jo
hnson, Annu.Rep.Chem.24, 41 （1989）；G. Johnson a
nd C. F. Bigge, ibid. 26, 11 （1991）；Werling et
al., J.Pharmacol. Exp. Ther. 255, 40 （1990） 。
そこで、最近少々のNMDA受容体拮抗剤が急性脳卒症また
は脳の損傷の治療に使われている。また、NMDA受容体拮
抗剤が記憶と学習を向上させるのに有用であるという報
告があるし、その例として特異的グリシン部位リガンド
である、１−アミノサイクロプロパンカルボキシ酸メチ
ルエステル、Ｄ−サイクロンセリンとＲ−（＋）−３−
アミノ−１−ヒドロキシピロリジン−２−オン−（−Ｈ
Ａ−９６６）［Bliss, T.V.P, Collingride 、G. L., N
ature 345, 347（1990）；GB 2231048A （1990）等があ
る。最近の報告によると、NMDA受容体拮抗体は鎮痛効
果、抗憂鬱効果、抗精神分裂効果及び抗不安効果を示す
という Dickenson, A.H. and Ayder, E.,Neuroscience
Lett. 121, 263（1990）；R.Trullas and P. Skolnick,
Eur. J. Pharmacol.185, 1（1990）；J.H.Kehne, et a
l., Eur. J. Pharmacol. 193, 283（1991）；P.H. Huts
on, et al., Br. J. Pharmacol. 103, 2037（1991）
。非競合的NMDA受容体拮抗剤であるケタミン、デック
ストロメトファン等は子供の成長障害、自閉症等の治療
に有用である。またNMDA受容体拮抗体はレ−ザ神経手術
時保護剤として有用である。NMDA受容体が上記した疾病
の原因のうちの一つであると思われる神経細胞のシナプ
ス変成に主要な役割をするという事実はそれらの生理学
的機能及びレセプターにおけるサブユニット(subunit)
の精密な構造に関する最近の研究結果からさらに確然と
知られている Kumar, K.N., et al., Nature 354, 70
−73（1991）；Nakanishi, S., et al., Nature 354, 3
1 −37（1991）；Monyer, H.,et al.,Science 256, 121
7 −1221（1992） 。NMDA受容体には少なくとも五つの
明確な基質結合部位があるが、これらには（ａ）神経伝
達物質であるＬ−グルタミン酸と結合する結合部位、
（ｂ）グリシンと結合するアロステリックモジュレ−タ
部位、（ｃ）チャンネル内にペンサイクリジン（phency
clidine ）及び関連化合物と結合する部位、（ｄ）Mg²⁺
と結合する結合部位及び（ｅ）２価陽イオンZn²⁺と結合
して抑制作用を表す結合部位が知られている Lynch, D.
R.,et al., Mol. pharmacol. 45, 540−545 （1994）；
Kuryatov, A.,et al., Neuron 12, 1291−1300（199
4）；Nakanishi, S., Science 256, 1 217−1221（199
2） 。

【０００６】NMDA受容体の下位単位の生理学的作用を察
してみると、NMDA受容体はグルタミン酸とグリシンまた
はこれらの効能剤（agonist ）により活性化される。ま
た、会合したCa²⁺透過性チャンネルは生理学的な電位依
存方式でMg²⁺により閉塞阻害され、それ自体の調節部位
を有するZn²⁺はNMDA受容体のシナプスの活動度を減少さ
せる［Lynch, D.R., et al., Mol. pharmacol. 45, 540
−545 （1994）； Kuryatov, A., et al., Neuron 12,
1291−1300（1994）； Nakanishi, S., Science 256, 1
217 −1221（1992）］。

【０００７】去る２０年間NMDA受容体に薬物学的関心が
集中され続けており、上記した各結合部位などに依存す
る効能剤（アゴニスト）と拮抗剤（アンタゴニスト）が
有用な薬品の候補として探索されてきた。そのうち、NM
DA受容体活性を調節するためのもっとも展望ある方法は
グリシン結合部位のアロステリックモジュレ−タの開発
であった。１９８７年にジョンソン（Johnson ）とアサ
−（Ascher）はニュ−ロン細胞がグリシンがないとNMDA
に反応せず、グリシンを加えると再び強力に反応する事
を観察し、研究を継続してNMDA受容体内のグリシン結合
部位を発見した。NMDA受容体内のグリシン結合部位は従
来のグリシン受容体とは著しい差異がある。従来グリシ
ンに反応するグリシン受容体には脊髄または脳幹でシナ
プス伝達を抑制するCl^- イオンチャンネルがあり、Cl^-
イオンチャンネルである従来のグリシン受容体はストリ
キニ−ネにより鋭敏に反応してストリキニ−ネ（strych
inine ）により遮断されるが、NMDAのグリシン部位はス
トリキニ−ネに対して全く反応しないストリキニ−ネ非
感受性グリシン結合部位であった。ジョンソンとアサ−
は、その後継続的な研究を通してNMDA受容体のグリシン
結合部位とグルタミン酸結合部位は同一の蛋白質中に存
在し、NMDA受容体のグリシン結合部位とグルタミン酸結
合部位の間には負のアロステリックカプリングが存在す
ることを明かにした。負のアロステリックカプリングが
存在するためグルタミン酸認識部位での効能剤（アゴニ
スト）の結合はグリシン認識部位に対するグリシンの親
和力を減少させ、グルタミン酸認識部位での拮抗剤結合
はグリシン部位拮抗剤により向上し、その逆も成立する
［Beneveniste, M., et al., J.Physiol. 428, 333（19
90）；Leser, R.A. ；Tong, G. and Jahr, C.E., J. Ne
urosci. 13, 1088（1993）；Clements, J.D.；Westbroo
k, G.L., Neuron 7, 605（1991）］。

【０００８】また、最近の生体内（in vivo ）マイクロ
ダイアリシス（透析）研究はマウス焦点虚血モデルにお
いて、虚血時の脳領域で大量のグルタミン酸が放出され
たがグリシンの放出は殆どないことを発見した［Globu
s, M.Y.T, et al., J. Neurochem. 57, 470−478 （199
1）］。上記の実験結果から、グリシン拮抗剤は、神経
細胞であるニュ−ロンがグルタミン酸により過度に活性
化され細胞毒性を生じさせる場合、神経細胞の過度な興
奮を減少させる極めて強力な神経細胞保護薬物であるこ
とがわかる。グリシン拮抗剤は、グルタミン酸とは非競
合的に作用してNMDAチャンネルなどの開放を防止するこ
とができるので、グルタミン酸と競合的に作用する競合
的NMDA拮抗剤などとは異なり虚血性脳領域で放出される
内在性のグルタミン酸の高い濃度を克服する必要がな
い。これに従いNMDA受容体はグリシン部位拮抗剤により
機能が完全と抑制されることにより調節を受け、このよ
うな調節作用は受容体機能が完全に抑制される受容体阻
害よりずっと生理的であることから（チャンネル阻害剤
と比較）、グリシン拮抗剤は他の拮抗剤に比して副作用
が少ない。実際にグリシン拮抗剤は副作用なしに齧歯動
物の脳の中に直接注入することができる［Tricklebank,
M.D., et al., Eur. J. Pharmacol. 167, 127（198
9）；Koek, W., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 24
5, 969 （1989）；Willets and Balster, Neuropharmac
ology 27, 1249 （1988）］。このようにグリシン部位
拮抗剤は、NMDA受容体を阻害するというよりも調節する
非競合的拮抗剤として他の形態のNMDA受容体拮抗剤より
NMDA受容体阻害による副作用が少ないため、新しい中枢
神経系作用薬剤、特に神経退行性疾患の治療に有用な薬
剤開発の目標物質として台頭してきた。

【０００９】NMDA受容体のグリシン部位と反応するグリ
シン−リガンド化合物の開発においてもっとも大きな問
題は、これら化合物の大部分が血液−脳−膜（Blood −
Brain Barrier ）を通過できないとのことであった。そ
れで血液−脳−膜を通過することのできるグリシン−部
位リガンド開発に集中して努力した結果、キヌレニック
（kynurenic acid）誘導体（２−カルボキシキノリ
ン）、２−カルボキシインド−ル誘導体、キノキサリン
（Quinoxaline ）誘導体及び２−キノリン誘導体などが
開発された。

【００１０】最近、NMDA受容体などの選択的非競合的拮
抗剤として強力な生体内活性度を有する４−ヒドロキシ
キノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体などが報告されてい
る。これらはグリシン受容体拮抗剤として経口投与時に
も活性を示す［McOuaid, L.A., et al.,J. Med. Chem.
35、 3423（1992）；Leeson, P. D., et al., J. Med.Ch
em. 36,3386（1993）；Kulagowski, J. J., et al., J.
Med. Chem. 37, 1402 （1994）；Cai, S. X., et al.,
J. Med. Chem. 39, 4682（1996）；and 39,3248（199
6）；EP 489,458；EP 459, 561 ；EP 685, 466 AI；WO9
4／20470 ；WO93／10783,；EP685,466 AI and EP 481,6
76 AI］。この物質は一般的に神経退行性疾患、痙攣、
精神分裂症を予防したり治療する有用な薬物であると報
告されている。

【００１１】グリシン部位拮抗剤は神経保護の望ましい
効果と競合グルタミン酸拮抗剤またはチャンネル閉塞阻
害剤でよく現れる過剰行動の副作用に広い治療範囲（th
erapeutic window）を有しているので中枢神経系作用薬
物候補として浮上している。

【００１２】今までに開発されたグリシン部位拮抗剤に
は、グラックソ（Glaxo ）社で開発された２−カルボキ
シインド−ルアクリルアミドがあり、

【化１４】 チバガイギー（Ciba−Geigy ）社により開発されたキノ
キサリン−２、３−ジオンがあり、

【化１５】 チバガイギー社はこれをさらに改良して下記の化合物を
開発した。

【化１６】 また、ゼネカ（Zeneca）社により開発された下記の化合
物があり、

【化１７】 ファイザ−（Pfizer）社により開発された下記の化合物
があり、

【化１８】 チバガイギー社により開発された下記の化合物らがあ
る。

【化１９】 その他に様々な物質が開発されているが、受容体親和力
が大きいグリシン部位NMDA受容体拮抗剤として中枢神経
系によく吸収され、かつ溶解度の高い物質は未だ開発さ
れていない実情である。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は興奮性
アミノ酸の拮抗剤として作用し、神経退行性疾患の治療
または予防に有用であるキノリンスルフィド誘導体を提
供することである。

【００１４】

【課題を解決する手段】上記課題を解決するため、本発
明者達は、薬物学的に有用な側面を有しながらNMDA受容
体複合体にあるストリキニ−ネ非感受性グリシン結合部
位に作用する、強力でありながら特異性を有する拮抗剤
である２−キノロン誘導体に対して多年間、集中して研
究し、その結果、キノリンスルフィド誘導体のうちNMDA
受容体に対して強力な拮抗作用を示し、中枢神経系によ
く浸透して溶解度が大きい化合物を合成して、本発明を
完成した。

【００１５】本発明の化合物は下記化学式１のキノリン
スルフィド誘導体である。本発明の化合物は、このキノ
リンスルフィド誘導体の互変異性体（tautomar）、薬剤
学的に許容可能な塩及びそれらの前駆薬剤（prodrug ）
を含んでいる。

【化２０】

【発明の実施の形態】本発明にかかるキノリンスルフィ
ド誘導体は、上記化学式１に示す化合物である。上記化
学式１でＲは下記化学式２のアリ−ル、下記化学式３ま
たは化学式４のヘテロサイクロ、化学式５の置換−フェ
ニル官能基を表す。

【化２１】

【化２２】

【化２３】

【化２４】 上記の化学式３または化学式４で、閉じられた環は五角
形環のある位置で二つの比−隣接二重結合を表す。Ａ、
Ｂ、Ｃ及びＤはそれぞれ酸素、硫黄、窒素、または炭素
を表し、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤのうち少なくとも一つは酸素
または硫黄を表し、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤのうち少なくとも
一つは炭素以外のものを表す。Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＩは
それぞれ酸素、硫黄、窒素または炭素を表し、Ｅ、Ｆ、
Ｇ、Ｈ及びＩのうち少なくとも一つは酸素または硫黄を
表し、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＩのうち少なくとも一つは炭
素以外のものを表す。上記化学式５でＺはそれぞれ窒
素、酸素または硫黄原子のようなヘテロ原子を表す。

【００１６】Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、及びＲ₄ はそれぞれ水素、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、
シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アジド、
アシルアミノ、アリール、アルコキシまたはヘテロサイ
クロ環を表す。

【００１７】Ｒ₅ 、Ｒ₆ 及びＲ₇ はそれぞれ水素、ヒド
ロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、チオ
ール、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アルキニル、
飽和か不飽和の環状炭化水素、アジド、アシルアミノ、
スルホニル、アミノスルホニル、置換された、または置
換されないアリール、アルコキシ、置換された、または
置換されないヘテロサイクロ環、サイクリニクアミン、
アシルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル
エステル、アルキルカルボキシレート、アリ−ルエステ
ル、アリールカルボキシレート、アラルキルエステル、
アラルキルカルボキシレート、ウレア、アミジン、アラ
ルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールカルボニ
ル、アラルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ア
ラルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、置換された（ハロ）−アラルキルエステル、置換さ
れた（ハロ）−アリールエステル、置換された（ハロ）
−アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ア
ラルキルチオウレア、置換された（ハロ）−アリールチ
オウレア、アルコキシカルボニル、イミノアルキルまた
はイミノアラルキルを表す。

【００１８】化学式１の形態で望ましい化合物はＲ₁ が
水素、ニトロ、アミノ、クロロ、ブロモまたはアルキル
であり；Ｒ₂ は水素、クロロ、ブロモまたはトリフルオ
ロメチルであり；Ｒ ₄ は水素、ニトロ、クロロ、ブロモ
またはアミノであり；Ｒ₅ は水素、ハロゲン、ニトロ、
アルキル、アミノ、ヒトロキシまたはアルコキシであ
り；Ｒ₆ は水素、アミノ、アンモニウム、ヒドロキシ、
ハロゲン、ニトロ、アルキル、アリール、カルボキシ、
アルキルアミド、アラルアミド、アラルキルアミド、ア
ミノアルキル；Ｒ₇ はアラルキル、サイクリクアミン、
アルキルアミン、置換された、または置換されないヘテ
ロサイクロ環、ヘテロアリールアルキル、アリールカル
ボニル、アラルキルカルボニル、アルコキシカルボニ
ル、置換された（ハロ）−アラルキルエステル、置換さ
れた（ハロ）−アリールエステル、置換された（ハロ）
アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、アラ
ルキルチオウレア、置換された（ハロ）−アリールチオ
ウレア、イミノアルキルまたはイミノアリールであり；
Ｚは酸素原子または窒素原子である。

【００１９】上記でアリール（Ｃ₆ 〜Ｃ₁₄）基はフェニ
ル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデ
ニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルレニルとフ
ルオレニル基などを含む。アミノ基はNH₂ 、NHR₈及びNR
₈ Ｒ₉ を包含し、ここでＲ₈ 及びＲ₉ はＣ₁ 〜Ｃ₆ アル
キル基であり、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルが望ましい。ハロゲ
ン原子はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素などを含む。ア
ルキルはＣ₁ 〜Ｃ₁₄アルキル基であり、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アル
キル基が望ましく、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、２次−ブチル及び３次−ブチル基など
を含む。アルケニル基はＣ₂ 〜Ｃ₁₄アルケニル基であ
り、Ｃ₂ 〜Ｃ₄ アルケニル基が望ましくビニル、アリ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイ
ソブテニルなどを含む。アルキニル基はＣ₂ 〜Ｃ₁₄アル
キニル基であり、Ｃ₂ 〜Ｃ₄ アルキニル基が望ましくプ
ロパジル、１−プロピニル、２−プロビニル、１−ブチ
ニル、２−ブチニル、及び３−ブチニル基などを含む。
ハロアルキルは一つ以上のフッ素、塩素、臭素またはヨ
ウ素原子に置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基、望ましく
はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基、例えばフルオロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエ
チル、１、１−ジフルオロエチル及びトリクロロメチル
基などを含む。アルコキシは炭素数Ｃ₁ 〜Ｃ₁₄アルキル
基、望ましくはＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基に置換された酸素
を含む。ヘテロサイクロ環はＣ₃ 〜Ｃ₁₈ヘテロシクロア
ルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₁₈ヘテロシクロアルキル（Ｃ₁ 〜
Ｃ₆ ）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール
（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキルなどを含み；適当なヘテロシク
ロアルキルはピペリジル、ピペラジニル及びモルポリニ
ル基などを含み；適当なヘテロアリール基はピリジル、
キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、ピロリル、インドリール、ピラニル、
フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、イ
ミダゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル及びチアジ
アゾリル基などを含む。

【００２０】医薬品に使用するため、化学式１の化合物
の塩は毒性がなく、薬剤学的に許容される塩でなければ
ならない。本発明の化合物またはそれらの毒性がなく薬
剤学的に許容される塩を製造するために色々の塩を使用
することができる。化学式１の化合物の薬剤学的に許容
される塩はアルカリ金属塩、例えばリチウム、ソジウ
ム、またはカリウム塩等を含み、アルカリ土類金属塩、
例えばカルシウムまたはマグネシウム塩などを含み、適
当な有機リガンドで形成された塩、例えば４級アンモニ
ウム塩等を含む。酸付加塩は、塩酸、フマル酸、マレイ
ン酸（maleic acid ）、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒
石酸、炭酸または燐酸のような薬剤学的に許容される非
毒性酸の溶液と本発明の化合物の溶液を混合することに
より製造される。

【００２１】本発明は化学式１の化合物の前駆薬剤（pr
odrug ）を本発明の範囲内に包含する。一般的にそのよ
うな前駆薬剤（prodrug ）は化学式１の化合物の作用性
誘導体として、生体内に入り薬効を示すために要求され
る化合物に容易に変化されなければならない。適当な前
駆薬剤（prodrug ）誘導体などの選択及び製法に対する
通常的過程は既存の文献に記述されている（Design of
Prodrug, ed. H. Bundgaard, 1985 ）。

【００２２】本発明に該当する化合物が少なくとも一つ
の非対称中心を有していれば、エナンチオマ−（enanti
omer）が存在することができ、また本発明に該当する化
合物が二つ以上の非対称中心を有していれば、ジアステ
レオマー（diastereoisomer）が存在する。このような
異性体とそれらの混合体は本発明の範囲内に含まれる。

