KR100236466B1 - Nmda 수용체 길항제로 작용하는 3-헤테로사이클릭 메르캅토-4-하이드록시퀴놀린-2(1h)-온 유도체 및 그들의 제조방법 - Google Patents

Nmda 수용체 길항제로 작용하는 3-헤테로사이클릭 메르캅토-4-하이드록시퀴놀린-2(1h)-온 유도체 및 그들의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 3-헤테로사이클릭 메르캅토-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체, 그 제조방법 및 NMDA 수용체 복합체에 있는 스트리키닌(strychinine) 비감수성 글리신 결합자리에 작용하는 강력하면서 특이성을 갖는 길항제(antagonist)로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 신경퇴행성 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 뇌졸증, 저혈당증, 국소빈혈, 심장박동정지, 외상과 같은 빈혈이나 저산소증의 결과로서 야기되는 중추신경계의 손상을 줄이는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 간질, 알츠하이머병, 헌팅톤병 및 파킨슨씨병을 포함하는 만성 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 항경련제, 진통제, 항우울증 치료제, 항불안치료제 및 항정신분열증 치료제로 사용된다.

Description

NMDA 수용체 길항제로 작용하는 3-헤테로사이클릭 메르캅토-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체 및 그들의 제조방법
본 발명은 흥분성 아미노산의 길항제로 작용하는 화학식 1의 3-헤테로사이클릭 메르캅토-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체, 그 제조방법 및 신경질환에 대한 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 화합물은 NMDA 수용체의 흥분성 활동에 대하여 길한작용을 하며 뇌졸증, 저혈당증, 국소빈혈, 심장박동정지, 외상과 같은 빈혈이나 저산소증의 결과로서 야기되는 중추 신경계의 손상을 줄이는데 특히 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 간질, 알츠하이머병, 헌팅톤병 및 파킨슨씨병을 포함하는 만성 신경퇴행성 질환을 예방하는데 유용하다. 또한 본 발명의 화합물은 항경련제, 진통제, 항우울증 치료제, 항불안 치료제 및 항전신분열증 치료제로 사용된다.
최근 노령인구의 증가에 따라 노인성 치매 등과 같은 만성 신경퇴행성 질환이 크게 증가하여 사회적 문제가 되고 있다. 현재 미국의 65세 이상 노인중 400만명 정도가 만성 신경퇴행성 질환의 일종인 노인성 치매를 앓고 있으며, 이들의 2/3는 정상적인 사회생활을 유지하지 못하고 있다고 한다. 노인성 치매란 기억력이나 사고력이 서서히 감소하는 것으로서 노인성 치매의 55% 정도가 알츠하이머병이라고 한다. 알츠하이머병의 증세는 기억력이 상실되고, 대화방법을 잊어버리게 되는 것으로서 최근 알츠하이머병에 대한 연구결과, 여러 가지 원인이 제시되고 있으며, 가장 중요한 원인 중 하나가 신경전달 물질의 비정상적인 활성에 따른 신경세포의 분화, 성장, 퇴화 과정시 발생하는 이상에 기인하는 것으로 밝혀졌다.
포유동물의 중추신경계의 신경전달에 있어서 가장 중요한 흥분성 신경전달물질은 L-글루타메이트이다. 거의 모든 중추신경계 신경세포들은 L-글루타메이트에 의해 흥분되며, 이 L-글루타메이트는 신경세포의 표면에 존재하는 여러 종류의 수용체-이온 채널 복합체에 작용하여 이온 채널을 열어 나트륨이나 칼슘과 같은 양이온을 유입시켜 신경세포막간의 분극현상을 유발시킴으로써 신경세포를 흥분시킨다.
이러한 중추신경계 신경세포들은 글루타메이트 유사체인 N-메틸-D-아스파테이트 (N-methy1-D-aspartate, 이하 "NMDA"라고 약칭함)에 의해 흥분되는 NMDA 수용체 및 NMDA에 의해 흥분되지 않는 non-NMDA 수용체를 포함하고 있으며, NMDA 수용체는 뇌 또는 척수에 넓게 분포되어 있는 세포표면 단백질 복합체로서 신경세포의 시냅시스에서 신경세포의 흥분을 전달하여 신경세포의 성장에 밀접하게 관여한다고 알려져 있다.
이 NMDA 수용체의 특징 중 하나는 세포가 휴식상태에 있을 경우에는 Mg++에 의해 활성이 완전히 차단된다는 것이다. 그러나, 이러한 차단은 전압의존성으로 세포가 non-NMDA 수용체에 의해 활성되거나 다른 흥분성 물질이 유입되어 부분적으로 비극성화되면 차단이 해제된다. 이와 같이 NMDA 수용체의 작용 메카니즘은 조건에 따라 달라지기 때문에 학습 및 기억과정에서 중요한 역할을 한다.
NMDA 수용체의 또 다른 특성은, 수용체가 과도하게 흥분되면 세포가 죽게된다는 것이다. 이것은 세포 내에 Ca++가 과도하게 축적되기 때문인 것으로 보이는데, 최근 이러한 NMDA 수용체의 흥분성 독성(excitotoxicity)에 의한 세포 사멸에 대해 많은 연구가 진행되고 있다.
실험관 내에서 신경세포인 뉴론을 배양한 후 글루타메이트를 처리하면 세포가 부풀어 오르고, 세포 독성이 일어난다. 이러한 흥분성 독성은 Ca++의 존재에 의존하는 것으로서, 글루타메이트 수용체의 이온 채널을 통하여 많은 양의 Ca++가 신경세포로 유입되면 정상적인 세포의 활동이 파괴되고 다시 피드백에 의해 글루타메이트의 방출이 가속화되어 흥분성 독성이 일어나게 된다. 이러한 과정에서 프로테아제와 리파제가 활성화되어, 신경세포의 막이 파괴되고 자유 라디칼이 생성되어 세포가 사멸하게 된다 [J. W. Mcdold, M. V. Johnson, Brain Res. Reviews 15, 41(1990)]. 이와 같이 신경전달물질에 의한 흥분성 독성이 신경세포를 사멸시키고, 이러한 것이 뇌세포 사멸과 관련되는 신경퇴행성 질환 및 뇌졸증의 중요 원인이라는 것이 연구결과 계속 밝혀지고 있다.
최근에는 뇌의 손상, 척수 손상, 뇌졸증, 국소 빈혈 또는 저혈당에 의해 L-글루타메이트가 과도하게 분비되어 중추신경계에 영구 손상이 일어나는 메카니즘에 대하여 연구의 초점이 맞추어지고 있으며, 연구결과 중추신경계가 흥분성 독성에 의해 손상을 입는 것이 NMDA 수용체 길항제에 의하여 예방된다는 것이 발견되었다.
NMDA 수용체 길항제는 허혈성 증세 및 간질을 포함하는 많은 임상질황을 예방하고, 알츠하이머병, 헌팅톤병 및 파킨슨병과 같은 만성 신경퇴행성 질환을 예방한다 [G. Johnson, Annu. Repl. Med. Chem. 24, 41(1989); G. Johnson and C. F. Bigge, ibid. 26, 11(1991); Werling et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 255, 40(1990)]. 이에 따라 최근 몇몇 NMDA 수용체 길항제가 급성 뇌졸증이나 뇌의 손상의 치료에 쓰이고 있다.
또한 NMDA 수용체 길항제가 기억과 학습을 향상시키는데 유용하다는 보고가 있으며, 그 예로는 특정한 글리신 자리 리간드인, 1-아미노사이클로프로판카르복실산 메틸 에스테르, D-사이클로세린과 R-(+)-3-아미노-1-하이드록시피롤리딘-2-온-(HA-966) [Bliss, T. V. P, Collingride, G. L., Nature 345, 347(1990); GB 2231048A(1990)] 등이 있다.
최근의 보고에 의하면 NMDA 수용체 길항제는 진통효과, 항우울효과, 항정신분열효과 및 항불안효과를 나타낸다고 한다 [Dickenson, A. H. and Aydar, E., Neuroscience Lett. 121, 263 (1990) ; R. Trullas and P. Skolnick, Eur. J. Pharmacol. 185, 1 (1990) ; J. H. Kehne, et al., Eur. J. Pharmacol. 193, 283 (1991); P. H. Hutson, et al., Br. J. Pharmacol. 103, 2037 (1991)].
비경쟁적 NMDA 수용체 길항제인 케타민, 덱스트로메토판 등은 어린이의 성장장애, 자폐증 등의 치료에 유용하다. 또한 NMDA 수용체 길항제는 레이저 신경수술시 보호제로도 유용하다.
NMDA 수용체가 위와 같은 질병들의 원인중 하나로 생각되는 신경세포의 시냅스 변성에 중요한 역할을 한다는 사실은 그들의 생리학적 기능 및 하위단위(subunit)의 구조에 관한 최근 연구 결과들에 의하여 좀 더 확연하게 밝혀지고 있다 [Kumar K. N., et al., Nature 354, 70-73 (1991); Nakanishi, S., et al., Nature 354, 31-37 (1991); Monyer, H., et al., Science 256, 1217-1221 (1992)]. NMDA 수용체에는 최소한 다섯 개의 명확한 기질결합자리들이 있는데, 이들에는 (a) 신경전달물질인 L-글루타메이트와 결합하는 결합자리, (b) 글리신과 결합하는 알로스테릭 모듈레이터 자리, (c) 채널 내에 있으며 펜사이클리딘 및 관련된 화합물과 결합하는 자리, (d) Mg++와 결합하는 결합자리 및 (e) 2가 양이온 Zn++와 결합하여 억제작용을 나타내는 결합자리가 알려져 있다 [Lynch, D. R., et al., Mol. pharmacol. 45, 540-545 (1994) ; Kuryatov, A., et al., Neuron 12, 1291-1300(1994) ; Nakanishi, S., Science 256, 1217-1221 (1992)].
NMDA 수용체의 하위단위의 생리학적 작용을 살펴 보면, NMDA 수용체는 글루타메이트와 글리신 또는 이들의 효능제(agonist)에 의해 활성화된다. 또한 연합된 Ca++투과성의 채널은 생리학적으로 전압의존 방식으로 Mg++에 의해 봉쇄되고 자체 조절자리를 가지는 Zn++는 NMDA 수용체의 시냅스의 활동도를 감소시킨다 [Lynch, D. R., et al., Mol. pharmacol. 45, 540-545 (1994) ; Kuryatov, A., et al., Neuron 12, 1291-1300 (1994) ; Nakanishi, S., Science 256, 1217-1221 (1992)].
지난 20년 동안 약물학적 관심은 NMDA 수용체에 집중되어 왔고, 상기한 각 결합자리들에 의존하는 효능제와 길항제가 유용한 약품의 후보로 탐색되어 왔다. 그 중에서 NMDA 수용체 활성을 조절하기 위한 가장 전망있는 방법은 글리신 결합자리의 알로스테릭 모듈레이터의 개발이었다.
1987년 존슨(Johnson)과 아셔(Ascher)는 NMDA 수용체내의 글리신 결합자리를 발견하였으며, 그후 계속적인 연구를 통하여 NMDA 수용체의 글리신 결합자리와 글루타메이트 결합자리는 동일한 단백질에 존재하며 NMDA 수용체의 글리신 결합자리와 글루타메이트 결합자리 사이에는 네가티브 알로스테릭 커플링이 존재함을 밝혀냈다.
네가티브 알로스테릭 커플링이 존재하므로 글루타메이트 인식자리에서 효능제의 결합은 글리신 인식자리에 대한 글리신의 친화력을 감소시키고, 글루타메이트인식자리에서 길항제 결합은 글리신 자리 길항제에 의해 향상되며, 그 역도 성립한다 [Beneveniste, M., et al. J. Physiol. 428, 333 (1990) ; Leser, R. A.; Tong, G. and Jahr, C. E..J. Neurosci. 13, 1088 (1993) ; Clements, J. D.; Westbrook, G. L., Neuron. 7,605 (1991)].
또한, 최근 생체내 (in vivo) 마이크로다이알리시스 (투석) 연구는 쥐 초점허혈 모델에서 허혈성 뇌 영역에서 많은 양의 글루타메이트가 방출되었으나 글리신의 방출은 거의 없는 것을 발견하였다 [Globus, M. Y. T, et al., J. Neurochern. 57, 470-478 (1991)].
상기 실험 결과 글리신 길항제는 신경세포인 뉴론이 글루타메이트에 의하여 과도하게 흥분되어 세포독성을 일으키는 경우, 신경세포의 과도한 흥분을 줄일 수 있는 매우 강력한 신경세포 보호 약물임을 알 수 있다.
글리신 길항제는 글루타메이트와는 비경쟁적으로 작용하여 NMDA 채널들이 개방되는 것을 방지할 수 있으므로, 글루타메이트와 경쟁적으로 작용하는 경쟁적 NMDA 길항제들 등과는 달리 허혈성 뇌 영역에서 방출되어지는 내생적인 글루타메이트의 높은 농도를 극복할 필요가 없다. 이에 따라 NMDA 수용체는 글리신 자리 길항제에 의하여 기능이 완전히 억제되기 보다는 조절을 받게 되며, 이러한 조절 작용은 수용체 기능이 완전히 억제되는 수용체 봉쇄보다 훨씬 생리적일 수 있으므로(채널 봉쇄제들과 비교), 글리신 길항제는 다른 길항제에 비해 부작용이 적다. 실제로 글리신 길항제들은 부작용 없이 설치동물의 뇌 속으로 직접 주입될 수 있다 [Tricklebank, M. D., et al., Eur. J. Pharmacol. 167, 127 (1989) ; Koek, W., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 969 (1989) ; Willets and Balster, Neuropharmacology 27, 1249 (1988)].
이와 같이 글리신 자리 길항제는 NMDA 수용체를 봉쇄하기 보다는 조절하는 비경쟁적 길항제로서 다른 형태의 NMDA 수용체 길항제들보다 NMDA 수용체 봉쇄에 의한 부작용이 작기 때문에 새로운 중추신경계 작용 약제, 특히 신경질환 치료에 유용한 약제 개발의 목표물질로 대두되었다.
NMDA 연관 글리신 자리와 반응하는 글리신-리간드 화합물을 개발하는데 있어서 가장 큰 문제는 이들 화합물의 대부분이 혈액-뇌-막(Blood-Brain Barrier)을 통과하지 못한다는 것이었다. 이에 혈액-뇌-막을 통과할 수 있는 글리신-부위 리간드 개발에 집중 노력한 결과, 키뉴레닉 산(kynurenic acid) 유도체(2-카복시퀴놀린), 2-카복시인돌 유도체, 퀴녹살린(Quinoxaline) 유도체 및 2-퀴놀론 유도체 등이 개발되었다.
최근에는 NMDA 수용체들의 선택적 비경쟁적 길항제들로서 강력한 생체내 활성도를 가지는 4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체들이 보고된 바 있다. 이들은 글리신 수용체 길항제로서 경구투여시에도 활성을 나타낸다 [McOuaid, L. A., et al., J. Med. Chem. 35, 3423 (1992) ; Leeson, P. D., et al., J. Med. Chem. 36, 3386 (1993) ; Kulagowski, J. J., et al., J. Med. Chem. 37, 1402 (1994) ; Cai, S. X., et al., J. Med. Chem. 39, 4682 (1996) ; and 39, 3248 (1996) ; EP 489,458; EP 459, 561; EP 685, 466 A1; WO94/20470; WO93/10783, EP 685, 466 A1 and EP 481, 676 Al]. 이 물질은 일반적으로 신경퇴행성 질환, 경련, 정신분열증을 예방하거나 치료하는 유용한 약물이라고 보고된 바 있다.
글리신 자리 길항제는 신경 보호의 바람직한 효과와 경쟁적 글루타메이트 길항제 또는 채널 차단제에서 흔히 나타나는 과잉 행동의 부작용 사이에 넓은 치료범위 (therapeutic window)를 가지고 있기 때문에 중추신경계 작용약물 후보로 부상하고 있다.
지금까지 개발된 길항제를 살펴 보면, 글락소 사에서 개발된 2-카복시인돌아크릴아마이드가 있고,
Figure kpo00002
시바(Ciba-Geigy)사에 의하여 개발된 퀴녹살린-2,3-디온이 있고,
Figure kpo00003
시바사는 이것을 좀 더 개략하여 하기의 화합물을 개발하였다.
Figure kpo00004
또한 제네카(Zeneca)사에 의해 개발된 하기의 화합물이 있고
Figure kpo00005
화이져 (Pfizer)사에 의해 개발된 하기의 화합물이 있고,
Figure kpo00006
시바 (Ciba-Geigy)사에 의하여 개발된 하기의 화합물들이 있다.