【００２３】本発明で特に望ましい化合物は下記の化合
物で、これらの塩及び前駆薬剤（prodrug ）を含んでい
る。しかし、下記の化合物は本発明を例示するものとし
て本発明が下記の化合物に限定されるのものではない。 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニルチオ−１Ｈ
−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フ
ェニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ３−（４−ブロモ−フェニルチオ）−７−クロロ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−３−（３、４−ジメチル−フェニルチオ）
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−フェ
ニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−３−（２−クロロ−フェニルチオ）−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−３−（２−カルボキシ−フェニルチオ）−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−フェ
ニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−メチル−フェ
ニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ３−（３−ブロモ−フェニルチオ）−７−クロロ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ３−（２−ブロモ−フェニルチオ）−７−クロロ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−ニトロ−フェ
ニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニルチオ）−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニルアセ
チルアミノ−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２オ
ン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
シ−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキ
シ−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メトキ
シ−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキ
シカルボニル−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２オ
ン、 ３−（２−カルボキシ−フェニルチオ）−５、７−ジク
ロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ３−（２−ブロモ−フェニルチオ）−５、７−ジクロロ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−メチル
−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２オン、 ３−（２−クロロ−フェニルチオ）−５、７−ジクロロ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロ
キシ−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２オン、 ３−（４−アミノ−フェニルチオ）−５、７−ジクロロ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンヒドロク
ロライド、 ３−（ベンゾチアゾ−ル−２−イルチオ）−７−クロロ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ３−（ベンツオキサゾ−ル−２−イルチオ）−７−クロ
ロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ
−イミダゾ−ル−２−イルチオ）−１Ｈ−キノリン−２
−オン、 ３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−２−イルチオ）−７
−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オ
ン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−［１．２．
４］トリアゾ−ル３−イルチオ）−１Ｈ−キノリン−２
−オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（ニコチン−
２−イルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（ニコチン−
６−イルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（５−Ｎ−ペ
ンジルカルバモイル−ピリジン−２−イルチオ）−１Ｈ
−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（ニコチン−２−イ
ルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−［１−（４−
ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イ
ルチオ］−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−
［１．２．４］トリアゾ−ル−３−イルチオ）−１Ｈ−
キノリン−２−オン、 ３−（４−ベンジルオキシ−フェニルチオ）−５、７−
ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オ
ン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−［４−（ピペ
リジン−４−イルオキシ）−フェニルチオ］−１Ｈ−キ
ノリン−２−オンヒドロクロライド、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−［４−（２−
ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルチオ］−
１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−［４−（２−
ピペリジン−２−イル−エトキシ）−フェニルチオ］−
１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニルアセ
チルアミノ−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オ
ン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニ
ルアセチルアミド−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン−
２−オン、 ３−［４−｛２−（３−ブロモフェニル）アセトアミ
ド｝−フェニルチオ］−５、７−ジクロロ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ３−［４−（３−クロロフェニルアミド）−フェニルチ
オ］−５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノ
リン−２−オン、 ３−［４−（４−クロロフェニルスルホンアミド）−フ
ェニルチオ］−５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１
Ｈ−キノリン−２−オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−［４−（ニコ
チンアミド）−フェニルチオ］−１Ｈ−キノリン−２−
オン、 ５、７−ジクロロ−３−［４−（２−フルアミド）−フ
ェニルチオ］−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−
オン、 ３−（４−ベンジルチオウレイド−フェニルチオ）−
５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−
２−オン、 ３−［４−｛（３−クロロフェニル）−チオウレイド｝
−フェニルチオ］−５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ
−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−［４−（イソ
ブトキシ−カルボニル）アミノ−フェニルチオ］−１Ｈ
−キノリン−２−オン、 ５、７−ジクロロ−３−［４−（４−クロロ−ベンジル
アミノ）−フェニルチオ］−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キ
ノリン−２−オンヒドロクロライド、 ３−（４−アミノ−フェニルチオ）−５、７−ジクロロ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンヒドロク
ロライド、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−［４−（１−
イミノ−エチルアミノ）−フェニルチオ］−１Ｈ−キノ
リン−２−オンヒドロクロライド、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−｛４−［（イ
ミノ−フェニル−メチル）−アミノ］−フェニルチオ｝
−１Ｈ−キノリン−２−オンとそれらの塩及び前駆薬剤
（prodrug ）。

【００２４】本発明の薬剤学的組成物は経口、整脈、非
経口または直腸投与のための錠剤、カプセル、粉末、微
粒、殺菌溶液または乳濁液、または座薬のような単位投
与形態が望ましい。錠剤のような固形の組成物を製造す
るため主要活性成分を薬剤学的運搬体（pharmaceutical
carrier）、例えば、通常的な錠剤化成分であるトウモ
ロコシ澱粉、ラクトース、サッカロース、ソルビトー
ル、滑石（タルク）、ステアリン酸、マグネシウムステ
アレート、ジカルシウムホスフェートまたはガム（gum
s）及びその他の薬剤学的希釈液、例えば水と混合して
本発明の化合物またはその薬剤学的に許容可能な無毒性
の塩の均質な混合物を包含する予備固形組成物（solid
preformulation composition）を形成する。予備固形組
成物が均質になると、活性成分が組成物全体によく分散
され、組成物を錠剤、丸剤及びカプセルのような同一量
を包含するのに効果的な単位容量形態で容易に分けるこ
とができる。この予備固形組成物は本発明の活性成分を
０. １から約５００mgを包含する上記で言及した類型の
単位投与形態で再び細分される。新規な組成物の錠剤ま
たは丸剤は除放性が必要な場合、有利な投与形態で提供
するためにコーティングしたりまたは合成することがで
きる。例えば、錠剤または丸剤は内部投与成分と外部投
与成分で構成され、外部投与成分が内部投与成分を取り
包んでいる形態である。この二つの成分は腸溶性膜によ
り分離されるえるが、この腸溶性膜は胃での分解を防ぎ
内部成分が損傷されない状態で十二指腸を通過し、内部
成分の放出を遅延させる。上記のような腸溶性膜または
コーティング物質としては多様な物質が用いられるが、
このような物質には多数の重合酸及び重合酸とシェラッ
ク（shellac ）、セチルアルコール、セルロースアセテ
ートのような物質の混合物が含まれる。経口投与または
注射による投与目的に製造された本発明の新規な組成物
の液体形態は水溶性溶液、適切に加味されたシロップ、
水溶性または油性乳濁液及び棉実油、胡麻油、ココナッ
トオイルまたは落花生油のような食用油からなるエマル
ジョン、エリキシール（elixirs ）及び類似な薬剤学的
担体（vehicle）などを含む。水溶性乳濁液にする適切
な分散剤または乳濁液には、トラガカントゴム（tragac
anth）、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ソデ
ィウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンのような合成
または天然ガム（gums）などを含む。神経退化（neurod
egeneration ）の治療において、適切な投与量は一日
０. ０１−２５０mg／kg、好ましくは一日０. ０５−１
００mg／kg、より好ましくは一日に０. ０５−５mg／
kgである。本化合物は整脈注射により簡便に投与するこ
とができる。

【００２５】以下、本発明の化合物の製造方法を説明す
る。本発明の化合物である上記化学式１の化合物は化学
式６の中間体を環化（cyclization ）して製造すること
ができる。

【化２５】 ここでＲ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ ₄ 及びＲは上記で言及した通りで
あり、Ａ₁ は反応性カルボキシレート機能基を表す。反
応は塩基存在下で遂行した後、穏和な酸性処理をする
［J. Heterocycl. Chem., 12, 351 （1975）；Bioorg.
Med. chem. Lett.5,2643 （1995）；J. Med. chem. 36,
3386（1993）］。反応に用いられる適切な塩基はNaメ
タル、K メタル、ソディウムヒドリド及びポタシウムヘ
キサメチルジシラザイド（potassium hexamethyldisila
zide）などを含む。適当な反応性カルボキシレート機能
基Ａ₁ はエステル、例えばＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルエステ
ル；酸無水物、例えばＣ₁ 〜Ｃ₄ アルカノイク酸と混合
された無水物；ハロゲン化酸（acid halides）、例えば
塩化酸（acid chlorides）; オルトエステル；及び１
次、２次及び３次アマイドなどを含む。望ましくは、Ａ
₁ はメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを示
す。

【００２６】上記化学式６の中間体は、Ｒがアリールか
ヘテロサイクロである場合には下記化学式７及び化学式
８の化合物を反応させて製造し、Ｒが置換−フェニルで
ある場合には化学式７及び化学式９の化合物を反応させ
化学式１０の化合物を取得し、この化学式１０の化合物
と化学式１１の化合物を反応させ化学式６の化合物を製
造する。

【化２６】

【化２７】

【化２８】

【化２９】

【化３０】

【００２７】上記でＲ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ ₄ 、Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、Ａ
₁ 及びＺは上記で言及した通り、Ｘは塩素または臭素の
ようなハロゲン原子を示す。化学式７と化学式８の化合
物を反応させて化学式６の化合物を得る反応、または化
学式７と化学式９の化合物を反応させて化学式１０の化
合物を得る反応はテトラヒドロフラン、アセトニトリル
のような不活性溶媒内で反応物及び穏和な有機塩基であ
るトリエチルアミンを還流して進行される。一方、化学
式１０と化学式１１の化合物を反応させ化学式６の化合
物を得る反応で、Ｙは塩素、酸素原子またはヒドロキシ
グループのようなＺ−Ｒ₇ 結合を生成する過程で消費さ
れる単位（consumed unit ）を示す。化学式１０の化合
物のＺに従いＺ−Ｒ₇ 結合の生成反応はそれぞれ次の表
１に表したような過程を有する。

【表１】

【００２８】上記の化学式７の中間体は下記化学式１２
の化合物をクロロアセチルクロライドまたはブロモアセ
チルクロライドと共に反応させることで簡便に得られ
る。

【化３１】 上記でＲ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ ₄ 及びＡ₁ は上記で言及した通り
である。この反応はトリエチルアミンのような穏和な有
機塩基の存在下で、室温でジクロロメタン、１、２−ジ
クロロエタンまたはテトラヒドロフランのような適切な
溶媒内で進行する。商業的に購入できない化学式１２の
アントラアニレードエステル及び化学式８及び化学式９
のアロマチックチオール化合物は後述する製造例に記載
した工程によるか、既知の化合物と同様の工程により製
造される。

【００２９】一方、Ｒが置換−フェニルである場合には
化学式１０の化合物を環化して得られる化学式１３の化
合物を化学式１１の化合物と反応させて化学式１の化合
物を製造することもできる。

【化３２】

【００３０】上記の本発明の化学式１の化合物の製造過
程を下記の通り段階別で要約することができる。 １）化学式１２の化合物をクロロアセチルクロライドま
たはブロモアセチルクロライドと共に反応させることで
化学式７の化合物を得る段階（第１段階）、 ２）化学式７の化合物と化学式８の化合物を反応させて
化学式６の化合物を得たり、または化学式７の化合物と
化学式９の化合物を反応させて化学式１０の化合物を
得、この化学式１０の化合物と化学式１１の化合物を反
応させて化学式６の化合物を得る段階（第２段階）及び ３）化学式６の化合物を環化（cyclization ）して本発
明の目的化合物である化学式１の化合物を得る段階（第
３段階）。上記の製造方法において、第２段階で製造さ
れる化学式１０の化合物を先に環化させ化学式１３の化
合物を製造し、これを化学式１１の化合物と反応させて
化学式１の化合物を製造することもできる。

【００３１】

【実施例】以下の製造例により本発明の中間体の製造方
法を詳細に説明することにする。本発明の範囲に属する
ことが明白であれば臨床治療において多様な条件及び変
数などを変化させて適用することができる。

【００３２】〈製造例１〉N −（３、５−ジクロロフェ
ニル）−２ヒドロキシイミノ−アセトアミド 水（５０mL）、濃塩酸（１２mL）と、１、４−ジオキ酸
（２０mL）内の３、５−ジクロロアニリン（１０. ０g
、６１. ７mmol）混合物を薄い溶液になるまで加熱し
た後、この溶液を５０℃まで加熱した水（２２４mL）、
抱水クロラール（chloral hydrate）（１０. ５g 、６
６. ９mmol）と硫酸ナトリウム（６６. ０g ）の混合物
に添加した。上記の混合物に水６０mLに溶かしたヒドロ
キシルアミンヒドロクロライド（１３. ０g 、１８０mm
ol）を添加して、この混合物を５０分間還流した。室温
で冷却した後に、溶解しない固体は濾過し、過量の水で
洗浄し、真空下で乾燥させて薄黄色固体として標題化合
物（１２. ８g 、収率８９％）を得た。TLC Ｒ_f ＝0.5
（EtOAc ：n −ヘキサン＝１：３）； mp 196 −197
℃；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ7.39（t, J＝1.8Hz, 1H, A
rH）、7.70（s,1H、 CHNOH ）、7.89（ｄ, J ＝ 1.8Hz,
2H, ArH ）、10.54 （br s, 1H, NH）、12.40 （br s,
1H, NOH ）； MS （EI）m/e 233 Ｍ⁺ 、216 ［Ｍ⁺ −
OH］、202 、189 、161 。

【００３３】〈製造例２〉４、６−ジクロロ−１Ｈ−イ
ンド−ル−２、３−ジオン 氷冷槽（ice bath）で濃硫酸（５０mL）に製造例１で得
た化合物（１０. ０g）を徐々に添加した。このとき、
反応混合物を５０℃以下に維持しなければならない。完
全に添加した後に、１０分間黒い溶液を９０℃で加熱し
た。この混合物を室温で冷却させた後、反応溶液体積１
０倍の細かく砕いた氷に注ぎ、１時間激しく振盪した。
そして、形成されて溶解しない固体を集め、水で洗浄
し、真空下で乾燥させ、オレンジ色の固体の標題化合物
を（８. ９０g 、収率９６％）を得た。TLC Ｒ_f ＝0.4
（EtOAc ：n −ヘキサン＝１：３）； mp 228 −230
℃；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ6.97（d, J＝1.8Hz, 1H, A
rH）、7.32（ｄ, J ＝1.8Hz, 1H,ArH）、1 1.42 （br
s, 1H, NH）; MS（EI）m/e 216 Ｍ⁺ 、188 ［Ｍ⁺ −C
O］、160 。

【００３４】〈製造例３〉２−アミノ−４、６ジクロロ
安息香酸 室温で、 ７５mLの１N 水酸化ナトリウム（aq）中の製造
例２で得た化合物（５. ０ｇ、２３. １mmol）溶液に過
酸化水素（２８％ v/v、１０mL）を少しずつ添加した。
この混合物を２時間攪拌し、濾過して溶解しない暗い褐
色固体を除去した。濾過液をpH２の濃塩酸で用心深く酸
性化させて形成させた黄色沈殿物を集め、水で洗浄し、
真空下で乾燥させた。ベンゼンで再結晶化してアイボリ
ー色の固体の標題化合物を（３. ９０ｇ、収率８２％）
を得た。TLC Ｒ_f ＝0.1 （EtOAc ：n −ヘキサン＝１：
１）； mp 188 −189 ℃；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ6.76
（ｄ, J ＝1.9Hz, 1H, ArH）、6.85（ｄ, J ＝1.9Hz, 1
H, ArH）； MS （EI）m/e 206 Ｍ⁺ 、162 ［Ｍ⁺ −CO
2 ］。

【００３５】〈製造例４〉２−アミノ−４、６−ジクロ
ロ安息香酸メチルエステル 氷冷槽（ice bath）の温度で２０mLのエチルエーテル内
の製造例３で得た化合物（１１. ５g 、５５. ８mmol）
溶液にジアゾメタンエーテル溶液を少しずつ添加した。
完全に添加した後に、この混合物を室温で加熱し、完全
に溶けるまで攪拌した。その後に、上記の混合物に酢酸
（６. ８７mL、１２０mmol）を添加して未反応ジアゾメ
タンを除去した後、溶媒を減圧下で蒸発させて黄色のシ
ロップを得た。このシロップを真空下で放置して固体化
することでオレンジ色固体の標題化合物（１２. １ｇ、
収率１００％）を得た。¹H−NMR （CDCl₃ ）δ 3.88
（s, 3H, OCH₃ ）、5.09（br s, 2H, NH₂ ）、6.56（d,
J＝1.8Hz, 1H, ArH）、6.73（d, J＝1.8Hz, 1H, Ar
H）； MS （EI）m/e 219 Ｍ⁺ −1 、190 、187 。

【００３６】〈製造例５〉２−アミノ−４−クロロ安息
香酸メチルエステル 製造例４と同じ過程で商業的に有用な２−アミノ−４−
クロロ安息香酸（２０. ０ｇ、１１６. ５mmol）とジア
ゾメタンエーテル溶液を使用して標題化合物を製造し
た。通常の処理後に、オレンジ色の固体の標題化合物
（２１. ０ｇ、収率９７％）を得た。¹H−NMR （CDC
l₃ ）δ3.84（s, 3H,CO₂CH₃）、5.78（br s, 2H, N
H₂ ）、6.57（ dd,Ｊ_A ＝2.0Hz,Ｊ_B ＝8.6Hz, 1H, Ar
H）、6.64（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）；7.75（d, J＝8.6
Hz, 1H, ArH）；MS（EI）m/e 184 Ｍ⁺ 、126 。

【００３７】〈製造例６〉３、５−ジクロロ−２−（２
−クロロ−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル 無水メチレンクロライド（CH₂Cl₂）中の製造例４で得た
化合物（０. ４４ｇ、２. ０mmol）乳濁液にトリエチル
アミン（０. ５６mL、４. ０mmol）とクロロアセチルク
ロライド（０. １９mL、２. ４mmol）を添加した。この
混合物を窒素存在下で ４時間室温で攪拌した。反応が
終わった後、混合物を１００mLのメチレンクロライドで
希釈し、１N 塩酸と水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥
させた。その後に減圧下で溶媒を除去して粗産出物を得
た。上記粗算出物をメタノ−ルを使用して再結晶化する
ことで白色固体の標題化合物（０．５５ｇ、収率９３
％）を得た。¹H NMR（CDCl₃ ）δ 3.99 （s, 3H,OC
H₃）、4.18（s, CH, COCH₂）、7.25（d,J ＝2.0Hz,1H,
ArH ）、8.38（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）；MS（EI）m/e
295 Ｍ⁺。

【００３８】〈製造例７〉４−クロロ−２−（２−クロ
ロ−アセチルアミノ）安息香酸メチルエステル 製造例５で得た標題化合物（２. ７ｇ、１４. ６mmo
l）、クロロアセチルクロライド（２. ３７mL、３０.
０mmol）及びトリエチルアミンを使用して製造例６と
同じ方法で標題化合物を製造した。通常の進行（worku
p）後に、メタノールを使用して再結晶化して白色の固
体の純粋な標題化合物（３. ４４ｇ、収率９０％）を得
た。mp 134 −135 ℃；¹H NMR（CDCl₃ ）δ 3.96 （s,
3H,OCH₃）、4.22（s, 2H,CH2 ）、7.13（dd, J ＝2.1,
6.5Hz,1H, ArH）、7.99（d, J＝6.5Hz, 1H, ArH）8.81
（ d, J ＝2.1Hz, 1H, ArH）、11.92 （br s,1H, NH
）；MS（EI）m/e 261 Ｍ⁺ 、180 。

【００３９】〈製造例８〉４−クロロ−２−（２−フェ
ニルチオ−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル THF （15mL）内の製造例７の標題化合物（０. ５２ｇ、
２mmol）溶液にチオフェノール（０. ２２mL、２. ２mm
ol）とトリエチルアミン（０. ３０mL、２. ２mmol）を
添加した。この混合溶液を５時間還流させた後に、５％
炭酸水素ナトリウム（NaHCO₃）溶液で洗浄して、硫酸マ
グネシウム（Mg₂SO₄）で有機層を乾燥させ濃縮した。こ
の産生物質をエチルアセテートとヘキサンで再結晶化し
て白色結晶の標題化合物（０. ６０ｇ、収率９０％）を
得た。mp 99 −101 ℃；¹H NMR（CDCl₃ ）δ 3.79 （s,
2H,CH₂ ）、3.89（s, 3H,CO₂CH₂）、7.04（dd, J ＝2.
0, 8.6Hz,1H, ArH）、7.14−7.30（m, 3H, ArH）、7.35
−7.41（m, 2H, ArH）、7.91（d, J＝8.4Hz, 1H, Ar
H）、8.78（d, J＝2.2Hz,1H, ArH）、11.86 （br s,1H,
NH ）；MS（EI）m/e 337 Ｍ⁺ +2 、335 Ｍ⁺、180 、1
50 、 124 。