Figure kpo00007
이외에 여러 가지 물질이 개발되었으나 지금까지 수용체 친화력이 큰 글리신자리 NMDA 수용체 길항제로서 중추신경계로 잘 흡수될 수 있으면서 용해도가 높은 물질은 개발되지 않고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 약물학적 유용한 측면을 가지며, NMDA 수용체 복합체에 있는 스트리키닌 비감수성 글리신 결합자리에 작용하는 강력하면서 특이성을 갖는 길항제들인 2-퀴놀론유도체에 대해 다년간 집중 연구하였으며, 그 결과 3-헤테로사이클릭 메르캅토-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체 중 NMDA 수용체에 대하여 강력한 길항작용을 나타내고, 중추신경계로 잘 침투하며 용해도가 큰 화합물을 합성하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 흥분성 아미노산의 길항제로 작용하는 3-헤테로사이클릭 메르캅토-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체를 제공하는 것으로서, 본 발명의 화합물은 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 1의 3-헤테로사이클릭 메르캅토-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체에 관한 것으로서, 이들의 토토머 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
Figure kpo00008
상기에서, R은 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 작용기를 나타낸다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
상기 화학식 2 또는 화학식 3 에서, 닫혀진 원은 오각형 고리의 어떤 위치에서 두개의 비-인접 이중결합을 나타낸다. A, B, C 및 D 는 독립적으로 산소, 황, 질소, 또는 탄소를 나타내며, A, B, C 및 D 중 적어도 하나는 산소 또는 황을 나타내고, A, B, C 및 D 중 최소한 하나는 탄소외 다른 것을 나타낸다. E, F, G, H 및 I는 독립적으로 산소, 황, 질소 또는 탄소를 나타내며, E, F, G, H 및 I중 적어도 하나는 산소 또는 황을 나타내고, E, F, G, H 및 I중 최소한 하나는 탄소외 다른 것을 나타낸다.
R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 할로알킬, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 아실아미노, 아릴, 알콕시 또는 헤테로사이클 고리를 나타낸다.
R5및 R6는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 카복시, 티올, 할로알킬, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 아실아미노, 술포닐, 아미노술포닐, 아릴, 알콕시, 헤테로사이클 고리, 아실옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬에스테르, 알킬카복실레이트, 아릴에스테르, 아릴카복실레이트, 아랄킬에스테르, 아랄킬카복실레이트, 우레아 또는 아미딘을 나타낸다.
화학식 1의 형태에서 바람직한 화합물은 R1이 수소, 니트로, 아미노, 클로로, 브로모 또는 알킬이고; R2는 수소, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸이고; R3는 니트로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 또는 알킬이며; R4는 수소, 니트로, 클로로, 브로모 또는 아미노이다.
전형적인 아릴 (C6~C14)기는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐레닐과 플루오레닐기를 포함한다.
전형적인 아미노기는 NH2, NHR7및 NHR8를 포함하며, 여기에서 R7및 R8는 C1~C4알킬기이다.
전형적인 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
전형적인 알킬 (C1~C4)기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸 및 3차-부틸기를 포함한다.
전형적인 알케닐 (C2~C4)기는 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 및 이소부테닐기를 포함한다.
전형적인 알키닐 (C2~C4)기는 프로파질, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 및 3-부티닐기를 포함한다.
전형적인 할로알킬기는 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자가 치환된 C1~C4알킬기, 예를 들면 플로오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 및 트리클로로메틸기를 포함한다.
전형적인 알콕시기는 상기에서 언급한 하나의 C1~C4알킬기에 의해 치환된 산소를 포함한다.
전형적인 헤테로사이클릭기는 C3~C7헤테로사이클로알킬, C3~C7헤테로사이클로알킬 (C1~C6)알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴(C1~C6)알킬을 포함하며; 적당한 헤테로사이클로알킬기는 피페리딜, 피페라지닐 및 모르폴리닐 기를 포함하고; 적당한 헤테로아릴기는 피리딜, 퀴놀린, 이소퀴놀릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 인돌일, 피라닐, 퓨릴, 벤조퓨릴, 티에닐, 벤즈티에닐, 이미다졸린, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 티아디아졸릴기를 포함한다.
의약에 사용하기 위하여, 화학식 1의 화합물의 염은 독성이 없고, 약제학적으로 허용되는 염이어야 한다. 본 발명의 화합물 또는 그들의 독성이 없고 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기 위하여 여러 가지 염이 사용가능하다.
화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들면 리튬, 소듐, 또는 칼륨 염을 포함하고, 알칼리토금속 염, 예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘 염을 포함하고, 적당한 유기 리간드들로 형성된 염, 예를 들면 4차 암모늄 염을 포함한다. 산부가염은, 염산, 푸말산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 비독성 산의 용액과 본 발명의 화합물의 용액을 혼합함에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명은 화학식 1의 화합물의 프로드러그를 본 발명의 범위 내에 포함한다. 일반적으로 그러한 프로드러그는 화학식 1의 화합물의 작용성 유도체들로서, 생체에 들어가서 약효를 나타내기 위하여 요구되는 화합물로 쉽게 변화될 수 있어야 한다. 적당한 프로드러그 유도체들의 선택 및 제법에 대한 통상적 과정은 기존의 문헌에 기술되어 있다 [Design of Prodrug, ed. H. Bundgaard, 1985].
본 발명에 해당되는 화합물이 최소한 하나의 비대칭 중심을 갖고 있다면, 에난티오머(enantiomer)가 존재할 수 있고, 또한 본 발명에 해당되는 화합물이 두개 이상의 비대칭 중심을 갖고 있다면, 다이아스테레오 이성체(diastereoisomer)가 존재할 수 있다. 이러한 이성체와 그들의 혼합체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에서 특히 바람직한 화합물은 하기의 화합물들을 포함한다. 그러나 하기의 화합물은 본 발명을 예시하는 것으로서 본 발명이 하기의 화합물에 한정되는 것은 아니다.
3-(벤조티아졸-2-일술파닐)-7-클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온,
3-(벤즈옥사졸-2-일술파닐)-7-클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온,
7-클로로-4-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온,
3-(1H-벤조이미다졸-2-일술파닐)-7-클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온,
7-클로로-4-하이드록시-3-(1H-[1.2.4]트리아졸-3-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온,
5,7-디클로로-4-하이드록시-3-(니코틴-2-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온,
5,7-디클로로-4-하이드록시-3-(니코틴-6-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온,
5,7-디클로로-4-하이드록시-3-(5-N-벤질카바모일-피리딘-2-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온,
7-클로로-4-하이드록시-3-(니코틴-2-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온,
5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[1-(4-하이드록시-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-1H-퀴놀린-2-온,
5,7-디클로로-4-하이드록시-3-(1H-[1.2.4]트리아졸-3-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온 과 그들의 염 및 프로드러그.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 정맥, 비경구 또는 직장 투여를 위한 정제, 캡슐, 분말, 미립, 살균 용액 또는 현탁액, 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태가 바람직하다. 정제와 같은 고형의 조성물을 제조하기 위하여 주요 활성성분을 약제학적 운반체 (pharmaceutical carrier), 예를 들면 통상적인 정제화 성분인 옥수수 녹말, 락토스, 수크로스, 솔비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검(gums) 및 기타 약제학적 희석액, 예를 들면 물과 혼합하여, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 무독성의 염의 균질한 혼합물을 포함하는 예비 고형 조성물(solid preformulation composition)을 형성한다. 예비 고형 조성물이 균질하게 되면, 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물을 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동일량을 포함하는 효과적인 단위 용량 형태로 용이하게 나눌 수 있게 된다. 이 예비 고형 조성물은 본 발명의 활성 성분을 0.1 내지 500 mg 포함하는 상기에서 언급한 유형의 단위 투여 형태로 다시 세분된다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 서방성이 필요한 경우 유리한 투여형태로 제공되기 위하여 코팅되거나 합성될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여성분과 외부 투여성분으로 구성될 수 있는데, 외부 투여성분이 내부 투여성분을 감싸고 있는 형태이다. 이 두가지 성분은 장용성 막에 의하여 분리될 수 있는데, 이 장용성 막은 위에서의 분해를 막아주고 내부 성분이 손상되지 않은 상태로 십이지장을 통과하거나 내부 성분의 방출을 지연시킬 수 있도록 한다. 상기와 같은 장용성 막 또는 코팅 물질로는 다양한 물질이 사용되는데, 이러한 물질에는 다수의 중합산 및 중합산과 쉘락(shellac), 세틸 알코올, 셀룰로스 아세테이트 같은 물질들의 혼합물이 포함된다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여 목적으로 제조된 본 발명의 신규한 조성물의 액체 형태는 수용성 용액, 적절히 가미된 시럽, 수용성 또는 유성 현탁액 및 면실유, 참기름, 코코넛 오일 또는 45 낙화생 기름과 같은 식용 기름으로 이루어진 에멀젼, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 담체(vehicle)를 포함한다. 수용성 현탁액을 만들기 위한 적절한 분산제 또는 현탁제에는 트라가칸트 고무(tragacanth), 아카시아, 알긴산염, 덱스트란, 소디움 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 또는 천연 검(gums)을 포함한다. 신경퇴화(neurodegeneration)의 치료에 있어서, 적절한 투여량은 하루에 0.01-250mg/kg, 바람직하게는 하루에 0.05-100mg/kg, 보다 바람직하게는 하루에 0.05-5mg/kg이다. 본 화합물은 정맥 주사에 의하여 편리하게 투여될 수 있다.