【００４０】〈製造例９〉４−クロロ−２−［２−（３
−メトキシ−フェニルチオ）−アセチルアミノ］−安息
香酸メチルエステル 製造例８と同様の工程により標題化合物を製造した。そ
してエチルアセテートとヘキサンで再結晶化して白色固
体（収率９８％）を得た。mp 72 −73℃；¹H NMR（CDCl
₃ ）δ 3.77 （s, 3H, OCH₃ ）、3.83（s, 2H, CH₂）、
3.93（s, 3H, CO₂CH₃ ）、6.72−6.77（m, 1H, ArH）、
6.98−7.08（m, 3H, ArH）、7.16−7.24（m, 1H, Ar
H）、7.93（d, J＝8.6Hz, 1H, ArH）、8.81（d, J＝2.0
Hz, 1H, ArH）、11.87 （s,1H, NH）;MS （EI）m/e 367
Ｍ⁺ +2 、365 Ｍ⁺ 、1 80 、124 。

【００４１】〈製造例１０〉２−［２−（４−プロモ−
フェニルチオ）−アセチルアミノ］−４−クロロ−安息
香酸メチルエステル 製造例８と同様の工程により標題化合物を製造した。そ
してエチルアセテートとヘキサンで再結晶化して白色固
体（収率９５％）を得た。mp 98 −100 ℃；¹H NMR（CD
Cl₃ ）δ 3.76 （s, 2H, CH₂）、3.91（s, 3H, CO₂C
H₃ ）、7.06（dd, J ＝2.2, 8.4Hz, 1H, ArH ）、7.24
−7.35（m, 2H, ArH）、7.36−7.41（m, 2H, ArH）、7.
93（d, J＝8.6Hz, 1H, ArH）、8.77（d, J＝2.0Hz, 1H,
ArH）、11.82 （br s, 1H, NH）。

【００４２】〈製造例１１〉４−クロロ−２−［２−
（３、４−ジメチル−フェニルチオ）−アセチルアミ
ノ］−安息香酸メチルエステル 製造例８と同様の工程により標題化合物を製造した。そ
してエチルアセテートとヘキサンで再結晶化して白色固
体（収率７９％）を得た。mp 90 −91℃；¹H NMR（CDCl
₃ ）δ 2.19 （s, 6H, 2CH₃ ）、3.76（s, 2H, CH₂）、
3.93（s, 3H, CO₂CH₃ ）7.01−7.26（m, 4H, ArH）、7.
94（d, J＝8.6Hz,1H, ArH ）、8.80（d, J＝2.0Hz, 1H,
ArH）、11.84 （s, 1H, NH ）；MS（EI）m/e 365 Ｍ⁺
+2 、363 Ｍ⁺ 、257 、180 。

【００４３】〈製造例１２〉４−クロロ−２−［２−
（３−メチル−フェニルチオ）−アセチルアミノ］安息
香酸メチルエステル 製造例８と同様の工程により標題化合物を製造した。そ
してエチルアセテートとヘキサンで再結晶化して白色結
晶（収率９８％）を得た。mp 75 −77℃；¹H NMR（CDCl
₃ ）δ 2.26 （s, 3H, CH₃）、3.78（s, 2H, CH₂）、3.
81（s, 3H, CO₂CH₃ ）、6.97−7.10（m, 2H, ArH）、7.
11−7.25（m, 3H,ArH）、7.92（d, J＝8.6Hz, 1H, Ar
H）、8.79（d, J＝2.2Hz, 1H, ArH）、11.84 （s, 1H,
NH ）；MS（EI）m/e 351 Ｍ⁺ +2 、349 Ｍ⁺ 、180
、91。

【００４４】〈製造例１３〉４−クロロ−２−［２−
（２−クロロ−フェニルチオ）−アセチルアミノ］安息
香酸メチルエステル 製造例８と同様の工程により標題化合物を製造した。そ
してエチルアセテートとヘキサンで再結晶化して白色固
体（収率９８％）を得た。mp 99 −101 ℃；¹H NMR（CD
Cl₃ ）δ 3.85 （s, 2H, CH₂）、3.91（s, 3H, CO₂C
H₃ ）、7.04−7.26（m, 3H, ArH）、7.32−7.40（m, 2
H, ArH）、7.93（d, J＝8.6Hz, 1H, ArH）、8.77（d, J
＝2.0Hz, 1H, ArH）、11.79 （br s,1H, NH ）；MS（E
I）m/e 370 Ｍ⁺ 、334 、180 、108 。

【００４５】〈製造例１４〉２−［２−（２−カルボキ
シ−フェニルチオ）−アセチルアミノ］−４−クロロ−
安息香酸メチルエステル 製造例８と同様の工程により標題化合物を製造した。そ
してエチルアセテートとヘキサンで再結晶化して灰色固
体（収率８８％）を得た。mp 207−209 ℃；¹H NMR（CD
Cl₃+DMSO−d₆）δ 3.86 （s, 3H, CO₂CH₃ ）、3.93（s,
2H, CH₂）、7.09−7.20（m, 2H, ArH）、7.24−7.47
（m, 2H, ArH）、7.91−7.99（m, 2H, ArH）、8.66（d,
J＝2.0Hz, 1H, ArH）、11.60 （s,1H, NH）； MS（E
I）m/e 381 Ｍ⁺ 2 、379 Ｍ⁺ 、185 、180 。

【００４６】〈製造例１５〉４−クロロ−２−［２−
（４−メチル−フェニルチオ）−アセチルアミノ］−安
息香酸メチルエステル 製造例８と同様の工程により標題化合物を製造した。そ
してエチルアセテートとヘキサンで再結晶化して白色固
体（収率９９％）を得た。mp 91 −93℃；¹H NMR（CDCl
₃ ）δ 2.27 （s, 3H, CH₃）、3.74（s, 2H, CH₂）、3.
91（s, 3H, CO₂CH₃ ）、7.01−7.15（m, 3H, ArH）、7.
24−7.32（m, 2H,Ar H）、7.92（d, J＝8.6Hz, 1H, Ar
H）、8.74（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、11.84 （br s,1
H, NH ）；MS（EI）m/e 351 Ｍ⁺ +2 、349 Ｍ⁺ 、18
0 、164 。

【００４７】〈製造例１６〉４−クロロ−２−［２−
（２−メチル−フェニルチオ）−アセチルアミノ］−安
息香酸メチルエステル 製造例８と同様の工程により標題化合物を製造した。そ
してエチルアセテートとヘキサンで再結晶化して白色結
晶（収率９８％）を得た。mp 88 −89℃；¹H NMR（CDCl
₃ ）δ 2.44 （s, 3H, CH₃）、3.78（s, 2H, CH₃ル）、
3.87（s, 3H, CO₂CH₃ ）、7.01−7.18（m, 4H, ArH）、
7.24−7.29（m, 1H, ArH）、7.90（d, J＝8.6Hz, 1H, A
rH）、8.78（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、11.80 （s,1H,N
H ）；MS（EI）m/e 351 Ｍ⁺ +2 、349 Ｍ⁺ 、180 、
164 。

【００４８】〈製造例１７〉２−［２−（３−ブロモ−
フェニルチオ）−アセチルアミノ］−４−クロロ−安息
香酸メチルエステル 製造例８と同様の工程により標題化合物を製造した。そ
してエチルアセテートとヘキサンで再結晶化して白色固
体（収率９９％）を得た。mp 89 −90℃；1H NMR（CDCl
₃ ）δ 3.82 （s, 2H, CH₂）、3.95（s, 3H, CO₂C
H₃ ）、7.09（dd, J ＝2.2, 8.6Hz, 1H, ArH ）7.17
（d, J＝8.6Hz, 1H, ArH）、7. 34 −7.39（m, 2H, Ar
H）、7.60（s, 1H, ArH）、7.95（d, J＝8.6Hz, 1H,Ar
H） 、8.80（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、11.86 （br s,
1H, NH）；MS（EI）m/e 414 Ｍ⁺ 、185 、180 。

【００４９】〈製造例１８〉２−［２−（２−ブロモ−
フェニルチオ）−アセチルアミノ］−４−クロロ−安息
香酸メチルエステル 製造例８と同様の工程により標題化合物を製造した。そ
してエチルアセテートとヘキサンで再結晶化して白色固
体（収率９３％）を得た。mp 99 −101 ℃；¹H NMR（CD
Cl₃ ）δ 3.86 （s, 2H, CH₂）、3.92（s, 3H, CO₂C
H₃ ）、7.02−7.11（m, 2H, ArH）、7.22−7.36（m, 2
H, ArH）、7.56（d, J＝9.0Hz, 1H, ArH）7.93（d, J＝
8.6Hz, 1H, ArH）、8.78（d, J＝8.6Hz, 1H, ArH）、1
1.80 （br s, 1H, NH）；MS（EI）m/e 415 Ｍ⁺ +1 、3
34 、185 、180。

【００５０】〈製造例１９〉４−クロロ−２−［２−
（４−ニトロ−フェニルチオ）−アセチルアミノ］−安
息香酸メチルエステル 製造例８と同様の工程により標題化合物を製造した。そ
してエチルアセテートとヘキサンで再結晶化して黄色固
体（収率９５％）を得た。mp 134−137 ℃；¹H NMR（CD
Cl₃ ）δ 3.89 （s, 3H, CO₃CH₂ ）、3.92（s, 3H,C
H₂ ）、7.08（dd, J ＝2.2, 8.6Hz, 1H, ArH ）、7.43
−7.49（m, 2H, ArH）、7.9 3（d, J＝8.6Hz, 1H, Ar
H）、8.11−8.17（m, 2H, ArH）、8.77（d, J＝2.0Hz,
1H, ArH）、11.88 （s, 1H, NH ）； MS （EI）m/e 3
82 Ｍ⁺ +2 、380 Ｍ⁺ 、308 、180 。

【００５１】〈製造例２０〉４−クロロ−２−［２−
（４−ヒドロキシ−フェニルチオ）−アセチルアミノ］
−安息香酸メチルエステル 製造例８と同様の工程により標題化合物を製造した。そ
してエチルアセテートとヘキサンで再結晶化して白色固
体（収率８８％）を得た。mp 165−168 ℃；¹H NMR（CD
Cl₃ + Acetone −d₆）δ 3.71 （s, 2H, CH₂）、3.98
（s, 3H, CO₂CH₃ ）、6.77−6.84（m, 2H, ArH）、7.11
（dd, J ＝2.0, 8.6Hz,1H, ArH）、7.34−7.41（m, 2H,
ArH）、8.01（d, J＝8.6Hz, 1H, ArH）、8.35（s, 1H,
OH ）、8.81（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、11.77 （br
s, 1H, NH）；MS （ EI ）m/e 353 Ｍ⁺ +2 、351 Ｍ⁺
、212 、180 、140 。

【００５２】〈製造例２１〉２−［２−（４−アミノ−
フェニルチオ）−アセチルアミノ］−４−クロロ−安息
香酸メチルエステル 製造例８と同様の工程により標題化合物を製造した。そ
してフラッシュクロマトグラフィー（flash chromatogr
aphy）（ｎ−ヘキサン：EtOAc ＝５：１）により精製し
て灰色固体（収率１８％）を得た。mp 145−147 ℃；¹H
NMR（Acetone −d₆）δ 3.66 （s, 2H, CH₂）、3.95
（s,3H, CO₂CH₃）、4.82（br s, 2H, NH₂ ）、6.55−6.
61（m, 2H, ArH）、7.14−7.25（m, 3H, ArH）、8.02
（d, J＝8.6Hz, 1H, ArH）、8.80（d, J＝2.0Hz, 1H, A
r H）、11.68 （br s, 1H, NH）； MS （EI）m/e 353
Ｍ⁺ +2 、351 Ｍ⁺ 、180 、125 。

【００５３】〈製造例２２〉４−クロロ−２−［２−
（４−フェニルアセチルアミノ−フェニルチオ）−アセ
チルアミノ］−安息香酸メチルエステル 無水THF （L(-)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid=L(-)-
5,6,7,8- テトラヒドロ葉酸）（１０mL）中の製造例２
１の標題化合物（０. ３５ｇ、１. ００mmol）溶液にフ
ェニルアセチルクロライド（０. １５ml、１. ２０mmo
l）を添加した。１２時間後に反応混合物を５％炭酸水
素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せて濃縮した。この産生物質をフラッシュクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン：EtOAc ＝５：１）で精製して白
色固体の標題化合物（０. ３８ｇ、収率８２ ％）を得
た。mp 144−146 ℃；¹H NMR（CDCl₃ ）δ 3.72 （s, 2
H, CH₂）、3.74（s, 2H, CH₂）、3.93（s, 3H, CO₂C
H₃ ）、7.08（dd, J ＝2.0 、8.4Hz, 1H, ArH）、7.27
−7.43（m, 9H, ArH）、7.95（d, J＝8.6Hz, 1H, Ar
H）、8.78（d,J ＝2.0Hz, 1H, ArH）；11.87 （s, 1H,
NH ） MS （EI）m/e 、469 Ｍ⁺ 、180 、91。

【００５４】〈製造例２３〉２、４−ジクロロ−６−
［２−（４−メトキシ−フェニルチオ）−アセチルアミ
ノ］−安息香酸メチルエステル 製造例７から得られる化合物の代わりに製造例６から得
られる化合物を使用することを除いては製造例８と同様
に無水THF 内で４−メトキシチオフェノル及びトリエチ
ルアミンを使用して反応を遂行した。溶媒を濃縮させ、
フラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：EtOAc
＝４：１）で精製して白色固体の純粋標題化合物（収率
５８％）を得た。mp 78 −79℃；¹H NMR（CDCl₃ ）δ
3.65 （s, 2H, CH₂）、3.76（s, 3H, OCH₃ ）、3.93
（s, 3H, OCH₃ ）、6.83（m, 2H, ArH）、7.18（d,J ＝
2.0Hz, 1H, ArH）、7.34（m, 2H, ArH）、8.35（d, J＝
2.0Hz, ArH）、9.02（br s, 1H, NH）； MS （EI）m/e
、400 Ｍ⁺ 、180 、135 。

【００５５】〈製造例２４〉２、４−ジクロロ−６−
［２−（２−メトキシ−フェニルチオ）−アセチルアミ
ノ］−安息香酸メチルエステル 製造例２３と同様の工程で標題化合物を製造し、エチル
アセテートとヘキサンで再結晶して白色固体（収率９８
％）を得た。mp 93 −94℃；¹H NMR（CDCl₃ ）δ 3.70
（s, 2H,COCH₂S）、3.84（s, 3H, OCH₃ ）、3.85（s, 3
H, CO₂CH₃ ）、6.88（m, 2H, ArH）、7.21（m, 2H, Ar
H）、8.2 9（d, 1H, J＝2.0Hz, ArH）、10.12 （s, 1
H, NH ）； MS m/e 、401 Ｍ⁺、219 Ｍ⁺ −Ph（OCH₃）S
CH₂CO 。

【００５６】〈製造例２５〉２、４−ジクロロ−６−
［２−（３−メトキシ−フェニルチオ）−アセチルアミ
ノ］−安息香酸メチルエステル 製造例２３と同様の工程で標題化合物を製造し、エチル
アセテートとヘキサンで再結晶化して白色固体（収率９
２％）を得た。mp 89 −90℃；¹H NMR（CDCl₃ ）δ 3.7
8 （s, 5H, ArOCH₃ & COCH₂S）、3.86（s, 3H, CO₂CH
₃ ）、6.70−6.92（m, 3H, ArH）、7.18−7.22（m, 2H,
ArH）、8.37（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、10.95 （br
s, 1H, NH）； MS m/e 、401 Ｍ⁺、247 Ｍ⁺ −CH₂SPh
OCH₃ 、219 Ｍ⁺ -COCH₂SPhOCH₃ 。

【００５７】〈製造例２６〉２、４−ジクロロ−６−
［２−（２−メトキシカルボニル−フェニルチオ）−ア
セチルアミノ］−安息香酸メチルエステル 製造例２３と同様の工程で標題化合物を製造し、エチル
アセテートで再結晶化して薄黄色固体（収率７３％）を
得た。mp 150−151 ℃；¹H NMR（DMSO−d₃）δ 3.79
（s, 3H, CO₂CH₃ ）、3.88（s,3H,CO₂CH₃ ）、3.96（s,
2H, COCH₂SPh ）、7.30−7.47（m, 1H, ArH）、7.51−
7 .68（m, 4H, ArH）、7.93−7.96（m, 1H, ArH）、1
0.31 （s, 1H, NH ）； MS m/e 、429 Ｍ⁺ 。

【００５８】〈製造例２７〉２、４−ジクロロ−６−
［２−（２−カルボキシ−フェニルチオ）−アセチルア
ミノ］−安息香酸メチルエステル 製造例２３と同様の工程で標題化合物を製造し、メタノ
−ルで再結晶化して白色固体（収率６７％）を得た。mp
165−166 ℃；1H NMR（DMSO−d₆）δ 3.76 （s, 3H, C
O₂CH₃ ）、3.89（s,2H, COCH₂S）、7.21−7.28（m, 1H,
ArH）、7.41−7.66（m, 4H, ArH）、7.92（d, J＝7.8H
z, ArH）、10.23 （s, 1H, NH ）。

【００５９】〈製造例２８〉２、４−ジクロロ−６−
［２−（２−ブロモ−フェニルチオ）−アセチルアミ
ノ］−安息香酸メチルエステル 製造例２３と同様の工程で標題化合物を製造し、メタノ
−ルで再結晶化して白色固体（収率７４％）を得た。mp
101−102 ℃；¹H NMR（CDCl₃ ）δ 3.80 （s, 2H, COC
H₂S ）、3.81（s, 3H, CO₂CH₃）、7.08−7.27（m, 4H,
ArH）、7.57（d, J＝9.0Hz, ArH）、8.32（d, J ＝2.
0Hz, 1H, ArH）、10.07 （s, 1H, NH ）； MS （EI）m/
e 、371 Ｍ⁺-Br 、340 Ｍ⁺ −Br, OCH₃ 。

【００６０】〈製造例２９〉２、４−ジクロロ−６−
［２−（２−メチル−フェニルチオ）−アセチルアミ
ノ］−安息香酸メチルエステル 製造例２３と同様の工程で標題化合物を製造し、メタノ
−ルで再結晶化して白色固体（収率９２％）を得た。mp
93 −94℃；1H NMR（CDCl₃ ）δ 2.29 （σ, 3H, ArCH
₃ ）、3.75（s, 3H, CO₂CH₃ ）、3.85（s, 2H, COCH₂S
）、7.13−7.28（m, 4H, ArH）7.56（d, J＝2.0Hz, Ar
H）、7.62（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、10.16 （s, 1H,
NH ）； MS（EI）m/e 、384 Ｍ⁺ 、352 Ｍ⁺ − OCH
₃ 。

【００６１】〈製造例３０〉２、４−ジクロロ−６−
［２−（２−クロロ−フェニルチオ）−アセチルアミ
ノ］−安息香酸メチルエステル 製造例２３と同様の工程で標題化合物を製造し、メタノ
−ルで再結晶化して白色固体（収率８１％）を得た。mp
98 −99℃；¹H NMR（CDCl₃ ）δ 3.83 （s, 2H, COCH₂
S ）、3.84（s, 3H,CO₂CH₃）、7.15−7.28（m, 4H, Ar
H）、7.42−7.39（m, 1H, ArH）、8.34（d, J＝ 2.0Hz,
1H, ArH ）、10.10 （s, 1H, NH ）； MS （EI）m/e
、405 Ｍ⁺ 、374 Ｍ⁺ −OCH₃ 、369 Ｍ⁺ −Cl 。

【００６２】〈製造例３１〉２、４−ジクロロ−６−
［２−（４−ヒドロキシ−フェニルチオ）−アセチルア
ミノ］−安息香酸メチルエステル 製造例２３と同様の工程で標題化合物を製造し、エチル
アセテートとヘキサン（１：７）で再結晶化して灰色固
体（収率９５％）を得た。mp 149−151 ℃；¹H NMR（CD
Cl₃ ）δ 3.67 （s, 2H, CH₂）、3.96（s, 3H, CO₂CH
₃ ）、6.70−6.77（m, 2H, ArH）、7.22−7.33（m, 3H,
ArH）、8.34（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、10.21 （s, 1
H, NH ）； MS （EI）m/e 386 Ｍ⁺ 、214,166, 47。

【００６３】〈製造例３２〉６−［２−（４−アミノ−
フェニルチオ）−アセチルアミノ］−２、４−ジクロロ
−安息香酸メチルエステル 製造例２３と同様の工程で標題化合物を製造し、エチル
アセテートとヘキサン（１：５）で再結晶化して白色固
体（収率９５％）を得た。mp 114−116 ℃；¹H NMR（CD
Cl₃ ）δ 3.62 （s, 2H, CH₂）、3.70−3.83（s,2H, NH
₂ ）、3.98（s, 3H, CO₂CH₃ ）、6.60(dd, J＝2.0, 8.4
Hz, 2H, ArH ）、7.2 0−7.26（m, 3H, ArH）、8.38
（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、10.19 （br s,1H, NH）；
MS （EI）m/e 385 Ｍ⁺ 、165 、124 。

【００６４】〈製造例３３〉２−［２−（ベンゾチアゾ
ール−２−イルチオ）−アセチルアミノ］−４−クロロ
−安息香酸メチルエステル 製造例７で得た標題化合物（０. ５２ｇ、２. ００mmo
l）THF(15mL) 溶液に２−メルカプトベンゾチアゾール
（０. ３７ｇ、２．２０mmol）とトリエチルアミン
（０. ３０mL, ２. ２０mmol）を添加した。上記混合物
を５時間還流させた後、５％NaHCO₃溶液で洗浄した。そ
して、有機層をMgSO₄ を使用して乾燥させ濃縮した。こ
れをエチルアセテートとヘキサンを溶媒にして再結晶化
することで白色固体の標題化合物（０. ７３ｇ、収率９
０％）を得た。mp 117−120 ℃；¹H NMR−（CDCl₃ ）δ
3.83 （s, 3H, OCH₃ ）、4.26（s, 2H,CH₂ ）、6.99−
7.92（m, 6H, ArH）、8.77（s, 1H, ArH）、11.72 （br
s, 1H, NH）； MS （EI）m/e 393 Ｍ⁺ 、208 、180
。

【００６５】〈製造例３４〉２−［２−（ベンツオキサ
ゾール−２−イルチオ）アセチルアミノ］−４−クロロ
−安息香酸メチルエステル 製造例７で得た標題化合物（０. ５２ｇ、２. ００mmo
l）、２−メルカプトベンツオキサゾール（０. ３１
ｇ、２．００mmol）を使用して製造例３３と同じ方法で
白色固体の標題化合物（０. ６５ｇ、収率８６％）を得
た。mp 120−122 ℃；¹H−NMR （CDCl₃ ）δ 3.81 （s,
2H, OCH₃ ）、4.23（s, 2H, CH₂）、7.04−7.63（m, 5
H, ArH）、7.90（d, J＝8.5Hz, 1H, ArH）、8.79（d, J
＝2.0Hz, 1H, ArH）、11.75 （br s, 1H, NH）； MS
（EI）m/e 376 Ｍ⁺、192 、165 。

【００６６】〈製造例３５〉４−クロロ−２−［２−
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ア
セチルアミノ］安息香酸メチルエステル 製造例７で得た標題化合物（０. ６５ｇ、２. ５０mmo
l）、２−メルカプト−１−イミダゾール（０. ２８
ｇ、２. ５０mmol）を使用して製造例３３と同じ方法で
白色固体の標題化合物（０. ７０ｇ、収率８３％）を得
た。mp 93 −95℃；¹H NMR（CDCl₃ ）δ 3.67 （s, 3H,
NCH₃ ）、3.82（s, 3H, OCH₃ ）、4.01（s, 2H, C
H₂）、6.91−7.09（m, 3H, ArH）、7.93（d, J＝8.5Hz,
1H, ArH ）、8.77（d, J＝2.1Hz, 1H, ArH）、11.57
（s, 1H, NH ）； MS （EI）m/e 339 Ｍ⁺ 、128 、
95。

【００６７】〈製造例３６〉２−［２−（１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール−２−イルチオ）アセチルアミノ］−４−
クロロ安息香酸メチルエステル 製造例７で得た標題化合物（０. ７８ｇ、３. ００mmo
l）、２−メルカプトベンツイミダゾール（０. ５０
ｇ、３. ３０mmol）を使用して製造例３３と同じ方法で
白色固体の標題化合物（０. ９８ｇ、収率８７％）を得
た。mp 146−147 ℃；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 3.86
（s, 3H, OCH₃ ）、4.07（s,2H,CH₂）、7.04−7.57（m,
5H, ArH）、7.91（d, J＝8.5Hz, 1H, ArH）、8.75（d,
J＝2.1Hz, 1H, ArH）、11.70 （s, 1H, NH ）； MS
（EI）m/e 375 Ｍ⁺ 、164 。

【００６８】〈製造例３７〉４−クロロ−２−［２−
（１Ｈ−［１. ２. ４］トリアゾール−３−イルチオ）
アセチルアミノ］−安息香酸メチルエステル 製造例７で得た標題化合物（０. ７８ｇ、３. ００mmo
l）、１Ｈ−１. ２. ４ートリアゾール−３−チオール
（０. ３３ｇ、３. ２６mmol）を使用して製造例３３と
同じ方法で白色固体の標題化合物（０. ９２ｇ、収率９
４％）を得た。mp 174−175 ℃；¹H−NMR （DMSO−d₆）
δ 3.85 （s, 3H, OCH₃ ）、4.07（s,2H,CH₂）、7.24
（d, J＝6.5 、2.1Hz, 1H, ArH）、7.94（d, J＝8.5Hz,
1H, ArH）、8.56（br s, 2H, ArH ）、11.35 （br s,
1H, NH）； MS （EI）m/e 376 Ｍ⁺ +1 、185 、115 。

【００６９】〈製造例３８〉２−（３、５−ジクロロ−
２−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイルメチル
チオ）−ニコチン酸 製造例６で得た標題化合物（０. ８０ｇ、２. ６９mmo
l）、２−メルカプトニコチン酸（０. ５０ｇ、２. ８
２mmol）を使用して製造例３３と同じ方法で白色固体の
標題化合物（１. ０５ｇ、収率９４％）を得た。mp 160
℃；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 3.78 （s, 3H, CO₂C
H₃ ）、4.01（s, 2H,COCH₂S）、7.28−7.34（m, 1H, Ar
H）、7.57（s, 1H, ArH）、7.77（s, 1H, ArH）、8.28
（d, 1H, J＝7.8Hz, 1H, ArH）、8.63（d, J＝4.6Hz, 1
H, ArH）、10.11 （s,1H, NH）。

【００７０】〈製造例３９〉６−（３、５−ジクロロ−
２−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイルメチル
チオ）−ニコチン酸 製造例６で得た標題化合物（１. ００ｇ、３. ３７mmo
l）、６−メルカプトニコチン酸（０. ５９ｇ、９０％t
ech.,３. ５４mmol）を使用して製造例３３と同じ方法
で白色固体の標題化合物（１. ２３ｇ、収率８８％）を
得た。mp 191−193 ℃；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 3.78
（s, 3H, CO₂CH₃ ）、4.19（s,2H,COCH₂S ）、7.53−7.
62（m, 2H, ArH）、7.72（d, J＝2.2Hz, 1H, ArH）、8.
13（dd, J ＝2.2, 8.2Hz, 1H, ArH ）、8.94（d, J＝
2.2Hz, 1H, ArH）、10.29 （s,1H,NH ）、13.4（br s,
1H, COOH）； MS （EI）m/e 415 Ｍ⁺ 、384Ｍ⁺ −OCH
₃ 、366 。

【００７１】〈製造例４０〉２［２−（５−ペンジルカ
ルバモイル−ピリジン−２−イルチオ）−アセチルアミ
ノ］−４、６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル 製造例３９で得た標題化合物（０. ４２ｇ、１. ０１mm
ol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド（０. ７２ｇ、２. ０２mmol）及び１
−ヒドロキシベントリアゾール（０．３２ｇ、２．０２
mmol）のTHF （３０ mL ）溶液にベンジルアミン（０.
２６mL、２. ０２mmol））のを添加した。この混合物を
２日間室温で攪拌した後、EtOAc （５０mL）で希釈さ
せ、１N HC1 （50mL）で洗浄後、MgSO₄ で乾燥させた。
その後、その混合物で真空下で溶媒を蒸発、除去した
後、その混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（n −ヘキサン：EtOAc ＝９：１）で分離して標題化合
物（０. ３１ｇ、収率６１％）を得た 。mp 270℃ dec
omp.；¹H−NMR （CDCl₃ ）δ 3.78 （s, 3H, CO₂C
H₃ ）、3.98（s,2H, COCH₂S）、4.67（d, J＝5.8Hz, 2
H, COCH₂NH）、6.43（br s, 1H, CONH）、 7.18 （d, J
＝2.0Hz, 1H, ArH）、7.32−7.41（m, 6H, ArH）、8.02
（dd, J＝2.0, 8.2Hz, 1H, ArH ）、8.26（d, J＝2.2H
z, 1H, ArH）、8.93（d, J＝2.0Hz, 1H,ArH ）、10.07
（br s, 1H, NH）

【００７２】〈製造例４１〉２（５−クロロ−２−メト
キシカルボニル−フェニルカルバモイルメチルチオ）−
ニコチン酸 製造例７で得た標題化合物（０. ８４ｇ、３. ２１mmo
l）、２−メルカプトニコチン酸（０. ５１ｇ、３. ３
１mmol）を使用して製造例３３と同じ方法で黄色固体の
標題化合物（１. １３ｇ、収率９３％）を得た。mp 165
−167 ℃；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 3.86 （s, 3H, OCH
₃ ）、4.02（s,2H, CH₂）、7.10−7.24（m, 2H, Ar
H）、7.93（d, J＝8.6Hz, 1H, ArH）、8.23−8.67（m,
3H, ArH）、11.44 （s, 1H, NH ）； MS （EI）m/e 196
Ｍ⁺ −185、197 、185 、153 。

【００７３】〈製造例４２〉２、４−ジクロロ−６−
｛２−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イルチオ］−アセチルアミノ｝−安息
香酸メチルエステル 製造例６で得た標題化合物（０. ８２ｇ、２. ７５mmo
l）、１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−チオール（０. ５４ｇ、２. ７８mmol）を
使用して製造例３３と同じ方法で褐色固体の標題化合物
（１. １５ｇ、収率９２％）を得た。mp 59 −60℃ dec
omp.；¹H−NMR （CDCl₃ ）δ 4.00 （s, 3H, OCH₃ ）、
4.16（s, 2H, CH₂）、6.99（d, J＝8.7Hz, 2H, ArH）、
7.22（d, J＝1.9Hz, 1H, ArH）、 7.41 （d, J＝8.8Hz,
2H, ArH）、8.30（d, J＝1.9Hz, 1H, ArH）。

【００７４】〈製造例４３〉２、４−ジクロロ−６−
［２−（１Ｈ−［１. ２. ４］トリアゾール−３−イル
チオ）−アセチルアミノ −安息香酸メチルエステル 製造例６で得た標題化合物（０. ６０ｇ、２. ０２mmo
l）、１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−３−チオール
（０. ２２ｇ、２. １８mmol）を使用して製造例３３と
同じ方法で白色固体の標題化合物（０. ６８ｇ、収率９
４％）を得た。mp 128−129 ℃；¹H−NMR （CDCl₃ ）δ
3.90 （s, 3H, OCH₃ ）、3.92（s, 2H, CH₂）、7.21
（d, J＝1.8Hz, 1H, ArH）、8.25（br s, 2H, ArH ）；
MS （EI）m/e 360 Ｍ⁺ 、218 、115 。

【００７５】〈製造例４４〉２、４−ジクロロ−６−
［２−（４−ヒドロキシ−フェニルチオ）−アセチルア
ミノ］−安息香酸メチルエステル 製造例６で得た標題化合物（１. ４８ｇ、５. ０２mmo
l）THF(３０mL) に溶かした後、ここに４−ヒドロキシ
チオフェノール（０. ６９ｇ、５. ４７mmol）とトリエ
チルアミン（０. ７７mL、５. ５０mmol）を添加した。
上記の混合物を一晩中還流させた後、重炭酸ナトリウム
溶液（５％、NaHCO₃）で洗浄して有機層は硫酸マグネシ
ウム（MgSO₄ ）で乾燥させた後濃縮した。濃縮した混合
物はエチルアセテートとｎ−ヘキサンの混合溶媒（１：
７）で再結晶化して灰色固体状の標題化合物（１. ８３
ｇ、収率９５％）を得た。mp 149−151 ℃；¹H−NMR
（CDCl₃ ）δ 3.67 （s, 3H, CH₂）、3.96（s, 2H,CO₂C
H₃）、6.70−6.77（m, 2H, ArH）、7.22−7.33（m, 3H,
ArH）、8.34（d, J＝ 2.0Hz, 1H, ArH ）、10.21 （br
s, 1H, NH）； MS （EI）m/e 396 Ｍ⁺ 、214 、166
、47。

【００７６】〈製造例４５〉６−［２−（４−アミノ−
フェニルチオ）−アセチルアミノ］−２、４−ジクロロ
−安息香酸メチルエステル ４−アミノチオフェノール（０. ５３ｇ、４. ２６mmo
l）をアセトナトリル（３０mL）に溶かした製造例６で
得た標題化合物（０. ８８ｇ、２. ９９mmol）とジイソ
プロピルアミン（０. ７４ｍＬ、４. ２６mmol）を使用
して上記製造例４４と同じ方法で製造した。通常の処理
過程を経た後、粗生成物をエチルアセテートとｎ−ヘキ
サンの混合溶媒（１：５）で再結晶化して白色固体状の
標題化合物（１. １０ｇ、収率９５％）を得た。mp 114
−116 ℃；¹H NMR（CDCl₃ ）δ 3.62 （s, 2H, CH₂）、
3.70−3.83（m,2H, NH₂ ）、3.98（s, 3H, CO₂CH₃ ）、
6.60（dd, J ＝2.0, 8.4Hz, 2H, ArH ）、7.20−7.26
（m, 3H, ArH）、8.38（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、10.1
9 （br s,1H, N H）； MS （EI）m/e 385 Ｍ⁺ 、165
、124 。

【００７７】〈製造例４６〉６−［２−（４−ベンジル
オキシ−フェニルチオ）−アセチルアミノ］−２、４−
ジクロロ−安息香酸メチルエステル 製造例４４で得た標題化合物（０. ５９ｇ、２. ５０mm
ol）、ベンジルアルコール（０. １９mL、１. ８２mmo
l）とTHF(１０mL) に溶かしたトリフェニルホスフィン
（０. ４７ｇ、１. ８２mmol）を混合して攪拌した後、
ジエチルアゾカルボキシレート（０. ２８mL、１. ８２
mmol）を添加した。反応物を室温で１２時間放置した
後、真空下で溶媒を除去し、残留物をｎ−ヘキサンとエ
チルアセテート混合溶媒（１５：１）を利用してシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより透明なオイル状で標題化
合物（０. ７０ｇ、収率９８％）を得た。¹H−NMR （CD
Cl₃ ）δ 3.78 （s, 2H, CH₂）、3.91（s, 3H, CO₂C
H₃ ）、5.01（s, 2H, CH₂Ph）、7.07−7.47（m, 10H, A
rH ）、8.36（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、11.38 （s, 1
H, NH ）； MS （EI）m/e 478 Ｍ⁺ +2 、476 Ｍ⁺ 、
91。

【００７８】〈製造例４７〉２、４−ジクロロ−６｛２
−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニルチ
オ］−アセチルアミノ｝−ペンツ酸メチルエステル 製造例４４で得た標題化合物（１. ９３ｇ、４. ９９mm
ol）、Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−ヒド
ロキシピペリジン（０. ５０ｇ、３. ３０mmol）、トリ
フェニルホスフィン（１. ４９ｇ、５. ７６mmol）とジ
エチルアゾカルボキシレート（０. ８９ｇ、５. ７６mm
ol）を使用して製造例４６と同じ方法で標題化合物を製
造した。反応混合物の溶媒は真空下で除去し、残留物は
メチレンクロライド（１０mL）に溶かした後にトリフル
オロアセト酸（６mL）を添加して２時間反応を持続させ
た後、更に溶媒を除去して、エチルアセテートで希釈し
た。有機層は１Ｍ濃度の炭酸ナトリウム（Na₂CO₃）で洗
浄した後、硫酸マグネシウム（MgSO₄ ）で乾燥させた後
に濃縮して得た粗生成物はエチルアセテートとトリエチ
ルアミンの混合溶媒（５０：１）下でフラッシュクロマ
トグラフィーを行い、褐色オイル状の標題化合物（１.
１４ｇ、収率：４９％）を精製した。1H−NMR （CDC
l₃ ）δ 1.60 −1.76（m, 2H, CH₂）、1.96−2.04（s,
2H, CH₂）、2.77−2.87（s, 2H, CH₂）、3.10−3.20
（s, 2H, CH₂）3.64（s, 2H, CH₂）、3.92（s, 3H, CO₂
CH₃ ）、4.30（m, 1H, CH ）、6.78−6.83（m, 2H, Ar
H）、7.17（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、7.28（t, 2H, Ar
H）、8.34（d, J＝2.0Hz, 1H,ArH）、10.17 （br, 1H,
NH）。

【００７９】〈製造例４８〉２、４−ジクロロ−６−
｛２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）
−フェニルチオ］−アセチルアミノ｝−安息香酸メチル
エステル 製造例４４で得た標題化合物（１. １６ｇ、３. ００mm
ol）、１−ピペリジンエタノール( ０. ５３mL、４. ０
mmol）、トリフェニルホスフィン（１. ０５ｇ、４. ０
mmol）とジエチルアゾカルボキシレート（０. ６３mL、
４. ０mmol）を使用して製造例４６と同じ方法で製造し
た。粗生成物はエチルアセテートとトリエチルアミンの
混合溶媒（５０：１）下でフラッシュクロマトグラフィ
ーを行い、黄色オイル状の標題化合物（０. ９２ｇ、収
率：９４％）を得た。¹H−NMR （CDCl₃ ）δ 1.39 −1.
62（m, 6H, 3CH₂ ）、2.19−2.34（s, 2H, CH₂）、2.37
−2.59（m, 2H, CH₂）、2.74（t, 2H 、CH₂N）、3.31
（s, 2H, CH₂）、3.82（s, 3H, CO₂CH₃ ）、4.12（m, 2
H, OCH₂ ）、6.80（dd, J ＝2.0Hz, 6.8Hz, 2H, ArH
）、7.22−7.38（m, 4H, ArH）； MS （EI）m/e 497
Ｍ⁺ 、251、111 、98。