이하에서 본 발명의 화합물의 제조방법을 설명하고자 한다.
본 발명의 화합물인 상기 화학식 1의 화합물은 화학식 4의 화합물을 환화(cyclization)하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
여기서 R1, R2, R3, R4및 R 은 상기에서 언급한 바와 같고, A1은 반응성 카복실레이트 기능기를 나타낸다. 반응은 염기 존재하에서 수행 후, 온화한 산성 처리를 한다 [J. Heterocycl. Chem., 1975, 12, 351]. 반응에 사용되는 적절한 염기는 Na 메탈, K 메탈, 소듐 하이드라이드 및 포타슘 헥사메틸디실라자이드(potassium hexamethyldisilazide)를 포함한다.
적당한 반응성 카르복실레이트 기능기 A1은 에스테르, 예를 들면 C1~C4알킬 에스테르; 산 무수물, 예를 들면 C1~C4알카노익산과 혼합된 무수물; 할로겐화산(acid halides), 예를 들면 염화 산(acid chlorides); 오르토에스테르; 및 1차, 2차 및 3차 아마이드를 포함한다. 바람직하기로, A1은 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐을 나타낸다.
상기 화학식 4의 중간체는 하기 화학식 5 및 화학식 6의 화합물을 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
상기에서 R1, R2, R3, R4,R 및 A1은 상기에서 언급한 바와 같고, X는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자를 나타낸다. 반응은 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 안에서 반응물 및 온화한 유기 염기인 트리에틸 아민을 환류하여 진행된다.
상기 화학식 5의 중간체는 하기 화학식 7의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드 또는 브로모아세틸 클로라이드와 함께 반응시킴으로써 편리하게 얻어진다.
Figure kpo00014
상기에서 R1, R2, R3, R4, R 및 A1은 상기에서 언급한 바와 같다. 이 반응은 트리에틸 아민 같은 온화한 유기 염기 존재하에, 실온에서 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 테트라히드로퓨란과 같은 적절한 용매 안에서 진행된다.
상업적으로 구입할 수 없는 화학식 7의 안트라아닐레이트 에스테르 및 화학식 6의 아로마틱 티올 화합물은 후술하는 제조예에 기재된 과정에 의하거나 알려진 화합물과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
상기 본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조과정을 하기와 같이 단계별로 요약 할 수 있다.
1) 화학식 7의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드 또는 브로모아세틸 클로라이드와 함께 반응시킴으로써 화학식 5의 화합물을 얻는 단계 (제 1단계),
2) 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계 (제 2단계) 및
3) 화학식 4의 화합물을 환화(cyclization)하여 본 발명의 목적 화합물인 화학식 1의 화합물을 얻는 단계 (제 3단계).
이하 제조예에 의하여 본 발명의 중간체의 제조방법을 상세히 설명하기로 한다. 본 발명의 범위에 속한다는 것이 명백하다면 임상 치료에 있어서 다양한 조건 및 변수들이 변화되어 적용될 수 있다.
[제조예 1]
[N-(3,5-디클로로페닐)-2-하이드록시이미노-아세트아마이드]
물(50mL), 진한 염산(12mL)과 1,4-디옥산(20mL)내의 3,5-디클로로아닐린(10.0g, 61.7mmol) 혼합물을 맑은 용액이 될 때까지 가열한 후, 이 용액을 50℃까지 가열된 물(224mL), 클로랄 하이드레이트(10.5g, 66.9mmol)과 항산나트륨(66.0g)의 혼합물에 첨가하였다. 상기의 혼합물에 물 60mL 에 녹인 하이드록실아민 하이드로클로라이드(13.0g, 180mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 50분 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후에, 용해되지 않은 고체는 여과하고, 과량의 물로 세척하고, 진공하에서 건조하여 엷은 노란색 고체로서 표제 화합물 12.8g (수율 89%)을 얻었다.
TLC Rf= 0.5(EtOAc:n-헥산=1:3); mp 196-197℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ7.39(t, J=1.8Hz, 1H, ArH), 7.70(s, 1H, CHNOH), 7.89(d, J=1.8Hz, 2H, ArH), 10.54(br s, 1H, NH), 12.40(br s, 1H, NOH); MS(EI) m/e 233[M+], 216[M+-OH], 202, 189, 161.
[제조예 2]
[4,6-디클로로-1H-인돌-2,3-디온]
아이스 배스에서 진한 황산(50mL)에 제조예 1에서 얻은 화합물(10.0g)을 천천히 첨가하였다. 이 때, 반응 혼합물을 50℃이하로 유지시켜야 한다. 완전히 첨가한 후에, 10분 동안 검은 용액을 90℃로 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 반응용액 부피 10배의 잘게 부서진 얼음에 붓고, 1시간동안 격렬하게 흔들어 주었다. 그리고 형성된 용해되지 않은 고체를 모으고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜, 오렌지색 고체의 표제 화합물을 8.90g (수율 96%)을 얻었다.
TLC Rf= 0.4(EtOAc:n-헥산=1:3); mp 228-230℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ6.97(d, J=1.8Hz, 1H, ArH), 7.32(d, J=1.8Hz, 1H, ArH), 11.42(br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 216[M+], 188[M+-CO], 160.
[제조예 3]
[2-아미노-4,6-디클로로벤즈산]
실온에서, 75mL의 1N 수산화나트륨(aq) 내의 제조예 2에서 얻은 화합물(5.0g, 23.1mmol) 용액에 과산화수소(28% v/v, 10mL)를 조금씩 첨가시켰다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 여과하여 용해되지 않은 어두운 갈색 고체를 제거하였다. 여과액을 pH 2에서 진한 염산으로 조심스럽게 산성화시켜서 형성된 노란침전물을 모아서, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 벤젠으로 재결정을 하여 아이보리색 고체의 표제 화합물을 3.90g (수율 82%)을 얻었다.
TLC Rf= 0.1(EtOAc:n-헥산=1:1); mp 188-189℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ6.76(d, J=1.9Hz, 1H, ArH), 6.85(d, J=1.9Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 206[M+], 162[M+-CO2].
[제조예 4]
[2-아미노-4,6-디클로로벤즈산 메틸 에스테르]
아이스배스 온도에서, 20mL 의 에틸 에테르 내의 제조예 3에서 얻은 화합물(11.5g, 55.8mmol)용액에 다이아조메탄 에테르 용액을 조금씩 첨가하였다. 완전히 첨가한 후에, 이 혼합물을 실온으로 가열하고, 완전히 녹을 때까지 교반하였다. 그런 후에, 상기의 혼합물에 아세트산 (6.87mL, 120mmol)을 첨가하여 미반응 다이아조메탄을 제거한 다음에, 용매를 감소된 압력하에서 증발시켜 노란 시럽을 얻었고, 이 시럽을 진공하에서 방치하여 고체화함으로써 오렌지색 고체의 표제 화합물(12.1g, 수율 100%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ3.88(s, 3H, OCH3), 5.09(br s, 2H, NH2), 6.56(d, J=1.8Hz, 1H, ArH), 6.73(d, J=1.8Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 219[M+-1], 190, 187.
[제조예 5]
[2-아미노-4-클로로벤즈산 메틸 에스테르]
제조예 4와 같은 과정으로 상업적으로 유용한 2-아미노-4-클로로벤즈산(20.0g, 116.5mmol)과 다이아조메탄 에테르 용액을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 통상의 처리 후에, 오렌지색 고체의 표제 화합물 (21.0g, 수율 97%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ3.84(s, 3H, CO2CH3), 5.78(br s, 2H, NH2), 6.57(dd, JA=2.0Hz, JB=8.6Hz, 1H, ArH), 6.64(d, J=2.0Hz, 1H, ArH), 7.75(d, J=8.6Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 184[M+], 126.
[제조예 6]
[3,5-디클로로-2-(2-클로로-아세틸아미노)-벤즈산 메틸 에스테르]
무수 메틸렌클로라이드(CH2Cl2) 내의 제조예 4에서 얻은 화합물(0.44g, 2.0mmol) 현탁액에 트리에틸아민 (0.56mL, 4.0mmol)과 클로로아세틸클로라이드(0.19mL, 2.4mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기에서 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 끝난 후에, 혼합물을 100mL 의 메틸렌클로라이드로 희석시키고, 1N 염산과 물로 세척하여 황산나트륨으로 건조시켰다. 그런 후에 감소된 압력하에서 용매를 제거하여 조 산출물을 얻었다. 상기 조 산출물을 메탄올을 사용하여 재결정함으로써 흰색 고체의 표제 화합물(0.55g, 수율 93%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ3.99(s, 3H, OCH3), 4.18(s, 2H, COCH2), 7.25(d, J=2.0Hz, 1H, ArH), 8.38(d, J=2.0Hz, 1H, ArH); MS(EI) m/e 295[M+].
[제조예 7]
[4-클로로-2-(2-클로로-아세틸아미노)벤즈산 메틸 에스테르]
표제 화합물은 제조예 5에서 얻은 표제 화합물(2.7g, 14.6mmol), 클로아세틸클로라이드(2.37mL, 30.0mmol) 및 트리에틸아민을 사용하여 제조예 6과 같은 방법으로 제조하였다. 통상의 워크업 후에, 메탄올을 사용하여 재결정하여 흰색 고체의 순수한 표제 화합물(3.44g, 수율 90%)을 얻었다.
mp 134-135℃;1H-NMR (CDCl3) δ3.96(s, 3H, OCH3), 4.22(s, 2H, CH2), 7.13(dd, J=2.1, 6.5Hz, 1H, ArH), 7.99(d, J=6.5Hz, 1H, ArH), 8.81(d, J=2.1Hz, 1H, ArH), 11.92(br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 261[M+], 180.
[제조예 8]
[2-[2-(벤조티아졸-2-일술파닐)-아세틸 아미노]-4-클로로-벤즈산 메틸 에스테르]
제조예 7에서 얻은 표제 화합물(0.52g, 2.00mmol)의 THF(15mL)용액에 2-메르캅토 벤조티아졸(0.37g, 2.20mmol)과 트리에틸아민(0.30mL, 2.20mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 후, 5% NaHCO3용액으로 세척하였다. 그리고, 유기층을 MgSO4를 사용하여 건조시키고 농축시켰다. 이것을 에틸아세테이트와 헥산을 용매로 하여 재결정함으로써 흰색 고체의 표제 화합물(0.73g, 수율 90%)을 얻었다.
mp 117-120℃;1H-NMR (CDCl3) δ3.83(s, 3H, OCH3), 4.26(s, 2H, CH2), 6.99-7.92(m, 6H, ArH), 8.77(s, 1H, ArH), 11.72(br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 393[M+], 208, 180.
[제조예 9]
[2-[2-(벤즈옥사졸-2-일술파닐)아세틸 아미노]-4-클로로 벤즈산 메틸 에스테르]
제조예 7에서 얻은 표제 화합물 (0.52g, 2.00mmol), 2-메르캅토벤즈옥사졸(0.31g, 2.00mmol)을 사용하여 제조예 8과 같은 방법으로 흰색 고체의 표제 화합물(0.65g, 수율 86%)을 얻었다.
mp 120-122℃;1H-NMR(CDCl3) δ3.81(s, 3H, OCH3), 4.23(s, 2H, CH2), 7.04-7.63(m, 5H, ArH), 7.90(d, J=8.5Hz, 1H, ArH), 8.79(d, J=2.0Hz, 1H, ArH), 11.75(br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 376[M+], 192, 165.
[제조예 10]
[4-클로로-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)아세틸 아미노]벤즈산 메틸 에스테르]
제조예 7에서 얻은 표제 화합물 (0.65g, 2.50mmol), 2-메르캅토-1-메틸이미다졸(0.28g, 2.50mmol)을 사용하여 제조예 8과 같은 방법으로 흰색 고체의 표제 화합물 (0.70g, 수율 83%)을 얻었다.
mp 93-95℃;1H-NMR(CDCl3) δ3.67(s, 3H, NCH3), 3.82(s, 3H, OCH3), 4.01(s, 2H, CH2), 6.91-7.09(m, 3H, ArH), 7.93(d, J=8.5Hz, 1H, ArH), 8.77(d, J=2.1Hz, 1H, ArH), 11.57(s, 1H, NH); MS(EI) m/e 339[M+], 128, 95.
[제조예 11]
[2-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일술파닐)아세틸 아미노]-4-클로로 벤즈산 메틸 에스테르]
제조예 7에서 얻은 표제 화합물 (0.78g, 3.00mmol), 2-메르캅토벤즈이미다졸(0.50g, 3.30mmol)을 사용하여 제조예 8과 같은 방법으로 흰색 고체의 표제 화합물 (0.98g, 수율 87%)을 얻었다.
mp 146-147℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ3.86(s, 3H, OCH3), 4.07(s, 2H, CH2), 7.04-7.57(m, 5H, ArH), 7.91(d, J=8.5Hz, 1H, ArH), 8.75(d, J=2.1Hz, 1H, ArH), 11.70(s, 1H, NH); MS(EI) m/e 375[M+], 164.
[제조예 12]
[4-클로로-2-[2-(1H-[1.2.4]트리아졸-3-일술파닐)아세틸 아미노]-벤즈산 메틸 에스테르]
제조예 7에서 얻은 표제 화합물(0.78g, 3.00mmol), 1H-1.2.4-트리아졸-3-티올(0.33g, 3.26mmol)을 사용하여 제조예 8과 같은 방법으로 흰색 고체의 표제 화합물 (0.92g, 수율 94%)을 얻었다.
mp 174-175℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ3.85(s, 3H, OCH3), 4.07(s, 2H, CH2), 7.24(d, J=6.5, 2.1Hz, 1H, ArH), 7.94(d, J=8.5Hz, 1H, ArH), 8.56(br s, 2H, ArH), 11.35(br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 326[M++1], 185, 115.
[제조예 13]
[2-(3,5-디클로로-2-메톡시카보닐-페닐카바모일메틸술파닐)-니코티닌 산]
제조예 6에서 얻은 표제 화합물(0.80g, 2.69mmol), 2-메르캅토니코틴 산(0.50g, 2.82mmol)을 사용하여 제조예 8과 같은 방법으로 흰색 고체의 표제 화합물 (1.05g, 수율 94%)을 얻었다.
mp 160℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ3.78(s, 3H, CO2CH3), 4.01(s, 2H, COCH2S), 7.28-7.34(m, 1H, ArH), 7.57(s, 1H, ArH), 7.77(s, 1H, ArH), 8.28(d, 1H, J=7.8Hz, 1H, ArH), 8.63(d, J=4.6Hz, 1H, ArH), 10.11(s, 1H, NH).
[제조예 14]
[6-(3,5-디클로로-2-메톡시카보닐-페닐카바모일메틸술파닐)-니코틴산]
제조예 6에서 얻은 표제 화합물(1.00g, 3.37mmol), 6-메르캅토니코틴 산(0.59g, 90% tech., 3.54mmol)을 사용하여 제조예 8과 같은 방법으로 흰색 고체의 표제 화합물 (1.23g, 수율 88%)을 얻었다.
mp 191-193℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ3.78(s, 3H, CO2CH3), 4.19(s, 2H, COCH2S), 7.53-7.62(m, 2H, ArH), 7.72(d, J=2.2Hz, 1H, ArH), 8.13(dd, J=2.2, 8.2Hz, 1H, ArH), 8.94(d, J=2.2Hz, 1H, ArH), 10.29(s, 1H, NH), 13.4(br s, 1H, COOH) ; MS(EI) m/e 415[M+], 384[M+-OCH3], 366.