【００８０】〈製造例４９〉２、４−ジクロロ−６｛２
−［４−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェ
ニルチオ］−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステ
ル 製造例４４で得た標題化合物（０. ５９ｇ、１. ５２mm
ol）、２−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン( ０. １
９mL、１. ８２mmol）、トリフェニルホスフィン（０.
４７ｇ、１. ８２mmol）とジエチルアゾカルボキシレー
ト（０. ２８mL、１. ８２mmol）を使用して製造例４６
と同じ方法で製造した。反応溶液は室温で１２時間放置
した後、真空下で溶媒を除去して得た粗生成物はｎ−ヘ
キサンとエチルアセテ−トの混合溶液（１：１）下でフ
ラッシュクロマトグラフィーを行い、白色結晶の標題化
合物（０. ９２ｇ、収率９４％）を得た。m.p. 96 −97
℃：¹H−NMR （CDCl₃ ）δ 3.24 （t, 2H, CH₂Pyr.）、
3.65（s,2H, CH₂）、3.93（s, 3H, CO₂CH₃ ）、4.37
（t, 2H 、OCH₂）、6.84（d, J＝1.8, 7.0Hz, 2H, ArH
）、7.14−7.35（m, 5H, ArH）、7.62（m, 1H, Ar
H）、8.37（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、8.54（d, J＝4.2
Hz, 1H, ArH）、10.19 （s, 1H, NH ）；MS（EI）m/e 4
93 M⁺+2 、491 M⁺ 、229 。

【００８１】〈製造例５０〉４−クロロ−２−［２−
（４−フェニルアセチルアミノ−フェニルチオ）−アセ
チルアミノ］−安息香酸メチルエステル 無水THF （１０mL）に製造例４５の化合物（１. ００mm
ol）を溶かした後にフェニルアセチルクロライド（１.
２０mmol）を添加した。反応混合物は１２時間室温で攪
拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液（５％）で反応混合
物を洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
で濃縮して得た粗生成物は、ｎ−ヘキサンとエチルアセ
テ−トの混合溶媒（５：１）下でフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して標題化合物（収率：８２％）を
得た。mp 144−146 ℃；¹H−NMR （CDCl₃ ）δ 3.72
（s, CH, CH₂）、3.74（s, 2H,CH₂）、3.93（s, 3H, CO
₂CH₃ ）、7.08（d, J＝2.0, 8.4Hz, 1H, ArH ）、7.27
−7. 43 （m, 9H, ArH）、7.95（d, J＝8.6Hz, 1H, Ar
H）、8.78（dd, J ＝2.0Hz, 1H, ArH）、11.87 （s, 1
H, NH ）； MS （EI）m/e 469 M⁺ 、180 、91。

【００８２】〈製造例５１〉２、４−ジクロロ−６−
［２−（４−フェニルアセチルアミノ−フェニルチオ）
−アセチルアミノ］−安息香酸メチルエステル 無水THF （１０mL）に製造例４５で化合物（１. ００mm
ol）を溶かした後にフェニルアセチルクロライド（１．
２０mmol）を添加した。反応混合物は１２時間室温で攪
拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液（５％）で反応混合
物を洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下
で濃縮して得た粗生成物はｎ−ヘキサンとエチルアセテ
−トの混合溶液（５：１）で再結晶化して白色固体状の
標題化合物（収率：８２％）を得た。mp 156−158 ℃；
¹H−NMR （CDCl₃ ）δ 3.67 （s, CH, CH₂）、3.69（s,
2H,CH₂）、3.87（s, 3H, CO₂CH₃ ）、7.16−7.18(br
d, 2H, ArH) 、7.22−7.42（m, 8H, ArH）、8.32（d, J
＝2.0Hz, 1H, ArH）、10.15 （s, 1H, NH ）； MS （E
I）m/e 505 M⁺+2 、503 M⁺ 、384 、229 、91。

【００８３】〈製造例５２〉２−（２−｛４−［２−
（３−ブロモ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニ
ルチオ｝−アセチルアミノ）−４、６−ジクロロ−安息
香酸メチルエステル ３−ブロモフェニルアセチルクロライドを使用して上記
製造例５１の方法を用いて製造した後、粗生成物はヘキ
サンとエチルアセテ−トの混合溶媒（９：１）で再結晶
化して白色固体状の標題化合物（収率：８３％）を得
た。mp 177−180 ℃；¹H−NMR （CDCl₃ ）δ 3.67 （s,
2H, CH₂）、3.71（s, 2H,CH₂）、3.89（s, 3H, CO₂CH
₃ ）、7.17−7.32（m, 5H, ArH）、7.38−7.47（m,4H,
ArH）、8.34（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、10.20 （s, 1
H, NH ）； MS （EI）m/e 584 M⁺+2 、582 M⁺ 、384
、124 。

【００８４】〈製造例５３〉２、４−ジクロロ−６−
｛２−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
−フェニルチオ］−アセチルアミノ｝−安息香酸メチル
エステル ４−クロロベンゼンスルホニルクロライドを使用して上
記の製造例５１の方法を用いて製造した後、ｎ−ヘキサ
ンとエチルアセテ−トの混合溶液（５：１）で再結晶化
して白色固体状の標題化合物（収率：８７％）を得た。
mp 120−123 ℃；¹H−NMR （CDCl₃ ）δ 3.70 （s, 2H,
CH₂）、3.86（s, 3H,CO₂CH₃ ）、6.96−7.11(m, 2H, A
rH)、7.19−7.25（m, 3H, ArH）、7.33−7.38(m,2H, Ar
H) 、7.67（d, J＝8.6Hz, 2H, ArH）、8.31（d, J＝1.8
Hz, 1H, ArH）、10.16(s, 1H, NH)；MS(EI) m/e 562 M
⁺+2 、560 M⁺ 、351 、229 、111。

【００８５】〈製造例５４〉２、４−ジクロロ−６−
（２−｛４−［（（４−ピリジン−３−カルボニル）−
アミノ］−フェニルチオ｝−アセチルアミノ）−安息香
酸メチルエステル ニコチニルクロライドを使用して上記の製造例５１の方
法を用いて製造した後、ｎ−ヘキサンとエチルアセテ−
トの混合溶液（１０：１）で再結晶化して黄色固体状の
標題化合物（収率：９７％）を得た。mp 156−159 ℃；
¹H−NMR （CDCl₃ ＋アセトン−ｄ₆ ）δ 3.82 （s, 2H,
CH₂）、 3.94 （s, 3H, CO₂CH₃ ）、7.24（s, 1H, Ar
H）、7.38−7.60（m, 3H, ArH）、7.76−7.82（d, 2H,
ArH）、8.28−8.33（m, 2H, ArH）8.74−8.77（m, 1H,A
rH）、 9.17 （s, 1H, ArH）、9.68（br s, 1H, NH）、
10.11 （s, 1H, NH ）； MS （EI）m /e 491 M⁺+1 、
302 、229 、189 、106 。

【００８６】〈製造例５５〉２、４−ジクロロ−６−
（２−｛４−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］
−フェニルチオ｝−アセチルアミノ）−安息香酸メチル
エステル ２−フロイルクロライドを使用して上記の製造例５１の
方法を用いて製造した後、ｎ−ヘキサンとエチルアセテ
−トの混合溶媒（１０：１）で再結晶化して白色固体状
の標題化合物（収率：５２％）を得た。mp 133−135
℃；¹H−NMR （CDCl₃ ）δ 3.75 （s, 2H, CH₂）、3.92
（s, 3H,CO₂CH₃ ）、6.58（dd, J ＝2.0, 4.0Hz, 1H, A
rH ）、7.20−7.27（m, 3H, ArH）、7.35−7.40（m, 2
H, ArH）、7.60−7.67（m, 2H, ArH）、8.08（br s, 1
H,NH）、8.37（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、10.24 （br
s, 1H, NH）； MS （EI）m/e 481 M⁺+2 、479 M⁺ 、2
30 、95。

【００８７】〈製造例５６〉２−｛２−［４−（３−ベ
ンジル−チオウレイド）−フェニルチオ］−アセチルア
ミノ｝−４、６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル ベンジルチオイソシアネ−トを使用して上記の製造例５
０の方法を用いて製造した後、ｎ−ヘキサンとエチルア
セテ−トの混合溶媒（５：１）下でフラッシュクロマト
グラフィーを行い、象牙色の標題化合物（収率：７８
％）を得た。mp 152−155 ℃；¹H−NMR （CDCl₃ ）δ
3.76 （s, 2H, CH₂）、3.82（s, 3H,CO₂CH₃ ）、4.86
（d, J＝5.4Hz, 2H, CH₂Ph）、6.32（m, 1H, NH ）、7.
13−7.42（m, 10H, ArH ）、7.88（s, 1H, NH ）、8.34
（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、10.09 （s, 1H, NH ）、7.
13-7.42 （m, 1OH, ArH ）、7.88（s, 1H, NH ）、8.34
（d, JC₂,OH₂, 1H, ArH ）、10.09 （s, 1H, NH ）；MS
（EI）m/e 428 M⁺−NHCH₂Ph 、214 、91、47。

【００８８】〈製造例５７〉２、４−ジクロロ−６−
（２−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−チオウ
レイド］−フェニルチオ｝−アセチルアミノ）−安息香
酸メチルエステル ３−クロロフェニルチオイソシアネートを使用して上記
の製造例５０の方法を用いて製造した後、ｎ−ヘキサン
とエチルアセテートの混合溶媒（５：１）下でフラッシ
ュクロマトグラフィーを行い、白色固体状の標題化合物
（収率：９７％）を得た。mp 148−150 ℃；¹H−NMR
（CDCl₃ ）δ 3.76 （s, 2H, CH₂）、3.87（s, 3H,CO₂C
H₃ ）、7.18−7.38（m, 9H, ArH）、7.88（s, 1H, NH
）、7.91（s, 1H, NH ）、8.31（d, J＝2.0Hz, 1H, Ar
H）、10.06 （s, 1H, NH ）； MS （EI）m/e428 M⁺−NH
PhCl 、384 、229 。

【００８９】〈製造例５８〉５、７−ジクロロ−６−
（２−｛４−［（イソブトキシ−カルボニル）−アミ
ノ］−フェニルチオ｝−アセチルアミノ）−安息香酸メ
チルエステル イソブチルクロロホルメートを使用して上記の製造例５
１の方法を用いて製造した後、ｎ−ヘキサンとエチルア
セテ−トの混合溶媒（８：１）で再結晶化して白色固体
状の標題化合物（収率：６８％）を得た。mp 155−158
℃；¹H−NMR （CDCl₃ ）δ 0.98 （s, 3H, CH₃）、1.03
（s, 3H,CH₃）、1.98(m, 1H, CH）、3.63（s, 3H, CO₂C
H₃ ）、3.71(s, 2H, CH₂)、3.93（d, J＝2.0Hz, 2H, CH
₂）、7.21−7.42（m, 5H, ArH）、8.27（s, 1H, Ar
H）、9.72（s, 1H, NH ）、10.20(br s, 1H, NH) 、；M
S（EI）m/e 487 M⁺+2 、485M⁺ 、 224、216 。

【００９０】〈製造例５９〉２、４−ジクロロ−６−
｛２−［４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニ
ルチオ］−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル ベンゼン（２０mL）に製造例４５の化合物（０. ７７
ｇ、２. ００mmol）を溶かした後、４−クロロベンゾア
ルデヒド( ０. ３５ｇ、２. ５０mmol) を添加し、ディ
−ンスタ−ク装置（Dean−Stark apparatus ）で４時間
還流させた。次に溶媒を除去して残留物はメタノール溶
媒（１０mL）に溶かした後、ソディウムシアノポロヒド
レート（NaCNBH₃ ；０. ２０ｇ、３. ００mmol）を添加
した。反応物を１２時間放置した後に溶媒を除去し、残
留物をエチルアセテート（１００mL）で希釈した。この
とき得た混合物は重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させた後に濃縮して得た粗組成
物をｎ−ヘキサンとエチルアセテートの混合溶媒（１
５：１）下でのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製した後、エチルアセテートとｎ−ヘキサンの混合溶媒
（１：５）で再結晶化して白色固体状の標題化合物
（０. ６６ｇ、収率：６５％）を得た。mp 96 −98℃；
¹H−NMR （CDCl₃ ）δ 3.58 （s, 2H, CH₂）、3.97（s,
3H, CO₂CH₃ ）、4.24（s, 2H, CH₂）、4.37（br, 1H,
NH）、6.49（dd, J ＝2.0, 8.6Hz, 2H, ArH ）、7.12−
7.29（m, 7H, ArH）、8.36（d, J＝1.8Hz, 1H, ArH）、
10.18 （s, 1H, NH ）； MS （EI）m/e 510 M⁺ 、247
、125 。

【００９１】以下の実施例により本発明のキノリンスル
フィド化合物の製造方法を詳細に説明する。但し、下記
実施例は本発明を例示するだけであって、本発明が実施
例により限定されるもののではない。

【００９２】〈実施例１〉７−クロロ−４−ヒドロキシ
−３−フェニルチオ−１Ｈ−キノリン−２−オン LiHMDS［新しく蒸留したTHF （２５mL）内でヘキサメチ
ルジシラザイドをn −BuLi（４. ５mmol）で−７８℃で
１時間処理して製造］の攪拌溶液に−７８℃で新しく蒸
留したTHF （４０mL）内の製造例８の標題化合物（０.
５２ｇ、１. ５mmol）溶液を一滴ずつ加えた。反応混合
物を１時間攪拌させて徐々に室温で暖めた。４時間更に
攪拌させた後、反応混合物をpH１−２になるまでトリフ
ルオロ酢酸で処理した。減圧下で溶媒を除去し粗化合物
を得た。粗化合物をメタノールで洗浄して灰色固体で標
題化合物（０. ３４ｇ、収率８７％）を得た。mp＞300
℃；¹H NMR（DMSO−d₆）δ 7.07 −7.16（m, 3H, Ar
H）、7.20−7.30（m, 3H, ArH）、8.35（d, J＝2.0Hz,
1H, ArH）、7.91（d, J＝8.6Hz, 1H, ArH ）、11.40
（br s, 1H, OH）、11.69 （s, 1H, NH ）； MS （EI）
m/e 305 M⁺+2 、303 M⁺ 、180 、121 。

【００９３】〈実施例２〉７−クロロ−４−ヒドロキシ
−３−（３−メトキシ−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリ
ン−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で灰色固体の標題化
合物（収率５７％）を製造した。mp 199−200 ℃；¹H−
NMR （DMSO−d₆）δ 3.70 （s, 3H,OCH₃）、6.57−6.75
（ m, 3H, ArH ）、7.14−7.28（m, 2H, ArH）、7.36
（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、7.92（d, J＝8.6Hz, 1H, A
rH）、11.69 （s, 1H, NH ）；MS(EI ）m/e 335 M⁺+2
、3 33 M⁺ 、300 、126 、108 。

【００９４】〈実施例３〉３−（４−ブロモ−フェニル
チオ）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン
−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で白色粉末の標題化
合物（収率９０％）を製造した。mp 275−280 ℃（deco
mp. ）；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 7.05 −7.10（m, 2H,
ArH）、7.26（dd, J ＝2.0, 8.6Hz, 1H, ArH ）、7.36
−7.47（m, 3H, ArH）、7.93（d, J＝8.6Hz, 1H, Ar
H）、11.72 （s, 1H, NH ）；MS(EI ）m/e 384 M⁺+2
、382 M⁺ 、269 、108 。

【００９５】〈実施例４〉７−クロロ−３−（３、４−
ジメチル−フェニルチオ）− ４−ヒドロキシ−１Ｈ−
キノリン−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で灰色固体の標題化
合物（収率５９％）を製造した。mp 267−268 ℃；¹H−
NMR （DMSO−d₆）δ 2.11 （s, 6H, 2CH₃ ）、6.79−6.
84（m, 1H, ArH）、6.93−7.01(m, 2H, ArH ）、7.19
（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、7.23（dd, J ＝2.0 、8.6H
z, 1H, ArH）、7.31（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、7.87
（d, J＝8.8Hz, 1H, ArH）、11.22 （br s, 1H, OH）、
11.61 （s,1H, NH）；MS （EI）m/e 333 M⁺2 、331 M⁺
、298 、106 、91。

【００９６】〈実施例５〉７−クロロ−４−ヒドロキシ
−３−（３−メチル−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン
−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で白粉末の標題化合
物（収率６６％）を製造した。mp 234−236 ℃；¹H−NM
R （DMSO−d₆）δ 2.20 （s, 3H, CH₃）、6.84−6.93
（m, 3H, ArH）、7.07−7.15(m, 1H, ArH ）、7.22（d
d, J ＝2.2 、8.8Hz, 1H,ArH）、7.32（d, J＝2.0Hz 、
1H, ArH ）、7.88（d, J＝8.8Hz, 1H, ArH）、11.3（br
s, 1H, OH）、11.64 （s, 1H, NH ）； MS （EI）m/e
319 M⁺2 、317 M⁺、300 、136 、91。

【００９７】〈実施例６〉７−クロロ−３−（２−クロ
ロ−フェニルチオ）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン
−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で白色固体の標題化
合物（収率８４％）を製造した。mp＞300 ℃；¹H−NMR
（DMSO−d₆）δ 6.70 −6.75（m, 1H, ArH）、7.07−7.
19（m, 2H, ArH）、7.23（dd, J ＝2.2 、8.6Hz, 1H, A
rH）、7.34（d, J＝2.0Hz 、 1H, ArH）、7.40−7.45
（m, 1H, ArH）、7.91（d, J＝8.6Hz, 1H, ArH）、11.7
5 （s, 1H, NH ）； MS （EI）m/e 303 M⁺-Cl 、302 、
126 、108 。

【００９８】〈実施例７〉７−クロロ−３−（２−カル
ボキシ−フェニルチオ）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノ
リン−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で白色固体の標題化
合物（収率５６％）を製造した。mp＞300 ℃；¹H−NMR
（DMSO−d₆）δ 6.85 （d, J＝8.2Hz, 1H, ArH）、7.13
−7.38（m, 4H, ArH）、7.88−7.95（m, 2H, ArH）、1
1.68 （s, 1H, NH ）； MS （ EI ）m/e 329 M⁺−OH
、302 M⁺−CO2 、152 。

【００９９】〈実施例８〉７−クロロ−４−ヒドロキシ
−３−（４−メチル−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン
−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で白色固体の標題化
合物（収率６５％）を製造した。mp 245−246 ℃；¹H−
NMR （DMSO−d₆）δ 2.22 （s, 3H, CH₃）、7.00−7.19
（ br s, 4H, ArH）、7.20−7.31（m, 1H, ArH）、7.34
（m, 1H, ArH）、7.89（d, J＝8.4Hz, 1H, ArH）、11.6
4(br s, 1H, NH) ； MS （EI）m/e 319 M⁺+2 、317 M⁺
、180 、154 、135 。

【０１００】〈実施例９〉７−クロロ−４−ヒドロキシ
−３−（２−メチル−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン
−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で白色固体の標題化
合物（収率９０％）を製造した。mp 296−299 ℃；¹H−
NMR （DMSO−d₆）δ 2.39 （s, 3H, CH₃）、6.69（dd,J
＝3.6 、5.4Hz, 1H, ArH）、6.69−7.05（m, 2H, Ar
H）、7.15−7.23(m, 2H,ArH)、7.35（d, J＝2.0Hz 、1
H, ArH ）、7.91（d, J＝8.8Hz, 1H, ArH）、11.69
（s, 1H, NH ）； MS （EI）m/e 319 M⁺2 、317 M⁺ 、
284 、154 、91。

【０１０１】〈実施例１０〉３−（３−ブロモ−フェニ
ルチオ）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリ
ン−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で白色固体の標題化
合物（収率８０％）を製造した。mp 256−268 ℃；¹H−
NMR （DMSO−d₆）δ 7.10 −7.38（m, 6H, ArH）、7.93
（ d, J ＝8.6Hz 、1H, ArH ）、10.27 （s, 1H, OH
）、11.73 （s, 1H, NH ）； MS （EI） m/e 384 M⁺2
、382 M⁺ 、156 。

【０１０２】〈実施例１１〉３−（２−ブロモ−フェニ
ルチオ）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリ
ン−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で白色固体の標題化
合物（収率７８％）を製造した。mp＞300 ℃；¹H−NMR
（DMSO−d₆）δ 6.72 （dd, J ＝1.6, 8.0Hz, 1H, Ar
H）、7.01−7.08（m, 1H, ArH）、7.17−7.29（m, 2H,
ArH）、7.36（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、7.60（dd, J
＝1.6, 7.8Hz, 1H, ArH ）、7.94（d, J＝8.8Hz, 1H, A
rH）、11.76 （s, 1H, NH ）； MS （EI）m/e 384 M⁺
+2 、382 M⁺ 、269 、156 、108 。

【０１０３】〈実施例１２〉７−クロロ−４ヒドロキシ
−３−（４−ニトロ−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン
−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で黄色固体の標題化
合物（収率９７％）を製造した。mp＞300 ℃；¹H−NMR
（DMSO−d₆）δ 7.24 −7.36（m, 4H, ArH）、7.94（d,
J＝8.8Hz, 1H, ArH）、8.05−8.11（m, 2H, ArH）、11.
79 （s, 1H, NH ）； MS （ EI ）m/e 350 M⁺+2 、348
M⁺ 、284 、182 。

【０１０４】〈実施例１３〉７−クロロ−３−（４−ヒ
ドロキシ−フェニルチオ）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キ
ノリン−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で灰色固体の標題化
合物（収率３７％）を製造した。mp＞300 ℃；¹H−NMR
（DMSO−d₆）δ 6.68 （d, J＝8.4Hz, 2H, ArH）、7.11
（d, J＝8.8Hz, 2H, ArH）、7.23（dd, J ＝2.0, 8.6H
z, 1H, ArH ）、7.31（s,1H, ArH）、7.88（d, J＝8.6H
z, 1H, ArH）、9.42（br s, 1H, OH）、11.38 （br s,
1H, OH）、11.61 （s, 1H, NH)； MS （EI）m/e 321 M⁺
+2 、319 M⁺ 、180 、94 。

【０１０５】〈実施例１４〉７−クロロ−４−ヒドロキ
シ−３−（４−フェニルアセチルアミノ−フェニルチ
オ）−１Ｈ−キノリン−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で褐色固体の標題化
合物（収率４５％）を製造した。mp 283℃；¹H−NMR
（DMSO−d₆）δ 3.59 （s, 2H, CH₂）、7.09（d, J＝8.
4Hz, 1H, ArH）、7.18−7.32（m, 9H, ArH）、7.47（d,
J＝8.6Hz, 1H, ArH）、7.88（d, J＝8.8Hz, 1H, Ar
H）、10.14 （s, 1H, NH ）、11.28(br s, 1H, NH) 、1
1.64 （s, 1H, NH ）； MS （EI）m/e 437 M⁺ 、243
、180 、91。

【０１０６】〈実施例１５〉５、７−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−（４−メトキシ−フェニルチオ）−１Ｈ
−キノリン−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で白色固体の標題化
合物（収率７８％）を製造した。mp 280−282 ℃；¹H−
NMR （DMSO−d₆）δ 3.80 （s, 3H,OCH₃）、6.96（m, 2
H, ArH）、7.34−7.45（m, 4H, ArH）、11.2（br s, 1
H, OH）、11.91 （s, 1H,NH ）； MS （EI）m/e 368 M⁺
、108 。

【０１０７】〈実施例１６〉５、７−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−（２−メトキシ−フェニルチオ）−１Ｈ
−キノリン−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で白色固体の標題化
合物（収率８１％）を製造した。mp 269−270 ℃；¹H−
NMR （DMSO−d₆）δ 3.88 （s, 3H,ArOCH₃）、6.62−7.
18（m, 4H, ArH）、7.35（d, J＝2.2Hz, 1H, ArH）、7.
39（d, J＝2.2Hz, 1H, ArH）、11.90 （br s, 1H, N
H）； MS （EI）m/e 369 M⁺ 、338 M⁺−OCH₃ 、229 M
⁺− SPhOCH₃ 。

【０１０８】〈実施例１７〉５、７−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−（３−メトキシ−フェニルチオ）−１Ｈ
−キノリン−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で白色固体の標題化
合物（収率９２％）を製造した。mp 269-270℃；¹H−NM
R （DMSO−d₆）δ 3.75 （s, 3H, OCH₃ ）、6.71−6.79
（m, 3H, ArH）、7.19−7.27（m, 1H, ArH）、7.38（d,
J＝2.0Hz, 1H, ArH）、7.42（d, J＝2.0Hz, 1H, Ar
H）、11.95 （s, 1H, NH ）； MS （EI）m/e 369 M⁺、3
38 M⁺−OCH₃ 。

【０１０９】〈実施例１８〉５、７−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−（２−メトキシカルボニル−フェニルチ
オ）−１Ｈ−キノリン−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で薄い黄色固体の標
題化合物（収率６８％）を製造した。mp 158−160 ℃；
¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 3.98 （s, 3H,CO₂CH₃）、7.45
−7.52（m, 2H, ArH）、7.55（d, J＝2.0Hz, 1H, Ar
H）、7.93（d, J＝7.4Hz, 1H, ArH）、8.15（d, J＝8.0
Hz 、1H, ArH ）、8.38（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、10.
37 （s, 1H, NH ）； MS （EI）m/e 397 M⁺ 、366 M⁺
−OCH₃ 。

【０１１０】〈実施例１９〉３−（２−カルボキシ−フ
ェニルチオ）−５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１
Ｈ−キノリン−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で白色固体の標題化
合物（収率７５％）を製造した。mp＞300 ℃；¹H−NMR
（DMSO−d₆）δ 6.92 （d, J＝8.0Hz, 1H, ArH）、7.18
−7.42（m, 4H, ArH）、7.97（d, J＝8.0Hz, 1H, Ar
H）、11.9（s, 1H, NH ）；MS（EI）m/e 383 M⁺ 。

【０１１１】〈実施例２０〉３−（２−ブロモ−フェニ
ルチオ）−５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
キノリン−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で白色固体の標題化
合物（収率８３％）を製造した。mp 285−288 ℃；¹H−
NMR （DMSO−d₆）δ 6.77 （d, J＝7.8Hz, 1H, ArH）、
7.03−7.11（m, 1H, ArH）、7.19−7.27（m, 1H, Ar
H）、7.35−7.63（m, 2H, ArH）、7.62（d, J＝7.8Hz,
1H, ArH）、11.94 （s, 1H, NH ）； MS （EI）m/e418
M⁺ 、338 M⁺−Br 。

【０１１２】〈実施例２１〉５、７−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−（２−メチル−フェニルチオ）−１Ｈ−
キノリン−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で薄い黄色固体の標
題化合物（収率８４％）を製造した。mp＞300 ℃；¹H−
NMR （DMSO−d₆）δ 2.40 （s, 3H, ArCH₃）、6.69−6.
73（m, 1H, ArH）、7.02−7.06(m, 2H, ArH ）、7.18−
7.20(m, 1H, ArH ）、7.34−7.39(m, 2H, ArH ）、11.9
1 （s, 1H, NH ）； MS （EI）m/e 352 M⁺ 、337 M⁺−
CH₃ 。

【０１１３】〈実施例２２〉３−（２−クロロ−フェニ
ルチオ）−５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
キノリン−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で白色固体の標題化
合物（収率７１％）を製造した。mp 285−288 ℃；¹H−
NMR （DMSO−d₆）δ 6.78 −6.83（m, 1H, ArH）、7.15
−7.19(m, 2H, ArH ）、7.35−7.49(m, 3H, ArH ）、1
1.97 （s, 1H, NH ）； MS （EI） m/e 374 M⁺ 、339 M
⁺−Cl 。

【０１１４】〈実施例２３〉５、７−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニルチオ）−１
Ｈ−キノリン−２−オン 上記の実施例１の方法と同様の方法で灰色固体の標題化
合物（収率４１％）を製造した。mp＞300 ℃；¹H−NMR
（DMSO−d₆）δ 6.63 −6.69（m, 2H, ArH）、7.12−7.
20(m,2H, ArH）、7.26−7.32(m, 2H, ArH ）、9.48（b
r, 1H, OH）、11.78 （s,1H, NH ）

【０１１５】〈実施例２４〉３−（４−アミノ−フェニ
ルチオ）−５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
キノリン−２−オンヒドロクロライド 実施例１と同様の方法を用いた後、残余物をエ−テル中
で１Ｍ HCl で処理して灰色固体の標題化合物（収率６
０％）を製造した。mp＞300 ℃；¹H−NMR （DMSO−d₆）
δ 7.33 −7.42（m, 2H, ArH）、7.15−7.28(m,4H, Ar
H）、10.05 （br, 1H, OH）、11.93 （s, 1H, NH ）；
MS （EI）m/e 353 M⁺−HCl 、216 、93。

【０１１６】〈実施例２５〉３−（ベンゾチアゾ−ル−
２−イルチオ）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
キノリン−２−オン LiHMDS［新たに蒸留したTHF （２５mL）中でヘキサメチ
ルジシラザイド（０．９７mL、４. ５０mmol）をn −Bu
Li（４. ５mmol）で−７８℃で１時間処理して製造］の
攪拌溶液に−７８℃で新たに蒸留したTHF （４０mL）中
の製造例３３の標題化合物( ０. ５２ｇ、１. ５mmol)
溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を１時間攪拌して徐
々に室温で暖めた。更に４時間攪拌した後、反応混合物
を pH １〜２になるまでトリフルオロ酢酸で処理した。
減圧下で溶媒を除去して粗固体化合物を得た。粗化合物
をメタノ−ルで洗浄して黄色固体の標題化合物（０. ４
０ｇ、収率７５％）を得た。mp＞270 ℃；¹H−NMR （DM
SO−d₆）δ 7.27 −7.49（m, 4H, ArH）、7.81−8.02
(m, 3H, ArH ）、11.90 （s, 1H, NH ）； MS （EI）m/
e 360 M⁺ 、179 、167 。

【０１１７】〈実施例２６〉３−（ベンゾオキサゾ−ル
−２−イルチオ）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ
−キノリン−２−オン 上記の実施例２５の方法と同じ方法で製造例３４の標題
化合物（０. ６０ｇ、１. ６０mmol）を使用して褐色固
体の標題化合物（０. ２３ｇ、収率４２％）を得た。mp
＞270 ℃；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 7.24 −7.57（m, 4
H, ArH）、7.80−8.02(m, 3H, ArH ）、11.83 （br s,
1H, NH）； MS （EI）m/e 344 M⁺ 、312 、163 、154
。

【０１１８】〈実施例２７〉７−クロロ−４−ヒドロキ
シ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル
チオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン 上記の実施例２５の方法と同様の方法で製造例３５の標
題化合物（０. ５０ｇ、１. ４７mmol）を使用して白色
固体の標題化合物（０. ３９ｇ、収率８６％）を得た。
mp 232−233 ℃；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 3.77 （s, 3
H, NCH₃ ）、7.09（dd, J ＝2.0, 6.6Hz, 1H, ArH ）、
7.23（d, J＝2.0Hz, 1H, ArH）、7.43（d, J＝1.9Hz, 1
H, ArH）、7.58（d, J＝1.9Hz 、1H, ArH ）、7.87（d,
J＝8.5Hz, 1H,ArH）、 11.14（br s, 1H, NH）； MS
（EI）m/e 307 M⁺ 、154 、126 。

【０１１９】〈実施例２８〉３−（１Ｈ−ベンゾイミダ
ゾ−ル−２−イルチオ）−７−クロロ−４−ヒドロキシ
−１Ｈ−キノリン−２−オン 上記の実施例２５の方法と同じ方法で製造例３６の標題
化合物（０. ６５ｇ、１ .７３mmol）を使用して白色固
体の標題化合物（０. ３１ｇ、収率５２％）を得た 。
mp 187−190 ℃；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 7.12 −7.41
（m, 6H, ArH）、7.90（d, J＝8.6Hz, 1H, ArH）、11.3
5 （br s, 1H, NH）； MS （EI）m/e 343 M⁺、313 、15
0 。

【０１２０】〈実施例２９〉７−クロロ−４−ヒドロキ
シ−３−（１Ｈ−［１、２、４］トリアゾ−ル−３−イ
ルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン 上記の実施例２５の方法と同じ方法で製造例３７の標題
化合物（０. ４５ｇ、１ .３８mmol）を使用して白色固
体の標題化合物（０. ３５ｇ、収率８６％）を得た 。
mp＞270 ℃；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 7.24 （dd, J ＝
6.6 、2.0Hz, 1H, ArH）、 7.33 （d, J＝1.7Hz, 1H, A
rH）、7.90（d, J＝8.7Hz, 1H, ArH）、8.26（s, 1H, A
rH）、11.65 （s, 1H, NH ）； MS （EI）m/e 294 M⁺
、180 。

【０１２１】〈実施例３０〉５、７−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−（ニコチン−２−イルチオ）−１Ｈ−キ
ノリン−２−オン 上記の実施例２５の方法と同じ方法で製造例３８の標題
化合物（０. ４２ｇ、１ .０２mmol）を使用して白色固
体の標題化合物（０. ２３ｇ、収率５９％）を得た 。
mp＞270 ℃；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 7.21 −7.27（m,
1H, ArH）、7.34−7.37（m, 2H, ArH）、8.25（d, J＝
8.0Hz, 1H, ArH）、8.43（D, J＝4.8Hz, 1H, ArH）、1
1.8（s, 1H, NH ）。

【０１２２】〈実施例３１〉５、７−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−（ニコチン−６−イルチオ）−１Ｈ−キ
ノリン−２−オン 上記の実施例２５の方法と同じ方法で製造例３９の標題
化合物（０. ３０ｇ、０. ７２mmol）を使用して白色固
体の標題化合物（０. ２３ｇ、収率８５％）を得た。mp
275℃ decomp.；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 7.36 （d, J
＝2.0Hz, 1H, ArH）、7.40（d, J＝2.2Hz, 1H, ArH）、
8.03（dd, J ＝2.4 、8.2Hz, 1H, ArH）、8.84（d, J＝
1.6Hz, 1H, ArH）、8.43（d, J＝4.8Hz 、1H, ArH ）、
11.94 （s, 1H, NH ）。

【０１２３】〈実施例３２〉５、７−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−（５−Ｎ−ベンジルカルバモイル−ピリ
ジン−２−イルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン 上記の実施例２５の方法と同じ方法で製造例４０の標題
化合物（０. ３１ｇ、０ .６１mmol）を使用して白色固
体の標題化合物（０. １７ｇ、収率５９％）を得た。mp
280℃ decomp.；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 4.45 （d, J
＝5.6Hz, 2H, ArCH₂NH）、7.13（d, J＝8.2Hz, 1H, Ar
H）、7.23−7.37（m, 7H, ArH）、8.01（dd,J ＝2.2 、
8.4Hz, 1H, ArH）、8.81（d, J＝2.2Hz, 1H, ArH）、9.
12（m, 1H, NH ）、11.91 （s, 1H, NH ）。

【０１２４】〈実施例３３〉７−クロロ−４−ヒドロキ
シ−３−（ニコチン−２−イルチオ）−１Ｈ−キノリン
−２−オン 上記の実施例２５の方法と同じ方法で製造例４１の標題
化合物（０. ２２ｇ、０. ５８mmol）を使用して白色固
体の標題化合物（０. ０８ｇ、収率４０％）を得た。mp
254−256 ℃ decomp.；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 7.18
−7.33（m, 3H, ArH）、7.87（d, J＝8.7Hz, 1H, Ar
H）、8.23（d, J＝7.5Hz, 1H, ArH）、8.40（d,J＝4.6H
z, 1H, ArH）、11.56 （s, 1H, NH ）。

【０１２５】〈実施例３４〉５、７−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−
１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イルチオ］−１Ｈ−キノリン
−２−オン 上記の実施例２５の方法と同じ方法で製造例４２の標題
化合物（０. ６３ｇ、１. ３８mmol）を使用して白色固
体の標題化合物（０. ５２ｇ、収率９０％）を得た。mp
250−252 ℃；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 6.98 （d, J＝
8.7Hz, 2H, ArH）、7.33（d, J＝1.8Hz, 1H, ArH）、7.
40（d, J＝1.9Hz, 1H, ArH）、7.53（d, J＝8.6Hz, 1H,
ArH）、10.28 （br s, 1H, OH）、11.94 （s, 1H, NH
）。

【０１２６】〈実施例３５〉５、７−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−（１Ｈ−［１. ２. ４］トリアゾ−ル−
３−イルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン 上記の実施例２５の方法と同じ方法で製造例４３の標題
化合物（０. ３５ｇ、０. ９７mmol）を使用して白色固
体の標題化合物（０. １５ｇ、収率４７％）を得た。mp
260−263 ℃ decomp.；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 7.31
（s, 1H, ArH）、7.35（s, 1H, ArH）、8.26（br s, 1
H, ArH ）、11.8（br s, 1H, NH）； MS （EI）m/e 328
M⁺ 、296 、188 。

【０１２７】〈実施例３６〉３−（４−ベンジルオキシ
−フェニルチオ）−５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ
−１Ｈ−キノリン−２−オン LiHMDS溶液［新たに蒸留したTHF 溶媒（２５mL）に溶解
したヘキサメチルジシラザイド（０．９７mL、４. ５０
mmol）を−７８℃で１時間n −BuLi（４. ５mmol）で処
理して製造した］を攪拌しながら製造例４６の化合物(
０. ７１ｇ、１. ５０mmol) を−７８℃で新たに蒸留し
たTHF 溶媒（４０mL）に溶解して製造した溶液を徐々に
加温した。反応混合物を４時間更に攪拌した後、pH１〜
２になるまでトリフルオロ酢酸を加えた後、減圧下で溶
媒を除去して固体状の粗化合物を得て、メタノールで洗
浄して固体状の象牙色の標題化合物（０. ４２ｇ、収率
６４％）を得た。mp 224−227 ℃；¹H−NMR （DMSO−
d₆）δ 5.07 （s, 2H, CH₂Ph）、6.93−6.99（m, 2H, A
rH）、7.21−7.45(m, 9H, ArH ）、11.83 （s, 1H, NH
）； MS （EI）m/e 443 M⁺−H 、354 M⁺−CH₂Ph 、9
1。

【０１２８】〈実施例３７〉５、７−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）
−フェニルチオ］−１Ｈ−キノリン−２−オンヒドロク
ロライド LiHMDS溶液［新たに蒸留したTHF 溶媒（３０mL）に溶解
したヘキサメチルジシラザイド（１. ５３mL、７. １２
mmol）を−７８℃で１時間n −BuLi（７. １２mmol）で
処理して製造した］を攪拌しながら製造例４７の化合物
( ０. ８４ｇ、１. ７８mmol) を−７８℃で新たに蒸留
したTHF 溶媒（５０mL）に溶解して製造した溶液を徐々
に加温した。反応混合物を１時間攪拌した後、反応物を
室温になるように徐々に加温した。反応混合物を４時間
更に攪拌させた後、エーテルに溶かした１Ｍ濃度の塩酸
を加えた後、溶媒を除去して固体状の象牙色の標題化合
物（０. ２８ｇ、収率３３％）を得た。mp 286−290 ℃
（分解）；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 1.75 −1.99（m, 2
H, CH₂）、2.03−2.19（m, 2H, CH₂）、2.93−3.35（m,
4H, 2CH₂ ）、4.62（m, 1H, CH ）、6.90−7.03（m, 2
H, ArH）、7.20−7.32(m, 2H, ArH ）、7.38（br s, 2
H, ArH ）、9.12（br, m, 1H, NH ）、11.20 （br, 1H,
OH）、11.92 （s, 1H, NH ）；MS（ EI）m/e 353 M⁺
−C₅H₁₀N・ HCl 、229 、233 。