[제조예 15]
[2-[2-(5-벤질카바모일-피리딘-2-일술파닐)-아세틸아미노]-4,6-디클로로-벤즈산 메틸 에스테르]
제조예 14에서 얻은 표제 화합물(0.42g, 1.01mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(0.72g, 2.02mmol) 및 1-하이드록시벤트리아졸(0.31g, 2.02mmol)의 THF(30mL) 용액에 벤질아민(0.26mL, 2.02mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반한 다음, EtOAc(50mL)로 희석시키고, 1N HC1(50mL)로 씻은 후, MgSO4로 건조시켰다. 그런 후, 그 혼합물에서 진공하에서 용매를 증발, 제거시킨 후, 그 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc=9:1)로 분리하여 표제 화합물(0.31g, 수율 61%)을 얻었다.
mp 270℃ decomp.;1H-NMR(CDCl3) δ3.78(s, 3H, CO2CH3), 3.98(s, 2H, COCH2S), 4.67(d, J=5.8Hz, 2H, COCH2NH), 6.43(br s, 1H, CONH), 7.18(d, J=2.0Hz, 1H, ArH), 7.32-7.41(m, 6H, ArH), 8.02(dd, J=2.0, 8.2Hz, 1H, ArH), 8.26(d, J=2.2Hz, 1H, ArH), 8.93(d, J=2.0Hz, 1H, ArH), 10.07(br s, 1H, NH).
[제조예 16]
[2-(5-클로로-2-메톡시카보닐-페닐카바모일메틸술파닐)-니코틴 산]
제조예 7에서 얻은 표제 화합물(0.84g, 3.21mmol), 2-메르캅토니코틴 산(0.51g, 3.31mmol)을 사용하여 제조예 8과 같은 방법으로 노란색 고체의 표제 화합물(1.13g, 수율 93%)을 얻었다.
mp 165-167℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ3.86(s, 3H, OCH3), 4.02(s, 2H, CH2), 7.10-7.24(m, 2H, ArH), 7.93(d, J=8.6Hz, 1H, ArH), 8.23-8.67(m, 3H, ArH), 11.44(s, 1H, NH); MS(EI) m/e 196[M+-185], 197, 185, 153.
[제조예 17]
[2,4-디클로로-6-{2-[1-(4-하이드록시-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-아세틸아미노}-벤즈산 메틸 에스테르]
제조예 6에서 얻은 표제 화합물 (0.82g, 2.75mmol), 1-(4-하이드록시페닐)-1H-테트라졸-5-티올(0.54g, 2.78mmol)을 사용하여 제조예 8과 같은 방법으로 갈색 고체의 표제 화합물(1.15g, 수율 92%)을 얻었다.
mp 59-60℃ decomp.;1H-NMR(CDCl3) δ4.00(s, 3H, OCH3), 4.16(s, 2H, CH2), 6.99(d, J=8.7Hz, 2H, ArH), 7.22(d, J=1.9Hz, 1H, ArH), 7.41(d, J=8.8Hz, 2H, ArH), 8.30(d, J=1.9Hz, 1H, ArH).
[제조예 18]
[2,4-디클로로-6-[2-(1H-[1.2.4]트리아졸-3-일술파닐)-아세틸아미노]-벤즈산 메틸 에스테르]
제조예 6에서 얻은 표제 화합물 (0.60g, 2.02mmol), 1H-1.2.4-트리아졸-3-티올(0.22g, 2.18mmol)을 사용하여 제조예 8과 같은 방법으로 흰색 고체의 표제 화합물(0.68g, 수율 94%)을 얻었다.
mp 128-129℃;1H-NMR (CDCl3) δ3.90(s, 3H, OCH3), 3.92(s, 2H, CH2), 7.21(d, J=1.8Hz, 1H, ArH), 8.25(br s, 2H, ArH); MS(EI) m/e 360[M+], 218, 115.
이하 실시예에 의하여 본 발명의 3-헤테로사이클릭 메르캅토-4-하이드록시퀴놀린-2-(1H)-온 화합물의 제조방법을 상세히 설명하기로 한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일뿐 본 발명이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[3-(벤조티아졸-2-일술파닐)-7-클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온]
LiHMDS [새로 증류된 THF (25mL) 안에서 헥사메틸디실라자이드(0.97mL, 4.50mmol)를 n-BuLi (4.5mmol)로 -78℃에서 1시간 동안 처리하여 제조]의 교반 용액에 -78℃에서 새로 증류된 THF (40mL) 내의 제조예 8의 표제 화합물(0.52g, 1.5mmol) 용액을 한방울씩 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 서서히 실온으로 덥혔다. 4시간 동안 더 교반시킨 다음 반응 혼합물을 pH 1-2 가 될 때까지 트리플루오르아세트산으로 처리하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 조 고체 화합물을 얻었다. 조 화합물을 메탄올로 세척하여 노란색 고체의 표제 화합물(0.40g, 수율 75%)을 얻었다.
mp ＞270℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ7.27-7.49(m, 4H, ArH), 7.81-8.02(m, 3H, ArH), 11.90(s, 1H, NH); MS(EI) m/e 360 [M+], 179, 167.
[실시예 2]
[3-(벤즈옥사졸-2-일술파닐)-7-클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온]
상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 제조예 9의 표제 화합물(0.60g, 1.60mmol)을 사용하여 갈색 고체의 표제 화합물(0.23g, 수율 42%)을 얻었다.
mp ＞270℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ7.24-7.57(m, 4H, ArH), 7.80-8.02(m, 3H, ArH), 11.83(br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 344 [M+], 312, 163, 154.
[실시예 3]
[7-클로로-4-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온]
상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 제조예 10의 표제 화합물(0.50g, 1.47mmol)을 사용하여 흰색 고체의 표제 화합물(0.39g, 수율 86%)을 얻었다.
mp 232-233℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ3.77(s, 3H, NCH3), 7.09(dd, J=2.0, 6.6Hz, 1H, ArH), 7.23(d, J=2.0Hz, 1H, ArH), 7.43(d, J=1.9Hz, 1H, ArH), 7.58(d, J=1.9Hz, 1H, ArH), 7.87(d, J=8.5Hz, 1H, ArH), 11.14(br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 307 [M+], 154, 126.
[실시예 4]
[3-(1H-벤조이미다졸-2-일술파닐)-7-클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온]
상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 제조예 11의 표제 화합물(0.65g, 1.73mmol)을 사용하여 흰색 고체의 표제 화합물(0.31g, 수율 52%)을 얻었다.
mp 187-190℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ7.12-7.41(m, 6H, ArH), 7.90(d, J=8.6Hz, 1H, ArH), 11.35(br s, 1H, NH);MS(EI) m/e 343 [M+], 313, 150.
[실시예 5]
[7-클로로-4-하이드록시-3-(1H-[1.2.4]트리아졸-3-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온]
상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 제조예 12의 표제 화합물(0.45g, 1.38mmol)을 사용하여 흰색 고체의 표제 화합물(0.35g, 수율 86%)을 얻었다.
mp ＞270℃;1H-NMR(DMSO-d6) d 7.24(dd, J=6.6, 2.0Hz, 1H, ArH), 7.33(d, J=1.7Hz, 1H, ArH), 7.90(d, J=8.7Hz, 1H, ArH), 8.26(s, 1H, ArH), 11.65(s, 1H, NH);MS(EI) m/e 294 [M+], 180.
[실시예 6]
[5,7-클로로-4-하이드록시-3-(니코틴-2-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온]
상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 제조예 13의 표제 화합물(0.42g, 1.02mmol)을 사용하여 흰색 고체의 표제 화합물(0.23g, 수율 59%)을 얻었다.
mp ＞270℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ7.21-7.27(m, 1H, ArH), 7.34-7.37(m, 2H, ArH), 8.25(d, J=8.0Hz, 1H, ArH), 8.43(d, J=4.8Hz, 1H, ArH), 11.8(s, 1H, NH).
[실시예 7]
[5,7-클로로-4-하이드록시-3-(니코틴-6-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온]
상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 제조예 14의 표제 화합물(0.30g, 0.72mmol)을 사용하여 흰색 고체의 표제 화합물(0.23g, 수율 85%)을 얻었다.
mp 275℃ decomp.;1H-NMR (DMSO-d6) δ7.36(d, J=2.0Hz, 1H, ArH), 7.40(d, J=2.2Hz, 1H, ArH), 8.03(dd, J=2.4, 8.2Hz, 1H, ArH), 8.84(d, J=1.6Hz, 1H, ArH), 8.43(d, J=4.8Hz, 1H, ArH), 11.94(s, 1H, NH).
[실시예 8]
[5,7-클로로-4-하이드록시-3-(5-N-벤질카바모일-피리딘-2-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온]
상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 제조예 15의 표제 화합물(0.31g, 0.61mmol)을 사용하여 흰색 고체의 표제 화합물(0.17g, 수율 59%)을 얻었다.
mp 280℃ decomp.;1H-NMR(DMSO-d6) δ4.45(d, J=5.6Hz, 2H, ArCH2NH), 7.13(d, J=8.2Hz, 1H, ArH), 7.23-7.37(m, 7H, ArH), 8.01(dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H, ArH), 8.81(d, J=2.2Hz, 1H, ArH), 9.12(m, 1H, NH), 11.91(s, 1H, NH).
[실시예 9]
[7-클로로-4-하이드록시-3-(니코틴-2-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온]
상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 제조예 16의 표제 화합물(0.22g, 0.58mmol)을 사용하여 흰색 고체의 표제 화합물(0.08g, 수율 40%)을 얻었다.
mp 254-256℃ decomp.;1H-NMR(DMSO-d6) δ7.18-7.33(m, 3H, ArH), 7.87(d, J=8.7Hz, 1H, ArH), 8.23(d, J=7.5Hz, 1H, ArH), 8.40(d, J=4.6Hz, 1H, ArH), 11.56(s, 1H, NH).
[실시예 10]
[5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[1-(4-하이드록시-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온]
상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 제조예 17의 표제 화합물(0.63g, 1.38mmol)을 사용하여 흰색 고체의 표제 화합물(0.52g, 수율 90%)을 얻었다.
mp 250-252℃;1H-NMR(DMSO-d6) δ6.98(d, J=8.7Hz, 2H, ArH), 7.33(d, J=1.8Hz, 1H, ArH), 7.40(d, J=1.9Hz, 1H, ArH), 7.53(d, J=8.6Hz, 2H, ArH), 10.28(br s, 1H, OH), 11.94(s, 1H, NH).
[실시예 11]
[5,7-디클로로-4-하이드록시-3-(1H-[1.2.4]트리아졸-3-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온]
상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 제조예 18의 표제 화합물(0.35g, 0.97mmol)을 사용하여 흰색 고체의 표제 화합물(0.15g, 수율 47%)을 얻었다.
mp 260-263℃ decomp.;1H NMR (DMSO-d6) δ 7.31(s, 1H, ArH), 7.35(s, 1H, ArH), 8.26(br s, 1H, ArH), 11.8(br s, 1H, NH); MS(EI) m/e 328[M+], 296, 188.
[I. 결합 활성에 대한 생체외 스크리닝]
1)시냅스 막의 제조
수놈 스프래그-다우리 래트(300-400g)는 한국화학연구소의 실험용 동물 실험실에서 얻었다. 실험용 동물은 사용에 앞서 4일 내지 10일의 준비 기간 동안 약간 어둡게 한 상태(오전 8시의 밝기)로 공기-조절된 방(22+1 ℃; 상대습도, 60+5%)에서 물과 표준 실험실 음식을 먹여 사육하였다. 수용체 결합 연구를 위한 시냅스 막은 포스터(Foster)와 패그(Fagg)의 변형된 방법 [Eur. J. Pharmacol. 133, 291 (1987)] 및 머피(Murphy)[Br. J. Pharmacol. 95, 932(1988)]에 의해 준비하였다. 요약하면, 수놈 스프래그-다우리 래트를 죽이고, 뇌피질과 뇌의 해마(hippocampus)를 메스로 잘게 자르고 테플론-섬유 균등분산기를 사용하여 0.32M 수크로스 10 부피로 5번 균질화시켰다. 베크만 J2/21 원심분리기(roto: JA20)로 10분 동안 1000x g에서 10분 동안 원심분리하고, 상등액을 모아서 20,000x g에서 20분 동안 원심분리하였다. 상등액을 제거하고 펠릿 균질기로 균질화시켰다(5번 세팅, 30초).
4℃에서 30분 동안 항온배양시킨 다음, 막 현탁액을 베크만 L8-M 초원심분리기로 25분 동안 39,800x g에서 원심분리하였다. 펠릿(pellet)은 -70℃에서 밤새 방치하였다. 다음날 펠릿을 실온에서 10분 동안 녹인 다음 0.04%트리톤 X-100을 포함하는 50mM 트리스-아세톤 20부피(pH 7.1, 4℃)로 재현탁시키고, 37℃에서 20분 동안 항온배양시키고, 20분 동안 39,800x g에서 상기와 같이 원심분리하였다. 펠릿을 세척제없이 pH 7.1의 50mM 트리-아세테이트 20 부피로 상기와 같이 원심분리하여 3번 세척하였다. 최종적인 펠릿은 50mM 트리스-아세테이트로 현탁하고, 단백질 농도는 바이오-래드 시약(Bio-Rad agent; Bradford, 1976)을 사용하여 측정하였다. 재현탁 완충용액을 막 단백질 농도가 1mg/ml가 되도록 조절하고, -70℃에서 저장하였다.
2)[3H]MDL-105, 519 결합 측정
96-웰 플레이트에서 [3H]MDL-105, 519 결합을 측정하였다. 시냅스 막을 웰당 50㎍씩 넣고 최종 부피는 0.25ml로 하였다. 반응 혼합물의 pH 7.1이 50mM트리스-아세테이트 완충용액으로 30분 동안 25℃온도에서 항온배양시켰다. 실험화합물을 다양한 농도로 한 후 4nM의 [3H]MDL-105, 519를 함유하는 반응 혼합물을 만들고 상기와 같이 항온배양하여 약물전위측정(drug displacement assay)을 하였다. 항온배양한 후에 반응 혼합물을 빨리 여과하여 반응을 종결시키고, 분석용 완충용액에 미리 담그어 둔 Wallac GF/A 유리섬유 필터(발락사, 핀랜드)를 사용한 이노테크 수확기(Inotech harvest; 이노테크사, 스위스)를 사용하여 얼음처럼 차가운 50mM 트리스-아세톤 완충용액 200으로 9번 세척하였다. 필터에 걸린 방사능은 30-40%의 카운팅 효율의 플레이트 카운터 [발락 마이크로베타사(Wallac Microbeta)]에 의하여 측정하였다. 비특정(Non-specific)결합은 1mM글리신의 존재하에 측정하였다. 모든 실험용 화합물은 디메틸술폭사이드(DMSO)에 용해시키고, 결합 측정을 위하여 다양한 농도로 차례로 희석하였다.
3)[3H]MK-801 결합 측정
[3H]MK-801 결합 측정은 Wong 등, J. Neurochem. 50, 274(1988)에 기술되어 있는 바와 같이 수행하였다. [3H]MK-801 포화 결합 분석을 위하여, 시냅스 막(막단백질 300㎍)을 pH 7.1의 50mM 트리스-아세테이트, 0.1μM L-글루타메이트가 존재하거나 존재하지 않는 0.1-250nM의 [3H]MK-801 및 1μM 글리신을 함유하는 최종 부피 1ml의 반응 혼합물에서 30℃ 온도에서 60분 동안 항온배양시켰다. 약물 전위 측정을 위해, 시냅스 막(막 단백질 200-300㎍)을 pH 7.1의 50mM 트리스-아세테이트 완충용액, 5nM의 [3H]MDL-801 및 다양한 농도의 실험용 화합물을 함유하는 반응 혼합물 안에서 상기와 같이 항온배양하였다. 상기한 바와 같이 반응을 종결시키고, 여과하고, 카운트하여 글리신 결합분석을 하였다. 비특정 결합은 0.1mM(+)MK-801존재하에 측정하였다.