【０１２９】〈実施例３８〉５、７−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−［４−（２−ピペリジン−１イル−エト
キシ）−フェニルチオ］−１Ｈ−キノリン−２−オン LiHMDS溶液［新たに蒸留したTHF 溶媒（２５mL）に溶か
したヘキサメチルジシラザイド（１. ２０mL、５. ６４
mmol）を−７８℃で１時間n −BuLi（５. ６４mmol）で
反応させ製造した］を攪拌しながら製造例４８の化合物
( ０. ９４ｇ、１. ８８mmol) を−７８℃で新たに蒸留
したTHF 溶媒（４５mL）に溶かして製造した溶液を徐々
に加温した。反応混合物を１時間攪拌した後、反応物の
温度が室温になるように徐々に加温した。反応混合物を
５時間更に攪拌させた後、減圧下で溶媒を除去した後、
残留物はメタノール（１０mL）に溶かしてヘキサン溶媒
に残留物を粉砕して褐色固体状の標題化合物（０. ２８
ｇ、収率３３％）を得た。mp 158−165 ℃（decomp.
）；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 1.32 −1.48（m, 6H,3CH
₂ ）、2.32−2.53（m, 4H, 2CH₂ ）、2.58（t, 2H, CH₂
N ）、3.94（s, 2H,OCH₂ ）、6.61−6.70（br d, 2H, A
rH ）、6.72-6.86 （m, 2H, ArH）、6.98（d, J＝1. 6H
z, 1H, ArH ）、7.28（d, J＝1.6Hz, 1H, ArH）。

【０１３０】〈実施例３９〉５、７−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−［４−（２−ピリジン−２−イル−エト
キシ）−フェニルチオ］−１Ｈ−キノリン−２−オン 製造例４９の化合物を使用するのを除いては上記の実施
例３６の方法と同じ方法で反応を遂行して黄色固体状の
標題化合物（収率：８１％）を得た。mp＞ 300℃；¹H−
NMR （DMSO−d₆）δ 3.12 （t, 2H, CH₂Pyr.）、4.28
（t,2H, OCH₂ ）、6.62−6.72（br d, 2H, ArH ）、6.7
9−6.88（br d, 1H, ArH ）、7.05−7.39（m, 5H, Ar
H）、7.70（m, 1H, ArH）、8.48（m, 1H, ArH）、9.45
（s,1H, OH）、11.76 （s, 1H, NH ）。

【０１３１】〈実施例４０〉７−クロロ−４−ヒドロキ
シ−３−（４−フェニルアセチルアミド−フェニルチ
オ）−１Ｈ−キノリン−２−オン 製造例５０の化合物を使用することを除いては上記の実
施例３６の方法と同じ方法で反応を遂行して褐色固体状
の標題化合物（収率：４５％）を得た。mp： 283℃（de
comp. ）；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 3.59 （s, 2H, C
H₂）、7.09（d, J＝8.4Hz, 1H, ArH）、7.18−7.32（m,
9H, ArH）、7.47（d, J＝8.6Hz,1H, ArH ）、7.88（d,
J＝8.8Hz, 1H, ArH）、10.14 （s, 1H, NH ）、11.28
（br s, 1H, OH）、11.64 （s, 1H, NH ）； MS （E
I）m/e 437 M⁺ 、243 、180 、91。

【０１３２】〈実施例４１〉５、７−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−（４−フェニルアセチルアミド−フェニ
ルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン 製造例５１の化合物を使用することを除いては上記の実
施例３６の方法と同じ方法で反応を遂行して象牙色固体
の標題化合物（収率：６７％）を得た。mp＞300 ℃；¹H
−NMR （DMSO−d₆）δ 3.62 （s, 2H, CH₂）、7.12−7.
19（m,2H, ArH ）、7.22−7.35（m, 7H, ArH）、7.40−
7.53（m, 2H, ArH）、10.16 （s , 1H, NH）、11.84
（s, 1H, NH ）； MS （EI）m/e 472 M⁺+1 、470 、22
9、91。

【０１３３】〈実施例４２〉３−［４−｛２−（３−ブ
ロモフェニル）アセトアミド｝−フェニルチオ］−５、
７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−
オン 製造例５２の化合物を使用することを除いては上記の実
施例３６の方法と同じ方法で反応を遂行して象牙色固体
状の標題化合物（収率：９７％）を得た。mp 292−296
℃；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 3.63 （s, 2H, CH₂）、7.
08−7.19（ m, 2H, ArH ）、7.22−7.39（m, 4H, Ar
H）、7.40−7.51（m, 4H, ArH）、10.19 （ s, 1H, N
H）、11.23 （br, 1H, OH）、11.85 （s, 1H, NH ）；
MS （EI）m/e 552 M⁺+2 、550 M⁺ 、321 、229 、125
。

【０１３４】〈実施例４３〉３−［４−（３−クロロフ
ェニルアミド）−フェニルチオ］−５、７−ジクロロ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン THF 溶媒（５mL）に３−（４−アミノ−フェニルチオ）
−５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン
−２−オン・ヒドロクロライド（０. ４７ｇ、１. ２１
mmol）を溶かした後、３−クロロベンゾイルクロライド
（０. ２４ mL、１．５mmol）とトリエチルアミン
（０. ２５mL、１. ５mmol）を添加した。反応混合物は
１２時間攪拌させた後、溶媒を真空下で除去した後に得
た固体をクロロホルムで洗浄して灰色固体状の標題化合
物（３２mg、収率：５％）を得た。mp＞300 ℃；¹H−NM
R （DMSO−d₆）δ 7.16 −7.23（m, 2H, ArH）、7.32−
7.38（m, 2H, ArH）、7.53−7.73（m, 4H, ArH）、7.88
-8.03 （m, 2H, ArH）、10.35 （s, 1H, NH ）、11.87
（s, 1H, NH ）； MS （EI）m/e 492 M⁺ 、230 、139
。

【０１３５】〈実施例４４〉３−［４−（４−クロロフ
ェニルスルホンアミド）−フェニルチオ］−５、７−ジ
クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン 製造例５３の化合物を使用することを除いては上記の実
施例３６の方法と同じ方法で反応を遂行して灰色の固体
状の標題化合物（収率：４１％）を得た。mp 270−274
℃；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 6.96 −7.09（m, 3H, Ar
H）、7.29−7.38（m, 2H, ArH）、7.61−7.77（m, 5H,
ArH）、10.34 （s, 1H, NH ）、11.86 （s, 1H, NH
）； MS （EI）m/e 322 M⁺−SO₂PhCl 、298 、229 、1
24 。

【０１３６】〈実施例４５〉５、７−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−［４−（ニコチンアミド）−フェニルチ
オ］−１Ｈ−キノリン−２−オン 製造例５４の化合物を使用することを除いては上記の実
施例３６の方法と同じ方法で反応を遂行して象牙色固体
状の標題化合物（収率：５６％）を得た。mp＞300 ℃；
¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 7.15 −7.24（m, 2H, ArH）、
7.30−7.35（m, 2H, ArH）、7.50−7.57（m, 1H, Ar
H）、7.61−7.71（dd, 2H, ArH ）、8.23-8.28 （d, 1
H, ArH）、8.70−8.76（m, 1H, ArH）、9.04−9.09（M,
1H, ArH）、10.43 （s, 1H, NH ）、11.85 （s, 1H, N
H ）； MS （EI）m/e 457 M⁺−1 、230 、106 。

【０１３７】〈実施例４６〉５、７−ジクロロ−３−
［４−（２−フルアミド）−フェニルチオ］−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン 製造例５５の化合物を使用することを除いては上記の実
施例３６の方法と同じ方法で反応を遂行して象牙色の固
体状の標題化合物（収率：７６％）を得た。mp 296−30
0 ℃；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 6.68 （dd, J ＝2.0,
4.0HZ, 1H,ArH ）、7.07−7.17（m, 2H, ArH）、7.21−
7.42（m, 3H, ArH）、7.56−7.66（m, 2H, ArH）、7.88
−7.91（m, 1H, ArH）、10.18 （s, 1H, NH ）、11.21
（br, 1H, OH）、11.85 （s, 1H, NH ）； MS （EI）m/
e 449 M⁺+2 、447 M⁺ 、317 、229 、95。

【０１３８】〈実施例４７〉３−（４−ベンジルチオウ
レイド−フェニルチオ）−５、７−ジクロロ−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン 製造例５６の化合物を使用することを除いては上記の実
施例３６の方法と同じ方法で反応を遂行して黄緑色の固
体状の標題化合物（収率：８６％）を得た。mp 282℃
（decomp. ）；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 4.70 （d, J＝
5.0HZ, 2H, CH₂Ph）、7.07−7.18（m, 3H, ArH）、7.20
−7.39（m, 8H, ArH）、8.15（m, 1H,NH）、9.58（s, 1
H, NH ）、11.82 （s, 1H, NH ）。

【０１３９】〈実施例４８〉３−［４−｛（３−クロロ
フェニル）−チオウレイド｝−フェニルチオ］−５、７
−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オ
ン 製造例５７の化合物を使用することを除いては上記の実
施例３６の方法と同じ方法で反応を遂行して象牙色の固
体状の標題化合物（収率：７２％）を得た。mp＞300 ℃
（軟化点：202 ℃）；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 7.09 −
7.19（m, 3H, ArH）、7.21−7.43（m, 6H, ArH）、7.68
（s, 1H, ArH）、9.92（s, 1H, NH）、11.88 （br s, 1
H, NH）。

【０１４０】〈実施例４９〉５、７−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−［４−（イソブトキシ−カルボニル）ア
ミノ−フェニルチオ］−１Ｈ−キノリン−２−オン 製造例５８の化合物を使用することを除いては上記の実
施例３６の方法と同じ方法で反応を遂行して灰色の固体
状の標題化合物（収率：４７％）を得た。mp＞300 ℃；
¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 0.93 （s, 3H, CH₃）、1.94
（m, 1H, CH ）、3.88（d, J＝6.0Hz, 2H, CH₂）、7.15
−7.19（d, 2H, ArH）、7.36−7.46（m, 4H, ArH）、9.
64（s, 1H, NH ）、11.21 （br, 1H, OH）、11.87 （s,
1H,NH ） ； MS （EI）m/e 455 M⁺+2 、453 M⁺ 、3
78 、229 。

【０１４１】〈実施例５０〉５、７−ジクロロ−３−
［４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニルチ
オ）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンヒド
ロクロライド 製造例５９の化合物を使用することを除いては上記の実
施例３７の方法と同じ方法で反応を遂行して黄色の固体
状の標題化合物（収率：４６％）を得た。mp 274−278
℃；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 4.35 （s, 2H, CH₂Ph）、
6.66（d,2H, ArH ）、7.26−7.47（m, 6H, ArH）、7.67
−7.71（m, 2H, ArH）、11.90 （br s, 1H, NH）； MS
（EI）m/e 338 M⁺−176 、248 、229 、216 、140 。

【０１４２】〈実施例５1 〉３−（４−アミノ−フェニ
ルチオ）−５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
キノリン−２−オンヒドロクロライド 上記の実施例３６の方法と同じ方法で製造した後、エー
テルに溶かした１Ｍ塩酸で残留物を処理して灰色の固体
状の標題化合物（収率：６０％）を得た。mp＞300 ℃；
¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 7.33 −7.42（m, 2H, ArH）、
7.15−7.28（m, 4H, ArH）、10.05 （br, 1H, OH）、1
1.93 （s, 1H, NH ）； MS （EI）m/e 353 M⁺−HCl 、2
16 、93。

【０１４３】〈実施例５２〉５、７−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−［４−（１−イミノ−エチルアミノ）−
フェニルチオ］−１Ｈ−キノリン−２−オンヒドロクロ
ライド 実施例５１の化合物（０. ３６ｇ、０. ９mmol）をエタ
ノール溶媒（５mL）に溶かした後、反応混合物を攪拌し
ながらエチルイミデートヒドロクロライド（０. ２５m
L、１. ８mmol）とトリエチルアミン（０. ２７mL、１.
８mmol）を添加した。この反応混合物は還流温度で１
２時間更に攪拌した後、５℃で冷却し、エ−テル（１０
ml）に溶かした１Ｍ塩酸で処理した。最後に溶媒を除去
した後、灰色の固体状標題化合物（６４mg、収率：１７
％）を得た。mp＞280 ℃（decomp. ）；¹H−NMR （DMSO
−d₆）δ 2.02 （s, 3H, CH₃）、6.96（m, 1H, NH ）、
7.11−7.25（m, 2H, ArH+NH ）、7.33−7.39（m, 3H, A
rH）、7 .42−7.53（m, 2H, ArH）、9.97（s, 1H, OH
）、11.88 （s, 1H, NH ）；MS （EI） m/e 394 M⁺ −
HCl 、230 、124 。

【０１４４】〈実施例５３〉５、７−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシ−３−｛４−［（イミノ−フェニル−メチル）
−アミノ］−フェニルチオ｝−１Ｈ−キノリン−２−オ
ン 上記の実施例５２の方法と同じ方法でエチルベンゾイル
イミデートヒドロクロライドを使用して灰色の固体状の
標題化合物（収率：１０％）を得た。mp 245−250 ℃
（decomp. ）；¹H−NMR （DMSO−d₆）δ 6.89 （s, 1H,
ArH）、 7.00-7.15 （m, 5H, ArH）、7.51−7.75（m,
3H, ArH）、7.84−7.93（m, 2H, Ar H）、10.18 （s,
1H, NH ）； MS （EI）m/e 457 M⁺+1 、352 、229 、
103 。

【０１４５】I ．結合活性に対する生体外のスクリ−ニ
ング １）シナプス膜の調製 雄のスプラグ−ダウリー（Sprague-Dawley）ラット（３
００−４００ｇ）は韓国化学研究所の実験用の動物実験
室から購入した。実験用動物は使用前に予め４日から１
０日の準備期間に、１２時間の明暗周期（午前８時にラ
イトを付ける）で、空気−調節された部屋（２２＋１
℃；相対湿度、６０＋５％）において水と標準実験用食
料を与えて飼育した。受容体結合研究用のシナプス膜
は、FosterとFaggの方法［Eur. J. Pharmacol. 133, 29
1 （1987）］及びMurphyの方法［Br.J. Pharmacol. 95,
932 （1988）］を改変したものを用いて調製した。要
約すると、雄のスプラグ−ダウリーラットの首を切断
し、大脳皮質と脳の海馬（hippocampus ）をメスで切り
刻み、１０倍量の０. ３２Ｍショ糖溶液中で、テフロン
グラスホモジナイザーを用いて５回処理した。ベックマ
ン（Beckman ）Ｊ２/ ２１遠心分離器（roto:JA20 ）を
用いて、１０００ｘｇで１０分間の遠心分離を行い、上
清画分を集めて２０, ０００ｘｇで２０分間の遠心分離
を行った。上清画分を除去し、沈降画分（pellet）をホ
モジナイズした（５番セッティング、３０秒）。４℃で
３０分間保温した後、膜懸濁液をベックマンＬ８- Ｍ超
遠心分離機を用いて２５分間３９, ８００ｘｇで遠心分
離した。沈降画分は、−７０℃で一晩静置した。翌日に
沈降画分を室温、１０分間で溶解させた後、２０倍量の
０. ０４％のTriton X100 を含む５０mMトリス−酢酸緩
衝液（pH７. １、４℃）に懸濁し、３７℃で２０分間保
温後、２０分間３９, ８００x ｇで上記のように遠心分
離した。沈降画分を２０倍量の界面活性剤を含まない５
０mMトリス−酢酸緩衝液（pH７. １）を用いて上記のよ
うに遠心分離により３回洗浄した。最終的に沈降画分
は、５０mMトリス−酢酸緩衝液で懸濁し、蛋白質濃度は
Bradford法を用いたバイオ−ラッド社製の試薬（Bradfo
rd, 1976）を用いて定量した。膜蛋白質濃度が１mg/ml
になるように緩衝液を用いて調整し、−７０℃で保存し
た。

【０１４６】２）［³H］MDL −１０５、５１９結合測定 ９６穴プレートで［³H］MDL −１０５、５１９結合を測
定した。ウェル当たり５０μg のシナプス膜が、全体で
０. ２５mlの反応混合液に使用され、５０mMトリス−酢
酸緩衝液（pH７. １）中で２５℃で３０分間保温した。
試験化合物の濃度を様々に変化させた後、４nMの［³H］
MDL −１０５、５１９を含有する反応混合液を調整し、
上記の通りに保温して薬剤置換分析（drug displacemen
t assay）を行った。保温後に反応混合液を急速に濾過
して反応を終結させ、分析用緩衝液を膨潤させたWallac
GF/A ガラス繊維フィルタ−（バラック社、フィンラン
ド）を使用したイノテック収集機（Inotech harvest ；
イノテック社、スイス）を使用して氷冷した５０mMトリ
ス−酢酸緩衝液２００ｍｌで９回洗浄した。フィルタ−
上にトラップされた放射能を、３０−４０％のカウント
効率のプレ−トカウンタ−［バッラクマイクロベ−タ社
（Wallac Microbeta）］ により測定した。非特異的
（Non −specific）結合は１mMグリシンの存在下で測定
した。全ての試験化合物はジメチルスルホキシド（DMS
O）に溶解し、結合分析のために様々な濃度で順次希釈
した。

【０１４７】３）［³H］MK−８０１結合測定 ［³H］MK−８０１結合測定は「Wong等、J. Neurochem.
50．274 （1988）」に記述されている通りに遂行した。
［³H］MK−８０１飽和結合分析のため、シナプス 膜
（膜蛋白質３００μg ）を５０mMトリス−酢酸緩衝液
（pH７. １）中で、０. １μM L −グルタミン酸の存
在下、非存在下で０. １−２５０nMの［³H］MK−８０１
及び１μM グリシンを含有する全体で１mlの反応混合液
中で３０℃温度で６０分間保温した。薬剤置換分析のた
め、シナプス膜（膜蛋白質２００−３００μg ）を５０
mMトリス−酢酸緩衝液（pH７. １）中で、５nMの［³H］
MDL −８０１及び様々な濃度の試験化合物を含有する反
応混合液中で上記のように保温した。上記した通り反応
を終結させ、濾過後、カウントしてグリシン結合分析を
行った。非特異的結合は０. １mM（＋）MK−８０１の存
在下で測定した。

【０１４８】ＩＩ．抗痙攣活性に対する生体内（in viv
o ）スクリーニング １）NMDA（i.c.v ）−誘導型痙攣試験 中外製薬（Chugai）社の方法に基づき、投与量−効果曲
線は、ネズミ一匹当たり４０から１６０ngのNMDAのi.c.
v.投与により、誘導された痙攣から求めた。５０μl 注
射器に連結した２８Ｇ（guage ）の注射針を冠状縫合
（coronal suture）上の十字縫合（bregma）の右に１mm
軟骨を通して挿入し、試験溶液はマニピュレ−タを使用
して注入した。挿入量はネズミ一匹当５μl であった。
NMDAによる痙攣応答は、５分以内に生じ、１）激しい走
性、跳躍、２）間代性筋痙攣症（myoclonic seizures）
（例えば痙攣的な肢の動き）及び３）間代性痙攣症（cl
onicseizures ）（方向感覚を喪失し、同時に四肢を反
復的に動き）などの行動を含んでいた。動物をi.c.v.注
射後の１０分間観察し、間代性痙攣が生じるときに観察
される発作度を測定した。試験薬剤であるNMDA−拮抗剤
の特性調査するため、次の処置を用いた。試験薬剤（注
入容量、１ml／１００g ）をi.p.注射して１５分後に、
マウスに一匹当たり５μl ずつ１６０ngのNMDAを注射し
た。i.c.v.投与により調査するため、試験薬剤とNMDA溶
液が同時に注入された。同じ薬剤投与量が１０匹のマウ
スに対して使用された。試験薬剤投与量は、NMDAを拮抗
する投与量に達するまで増加された。NMDAは０. ９％塩
化ナトリウム溶液中で溶解し、AP５、５、７−ジクロロ
キヌレニン酸及び７−クロロキヌレニン酸は、０ .１N
水酸化ナトリウム溶液に最少量で溶解後、０. ９％生理
食塩水を添加した。

【０１４９】２）中大脳動脈（Middle Cerebral Arter
y, MCA ）の永久閉塞 中大脳動脈の閉塞は、Nagfuji 等の方法［Neurosci. Le
tt. 147, 15 9（1992）, Mol. Chem. Neuropathol. 2
6, 107(1995), Neuro Report. 6, 1541（1995）に従い
遂行した。要約すると、雄のスプラグダウリーラット
（３００から３５０ｇ）は、吸入法により２％ハロタン
（halothane ）で麻酔され、ハロタン気化装置を使用し
て酸化窒素：酸素（７０：３０）内でハロタンを１. ５
％に維持した。動物を横にした後、左側頭部の筋肉を切
開し、頬骨のアーチ部分を両極性凝固剤（bipolar coag
ulator）を使用して部分的に分割した。施術顕微鏡下で
下顎神経（mandibular nerve）の孔の前方に、生理食塩
水で冷却した微細ドリルを使用して小型頭蓋局部切除術
を遂行した。嗅覚神経の内側末端部分と中大脳動脈は、
薄い硬膜を通して観察された。レンズ核線条体の動脈
（lenticulostriate artery ；LSA ）に近接した中大脳
動脈を露出させ、ミニクリップを使用して閉塞した。中
大脳動脈とミニクリップの後方のレンズ核線条体動脈は
両極凝固剤を使用して腐食させた。施術の間、右側頭部
の筋肉と直腸の温度を加熱パッドを使用して約３７℃に
維持した。収縮した側頭部の筋肉は、元に戻され縫合さ
れた。その動物を籠（cage）に入れ一晩中加熱ランプを
使用して暖かく維持した。中大脳動脈を閉塞した２４時
間後に、その動物の首を切断し、脳を素早く除去して冷
却した生理食塩水に浸した後、フロタルポール（frotal
pole ）から２mmの間隔にスライスした。そのスライス
は、２％ＴＴＣ溶液中で保温し、生理食塩水中で新鮮に
調製し、３７℃で３０分間予備加熱した。取り出したス
ライスを４％ホルマリン溶液で固定した。立体顕微鏡を
使用したイメージ分析機で各スライスの梗塞（infarct
）領域を測定した。浮腫形成の影響を排除するため右
側半球内非梗塞の大きさを引くことで左側半球内の梗塞
の大きさを測定した。

【発明の効果】本発明のキノリンスルフィド誘導体は、
NMDA受容体複合体にあるストリキニーネ非感受性グリシ
ン結合部位に作用する強力でありながら特異的な拮抗剤
として、NMDA受容体に対して強力な拮抗作用を示し、中
枢神経系によく浸透し、溶解度が高い。本発明の化合物
は神経退行性疾患の治療または予防に有用であり、心臓
麻痺、低血糖症、局所貧血、心臓拍動停止、外傷のよう
な貧血または低酸素症に惹起される中枢神経系の損傷を
減少させるのに特に有用である。また、本発明の化合物
は天癇、アルツハイマー病、ハンチントン病及びパーキ
ンソン病を含めた慢性的神経退行性疾患の予防及び治療
に使用されるばかりでなく、鎮痙剤、鎮痛剤、抗憂鬱症
治療剤、抗不安治療剤及び抗精神分裂症治療剤としても
効果がある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 215/38 Ｃ０７Ｄ 215/38 215/48 215/48 401/12 401/12 413/12 413/12 417/12 417/12 (72)発明者 ヨウンシク ジュン 大韓民国，テジョン−シ 305―345，ユ ソン−ク，シンスン−ドン 153，ラッ キー ハナ エーピーティー．＃105− 906 (72)発明者 ジンイル チョイ 大韓民国，テジョン−シ 305―333，ユ ソン−ク，オエウン−ドン，ハンビット エーピーティー．＃118−201 (72)発明者 チャンウー リー 大韓民国，テジョン−シ 302―150，セ オ−ク，マニュン−ドン，サンノクスー エーピーティー．＃106−404 (72)発明者 ヨンジュン チュン 大韓民国，テジョン−シ 305―503，ユ ソン−ク，ソンカン−ドン，ハンソル エーピーティー．＃103−808 (72)発明者 セウンウォン チョイ 大韓民国，ソウル 130―023，トンデム ーン−ク，ジュンノン３−ドン １−73 （35／５) (72)発明者 ジェヤン コン 大韓民国，テジョン−シ 305―390，ユ ソン−ク，ジュンミン−ドン 462−４, チュンクー ナラエ エーピーティー. ＃109−1503 (72)発明者 ウーキュ パク 大韓民国，チューンチュンブーク−ドゥ 361―102，チュンジュ−シ，ヘウンド ゥク−ク，サジク２−ドン 631−147 (56)参考文献 特開 平８−41027（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 215/36 C07D 215/38 C07D 215/48 C07D 401/12 C07D 413/12 C07D 417/12 A61K 31/47 A61P 25/00 101 A61P 25/04 A61P 25/08 A61P 25/16 A61P 25/18 A61P 25/22 A61P 25/24 A61P 25/28 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記化学式１の構造を有するキノリンスル
   フィド（Quinolinic sulfide）誘導体、その互変異性体
   （tautomer）、薬剤学的に許容可能なその塩。 【化１】 上記のＲは下記化学式２のアリール、下記化学式３また
   は化学式４のヘテロサイクロ、化学式５の置換−フェニ
   ル官能基を表す。 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 上記化学式３または化学式４で、閉じられた環は五角形
   環のある位置で二つの非−隣接二重結合を表す。Ａ、
   Ｂ、Ｃ及びＤはそれぞれ酸素、硫黄、窒素、または炭素
   を表し、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤのうち少なくとも一つは酸素
   または硫黄を表し、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤのうち、少なくと
   も一つは炭素以外のものを表す。Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＩ
   はそれぞれ酸素、硫黄、窒素または炭素を表し、Ｅ、
   Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＩのうち少なくとも一つは酸素または硫
   黄を表し、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ及びＩのうち少なくとも一つ
   は炭素以外のものを表す。Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、及びＲ₄ はそれ
   ぞれ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ハ
   ロアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、アジド、アシルアミノ、アリール、アルコキシまた
   はヘテロサイクロ環を表す。Ｒ₅ 、Ｒ₆ 、及びＲ₇ はそ
   れぞれ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、
   カルボキシ、チオール、ハロアルキル、シアノ、アルキ
   ル、アルケニル、アルキニル、飽和または不飽和の環状
   炭化水素、アジド、アシルアミノ、スルホニル、アミノ
   スルホニル、置換された、または置換されないアリー
   ル、アルコキシ、置換された、または置換されないヘテ
   ロサイクロ環、サイクリックアミン、アシルオキシ、ア
   ルキルチオ、アリールチオ、アルキルエステル、アルキ
   ルカルボキシレート、アリールエステル、アリールカル
   ボキシレート、アラルキルエステル、アラルキルカルボ
   キシレート、ウレア、アミジン、アラルキル、ヘテロア
   リールアルキル、アリールカルボニル、アラキルカルボ
   ニル、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボ
   ニル、アリールオキシカルボニル、置換された（ハロ）
   −アラルキルエステル、置換された（ハロ）−アリール
   エステル、置換された（ハロ）−アリールスルホニル、
   ヘテロアリールカルボニル、アラルキルチオウレア、置
   換された（ハロ）−アリールチオウレア、アルコキシカ
   ルボニル、イミノアルキルまたはイミノアラルキルを表
   す。上記化学式５でＺは硫黄原子、酸素原子、または窒
   素原子を示す。
2. 【請求項２】第１項において、アリール基は炭素数Ｃ₆
   〜Ｃ₁₄のアリール基であり、 アミノ基はNH₂ 、NHR₈及びNR₈ Ｒ₉ であり（ここでＲ₈
   及びＲ₉ はＣ₁ 〜Ｃ₆のアルキル基である）、 ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素であ
   り、 アルキルは炭素数Ｃ₁ 〜Ｃ₁₄のアルキル基であり、 アルケニル基は炭素数Ｃ₂ 〜Ｃ₁₄アルケニル基であり、 アルキニルは炭素数Ｃ₂ 〜Ｃ₁₄のアルキニルであり、 ハロアルキル基は一つ以上のフッ素、塩素、臭素または
   ヨウ素原子に置換された炭素数Ｃ₁ 〜Ｃ₆ のアルキル基
   であり、 アルコキシ基は炭素数Ｃ₁ 〜Ｃ₁₄のアルコキシ基であ
   り、 ヘテロサイクロ環は炭素数Ｃ₃ 〜Ｃ₁₈のヘテロサイクロ
   アルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₁₈のヘテロサイクロアルキル（Ｃ₁
   〜Ｃ₆ ）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール
   （Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル基であることを特徴とするキノ
   リンスルフィド誘導体、その互変異性体（tautomer）、
   薬剤学的に許容可能なその塩。
3. 【請求項３】第２項において、アリール（Ｃ₆ 〜Ｃ₁₄）
   基はフェニル、ナフチル、ペナントリル、アントラシ
   ル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニル
   レニルとフルオロ基を含み、 アミノ基はNH₂ 、NHR₈及びNR₈R₉ であり、ここでＲ₈ 及
   びＲ₉ はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基であり、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アル
   キル基が望ましく、 ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素であ
   り、 アルキル基はＣ₁ 〜Ｃ₁₄アルキル基であり、Ｃ₁ 〜Ｃ₄
   アルキル基が望ましく、メチル、エチル、プロピル、イ
   ソプロピル、ブチル、２次−ブチル及び３次−ブチル基
   を含み、 アルケニル基は炭素数Ｃ₂ 〜Ｃ₁₄アルケニル基であり、
   Ｃ₂ 〜Ｃ₄ アルキル基が望ましく、ビニル、アリル、１
   −ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテ
   ニルを含み、 アルキニル基は炭素数Ｃ₂ 〜Ｃ₁₄アルキニル基であり、
   Ｃ₂ 〜Ｃ₄ アルキニル基が望ましく、プロパジル、１−
   プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチ
   ニル、及び３−ブチニル基を含み、 ハロアルキル基は一つ以上のフッ素、塩素、臭素または
   ヨウ素原子に置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基、望まし
   くはＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基、例えばフルオロメチル、ジ
   フルオロメチル、トリフルオロメチル基、ペンタフルオ
   ロエチル、１、１−ジフルオロエチル及びトリクロロメ
   チル基を含み、 アルコキシ基は炭素数Ｃ₁ 〜Ｃ₁₄アルキル基、望ましく
   はＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基により置換された酸素を含み、 ヘテロサイクロ環は炭素数Ｃ₃ 〜Ｃ₁₈のヘテロサイクロ
   アルキル、Ｃ₃ 〜Ｃ₁₈のヘテロサイクロアルキル（Ｃ₁
   〜Ｃ₆ ）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール
   （Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルを含み；適当なヘテロサイクロ
   アルキル基はピペリジル、ピペラジニル及びモルポリニ
   ル基を含み；適当なヘテロアリール基はピリジル、キノ
   リル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
   ラジニル、ピロリル、インドーリル、ピラニル、フリ
   ル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダ
   ゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル及びチアジアゾ
   リル基を含むことを特徴とするキノリンスルフィド誘導
   体、その互変異性体（tautomer）、薬剤学的に許容可能
   なその塩。
4. 【請求項４】第１項において、Ｒ₁ は水素、ニトロ、ア
   ミノ、ハロゲンまたはアルキルであり；Ｒ₂ は水素、ハ
   ロゲンまたはハロアルキル；Ｒ₄ は水素、ニトロ、ハロ
   ゲンまたはアミノであることを特徴とするキノリンスル
   フィド誘導体、その互変異性体（tautomer）、薬剤学的
   に許容可能な塩。
5. 【請求項５】第４項において、Ｒ₁ はハロゲンであるの
   を特徴とするキノリンスルフィド誘導体、その互変異性
   体（tautomer）、薬剤学的に許容可能なその塩。
6. 【請求項６】第５項において、Ｒ₁ は塩素であるのを特
   徴とするキノリンスルフィド誘導体、その互変異性体
   （tautomer）、薬学的に許容可能なその塩。
7. 【請求項７】第４項において、Ｒ₁ は塩素であり、Ｒ₂
   及びＲ₄ は水素であるのを特徴とするキノリンスルフィ
   ド誘導体、その互変異性体（tautomer）、薬剤学的に許
   容可能なその塩。
8. 【請求項８】第１項において、Ｒ₅ は水素、ハロゲン、
   ニトロ、アルキル、アミノ、ヒドロキシまたはアルコキ
   シであり；Ｒ₆ は水素、アミノ、アンモニウム、ヒドロ
   キシ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アリール、カルボ
   キシ、アルキルアミド、アラルアミド、アラルキルアミ
   ド、アミノアルキル；Ｒ₇ はアラルキル、サイクリック
   アミン、アルキルアミン、置換された、または置換され
   ないヘテロサイクロ環、ヘテロアリールアルキル、アリ
   ールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルコキシカ
   ルボニル、置換された（ハロ）−アラルキルエステル、
   置換された（ハロ）−アリールエステル、置換された
   （ハロ）−アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボ
   ニル、アラルキルチオウレア、置換された（ハロ）−ア
   リールチオウレア、イミノアルキルまたはイミノアリー
   ルであり；Ｚは酸素原子または窒素原子であるのを特徴
   とするキノリンスルフィド誘導体、その互変異性体（ta
   utomer）、薬剤学的に許容可能なその塩。
9. 【請求項９】第１項において、化合物は ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−フェニルチオ−１Ｈ
   −キノリン−２−オン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−フ
   ェニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ３−（４−ブロモ−フェニルチオ）−７−クロロ−４−
   ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−３−（３、４−ジメチル−フェニルチオ）
   −４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−フェ
   ニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−３−（２−クロロ−フェニルチオ）−４−
   ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−３−（２−カルボキシ−フェニルチオ）−
   ４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−メチル−フェ
   ニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−メチル−フェ
   ニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ３−（３−ブロモ−フェニルチオ）−７−クロロ−４−
   ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ３−（２−ブロモ−フェニルチオ）−７−クロロ−４−
   ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−ニトロ−フェ
   ニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニルチオ）−
   ４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニルアセ
   チルアミノ−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２オ
   ン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−メトキ
   シ−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキ
   シ−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−メトキ
   シ−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキ
   シカルボニル−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２オ
   ン、 ３−（２−カルボキシ−フェニルチオ）−５、７−ジク
   ロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ３−（２−ブロモ−フェニルチオ）−５、７−ジクロロ
   −４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（２−メチル
   −フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２オン、 ３−（２−クロロ−フェニルチオ）−５、７−ジクロロ
   −４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロ
   キシ−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２オン、 ３−（４−アミノ−フェニルチオ）−５、７−ジクロロ
   −４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンヒドロク
   ロライド、 ３−（ベンゾチアゾ−ル−２−イルチオ）−７−クロロ
   −４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ３−（ベンツオキサゾ−ル−２−イルチオ）−７−クロ
   ロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ
   −イミダゾ−ル−２−イルチオ）−１Ｈ−キノリン−２
   −オン、 ３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾ−ル−２−イルチオ）−７
   −クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オ
   ン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−［１．２．
   ４］トリアゾ−ル３−イルチオ）−１Ｈ−キノリン−２
   −オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（ニコチン−
   ２−イルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（ニコチン−
   ６−イルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（５−Ｎ−ペ
   ンジルカルバモイル−ピリジン−２−イルチオ）−１Ｈ
   −キノリン−２−オン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（ニコチン−２−イ
   ルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−［１−（４−
   ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イ
   ルチオ］−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−
   ［１．２．４］トリアゾ−ル−３−イルチオ）−１Ｈ−
   キノリン−２−オン、 ３−（４−ベンジルオキシ−フェニルチオ）−５、７−
   ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オ
   ン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−［４−（ピペ
   リジン−４−イルオキシ）−フェニルチオ］−１Ｈ−キ
   ノリン−２−オンヒドロクロライド、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−［４−（２−
   ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルチオ］−
   １Ｈ−キノリン−２−オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−［４−（２−
   ピペリジン−２−イル−エトキシ）−フェニルチオ］−
   １Ｈ−キノリン−２−オン、 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニルアセ
   チルアミノ−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン−２−オ
   ン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−（４−フェニ
   ルアセチルアミド−フェニルチオ）−１Ｈ−キノリン−
   ２−オン、 ３−［４−｛２−（３−ブロモフェニル）アセトアミ
   ド｝−フェニルチオ］−５、７−ジクロロ−４−ヒドロ
   キシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ３−［４−（３−クロロフェニルアミド）−フェニルチ
   オ］−５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノ
   リン−２−オン、 ３−［４−（４−クロロフェニルスルホンアミド）−フ
   ェニルチオ］−５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１
   Ｈ−キノリン−２−オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−［４−（ニコ
   チンアミド）−フェニルチオ］−１Ｈ−キノリン−２−
   オン、 ５、７−ジクロロ−３−［４−（２−フルアミド）−フ
   ェニルチオ］−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−
   オン、 ３−（４−ベンジルチオウレイド−フェニルチオ）−
   ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−
   ２−オン、 ３−［４−｛（３−クロロフェニル）−チオウレイド｝
   −フェニルチオ］−５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ
   −１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−［４−（イソ
   ブトキシ−カルボニル）アミノ−フェニルチオ］−１Ｈ
   −キノリン−２−オン、 ５、７−ジクロロ−３−［４−（４−クロロ−ベンジル
   アミノ）−フェニルチオ］−４−ヒドロキシ−１Ｈ−キ
   ノリン−２−オンヒドロクロライド、 ３−（４−アミノ−フェニルチオ）−５、７−ジクロロ
   −４−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンヒドロク
   ロライド、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−［４−（１−
   イミノ−エチルアミノ）−フェニルチオ］−１Ｈ−キノ
   リン−２−オンヒドロクロライド、 ５、７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−３−｛４−［（イ
   ミノ−フェニル−メチル）−アミノ］−フェニルチオ｝
   −１Ｈ−キノリン−２−オン の中ある一つであることを特徴とするキノリンスルフィ
   ド誘導体、その互変異性体（tautomer）、薬剤学的に許
   容可能なその塩。
10. 【請求項１０】１）化学式１２の化合物をクロロアセチ
    ルクロライドまたはブロモアセチルクロライドと共に反
    応させることで化学式７の化合物を取得する段階（第１
    段階）、 ２）化学式７の化合物と化学式８の化合物を反応させ化
    学式６の化合物を取得し、または化学式７の化合物と化
    学式９の化合物を反応させ化学式１０の化合物を取得
    し、この化学式１０の化合物と化学式１１の化合物を反
    応させ化学式６の化合物を取得する段階（第２段階）、
    及び ３）化学式６の化合物を環化（cyclization ）して本発
    明の目的化合物である化学式１の化合物を取得する段階
    （第３段階）からなることを特徴とする第１項の化合物
    を製造する方法。 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 上記のＡ₁ は反応性カルボキシレート機能基を表し、Ｘ
    はハロゲン原子を表す。上記のＹは、Ｚ−Ｒ₇ 結合を生
    成する過程で消費される単位を表す。
11. 【請求項１１】第１０項において、第２段階で製造され
    る化学式１０の化合物を環化させ、化学式１３の化合物
    を製造し、これを化学式１１の化合物と反応させ、化学
    式１の化合物を製造するのを特徴とする第１項の化合物
    を製造する方法。 【化１３】