[II. 항경련성 활성에 대한 생체내 스크리닝]
1) NMDA(i.c.v.)-유도 경련 실험
쥬가이(Chugai)사의 방법에 기초하여, 투여량-효과 곡선을 쥐 한 마리당 40-160 ng의 NMDA를 i.c.v.투여한 후 유도된 경련에 대하여 얻었다. 50㎕주사기에 부착된 28게이지(gauge)주사 바늘을 정수리 봉합선 위의 브레그마 1mm오른쪽 연골을 통하여 삽입하고, 실험 용액은 메니퓰레이터를 사용하여 삽입하였다. 삽입 부피는 쥐 한 마리당 5㎕였다. NMDA에 대한 반응으로 일어나는 경련은 5분 안에 일어났고, 1) 거칠게 뛰어다니거나 뛰어오르고, 2) 간대성근경련증(myoclonic seizures; 분리되고 (isolated) 경련을 일으키며 다리를 움직임) 및 3)간대성경련(clonic seizures; 방향 감각을 상실하고 동시에 사지를 반복적으로 움직임)과 같은 행동을 수반하였다. 동물은 i.c.v. 주사 후 10분 동안 관찰하였고 간대성경련이 일어날 때 보여지는 발작도를 측정하였다. 실험 약물의 NMDA-길항제성질을 조사하기 위하여 다음의 과정을 수행하였다. 실험용 약물(주입용량, 1ml/100g)을 i.p.주사하고 15분 후에 마리당 5㎕씩 NMDA 160ng을 주사하였다. i.c.v.투여에 의한 조사를 위하여 실험용 약물과 NMDA용액이 동시에 주입되었다. 같은 용량에 대해 10마리의 쥐를 사용하여 실험하였다. 길항작용을 하는 NMDA가 경련을 유도하거나 더 이상 실험을 할 수 없을 정도의 한계(예를 들면 용해도, 치사율)에 도달할 때까지 투여량을 증가시켰다. NMDA는 0.9%염화나트륨용액에 녹였고, AP5,5,7-디클로로키뉴레닉산 및 7-클로로키뉴레닉산은 0.9%생리식염수가 첨가된 0.1N 수산화나트륨 최소량에 녹였다.
2) 중뇌 동맥(Middle Celebral Atery, MCA)의 영구 결찰
중뇌동맥 결찰은 낵후지(Nagfuji)등의 방법[Neurosci. Lett. 147, 159(1992), Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107(1995), Neuro Report. 6, 1541(1995)]에 따라 수행하였다. 요약하면, 수놈 스프래그 다우리 쥐를 2%할로탄으로 마취를 유도한 후 할로탄 증발장치를 사용하여 나이트러스 옥사이드:산소(70:30)내에서 할로탄을 1.5%로 유지하였다. 동물을 옆으로 눕힌 후, 왼쪽 측두근 근육을 자르고 양극 응고제를 사용하여 협골 원호를 부분적으로 분리하였다. 수술 현미경하에서 맨디블 신경의 구멍 전방에서 차가운 염류(saline)로 냉각된 미세 드릴을 사용하여 소형 두개국부절제술을 수행하였다. 후각 신경의 안쪽 끝부분과 중뇌동맥은 얇은 뇌의 경막을 통하여 보였다. 렌즈핵선조체의 동맥(lenticulostriate artery; LSA)에 근접한 중뇌동맥을 노출시켜 미니클립을 사용하여 결찰하였다. 중뇌동맥과 미니클립 후방의 렌즈핵선조체 동맥은 양극 응고제를 사용하여 부식시켰다. 수술하는 동안에, 오른쪽 측두근 근육과 직장의 온도는 가열 패드를 사용하여 약 37℃로 유지하였다. 수축된 측두근 신경은 제자리로 돌려지고 봉합되었다. 그 동물을 우리(cage)에 넣고 밤새 가열 램프를 사용하여 따뜻하게 유지하였다. 중뇌동맥결찰을 한 24시간 후에, 그 동물의 목을 베어 뇌를 재빨리 제거하여 차가운 염류에 담근 후, 프로탈 폴(frotal pole)로부터 2mm의 간격으로 슬라이스하였다. 그 슬라이스들을 염류에서 신선하게 준비되고, 37℃로 예비가열된 2% TTC 용액에서 배양하였다. 37℃, 30분 동안 빳빳해진 슬라이스들을 4% 포르말린 용액으로 고정히였다. 입체현미경을 사용한 영상 분석기로 각 슬라이스의 경색 (infarct)영역을 측정하였다. 부종 형성의 영향을 배제하기 위하여 오른쪽 반구내 경색 크기에서 왼쪽 반구내 비경색 크기를 뺌으로써 왼쪽 반구 내의 경색 크기를 측정하였다.
본 발명의 3-헤테로사이클릭 메르캅토-4-하이드록시퀴놀린-2-(1H)-온 유도체는 NMDA 수용체 복합체에 있는 스트리키닌 비감수성 글리신 결합자리에 작용하는 강력하면서 독특한 길항제로서, NMDA 수용체에 대하여 강력한 길항작용을 나타내고 중추신경계로 잘 침투하며 용해도가 크다.
본 발명의 화합물은 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에 유용하며, 심장마비, 저혈당증, 국소빈혈, 심장 박동정지, 외상과 같은 빈혈이나 저산소증에 야기되는 중추신경계의 손상을 줄이는데 특히 유용하다.
또한 본 발명의 화합물은 간질, 알츠하이머병, 헌팅톤병 및 파킨슨병을 포함하는 만성적 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료에 사용될 뿐만 아니라 진경제, 진통제, 항우울증 치료제, 항불안 치료제 및 항정신분열증 치료제로서도 효과가 있다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 구조를 가지는 3-헤테로사이클릭 메르캅토-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염
    Figure kpo00015
    상기에서, R은 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 작용기를 나타낸다.
    Figure kpo00016
    상기 화학식 2 또는 화학식 3에서, 닫혀진 원은 오각형 고리의 어떤 위치에서 두개의 비-인접 이중결합을 나타낸다. A, B, C 및 D 는 독립적으로 산소, 황, 질소, 또는 탄소를 나타내며, A, B, C 및 D 중 적어도 하나는 산소 또는 황을 나타내고, A, B, C 및 D 중 최소한 하나는 탄소외 다른 것을 나타낸다. E, F, G, H 및 I는 독립적으로 산소, 황, 질소 또는 탄소를 나타내며, E, F, G, H 및 I중 적어도 하나는 산소 또는 황을 나타내고, E, F, G, H 및 I중 최소한 하나는 탄소외 다른 것을 나타낸다. R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 할로알킬, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 아실아미노, 아릴, 알콕시 또는 헤테로사이클 고리를 나타낸다. R5및 R6는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 카복시, 티올, 할로알킬, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 아실아미노, 술포닐, 아미노술포닐, 아릴, 알콕시, 헤테로사이클 고리, 아실옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬에스테르, 알킬카복실레이트, 아릴에스테르, 아릴카복실레이트, 아랄킬에스테르, 아랄킬카복실레이트, 우레아 또는 아미딘을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물은 3-(벤조티아졸-2-일술파닐)-7-클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 3-(벤즈옥사졸-2-일술파닐)-7-클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 7-클로로-4-하이드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온, 3-(1H-벤조이미다졸-2-일술파닐)-7-클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 7-클로로-4-하이드록시-3-(1H-[1.2.4]트리아졸-3-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온,5,7-디클로로-4-하이드록시-3-(니코틴-2-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온, 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-(니코틴-6-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온,5,7-디클로로-4-하이드록시-3-(5-N-벤질카바모일-피리딘-2-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온,7-클로로-4-하이드록시-3-(니코틴-2-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온, 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[1-(4-하이드록시-페닐)-1H-테트라졸-5-일술파닐]-1H-퀴놀린-2-온, 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-(1H-[1.2.4]트리아졸-3-일술파닐)-1H-퀴놀린-2-온 중에서 어느 하나인 것을 특징으로 하는 3-헤테로사이클릭 메르캅토-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  3. 제1항의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 하는 NMDA수용체에 대한 흥분성 아미노산의 길항제용 약학적 조성물.
  4. 제1항의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 하는 뇌졸증, 저혈당증, 국소빈혈, 심장박동정지, 외상과 같은 빈혈이나 저산소증의 결과로서 야기되는 중앙 신경계의 손상 감소제용 약학적 조성물.
  5. 제1항의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 하는 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료제용 약학적 조성물.
  6. 제1항의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 하는 간질, 뇌일혈, 알츠하이머병, 헌팅톤병 및 파킨슨병의 치료제용 약학적 조성물.
  7. 제1항의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 하는 항경련제, 진통제, 항우울증 치료제, 항불안 치료제 및 항정신분열증 치료제용 약학적 조성물.
  8. 1) 화학식 7의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드 또는 브로모아세틸 클로라이드와 함께 반응시킴으로써 화학식 5의 화합물을 얻는 단계 (제1단계), 2) 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻는 단계 (제2단계) 및 3) 화학식 4의 화합물을 환화(cyclization)하여 본 발명의 목적 화합물인 화학식 1의 화합물을 얻는 단계 (제3단계)로 이루어지는 것을 특징으로 하는 본 발명의 3-헤테로사이클릭 메르캅토-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00017
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